JPS62501556A - New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applications - Google Patents
New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applicationsInfo
- Publication number
- JPS62501556A JPS62501556A JP50290285A JP50290285A JPS62501556A JP S62501556 A JPS62501556 A JP S62501556A JP 50290285 A JP50290285 A JP 50290285A JP 50290285 A JP50290285 A JP 50290285A JP S62501556 A JPS62501556 A JP S62501556A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- formulas
- tables
- mathematical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 新規2−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用この発明は、式 (式中、R1は低級フルオロアルキル基、または所望により保護基を有すること もある低級ヒドロキシアルキル基、R2はクロロ、ブロモ、ヨ級アルキル基、低 級アルケニル基、所望により置換基を有することもあるベンジル基、所望により 置換基を有することもあるフェニル基、−CH2・COx基(ここで、Xは低級 アルギル基、低級アルコキシ基または具なってもよく、それぞれ酸素、窒素また は硫黄、R6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級 ジアルキルアミノ基、アリール基、アリール−オキシ基またはアリールチオ基) 、または式(ココテ、Wバー CHt ” CHt−1−CH=CH−またはC ,H,)で示される基、 R3はブロモ、りoo、ヨード、5e−CaHsまたはS ’ CeHi、R4 は水素、または式 (式中、R7は低級アルキル基、所望により置換を有することもあるベンジル基 、または所望により置換基を有することもあるベンズヒドリル基)、または保護 基である。但し式(Ia)の化合物において、RIがビトロキシエチル、R3が ブロモ、R4が式(I[a)の基である場合には、R3はSCHaでないことを 条件とする)で示される新規2−オキソアゼチジン類、およびそれらの製造方法 と用途に関する。[Detailed description of the invention] Novel 2-oxoazetidines, their production methods and applications This invention relates to novel 2-oxoazetidines, their production methods and applications (In the formula, R1 is a lower fluoroalkyl group, or optionally has a protecting group. There are also lower hydroxyalkyl groups, R2 is chloro, bromo, io-alkyl groups, lower alkenyl group, benzyl group optionally having substituents, optionally A phenyl group that may have a substituent, a -CH2/COx group (where X is a lower It may contain argyl group, lower alkoxy group or oxygen, nitrogen or is sulfur, R6 is lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower dialkylamino group, aryl group, aryl-oxy group or arylthio group) , or the formula (Kokote, W bar CHt" CHt-1-CH=CH- or C ,H,), R3 is bromo, rio, iodine, 5e-CaHs or S'CeHi, R4 is hydrogen, or the formula (In the formula, R7 is a lower alkyl group, a benzyl group which may have optional substitutions) , or benzhydryl group optionally having substituents), or protected It is the basis. However, in the compound of formula (Ia), RI is bitroxyethyl and R3 is Bromo, when R4 is a group of formula (I[a), R3 is not SCHa. Novel 2-oxoazetidines shown in (conditions) and methods for producing them and uses.
この発明によると、式(1)の化合物は、a)式 [式中、R3およびR,Gよ前記と同意義、あり、Rr’ Gよ所望1.、より 保護基びR3は前記と同意義)である] で示される化合物を製造するため、塩基の存在下で式(式中、n、R+%R1お よびR1は前記と同意義である)の化合物を、式 %式%() (式中、Aは離脱基であり、R1は前記と同意義である)で示される電子化合物 、またはマイクル・アクセプターと反応させ、または b)式 (式中、R1、Rsおよ。R’r (よ前記と同意義、あり、RFはり。。、ブ ロモ、ヨードまたは一〇・Co−CH,である)で示される化合物を製造するた め、式 の化合物を、ハロゲン化するかまたは酢酸水銀(n)と反応させ、またはC)式 (式中、R1、R2およびR5は前記と同意義である)で示される化合物を製造 するため、式 (式中、R7、R2,R5およびR9は前記同意義である)の化合物から式(f fa)基を自体公知の方法によって解裂させ、またはd)式 (式中、。2、R3およつR,+よ前記と同意義、あり、RF(よ低級7)b: Itロアルキル基である) で示される化合物を製造するため、式 (式中、R1,、R*、l(、およびR4は前記と同意義である)の化合物にお いて、所望により保護基を有することもあるヒドロキシ基をフッ素により置換し 、または゛ e)式 (式中、R1、R3およびR4は前記と同意義であり、RFはハロゲンを除<R ,と同意義である) で示される化合物を製造するため、式 (式中、R1、R3およびR4は前記同意義であり、HaQはクロロ、プロ△ モまたはヨードを表わす) の化合物を、アンモニウム塩、アルカリ塩またはアルカリ土類金属塩■ M−Rtと反応させ、または f)式 (式中、R1およびR3は前記と同意義であり、Rtは−SRs、で示される化 合物を製造するため、式 (式中、R1およびR3は前記と同意義であり、Ryはり・・、ブ・モ、ヨード 、アセトキシまたは=Sow Rsである)の化合物を、下式: (ここで、Mは後記カチオン類、Rs、Ra、wSZおよびYは前記と同意義で ある) で示されるアルカリ塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩と反応さ仕、 または g)式 (式中、R1、R3、R4およびR5は前記同意義である)で示される化合物を 製造するため、式 (式中、Rt、Rs、R4およびR6は前記と同意義である)の化合物を酸化し 、または h)式 (式中、R,、R,、R3およびR9は前記と同意義である)で示される化合物 を製造するため、式 (式中、Rt、RsおよびR9は前記と同意義である)の化合物を対応するアル デヒドを反応させ、次いで、所望によりヒドロキシ基を保護基で保護し、所望に より、R4が水素である式(I)および(Ia)の化合物に保護基を導入するこ とにより、得られる。According to the invention, the compound of formula (1) comprises: a) the formula [In the formula, R3, R, and G have the same meanings as above, and Rr'G has the desired meaning. ,Than The protecting group R3 has the same meaning as above] To prepare a compound represented by the formula (where n, R+%R1 and and R1 have the same meanings as above), a compound of the formula %formula%() An electronic compound represented by (wherein A is a leaving group and R1 has the same meaning as above) , or react with microacceptor, or b) Formula (In the formula, R1, Rs and R'r (Yo has the same meaning as above, Yes, RF beam..., Bu In order to produce a compound represented by Me, expression C) is halogenated or reacted with mercury acetate (n), or C) of formula Producing a compound represented by (wherein R1, R2 and R5 have the same meanings as above) To do this, the formula (wherein R7, R2, R5 and R9 have the same meanings as above) from a compound of formula (f fa) by cleavage of the group by methods known per se, or d) of the formula (In the formula, 2, R3 and R, + have the same meaning as above, RF (lower 7) b: It is a loalkyl group) To produce a compound represented by the formula (wherein R1,, R*, l (and R4 have the same meanings as above) The hydroxy group, which may have a protecting group if desired, is substituted with fluorine. , or゛ e) Formula (In the formula, R1, R3 and R4 have the same meanings as above, and RF excludes halogen <R , has the same meaning) To produce a compound represented by the formula (In the formula, R1, R3 and R4 have the same meanings as above, HaQ is chloro, pro△ (represents mo or iodine) Compounds of ammonium salt, alkali salt or alkaline earth metal salt react with M-Rt, or f) Formula (In the formula, R1 and R3 have the same meanings as above, and Rt is -SRs, To produce the compound, the formula (In the formula, R1 and R3 have the same meanings as above, Ry,..., Bu, Mo, Iodo , acetoxy or =SowRs) according to the following formula: (Here, M is a cation described below, Rs, Ra, wSZ, and Y have the same meanings as above. be) reaction with alkali salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts, or g) Formula A compound represented by (wherein R1, R3, R4 and R5 have the same meanings as above) For manufacturing, formula (wherein Rt, Rs, R4 and R6 have the same meanings as above) ,or h) formula A compound represented by (wherein R,, R,, R3 and R9 have the same meanings as above) For manufacturing, the formula (wherein Rt, Rs and R9 have the same meanings as above) react the dehyde, then optionally protect the hydroxy group with a protecting group to Therefore, it is possible to introduce a protecting group into compounds of formulas (I) and (Ia) in which R4 is hydrogen. It can be obtained by
この発明におけるこれらのほうほうのうち、a)法は、例えば式(I[I)の化 合物を、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル、またはジクロロメタン等の塩 素化水素のような反応条件下で不活性溶媒に溶解し、好ましくは低温ないし室温 、例えば約0℃で式(IV)の化合物を反応させることによって実施することが できる。離脱基としては、例えばハロゲンを使用する。Among these methods in this invention, method a) is, for example, the conversion of formula (I[I) The compound, for example, an ether such as tetrahydrofuran, or a salt such as dichloromethane Dissolved in an inert solvent under reaction conditions such as hydrogenation, preferably at low to room temperature. , for example by reacting a compound of formula (IV) at about 0°C. can. For example, halogen is used as a leaving group.
b)法は、自体公知のハロゲン化法、または既知のアセテート基導入方法により 実施できる。ハロゲン化は、例えば式(I[[a)の化合物を反応条件下で不活 性な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素を用いたハロゲン含宵溶液(例えば、四塩 化炭素に入れた塩素溶液)中、低温(例えば、約θ℃)で反応させることによっ て進行させることができる。アセテート基の導入は、例えば式(I[Ia)の化 合物を、酢酸中で酢酸水銀(It)と高温(例えば、約100℃)で反応させる ことによって行なう。b) The method is a known halogenation method or a known acetate group introduction method. Can be implemented. Halogenation, for example, renders a compound of formula (I[[a) inactive under the reaction conditions. halogen-containing solutions (e.g., tetrasalts) using halogenated hydrocarbons. by reacting at low temperature (e.g., about θ°C) in a chlorine solution in carbonated carbon. You can proceed with the process. Introduction of an acetate group can be carried out, for example, by formula (I [Ia)] reacting the compound with mercury (It) acetate in acetic acid at high temperature (e.g., about 100° C.) Do it by doing this.
C)法は、式(If)または式(I g)の化合物を、例えばアセトン当の低級 ケトンのような反応条件下で不活性な溶媒中、例えばKMnO4とNa10、の 混合物のような酸化剤、またはオゾンで処理し、次いで、これをメタノールおよ び触媒量の塩基(例えば、トリエチルアミン)と反応させることによって実施で きる。Method C) comprises adding a compound of formula (If) or formula (Ig) to a lower compound such as acetone. of KMnO4 and Na10 in a solvent that is inert under the reaction conditions such as ketones. Treat with an oxidizing agent, such as a mixture, or ozone, and then combine it with methanol and a catalytic amount of base (e.g. triethylamine). Wear.
d)法によるフッ素化は、好ましくは反応条件下で不活性な溶媒、例えばジクロ ロメタン等の塩素化炭化水素中、低温(例えば約0℃)で、例えば三フッ化ジエ チルアミノ硫黄のような三フッ化ジアルキルアミノ硫黄を用いる既知方法によっ て実施できる。d) Process fluorination is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. In chlorinated hydrocarbons such as lomethane, at low temperatures (e.g. about 0°C), e.g. by known methods using dialkylaminosulfur trifluoride, such as thylaminosulfur. It can be implemented by
e)法およびr)法は例えば式(I n)または式(To)の化合物を、テトラ ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン等の反応条件下で不 活性な溶媒中、0〜60℃の温度で対応するアニオンと反応させるか、または式 (I r)または式(Is)を、水性またはアルコール性の系中で、対応するア ニオンと室温で反応させることによって実施することができる。Method e) and method r) are, for example, a compound of formula (In) or formula (To) Under reaction conditions such as hydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane, by reacting with the corresponding anion in an active solvent at a temperature between 0 and 60 °C, or by reacting with the formula (Ir) or formula (Is) in an aqueous or alcoholic system. This can be carried out by reacting with ions at room temperature.
g)法による硫黄の酸化は、例えば式(I v)または式(I v)の化合物を 、例えばジクロロメタン等の塩素化炭化水素のような反応条件下で不活性な溶媒 中、例えばHt Otと蟻酸または酢酸を用いる既知方法によって酸既存する保 護基の離脱は、自体公知の方1去で行7.つことができる。反応混合物から、式 (I)および式(I a)の化合物を自体公知の方法で分離し、所望によりこれ を精製することができる。g) The oxidation of sulfur by the process is for example , a solvent that is inert under the reaction conditions, such as a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane. For example, by known methods using HtOt and formic acid or acetic acid, The protecting group can be removed using a method known per se. can be done. From the reaction mixture, the formula (I) and the compound of formula (Ia) are separated by a method known per se, and if desired, can be purified.
エステル、保護体および塩の形態の製造および誘導は、同様に自体公知の方法に より実施できる。The preparation and derivation of the esters, protected forms and salt forms likewise follows methods known per se. It can be implemented more easily.
低級アルキル基は、炭素原子1〜6個を有し、特に1〜4個、好ましくはlは2 個の少素原子を有する。アルケニル括は好ましくは炭素原子2〜4gを有し、特 に2または3個を仔する。nは、好ましくは0または2であるアリールは、好ま しくはフェニルであり、所望により置換されていることができる。Lower alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4, preferably l is 2 It has oligoatomic atoms. The alkenyl group preferably has 2 to 4 g of carbon atoms, especially Lay 2 or 3 pups per day. Aryl, where n is preferably 0 or 2, is preferably or phenyl, which can be optionally substituted.
保護法としては、抗生物質化学の分野において通常、OH,NH2、COOH+ 、:使用する基を適用することができ、例えば、p−ニトロベンジル、p−ニト ロベンジルオキシカルボニル、第3級ブチルジメチルゞノリルおよびトリメデル シリル等が挙げられる。As a protection method, in the field of antibiotic chemistry, OH, NH2, COOH+ , : the groups used can be applied, for example p-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl lobenzyloxycarbonyl, tertiary butyldimethyldinolyl and trimedel Examples include Cyril.
生理学的に加水分解可能で耐容性のあるエステル基(容易に脱離可能なエステル 基と(7ても知られる)は、生理的条件下で加水分解可能で、それによって酸を 生じ、モの脱gffl L、た基が生理的に耐容性のt5るちのである。そのJ 、うなエステルの例はアセトキシメヲール、l−)”セ1キン1−千ル、1−工 トギシカルボニルエチル、5−インダニル、とりわc」、ビバロイルオA゛シメ ヂル、へ4’J”、/−i’ルオギシメー〔ル、フクリ:2ツル、エト・キシプ 77レポニルメl−ギジメヂル、または3−1丁、トキシヵルポニル−I−アセ トニルである。Physiologically hydrolysable and tolerable ester groups (easily removable esters) The group (also known as 7) is hydrolyzable under physiological conditions, thereby releasing acids. The result is a physiologically well-tolerated t5 group. That J Examples of esters are acetoxymethyl, 1-) Togishicarbonylethyl, 5-indanyl, Toriwac'', Vivaloyl A゛shime Jiru, he4'J", /-i'ruogishimere, fukuri: 2 tsuru, etokishipu 77 reponyl-l-gijimedyl, or 3-1-cho, toxiccarponyl-I-acetyl It's Tonil.
生理学的に加水分解可能τ゛酬容性のあろニスアル基を程護枯に指定tこ 式(1)および式(I a)の化合物は、カルバペネム類およびベネム類抗生物 質の製造における有用な中間生成物である。これらの化合物では、R,置換基に α〜配置圭たはβ−配置を有4ることかできる。Y?、に、更に新たなキラル中 心を有j”ろこと1.−よ、・て4個の毘性体が可能となり、そのうちの好まし いものは、その新たなキラル中心が、α・位のRIの場合は(R)−配置、β− 位のR1の場合は(S)−配置をとる異性体である。そわ故に、できるだけ良好 な立体化学的制御をi′jなうことは、実用」二、一層重要である。その上、R 1」−のヒ1h1キシ基、の置換反応では、反転または保持の何れかに反応を選 択的に誘導することがて1きる。また、R2の置換反応では、R,の既存の立体 配置がアゼチジン環のC1における配置を左右する。逆に、R1にあらかじめ存 在する立体配置に枯づいて、R3の還元的離脱をR,およびR7がR1互にシス −ま几はトランス−配置となるように誘導することができる。Physiologically hydrolyzable and reactive alkali groups can be designated as a chemical barrier. Compounds of formula (1) and formula (Ia) are carbapenem and venem antibiotics. It is a useful intermediate product in the production of quality products. In these compounds, R, the substituent It is possible to have an α-configuration or a β-configuration. Y? , new chiral medium With a mind, there are four possible bodies, one of which is the preferred one. If the new chiral center is RI at the α position, the potato has an (R)-configuration, and a β-configuration. In the case of R1 at position, it is an isomer with (S)-configuration. As good as possible due to stiffness It is even more important in practical use to have proper stereochemical control. Besides, R In the substitution reaction of the H-1h1 group of It is possible to induce selectively. In addition, in the substitution reaction of R2, the existing steric structure of R, The configuration dictates the placement of the azetidine ring at C1. On the other hand, if the data already exists in R1 Exhausted by the existing configuration, R3 undergoes reductive elimination, and R7 and R1 mutually cis-cis. The -mer can be induced to be in the trans-configuration.
h)法の出発物質として有用な式(I y)の化合物は、式(式中、R1、R1 およびnは面記と同意義である)で示される化合物を式(IV)の化合物と反応 させることによって得ることができる。Compounds of formula (Iy) useful as starting materials for process h) are compounds of formula (Iy) where R1, R1 and n has the same meaning as surface symbol) is reacted with a compound of formula (IV). It can be obtained by letting
下記の実施例によって、この発明を更に詳細に説明する。但りこれによってこの 発明の範囲が限定されるものではない。以下に揚げる温度はすべて摂氏で表わす 。The invention will be explained in further detail by the following examples. However, this The scope of the invention is not limited. All frying temperatures below are expressed in degrees Celsius. .
実施例1 2−[3α−ブロモ−3β−[1(R)−ヒト七ギシエヂルト4(R)−メチル スルホニル−2−オキソアゼデシン−・−1−イル1−3−メチルブタ−2−エ ン酸メチルエステル(a法)6α−ブロモ−6β−1(R)−ヒドロギシエヂル ベニシラン酸メヂルゴステルー1.1−ジオキシド9.6gの水冷溶液に、1. 8−ジアザビシクロ−[5,4,0]−ウンデカ−7−ニン7.78dを加える 。20分後に、CH3N18112を添加する。反応混合物を室温に戻し、更に 2時間攪拌を続け、次いで、これを水で1回、0.1NH(Jで1回、飽和Na CQ溶液で1回洗浄する。Mg5O,上で乾燥した溶液を蒸発させ、残渣をジク ロロメタン/ヘプタンから結晶化する。Example 1 2-[3α-Bromo-3β-[1(R)-Human 7-methyl 4(R)-Methyl Sulfonyl-2-oxoazedecin-1-yl 1-3-methylbut-2-e methyl ester (method a) 6α-bromo-6β-1(R)-hydroxyedyl Add 1. Add 7.78 d of 8-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-nin . After 20 minutes, CH3N18112 is added. The reaction mixture was brought to room temperature and then Stirring was continued for 2 hours, which was then diluted once with water, once with 0.1 NH (J) and saturated Na Wash once with CQ solution. Evaporate the solution, dry over Mg5O, and sift the residue. Crystallize from lolomethane/heptane.
NMR(CDC123): 1.60(d、3.J =6.5Hz): 2.1 6(s、3); 2.30(s、3):2.90(s、3): 3.76(br 、l): 3.82(s、3): 4.6g(br q、1.J =6.5l− (z)+ 5.46(s、l)。NMR (CDC123): 1.60 (d, 3.J = 6.5Hz): 2.1 6 (s, 3); 2.30 (s, 3): 2.90 (s, 3): 3.76 (br , l): 3.82 (s, 3): 4.6 g (br q, 1. J = 6.5 l- (z) + 5.46 (s, l).
実施例2 2−[3α−ブロモ−3β−[:1(S)−フルオロエチル]−4(R)−メチ ルスルホニル−2−オキソアゼチジン−■−イル]−3−メチルブター2−エン 酸メチルエステル(d法) 0℃に冷却した三フッ化ジエチルアミノ硫黄0 、 l xQおよびフッ化カリ ウム0.1259の乾燥ジクロロメタン511f2溶液に、2−〔3α−ブロモ −3β−[1(R)−ヒドロキシエチル]−4(R)−メチルスルホニル−2− オキソアゼチジン−1−イル]−3−メチルブター2−エン酸メチルエステル0 .259の乾燥ジクbロメタン55I2溶液を加える。混合物を室温に戻し、更 に30分間攪拌し、次いで、これをジクロロメタンと飽和NaHCOa溶液との 上に注入する。有Ja層をM g S Oa上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカ ゲルによる残渣のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸=1/l)により 標記化合物を得る。Example 2 2-[3α-bromo-3β-[:1(S)-fluoroethyl]-4(R)-methy rusulfonyl-2-oxoazetidin-■-yl]-3-methylbut-2-ene Acid methyl ester (method d) Diethylaminosulfur trifluoride 0, l x Q and potassium fluoride cooled to 0°C 2-[3α-bromo -3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2- Oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester 0 .. Add 259 dry dichloromethane 55I2 solution. Bring the mixture to room temperature and This was then mixed with dichloromethane and saturated NaHCOa solution. Inject on top. The Ja layer is dried over MgS Oa and concentrated to dryness. silica By chromatography of the residue on gel (cyclohexane/acetic acid = 1/l) The title compound is obtained.
NMR(CD OQ3): 1.60(dd、3. J =24.5.6Hz) : 2.10(s、3): 2.30(s、3): 3.10(s、3); 3 .82(s、3); 5.3g(s、l): 5.62(dp、1. J =4 5.5.6Hz)。NMR (CD OQ3): 1.60 (dd, 3.J = 24.5.6Hz) : 2.10(s, 3): 2.30(s, 3): 3.10(s, 3); 3 .. 82 (s, 3); 5.3g (s, l): 5.62 (dp, 1. J = 4 5.5.6Hz).
実施例3 2−[3α−ブロモ−3β−[1(R)−ヒドロキシエチル]−4(S)−メチ ルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル]−3−メチルブター2−エン酸メチ ルエステル ーヒドロキシエチル]−4(R)−メチルチオ−2−オキソアゼチジン−!ーイ ル]ー3ーメヂルブター2ーエン酸メチルエステル(B)(a法)6α−ブロモ ー6β−[1 (R)−ヒドロキシエチルヨーペニシラン酸メチルエステル1 3.33yの乾燥テトラヒドロフランt5o舷溶液を0。Example 3 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(S)-methy Methyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate luester -hydroxyethyl]-4(R)-methylthio-2-oxoazetidine-! -i ]-3-medylbuter-2-enoic acid methyl ester (B) (method a) 6α-bromo -6β-[1 (R)-Hydroxyethyl iopenicillanic acid methyl ester 1 3.33y dry tetrahydrofuran t5o port solution.
に冷却攪拌し、これにトリエチルアミン6、16z(2およびジメチルアミノピ リジン2019を添加し、更にクロロトリメチルシラン6、j18m12を添加 する。混合物を室温で16時間攪拌する。を過によって沈澱をt去後、溶液をN aH懸濁液(1 、59、80%、あらかじめペンタンで洗浄)へ加える。次い で、この懸濁液にヨー化メチル251+77を加え、得られた混合物を、遮光下 に3日間室温で攪拌する。次いで、ヨー化メチル10xQを追加し、更に24時 間攪拌する。この混合物をエーテルで希釈し、これを0.INHC12および飽 和NatJ溶液で各1回づつ洗浄した後、乾燥する。溶媒を蒸発して除去して得 た油を、シリカゲル・クロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン=1/ 1)に掛け、生成物(A)3。Cool and stir, and add triethylamine 6, 16z (2 and dimethylaminopylene) to this. Add lysine 2019 and further add chlorotrimethylsilane 6, j18m12 do. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. After removing the precipitate by filtration, the solution was heated with N Add to aH suspension (1, 59, 80%, previously washed with pentane). next Then, 251+77 methyl iodides were added to this suspension, and the resulting mixture was kept in the dark. Stir at room temperature for 3 days. Then, methyl iodide 10xQ was added and further 24 hours Stir for a while. Dilute this mixture with ether and add 0. INHC12 and saturation After washing once each with a NatJ solution, it is dried. The solvent is removed by evaporation. The oil was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/cyclohexane = 1/ 1), the product (A) is 3.
5g、生成物(B)0.159、および(A)と(B)とから成るシリル化混合 物8,8gを得る。このシリル化混合物をメタノール/水(9/1)の混合液7 0112に溶解し、濃塩酸8.75x12をこの溶液に加える。2時間後、反応 混合物に水を加え、メタノールを減圧で留去する。残渣を酢酸エチルで採取し、 水および飽和NaCQ溶液を各1回づつ洗浄し、有機層をMgso.上で乾燥し て、濃縮する。残渣のシリカゲル・クロマトグラフィーにより、更に生成物(A )2.57,、および生成物(B)4.659を得る。5 g, 0.159 of product (B), and a silylation mixture consisting of (A) and (B) Obtain 8.8 g of product. This silylation mixture was mixed with a methanol/water (9/1) mixture 7 0112 and add 8.75x12 concentrated hydrochloric acid to this solution. After 2 hours, reaction Water is added to the mixture and methanol is distilled off under reduced pressure. The residue was taken up with ethyl acetate and Wash once each with water and saturated NaCQ solution, and remove the organic layer with Mgso. dry on top and concentrate. Silica gel chromatography of the residue further yielded the product (A ) 2.57, and product (B) 4.659 are obtained.
(A): NMR(CDC123): 1,45(d,3,J=6Hz): 2 .06(s,3); 2.15(s,3): 2.30(s,3): 2.53 (d,1, J =1.5Hz); 3.80(s,3); 4.24(dp, l, J =6。(A): NMR (CDC123): 1,45 (d, 3, J=6Hz): 2 .. 06 (s, 3); 2.15 (s, 3): 2.30 (s, 3): 2.53 (d, 1, J = 1.5Hz); 3.80 (s, 3); 4.24 (dp, l, J = 6.
4、5Hz): 5.26(sJ)。4,5Hz): 5.26 (sJ).
(B): NMR(CD C(!3): 1.5g(d.3, J =6H’z ); 2.04(s.3); 2.2:((s,3); 2JO(s,3); 2.8B(s,1, J =4.5Hz): 3.81(s,3): 4.26 (dp.1, J =6。(B): NMR (CD C (!3): 1.5g (d.3, J = 6H’z ); 2.04(s.3); 2.2:((s,3); 2JO(s,3); 2.8B (s, 1, J = 4.5Hz): 3.81 (s, 3): 4.26 (dp.1, J = 6.
4、5Hz); 5.24(s,1)。4,5Hz); 5.24(s,1).
実施例4 2−[3α−ブロモ−3β−[1 (R)−ヒドロキシエチル]−4(S)−メ チルスルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イルヨー3ーメチルブター2ーエ ン酸メチルエステル(g法)2−[3α−ブロモ−3β−[1(R)−ヒドロキ シェチルヨー4(S)−メチルチオ−2−オキソアゼチジン−1−イル]ー3ー メヂルブター2ーエン酸メチルエステルo.sgをジクロロメタン511Qに溶 解し、過酸化水素(30%)1.6xf2および蟻酸2.6村をこれに加え、室 温で72時間攪拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で1 回、5%N a H C O 3溶液で1回、飽和NaC12溶液で1回洗浄し 、MgSO.上で乾燥し、回転濃縮する。残渣をジクロロメタン/ヘプタンから 結晶化する。Example 4 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(S)-methane Tylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-ylio-3-methylbuter-2-e methyl ester (method g) 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxy chetyl-4(S)-methylthio-2-oxoazetidin-1-yl]-3- Methylbuter 2-enoic acid methyl ester o. Dissolve sg in dichloromethane 511Q. Add 1.6xf2 of hydrogen peroxide (30%) and 2.6ml of formic acid to it, and let it cool in the room. Stir at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane and diluted with water. Wash once with 5% NaHCO3 solution and once with saturated NaC12 solution. , MgSO. Dry on top and spin concentrate. Residue from dichloromethane/heptane crystallize.
NMR(CD C12z): 1.50(d,3, J =6Hz); 2.1 5(s,3); 2.2g(s,3); 2.56(d.1, J =4.5H z); 3.OQ(s,3); 3.84(s,3): 4.32(dp,1, J =6.4.5Hz):5、32(s,l)。NMR (CD C12z): 1.50 (d, 3, J = 6Hz); 2.1 5 (s, 3); 2.2g (s, 3); 2.56 (d.1, J = 4.5H z); 3. OQ (s, 3); 3.84 (s, 3): 4.32 (dp, 1, J = 6.4.5Hz): 5, 32 (s, l).
実施例5 2−[3(Z−ブロモ−3β−[1(R)−フルオロエヂル]−4(S))チル スルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イルツー3−メチルブタ−2−エン酸 メチルエステル(d法) −78’に冷却した三フッ化ジエチルアミノ硫黄0 、5 xQおよびフッ化カ リウム0.5gの乾燥ジクロロメタンLOx(l溶液に、2−[3α−ブロモ− 3β−[1(R)−ヒドロキシエチル]−4(S)−メチルスルホニル−2−オ キソアゼチジン−1−イルツー3−メチルブタ−2−エン酸メチルエステル0. 439の乾燥ジクロロメタン10酎溶液を加える。この混合物を室温に戻し、更 に1時間攪拌を続け、次いで、これをジクロロメタンおよび飽和N aHCOs 溶液に注入する。有機層をMg5O□上で乾燥し、濃縮乾固する。残渣をシリカ ゲル・クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸=1/1)に掛け、標記化合 物を得る。Example 5 2-[3(Z-bromo-3β-[1(R)-fluoroedyl]-4(S))thyl Sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid Methyl ester (d method) Diethylaminosulfur trifluoride 0,5xQ and carbon fluoride cooled to -78' 2-[3α-bromo- 3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(S)-methylsulfonyl-2-o Xoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester 0. Add 439 10 ml of dry dichloromethane solution. Bring the mixture to room temperature and Stirring was continued for 1 h, which was then dissolved in dichloromethane and saturated N aHCOs. Inject into solution. The organic layer is dried over Mg5O□ and concentrated to dryness. Silica residue The title compound was subjected to gel chromatography (cyclohexane/acetic acid = 1/1). get something
NMR(CD C(I3): 1.70(dd、3. J =21.6.5Hz ); 2.13(s、3); 2.28(s、3): 2.9g(s、3); 3.82(s、3): 5.09(dp、l、J =46.5.6.5Hz); 5.41(s、l)。NMR (CD C (I3): 1.70 (dd, 3. J = 21.6.5 Hz ); 2.13 (s, 3); 2.28 (s, 3): 2.9g (s, 3); 3.82 (s, 3): 5.09 (dp, l, J = 46.5.6.5Hz); 5.41 (s, l).
実施例6 2−[4(S)−アセトキシ−3α−ブロモー3β−[1(R)−ヒドロキシエ チルコーターオキソアゼデシン−1−イル]−3−メヂルブタ−2−。Example 6 2-[4(S)-acetoxy-3α-bromo 3β-[1(R)-hydroxyethyl Chilcoater oxoazedecin-1-yl]-3-methylbuta-2-.
エン酸メチルエステル(A)および2− [4(R)−アセトキシ−3α−ブロ モ−3β−[1(R)−ヒドロキシエチル]−2−才キソアゼチジン−1−イル ツー3−メチルブタ−2−エン酸メチルエステル(B)(b法)6α−ブロモ− 6β−[1(R)−ヒドロキシエチル]−ペニシラン酸メチルエステル2.!、 29の酢酸30i(溶液に酢酸水銀(II)29を加え、100°で5時間攪拌 する。冷却後、を過し、f液を乾固し、更にトルエンで3回抽出する。次いで、 残渣を酢酸エステルに採り、もう一度、不溶物をt過ケる。f液は水で3回抽出 した後、Mg5O,上で乾燥し、濃縮する。残渣はシリカゲルでクロマトグラフ ィー(酢酸/シクロヘキサン−1/1)を行なう。標記化合物を得る。Enoic acid methyl ester (A) and 2-[4(R)-acetoxy-3α-bro Mo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-2-xoazetidin-1-yl 2-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester (B) (method b) 6α-bromo- 6β-[1(R)-Hydroxyethyl]-penicillanic acid methyl ester2. ! , 29 acetic acid 30i (add mercury(II) acetate 29 to the solution and stir at 100° for 5 hours) do. After cooling, the solution is filtered to dryness and further extracted three times with toluene. Then, The residue was taken up in acetic acid ester, and the insoluble materials were filtered off again. Extract f liquid three times with water. After that, dry over Mg5O, and concentrate. The residue was chromatographed on silica gel. (acetic acid/cyclohexane-1/1). The title compound is obtained.
(A): NMR(CDC(!s)+ 1.50(d、3、J =7Hz); 2.04(3,3): 2.17(s、3); 2,2Ks、3): 2.56 (d、!、 J =7Hz); 3.1!O(s、3); 4.26(q、l、 J =7Hz);6.1g(S、1)。(A): NMR (CDC(!s) + 1.50 (d, 3, J = 7Hz); 2.04 (3,3): 2.17 (s, 3); 2,2Ks, 3): 2.56 (d,!, J = 7Hz); 3.1! O(s, 3); 4.26(q, l, J = 7Hz); 6.1g (S, 1).
(B): NMR(CD Cf2a): 1,44(d、3. J =7Hz) : 2.01(s、3); 2.14(s、3)、 2.26(S、3): 2 .54(d、l、 J =7Hz): 3.80(s、3): 4.2Kq、1 . J =7Hz):6.42(S、1)。(B): NMR (CD Cf2a): 1,44 (d, 3. J = 7Hz) : 2.01 (s, 3); 2.14 (s, 3), 2.26 (s, 3): 2 .. 54 (d, l, J = 7Hz): 3.80 (s, 3): 4.2Kq, 1 .. J = 7Hz): 6.42 (S, 1).
実施例7 2−〔3α−ブロモ−3β−[1(R)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエ チル]−4(R)−メチルスルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イルツー3 −メチルブタ−2−エン酸メチルエステル(保護基導入)0°に冷却した2−[ 3α−ブロモ−3β”−[1(R)−ヒドロキシエチル]−4(R)−メチルス ルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イルツー3−メチルブタ−2−エン酸メ チルエステル0.259ジメチルホルムアミド1 、5 xQ溶液に、ジメチル アミノピリジン40x9および第3級ブチルジメチルシリルクロリド0.399 を加える。溶液を室温に戻し、更に16時間攪拌し、次いで、これを酢酸および 水で希釈する。有機層を09lNHcf2で1回、H,Oで数回洗浄し、Mg5 O,で乾燥後、濃縮乾固する。得られた残渣は小型のシリカゲル・カラムを通し て精製する(シクロヘキサン/酢酸=3+1) NMR(CDCI23): 0.08(S、3): 0.90(S、3): 1 .49(d、3.J =6Hz): 2.12(s、3); 2.2BC8,3 ): 2.82(s、3); 3.80(s、3); 4.70(Q、l、 J =6)1z); 5.2W (s、1)。Example 7 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxy] ]-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl23 -Methylbut-2-enoic acid methyl ester (protecting group introduced) 2-[ 3α-bromo-3β”-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-methyls sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl2-3-methylbut-2-enoic acid Tyl ester 0.259 dimethyl formamide 1,5 x Q solution, dimethyl Aminopyridine 40x9 and tertiary butyldimethylsilyl chloride 0.399 Add. The solution was brought to room temperature and stirred for a further 16 hours, then it was treated with acetic acid and Dilute with water. The organic layer was washed once with 09lNHcf2 and several times with H,O, and then washed with Mg5 After drying with O, concentrate to dryness. The resulting residue was passed through a small silica gel column. (cyclohexane/acetic acid = 3+1) NMR (CDCI23): 0.08 (S, 3): 0.90 (S, 3): 1 .. 49 (d, 3.J = 6Hz): 2.12 (s, 3); 2.2BC8,3 ): 2.82 (s, 3); 3.80 (s, 3); 4.70 (Q, l, J =6)1z);5.2W (s, 1).
実施例8 3α−ブロモ−3β−[1(R)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル] −4(R)−メチルスルホニル−2−オキソアゼチジン(C法)KMno 、 150 x9およびNal0.700mgの燐酸緩衝液(pH7,1)6tn( l溶液に、2−[3α−ブロモ−3β−[1(R)−第3級ブチルジメチルシリ ルオキシエチル]−4(R)−メチルスルホニル−2−オキソアゼデシン−1− イル〕−3−メチルブター2−エン酸メチルエステル0.69のアセトン6m( l溶液を加える。反応混合物を室温で16時間攪拌する。Example 8 3α-bromo-3β-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazetidine (C method) KMno, 150 x 9 and Nal 0.700 mg phosphate buffer (pH 7,1) 6tn ( 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-tert-butyldimethylsilica] [oxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazedecine-1- yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester 0.69 m of acetone ( Add l solution. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours.
無機物質をt過し、f過残渣をアセトンで洗浄後、f液を回転濃縮する。After filtering the inorganic substances and washing the residue with acetone, the liquid is concentrated by rotation.
残渣を酢酸エステルに採取し、水洗し、MgSO4上で乾燥後、濃縮乾固する。The residue is taken up in acetate, washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to dryness.
残渣を直接結晶化することにより、標記化合物が得られる(ジイソプロピルエー テル/ヘプタン)。Mp:139〜14ピ。Direct crystallization of the residue gives the title compound (diisopropyl ether). tel/heptane). Mp: 139-14 p.
NMR(CDCI23): 0.09(s、6): 0.90(s、9): 1 .44(d、3.J =6Hz); 2.99(s、3): 4J8(Q、t、 J =6Hz); 4.88(s、1): 7.44(br、l)。NMR (CDCI23): 0.09 (s, 6): 0.90 (s, 9): 1 .. 44 (d, 3.J = 6Hz); 2.99 (s, 3): 4J8 (Q, t, J = 6Hz); 4.88 (s, 1): 7.44 (br, l).
実施例9 3α−ブロモ−3β−[1(R)−ヒドロキシエチル]−4(R)−メチルスル ホニル−2−オキソアゼチジン(C法)実施例8に記載の方法と同様にして実施 する。Example 9 3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsul Honyl-2-oxoazetidine (Method C) Performed similarly to the method described in Example 8. do.
NMR(CD CQz): 1.50(d、3. J =6Hz); 3.10 (sJ); 4.04(d、l、 J =4゜5Hz); 4.63(dq、1 .J =6.4.5Hz); 4.9g(s、l); 9.48(br、l)。NMR (CD CQz): 1.50 (d, 3.J = 6Hz); 3.10 (sJ); 4.04 (d, l, J = 4°5Hz); 4.63 (dq, 1 .. J = 6.4.5Hz); 4.9g (s, l); 9.48 (br, l).
実施例10 2−[3β−ブロモ−3α−[1(S)−ヒドロキシエチル]−4(R)−メチ ルスルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イル]−3−メチルブター2−エン 酸メチルエステル(h法)−78°に冷却した2−[3,3−ジブロモ−4(R )−メチルスルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イル]−3−メチルブター 2−エン酸メチルエステル2.2gの乾燥テトラヒドロフラン30xQ溶液に、 3Mブロム化メチルマグネシウムのエーテル溶液0.88i(!を加える。30 分後、新たに蒸留したアセトアルデヒド0.73112をこれに加え、反応混合 物を室温に戻し、更に2時間攪拌を続ける。混合物を飽和NH,C(2溶液でp H6に調節し、酢酸エステルをこれに注入する。有機層を水および飽和NaCQ 溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル・クロマ トグラフィーに掛ける(シクロヘキサン/酢酸エステル=1/2)。Mp:14 2〜146°。Example 10 2-[3β-bromo-3α-[1(S)-hydroxyethyl]-4(R)-methy rusulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-ene Acid methyl ester (method h) - 2-[3,3-dibromo-4(R )-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter In a solution of 2.2 g of 2-enoic acid methyl ester in 30xQ dry tetrahydrofuran, Add 0.88i of 3M methylmagnesium bromide in ether (!30 After 0.73112 minutes of freshly distilled acetaldehyde was added to the reaction mixture. Allow the mixture to come to room temperature and continue stirring for an additional 2 hours. The mixture was diluted with saturated NH,C (2 solutions at p Adjust to H6 and inject acetate into it. The organic layer was diluted with water and saturated NaCQ. After washing with solution and drying with MgSO4, it is concentrated to dryness. Apply silica gel chroma to the residue. The mixture is subjected to tography (cyclohexane/acetic acid ester = 1/2). MP: 14 2~146°.
実施例11 2−[3β−ブロモ−3α−[1(S)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエ チル]−4(R)−メチルスルホニル−2−オキソアゼチジン−l−イル]−3 −メチルブタ−2−エン酸メチルエステル0°に冷却した2−[3β−ブロモ− 3α−[1(S)−ヒドロキシエチル]−4(R)−メチルスルホニル−2−オ キソアゼチジン−1−イルツーアミド12xQ溶液に、ジメチルアミノピリジン 0.89および第3級ブチルジメチルシリルクロリド2gを加える。この溶液を 室温に戻し、更に16時間攪拌を続け、次いで、酢酸エステルおよび水で希釈す る。有機層を0.1NHC12で1回、H,Oで数回洗浄し、Mg5O,上で乾 燥後、濃縮乾固する。得られた残渣は、小型のシリカゲル・カラムを通して精製 する(シクロヘキサン/酢酸エステル=3/1)。油状の生成物が得られる。Example 11 2-[3β-bromo-3α-[1(S)-tert-butyldimethylsilyloxy] yl]-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-yl]-3 -Methylbut-2-enoic acid methyl ester 2-[3β-bromo- 3α-[1(S)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2-o Dimethylaminopyridine was added to the xoazetidin-1-yltuamide 12xQ solution. 0.89 and 2 g of tert-butyldimethylsilyl chloride. This solution Return to room temperature and continue stirring for an additional 16 hours, then dilute with acetate and water. Ru. The organic layer was washed once with 0.1N HCl, several times with H,O, and dried over MgO. After drying, concentrate to dryness. The resulting residue was purified through a small silica gel column. (cyclohexane/acetic acid ester = 3/1). An oily product is obtained.
NMR(CDC12り: 0.14(s、3): 0.16(s、3); 0. 92(s、9); 1.44(d、3.J=6.5Hz): 2,12(s、3 ): 2.26(s、3); 3.02(s、3): 3.82(s、3); 4.38(Q、1.J=6.5Hz); 5.35(s、1)。NMR (CDC12: 0.14 (s, 3): 0.16 (s, 3); 0. 92 (s, 9); 1.44 (d, 3.J=6.5Hz): 2,12 (s, 3 ): 2.26 (s, 3); 3.02 (s, 3): 3.82 (s, 3); 4.38 (Q, 1.J=6.5Hz); 5.35 (s, 1).
実施例12 3β−ブロモ−3α−[1(S)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル] −4(R)−メチルスルホニル−2−オキソアゼチジン(C法)実施例8に記載 の方法と同様にして実施する。Example 12 3β-bromo-3α-[1(S)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4(R)-Methylsulfonyl-2-oxoazetidine (Method C) Described in Example 8 It is carried out in the same manner as in the above method.
NMR(CDC43): 0.13(s、3): 0,15(s、3); 0. 90(s、9); 1.46(d、3.J =6.5Hz); 3.13(s、 3); 4.29(Q、1. J =6.5Hz): 4.7g(s、1): 7.02(br、1)。NMR (CDC43): 0.13 (s, 3): 0,15 (s, 3); 0. 90 (s, 9); 1.46 (d, 3.J = 6.5Hz); 3.13 (s, 3); 4.29 (Q, 1. J = 6.5Hz): 4.7g (s, 1): 7.02 (br, 1).
実施例13 2−[3β−ブロモ−3α−[1(S)−フルオロエチル]−4(R)−メチル スルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イル]−3−メチルブター2−エン酸 メチルエステル 一78°に冷却した三フッ化ジエチルアミノ硫黄4 、8 xQおよびフッ化カ リウム5.9gの乾燥ジクロロメタン100m12溶液に、2−[3β−ブロモ −3α−[1(S)−ヒドロキシエチル]−4(R)−メチルスルホニル−2− オキソアゼチジン−1−イル]−3−メチルブター2−エン酸メチルエステル5 gの乾燥ジクロロメタン100iQ溶液を加える。混合物を室温に戻し、更に1 時間攪拌を続け、次いで、ジクロロメタンおよび飽和NaHCOz溶液をこれに 注入する。有機層をM g S Oa上で乾燥し、濃縮乾固する。残渣のシリカ ゲル・クロマトグラフィーを行ない(シクロヘキサン/酢酸エステル=1/l) 、標記化合物を得る。Mp+147NMR(CD CQa): 1.71(dd 、3. J =24.6.5Hz): 2.14(s、3): 2.3G(s、 3); 3.00(s、3); 3.83(s、a); 5.10(dq、l、 J =41.5,6.5Hz); 5.42(s、1)。Example 13 2-[3β-bromo-3α-[1(S)-fluoroethyl]-4(R)-methyl Sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester Diethylaminosulfur trifluoride 4,8xQ and carbon fluoride cooled to -78° 2-[3β-bromo -3α-[1(S)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2- Oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester 5 Add 100 iQ solution of g of dry dichloromethane. Return the mixture to room temperature and add 1 Continue stirring for an hour and then add dichloromethane and saturated NaHCOz solution to this. inject. Dry the organic layer over MgS Oa and concentrate to dryness. residual silica Perform gel chromatography (cyclohexane/acetic acid ester = 1/l) , to obtain the title compound. Mp+147NMR (CD CQa): 1.71 (dd , 3. J = 24.6.5Hz): 2.14 (s, 3): 2.3G (s, 3); 3.00 (s, 3); 3.83 (s, a); 5.10 (dq, l, J = 41.5, 6.5Hz); 5.42 (s, 1).
このように゛して得られた式CI)および式(Ta)の化合物は、例えば下記に 示されるように更に反応を行なうことができる。The compounds of formula CI) and formula (Ta) thus obtained are, for example, as follows: Further reactions can be carried out as indicated.
A)2−[3(R)−[1(R)−フルオロエチルコ−4(S)−メチルスルホ ニル−2−オキソアゼチジン−1−イル]−3−メチルブター2−エン酸メチル エステル 2−[3α−ブロモ−3β−[1(R)−フルオロエチルコ−4(S)−メチル スルホニル−2〜オキソアゼチジン−1−イルツー3−メチルブタ−2−エン酸 メチルエステル(実施例5から得られる化合物)100π9およびα、α′−ア ゾイソブチロニトリル15xgのトルエン3x(l溶液に、n−トリブヂル水素 化すず0 、1 xQを加える。混合物を806で1時間加熱する。この混合物 を室温に戻し、次いで、これをエーテルおよび飽和フッ化カリウム溶液に注入す る。有機層を飽和NaCQ溶液で洗浄し、Mg S Oa上で乾燥し、a縮乾固 する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ=(ジクロロメタン/エーテル−1 0/1)に掛け、標記化合物が得られる。A) 2-[3(R)-[1(R)-fluoroethylco-4(S)-methylsulfo Methyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter-2-enoate ester 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-fluoroethylco-4(S)-methyl Sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid Methyl ester (compound obtained from Example 5) 100π9 and α, α′-a To a solution of 15xg of zoisobutyronitrile and 3x of toluene (l), add n-tribudyl hydrogen Add 0, 1 x Q. Heat the mixture at 806 for 1 hour. this mixture Bring to room temperature and then pour it into ether and saturated potassium fluoride solution. Ru. The organic layer was washed with saturated NaCQ solution, dried over MgSO, and evaporated to dryness. do. The residue was subjected to silica gel chromatography = (dichloromethane/ether-1 0/1) to obtain the title compound.
NMR(CD Cf2.): 1.59(dd、3. J =2.5.6.5H z): 2.12(s、3): 2.27(s、3); 3.02(s、3); 3.80(s、3); 3.84(dt、1.J =10.5.5Hz); 5.16(d、1. J =5Hz); 5.63(ddp、1. J ==1 0.5.8.5Hz)。NMR (CD Cf2.): 1.59 (dd, 3.J = 2.5.6.5H z): 2.12 (s, 3): 2.27 (s, 3); 3.02 (s, 3); 3.80 (s, 3); 3.84 (dt, 1.J = 10.5.5Hz); 5.16 (d, 1. J = 5Hz); 5.63 (ddp, 1. J = = 1 0.5.8.5Hz).
B)2−[3(S)−[1(R)−第3級ブチルジメチルシリルオキシメチル] −4(R)−メチルスルホニル−2−才キソアゼチジン−1−イルコーク−メチ ルブタ−2−エン酸メチルエステル2−[3α−ブロモ−3β−[+(R)−第 3級ブチルジメチルシリルオキシエヂル]−4(R)−メチルスルホニル−2− オキソアゼチジン−1−イルコー3−メチルブター2−エン酸メチルr4ステル (実施例7から得られる化合物)および10%Pd/C20巧のメタノール2M !懸濁液およびi、8〜ジアザビシクロ−[5,4,0]−’yンデカー7−エ ン0.IxQ。B) 2-[3(S)-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxymethyl] -4(R)-Methylsulfonyl-2-year-old xoazetidin-1-yl coque-methy lbut-2-enoic acid methyl ester 2-[3α-bromo-3β-[+(R)-th tertiary butyldimethylsilyloxyedyl]-4(R)-methylsulfonyl-2- Oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid methyl r4 ster (compound obtained from Example 7) and 10% Pd/C20 methanol 2M ! suspension and i,8-diazabicyclo-[5,4,0]-'y indecar 7-ethyl N0. IxQ.
を20°、水素圧3バール(バール振盪器)で1時間水素化する。is hydrogenated for 1 hour at 20° and 3 bar hydrogen pressure (bar shaker).
触媒をt過し、r過残渣をメタノールで洗浄後、両方の溶液を回転濃縮する。残 渣を酢酸エステルに採取し2.0.1NH(Jで1回、飽和NaCQ、溶液で1 回洗浄する。Mg5O,上で乾燥した溶液を、蒸発させる。After filtering the catalyst and washing the residue with methanol, both solutions are concentrated by rotation. Residue The residue was taken up in acetic acid ester and diluted with 2.0.1 NH (J) once, saturated NaCQ, solution Wash twice. The solution, dried over Mg5O, is evaporated.
残渣は小型のシリカゲル・カラムをr過する(ジクロロメタン/ニーテロ、5H z); 2.Q4(s、3): 2.22(s、3): 2.84(s、3): 3.60(dd、1.J =4.5,2.5Hz); 3.7Ks、3): 4.35(dq、1゜J =6.5.4.5Hz); 5.26(d、1. J =2.5Hz)。The residue is passed through a small silica gel column (dichloromethane/nitero, 5H z); 2. Q4 (s, 3): 2.22 (s, 3): 2.84 (s, 3): 3.60 (dd, 1.J = 4.5, 2.5Hz); 3.7Ks, 3): 4.35 (dq, 1°J = 6.5.4.5Hz); 5.26 (d, 1.J =2.5Hz).
C)3(S)−[1(R)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエチルコー4( R)−メチルスルホニル−2−オキソアゼチジンKMn0420agおよびNa l0.0.1fの燐酸緩衝液(1)!−17.1)5J112溶液に、2−[3 (S)−[1(R)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエヂル]−4(R)− メチルスルホニル−2−オキソアゼチジン−1−イルツー3−メチルブタ−2− エン酸メチルエステル(化合物B)80r+Qのアセトン3IIIQ溶液を加え る。反応混合物を室温で1時間既往する。無機物質をt過し、を過残渣をアセト ンで洗浄後、r液を回転a縮する。残渣を酢酸エステルに採取し、これを水洗し 、Mg5O,上で乾燥後、a縮乾固する。C) 3(S)-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethylco4( R)-Methylsulfonyl-2-oxoazetidine KMn0420ag and Na l0.0.1f phosphate buffer (1)! -17.1) Add 2-[3 (S)-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyedyl]-4(R)- Methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2- Add 80r+Q acetone 3IIIQ solution of enoic acid methyl ester (compound B) Ru. The reaction mixture is allowed to stand for 1 hour at room temperature. The inorganic substances are filtered and the filtered residue is acetated. After washing with a vacuum cleaner, the R solution is compressed by rotation. The residue was collected in acetate and washed with water. , Mg5O, and then evaporated to dryness.
NMR(CD C(23): 0.10(s、3): 0.12(s、3); 0.89(s、9); 1.30(d、3. J =6.5Hz); 2.98 (s、3): 3.5g(ddd、l、 J ==2.5,2,0.5Hz); 4.36(dQ、l、 J =6.5.2.5Hz); 4.76(d、1. J =2Hz): 6.70(br、l)。NMR (CD C(23): 0.10(s, 3): 0.12(s, 3); 0.89 (s, 9); 1.30 (d, 3. J = 6.5Hz); 2.98 (s, 3): 3.5g (ddd, l, J ==2.5, 2, 0.5Hz); 4.36 (dQ, l, J = 6.5.2.5Hz); 4.76 (d, 1. J = 2Hz): 6.70 (br, l).
出発物質として有用な2−[3,3−ジブロモ−4(R)−メチルスルホニル− 2−オキソアゼチジン−1−イルゴー3−メチルブタ−2−エン酸メチルエステ ルは、下記の方法によって得ることができる。2-[3,3-dibromo-4(R)-methylsulfonyl- useful as starting material 2-oxoazetidin-1-ylgo-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester can be obtained by the following method.
a)6.6−ジブロモペニシラン酸メチルエステル−1,1−ジオキシド6.6 −ジブロモペニシラン酸メチルエステル100gを氷酢酸(80%)900xQ に溶解し、これに過マンガン酸カリウム1009を加え、室温で2時間攪拌する 。この懸濁液に30%I(to、6oxcを、液がほとんど無色となるまで加え 、次いで、反応混合物をN a HCO3でpH6,5とし、ジクロロメタンで 数回抽出する。有機層をMg5O,上で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をトルエン で数回採取上回転濃縮し、次いで、ジクロロメタン/エーテルから再結晶する。a) 6,6-dibromopenicillanic acid methyl ester-1,1-dioxide 6.6 - 100g of dibromopenicillanic acid methyl ester in 900xQ of glacial acetic acid (80%) Add potassium permanganate 1009 to this and stir at room temperature for 2 hours. . Add 30% I(to,6oxc) to this suspension until the liquid becomes almost colorless. , then the reaction mixture was brought to pH 6.5 with N a HCO3 and dichloromethane. Extract several times. The organic layer was dried over Mg5O, and then concentrated to dryness. Toluene the residue It is collected several times and concentrated by rotation, then recrystallized from dichloromethane/ether.
Mp:184〜189a。Mp: 184-189a.
NMR(CDCL+): 1.42(s、3); L、62(s、3); 3. 87(s、3); 4.54(s、l):5.05(s、1)。NMR (CDCL+): 1.42 (s, 3); L, 62 (s, 3); 3. 87 (s, 3); 4.54 (s, l): 5.05 (s, 1).
b)2−[3,3−ジブロモ−4(R)−メチルスルホニル−2−オキソアゼチ ジン−1−イル]−3−メチルブター2−エン酸メチルエステル水冷した6、6 −・ジブロモペニシラン酸メチルエステル−1,l−ジオキシド30gの溶液に 1.5−ジアザビシクロ−[4,3,0コーノナ−5−エン12wQを加える。b) 2-[3,3-dibromo-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazethi [din-1-yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester water-cooled 6,6 - In a solution of 30 g of dibromopenicillanic acid methyl ester-1,l-dioxide Add 12 wQ of 1,5-diazabicyclo-[4,3,0-conon-5-ene.
20分後、CH3145xQを添加する。反応混合物を室温に戻し、更に2時間 攪拌し、た後、水で1回、0.1NHC0,で1回、飽和N a Cρ溶液で1 回洗浄する。、MgSO4上で乾燥した溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン /ジイソプロピルエーテルから結晶化する。After 20 minutes, add CH3145xQ. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for an additional 2 hours. After stirring, dilute with water once, once with 0.1N HCO, and once with saturated NaCρ solution. Wash twice. , dry the solution over MgSO4 and evaporate the residue in dichloromethane. /diisopropyl ether.
Mp: 161−164°。Mp: 161-164°.
NMR(CD(J!、l): 2.16(s、3); 2.32(s、3); 3.08(s、3); 3.84(s、3);5.57(s、1)。NMR (CD (J!, l): 2.16 (s, 3); 2.32 (s, 3); 3.08 (s, 3); 3.84 (s, 3); 5.57 (s, 1).
国際V@を報告Report international V@
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3425847 | 1984-07-13 | ||
DE3430853.9 | 1984-08-22 | ||
DE3425847.7 | 1984-08-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62501556A true JPS62501556A (en) | 1987-06-25 |
Family
ID=6240557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50290285A Pending JPS62501556A (en) | 1984-07-13 | 1985-07-09 | New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applications |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62501556A (en) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54119486A (en) * | 1978-02-02 | 1979-09-17 | Ciba Geigy Ag | 66substituted thiaaaza compound |
JPS56160689A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-10 | Babcock Hitachi Kk | Stand pipe supporting device |
JPS5777688A (en) * | 1980-08-16 | 1982-05-15 | Beecham Group Ltd | Penem derivatives and manufacture |
JPS58113193A (en) * | 1981-12-04 | 1983-07-05 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | Aminobutyl compound |
JPS58126888A (en) * | 1981-12-11 | 1983-07-28 | フア−ミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アツイオ−ニ | Manufacture of optically active penem |
-
1985
- 1985-07-09 JP JP50290285A patent/JPS62501556A/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54119486A (en) * | 1978-02-02 | 1979-09-17 | Ciba Geigy Ag | 66substituted thiaaaza compound |
JPS56160689A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-10 | Babcock Hitachi Kk | Stand pipe supporting device |
JPS5777688A (en) * | 1980-08-16 | 1982-05-15 | Beecham Group Ltd | Penem derivatives and manufacture |
JPS58113193A (en) * | 1981-12-04 | 1983-07-05 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | Aminobutyl compound |
JPS58126888A (en) * | 1981-12-11 | 1983-07-28 | フア−ミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アツイオ−ニ | Manufacture of optically active penem |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69428280T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING AZETIDINONES | |
JPH04500077A (en) | Process for producing intermediate compounds for penem and carbapenem production | |
JPH0737463B2 (en) | Diastereomeric 5R, 6S-6- (1R-hydroxyethyl) -2- (cis-1-oxo-3-thiolanylthio) -2-penem-3-carboxylic acids | |
JPS60120885A (en) | Manufacture of penems | |
JPH07110827B2 (en) | Method for producing tetrabromobisphenol A | |
JPS62501556A (en) | New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applications | |
JP3777408B2 (en) | Method for producing carboxylic acid derivative | |
JPS5936914B2 (en) | Cephalosporin analogs | |
Neverov et al. | X+ transfer from the halonium ions of adamantylideneadamantane to acceptor olefins. The possibility of chiral induction in the transfer process | |
JPS62142171A (en) | Manufacture of lactone ring-containing cyclopropane derivative | |
JPS604145A (en) | Purification of 4-fluorophenol | |
JP3748933B2 (en) | Process for producing 1-substituted azetidinone derivatives | |
US4855421A (en) | 2-Oxoazetidines, methods for their preparation, and their use | |
JP2620533B2 (en) | New amino acid derivatives | |
JP2734647B2 (en) | Method for producing 2,2-difluorocarboxylic acid derivative | |
JPH05500210A (en) | How to make penem | |
JP4776784B2 (en) | Method for purifying fluorine-substituted benzamidoxime O-alkyl ethers | |
JP2020026413A (en) | Method for purifying 4-halo cyclohexane-1-carboxylic acid, and methods for producing products containing 4- halo cyclohexane-1-carboxylic acid | |
EP0417432A1 (en) | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids | |
JPH0247995B2 (en) | ||
JPH0283378A (en) | Production of 8,12-epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdane | |
JPH02225432A (en) | 2-fluoro-2-(pentafluorophenyl)ethanol and its production | |
JPH06321831A (en) | Production of 1-substituted 1,4-dihydroxy-2-cyclopentenone derivative | |
JPH03127773A (en) | Production of 4-acyloxy-2-azetidinone derivative | |
JPH01272557A (en) | 2,6-diethyl-4-phenozxyaniline derivative and production thereof |