JPS62161797A - 2′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド - Google Patents

2′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド

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JPS62161797A
JPS62161797A JP61245654A JP24565486A JPS62161797A JP S62161797 A JPS62161797 A JP S62161797A JP 61245654 A JP61245654 A JP 61245654A JP 24565486 A JP24565486 A JP 24565486A JP S62161797 A JPS62161797 A JP S62161797A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 背   景 この発明ハ2’−デオキシー2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル部分金もち、抗寄生虫剤特にライシ
ュマニア・トロピカに対して有効性のある新規なプリン
ヌクレオシドに関する。
ここに記載の発明はアメリカ合衆国健康福祉局からの助
成金の下での研究中になされたものである。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)アデニンの合成については、抗腫瘍
性で抗ウイルス性の天然に存在するヌクレオシドの9−
(β−D−アラビノフラノシル)アデニン(ara −
A )のアナログとして、我々の研究室から報告された
〔ライト等、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミス
トリー。
゛ 第34巻2632頁(1969年〕〕。その合成は
D−キクロースからの2−デオキシ−2−フルオロ−D
−アラビノフラノース誘導体の多段階調製から成シ、2
−フルオロ糖は融合法によって2.6−ジクロロプリン
と縮合され、次いでプリンを7デニンヘ多段階変換する
次いで1− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−
D−アラビノフラノシル)シトシン(FAO)は、適当
な糖ハライドとシトシンをシリル化法によって縮合する
ことによって我々の研究室で合成された。そして、FA
Oはその抗腫瘍性について評価された〔ウィルンン等、
ジャーナル・オプ、メデイシナル・ケミストリー、第1
3巻。
369頁(1970年)〕。FAOは組織培養でL−1
210マウス白血病細胞に対して、1−(β−D−アラ
ビノフラノシル)シトシン(aya−0)や1−(β−
D−アラビノフラノシル)−5−フルオロシトシン(a
ra−FO)に匹敵する生育阻害効果を持っていた。
我々はその後D−グルコースから2−フルオロ−アラビ
ノースを調製する効果的な方法を開発し〔ライヒマン等
、力一〆ハイドレート・リサーチ、第42巻、233頁
(1975年)〕、抗ウつルスあるいは抗腫瘍剤として
多くの5位−置換ウラシルやシトシンを調製した〔ロペ
ス等・アメリカ特許4,171.429 (1979年
)〕。〕2′−フルオローβ−D−アラビノフラノシル
部を含む多くのピリミジンヌクレオシドは、強い抗ヘル
ペスウイルス活性を示し〔フォックス等「ヘルペスウィ
ルス 臨床的、薬学的基礎的展望」シオタ等編エクセブ
タ・メゾイカ・アムステルダム、1982年135頁〕
、そしであるものはよい抗ttm活性を示した〔パーチ
ェナル等。
キャンサー・リサーチ、第42巻2598頁(1982
年)〕。〕2′フルオローβ−D−アラビノフラノシル
部をもつプリンヌクレオシドは、我々の研究室で合成さ
れた〔ライト等、既出〕以外は全く報告されておらず、
またアデニンヌクレオシトの生物活性も全く報告されて
いない。
要   約 本発明のヌクレオシドは次のような式!で示される。
ここでXおよびYは水素、0几S(ケトまたはエノール
)、SR”、 NR”R’、NH7シルl;au塩素か
臭素のようなハロゲンであり(XとYは同じでも巣なっ
ていてもよい)、R3およびR4は水素か、メチル、エ
チル、プロピルのような炭素数1〜7の低級アルキル基
か、ベンジル、ベンズヒドリル、  −メトキシベンジ
ルのようなアラルキル基か、フェニル、p−クロロフェ
ニル、トルイル、p−メトキシフェニル、ナフチルのよ
うなアリル基である( BsとR4は同じでも異なって
もよい)。
NHアシルはアルカノイル基か70イルアミドでもよい
。「プルカメイル」はアルキルが直鎖ま′fc?i分技
した鎖で、炭素数1〜20の飽和または不飽和炭化水素
基であるアルキルカルダニル基を包含する。
R1およびVは水素またはアシル基で(R1とR1は同
じでも異なってもよい)、アシル基はフォルミル、アセ
チル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリル、三級ブチリル、バレリル、ピバロイル、カ
プロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、バルミチ
ル、ステアリル、アラ中ジル、ステイリジル、パルミト
オレイル、オレイル、リルニル、アラキトニルのような
炭素数1〜20のアルカノイル基でもよい。R1および
R1はまたベンゾイル、ナフトイルのようなアロイル基
でもよく、その芳香基はp−)レイル、p−アニンイル
、p−クロロベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、マタ
は2,4−ジニトμベンゾイルといったように、゛さら
にアルキル、アルコキシ、ハロまたはニトロ部分で置換
されてよい。R宜はアダマントイル基でもよい。
明細な説明 本発明において望ましい出発原料は次のような一般式量
で示すことができる。
R1と几!は先に定義されたものである。
几は塩素、臭素またはアセトキシである。
式]の化合物の合成は我々によって報告された(ライヒ
マン等、既出)。
弐Bの出発原料は一般式量の親核化合物と反応せしめら
れる。
X! ここでX!およびYlは水素、OR’(ケトまkは工/
 −pv ) 、8R’ 、 NR’R’、塩素カ臭素
oヨウnハロゲンあるいはシリル化され九N−アシル基
である( XIとYlは同じでも異なってもよい)。
BlおよびR6は水素か、トリ置換したシリル基力、メ
チル、エチル、プロピルのような炭素数1〜7の低級ア
ルキル基か、ベンジル、ベンズヒドリル% 、P−メト
キシベンジルのようなアラルキル基力、フェニル、p−
クロロフェニル、トルイル、p−メトキシフェニル、ナ
フチルのようなアリル基である( BSとR6は同じで
も異なってもよい)。
シリル、化され九N−アリル基はアルカノイル基または
解離可能なアミドプロトンがトリ置換シリル基で置換さ
れたアロイルアミドである。
トリ置換シリル基はトリメチル、トリエチル、トリプロ
ピル、トリインプロピル、トリブチル、三級ブチルジメ
チル、テトラメチレン−イソプロピル、テトラメチレン
−三級ブチル、トリベンジルまたはフェニルジメチルを
冠する各シリル基である。
Zは水素、トリ置換シリルまたはクロロ水銀、ブロモ水
銀、アセトキシ水銀のような重金MM誘導体ある。
この反応はハロゲン化された炭化水素(例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、
芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン、キシレフ等)、
酢eエチル、アセトニトリルのようなカルゼン酸誘導体
またはN。
N−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、乾
燥剤(例えばトリエライトやモルキュジーシープ)を使
用または使用することなく、25C〜200Cの温度範
囲で1時間から10日間行われる。
式■の反応物対式■の反応物のモル比は1:10でよく
、望ましくは1:3である。
反応終了後、混合物’ff−濾過し、P液を減圧濃縮し
た。重金属の誘導体を使ったときは、残渣をハロゲン化
した炭化水素溶媒(好ましくはクロロホルム)に再溶解
し、溶液を30%ヨウ化カリ溶液で次に水で洗った後、
硫酸ナトリウム1硫酸マグネシウムあるいは塩化カルシ
ウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発乾固した。
3’+5’−ジーO−アシルヌクレオシド(式I)は、
望ましくはエタノールまたはメタノールであるアルカノ
ールなどの溶媒から、あるいは望ましくはエタノール−
ジエチルエーテルであるアルカノール−ジアルキルエー
テルまたは石油エーテルなどの溶躾系から直接結晶化す
るごとによって、あるいは溶出液としているいろな溶媒
系を使用して、望ましくはクロロホルム−メタノール(
40:1  マ/マ)を使ってシリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーによって純粋な状態で得ることができ
る。
R1とBgが水素である式■の遊離のヌクレオシドは 
3/ 、 5/−ジー0−アシル中間体をアルカノール
中のアルカリ金属アルコキシドで、好ましくはメタノー
ル中の0.Olから0.1Mのナトリウムメトキサイド
で鹸化するか、もしXがSH。
SRあるいはハロゲンでなければ、3′、ジーが保護さ
れたヌクレオシドを7ミンーアルカノール混液で、好ま
しくは10%〜30%のメタノール性アンモニアによ、
9−10CN100rの間で、好ましくは100〜30
Cの間で5分間から3日間処理することによって得るこ
とができる。
Xがハロゲン(0!またはBr)で R1とR重が水素
である式■の遊離のヌクレオシドは、対応する3、5−
ジー0−アルカノイル中間体(XがOlかBrで Bt
とRRが同じか異なるアセチル、グロビオニル、ブチリ
ルのような低級アルカノイル基である式1i、水または
アルカノイル中の鉱酸、好ましくはメタノール中5〜1
5%の塩酸で処理することによって’tHJ&される。
XがSHである式■の6−チオプリンヌクレオシドは、
XがOHである式Iの3/ 、 5/−ジー0−アシル
ヌクレオシド金工硫化燐(P!SS)またはロウソン試
g(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−
ジチア−2,4−ジフオスフエタンー2,4−ジスルヒ
ド〕のジオキサン溶液ま九はピリジン溶液中で、10分
ないし24時間環流温度でチア化(thlation 
)することによって得られる。チア化剤に対するモル比
は1:0.5から1:1である。遊離の6−チオプリン
ヌクレオシドは前記のようにして鹸化で得られる。6−
チオプリンヌクレオシドも対応する6−バロプリンヌク
レオシドをチオウレアで処理することによって対応する
チウロニウム塩を形成させ次いで酸で加水分解すること
によって得られる。弐■の2−チオプリンヌクレオシド
(YはSH)は対応する2−へロプリンヌクレオシドを
チオウレアで処理し、次いで中間体性のチウロニウム塩
を酸で加水分解することによって得られる。
XがSRである6−フルキルメルカプト−または6−ア
ラルキルメルカブトプリンヌクレオクドは1遊離の6−
チオプリンヌクレオシド(式IでX=8H、R’ = 
R”=H)l、アルカリ金属水酸化物または炭cR塩ま
たはアルカリ金属アルコキシドの存在下、好ましくは水
中1.0から1.2当量の水酸化ナトリウムまたはメタ
ノール中1.0から1.2当量のソジウムメトキシドの
存在下で、水またはアルカノールに溶かしたアルキルハ
ライドまたはアラルキルノーライドまたはジアルキル硫
酸で処理することで得られる。アルキルハライドはメチ
ル、エチル、プロピル、イングロビル、3級ブチル、ペ
ンチルのような炭素11〜5の低級アルキルの臭化物又
は沃化物である。アラルキルノーライドはベンジル、p
−クロロベンジル、p−メチルベンジル、p−二トロベ
ンジル、0−ニトロベンジルのヨウナものの塩化物また
は臭化物である。
6−アミン置換ヌクレオシド(式1、R”l几2=HX
=NRIR’ ”?’、Ra 、!: R’u互1cr
l eカJlルH1アルキル基、アラルキル基またはア
シル基である)も″t7’c%6−チオヌクレオシド(
式!、X=SH,R’ 、 R” =l()、6−アル
キル−またはアラルキルメルカプトチオヌクレオシド(
式!、X=SR,几1.R意=H)、6−/Sロヌクレ
オシド(式1.X=O1またはBr、 R”、 R”=
H)あるいはその31 、5/−ジー〇−及びそのアナ
ログ(式1式% は同じか異なるアルカノイル基またはアシル基)を、水
またはアルカノール(好ましくはメタノール)中で対応
するアミン(アンモニアを含む)とOC−、−160C
の温度で1〜5気圧の圧力範囲の下で処理することによ
って得られる。
6−ヒドロキシ置換ヌクレオシド(式IでXがOH)は
、6−アミノ、6−チオあるいは6−置換チオヌクレオ
シド(式1. X=NR’R’、SH1+は8R> 1
!−酸加水分解するか16−バローヌクレオシド(式!
、X=CIまたはBr)i塩基加水分解することによっ
て調製される。
ジ−0−アルカノイルヌクレオシド(式l。
R重=炭素数4〜20のアルカノイル基、R1、X及び
Yは式■で決られているもの)は、対応する遊離のヌク
レオシドまたは塩酸塩(もしヌクレオシドが7ミノ基を
もつ場合) ′t−1,1当量のアルカノイルハライド
とN、N−ジメチルホルムアミドまたはN、N−ジメチ
ルアセタミド中 。
でOC〜100Cの範囲、好ましくは室温で1〜72時
間処理することによって得られる。アルカノイルハライ
ドには、n−酪酸、イソ酪酸、n−バレリアン酸、イソ
バレリアン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリル酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキド
ン酸、ステイリジン酸、パルミトオレイン酸、オレイン
酸、リルン酸、アラキドン酸のような炭素数4〜20の
飽和または不飽和脂肪酸の塩化物または臭化物が含まれ
る。
反応終了後、混合物を減圧で濃縮し、残渣をまずエーテ
ルで、好ましくはジエチルエーテルと共に、次いで1〜
2Nの重炭酸ソーダ溶液と共に完全にすシ砕く。残渣は
メタノール、エタノール、グロパノールのような適当な
アルカノールや酢酸エチル、プロピオン酸メチルのよう
なアルカン酸エステルあるいはこれらの溶媒混液から結
晶化される。
ジ−0−アロイルヌクレオシド(式1、Bt=ベンゾイ
ル、トルオイル、p−クロロベンゾイル、p−ニトロベ
ンゾイル、アニソイル、ナフトイルのようなアロイル基
、R”=H; XとYは式!で規定したもの)および5
′−〇−アダマントイルヌクレオシド(式■、R1=7
マダントイル基、R1−)1 ; XとYは式■で規定
したもの)もまた、同様な方法で対応する遊離のヌクレ
オシドまたはHOj塩(もしヌクレオシドが7ミノ基を
もっている場合)を1.5〜4当量の対応する酸ハライ
ドで処理することによって調製される。
遊離のヌクレオシド(式■でXおよび/またはYが7ミ
ノ基、モノ置換アミノ基、あるいはジ置換アミノ基)は
、有機酸と無機酸の両方と酸付加塩を形成する。好まし
くは、酸付加塩は医薬上容認される酸付加物である。非
容詔性の(医薬として容認されない)酸付加塩は、この
分野でよく知られたイオン交換法によって医薬として認
められる酸付加塩に変換できる。医薬上認められる酸付
加塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、クエン酸
、酒石酸、酢酸、グルコン酸などの酸付加塩が含まれる
遊離のヌクレオシド(式I)及びその酸付加塩は、抗寄
生虫及び抗ガン活性を示す有用な治療剤である。それら
は有機性または無機性の不活性担体材料で腸内または非
経口投与に適した医薬用担体と一緒に医薬用調製品の形
で用いられる。そのような担体の例は水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ペト
ロレウムゼリー等がある。その医薬品は固形(例えば錠
剤、糖衣錠、カプセルなど)や液剤(溶液、懸濁液、エ
マルジョンなど)に仕立てられる。M製品は殺菌するこ
とができ、また保存剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、浸透
圧をかえるための塩、緩衝液のようなアジュバントヲ含
むことができる。そのような!)!J製品はまた他の治
療剤を含むことができる。
以下に示す例は限定を加えることなしに本発明をさらに
説明する。
実施例1 3−0−アセチル−ベンゾイル−2−デオキシ−2−7
ル、t o −D−アラビノフラノシル臭素(9oaq
、25mmoj)、N’−ベンゾイルアデニン(x、4
sli、 6.2moj)及びモルキュジー7−フ< 
4A、 3g )の混合物ヲ塩化メチレン25d中で強
力に攪拌しながら3日間還流する。室温に冷やした後、
混合物をセラ・イトパッドでf過する。2つの主要な産
物を含むr液(シリカゲル薄層プレートでRf=0.0
8と0.99、塩化メチレン−メタノール9:1系)を
減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン−メタノール20:1
の混液を使ってシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
を行ない、9−(3’−0−7セチルーダー0−ベンゾ
イル−2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル) 、 Ni1−ペンソイルアfニア 
(44omy、34%)全易動度の低い両分から泡状で
得る。
0、H,FN、O,の計算値: C,60,12: H
,4,24;P、3.66 ; N、13.49゜分析
値:0.59.23;H,4,46;  F、  3.
66  ;  N、13.13゜同じ方法を用い、出発
原料として対応するプリンアナログを使って以下の化合
物も調製される。
9−(3’−0−アセチルーダ−ベンゾイル−2′−フ
ルオロ−β−D−アラビノフラノシル)、N6−7セテ
ルアデニン。
9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー7
−ゾオキシー2′−フルオロ−β−D−72ピノフラノ
シル)−N・−ベンゾイル−2−クロロアデニン。
9−(3’−0−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー2′
−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−N6−アセチル−2−クロロアデニン。
9−(3’−0−アセチルーダ−0−ベンゾイル−2′
−デオキシ−2′−フルオロ−β−〇−アラビノフラノ
シル) +l N6−ペンゾイルー2−ブロモアデニン
9−(3’−0−アセテルーダ−O−ベンゾイル−2′
−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−N@−ア
セチル−2−ブロモアデニン。
実施例2 2−アセタミド−6−クロロプリンの水銀塩(8,81
1,20mmo))〔アクトンおよびイワモト、シンセ
テイツク・プロシーディンゲス・オプ・ニューフレイツ
ク・アンド・ケミストリー、第1巻 25頁(1968
年)〕とセライト(4,0g)をキシレン(400m/
’)にまぜ、キシレンを200116以下にまで留去さ
せる。懸濁液を室温にまで冷却し、それに3−〇−アセ
チルー5−〇−ベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオ
ロ−D−アラビノフラノシルプロミド(7,2J、2゜
mmoJ )のキシレン溶液(80m)を加える。混合
物全攪拌しながら還流温度で15時間加熱した後、熱時
沢過する。PMを減圧濃縮し、残渣をクロロホルム(2
00rrtl )に溶解する。溶液を30%ヨウ化カリ
溶液(80mJX2)、水(100dX2)で順次洗い
、脱水し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムでク
ロロホルムーメタノール30:1を溶出液としてクロマ
トグラフィーにて処理する。主要なヌクレオシド画分を
減圧濃縮し、残渣を2回エタノールから結晶化して9−
(3’−0−7セチルー5′−〇−ヘンソイルー2’ 
−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノ7ラノ
シル)−2−アセタミド−6−クロロプリン(1,65
II、17%)を得た。融点154〜tsac。
0加Hog 01 F Ns Osの計算値:0.51
.27;H。
3.87 ; O4、7,22; F、 3.87 ;
 N、 14.24゜分析値: 0.51.12 ; 
H、4,15; 04F、 7.33 ; F。
3.87 ; N、 14.67゜ 同様の方法で出発原料として対当するプリンアナログの
水銀塩を使って以下の化合物も調製される。
、9−(3’−0−7セチルーダー〇−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミドプリン0 9− (3’−アセチルーダ−0−ベンゾイル−2′−
デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシ
ル)−2−アセタミド−6−ブロモプリン。
9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシー1−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル−6−クロログリン。
9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー7
−ゾオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル−6−プロモプリン。
実施例3 9−(3’−0−7セチルー5′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−アセタミド−6−りnoプリン(1,5
1,3,05mmoJ )とチオ床尾(1,5JT、 
 20 mmo))をエタノール中で15時間還流加熱
する。冷却後、混合物を濾過し、r液を減圧濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラムで溶出液としてクロロホルム
−メタノール30:lを用いて分画する。主要なヌクレ
オシド含有画分を集めて減圧濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化し9−(3’−0−アセチル−5′−〇−ベ
ンゾイルー2′−デオ、キシ−2′−フルオロ−β−D
−アラビノフラノシル)−2−アセタミド−6−チオプ
リン(250■)t−得た。融点136〜139C0 0sxH@FNiO@8の計算値: 0.51.53 
;)1,4.09;F、3.89 ;N、14.13 
;s、6.54  分析値=0゜51.34 ; H,
4,31;F、3.97 ;N、14.94;8゜6.
55゜ 同14 z方法で出発原料として対応する6−クロロプ
リンヌクレオシドを使って以下の6−チオプリンヌクレ
オシドが調製される。
9−(8’−0−アセチル−5′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−6−チオプリン。
9−(3’−0−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー2′
−デオキシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−メトキシ−6−チオプリン。
g−(3’−0−アセタミドージー〇−ベンゾイル−2
′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
ノシル)−2−ベンズアミド−6−チオプリン。
実施例4 9−(3’−0−7セチルーS′−〇−ベンゾイルー2
′−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−アセタミド−6−チオプリン(19G++
lS0.39mmoJ) yk、 1Mメタノール性ナ
トリウムメトキサイド(a、 s d )に溶解し、3
時間還流温度で加熱する。室温に冷やした後、混合物を
ダウエックス50(H+型)で中和し、濾過し、P’/
’&’を減圧濃縮する。エタノールで残渣を粉末化する
と、9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−2−アミノ−6−チオプリン(
74θ19)が無色結晶として得られる。融点244〜
245C(分解)。
01oH,、li’NsO,Sの計算値、0,39.8
7:H,3,99;F、6.31 ;N、23.26 
; 8,10.63゜分析値:C39,75: H,4
,07; F、6.14 ; N、23.16;S。
10.41 。
同様な方法で出発原料として対応する保設されたヌクレ
オシド全使って次のヌクレオシドが調製される。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2,4−ジアミノプリン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−アミノプリン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−アデニン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−6−チオプリン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル)−6−メドキシプリン。
ta −(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
アラビノフラノシル)−2−メトキシ−6−チオプリン
実施例5 9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)アデニン(140■、0.52 m
mol ) t 50%酢酸水溶液(8rILl)に溶
かした溶液に、12時間毎に4回に分けて亜硝酸ソーダ
(xoom9)′t−加え、反応全シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで追跡する(展開溶媒:酢酸エチル−イ
ノプロパノ−ルー水13:4:1)。出発原料が全て消
費された後、混合物をダウエックス50(H+型)のカ
ラム(5×o、s cm )に通過させる。カラムを水
で洗う。主要なヌクレオシド含有画分を集め、凍結乾燥
して9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D
−アラビノフラノシル)ヒポキサンチン(351n9)
を無色の綿毛状固体として得る。
C1゜)(u F N404・H,Oの計算値+ 0.
41.67;H。
4.51 ; F、 6.60 ; N、 19.44
゜分析値:0゜41.84 ; H,4,22; F、
6.76 ; N、19.81゜同じ方法に従い、相当
するアデニンヌクレオシドを用いて以下の化合物も調製
される。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−クロロヒポキサンチン。
9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル)−2−メトキシヒボキサンチン。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−メチルチオヒボキサンチン。
実施例6 9−(2’−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビ
ノフラノシル)−6−チオプリン(1361n9.0.
48 mmoA! )とヨウ化メチル(141my、1
、0 mmoAり t’ 0.2 N水酸化ナトリウム
(2,5m)中、室温で2時間攪拌する。混合物を減圧
濃縮した後、残渣全アセトン2ばてすシっぷす。9−(
2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフ
ラノシル)−6−メチルチオプリンが、エタノールから
アセトン不溶部分を再結晶することによって純粋の状態
で得られるC67m?>。
融点152〜153C6 0、、H13FN40.8の計算値: 0.44,00
 ;H,4,33;F、6.33 ; N、18.67
 ; S、10.67゜分析値:0.43.94 ;H
,4,40;  F、6.53  ;  N、18.5
2;S、10.8G。
同じ方法で相当する6−チオプリンヌクレオシドを使っ
て以下の6−メチルチオ誘導体も調製される。
9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル)−2−アミノ−6−メチルチオプリ
ン。
9− (2’−デオキシ−27−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−2−メトキシ−6−メチルチオプ
リン。
実施例7 9−(3’−0−アセテルーダ−O−ベンゾイル−2′
−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
シル)−2−アセタミド−6−クロロプリン(600m
ty、1.22 mmol)、2−メルカプトエタノー
ル(0,6,1g)及び0.375Mナトリウムメトキ
サイドの混合物をメタノール(16d)中で15時間ゆ
るやかに還流する。混合物をOCに冷却し、結晶性の沈
でんを濾過して集め、水(10d)に溶解し、ダウエッ
クス50(H+型)で中和する。濾過して樹脂を除いた
後、P液を減圧濃縮し、残渣を水から再結晶して9−(
2′−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラビノ7ラ
ノシル)グアニン(73111g)を得る。
融点250〜251C0 CseHuFNs04・)liH雪0の計算値! 0,
40.82 ;H,4,42: F、6.46 ; N
、23.81゜分析値=0゜41.04 : H,4,
a5 ; F、6.59 : N、23.71゜同じよ
うな方法で9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β
−D−アラビノフラノシル)ヒポキサンチンは5−(a
’−0−7セチルー5′−〇−ペンソイルー2′−デオ
キシー2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)
−6−クロロプリンからmatされる。
実施例8 9− (2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−ア
ラビノフラノシル)−6−チオプリン〔140■、0.
49 mmoj )とラネーニッケル(100a7)を
水中で2時間還流加熱し、混合物をセライト層に通すこ
とで熱時r過する。r液を減圧濃縮し、固形の残渣をメ
タノールから再結晶して9−(2′−デオキシ−2′−
フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)プリン(66
1M9)t−得る。
融点173〜175C0 016H11PN403の計算値: 0,47.24;
H,4,33;F、?、46 ;N、22.05゜分析
値;0,47.22;H,4,33;F 、?、68 
; N、22.05゜同じ方法によって相当する6−チ
オプリンヌクレオシドを用いて、以下の化合物も作られ
る。
9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)−2−アミノプリン。
9−(2’−デオキシ−2′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル)−2−メトキシプリン。
生物活性 本発明の化合物は抗腫瘍活性及び抗トリバノゾーマ活性
を示す。第1表は代表的なヌクレオシドの抗腫瘍活性を
示している。9−(2’−デオ午シーl−フルオローβ
−D−アラビノフラノシル)グアニンと9−(2’−デ
オキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル
)−6−チオグアニンはその活性がマウスの白血病細胞
L−1210とP−815に対しては中庸であるがヒト
の腫瘍細胞株であるナマルバやOORF−OEMに対し
て強い阻害活性を示す。
細胞障害性 OH IDl・(μM) OHH)30   )30  〜30   15.10
HNl(、2,05,40,7(0,10SHNH,1
1,04,61,20,108HH27,010,02
,010,ONH,、H)3G   〉30   3.
0   0.6?(a) マウス白血病細胞 (b)  ヒト細胞 9− (2’−デオキシ−7−フルオロ−β−D−アラ
ビノフラノシル)ヒポキサンチンは0.6μMの6度で
レイシェマニア・トロビヵの生育を50%阻害するがL
−1210細胞に対しては“100μMの濃度で細胞障
害性を示さない。
特許出願人  スローンーケッタリングインステイテユ
ート フォー キャンサー リサーチ 、5 ・jlj、I、:、ジ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、下記の式で示されるプリンヌクレオシド▲数式、化
    学式、表等があります▼ 式中、XおよびYは水素、ハロゲン、OR^3、SR^
    3、NR^3R^4またはNHアシル基であつて(但し
    XとYは互に同じでも相違してもよい)、R^3および
    R^4は水素、炭素数1〜7の低級アルキル基、アラル
    キル基またはアシル基であり(但しR^3とR^4は互
    に同じでも相違してもよい)、NHアシル基はアルカロ
    イル基またはアロイルアミドである。R^1およびR^
    2は水素、アシル、基またはアロイル基である(但し、
    R^1とR^2は互に同じでも相違してもよい)。 2、9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル
    −2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノ
    フラノシル)−6−ベンザミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−6−アセタミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−6−アセタミ ド−2−クロロプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−6−ベンザミ ド−2−クロロプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−6−アセタミ ド−2−ブロモプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−6−ベンザミ ド−2−ブロモプリン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 3、9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル
    −2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノ
    フラノシル)−2−アセタミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−2−アセタミ ド−6−クロロプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−2−アセタミ ド−6−ブロモプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−2−アセタミ ド−6−チオプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−2−ベンザミ ドプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    −デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノ
    シル)−2−ベンザミ ド−6−クロロプリン 9−(3′−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2′−
    デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラノシ
    ル)−2−ベンザミド− 6−チオプリン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−6−クロロプ リン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−6−ブロモプ リン 9−(3′−O−アセチル−5′−O−ベンゾイル−2
    ′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラビノフラ
    ノシル)−2−メトキシ −6−チオプリン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 4、9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
    アラビノフラノシル)−2−アミノ− 6−チオプリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−2,6−ジア ミノプリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−2−アミノプ リン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)グアニン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−6−チオプリ ン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−6−メトキシ プリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−2−メトキシ −6−チオプリン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 5、9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
    アラビノフラノシル)−ヒポキサンチ ン 9−(2′−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビ
    ノフラノシル)−2−クロロヒ ポキサンチン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−2−メチルチ オピポキサンチン の群から選択される特許請求の範囲1のヌクレオシド。 6、9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−
    アラビノフラノシル)−2−アミノ− 6−メチルチオプリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−6−メチルチ オプリン 9−(2′−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビ
    ノフラノシル)−2−メトキシ プリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)プリン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−2−アミノプ リン 9−(2′−デオキシ−2′−フルオロ−β−D−アラ
    ビノフラノシル)−2−メトキシ プリン の群から選択された特許請求の範囲1のヌクレオシド。 7、特許請求の範囲1で定義される式のヌクレオシドま
    たは医薬上容認される担体に担持された医薬上容認され
    る前記ヌクレオシドの酸付加塩からなる医薬組成物。
JP61245654A 1985-10-18 1986-10-17 2′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド Expired - Lifetime JPH0723395B2 (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003522798A (ja) * 2000-02-18 2003-07-29 サザン・リサーチ・インスティテュート 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法
WO2005040181A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Yamasa Corporation α−1−リン酸化2−デオキシ−2−フルオロアラビノシド及び2’−デオシキ−2’−フルオロ−β−D−アラビノヌクレオシドの製造法

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751221A (en) * 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US5106837A (en) * 1988-03-16 1992-04-21 The Scripps Research Institute Adenosine derivatives with therapeutic activity
US5310732A (en) * 1986-02-03 1994-05-10 The Scripps Research Institute 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
GB8708050D0 (en) * 1987-04-03 1987-05-07 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5175274A (en) * 1987-04-03 1992-12-29 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5495010A (en) * 1987-04-17 1996-02-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acid stable purine dideoxynucleosides
US5459256A (en) * 1987-04-17 1995-10-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs
DE68924319T2 (de) * 1988-03-16 1996-05-15 Scripps Research Inst Als therapeutische mittel verwendbare substituierte adeninderivate.
GB8815241D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Antiviral combinations & compounds therefor
GB8816345D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Hoffmann La Roche Purine derivatives
US5026688A (en) * 1988-10-31 1991-06-25 Administrators Of The Tulane Educational Fund Novel AZT analogs
US5034518A (en) * 1989-05-23 1991-07-23 Southern Research Institute 2-fluoro-9-(2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl) adenine nucleosides
US5384310A (en) * 1989-05-23 1995-01-24 Southern Research Institute 2'-fluoro-2-haloarabinoadinosines and their pharmaceutical compositions
GB8920534D0 (en) * 1989-09-11 1989-10-25 Wellcome Found Antiviral compounds
HU906976D0 (en) * 1989-11-13 1991-05-28 Bristol Myers Squibb Co Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues
US5681941A (en) * 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
CA2079796A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-05 Jo Klaveness Nucleoside derivatives
US5817799A (en) * 1990-07-23 1998-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides
US5420115A (en) * 1990-09-10 1995-05-30 Burroughs Wellcome Co. Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides
AU1254892A (en) * 1990-12-18 1992-07-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel synthesis of 2'-"up" fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
JPH07507775A (ja) * 1992-05-19 1995-08-31 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート 慢性骨髄性白血病の治療薬としての2−ハロアデニン誘導体の使用
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
CZ123493A3 (en) * 1992-06-22 1994-02-16 Lilly Co Eli Stereoselective anionic glycosylation process
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5602246A (en) * 1992-11-25 1997-02-11 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US6491905B1 (en) * 1993-09-14 2002-12-10 The Uab Research Foundation Recombinant bacterial cells for delivery of PNP to tumor cells
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
US5641757A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
JPH11217396A (ja) * 1998-01-30 1999-08-10 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
US6060458A (en) * 1998-02-13 2000-05-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use
AU2005234681B2 (en) * 2000-02-18 2008-11-20 Southern Research Institute Methods for Synthesizing 2-Chloro-9-(2-Deoxy-2-Fluoro-Beta-D-Arabinofuranosyl)-9H-Purin-6-Amine
ES2306783T3 (es) 2001-08-02 2008-11-16 Ilex Oncology, Inc. Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos.
US7528247B2 (en) * 2001-08-02 2009-05-05 Genzyme Corporation Process for preparing purine nucleosides
US7022680B2 (en) * 2002-05-30 2006-04-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of ADP-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases
AU2003276988B2 (en) * 2002-09-27 2009-11-05 Bioenvision, Inc. Methods and compositions for the treatment of autoimmune disorders using clofarabine
CA2500091A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Bioenvision, Inc. Methods and compositions for the treatment of lupus using clofarabine
EP1460082A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-22 Heidelberg Pharma Holding GmbH Phospholipid esters of clofarabine derivatives
WO2004096138A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 University Of Southern California [18f]-furanosylpurine derivatives and uses thereof
WO2006015346A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
KR20080039502A (ko) * 2005-08-29 2008-05-07 케마지스 리미티드 젬시타빈 및 관련 중간체들의 제조 방법
WO2007092705A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US20070249823A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
KR20090021346A (ko) * 2006-06-06 2009-03-03 안티브 테라퓨틱스 인크. 트리메부틴 및 n-데스메틸 트리메부틴 염
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
AU2008323923A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Pharmaessentia Corporation Novel synthesis of beta-nucleosides
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
ES2341603B1 (es) * 2008-12-15 2011-04-28 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (51%) Derivados de nucleosidos para el tratamiento de infecciones por leishmania.
ES2341215B1 (es) * 2008-12-15 2011-04-26 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (51%) Nucleosidos modificados para el tratamiento de infecciones por leishmania.
PT2376088T (pt) 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
NZ617066A (en) 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
RU2543348C2 (ru) 2009-03-23 2015-02-27 Эмбит Байосайенсиз Корпорейшн Способ лечения путем применения комбинированной терапии
BRPI1010809A2 (pt) * 2009-05-12 2015-10-13 Southern Res Inst composto, composição farmacêutica, métodos de tratar câncer em mamífero e usos de compostos e de composição farmacêutica
US9790252B2 (en) 2009-07-01 2017-10-17 Cornell University 2-fluorinated riboses and arabinoses and methods of use and synthesis
US9011817B2 (en) * 2009-09-03 2015-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and methods of making compounds
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102311472B (zh) 2010-07-09 2014-09-03 神隆(昆山)生化科技有限公司 2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤的制备
CN104193790A (zh) * 2014-09-25 2014-12-10 王庚禹 一种甲酰腺嘌呤化合物
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928319A (en) * 1971-06-16 1975-12-23 Syntex Inc 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same
DE2628202A1 (de) * 1976-06-23 1977-12-29 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten
US4751221A (en) * 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY=1969 *
PHARMACEUTICAL RESEARCH=1985 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003522798A (ja) * 2000-02-18 2003-07-29 サザン・リサーチ・インスティテュート 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法
JP2010070560A (ja) * 2000-02-18 2010-04-02 Southern Research Inst 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法
WO2005040181A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Yamasa Corporation α−1−リン酸化2−デオキシ−2−フルオロアラビノシド及び2’−デオシキ−2’−フルオロ−β−D−アラビノヌクレオシドの製造法
JPWO2005040181A1 (ja) * 2003-10-24 2007-11-22 ヤマサ醤油株式会社 α−1−リン酸化2−デオキシ−2−フルオロアラビノシド及び2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノヌクレオシドの製造法
US7381820B2 (en) 2003-10-24 2008-06-03 Yamasa Corporation α-1-phosphorylated-2-deoxy-2-fluoroarabinoside and process for producing 2′-deoxy-2′-fluoro-β-d-arabinonucleoside
JP4658807B2 (ja) * 2003-10-24 2011-03-23 ヤマサ醤油株式会社 α−1−リン酸化2−デオキシ−2−フルオロアラビノシド及び2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノヌクレオシドの製造法

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