JPS62161797A - 2′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド - Google Patents
2′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
背 景
この発明ハ2’−デオキシー2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル部分金もち、抗寄生虫剤特にライシ
ュマニア・トロピカに対して有効性のある新規なプリン
ヌクレオシドに関する。
アラビノフラノシル部分金もち、抗寄生虫剤特にライシ
ュマニア・トロピカに対して有効性のある新規なプリン
ヌクレオシドに関する。
ここに記載の発明はアメリカ合衆国健康福祉局からの助
成金の下での研究中になされたものである。
成金の下での研究中になされたものである。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)アデニンの合成については、抗腫瘍
性で抗ウイルス性の天然に存在するヌクレオシドの9−
(β−D−アラビノフラノシル)アデニン(ara −
A )のアナログとして、我々の研究室から報告された
〔ライト等、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミス
トリー。
ラビノフラノシル)アデニンの合成については、抗腫瘍
性で抗ウイルス性の天然に存在するヌクレオシドの9−
(β−D−アラビノフラノシル)アデニン(ara −
A )のアナログとして、我々の研究室から報告された
〔ライト等、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミス
トリー。
゛ 第34巻2632頁(1969年〕〕。その合成は
D−キクロースからの2−デオキシ−2−フルオロ−D
−アラビノフラノース誘導体の多段階調製から成シ、2
−フルオロ糖は融合法によって2.6−ジクロロプリン
と縮合され、次いでプリンを7デニンヘ多段階変換する
。
D−キクロースからの2−デオキシ−2−フルオロ−D
−アラビノフラノース誘導体の多段階調製から成シ、2
−フルオロ糖は融合法によって2.6−ジクロロプリン
と縮合され、次いでプリンを7デニンヘ多段階変換する
。
次いで1− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−
D−アラビノフラノシル)シトシン(FAO)は、適当
な糖ハライドとシトシンをシリル化法によって縮合する
ことによって我々の研究室で合成された。そして、FA
Oはその抗腫瘍性について評価された〔ウィルンン等、
ジャーナル・オプ、メデイシナル・ケミストリー、第1
3巻。
D−アラビノフラノシル)シトシン(FAO)は、適当
な糖ハライドとシトシンをシリル化法によって縮合する
ことによって我々の研究室で合成された。そして、FA
Oはその抗腫瘍性について評価された〔ウィルンン等、
ジャーナル・オプ、メデイシナル・ケミストリー、第1
3巻。
369頁(1970年)〕。FAOは組織培養でL−1
210マウス白血病細胞に対して、1−(β−D−アラ
ビノフラノシル)シトシン(aya−0)や1−(β−
D−アラビノフラノシル)−5−フルオロシトシン(a
ra−FO)に匹敵する生育阻害効果を持っていた。
210マウス白血病細胞に対して、1−(β−D−アラ
ビノフラノシル)シトシン(aya−0)や1−(β−
D−アラビノフラノシル)−5−フルオロシトシン(a
ra−FO)に匹敵する生育阻害効果を持っていた。
我々はその後D−グルコースから2−フルオロ−アラビ
ノースを調製する効果的な方法を開発し〔ライヒマン等
、力一〆ハイドレート・リサーチ、第42巻、233頁
(1975年)〕、抗ウつルスあるいは抗腫瘍剤として
多くの5位−置換ウラシルやシトシンを調製した〔ロペ
ス等・アメリカ特許4,171.429 (1979年
)〕。〕2′−フルオローβ−D−アラビノフラノシル
部を含む多くのピリミジンヌクレオシドは、強い抗ヘル
ペスウイルス活性を示し〔フォックス等「ヘルペスウィ
ルス 臨床的、薬学的基礎的展望」シオタ等編エクセブ
タ・メゾイカ・アムステルダム、1982年135頁〕
、そしであるものはよい抗ttm活性を示した〔パーチ
ェナル等。
ノースを調製する効果的な方法を開発し〔ライヒマン等
、力一〆ハイドレート・リサーチ、第42巻、233頁
(1975年)〕、抗ウつルスあるいは抗腫瘍剤として
多くの5位−置換ウラシルやシトシンを調製した〔ロペ
ス等・アメリカ特許4,171.429 (1979年
)〕。〕2′−フルオローβ−D−アラビノフラノシル
部を含む多くのピリミジンヌクレオシドは、強い抗ヘル
ペスウイルス活性を示し〔フォックス等「ヘルペスウィ
ルス 臨床的、薬学的基礎的展望」シオタ等編エクセブ
タ・メゾイカ・アムステルダム、1982年135頁〕
、そしであるものはよい抗ttm活性を示した〔パーチ
ェナル等。
キャンサー・リサーチ、第42巻2598頁(1982
年)〕。〕2′フルオローβ−D−アラビノフラノシル
部をもつプリンヌクレオシドは、我々の研究室で合成さ
れた〔ライト等、既出〕以外は全く報告されておらず、
またアデニンヌクレオシトの生物活性も全く報告されて
いない。
年)〕。〕2′フルオローβ−D−アラビノフラノシル
部をもつプリンヌクレオシドは、我々の研究室で合成さ
れた〔ライト等、既出〕以外は全く報告されておらず、
またアデニンヌクレオシトの生物活性も全く報告されて
いない。
要 約
本発明のヌクレオシドは次のような式!で示される。
ここでXおよびYは水素、0几S(ケトまたはエノール
)、SR”、 NR”R’、NH7シルl;au塩素か
臭素のようなハロゲンであり(XとYは同じでも巣なっ
ていてもよい)、R3およびR4は水素か、メチル、エ
チル、プロピルのような炭素数1〜7の低級アルキル基
か、ベンジル、ベンズヒドリル、 −メトキシベンジ
ルのようなアラルキル基か、フェニル、p−クロロフェ
ニル、トルイル、p−メトキシフェニル、ナフチルのよ
うなアリル基である( BsとR4は同じでも異なって
もよい)。
)、SR”、 NR”R’、NH7シルl;au塩素か
臭素のようなハロゲンであり(XとYは同じでも巣なっ
ていてもよい)、R3およびR4は水素か、メチル、エ
チル、プロピルのような炭素数1〜7の低級アルキル基
か、ベンジル、ベンズヒドリル、 −メトキシベンジ
ルのようなアラルキル基か、フェニル、p−クロロフェ
ニル、トルイル、p−メトキシフェニル、ナフチルのよ
うなアリル基である( BsとR4は同じでも異なって
もよい)。
NHアシルはアルカノイル基か70イルアミドでもよい
。「プルカメイル」はアルキルが直鎖ま′fc?i分技
した鎖で、炭素数1〜20の飽和または不飽和炭化水素
基であるアルキルカルダニル基を包含する。
。「プルカメイル」はアルキルが直鎖ま′fc?i分技
した鎖で、炭素数1〜20の飽和または不飽和炭化水素
基であるアルキルカルダニル基を包含する。
R1およびVは水素またはアシル基で(R1とR1は同
じでも異なってもよい)、アシル基はフォルミル、アセ
チル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリル、三級ブチリル、バレリル、ピバロイル、カ
プロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、バルミチ
ル、ステアリル、アラ中ジル、ステイリジル、パルミト
オレイル、オレイル、リルニル、アラキトニルのような
炭素数1〜20のアルカノイル基でもよい。R1および
R1はまたベンゾイル、ナフトイルのようなアロイル基
でもよく、その芳香基はp−)レイル、p−アニンイル
、p−クロロベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、マタ
は2,4−ジニトμベンゾイルといったように、゛さら
にアルキル、アルコキシ、ハロまたはニトロ部分で置換
されてよい。R宜はアダマントイル基でもよい。
じでも異なってもよい)、アシル基はフォルミル、アセ
チル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリル、三級ブチリル、バレリル、ピバロイル、カ
プロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、バルミチ
ル、ステアリル、アラ中ジル、ステイリジル、パルミト
オレイル、オレイル、リルニル、アラキトニルのような
炭素数1〜20のアルカノイル基でもよい。R1および
R1はまたベンゾイル、ナフトイルのようなアロイル基
でもよく、その芳香基はp−)レイル、p−アニンイル
、p−クロロベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、マタ
は2,4−ジニトμベンゾイルといったように、゛さら
にアルキル、アルコキシ、ハロまたはニトロ部分で置換
されてよい。R宜はアダマントイル基でもよい。
明細な説明
本発明において望ましい出発原料は次のような一般式量
で示すことができる。
で示すことができる。
R1と几!は先に定義されたものである。
几は塩素、臭素またはアセトキシである。
式]の化合物の合成は我々によって報告された(ライヒ
マン等、既出)。
マン等、既出)。
弐Bの出発原料は一般式量の親核化合物と反応せしめら
れる。
れる。
X!
ここでX!およびYlは水素、OR’(ケトまkは工/
−pv ) 、8R’ 、 NR’R’、塩素カ臭素
oヨウnハロゲンあるいはシリル化され九N−アシル基
である( XIとYlは同じでも異なってもよい)。
−pv ) 、8R’ 、 NR’R’、塩素カ臭素
oヨウnハロゲンあるいはシリル化され九N−アシル基
である( XIとYlは同じでも異なってもよい)。
BlおよびR6は水素か、トリ置換したシリル基力、メ
チル、エチル、プロピルのような炭素数1〜7の低級ア
ルキル基か、ベンジル、ベンズヒドリル% 、P−メト
キシベンジルのようなアラルキル基力、フェニル、p−
クロロフェニル、トルイル、p−メトキシフェニル、ナ
フチルのようなアリル基である( BSとR6は同じで
も異なってもよい)。
チル、エチル、プロピルのような炭素数1〜7の低級ア
ルキル基か、ベンジル、ベンズヒドリル% 、P−メト
キシベンジルのようなアラルキル基力、フェニル、p−
クロロフェニル、トルイル、p−メトキシフェニル、ナ
フチルのようなアリル基である( BSとR6は同じで
も異なってもよい)。
シリル、化され九N−アリル基はアルカノイル基または
解離可能なアミドプロトンがトリ置換シリル基で置換さ
れたアロイルアミドである。
解離可能なアミドプロトンがトリ置換シリル基で置換さ
れたアロイルアミドである。
トリ置換シリル基はトリメチル、トリエチル、トリプロ
ピル、トリインプロピル、トリブチル、三級ブチルジメ
チル、テトラメチレン−イソプロピル、テトラメチレン
−三級ブチル、トリベンジルまたはフェニルジメチルを
冠する各シリル基である。
ピル、トリインプロピル、トリブチル、三級ブチルジメ
チル、テトラメチレン−イソプロピル、テトラメチレン
−三級ブチル、トリベンジルまたはフェニルジメチルを
冠する各シリル基である。
Zは水素、トリ置換シリルまたはクロロ水銀、ブロモ水
銀、アセトキシ水銀のような重金MM誘導体ある。
銀、アセトキシ水銀のような重金MM誘導体ある。
この反応はハロゲン化された炭化水素(例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、
芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン、キシレフ等)、
酢eエチル、アセトニトリルのようなカルゼン酸誘導体
またはN。
レン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、
芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン、キシレフ等)、
酢eエチル、アセトニトリルのようなカルゼン酸誘導体
またはN。
N−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、乾
燥剤(例えばトリエライトやモルキュジーシープ)を使
用または使用することなく、25C〜200Cの温度範
囲で1時間から10日間行われる。
燥剤(例えばトリエライトやモルキュジーシープ)を使
用または使用することなく、25C〜200Cの温度範
囲で1時間から10日間行われる。
式■の反応物対式■の反応物のモル比は1:10でよく
、望ましくは1:3である。
、望ましくは1:3である。
反応終了後、混合物’ff−濾過し、P液を減圧濃縮し
た。重金属の誘導体を使ったときは、残渣をハロゲン化
した炭化水素溶媒(好ましくはクロロホルム)に再溶解
し、溶液を30%ヨウ化カリ溶液で次に水で洗った後、
硫酸ナトリウム1硫酸マグネシウムあるいは塩化カルシ
ウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発乾固した。
た。重金属の誘導体を使ったときは、残渣をハロゲン化
した炭化水素溶媒(好ましくはクロロホルム)に再溶解
し、溶液を30%ヨウ化カリ溶液で次に水で洗った後、
硫酸ナトリウム1硫酸マグネシウムあるいは塩化カルシ
ウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発乾固した。
3’+5’−ジーO−アシルヌクレオシド(式I)は、
望ましくはエタノールまたはメタノールであるアルカノ
ールなどの溶媒から、あるいは望ましくはエタノール−
ジエチルエーテルであるアルカノール−ジアルキルエー
テルまたは石油エーテルなどの溶躾系から直接結晶化す
るごとによって、あるいは溶出液としているいろな溶媒
系を使用して、望ましくはクロロホルム−メタノール(
40:1 マ/マ)を使ってシリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーによって純粋な状態で得ることができ
る。
望ましくはエタノールまたはメタノールであるアルカノ
ールなどの溶媒から、あるいは望ましくはエタノール−
ジエチルエーテルであるアルカノール−ジアルキルエー
テルまたは石油エーテルなどの溶躾系から直接結晶化す
るごとによって、あるいは溶出液としているいろな溶媒
系を使用して、望ましくはクロロホルム−メタノール(
40:1 マ/マ)を使ってシリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーによって純粋な状態で得ることができ
る。
R1とBgが水素である式■の遊離のヌクレオシドは
3/ 、 5/−ジー0−アシル中間体をアルカノール
中のアルカリ金属アルコキシドで、好ましくはメタノー
ル中の0.Olから0.1Mのナトリウムメトキサイド
で鹸化するか、もしXがSH。
3/ 、 5/−ジー0−アシル中間体をアルカノール
中のアルカリ金属アルコキシドで、好ましくはメタノー
ル中の0.Olから0.1Mのナトリウムメトキサイド
で鹸化するか、もしXがSH。
SRあるいはハロゲンでなければ、3′、ジーが保護さ
れたヌクレオシドを7ミンーアルカノール混液で、好ま
しくは10%〜30%のメタノール性アンモニアによ、
9−10CN100rの間で、好ましくは100〜30
Cの間で5分間から3日間処理することによって得るこ
とができる。
れたヌクレオシドを7ミンーアルカノール混液で、好ま
しくは10%〜30%のメタノール性アンモニアによ、
9−10CN100rの間で、好ましくは100〜30
Cの間で5分間から3日間処理することによって得るこ
とができる。
Xがハロゲン(0!またはBr)で R1とR重が水素
である式■の遊離のヌクレオシドは、対応する3、5−
ジー0−アルカノイル中間体(XがOlかBrで Bt
とRRが同じか異なるアセチル、グロビオニル、ブチリ
ルのような低級アルカノイル基である式1i、水または
アルカノイル中の鉱酸、好ましくはメタノール中5〜1
5%の塩酸で処理することによって’tHJ&される。
である式■の遊離のヌクレオシドは、対応する3、5−
ジー0−アルカノイル中間体(XがOlかBrで Bt
とRRが同じか異なるアセチル、グロビオニル、ブチリ
ルのような低級アルカノイル基である式1i、水または
アルカノイル中の鉱酸、好ましくはメタノール中5〜1
5%の塩酸で処理することによって’tHJ&される。
XがSHである式■の6−チオプリンヌクレオシドは、
XがOHである式Iの3/ 、 5/−ジー0−アシル
ヌクレオシド金工硫化燐(P!SS)またはロウソン試
g(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−
ジチア−2,4−ジフオスフエタンー2,4−ジスルヒ
ド〕のジオキサン溶液ま九はピリジン溶液中で、10分
ないし24時間環流温度でチア化(thlation
)することによって得られる。チア化剤に対するモル比
は1:0.5から1:1である。遊離の6−チオプリン
ヌクレオシドは前記のようにして鹸化で得られる。6−
チオプリンヌクレオシドも対応する6−バロプリンヌク
レオシドをチオウレアで処理することによって対応する
チウロニウム塩を形成させ次いで酸で加水分解すること
によって得られる。弐■の2−チオプリンヌクレオシド
(YはSH)は対応する2−へロプリンヌクレオシドを
チオウレアで処理し、次いで中間体性のチウロニウム塩
を酸で加水分解することによって得られる。
XがOHである式Iの3/ 、 5/−ジー0−アシル
ヌクレオシド金工硫化燐(P!SS)またはロウソン試
g(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−
ジチア−2,4−ジフオスフエタンー2,4−ジスルヒ
ド〕のジオキサン溶液ま九はピリジン溶液中で、10分
ないし24時間環流温度でチア化(thlation
)することによって得られる。チア化剤に対するモル比
は1:0.5から1:1である。遊離の6−チオプリン
ヌクレオシドは前記のようにして鹸化で得られる。6−
チオプリンヌクレオシドも対応する6−バロプリンヌク
レオシドをチオウレアで処理することによって対応する
チウロニウム塩を形成させ次いで酸で加水分解すること
によって得られる。弐■の2−チオプリンヌクレオシド
(YはSH)は対応する2−へロプリンヌクレオシドを
チオウレアで処理し、次いで中間体性のチウロニウム塩
を酸で加水分解することによって得られる。
XがSRである6−フルキルメルカプト−または6−ア
ラルキルメルカブトプリンヌクレオクドは1遊離の6−
チオプリンヌクレオシド(式IでX=8H、R’ =
R”=H)l、アルカリ金属水酸化物または炭cR塩ま
たはアルカリ金属アルコキシドの存在下、好ましくは水
中1.0から1.2当量の水酸化ナトリウムまたはメタ
ノール中1.0から1.2当量のソジウムメトキシドの
存在下で、水またはアルカノールに溶かしたアルキルハ
ライドまたはアラルキルノーライドまたはジアルキル硫
酸で処理することで得られる。アルキルハライドはメチ
ル、エチル、プロピル、イングロビル、3級ブチル、ペ
ンチルのような炭素11〜5の低級アルキルの臭化物又
は沃化物である。アラルキルノーライドはベンジル、p
−クロロベンジル、p−メチルベンジル、p−二トロベ
ンジル、0−ニトロベンジルのヨウナものの塩化物また
は臭化物である。
ラルキルメルカブトプリンヌクレオクドは1遊離の6−
チオプリンヌクレオシド(式IでX=8H、R’ =
R”=H)l、アルカリ金属水酸化物または炭cR塩ま
たはアルカリ金属アルコキシドの存在下、好ましくは水
中1.0から1.2当量の水酸化ナトリウムまたはメタ
ノール中1.0から1.2当量のソジウムメトキシドの
存在下で、水またはアルカノールに溶かしたアルキルハ
ライドまたはアラルキルノーライドまたはジアルキル硫
酸で処理することで得られる。アルキルハライドはメチ
ル、エチル、プロピル、イングロビル、3級ブチル、ペ
ンチルのような炭素11〜5の低級アルキルの臭化物又
は沃化物である。アラルキルノーライドはベンジル、p
−クロロベンジル、p−メチルベンジル、p−二トロベ
ンジル、0−ニトロベンジルのヨウナものの塩化物また
は臭化物である。
6−アミン置換ヌクレオシド(式1、R”l几2=HX
=NRIR’ ”?’、Ra 、!: R’u互1cr
l eカJlルH1アルキル基、アラルキル基またはア
シル基である)も″t7’c%6−チオヌクレオシド(
式!、X=SH,R’ 、 R” =l()、6−アル
キル−またはアラルキルメルカプトチオヌクレオシド(
式!、X=SR,几1.R意=H)、6−/Sロヌクレ
オシド(式1.X=O1またはBr、 R”、 R”=
H)あるいはその31 、5/−ジー〇−及びそのアナ
ログ(式1式% は同じか異なるアルカノイル基またはアシル基)を、水
またはアルカノール(好ましくはメタノール)中で対応
するアミン(アンモニアを含む)とOC−、−160C
の温度で1〜5気圧の圧力範囲の下で処理することによ
って得られる。
=NRIR’ ”?’、Ra 、!: R’u互1cr
l eカJlルH1アルキル基、アラルキル基またはア
シル基である)も″t7’c%6−チオヌクレオシド(
式!、X=SH,R’ 、 R” =l()、6−アル
キル−またはアラルキルメルカプトチオヌクレオシド(
式!、X=SR,几1.R意=H)、6−/Sロヌクレ
オシド(式1.X=O1またはBr、 R”、 R”=
H)あるいはその31 、5/−ジー〇−及びそのアナ
ログ(式1式% は同じか異なるアルカノイル基またはアシル基)を、水
またはアルカノール(好ましくはメタノール)中で対応
するアミン(アンモニアを含む)とOC−、−160C
の温度で1〜5気圧の圧力範囲の下で処理することによ
って得られる。
6−ヒドロキシ置換ヌクレオシド(式IでXがOH)は
、6−アミノ、6−チオあるいは6−置換チオヌクレオ
シド(式1. X=NR’R’、SH1+は8R> 1
!−酸加水分解するか16−バローヌクレオシド(式!
、X=CIまたはBr)i塩基加水分解することによっ
て調製される。
、6−アミノ、6−チオあるいは6−置換チオヌクレオ
シド(式1. X=NR’R’、SH1+は8R> 1
!−酸加水分解するか16−バローヌクレオシド(式!
、X=CIまたはBr)i塩基加水分解することによっ
て調製される。
ジ−0−アルカノイルヌクレオシド(式l。
R重=炭素数4〜20のアルカノイル基、R1、X及び
Yは式■で決られているもの)は、対応する遊離のヌク
レオシドまたは塩酸塩(もしヌクレオシドが7ミノ基を
もつ場合) ′t−1,1当量のアルカノイルハライド
とN、N−ジメチルホルムアミドまたはN、N−ジメチ
ルアセタミド中 。
Yは式■で決られているもの)は、対応する遊離のヌク
レオシドまたは塩酸塩(もしヌクレオシドが7ミノ基を
もつ場合) ′t−1,1当量のアルカノイルハライド
とN、N−ジメチルホルムアミドまたはN、N−ジメチ
ルアセタミド中 。
でOC〜100Cの範囲、好ましくは室温で1〜72時
間処理することによって得られる。アルカノイルハライ
ドには、n−酪酸、イソ酪酸、n−バレリアン酸、イソ
バレリアン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリル酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキド
ン酸、ステイリジン酸、パルミトオレイン酸、オレイン
酸、リルン酸、アラキドン酸のような炭素数4〜20の
飽和または不飽和脂肪酸の塩化物または臭化物が含まれ
る。
間処理することによって得られる。アルカノイルハライ
ドには、n−酪酸、イソ酪酸、n−バレリアン酸、イソ
バレリアン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリル酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキド
ン酸、ステイリジン酸、パルミトオレイン酸、オレイン
酸、リルン酸、アラキドン酸のような炭素数4〜20の
飽和または不飽和脂肪酸の塩化物または臭化物が含まれ
る。
反応終了後、混合物を減圧で濃縮し、残渣をまずエーテ
ルで、好ましくはジエチルエーテルと共に、次いで1〜
2Nの重炭酸ソーダ溶液と共に完全にすシ砕く。残渣は
メタノール、エタノール、グロパノールのような適当な
アルカノールや酢酸エチル、プロピオン酸メチルのよう
なアルカン酸エステルあるいはこれらの溶媒混液から結
晶化される。
ルで、好ましくはジエチルエーテルと共に、次いで1〜
2Nの重炭酸ソーダ溶液と共に完全にすシ砕く。残渣は
メタノール、エタノール、グロパノールのような適当な
アルカノールや酢酸エチル、プロピオン酸メチルのよう
なアルカン酸エステルあるいはこれらの溶媒混液から結
晶化される。
ジ−0−アロイルヌクレオシド(式1、Bt=ベンゾイ
ル、トルオイル、p−クロロベンゾイル、p−ニトロベ
ンゾイル、アニソイル、ナフトイルのようなアロイル基
、R”=H; XとYは式!で規定したもの)および5
′−〇−アダマントイルヌクレオシド(式■、R1=7
マダントイル基、R1−)1 ; XとYは式■で規定
したもの)もまた、同様な方法で対応する遊離のヌクレ
オシドまたはHOj塩(もしヌクレオシドが7ミノ基を
もっている場合)を1.5〜4当量の対応する酸ハライ
ドで処理することによって調製される。
ル、トルオイル、p−クロロベンゾイル、p−ニトロベ
ンゾイル、アニソイル、ナフトイルのようなアロイル基
、R”=H; XとYは式!で規定したもの)および5
′−〇−アダマントイルヌクレオシド(式■、R1=7
マダントイル基、R1−)1 ; XとYは式■で規定
したもの)もまた、同様な方法で対応する遊離のヌクレ
オシドまたはHOj塩(もしヌクレオシドが7ミノ基を
もっている場合)を1.5〜4当量の対応する酸ハライ
ドで処理することによって調製される。
遊離のヌクレオシド(式■でXおよび/またはYが7ミ
ノ基、モノ置換アミノ基、あるいはジ置換アミノ基)は
、有機酸と無機酸の両方と酸付加塩を形成する。好まし
くは、酸付加塩は医薬上容認される酸付加物である。非
容詔性の(医薬として容認されない)酸付加塩は、この
分野でよく知られたイオン交換法によって医薬として認
められる酸付加塩に変換できる。医薬上認められる酸付
加塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、クエン酸
、酒石酸、酢酸、グルコン酸などの酸付加塩が含まれる
。
ノ基、モノ置換アミノ基、あるいはジ置換アミノ基)は
、有機酸と無機酸の両方と酸付加塩を形成する。好まし
くは、酸付加塩は医薬上容認される酸付加物である。非
容詔性の(医薬として容認されない)酸付加塩は、この
分野でよく知られたイオン交換法によって医薬として認
められる酸付加塩に変換できる。医薬上認められる酸付
加塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、クエン酸
、酒石酸、酢酸、グルコン酸などの酸付加塩が含まれる
。
遊離のヌクレオシド(式I)及びその酸付加塩は、抗寄
生虫及び抗ガン活性を示す有用な治療剤である。それら
は有機性または無機性の不活性担体材料で腸内または非
経口投与に適した医薬用担体と一緒に医薬用調製品の形
で用いられる。そのような担体の例は水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ペト
ロレウムゼリー等がある。その医薬品は固形(例えば錠
剤、糖衣錠、カプセルなど)や液剤(溶液、懸濁液、エ
マルジョンなど)に仕立てられる。M製品は殺菌するこ
とができ、また保存剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、浸透
圧をかえるための塩、緩衝液のようなアジュバントヲ含
むことができる。そのような!)!J製品はまた他の治
療剤を含むことができる。
生虫及び抗ガン活性を示す有用な治療剤である。それら
は有機性または無機性の不活性担体材料で腸内または非
経口投与に適した医薬用担体と一緒に医薬用調製品の形
で用いられる。そのような担体の例は水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ペト
ロレウムゼリー等がある。その医薬品は固形(例えば錠
剤、糖衣錠、カプセルなど)や液剤(溶液、懸濁液、エ
マルジョンなど)に仕立てられる。M製品は殺菌するこ
とができ、また保存剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、浸透
圧をかえるための塩、緩衝液のようなアジュバントヲ含
むことができる。そのような!)!J製品はまた他の治
療剤を含むことができる。
以下に示す例は限定を加えることなしに本発明をさらに
説明する。
説明する。
実施例1
3−0−アセチル−ベンゾイル−2−デオキシ−2−7
ル、t o −D−アラビノフラノシル臭素(9oaq
、25mmoj)、N’−ベンゾイルアデニン(x、4
sli、 6.2moj)及びモルキュジー7−フ<
4A、 3g )の混合物ヲ塩化メチレン25d中で強
力に攪拌しながら3日間還流する。室温に冷やした後、
混合物をセラ・イトパッドでf過する。2つの主要な産
物を含むr液(シリカゲル薄層プレートでRf=0.0
8と0.99、塩化メチレン−メタノール9:1系)を
減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン−メタノール20:1
の混液を使ってシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
を行ない、9−(3’−0−7セチルーダー0−ベンゾ
イル−2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル) 、 Ni1−ペンソイルアfニア
(44omy、34%)全易動度の低い両分から泡状で
得る。
ル、t o −D−アラビノフラノシル臭素(9oaq
、25mmoj)、N’−ベンゾイルアデニン(x、4
sli、 6.2moj)及びモルキュジー7−フ<
4A、 3g )の混合物ヲ塩化メチレン25d中で強
力に攪拌しながら3日間還流する。室温に冷やした後、
混合物をセラ・イトパッドでf過する。2つの主要な産
物を含むr液(シリカゲル薄層プレートでRf=0.0
8と0.99、塩化メチレン−メタノール9:1系)を
減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン−メタノール20:1
の混液を使ってシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
を行ない、9−(3’−0−7セチルーダー0−ベンゾ
イル−2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル) 、 Ni1−ペンソイルアfニア
(44omy、34%)全易動度の低い両分から泡状で
得る。
0、H,FN、O,の計算値: C,60,12: H
,4,24;P、3.66 ; N、13.49゜分析
値:0.59.23;H,4,46; F、 3.
66 ; N、13.13゜同じ方法を用い、出発
原料として対応するプリンアナログを使って以下の化合
物も調製される。
,4,24;P、3.66 ; N、13.49゜分析
値:0.59.23;H,4,46; F、 3.
66 ; N、13.13゜同じ方法を用い、出発
原料として対応するプリンアナログを使って以下の化合
物も調製される。
9−(3’−0−アセチルーダ−ベンゾイル−2′−フ
ルオロ−β−D−アラビノフラノシル)、N6−7セテ
ルアデニン。
ルオロ−β−D−アラビノフラノシル)、N6−7セテ
ルアデニン。
9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー7
−ゾオキシー2′−フルオロ−β−D−72ピノフラノ
シル)−N・−ベンゾイル−2−クロロアデニン。
−ゾオキシー2′−フルオロ−β−D−72ピノフラノ
シル)−N・−ベンゾイル−2−クロロアデニン。
9−(3’−0−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー2′
−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−N6−アセチル−2−クロロアデニン。
−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−N6−アセチル−2−クロロアデニン。
9−(3’−0−アセチルーダ−0−ベンゾイル−2′
−デオキシ−2′−フルオロ−β−〇−アラビノフラノ
シル) +l N6−ペンゾイルー2−ブロモアデニン
。
−デオキシ−2′−フルオロ−β−〇−アラビノフラノ
シル) +l N6−ペンゾイルー2−ブロモアデニン
。
9−(3’−0−アセテルーダ−O−ベンゾイル−2′
−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−N@−ア
セチル−2−ブロモアデニン。
−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−N@−ア
セチル−2−ブロモアデニン。
実施例2
2−アセタミド−6−クロロプリンの水銀塩(8,81
1,20mmo))〔アクトンおよびイワモト、シンセ
テイツク・プロシーディンゲス・オプ・ニューフレイツ
ク・アンド・ケミストリー、第1巻 25頁(1968
年)〕とセライト(4,0g)をキシレン(400m/
’)にまぜ、キシレンを200116以下にまで留去さ
せる。懸濁液を室温にまで冷却し、それに3−〇−アセ
チルー5−〇−ベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオ
ロ−D−アラビノフラノシルプロミド(7,2J、2゜
mmoJ )のキシレン溶液(80m)を加える。混合
物全攪拌しながら還流温度で15時間加熱した後、熱時
沢過する。PMを減圧濃縮し、残渣をクロロホルム(2
00rrtl )に溶解する。溶液を30%ヨウ化カリ
溶液(80mJX2)、水(100dX2)で順次洗い
、脱水し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムでク
ロロホルムーメタノール30:1を溶出液としてクロマ
トグラフィーにて処理する。主要なヌクレオシド画分を
減圧濃縮し、残渣を2回エタノールから結晶化して9−
(3’−0−7セチルー5′−〇−ヘンソイルー2’
−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノ7ラノ
シル)−2−アセタミド−6−クロロプリン(1,65
II、17%)を得た。融点154〜tsac。
1,20mmo))〔アクトンおよびイワモト、シンセ
テイツク・プロシーディンゲス・オプ・ニューフレイツ
ク・アンド・ケミストリー、第1巻 25頁(1968
年)〕とセライト(4,0g)をキシレン(400m/
’)にまぜ、キシレンを200116以下にまで留去さ
せる。懸濁液を室温にまで冷却し、それに3−〇−アセ
チルー5−〇−ベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオ
ロ−D−アラビノフラノシルプロミド(7,2J、2゜
mmoJ )のキシレン溶液(80m)を加える。混合
物全攪拌しながら還流温度で15時間加熱した後、熱時
沢過する。PMを減圧濃縮し、残渣をクロロホルム(2
00rrtl )に溶解する。溶液を30%ヨウ化カリ
溶液(80mJX2)、水(100dX2)で順次洗い
、脱水し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムでク
ロロホルムーメタノール30:1を溶出液としてクロマ
トグラフィーにて処理する。主要なヌクレオシド画分を
減圧濃縮し、残渣を2回エタノールから結晶化して9−
(3’−0−7セチルー5′−〇−ヘンソイルー2’
−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノ7ラノ
シル)−2−アセタミド−6−クロロプリン(1,65
II、17%)を得た。融点154〜tsac。
0加Hog 01 F Ns Osの計算値:0.51
.27;H。
.27;H。
3.87 ; O4、7,22; F、 3.87 ;
N、 14.24゜分析値: 0.51.12 ;
H、4,15; 04F、 7.33 ; F。
N、 14.24゜分析値: 0.51.12 ;
H、4,15; 04F、 7.33 ; F。
3.87 ; N、 14.67゜
同様の方法で出発原料として対当するプリンアナログの
水銀塩を使って以下の化合物も調製される。
水銀塩を使って以下の化合物も調製される。
、9−(3’−0−7セチルーダー〇−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミドプリン0 9− (3’−アセチルーダ−0−ベンゾイル−2′−
デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシ
ル)−2−アセタミド−6−ブロモプリン。
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミドプリン0 9− (3’−アセチルーダ−0−ベンゾイル−2′−
デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシ
ル)−2−アセタミド−6−ブロモプリン。
9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシー1−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル−6−クロログリン。
′−デオキシー1−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル−6−クロログリン。
9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー7
−ゾオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル−6−プロモプリン。
−ゾオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル−6−プロモプリン。
実施例3
9−(3’−0−7セチルー5′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミド−6−りnoプリン(1,5
1,3,05mmoJ )とチオ床尾(1,5JT、
20 mmo))をエタノール中で15時間還流加熱
する。冷却後、混合物を濾過し、r液を減圧濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラムで溶出液としてクロロホルム
−メタノール30:lを用いて分画する。主要なヌクレ
オシド含有画分を集めて減圧濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化し9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベ
ンゾイルー2′−デオ、キシ−2′−フルオロ−β−D
−アラビノフラノシル)−2−アセタミド−6−チオプ
リン(250■)t−得た。融点136〜139C0 0sxH@FNiO@8の計算値: 0.51.53
;)1,4.09;F、3.89 ;N、14.13
;s、6.54 分析値=0゜51.34 ; H,
4,31;F、3.97 ;N、14.94;8゜6.
55゜ 同14 z方法で出発原料として対応する6−クロロプ
リンヌクレオシドを使って以下の6−チオプリンヌクレ
オシドが調製される。
′−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミド−6−りnoプリン(1,5
1,3,05mmoJ )とチオ床尾(1,5JT、
20 mmo))をエタノール中で15時間還流加熱
する。冷却後、混合物を濾過し、r液を減圧濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラムで溶出液としてクロロホルム
−メタノール30:lを用いて分画する。主要なヌクレ
オシド含有画分を集めて減圧濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化し9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベ
ンゾイルー2′−デオ、キシ−2′−フルオロ−β−D
−アラビノフラノシル)−2−アセタミド−6−チオプ
リン(250■)t−得た。融点136〜139C0 0sxH@FNiO@8の計算値: 0.51.53
;)1,4.09;F、3.89 ;N、14.13
;s、6.54 分析値=0゜51.34 ; H,
4,31;F、3.97 ;N、14.94;8゜6.
55゜ 同14 z方法で出発原料として対応する6−クロロプ
リンヌクレオシドを使って以下の6−チオプリンヌクレ
オシドが調製される。
9−(8’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−チオプリン。
′−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−チオプリン。
9−(3’−0−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー2′
−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−メトキシ−6−チオプリン。
−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−メトキシ−6−チオプリン。
g−(3’−0−アセタミドージー〇−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−ベンズアミド−6−チオプリン。
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−ベンズアミド−6−チオプリン。
実施例4
9−(3’−0−7セチルーS′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−アセタミド−6−チオプリン(19G++
lS0.39mmoJ) yk、 1Mメタノール性ナ
トリウムメトキサイド(a、 s d )に溶解し、3
時間還流温度で加熱する。室温に冷やした後、混合物を
ダウエックス50(H+型)で中和し、濾過し、P’/
’&’を減圧濃縮する。エタノールで残渣を粉末化する
と、9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−2−アミノ−6−チオプリン(
74θ19)が無色結晶として得られる。融点244〜
245C(分解)。
′−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−アセタミド−6−チオプリン(19G++
lS0.39mmoJ) yk、 1Mメタノール性ナ
トリウムメトキサイド(a、 s d )に溶解し、3
時間還流温度で加熱する。室温に冷やした後、混合物を
ダウエックス50(H+型)で中和し、濾過し、P’/
’&’を減圧濃縮する。エタノールで残渣を粉末化する
と、9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−2−アミノ−6−チオプリン(
74θ19)が無色結晶として得られる。融点244〜
245C(分解)。
01oH,、li’NsO,Sの計算値、0,39.8
7:H,3,99;F、6.31 ;N、23.26
; 8,10.63゜分析値:C39,75: H,4
,07; F、6.14 ; N、23.16;S。
7:H,3,99;F、6.31 ;N、23.26
; 8,10.63゜分析値:C39,75: H,4
,07; F、6.14 ; N、23.16;S。
10.41 。
同様な方法で出発原料として対応する保設されたヌクレ
オシド全使って次のヌクレオシドが調製される。
オシド全使って次のヌクレオシドが調製される。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2,4−ジアミノプリン。
ラビノフラノシル)−2,4−ジアミノプリン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−アミノプリン。
ラビノフラノシル)−2−アミノプリン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−アデニン。
ラビノフラノシル)−アデニン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−6−チオプリン。
ラビノフラノシル)−6−チオプリン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル)−6−メドキシプリン。
ラビノフラノシル)−6−メドキシプリン。
ta −(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−2−メトキシ−6−チオプリン
。
アラビノフラノシル)−2−メトキシ−6−チオプリン
。
実施例5
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)アデニン(140■、0.52 m
mol ) t 50%酢酸水溶液(8rILl)に溶
かした溶液に、12時間毎に4回に分けて亜硝酸ソーダ
(xoom9)′t−加え、反応全シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで追跡する(展開溶媒:酢酸エチル−イ
ノプロパノ−ルー水13:4:1)。出発原料が全て消
費された後、混合物をダウエックス50(H+型)のカ
ラム(5×o、s cm )に通過させる。カラムを水
で洗う。主要なヌクレオシド含有画分を集め、凍結乾燥
して9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D
−アラビノフラノシル)ヒポキサンチン(351n9)
を無色の綿毛状固体として得る。
ラビノフラノシル)アデニン(140■、0.52 m
mol ) t 50%酢酸水溶液(8rILl)に溶
かした溶液に、12時間毎に4回に分けて亜硝酸ソーダ
(xoom9)′t−加え、反応全シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで追跡する(展開溶媒:酢酸エチル−イ
ノプロパノ−ルー水13:4:1)。出発原料が全て消
費された後、混合物をダウエックス50(H+型)のカ
ラム(5×o、s cm )に通過させる。カラムを水
で洗う。主要なヌクレオシド含有画分を集め、凍結乾燥
して9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D
−アラビノフラノシル)ヒポキサンチン(351n9)
を無色の綿毛状固体として得る。
C1゜)(u F N404・H,Oの計算値+ 0.
41.67;H。
41.67;H。
4.51 ; F、 6.60 ; N、 19.44
゜分析値:0゜41.84 ; H,4,22; F、
6.76 ; N、19.81゜同じ方法に従い、相当
するアデニンヌクレオシドを用いて以下の化合物も調製
される。
゜分析値:0゜41.84 ; H,4,22; F、
6.76 ; N、19.81゜同じ方法に従い、相当
するアデニンヌクレオシドを用いて以下の化合物も調製
される。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−クロロヒポキサンチン。
ラビノフラノシル)−2−クロロヒポキサンチン。
9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル)−2−メトキシヒボキサンチン。
ビノフラノシル)−2−メトキシヒボキサンチン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−メチルチオヒボキサンチン。
ラビノフラノシル)−2−メチルチオヒボキサンチン。
実施例6
9−(2’−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビ
ノフラノシル)−6−チオプリン(1361n9.0.
48 mmoA! )とヨウ化メチル(141my、1
、0 mmoAり t’ 0.2 N水酸化ナトリウム
(2,5m)中、室温で2時間攪拌する。混合物を減圧
濃縮した後、残渣全アセトン2ばてすシっぷす。9−(
2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフ
ラノシル)−6−メチルチオプリンが、エタノールから
アセトン不溶部分を再結晶することによって純粋の状態
で得られるC67m?>。
ノフラノシル)−6−チオプリン(1361n9.0.
48 mmoA! )とヨウ化メチル(141my、1
、0 mmoAり t’ 0.2 N水酸化ナトリウム
(2,5m)中、室温で2時間攪拌する。混合物を減圧
濃縮した後、残渣全アセトン2ばてすシっぷす。9−(
2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフ
ラノシル)−6−メチルチオプリンが、エタノールから
アセトン不溶部分を再結晶することによって純粋の状態
で得られるC67m?>。
融点152〜153C6
0、、H13FN40.8の計算値: 0.44,00
;H,4,33;F、6.33 ; N、18.67
; S、10.67゜分析値:0.43.94 ;H
,4,40; F、6.53 ; N、18.5
2;S、10.8G。
;H,4,33;F、6.33 ; N、18.67
; S、10.67゜分析値:0.43.94 ;H
,4,40; F、6.53 ; N、18.5
2;S、10.8G。
同じ方法で相当する6−チオプリンヌクレオシドを使っ
て以下の6−メチルチオ誘導体も調製される。
て以下の6−メチルチオ誘導体も調製される。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル)−2−アミノ−6−メチルチオプリ
ン。
ラビノフラノシル)−2−アミノ−6−メチルチオプリ
ン。
9− (2’−デオキシ−27−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−メトキシ−6−メチルチオプ
リン。
ラビノフラノシル)−2−メトキシ−6−メチルチオプ
リン。
実施例7
9−(3’−0−アセテルーダ−O−ベンゾイル−2′
−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−アセタミド−6−クロロプリン(600m
ty、1.22 mmol)、2−メルカプトエタノー
ル(0,6,1g)及び0.375Mナトリウムメトキ
サイドの混合物をメタノール(16d)中で15時間ゆ
るやかに還流する。混合物をOCに冷却し、結晶性の沈
でんを濾過して集め、水(10d)に溶解し、ダウエッ
クス50(H+型)で中和する。濾過して樹脂を除いた
後、P液を減圧濃縮し、残渣を水から再結晶して9−(
2′−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビノ7ラ
ノシル)グアニン(73111g)を得る。
−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−アセタミド−6−クロロプリン(600m
ty、1.22 mmol)、2−メルカプトエタノー
ル(0,6,1g)及び0.375Mナトリウムメトキ
サイドの混合物をメタノール(16d)中で15時間ゆ
るやかに還流する。混合物をOCに冷却し、結晶性の沈
でんを濾過して集め、水(10d)に溶解し、ダウエッ
クス50(H+型)で中和する。濾過して樹脂を除いた
後、P液を減圧濃縮し、残渣を水から再結晶して9−(
2′−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビノ7ラ
ノシル)グアニン(73111g)を得る。
融点250〜251C0
CseHuFNs04・)liH雪0の計算値! 0,
40.82 ;H,4,42: F、6.46 ; N
、23.81゜分析値=0゜41.04 : H,4,
a5 ; F、6.59 : N、23.71゜同じよ
うな方法で9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β
−D−アラビノフラノシル)ヒポキサンチンは5−(a
’−0−7セチルー5′−〇−ペンソイルー2′−デオ
キシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)
−6−クロロプリンからmatされる。
40.82 ;H,4,42: F、6.46 ; N
、23.81゜分析値=0゜41.04 : H,4,
a5 ; F、6.59 : N、23.71゜同じよ
うな方法で9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β
−D−アラビノフラノシル)ヒポキサンチンは5−(a
’−0−7セチルー5′−〇−ペンソイルー2′−デオ
キシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)
−6−クロロプリンからmatされる。
実施例8
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−6−チオプリン〔140■、0.
49 mmoj )とラネーニッケル(100a7)を
水中で2時間還流加熱し、混合物をセライト層に通すこ
とで熱時r過する。r液を減圧濃縮し、固形の残渣をメ
タノールから再結晶して9−(2′−デオキシ−2′−
フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)プリン(66
1M9)t−得る。
ラビノフラノシル)−6−チオプリン〔140■、0.
49 mmoj )とラネーニッケル(100a7)を
水中で2時間還流加熱し、混合物をセライト層に通すこ
とで熱時r過する。r液を減圧濃縮し、固形の残渣をメ
タノールから再結晶して9−(2′−デオキシ−2′−
フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)プリン(66
1M9)t−得る。
融点173〜175C0
016H11PN403の計算値: 0,47.24;
H,4,33;F、?、46 ;N、22.05゜分析
値;0,47.22;H,4,33;F 、?、68
; N、22.05゜同じ方法によって相当する6−チ
オプリンヌクレオシドを用いて、以下の化合物も作られ
る。
H,4,33;F、?、46 ;N、22.05゜分析
値;0,47.22;H,4,33;F 、?、68
; N、22.05゜同じ方法によって相当する6−チ
オプリンヌクレオシドを用いて、以下の化合物も作られ
る。
9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2−アミノプリン。
ビノフラノシル)−2−アミノプリン。
9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル)−2−メトキシプリン。
ビノフラノシル)−2−メトキシプリン。
生物活性
本発明の化合物は抗腫瘍活性及び抗トリバノゾーマ活性
を示す。第1表は代表的なヌクレオシドの抗腫瘍活性を
示している。9−(2’−デオ午シーl−フルオローβ
−D−アラビノフラノシル)グアニンと9−(2’−デ
オキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル
)−6−チオグアニンはその活性がマウスの白血病細胞
L−1210とP−815に対しては中庸であるがヒト
の腫瘍細胞株であるナマルバやOORF−OEMに対し
て強い阻害活性を示す。
を示す。第1表は代表的なヌクレオシドの抗腫瘍活性を
示している。9−(2’−デオ午シーl−フルオローβ
−D−アラビノフラノシル)グアニンと9−(2’−デ
オキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル
)−6−チオグアニンはその活性がマウスの白血病細胞
L−1210とP−815に対しては中庸であるがヒト
の腫瘍細胞株であるナマルバやOORF−OEMに対し
て強い阻害活性を示す。
細胞障害性
OH
IDl・(μM)
OHH)30 )30 〜30 15.10
HNl(、2,05,40,7(0,10SHNH,1
1,04,61,20,108HH27,010,02
,010,ONH,、H)3G 〉30 3.
0 0.6?(a) マウス白血病細胞 (b) ヒト細胞 9− (2’−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)ヒポキサンチンは0.6μMの6度で
レイシェマニア・トロビヵの生育を50%阻害するがL
−1210細胞に対しては“100μMの濃度で細胞障
害性を示さない。
HNl(、2,05,40,7(0,10SHNH,1
1,04,61,20,108HH27,010,02
,010,ONH,、H)3G 〉30 3.
0 0.6?(a) マウス白血病細胞 (b) ヒト細胞 9− (2’−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)ヒポキサンチンは0.6μMの6度で
レイシェマニア・トロビヵの生育を50%阻害するがL
−1210細胞に対しては“100μMの濃度で細胞障
害性を示さない。
特許出願人 スローンーケッタリングインステイテユ
ート フォー キャンサー リサーチ 、5 ・jlj、I、:、ジ
ート フォー キャンサー リサーチ 、5 ・jlj、I、:、ジ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記の式で示されるプリンヌクレオシド▲数式、化
学式、表等があります▼ 式中、XおよびYは水素、ハロゲン、OR^3、SR^
3、NR^3R^4またはNHアシル基であつて(但し
XとYは互に同じでも相違してもよい)、R^3および
R^4は水素、炭素数1〜7の低級アルキル基、アラル
キル基またはアシル基であり(但しR^3とR^4は互
に同じでも相違してもよい)、NHアシル基はアルカロ
イル基またはアロイルアミドである。R^1およびR^
2は水素、アシル、基またはアロイル基である(但し、
R^1とR^2は互に同じでも相違してもよい)。 2、9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル
−2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノ
フラノシル)−6−ベンザミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−アセタミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−アセタミ ド−2−クロロプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−ベンザミ ド−2−クロロプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−アセタミ ド−2−ブロモプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−ベンザミ ド−2−ブロモプリン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 3、9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル
−2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノ
フラノシル)−2−アセタミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミ ド−6−クロロプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミ ド−6−ブロモプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミ ド−6−チオプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−ベンザミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−ベンザミ ド−6−クロロプリン 9−(3′−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2′−
デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシ
ル)−2−ベンザミド− 6−チオプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−クロロプ リン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−ブロモプ リン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−メトキシ −6−チオプリン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 4、9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−2−アミノ− 6−チオプリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2,6−ジア ミノプリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2−アミノプ リン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)グアニン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−6−チオプリ ン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−6−メトキシ プリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2−メトキシ −6−チオプリン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 5、9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−ヒポキサンチ ン 9−(2′−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビ
ノフラノシル)−2−クロロヒ ポキサンチン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2−メチルチ オピポキサンチン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 6、9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−2−アミノ− 6−メチルチオプリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−6−メチルチ オプリン 9−(2′−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビ
ノフラノシル)−2−メトキシ プリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)プリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2−アミノプ リン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2−メトキシ プリン の群から選択された特許請求の範囲1のヌクレオシド。 7、特許請求の範囲1で定義される式のヌクレオシドま
たは医薬上容認される担体に担持された医薬上容認され
る前記ヌクレオシドの酸付加塩からなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/789,072 US4751221A (en) | 1985-10-18 | 1985-10-18 | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
US789072 | 1985-10-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62161797A true JPS62161797A (ja) | 1987-07-17 |
JPH0723395B2 JPH0723395B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=25146507
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61245654A Expired - Lifetime JPH0723395B2 (ja) | 1985-10-18 | 1986-10-17 | 2′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4751221A (ja) |
EP (1) | EP0219829B1 (ja) |
JP (1) | JPH0723395B2 (ja) |
CA (1) | CA1271192A (ja) |
DE (2) | DE3687397T2 (ja) |
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---|---|---|---|---|
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