JPS62161797A

JPS62161797A - ２′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド

Info

Publication number: JPS62161797A
Application number: JP61245654A
Authority: JP
Inventors: キヨウイチ　エイ．ワタナベ; チユン　ケイ．チユ; ジヤツク　ジエイ．フオツクス
Original assignee: Sloan Kettering Institute for Cancer Research
Current assignee: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Priority date: 1985-10-18
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1987-07-17
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: US4918179A; EP0219829A3; DE122006000056I2; DE3687397D1; JPH0723395B2; CA1271192A; EP0219829B1; EP0219829A2; US4751221A; DE122006000056I1; DE3687397T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】背　　　景この発明ハ２’−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル部分金もち、抗寄生虫剤特にライシ
ュマニア・トロピカに対して有効性のある新規なプリン
ヌクレオシドに関する。

ここに記載の発明はアメリカ合衆国健康福祉局からの助
成金の下での研究中になされたものである。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）アデニンの合成については、抗腫瘍
性で抗ウイルス性の天然に存在するヌクレオシドの９−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ａｒａ　−
Ａ　）のアナログとして、我々の研究室から報告された
〔ライト等、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミス
トリー。

゛　第３４巻２６３２頁（１９６９年〕〕。その合成は
Ｄ−キクロースからの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ
−アラビノフラノース誘導体の多段階調製から成シ、２
−フルオロ糖は融合法によって２．６−ジクロロプリン
と縮合され、次いでプリンを７デニンヘ多段階変換する
。

次いで１−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（ＦＡＯ）は、適当
な糖ハライドとシトシンをシリル化法によって縮合する
ことによって我々の研究室で合成された。そして、ＦＡ
Ｏはその抗腫瘍性について評価された〔ウィルンン等、
ジャーナル・オプ、メデイシナル・ケミストリー、第１
３巻。

３６９頁（１９７０年）〕。ＦＡＯは組織培養でＬ−１
２１０マウス白血病細胞に対して、１−（β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）シトシン（ａｙａ−０）や１−（β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロシトシン（ａ
ｒａ−ＦＯ）に匹敵する生育阻害効果を持っていた。

我々はその後Ｄ−グルコースから２−フルオロ−アラビ
ノースを調製する効果的な方法を開発し〔ライヒマン等
、力一〆ハイドレート・リサーチ、第４２巻、２３３頁
（１９７５年）〕、抗ウつルスあるいは抗腫瘍剤として
多くの５位−置換ウラシルやシトシンを調製した〔ロペ
ス等・アメリカ特許４，１７１．４２９　（１９７９年
）〕。〕２′−フルオローβ−Ｄ−アラビノフラノシル
部を含む多くのピリミジンヌクレオシドは、強い抗ヘル
ペスウイルス活性を示し〔フォックス等「ヘルペスウィ
ルス　臨床的、薬学的基礎的展望」シオタ等編エクセブ
タ・メゾイカ・アムステルダム、１９８２年１３５頁〕
、そしであるものはよい抗ｔｔｍ活性を示した〔パーチ
ェナル等。

キャンサー・リサーチ、第４２巻２５９８頁（１９８２
年）〕。〕２′フルオローβ−Ｄ−アラビノフラノシル
部をもつプリンヌクレオシドは、我々の研究室で合成さ
れた〔ライト等、既出〕以外は全く報告されておらず、
またアデニンヌクレオシトの生物活性も全く報告されて
いない。

要　　　約本発明のヌクレオシドは次のような式！で示される。

ここでＸおよびＹは水素、０几Ｓ（ケトまたはエノール
）、ＳＲ”、　ＮＲ”Ｒ’、ＮＨ７シルｌ；ａｕ塩素か
臭素のようなハロゲンであり（ＸとＹは同じでも巣なっ
ていてもよい）、Ｒ３およびＲ４は水素か、メチル、エ
チル、プロピルのような炭素数１〜７の低級アルキル基
か、ベンジル、ベンズヒドリル、　　−メトキシベンジ
ルのようなアラルキル基か、フェニル、ｐ−クロロフェ
ニル、トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ナフチルのよ
うなアリル基である（　ＢｓとＲ４は同じでも異なって
もよい）。

ＮＨアシルはアルカノイル基か７０イルアミドでもよい
。「プルカメイル」はアルキルが直鎖ま′ｆｃ？ｉ分技
した鎖で、炭素数１〜２０の飽和または不飽和炭化水素
基であるアルキルカルダニル基を包含する。

Ｒ１およびＶは水素またはアシル基で（Ｒ１とＲ１は同
じでも異なってもよい）、アシル基はフォルミル、アセ
チル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリル、三級ブチリル、バレリル、ピバロイル、カ
プロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、バルミチ
ル、ステアリル、アラ中ジル、ステイリジル、パルミト
オレイル、オレイル、リルニル、アラキトニルのような
炭素数１〜２０のアルカノイル基でもよい。Ｒ１および
Ｒ１はまたベンゾイル、ナフトイルのようなアロイル基
でもよく、その芳香基はｐ−）レイル、ｐ−アニンイル
、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、マタ
は２，４−ジニトμベンゾイルといったように、゛さら
にアルキル、アルコキシ、ハロまたはニトロ部分で置換
されてよい。Ｒ宜はアダマントイル基でもよい。

明細な説明本発明において望ましい出発原料は次のような一般式量
で示すことができる。

Ｒ１と几！は先に定義されたものである。

几は塩素、臭素またはアセトキシである。

式］の化合物の合成は我々によって報告された（ライヒ
マン等、既出）。

弐Ｂの出発原料は一般式量の親核化合物と反応せしめら
れる。

Ｘ！ここでＸ！およびＹｌは水素、ＯＲ’（ケトまｋは工／
　−ｐｖ　）　、８Ｒ’　、　ＮＲ’Ｒ’、塩素カ臭素
ｏヨウｎハロゲンあるいはシリル化され九Ｎ−アシル基
である（　ＸＩとＹｌは同じでも異なってもよい）。

ＢｌおよびＲ６は水素か、トリ置換したシリル基力、メ
チル、エチル、プロピルのような炭素数１〜７の低級ア
ルキル基か、ベンジル、ベンズヒドリル％　、Ｐ−メト
キシベンジルのようなアラルキル基力、フェニル、ｐ−
クロロフェニル、トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ナ
フチルのようなアリル基である（　ＢＳとＲ６は同じで
も異なってもよい）。

シリル、化され九Ｎ−アリル基はアルカノイル基または
解離可能なアミドプロトンがトリ置換シリル基で置換さ
れたアロイルアミドである。

トリ置換シリル基はトリメチル、トリエチル、トリプロ
ピル、トリインプロピル、トリブチル、三級ブチルジメ
チル、テトラメチレン−イソプロピル、テトラメチレン
−三級ブチル、トリベンジルまたはフェニルジメチルを
冠する各シリル基である。

Ｚは水素、トリ置換シリルまたはクロロ水銀、ブロモ水
銀、アセトキシ水銀のような重金ＭＭ誘導体ある。

この反応はハロゲン化された炭化水素（例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、
芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレフ等）、
酢ｅエチル、アセトニトリルのようなカルゼン酸誘導体
またはＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、乾
燥剤（例えばトリエライトやモルキュジーシープ）を使
用または使用することなく、２５Ｃ〜２００Ｃの温度範
囲で１時間から１０日間行われる。

式■の反応物対式■の反応物のモル比は１：１０でよく
、望ましくは１：３である。

反応終了後、混合物’ｆｆ−濾過し、Ｐ液を減圧濃縮し
た。重金属の誘導体を使ったときは、残渣をハロゲン化
した炭化水素溶媒（好ましくはクロロホルム）に再溶解
し、溶液を３０％ヨウ化カリ溶液で次に水で洗った後、
硫酸ナトリウム１硫酸マグネシウムあるいは塩化カルシ
ウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発乾固した。

３’＋５’−ジーＯ−アシルヌクレオシド（式Ｉ）は、
望ましくはエタノールまたはメタノールであるアルカノ
ールなどの溶媒から、あるいは望ましくはエタノール−
ジエチルエーテルであるアルカノール−ジアルキルエー
テルまたは石油エーテルなどの溶躾系から直接結晶化す
るごとによって、あるいは溶出液としているいろな溶媒
系を使用して、望ましくはクロロホルム−メタノール（
４０：１　　マ／マ）を使ってシリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーによって純粋な状態で得ることができ
る。

Ｒ１とＢｇが水素である式■の遊離のヌクレオシドは　
３／　、　５／−ジー０−アシル中間体をアルカノール
中のアルカリ金属アルコキシドで、好ましくはメタノー
ル中の０．Ｏｌから０．１Ｍのナトリウムメトキサイド
で鹸化するか、もしＸがＳＨ。

ＳＲあるいはハロゲンでなければ、３′、ジーが保護さ
れたヌクレオシドを７ミンーアルカノール混液で、好ま
しくは１０％〜３０％のメタノール性アンモニアによ、
９−１０ＣＮ１００ｒの間で、好ましくは１００〜３０
Ｃの間で５分間から３日間処理することによって得るこ
とができる。

Ｘがハロゲン（０！またはＢｒ）で　Ｒ１とＲ重が水素
である式■の遊離のヌクレオシドは、対応する３、５−
ジー０−アルカノイル中間体（ＸがＯｌかＢｒで　Ｂｔ
とＲＲが同じか異なるアセチル、グロビオニル、ブチリ
ルのような低級アルカノイル基である式１ｉ、水または
アルカノイル中の鉱酸、好ましくはメタノール中５〜１
５％の塩酸で処理することによって’ｔＨＪ＆される。

ＸがＳＨである式■の６−チオプリンヌクレオシドは、
ＸがＯＨである式Ｉの３／　、　５／−ジー０−アシル
ヌクレオシド金工硫化燐（Ｐ！ＳＳ）またはロウソン試
ｇ（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジフオスフエタンー２，４−ジスルヒ
ド〕のジオキサン溶液ま九はピリジン溶液中で、１０分
ないし２４時間環流温度でチア化（ｔｈｌａｔｉｏｎ　
）することによって得られる。チア化剤に対するモル比
は１：０．５から１：１である。遊離の６−チオプリン
ヌクレオシドは前記のようにして鹸化で得られる。６−
チオプリンヌクレオシドも対応する６−バロプリンヌク
レオシドをチオウレアで処理することによって対応する
チウロニウム塩を形成させ次いで酸で加水分解すること
によって得られる。弐■の２−チオプリンヌクレオシド
（ＹはＳＨ）は対応する２−へロプリンヌクレオシドを
チオウレアで処理し、次いで中間体性のチウロニウム塩
を酸で加水分解することによって得られる。

ＸがＳＲである６−フルキルメルカプト−または６−ア
ラルキルメルカブトプリンヌクレオクドは１遊離の６−
チオプリンヌクレオシド（式ＩでＸ＝８Ｈ、Ｒ’　＝　
Ｒ”＝Ｈ）ｌ、アルカリ金属水酸化物または炭ｃＲ塩ま
たはアルカリ金属アルコキシドの存在下、好ましくは水
中１．０から１．２当量の水酸化ナトリウムまたはメタ
ノール中１．０から１．２当量のソジウムメトキシドの
存在下で、水またはアルカノールに溶かしたアルキルハ
ライドまたはアラルキルノーライドまたはジアルキル硫
酸で処理することで得られる。アルキルハライドはメチ
ル、エチル、プロピル、イングロビル、３級ブチル、ペ
ンチルのような炭素１１〜５の低級アルキルの臭化物又
は沃化物である。アラルキルノーライドはベンジル、ｐ
−クロロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−二トロベ
ンジル、０−ニトロベンジルのヨウナものの塩化物また
は臭化物である。

６−アミン置換ヌクレオシド（式１、Ｒ”ｌ几２＝ＨＸ
＝ＮＲＩＲ’　”？’、Ｒａ　、！：　Ｒ’ｕ互１ｃｒ
ｌ　ｅカＪｌルＨ１アルキル基、アラルキル基またはア
シル基である）も″ｔ７’ｃ％６−チオヌクレオシド（
式！、Ｘ＝ＳＨ，Ｒ’　、　Ｒ”　＝ｌ（）、６−アル
キル−またはアラルキルメルカプトチオヌクレオシド（
式！、Ｘ＝ＳＲ，几１．Ｒ意＝Ｈ）、６−／Ｓロヌクレ
オシド（式１．Ｘ＝Ｏ１またはＢｒ、　Ｒ”、　Ｒ”＝
Ｈ）あるいはその３１　、５／−ジー〇−及びそのアナ
ログ（式１式％は同じか異なるアルカノイル基またはアシル基）を、水
またはアルカノール（好ましくはメタノール）中で対応
するアミン（アンモニアを含む）とＯＣ−、−１６０Ｃ
の温度で１〜５気圧の圧力範囲の下で処理することによ
って得られる。

６−ヒドロキシ置換ヌクレオシド（式ＩでＸがＯＨ）は
、６−アミノ、６−チオあるいは６−置換チオヌクレオ
シド（式１．　Ｘ＝ＮＲ’Ｒ’、ＳＨ１＋は８Ｒ＞　１
！−酸加水分解するか１６−バローヌクレオシド（式！
、Ｘ＝ＣＩまたはＢｒ）ｉ塩基加水分解することによっ
て調製される。

ジ−０−アルカノイルヌクレオシド（式ｌ。

Ｒ重＝炭素数４〜２０のアルカノイル基、Ｒ１、Ｘ及び
Ｙは式■で決られているもの）は、対応する遊離のヌク
レオシドまたは塩酸塩（もしヌクレオシドが７ミノ基を
もつ場合）　′ｔ−１，１当量のアルカノイルハライド
とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセタミド中　。

でＯＣ〜１００Ｃの範囲、好ましくは室温で１〜７２時
間処理することによって得られる。アルカノイルハライ
ドには、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−バレリアン酸、イソ
バレリアン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリル酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキド
ン酸、ステイリジン酸、パルミトオレイン酸、オレイン
酸、リルン酸、アラキドン酸のような炭素数４〜２０の
飽和または不飽和脂肪酸の塩化物または臭化物が含まれ
る。

反応終了後、混合物を減圧で濃縮し、残渣をまずエーテ
ルで、好ましくはジエチルエーテルと共に、次いで１〜
２Ｎの重炭酸ソーダ溶液と共に完全にすシ砕く。残渣は
メタノール、エタノール、グロパノールのような適当な
アルカノールや酢酸エチル、プロピオン酸メチルのよう
なアルカン酸エステルあるいはこれらの溶媒混液から結
晶化される。

ジ−０−アロイルヌクレオシド（式１、Ｂｔ＝ベンゾイ
ル、トルオイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、アニソイル、ナフトイルのようなアロイル基
、Ｒ”＝Ｈ；　ＸとＹは式！で規定したもの）および５
′−〇−アダマントイルヌクレオシド（式■、Ｒ１＝７
マダントイル基、Ｒ１−）１　；　ＸとＹは式■で規定
したもの）もまた、同様な方法で対応する遊離のヌクレ
オシドまたはＨＯｊ塩（もしヌクレオシドが７ミノ基を
もっている場合）を１．５〜４当量の対応する酸ハライ
ドで処理することによって調製される。

遊離のヌクレオシド（式■でＸおよび／またはＹが７ミ
ノ基、モノ置換アミノ基、あるいはジ置換アミノ基）は
、有機酸と無機酸の両方と酸付加塩を形成する。好まし
くは、酸付加塩は医薬上容認される酸付加物である。非
容詔性の（医薬として容認されない）酸付加塩は、この
分野でよく知られたイオン交換法によって医薬として認
められる酸付加塩に変換できる。医薬上認められる酸付
加塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、クエン酸
、酒石酸、酢酸、グルコン酸などの酸付加塩が含まれる
。

遊離のヌクレオシド（式Ｉ）及びその酸付加塩は、抗寄
生虫及び抗ガン活性を示す有用な治療剤である。それら
は有機性または無機性の不活性担体材料で腸内または非
経口投与に適した医薬用担体と一緒に医薬用調製品の形
で用いられる。そのような担体の例は水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ペト
ロレウムゼリー等がある。その医薬品は固形（例えば錠
剤、糖衣錠、カプセルなど）や液剤（溶液、懸濁液、エ
マルジョンなど）に仕立てられる。Ｍ製品は殺菌するこ
とができ、また保存剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、浸透
圧をかえるための塩、緩衝液のようなアジュバントヲ含
むことができる。そのような！）！Ｊ製品はまた他の治
療剤を含むことができる。

以下に示す例は限定を加えることなしに本発明をさらに
説明する。

実施例１３−０−アセチル−ベンゾイル−２−デオキシ−２−７
ル、ｔ　ｏ　−Ｄ−アラビノフラノシル臭素（９ｏａｑ
、２５ｍｍｏｊ）、Ｎ’−ベンゾイルアデニン（ｘ、４
ｓｌｉ、　６．２ｍｏｊ）及びモルキュジー７−フ＜　
４Ａ、　３ｇ　）の混合物ヲ塩化メチレン２５ｄ中で強
力に攪拌しながら３日間還流する。室温に冷やした後、
混合物をセラ・イトパッドでｆ過する。２つの主要な産
物を含むｒ液（シリカゲル薄層プレートでＲｆ＝０．０
８と０．９９、塩化メチレン−メタノール９：１系）を
減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン−メタノール２０：１
の混液を使ってシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
を行ない、９−（３’−０−７セチルーダー０−ベンゾ
イル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）　、　Ｎｉ１−ペンソイルアｆニア　
（４４ｏｍｙ、３４％）全易動度の低い両分から泡状で
得る。

０、Ｈ，ＦＮ、Ｏ，の計算値：　Ｃ，６０，１２：　Ｈ
，４，２４；Ｐ、３．６６　；　Ｎ、１３．４９゜分析
値：０．５９．２３；Ｈ，４，４６；　　Ｆ、　　３．
６６　　；　　Ｎ、１３．１３゜同じ方法を用い、出発
原料として対応するプリンアナログを使って以下の化合
物も調製される。

９−（３’−０−アセチルーダ−ベンゾイル−２′−フ
ルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）、Ｎ６−７セテ
ルアデニン。

９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー７
−ゾオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−７２ピノフラノ
シル）−Ｎ・−ベンゾイル−２−クロロアデニン。

９−（３’−０−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー２′
−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−Ｎ６−アセチル−２−クロロアデニン。

９−（３’−０−アセチルーダ−０−ベンゾイル−２′
−デオキシ−２′−フルオロ−β−〇−アラビノフラノ
シル）　＋ｌ　Ｎ６−ペンゾイルー２−ブロモアデニン
。

９−（３’−０−アセテルーダ−Ｏ−ベンゾイル−２′
−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ＠−ア
セチル−２−ブロモアデニン。

実施例２２−アセタミド−６−クロロプリンの水銀塩（８，８１
１，２０ｍｍｏ））〔アクトンおよびイワモト、シンセ
テイツク・プロシーディンゲス・オプ・ニューフレイツ
ク・アンド・ケミストリー、第１巻　２５頁（１９６８
年）〕とセライト（４，０ｇ）をキシレン（４００ｍ／
’）にまぜ、キシレンを２００１１６以下にまで留去さ
せる。懸濁液を室温にまで冷却し、それに３−〇−アセ
チルー５−〇−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルプロミド（７，２Ｊ、２゜
ｍｍｏＪ　）のキシレン溶液（８０ｍ）を加える。混合
物全攪拌しながら還流温度で１５時間加熱した後、熱時
沢過する。ＰＭを減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（２
００ｒｒｔｌ　）に溶解する。溶液を３０％ヨウ化カリ
溶液（８０ｍＪＸ２）、水（１００ｄＸ２）で順次洗い
、脱水し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムでク
ロロホルムーメタノール３０：１を溶出液としてクロマ
トグラフィーにて処理する。主要なヌクレオシド画分を
減圧濃縮し、残渣を２回エタノールから結晶化して９−
（３’−０−７セチルー５′−〇−ヘンソイルー２’　
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ７ラノ
シル）−２−アセタミド−６−クロロプリン（１，６５
ＩＩ、１７％）を得た。融点１５４〜ｔｓａｃ。

０加Ｈｏｇ　０１　Ｆ　Ｎｓ　Ｏｓの計算値：０．５１
．２７；Ｈ。

３．８７　；　Ｏ４、７，２２；　Ｆ、　３．８７　；
　Ｎ、　１４．２４゜分析値：　０．５１．１２　；　
Ｈ、４，１５；　０４Ｆ、　７．３３　；　Ｆ。

３．８７　；　Ｎ、　１４．６７゜同様の方法で出発原料として対当するプリンアナログの
水銀塩を使って以下の化合物も調製される。

、９−（３’−０−７セチルーダー〇−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−アセタミドプリン０９−　（３’−アセチルーダ−０−ベンゾイル−２′−
デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−２−アセタミド−６−ブロモプリン。

９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシー１−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−６−クロログリン。

９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー７
−ゾオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−６−プロモプリン。

実施例３９−（３’−０−７セチルー５′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−アセタミド−６−りｎｏプリン（１，５
１，３，０５ｍｍｏＪ　）とチオ床尾（１，５ＪＴ、　
　２０　ｍｍｏ））をエタノール中で１５時間還流加熱
する。冷却後、混合物を濾過し、ｒ液を減圧濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラムで溶出液としてクロロホルム
−メタノール３０：ｌを用いて分画する。主要なヌクレ
オシド含有画分を集めて減圧濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化し９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベ
ンゾイルー２′−デオ、キシ−２′−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−２−アセタミド−６−チオプ
リン（２５０■）ｔ−得た。融点１３６〜１３９Ｃ００ｓｘＨ＠ＦＮｉＯ＠８の計算値：　０．５１．５３　
；）１，４．０９；Ｆ、３．８９　；Ｎ、１４．１３　
；ｓ、６．５４　　分析値＝０゜５１．３４　；　Ｈ，
４，３１；Ｆ、３．９７　；Ｎ、１４．９４；８゜６．
５５゜同１４　ｚ方法で出発原料として対応する６−クロロプ
リンヌクレオシドを使って以下の６−チオプリンヌクレ
オシドが調製される。

９−（８’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−チオプリン。

９−（３’−０−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー２′
−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−メトキシ−６−チオプリン。

ｇ−（３’−０−アセタミドージー〇−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−ベンズアミド−６−チオプリン。

実施例４９−（３’−０−７セチルーＳ′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−アセタミド−６−チオプリン（１９Ｇ＋＋
ｌＳ０．３９ｍｍｏＪ）　ｙｋ、　１Ｍメタノール性ナ
トリウムメトキサイド（ａ、　ｓ　ｄ　）に溶解し、３
時間還流温度で加熱する。室温に冷やした後、混合物を
ダウエックス５０（Ｈ＋型）で中和し、濾過し、Ｐ’／
’＆’を減圧濃縮する。エタノールで残渣を粉末化する
と、９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−アミノ−６−チオプリン（
７４θ１９）が無色結晶として得られる。融点２４４〜
２４５Ｃ（分解）。

０１ｏＨ，、ｌｉ’ＮｓＯ，Ｓの計算値、０，３９．８
７：Ｈ，３，９９；Ｆ、６．３１　；Ｎ、２３．２６　
；　８，１０．６３゜分析値：Ｃ３９，７５：　Ｈ，４
，０７；　Ｆ、６．１４　；　Ｎ、２３．１６；Ｓ。

１０．４１　。

同様な方法で出発原料として対応する保設されたヌクレ
オシド全使って次のヌクレオシドが調製される。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２，４−ジアミノプリン。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−アミノプリン。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−アデニン。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−６−チオプリン。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル）−６−メドキシプリン。

ｔａ　−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−メトキシ−６−チオプリン
。

実施例５９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）アデニン（１４０■、０．５２　ｍ
ｍｏｌ　）　ｔ　５０％酢酸水溶液（８ｒＩＬｌ）に溶
かした溶液に、１２時間毎に４回に分けて亜硝酸ソーダ
（ｘｏｏｍ９）′ｔ−加え、反応全シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで追跡する（展開溶媒：酢酸エチル−イ
ノプロパノ−ルー水１３：４：１）。出発原料が全て消
費された後、混合物をダウエックス５０（Ｈ＋型）のカ
ラム（５×ｏ、ｓ　ｃｍ　）に通過させる。カラムを水
で洗う。主要なヌクレオシド含有画分を集め、凍結乾燥
して９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）ヒポキサンチン（３５１ｎ９）
を無色の綿毛状固体として得る。

Ｃ１゜）（ｕ　Ｆ　Ｎ４０４・Ｈ，Ｏの計算値＋　０．
４１．６７；Ｈ。

４．５１　；　Ｆ、　６．６０　；　Ｎ、　１９．４４
゜分析値：０゜４１．８４　；　Ｈ，４，２２；　Ｆ、
６．７６　；　Ｎ、１９．８１゜同じ方法に従い、相当
するアデニンヌクレオシドを用いて以下の化合物も調製
される。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−クロロヒポキサンチン。

９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル）−２−メトキシヒボキサンチン。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−メチルチオヒボキサンチン。

実施例６９−（２’−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−６−チオプリン（１３６１ｎ９．０．
４８　ｍｍｏＡ！　）とヨウ化メチル（１４１ｍｙ、１
、０　ｍｍｏＡり　ｔ’　０．２　Ｎ水酸化ナトリウム
（２，５ｍ）中、室温で２時間攪拌する。混合物を減圧
濃縮した後、残渣全アセトン２ばてすシっぷす。９−（
２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−６−メチルチオプリンが、エタノールから
アセトン不溶部分を再結晶することによって純粋の状態
で得られるＣ６７ｍ？＞。

融点１５２〜１５３Ｃ６０、、Ｈ１３ＦＮ４０．８の計算値：　０．４４，００
　；Ｈ，４，３３；Ｆ、６．３３　；　Ｎ、１８．６７
　；　Ｓ、１０．６７゜分析値：０．４３．９４　；Ｈ
，４，４０；　　Ｆ、６．５３　　；　　Ｎ、１８．５
２；Ｓ、１０．８Ｇ。

同じ方法で相当する６−チオプリンヌクレオシドを使っ
て以下の６−メチルチオ誘導体も調製される。

９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル）−２−アミノ−６−メチルチオプリ
ン。

９−　（２’−デオキシ−２７−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−メトキシ−６−メチルチオプ
リン。

実施例７９−（３’−０−アセテルーダ−Ｏ−ベンゾイル−２′
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−アセタミド−６−クロロプリン（６００ｍ
ｔｙ、１．２２　ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノー
ル（０，６，１ｇ）及び０．３７５Ｍナトリウムメトキ
サイドの混合物をメタノール（１６ｄ）中で１５時間ゆ
るやかに還流する。混合物をＯＣに冷却し、結晶性の沈
でんを濾過して集め、水（１０ｄ）に溶解し、ダウエッ
クス５０（Ｈ＋型）で中和する。濾過して樹脂を除いた
後、Ｐ液を減圧濃縮し、残渣を水から再結晶して９−（
２′−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ７ラ
ノシル）グアニン（７３１１１ｇ）を得る。

融点２５０〜２５１Ｃ０ＣｓｅＨｕＦＮｓ０４・）ｌｉＨ雪０の計算値！　０，
４０．８２　；Ｈ，４，４２：　Ｆ、６．４６　；　Ｎ
、２３．８１゜分析値＝０゜４１．０４　：　Ｈ，４，
ａ５　；　Ｆ、６．５９　：　Ｎ、２３．７１゜同じよ
うな方法で９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）ヒポキサンチンは５−（ａ
’−０−７セチルー５′−〇−ペンソイルー２′−デオ
キシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−クロロプリンからｍａｔされる。

実施例８９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−６−チオプリン〔１４０■、０．
４９　ｍｍｏｊ　）とラネーニッケル（１００ａ７）を
水中で２時間還流加熱し、混合物をセライト層に通すこ
とで熱時ｒ過する。ｒ液を減圧濃縮し、固形の残渣をメ
タノールから再結晶して９−（２′−デオキシ−２′−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（６６
１Ｍ９）ｔ−得る。

融点１７３〜１７５Ｃ００１６Ｈ１１ＰＮ４０３の計算値：　０，４７．２４；
Ｈ，４，３３；Ｆ、？、４６　；Ｎ、２２．０５゜分析
値；０，４７．２２；Ｈ，４，３３；Ｆ　、？、６８　
；　Ｎ、２２．０５゜同じ方法によって相当する６−チ
オプリンヌクレオシドを用いて、以下の化合物も作られ
る。

９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノプリン。

９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル）−２−メトキシプリン。

生物活性本発明の化合物は抗腫瘍活性及び抗トリバノゾーマ活性
を示す。第１表は代表的なヌクレオシドの抗腫瘍活性を
示している。９−（２’−デオ午シーｌ−フルオローβ
−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニンと９−（２’−デ
オキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）−６−チオグアニンはその活性がマウスの白血病細胞
Ｌ−１２１０とＰ−８１５に対しては中庸であるがヒト
の腫瘍細胞株であるナマルバやＯＯＲＦ−ＯＥＭに対し
て強い阻害活性を示す。

細胞障害性ＯＨＩＤｌ・（μＭ）ＯＨＨ）３０　　　）３０　　〜３０　　　１５．１０
ＨＮｌ（、２，０５，４０，７（０，１０ＳＨＮＨ，１
１，０４，６１，２０，１０８ＨＨ２７，０１０，０２
，０１０，ＯＮＨ，、Ｈ）３Ｇ　　　〉３０　　　３．
０　　　０．６？（ａ）　マウス白血病細胞（ｂ）　　ヒト細胞９−　（２’−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）ヒポキサンチンは０．６μＭの６度で
レイシェマニア・トロビヵの生育を５０％阻害するがＬ
−１２１０細胞に対しては“１００μＭの濃度で細胞障
害性を示さない。

特許出願人　　スローンーケッタリングインステイテユ
ート　フォーキャンサー　リサーチ、５・ｊｌｊ、Ｉ、：、ジ

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の式で示されるプリンヌクレオシド▲数式、化
学式、表等があります▼ 式中、ＸおよびＹは水素、ハロゲン、ＯＲ＾３、ＳＲ＾
３、ＮＲ＾３Ｒ＾４またはＮＨアシル基であつて（但し
ＸとＹは互に同じでも相違してもよい）、Ｒ＾３および
Ｒ＾４は水素、炭素数１〜７の低級アルキル基、アラル
キル基またはアシル基であり（但しＲ＾３とＲ＾４は互
に同じでも相違してもよい）、ＮＨアシル基はアルカロ
イル基またはアロイルアミドである。Ｒ＾１およびＲ＾
２は水素、アシル、基またはアロイル基である（但し、
Ｒ＾１とＲ＾２は互に同じでも相違してもよい）。２、９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル
−２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−６−ベンザミドプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−アセタミドプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−アセタミド−２−クロロプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−ベンザミド−２−クロロプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−アセタミド−２−ブロモプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−ベンザミド−２−ブロモプリンの群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。３、９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル
−２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−２−アセタミドプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−アセタミド−６−クロロプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−アセタミド−６−ブロモプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−アセタミド−６−チオプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−ベンザミドプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−ベンザミド−６−クロロプリン９−（３′−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２′−
デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−２−ベンザミド− ６−チオプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−クロロプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−ブロモプリン９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−メトキシ −６−チオプリンの群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。４、９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−アミノ− ６−チオプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２，６−ジアミノプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）グアニン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−チオプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−メトキシプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−メトキシ −６−チオプリンの群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。５、９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−ヒポキサンチン９−（２′−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−２−クロロヒポキサンチン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−メチルチオピポキサンチンの群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。６、９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−アミノ− ６−メチルチオプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−メチルチオプリン９−（２′−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−２−メトキシプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）プリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノプリン９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−メトキシプリンの群から選択された特許請求の範囲１のヌクレオシド。７、特許請求の範囲１で定義される式のヌクレオシドま
たは医薬上容認される担体に担持された医薬上容認され
る前記ヌクレオシドの酸付加塩からなる医薬組成物。