JPS6191157A - テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

テトラヒドロナフタレン誘導体

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JPS6191157A
JPS6191157A JP60222893A JP22289385A JPS6191157A JP S6191157 A JPS6191157 A JP S6191157A JP 60222893 A JP60222893 A JP 60222893A JP 22289385 A JP22289385 A JP 22289385A JP S6191157 A JPS6191157 A JP S6191157A
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JP
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tetrahydro
isopropyl
alkoxy
lower alkoxy
formula
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JP60222893A
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ウルス・ヘンガルトナー
ヘンリイ・ラムツ
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C07C211/01Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03Monoamines
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラヒドロナフタレン誘導体に関する。殊に
、本発明はラセミ体及び光学的対掌体の形態における一
般式 式中、Rは水素または低級アルキルを表わし、B I、
 B t、 B a及びR4は各々独立して、水素、ハ
ロゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは2個の
隣接残基は一緒になってメチレン2オキシまたはエチレ
ンジオキシを表わし、R11R6、R7、R8及びR9
は各々独立して、水素、ハロゲン、’l〜C1゜−アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ−低級アル
コキシまたはω、ω、ω−トリフルオロー低級アルコキ
シを表わすか、或いは2個の隣接残基は一緒になってメ
チレンジオキシまだはエチレンジオキシを表わし、Yは
ヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アル
コキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
シカルボニルオキシ、低級アルコキシ−1fアルコキシ
カルボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカ
ルボニルオキシ゛または随時置換されていてもよいベン
ジルカルボニルオキシを表わし、常は数1または2を表
わし、そしてnは数1.2または3を表わす、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びにその製薬学的に
使用可能な酸付加塩に関する。
これらの化合物は新規なものでアシ、価値ある準理学的
特性を有することに特色がある。
本発明の目的は、一般式1の化合物それ自体及び治療的
に活性物質としての用途に対する該化合物の製造、該化
合物の製造に対する中間体、該化合物を含有する薬剤及
びかかる薬剤の製造、並びに病気の抑制または予防にお
ける、または健康の改善において、特に狭心症、虚血症
、不整脈及び高血圧の抑制首たは予防における一般式■
の化合物の用途である。
本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語は一
単独または組合せであっても一炭素原子1〜6個、好ま
しくは1〜4個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化
水素残基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec、−ブチル
、tart、−ブチル等を表わす。「低級アルコキシ」
なる用語は「低級アルキル」カる用語が上記の意味を有
する低級アルキルエーテル基を表ワ−t−6r C1〜
C10−アルコキシ」なる用語は同様にアルキル残基が
炭素原子1〜10個を有するアルキルエーテル基に関す
る。「ハロゲン」々る用語は4種のハロゲン原子、フッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
「置換すれたベンジルカルボニルオキシ」なる用語は1
個豊たは2個の水素原子が低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンまたはニトロで置換さレルペンジルカルボ
ニルオキシ基を包含スル。
「離脱性基」なる用語は公知の基、例えばハロゲン、好
ましくは塩素または臭素、アリールスルホニルオキシ、
何重ば、トシルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシまたはメシチレンスルホ
ニルオキシ、或いはアルキルスルホニルオキシ、例えば
メシルオキシまタハトリフルオロメチルスルホニルオキ
シを表わす。
Rが低級アルキル、殊にイソプロピルを表わす式!の化
合物が好ましい。Yは好ましくはヒドロキシ、低級アル
キルカルボニルオキシ、殊にアセトキシ、または低級ア
ルコキシ−低級アルキル−カルボニルオキシ、殊にメト
キシアセトキシを表わす。慨及びnは好ましくは数1を
表わす。更に、置換基Bz Bz Bs及びR4の2個
が水素を表わし、そして他の2個が各々独立して、水素
、ハロゲンまたは低級アルコキシを表わす式IO化合物
が好ましい。R1及びR4が各々水素を表わし、そして
R2及びRaが各々低級アルコキシを表わすか、または
R2がハロゲンを表わし、そしてR3が水素を表わす式
lの化合物が特に好ましい。同様に、置換基Bll、B
e、R7、R8及びRoの2個が水素を表わし、そして
他の3個が各々独立して、水素、ハロゲン、CI”””
10−アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコ
キシ−低級アルコキシを表わす式■の化合物が好ましい
。Ba及びR11が各々水素を表わし、R6が水素また
はC3〜C2゜−アルコキシを表わし、Roが水素、0
1〜CI。−アルコキシまたは低級アルコキシ−低級ア
ルコキシを表わし、モしてR?が水素、ハロゲン、01
〜Cl0−アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級ア
ルコキシ−低級アルコキシを表わす化合物が特に好まし
い。
上記によシ、Rがイソプロピルを表わし、Yがヒドロキ
シ、アセトキシまたはメトキシアセトキシを表わし、R
I R4Rg’及びR9が各々水素を表わし Bt及び
Rsが各々低級アルコキシを表わすか、またJ、l R
1がハロゲンを表わし、そしてRsが水素を表わし R
3が水素またはCi、C、。
−アルコキシを表わし Beが水素、C1〜C1〜C1
0−アルコキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシ
を表わし、R7が水素、ハロゲン、Crc to −ア
ルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低
級アルコキシを表わし、そしてm及びnが各々数1を表
わす式Iの化合物が殊に好ましいことが理解できよう。
式lの最も好ましい化合物は次のものである:2−(2
−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミノ〕
エチル〕−6−フルオロ−1,2゜3.4−テトラヒド
ロ−1α−イソプロピル−20、−す7チルメトキシア
セテート、 6.7−ジメトキシ−2−(2−〔(3,4−ジメトキ
シフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1α−イソプロピル−20、−す7
チルメトキシアセテート、6.7−ジメトキシ−2−〔
2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミノ
コエチル〕−1*2e3p4−テトラヒドロ−1α−イ
ソプロピル−20、−ナフチルアセテート及ヒ(1,5
,2S)−2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェネチ
ル)メチルアミノ〕エチル)−6−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル−2−ナフチ
ルメトキシアセテート。
ラセミ体及び光学的対掌体型における式lの化合物並び
にその製薬学的に有用な酸付加塩は、α) Yがヒドロ
キシを表わし、そして残りの記号が上記の意味を有する
式iの化合物を製造するために、一般式 式中、Xは離脱性基を表わし、そしてR,R’。
R宜、Rm、 7ij4及びmは上記の意味を有する、
の化合物を一般式 式中、Ro、R6、RmBa、Btr及び外は上記の意
味を有する、 のアミンと反応させるか、 b) Yがヒドロキシを表わし、mが数2を表わし、そ
して残りの記号が上記の意味を有する一般式fの化合物
を製造するために、一般式s 式中、R,RmR−Bs及びR4は上記の意味を有する
、 のアルデヒドを上記式■のアミンで還元的にアミノ化す
るか、或いは c)  Yが低級アルキルカルボニルオキシ、低級アル
コキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
シカルボニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカ
ルボニルオキシまたは随時置換されていてもよいペンジ
ルヵルボニルオキシを表わし、そして残りの記号が上記
の意味を有する式1の化合物を製造するために、一般式
式中、R,7?(RI RI RS RS R’、Ry
、R”zRZ慴及びnは上記の意味を有する、 の化合物を低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ−
低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルホニル、
低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アル
キルチオ−低級アルキルカルボニルまたは随時置換され
ていてもよいベンジルカルボニル基を付与するアシル化
剤と反応させ、そして d) 必要に応じて、得られるラセミ体を光学的対常体
に分割し、及び/または e) 得られる化合物を製薬学的に有用な酸付加塩に転
化する ことによって製造することができる。
式■の化合物をそれ自体公知の方法に従って弐■のアミ
ンと反応させる。この反応は反応条件下で不活性な有機
溶媒の存在下においてまたは該溶媒なしに約20乃至1
50℃間、好ましくは約80乃至120℃間の温度で行
われる。この反応において溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アルコール類、例えば
イングロバノールまたはtert、−ブタノール、エー
テル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、
芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レン、塩素化された炭化水素、例えば環化メチレン、四
塩化炭素またはクロロベンゼン、等が考えられる。この
反応は酸結合剤、例えば棺三アミン、例えばトリメチル
アミノ、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ンまたは1゜5−ジアザビシクロ(4,3,0)ノン−
5−二ンの存在下において有利に行われ、また過剰量の
式■のアミンが酸結合剤としての役割を果たすことがで
きる。便利なために、反応は大気圧下で行われるが、ま
た高圧を用いることもできる。
弐■の化合物の還元的アミノ化はまたそれ自体公知の方
法において、溶媒例えばアルコールまたは水性アルコー
ル、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパツー
ルまたはその水溶液中で還元剤、例えばシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムまたは水素/触媒の存在下において弐■
のアミンとの反応によって行われる。便利なために、こ
の還元的アミノ化は大気圧下で行われるが、特に還元剤
として水素/触媒を用いる場合、またこの還元な昇圧下
で行うこともできる。適当な触媒は殊にラネーニッケル
及びパラジウムである。反応温度は、使用する還元剤に
応じて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムに対しては約0
乃至50℃間、そして水素/触媒に対しては約0乃至1
00℃間である。
またlαの化合物のアシル化はそれ自体公知の方法に従
って行われる。適当なアシル化剤は殊に活性化された酸
誘導体、例えば酸ハロゲン化物及び酸無水物または混成
酸無水物である。この反応は反応条件下で不活性である
有機溶媒または溶媒混合物中にて約0℃乃至還流温度間
の温度で行われる。溶媒として、殊に芳香族炭化水素、
例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、塩素化され
た炭化水素、例えば°塩化メチレンまた′はクロロホル
ム、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン、等が考えられる。
式菖及び■の出発物質は新規なものであシ、そしてまた
本発明の一目的である。その製造方法を次の反応式■に
概要を示す。正確な反応条件に関しては、実験の節を参
照されたい。
〔(〜    〜 式中、R,R1、R1、R8、R4及ヒXハ上記(7)
意味を有し、セしてRIOは水素または低級アルキルを
表わす。
第一工程゛において、式Vのテトラロン誘導体をキれ自
体公知の方法において、亜鉛の存在下においてアルキル
ハロアセテートと反応させる、その−際にまたtert
、−ブチルハロアセテートとの反応をマグネシウムの存
在下において行うこともできる。この反応は不活性有機
溶媒または溶媒混合物、何重ばエーテル例えばジエチル
エーテルもしくはテトラヒドロフラン、または芳香族炭
化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン、またはその
混合物中に、て約0℃乃至溶媒の還流温度間の温度で行
われる。中間体として生成する付加物のその場での分解
により、弐■のエステルが得られ、このものをそれ自体
公知の方法において弐■の対応する酸に加水分解するこ
とができる。
また式■のエステルまたは酸を公知の方法に従って対応
する式■のアルコールに還元することができる。適当な
還元剤は例えば水素化リチウムアルミニウム、二本素化
ナトリウムビス−(2−メトキシエトキシ)アルミニウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムまたはジボラン等である。この還元は反応条件下
で不活性である有機非プロトン性溶媒、例えばエーテル
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ7ランもしくは
ジオキサン、炭化水素、例えばヘキサンもしくはシクロ
ヘキサン、または芳香族炭化水素、例えばベンゼンまた
はトルエン等中にてほぼ室温乃至100℃間、好ましく
はほぼ室温乃至50℃間の温度で行われる。
次に式■のアルコールを公知の方法においてアリール−
またはアルキルスルホニルノ1ライドとの反応によって
、Xが7リールーまたはアルキルスルホニル基を表わす
弐罵αの化合物に転化するととができる。この反応は有
利には酸結合剤、例えば第三アミン、例えばトリエチル
アミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンの
存在下において、反応条件下で不活性である有機溶媒の
存在下においてまたは不存在下において約0乃至80℃
間の温度で行われる。溶媒として、エーテル類、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエ
ン、塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレンもしく
はクロロホルノ。
等、その混合物または過剰量の酸結合剤が考えられる。
Xがハロゲンを表わす式■αの化合物は、Xがアリール
−またはアルキルスルホニルを表すす式Tlaの化合物
をア七トンまたはピリジン塩酸塩中にて約0乃至100
℃間の温度でハロゲン化ナトリウムとの反応によって有
利に得られる。
次に式■αの化合物を公知の方法に従って、シアン化ナ
トリウムまたはカリウムとの反応によって式■の化合物
に転化する。このシアン化物との反応は反応条件下で不
活性である有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
中にて、はぼ室温乃至150℃間、好ましくは約40〜
80℃間の温度で行われる。
その後、式■の化合物を公知の方法に従って式■の化合
物に還元することができる。この工程に対する適当な還
元剤は例えば工水素化ナトリウムビス−(2−メトキシ
エトキシ)アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム等である。この還元は反応条件下で不活性である有
機溶媒、例えば塩素化された炭化水素、例えば塩化メチ
レン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロ7ランまたはジオキサン、炭化水素、例えばヘキサン
またはシクロヘキサン、等巾にて約20乃至100℃間
、好ましくは約30乃至50℃間の温度で行われる。
次に式■の化合物を更に対応する式■のアルコールに還
元することができ、またこのものを転化■→lαに対し
て上に示した方法と同様にして弐1bの化合物に転化す
ることができる。式■の化合物の還元はそれ自体公知の
方法において、反応条件下で不活性である有機溶媒、例
えばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン、アルコール、例えばメタノールまたはエタ
ノール、等巾にて約20乃至100℃間の温度で、かか
る還元に対しては普通の還元剤、例えば触媒、例えばラ
ネーニッケルもしくはパラジウムの存在下における水素
、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウ
ムもしくは水素化ホウ素リチウム等によって行われる。
式■、■、■及び■の化合物は新規なものであり、そし
てまた本発明の一目的であり、一方、式Vのテトラロン
誘導体は公知のものであるか、或いは公知の化合物の製
造と同様にして得ることができる。
一般式Iの化合物は少なくとも1個の不斉中心(2−位
置)を含み、従って光学的対掌体として或いはラセミ体
として存在することができる。1より大の不斉中心を含
む式Iの化合物は式lによって示した相対立体配置で存
在する。
式!の化合物は顕著なカルシウム−拮抗活性を有し、従
って薬剤として、特に狭心症、虚血症、不整脈及び高血
圧の抑制または予防に対する薬剤として用いることがで
きる。
本発明における化合物のカルシウム−拮抗活性並びに血
圧降下特性を下記の試験において立証することができる
: A、畠H−ニフx、ジビ7 (Nifedipine)
結合性測定: この測定をウサギまたはモルモットの心臓の均質物(h
omoganαtes)または部分的に清浄にした膜に
ついて行う。反応混合物(0,3d )は膜蛋白質0.
2〜0.8 ’F% 畠H−;フエジビンl外AfCま
たはsH−ニトレンジピン(nitrendipine
)0.25sJ/)及び種々の濃度の試験物質からなる
。インキュベーションを25℃または37℃で30分間
続け、インキュベーション緩衝液で希釈して止める芥次
に一過を行う。フィルター結合した放射能をシンチレー
ション・カウンターによって測定する。特異的結合性(
即ち、レセプター結合性)を全放射能と非特異的に結合
した放射能との間の差異として定義する。非特異的結合
性は過剰量の非放射性=7エジビン(1%M)の存在下
において測定する。
この試験における化合物の活性(効力)をICs。
及び最大抑制チ値(最大抑制チ)として定義する。
IC3oは特異的5li−ニフェジピン(または3B−
二トレンジビン)結合性の半一最大抑制(half−m
ttximlLm 1nhibition)を生ずる物
質濃度(モル//)である。特異的結合性の最大抑制を
最大抑制チ値によって示す;この値を参照化合物ニフェ
ジピンに対して100%として設定する。双方のパラメ
ータを濃度−結合曲想かも外挿する。
5trips) : この実験においては、イヌの冠状動脈のらせん帯(sp
iral 5trips) (巾2〜’;、 5 mm
及び長さ10+rm)を切断し、初期張力1.5gで器
官室(orgαx Chαmber)につるす。この帯
をオキシカーボン(oycycarbon) (酸素9
5チ及び二酸化炭素5チの混合物)で通気したクレプス
−ヘンセライト(Krebs−11enaeleit)
緩衝剤溶液中にて37、℃で約1〜2時間予備インキュ
ベーションする。
次にこれらの物質の1つの弛緩活性を、器官室に試験物
質の濃度を増加させながら添加して、KCl(84,7
mM)痙縮(contractwre)について試験す
る。従って、試験物質のカルシウム・チャンネル−ブロ
ッキング(channel−blocking)活性を
、張力−依存カルシウム・チャンネルを通るカルシウム
流によってもっばらKC1痙縮が起こる際に立証するこ
とができる。
との試験における試験物質の活性をrc7値によって示
す。この値はKCI痙縮の半−最大弛緩(haげ−mt
Lz imrbtn r e lαzation)を生
ずる物質濃度(モル/l)として定義される。またこの
値を得られる濃度−活性曲線から外挿する。
血液動力学的実験の4つの最も重要な測定パラメータ(
測定単位に関して)は次の通シである:(1)CBF:
冠状脈血液流(d/分)−冠状動脈を通る血液流の速度
i (2)J7 R:6搏度数(搏動7分)−6搏頻度
;(3)BP:血圧(間Hy)−血圧;及び<4)dp
/dt:心臓の収縮力(contractilttyf
oデcm)の測定として左心室圧(悶Hct/秒)にお
ける増加速度。この値を投与した投薬量当りの初期(i
iX(△チ)からチ最太変動として示す。
かくして、本物質の活性の全体像(overall p
i−ctwre)のみならず、また全体の生体における
循環系の特定部位に対する可能な選択性に関する評価が
得られる。麻酔薬の投与後、イヌに管を差し込み、人工
的に呼吸させる。血液pH値、pCO*、pOt及びヘ
モグロビンを血液−ガス分析装置によって毎時に測定す
る。血圧(収縮及び拡張期)を炭火動脈内の探針によっ
て測定する。6搏頻度を圧カバルスから解放される血流
速度計(tacho−meter)によって記録する。
他の測定のために、探針を圧力測定Cdp/dt)に対
して左室(心室)内に挿入し得るように、心臓を最初に
開かなければならない。冠状血液流を左冠状動脈(下行
性)内の流れ探針(flowing probe)によ
って測定する。
これらの試験において得られた結果を次の第1表にまと
めて示す: 式lの化合物は例えば薬剤調製物の形態において薬剤と
して用いることができる。この薬剤調製物を例えば錠剤
、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチンカプ
セル剤、溶液、乳液または懸?i?fflの形態で経口
的に投与することができる。
しかしながら、また投与を例えば生薬の形態で肛門部に
、或いは注射溶液の形態で非経腸的に投与することもで
きる。
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセ
ル剤を製造するために、式Iの化合物を製薬学的に不活
性な無機または有機性賦形剤で処理することができる。
かかる賦形剤として、錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカ
プセル剤に対しては、ラクトース、トウモロコシ殿粉ま
たはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等
を用いることができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に対する賦形剤として、例えば
植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が適
当である。
溶液及びシロップを製造するために、賦形剤として例え
ば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース
等が適当である。
注射溶液に対する賦形剤として例えば水、アルコール、
ポリオール、グリセリン、植物油等が適当である。
生薬に対する賦形剤として例えば天然油及び硬化油、ロ
ウ、脂肪、半固体または液体ポリオール等が適当である
更に、薬剤調製物には保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、
緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませることができ
る。また該調製物には更に他の治療的に価値ある物質を
含ませることができる。
本発明に従い、一般式lの化合物を狭心症、虚血症、不
整脈及び高血圧の抑制または予防に用いることができる
。投薬量は広い範囲に変えることができ、勿論、各々特
定の場合に個々の必要性に調節することができる。一般
に、経口投与の場合には、1日当り一般式Iの化合物的
25〜150■の投薬−mlが適当であるが、しかしな
がら、また指示された場合には、この上限を越えること
もできる。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、決して
本発明を限定する意図はない。全ての温度は摂氏度で示
した。
実施例1 A)  2−(6−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−イソプロピル−2β−
ナフチル)エチルp−トルエンスルホネート20. O
f (49,2ミリモル)及びN−メチルホモペラトリ
ルアミン19.21(98,4ミリモル)を無水ツメチ
ルスルホキシド70m1に溶解し、80℃で1時間攪拌
した。反応混合物を氷水800111/上に注ぎ、エー
テル40m1で抽出した。
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカグ
ル;クロロホルム/メタノール30:1)によって精製
した生成物を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水
素の鍋剰量で処理し、そして再蒸発させた。非晶質残渣
を酢酸エチルに溶解し、エーテルで処理し、種結晶を入
れ、室温で一夜攪拌した。晶出物を戸別し、エーテルで
洗浄し、そして乾燥した。融点190〜192°Cの2
−[2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルア
ミノ〕エチル〕−6−フルオロ−1,2゜3.4−テト
ラヒドロ−1α−イソプロピル−20、−ナフタレノー
ル塩酸塩が得られた。
上記同様の方法において、置換された2 −(1゜2.
3.4−テトラヒドロ−1α−アルキル−2−ヒドロキ
シ−2β−ナフチル)エチルp−トルエンスルホネート
を対応するN−メチル−アリールアルキルアミンと縮合
させることにより、次の化合物が得られた: 6−クロロー2−[2−[(3,4−ジメトキシフェネ
チル)メチルアミノクエチル)−1,2゜3.4−テト
ラヒドロ−1α−イソプロピル−20、−ナフタレノー
ル塩酸塩、融点195−198℃、 2−C2−〔<6.a−ジメトキシフェネチル)メチル
アミノクエチル:]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1α−イソプロピル−20、−ナフタレノーA塩酸塩、
融点175−177℃、6.7−ソメトキシー2−[2
−[(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミノ〕
−エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−イ
ノプロピル−20、−ナフタレノール、融点119−1
20℃、 2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチル
アミノコエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
α−イソプロピル−5,6,7−ドリメトキシー20、
−ナフタレノール塩酸塩、融点170−172℃、 6.7−ジメトキシ−2−(2−([s−(3゜4−ジ
メトキシフェニル)プロピル〕メチルアミノ〕エチル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−イソゾロビル
−20、−ナフタレノール塩酸塩、融点110−11℃
1℃、 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−
イソプロピル−2−(2−C(2,4,6−トリットキ
シフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−20、−ナフ
タレノール塩酸塩、融点146−148℃、 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−
イソプロピル−2−(2−(:(3,4,5−トリット
キシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−20、−ナ
フタレノール塩酸堪、融点173−175℃、 [15,25]−2−42−〔(3,4−ジメトキシフ
ェネチル)メチルアミノコエチル”]−]6−フルオロ
ー1.2.3.4−テトラヒドロ1−イソプロピル−2
−ナフタレノール塩酸場、融点164−165℃、 〔α〕tj: =: + 45.5° (C=1.メタ
ノール)、2−[2−[(2,5−ジメトキシフェネチ
ル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオロ−1,2゜
5.4−テトラヒドロ−1α−インゾロビル−20、−
ナフタレノール塩酸塩、融点164−166゛C1 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−
イソプロピル−242−〔(2−(2゜2.2−1リフ
ルオロエトギシ)フェネチル)メチルアミノ〕エチル〕
−20、−ナフタレノール塩酸塩、融、壱116−14
8℃、 6−フルオロ−1,2,5,4−テトラヒドロ−1α−
イソプロピル−2−(2−[(3−(2゜2.2−トリ
フルオロエトキシ)フェネチル)メチルアミノ〕エチル
〕−20、−ナフタレノール塩酸塩、 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−
イソプロピル−2−[2−[(3−メトキシ−4−(メ
チルチオ)7エネチル)メチルアミノ〕エチル〕−20
、−ナフタレノール塩酸塩、融点190−192℃、 6−フルオロ−2−[2−〔(4−フルオロフェネチル
)メチルアミノコエチル’]−1,2,3゜4−テトラ
ヒドロ−1α−イソプロピル−20、−ナフタレノール
塩酸塩、融点14B−150℃、1α−ブチル−2−(
2−15,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミノ〕
エチル〕−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−20、−す7タレノール塩酸塙、融点123−12
5℃、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1α−イソプロピル−2−[2−[(4−メトキシフェ
ネチル)メチルアミノ〕エチル〕−20、−ナフタレノ
ール塩酸塩、融点125−125℃、2−[2−14−
ブトキシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フ
ルオロ−1,2,3゜4−テトラヒドロ−1α−イソプ
ロピル−20、−す7タレノール堪酸塩、融J、169
−170℃及び 2−(:2−〔(4−デシルオキシフェネチル)メチル
アミノコエチル)−6−フルオロ−1,2゜3.4−テ
トラヒドロ−1α−イソゾロ−ルー20、−カフタレノ
ール塩酸塩、融点157−139℃。
節(、f)において出発物質として用いた2−(6−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒドロキ
シ−1α−イソプロピル−2β−ナフチル)エチルp−
トルエンスルホネートハ次の如くして製造することがで
きた: (B) 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2−ヒドロキシ−1α−イソプロピル−2β−ナフタ
レンエタノール20. Of (79,5ミリモル)を
ビリソン140mK溶解し、そして0て;K 冷aした
。p−トルエンスルホニルクロライド18,2グ(95
,5ミリモル)の添加後、混合物を冷却せずに3時間攪
拌し、次に水11中に注いだ。生成物をエーテル600
 vnFで抽出し、エーテル抽出液を3N塩酸6 D 
Otrre、飽和重炭酸ナトリウム水溶液600W/及
び水600dで洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテルを減圧下で
蒸発させ、後に残った油をシクロヘキサン300−から
再結晶させた。融点91〜92℃の2−(6−フルオロ
−1,2,5,4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1
α−イソプロピル−2β−ナフチル)エチルp−トルエ
ンスルホネートー二得られた。
上記同様の方法において、対応する1、 2 、3゜4
−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−アルキル−2
β−ナフタレンエタノールとp−)ルエンスルホニルク
ロライドとの反応によって、次の化合物が得られた: 2−(6−クロロ−1,2,3,a−テトラヒドロ−2
−ヒドロキシ−1α−イソプロピル−2β−ナフチル)
エチルp−)ルエンスルホネート、2−(1+2+3+
4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−イソプロピ
ル−2β−ナフチル)エチルp−トルエンスルホネ−)
、 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトうし
ドロー2−ビトロキシ−1α−イソプロピル−2β−ナ
フグール)エテルp−トルエンスルホネート、融Iコア
4−75°Cl 2−N、2,3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−
1α−イソプロビル−5,6,フー1−リメトキシ−2
β−ナフチル)エテノLp−)ルエンスルホネート、 2−(1α−ブチル−6−フルオロ−1、2、3゜4−
テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−2β−ナフチノL)エ
チルp−トルエンスルポネ−)及ヒ[1,S、2S)−
2−(6−フルオロ−1,2゜3.4−テトラヒドロ−
2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−2−ナフチ/L)
エチルp−)ルエンスルホネート、融点6ロー67℃。
室温で結晶性で々い誘導体は分光学的方法によってOF
・ずけらfrだ。
上記節(13)において出発物質として用いた6−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ
−1α−イソゾロビル−2β−ナフタレンエタノールは
次の如くして製造することができた: 〔(1’)  テトラヒドロフラン330 ml中の6
−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1−イソゾロビル−2
(111)−ナフタレノン579(0,276モル)及
びtert、−ブチルブロモアセテート595F(0,
305モル)の溶液の殉を活性化されたマグネシウム1
0.61(0,436モル)に加えた。
加熱によって反応開始が目で認められた後、残りの溶液
を30分間以内に還流下で滴下した。添加終了後、反応
混合物を更に1捧時間還流下で加熱した。冷却した混合
物を水400 ml中の塩化アンモニウム40f’の溶
液で徐々に処理し、次に水600−及び塩化メチレン1
.51間に分配させた。
有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル
、ヘキサン/酢酸エチル5:1)で和製した後、ttr
t、−ブチル6−フルオロ−1゜2.5.4−テトラヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−1α−イソゾロビル−2β−ナ
フタレンアセテートが得られた。この油状生成物をテト
ラヒドロ7ラン415m/;に溶解し、テトラヒドロフ
ラン400qt中の水素化リチウムアルミニウム13.
44f(0,354モル)の攪拌された懸濁液に50分
間以内に7+M+ T L 、これによって反応温度が
60℃に上昇した。この混合物を更に3[]分間攪拌し
、次に10℃に冷却した。順次、水22m112B96
水酸化ナトリウム水溶t22 ml及び水66m1を注
意して加えた。得られたKm液を濾過し、フィルターケ
ーキをテトラヒドロフランで洗浄し、r液ケ蒸発させた
。結晶性残渣をシクロヘキサン120rtrtから再v
g晶させた。融点97〜98℃の6−フルオロ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−イソ
プロピル−2β−ナフタレンエタノールが得うt’l。
上記同様の方法において、対応する5、4−ジヒドロ−
1−アルキル−2(IH)−ナフタレノンをマグネシウ
ム/1ert、  −ブテルブロモアセテトと反応させ
、次に還元することによって次の化合物が得られた: 6−クロロー1.2,3.4−テトラヒドロ−2−ヒド
ロキシ−1α−イソプロピル−2β−ナフタレンエタノ
ール、融点99−1[]00℃6.7−ジメトキシ−1
.2,3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−
イソプロぎルー2β−ナフタレンエタノール、沸点17
0℃/15Pα、 1.2,3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α
−イソゾロビル−5,6,7−)ジメトキシ−2β−ナ
フタレンエタノール、ml96−97℃、 1α−ブチル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−ヒドロキシ−2β−ナフタレンエタノール
及び [1,5,2,S:l−6−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−
2−ナフタレンエタノール、融点78−80°C1 〔α”J”; =+s 3° (’ =1 +メタノー
ル)。
1)   1,2,3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロ
キシ−1α−イソプロピル−2β−ナフタレンエタノー
ルは次の如くして製造することができた: メタノール150+nl中の6−りoo−i12+3+
4−テ)ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−イソゾロビ
ル−2β−ナフタレンエタノール10.OF (37,
2ミリモル)及びトリエチルアミン4.52を炭素に担
持させた5%パラジウム1.9fの存在下において室温
及び常圧下で水素添加した。沖鍋した反応溶液を蒸発さ
せ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカケ゛ル、
ヘキサン/酢酸エチル1:1)によって精製した。酢酸
エチル/ヘキサンから再結晶させた後、融点103〜1
04°Cの1 + 2.3 + 4−テトラヒドロ−2
−ヒドロキシ−1α−イソプロピル−2β−す7タレン
エタノールが得られた。
上記節(C)において出発物質として用いた6−フルオ
ロ−5,4−ジヒドロ−1−イングロビル−2(17)
−ナフタレノンは次の如くして製造することができた: 2−<p−フルオロフェニル)−3−,1’チル酪酸5
of(0,25sモル)をベンゼン200rntに溶解
し、チオニルクロライド54.2f’(0,456モル
)で処理した。混合物を60℃で45分間攪拌し、次に
2時間加熱選流させた。溶媒の蒸発後、残渣を蒸留し、
これによって沸点70℃/ 93 paの2− (4−
フルオロフェニル)−3−メチルブチリルクロライドが
得られた。
上記の酸塩化物79F(0,368モル)を塩化メチレ
ン2.71に溶解し、−10℃に冷却した。
エチレンカス気流をこの溶液中に1時間導入した。
次に無水塩化アンモニウム122.4F・(0,918
モル)を加え、エチレンガスを更に15分間導入した。
混合物を0℃で1時間攪拌し、次に水90〇−で徐々に
処理し、これによって温度を25°C以下に保持した。
有機相を3N塩酸1ノ及び飽和重炭酸す) IJウム水
溶液11で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。粗製の生成物を真空下で分留によって才
育製した。沸点100〜105°C155Pαの6−フ
ルオロ−3,4−ジヒドロ−1−イソプロピル−2(I
H)−ナフタレノンが得られた。
上記同様の方法において、対応する酸塩化物をエチレン
及び塩化アルミニウムと反応させて、次の化合物が得ら
iまた: 6−クロロー3,4−ジヒドロ−1−イソプロールー2
(1#)−ナフタレノン、沸点100°C/opaz 3.4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−1−イソプロ
ぎルー2(IH)−ナフタレノン、融点7B−79℃、 3.4−ジヒドロ−1−イソグロビル−5,6゜7−ド
リメトキシー2(IJ7)−ナフタレノン、沸点140
°G/137’α、 1−ブチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2(1
7/)−ナフタレノン、沸点110−112℃/67P
α及び [=5)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1−イソ
プロピル−2(IH)−ナフタレノン、(α:ty=−
188° (C=1.ヘキサン)。
実施例2 実施例1に示したる、7−ソメトキシー1,2゜3.4
−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−イングロビル
−2β−ナフタレンエタノールをまた次の方法で製造す
ることができた= 6.4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1B)−
ナフタレノン22.02([]、 I O6モル)をツ
メチルホルムアミド300m1に溶解し、カリウJA 
tgrt、−プチレー)13F(0,116モル)  
で処理した。この溶液を18℃で30分間攪拌した。イ
ングロビルアイオグイド19.71(0,116モル)
の添加後、混合物を更に30分間攪拌し、温度を30℃
以下に保持し、次に水中に注いだ。
生成物をエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。
後に残った油をカラムクロマトグラフィー(シリカグル
、ヘキサ/酢酸エチル6:1)によって杓製した。[,
1・1点77〜79℃の3,4−ジヒドロ−6,フーシ
メトキシー1−イソプロピル−2(1H)−ナフタレノ
ンが得られた。
トノ・エン/ベンゼン1:1混合物180mt中の3.
4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−1−イソプロぎル
ー2(1H)−ナフタレノン28. Of(0,113
モル)及びエチルブロモアセテート20.91(0,1
25モル)の溶液の%を活性化された亜鉛末a3り(0
,127モル)に加えた。
還流下で2,3分間加熱した後、発熱反応が開始した。
次に10分間以内に残りの溶液を滴下した。洋加終了後
、反応混合物を還流下で1時間加熱し、その仕、冷却し
、ベンゼン300 me及び3N硫R250m/間に分
配させた。有機相を水及び飽fO重炭酸す) +1ウム
溶液で洗浄し、そして蒸発させた。油状残渣をメタノー
ル300ゴに溶解し、水150m/中の水酸化ナトリウ
ム20fで処理し、この混合物を1時間加熱還流させた
。次に溶液を水1.61で希釈し、中性成分をエーテル
90C1t/で抽出した。水相を塩酸で酸性にし、生成
物を水1200m1で抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。トルエンから再結
晶させ、融点99〜101℃の6,7−ジメトキシ−1
,2,3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−
インプロビル−2β−ナフタレン酢酸を得た。
6.7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2−ヒドロキシ−1α−イソゾロビル−2β−ナフタレ
ン酢酸16.9F(55ミリモル)をテトラヒドロフラ
ン175−に溶解した。テトラヒドロ7ラン中のポラン
−メチルスルファイド錯体の10M溶液17.6 tn
l(0,176モル)を20℃で30分間以内に滴下し
た。反応混合物を ・室温で48時間攪拌した。メタノ
ール50−の添加後、この溶液を蒸発させた。残渣をメ
タノール300dに採シ入れ、3時間加熱還流させた。
メタノールの蒸発後に東った油をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカグル、クロロホルム/メタノール40:1
)によって精製し、次に減圧下で蒸留した。沸点180
℃/ 27 P cの6,7−ジメトキシ−1.2.3
.4−テトラヒトCl−2−ヒドロキシ−1α−インゾ
ロビル−2β−ナフタレンエタノールが得られた。
実施例 3 2・[2−〔(314−ジメトキシフェネチル)メチル
アミノコエチル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−10−イソプロピル−2a−す7タレノー
ル19.8g(46,1ミリモル)をクロロホルム14
0mAに溶解し、0℃に冷却した。メトキシアセチルク
ロライド10.Og(92,2ミリモル)を加え、この
混合物を0℃で3時間攪拌した。この反応溶液を水冷し
たIN水酸化ナトリウム水溶液500■l中に注ぎ、有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。
残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水素の過
剰量で処理し、そして再蒸発させた。非晶質の残渣を酢
酸エチルに溶解し、エーテルで処理し、種結晶を入れ、
室温で一夜攪拌した。晶出物を炉別し、エーテルで洗浄
し、そして乾燥した。
融点150〜152℃の2−(2−〔(3,4−ジメト
キシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−イソプロピ
ル−2−(7−す7チルメトキシアセテート塩酸塩が得
られた。
上記同様の方法において、対応する1、2,3゜4−テ
トラヒドロ−2−す7タレ一ル誘導体をカルボン酸クロ
ライドと反応させ、次の化合物が得られた: 6・クロa−2−(2−(314−ジメトキシフェネチ
ル)メチルアミ/〕エチル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チルメトキシ
アセテート塩酸塩、融点177−180℃、2−〔シ゛
−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミノコ
エチル)1t2+3−4−テトラヒドロ−1a−イソプ
ロピル−2a−す7チルメトキシアセテート塩酸塩、融
点176−178℃、 6.7−ノメトキシー2−(2−(3,4−ジメトキシ
フェネチル)メチルアミノコエチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チル
メトキシアセテート、塩酸塩、融点183−186℃、 2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチル
アミノコエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
α−イソプロピル−5= 6 * 7− )リメトキシ
ー2a−す7チルメトキシアセテート塩酸堪、融点16
2−164℃、 6.7−クメトキシー2−(2−〔(3−/3,4−ジ
メトキシフェニル/プロピル)メチルアミノコエチル)
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−イソプロピル
−2a−す7チルメトキシアセテート塩酸堪、融点14
B−150℃、 6−フルオロ・1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−
イソプロピル−2−〔(2*+、e−トリメトキシ7エ
ネチル)メチルアミ/〕エチル)−2a−す7チルメト
キシアセテート塩酸塩、融点138−140℃、6−フ
ルオロ・1.2.3.4−テトラヒドロ−1a−イソプ
ロピル−2−(2−〔(3,4,5−トリメトキシ7エ
ネチル)メチルアミノコエチル〕−2a−す7チルメ)
4ジアセテート塩酸塩、融点157−159℃、 2−(2−〔(2,5−ジメトキシフェネチル)メチル
アミノコエチル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒトo−3Q−イソプロピル−2a−す7チルメト
キシアセテート塩酸塩、融点161−163℃、6−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−イソプ
ロピル−2−(2−〔(2−/2,2.2−) 17フ
ルオロエトキシ/7エネチル)メチルアミノコエチル〕
−2a−す7チルメトキシアセテート塩酸塩、融点16
9−171℃、 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−
イソプロピル−2−(2−〔(3−2,2,2−)リフ
ルオロエトキシ)7エネル)メチルアミノコエチル〕−
20−す7チルメトキシアセテート塩酸塩、融点167
−169℃、 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−
イソプロピル−2−(2−(3−7トキシー4−(メチ
ルチオ)7エネチル)メチルアミノコエチル)−2ff
−す7チルメトキシアセテート塩酸塩、融点157−1
59℃、 6−フルオロ−2−[2−〔(4−フルオロ7エネチル
)メチルアミノコエチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チルメトキシア
セテート堪酸塩、融点193−195℃、1a−ブチル
−2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチ
ルアミノコエチル)−6−フルオロ−1゜2.3.4−
テトラヒドロ−2a−す7チルメトキシアセテート塩酸
塩、融点108−110℃、6−フルオロ−1,2,3
,4−テトラヒドロ−1a−イソプロピル−2−(2−
〔(4−7トキシ7エネチル)エチルアミ/)エチル〕
−2a−す7チルメトキシアセテート塩酸塩、融点20
4−206℃、2−(2−〔(4−ブトキシ7エネチル
)メチルアミノコエチル)−6−フルオロ−1,2,3
,4−テトラヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7
チルメトキシアセテート塩酸塩、融点134−135℃
、2−(2−〔(4−デシルオキシ7エネチル)メチル
アミ/〕エチル)−6−フルオロ−1*2t3t4−テ
トラヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チルメト
キシアセテート塩酸塩、融点105−106℃、2−(
2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミノ
)エチル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チルエチルカル
ボネート塩酸堪、融6.94−97℃、2−(2−〔(
3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミ/)エチル
)−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
a−イソプロピル−20、−す7チル(2−メトキシエ
チル)カルボネート塩酸塩、融点113−11 b℃、 2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチル
アミ/〕エチル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1α−イソプロピル−2a−す7チル(メ
チルチオ)アセテート塩酸塩、融点110−112℃、 2−[2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチル
アミ/]エチル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1a−イソプロピル−20−す7チル(4
−7トキシフエニル)アセテート塩酸塩、融点129−
131℃、 6.7−ジメトキシ−2−(2−〔(3,4−ジメトキ
シフェネチル)エチルアミノ〕エチル)−1*2+3s
4−テトラヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チ
ルブチレート、融点104−106℃及び(I S、2
3 )−2−[2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル
)メチルアミノコエチル)−6−フルオロ−1,2,3
,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル−2−す7チル
メトキシアセテート塩酸塩、融点175−176℃、 (Q ) ”=+35.2°(c=1.メタ/−ル)。
実施例 4 2−(0,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−1a−イソプロピル−2β−す
7チル)エチルp−)ルエンスルホネー)3.97g(
8,85ミリモル)及び4−〔(3,4−ジメトキシフ
ェニル)ブチルコメチルアミノ3.96g(17,7ミ
リモル)をジメチルスルホキシド7IIlj2に溶解し
、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及
び水量に分配させ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、クロロホルム/メタ/−ル25:
1)で精製した生成物を上記の如くして塩酸塩に転化し
た。融点137〜139℃の6.7−ジメトキシ−2−
(2−〔(4−(3゜4−ジメトキシフェニル)ブチル
〕メチルアミ/〕エチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1a−イソプロピル−2a−す7タレノール堪酸
塩が得られた。
上記同様の方法において、実施例1にホした置栖された
2−(1t2+3t4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ
−10−イソプロピル−2β−す7チル)エチルp−)
ルエンスルホネートを対応するN−メチル−7リールア
ルキルアミンと縮合させ、次の化合物が得られた: 6−フルオロ−L2t:(t4−テトラヒドロ−1a−
イソプロピル−2−[2−〔(7エネチル)メチルアミ
ノコエチル〕−2a−す7タレノール塩酸塩、融点17
6〜177℃、 6.7−ジメトキシ−1.2,3.4−テトラヒドロ−
1a−イソプロピル−2−[2−[[4−メトキシ−3
−(3−メトキシプロポキシ)7エネチル]ノチルアミ
ノ]エチル]−2a−す7タレノール及び 6.7′−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1a−イソプロピル−2−(2−〔(3−メトキシ−
4−(3−メトキシプロポキシ)フェネチル〕メチルア
ミ/〕エチル〕−2a−す7タレノール。
実施例 5 無水酢酸20論r中の6,7−ジメトキシ−2−〔2−
[(4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブチル]メチ
ルアミノ〕エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1a−インプロルー2a−す7タレノール2.3g(4
,6ミリモル)の溶液を室温で16時間攪件した1反応
混合物を氷水200m/に加え、28%水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。
残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水素の過
剰量で処理し、そして再蒸発させた。非晶質の残渣を酢
酸エチルに溶解し、エーテルで処理し、2時間攪拌した
。生じた結晶を炉別し、エーテルで洗浄し、そして乾燥
した。融点143〜145℃の6.7−ジメトキシ−2
−(2−[(4−(3゜4−ジメトキシフェニル)ブチ
ル]メチルアミノ〕エチル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1a−イソプロピル・2a−す7チルアセテー
ト塩酸塩が得られた。
」二足同様の方法において、対応する1y2y3+4−
テトラヒドロ−2−す7タレノ一ル誘導体を無水11酸
と反応させ、次の化合物が得られた二6−クロロ−2−
C2−[(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミ
/〕エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−
イソプロピル−2a−す7チルアセテート塩酸堪、融点
172−174℃、2−[2−〔(3,4−ジメトキシ
フェネチル)メチルアミ7〕エチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チル
アセテート塩酸堪、融点184−185℃、 6.7−ジメトキシ−2−(2−〔(3,4−ジメトキ
シフェネチル)メチルアミ/〕エチル)−1s2*3*
4−テトラヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チ
ルアセテート、塩酸塩、融、α194−196℃、2−
(2−〔(3,4〜ジメトキシ7エネチル)メチルアミ
ノコエチルLl 、2.3.4−テトラヒドロ−1α−
イソプロピル−5,6,7−)ジメトキシ−2a−す7
チルアセテート塩酸塩、(非晶質)、6.7−ジメトキ
シ−2−〔(3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロ
ピルメチルアミ/〕エチル)−1゜2.3.4−テトラ
ヒドロ−1a−イソプロピル−2a−す7チルアセテー
ト塩酸塩、融点151−153℃、 6−フルオロ−1t2t3t4−テトラヒドロ−1a−
イソプロピル−2−(2−〔(2,4,6−)ジメトキ
シ7エネチル)メチルアミ/〕エチル)−2cr−す7
チルアセテート塩酸塩、融点159−161℃、6−フ
ルオロ−1,2t3y4−テトラヒドロ−1a−イソプ
ロピル−2−(2−〔(2,2,2−) +)yルオロ
エトキシ)7エネチル)メチルアミノコエチル〕−2a
−す7チルアセテート塩酸塩、融点152−154℃、 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−
イソプロピル−2−〔(3−(2,2,2−)リフルオ
ロエトキン)7エチル)メチルアミノコエチル〕−2a
−す7チルアセテート塩酸塩、融点163−165℃、 1a・ブチル−2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェ
ネチル)メチルアミ/〕エチル)−6−フルオロ−1゜
2.3.4−テトラヒドロ−2a−す7チルアセテート
堪酸塩、融点117−119℃、 6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1a−
イソプロピル−2−〔(7エネチル)メチルアミノコエ
チル〕−2a−す7チルアセテート塩酸堪、融点225
−227℃、 2−〔ン一〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチル
アミ7〕エチル〕6−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1α−イソプロピル−2a−す7チルアセテ
ー ト塩酸塩、 融点169−171  ℃、6.7−
ジメトキシ−1,2,3.4−テトラヒドロ−1a−イ
ソプロピル−2−(2−([4−メトキシ−3−(3−
メトキシプロポキシ)7エネ、チル]/チルアミノ)エ
チル〕−20、−す7チルアセテート堪酸塩、融点14
3−145℃及び 6.7−ジメトキシ−1.2,3.4−テトラヒドロ−
1α−イソプロピル−2−[2−〔(3−7トキシー4
−(3−メ)+ジプロポキシ)7エネチル〕メチルアミ
/]エチル〕−20、−す7チルアセテート塩酸塩、融
点136 138℃。
実施例 6 (A)  2−(5,8−ノメトキシー1.2.3.4
−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−2−す7チル)エチ
ルp−トルエンスルホネートl 7.Og(41,8ミ
リモル)及びN−メチルホモベラトリルアミン16.3
FK(83,6ミリモル)を100℃に30分間加熱し
た。
反応混合物を酢酸エチル及び水量に分配させ、有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゾル、クロロホルム/メ
タノール40:1 )によりで精製した後、5,8−ジ
メトキシ−2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェネチ
ル)メチルアミノコエチル)−1゜2.3.4−テトラ
ヒドロ−2−す7タレ7−ルが得られ、このものを塩酸
塩に転化した、融点156〜158℃。
同様の方法において、2−(6,7−ジメトキシ)−1
,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒトaキシ−2−す
7チル)エナルplルエンスネホネートから、融点17
5〜177℃の6.7−ジメトキシ−2−(,2−〔(
314−ジメトキシフェネチル)メチルアミ/〕エチル
)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−す7タレ7−
ル塩酸塩が得られた。
上記m(A)において出発物質として用いた2−(5,
8−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−
ヒドロキシ−2−す7チル)エチルp−トルエンスルホ
ネートは次の如くして製造することができた:(B) 
 5.8−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2−ヒドロキシ−2−す7タレンエタ/−ル11.5
g(45,6ミリモル)をピリジン70@lに溶解し、
p−トルエンスルホニルクロライドL0゜5g(55ミ
リモル)で処理した。混合物を0℃で16時間攪件し、
次に水500mjt中に注いだ。
生成物をエーテル500+ajで抽出し、抽出液を0.
5N塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後、2−(5,8−
ジメトキシ−1*2t3t4−テトラヒドロ−2−ヒド
ロ今シー2−す7チル)エチルp−)ルエンスルホネー
トが後に残った。
同様の方法においで、6,7−ジメトキシ−1.2w3
.4−テトラビシ−−2−ヒドロ袴シー2−す7タレン
エタノールの選択的トシル化によって、2−(6゜7−
ジメトキシ−1.2.3.4−テトラヒドロ−2−ヒド
ロキシ−2−す7チル)エチルp−トルエンスルホネー
トが得られた。
上記節(13)において出発物質として用いた5゜8−
ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒド
ロキシ−2−す7タレンエタノールは次の如くして製造
することができた。
(C)  テトラヒドロ7ラン150曽!中の5f8−
ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒド
ロキシ・2−す7タレン酢酸15.5g(58,2ミリ
モル)をテトラヒドロ7ラン150mjj中の水素化リ
チ1ンムアルミニウム3.32g(87,5ミリモIし
)に15分以内に滴下した0反応混合物を1時間加熱還
流させ、次に冷却した。酢酸エチル15enJ及び水2
0m1の滴下後、この懸濁液を濾過し、tF’WLを濃
縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゾル、クロロホルム/メタノール3.0:1)によ
って精製した。融、y、 121〜122℃の5,8−
ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒト0−2−ヒド
ロキシ−2−す7タレンエタ/ −1しが得られた。
同様の方法において、6,7−シメIFシー1,2゜3
.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−2−す7タレン
酢酸の還元によって融点91〜93℃の6.7−ジメト
キシ−1,2,3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ
−2−す7タレンエタノールが得られた。
(D)  上記節(C)において出発物質として用いた
5、8−ジメト〜シー1,2,3.4−テトフヒドロー
2・ヒドロキシ−2−す7タレン酢酸は次の如くして製
造することかで訃た: トルエン/ベンゼン(1:1 )、1’00曽l中の3
゜4−ジヒドロ−5,8−ジメトキシ−2(IH)−す
7タレン20.6g(0,1モル)及びエチルブロモア
セテート18.4g(0,11モル)の溶液の175を
活性化された亜鉛末7.4g(0,113モル)に加え
た。
2.3分間加熱還流させた後、発熱反応が開始した1次
に残りの溶液を10分間以内に滴下した。
次に反応混合物をIX時間加熱還元させ、冷却し、ベン
ゼン300m/及び3N硫酸300鋤!間に分配させた
。有機相を水及び飽和重炭酸す) +7ウム水淋液で洗
浄し、そして蒸発させた。残渣をメタノール200+*
#に溶解、し、水100+j!中の水酸化ナトリウム1
0gの溶液で処理し、混合物を3時間加熱還流させた。
この溶液を半分の容量に濃縮し、水500sfで処理し
、中性成分をクロロホルム500mff1で抽出した。
水相を硫酸で酸性にし、生成物をエーテル900論!で
抽出した。
抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣を再結晶させ、融点112〜114℃の5,8
−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒ
ドロキシ−2−す7タレン酢酸を得た。
同様の方法において、3,4−ジヒドロ−6,フーシノ
F〜シー2(IH)−す7タレノンを亜鉛/エチルブロ
モアセテートと反応させ、次にケン化し、融点100〜
102℃の6,7−ジメトキシ−1,2゜3.4−ナト
2ヒドロー2−ヒドロキシ−2−す7タレンm°酸を得
ることができた。
実施例 7 (A)  5.8−ジメトキシ−2(2−〔(3,4−
ジメトキシフェネチル)メチルアミノコエチル〕−1゜
2 、3 、4−テトラヒドロ−2−す7タレ/−ル4
.3B(10ミリモル)を無水酢l1%215a+j2
に溶解し、室温で18時間攪押した。反応混合物を水中
に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、生成
物をクロロホルムで抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水素の過剰量で
処理し、そして再蒸発させた。非晶質の残渣をl’l¥
酸エチルから結晶させ、融点115〜117℃の5.8
−ノットキシー2−(2−〔(3,4−ジメトキシフェ
ネチル)メチルアミノコエチル〕−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−2−す7チルアセテート堪酸塩を得た。
同様の方法において、6,7−ジメトキシ−2−〔2−
〔(3t4−ジメトキシフェネチル)メチルアミ/)エ
チル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−す7タレ
/−ルのアシル化によって、fi魚162〜164℃の
6,7−ノットキシー2−(2−〔(3,4−ジメトキ
シフェネチル)エチルアミノ〕エチル)−1゜2.3.
4−テトラヒドロ−2−す7チルアセテート塩酸塩が得
られた。
実施例 8 メタノール:4Stal中の6.°7−ジメトキシ−1
゜2.3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1a−
イソプロピル−2β−す7クレンプロビオンアルデヒF
2.Og(6,5ミリモル)、N−メチルホモベラトリ
ルアミン塩酸塩1.51g(6,5ミリモル)及びトリ
エチルアミン0.33g(3,3ミリモル)の混合物を
シア/水素化ホウ素ナトリウム0.418<6.5ミリ
モル)で処理し、室温で2時間攪拌した636%塩酸3
.5wj!を添加した後、反応混合物を蒸発させ、残渣
を3N水酸化ナトリウム水溶性及びエーテルi00mf
開に分配させた。有機相を蒸発させ、粗製の生成物をカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/
メタ/−ル20:1)によって処理した。融点97〜9
9℃の6,7−ジメトキシ−2−(3−[(3,4−ノ
ットキシ7エネチル)メチルアミ/]プロピル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1a−イソプロピ、ルー2
a−す7タレ/−ルが得られた。
出発物質として用いた6、7−ノットキシー1f2゜3
.4−ナト2ヒドロー2−ヒドロキシ−1a−イソプロ
ピル−2β−す7タレンブロビオンアルデヒドは次の如
(して製造することができた: 6.7−ジメトキシ−1t2t3t4−テトラヒドロ−
2−ヒドロキシ−1a−イソプロピル−2β−す7タレ
ンプロビオニトリル2L8g(9,2ミリモル)を塩化
メチレン50輪lに溶解し、そして0℃に冷却した。こ
の温度で10分以内に、トルエン中の水素化ノイソプチ
ルアルミニウムの1.2MS液10mf(12ミリモル
)を滴下し、次に混合物を室温で2時間攪件した0次に
これに順次、メタ/−ル4−11水2.2wj’及びメ
グノール5艶lを加え、この懸濁液を30分間攪伸し、
そして濾過した6枦液を濃縮し、粗製の生成物をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチ
ル1:2)によって精製した。シクロヘキサンから11
1結晶させた後、融点133〜135℃の6,7−ノ/
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒドロキ
シ−1α−イソプロピル−2β−す7タレンプロビオン
アルデヒドが得られた。分光学的データ(NM R・、
IR)はこの物質がヘミアセタールとして存在すること
を示した。
出発物質として用いた上記の6,7−ノットキシー1.
2.3.4−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1a−イ
ソプロピル−2β−す7タレンプロピgリルは次の如く
して製造することがでトたニ ジアン化ナトリウム1.6g(33ミリモル)を100
℃でジノチルスルホキシド20m1に溶解し、40℃に
冷却した。これにジメチルスルホキシド10−1中の2
−(6,7−ジメシキシー1,2.3.4−テトフヒド
ロ・2−ヒドロキシ−1a−イソプロピル−2β−す7
チル)エチルP−トルエンスルホネート7゜3g(16
,3ミリモル)を加えた。この混合物を室温で2g間攪
件し、次に水200+aj!及びエーテル200mf間
に分配させた。有機相を水で洗浄しデモして蒸発させ、
残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゾル、ヘキサ
ン/酢酸エチル4:1)によって精製した。融点82〜
83℃の6,7−ジメトキシ−1,2t:(*4−テト
ラヒドロ−2−ヒドロキシ−1α−イソプロピル−2β
−す7タレンプロピオニトリルが得られた。
実施例 9 6.7−ジメトキシ−2−(3−〔(3,4−ジメトキ
シフェネチル)メチルアミノコプロピル)−1,2゜3
.4−テトラヒドロ−1α−イソプロピル−2a−す7
タレ/−ル1.1g(2,3ミリモル)を無水酢酸15
m/に溶11イし、この溶液を70℃で20時開!&4
′lた。反応jH合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した
。蒸発させた抽出液をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、クロロホルム/メタノール25:1)によって
精製し、生成物を塩酸塩1こ転化した。融点145〜1
47℃の6.7−シ/トキシー2−[3−〔(3,4−
ジメトキシフェネチル)メチルアミ7〕プロピル)−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1α−イソプロピル−2
0、す7チルアセテート堪酸塩が得られた。
実施例 A な−削一 鼾L U士 i  )2−(2−〔(3+4 −シf メ ト −(
シ7エネチル)メチル゛7ミノ〕 エチル)−+3−フルオロ−1,2゜ 3.4−テトラヒドロ−1α−イソ プロピル−2a−ナフチルメトキ シアセテート堪酸塩        フ5n12)ラク
トース粉末          135■3)トウモロ
コシ澱粉、白色   ″′55mg4)ポビドン(Po
vidone)K 30     15+ng5)トウ
モロコシ澱粉、白色      15却g6)タルク 
               3mg7)スタアリン
酸マグネシウム    〜ζニエー錠剤重景  300
仔g LjUユ 項1〜3をはげしく攪拌した。その後、この混合物を項
4の水溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾
燥し、そしてふるいに通した。その顆粒を項5〜7と混
合し、圧縮して適当な大きさの錠剤にした。
実施例 B 碇−削一 順一艮二一 1 )2−[2−[(3,4−ジメト キシフェネチル)メチルア ミ/〕エチル)−6−フルオ ロ−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−1a−イソプロピル−2 a−す7チルメトキシアセ テート塩酸塩       75mg   60mg2
)ラクトース粉末      100mH100111
11!()トウモロコシ澱粉     BOmg   
60mH4)ポビドン(Povidone)K2O5I
I1g   ’ang5)トウモロコシ澱粉     
】5丘g   15111&6ンナトリ゛ンムカルボ八
・ジメチ ル澱粉            5111g5輸87)
タルク            3+*8 3B8)ス
タアリン酸マグネシウム−2m11  2 m B−錠
剤重量  265艶g250舘g 製 法: 項1〜3をはげしく攪拌した。その後、この混合物を項
4の水溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾
燥し、そしてふるいに通した。この顆粒を項5〜7と混
合し、圧縮して適当な大きさの錠剤にした。
実施例 C 1)2−(2−〔(3,4−ジメト キシフェネチル)メチルア ミノ〕エチル)−6−フル オロ−1,2,3,4−テトラ ヒドロ−1a−イソプロピ ル−2a−す7チルメトキ シアセテー1堪酸塩    75輸g90mg2)ラク
トース粉末       46ta g   46 m
 g3)セルロース、微結晶性   60mg   6
0+nH4)ポビドン(Povidone)K2O10
mg   10tI1g5)ナトリウムカルボキシメチ ル澱粉            ”n 8  4 m 
B6)タルク            3 n+ g 
  :3 m R7)ステアリン酸マグネジ′ンム −
カ卦  2μj−錠剤重量 200mg215m8 對−」K: J丁(1〜3をはげしく攪拌した。その後、この混合物
を項4の水溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒、
シ、乾燥し、そしてふるいに辿した。この顆粒を項5〜
7と混合し、圧縮し適当な大きさの錠剤にした。
実施例 1〕 2ヤ!ニブ;−ノシ:、γ1リーー 剰[彪: 1 )242−〔(3,4−ジメト キシフェネチル)メチルア ミ/〕エチル)−6−フル オロー1.2,3.4−テトラ ヒドロ−1a−イソプロピ ル−2a−す7チルメトキ シアセテート塩酸塩        75II1g2)
ラクトース、結晶性        100+ng、(
)トウモロコシ澱粉、白色      20諭ε4)タ
ルク                9+nε”I 
)ステアリン酸マグネシウム    −一」邦−一カプ
セル剤光」直重’tc       205 mビ31
: 活性物質をラクト−又とはげしく攪拌した。その後、こ
の混合物をトウモロコシ澱粉、タルク′及びステアリン
酸マグネシウムと混合し、この混合物を適当な大きさの
カプセルに充填した。
冥権利 E たf九吏爪 オ[」(: 1)2−(2−〔(コ(,4−ジメト キシフェネチル)メチルア ミノ〕エチル)−6−フル オロ−1,2,3,4−テトラ ヒドロ−1a−イソプロピ ル−2a−す7チルメトキ シアセテート塩酸塩        75+++H2)
セルロース、微結晶性       100B3)すl
リウムカルボキシメチ ル澱粉               5+ng4)タ
ルク                9mg5)ステ
アリン酸マグネシウム    −1n+gカプセル剤充
填重駄      190■”j’J  jL: 活性物τ′(をセルロースとはげしく攪拌した。その後
、この?)A合物をナトリウムカルボキシメチル澱粉、
タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、この混
合物を適当な大きさのカプセルに充填した。
実施例 Iパ 社」4」−縁−11( 2−(2−〔(3,4−ジメトキシ フェネチル)メチルアミノ〕エ チル) −6−フルオロ−3,2,3゜4−テトラヒド
ロ−1a−イソプ ロピル−2a−す7チルメトキ シアセテート塩酸塩        8B塩化ナトリウ
ム結晶         8.5mg注射用の水、1餠
lにするために  十分な置火権利 G 実施例A−Fに述べた方法に従った場合、同様に次の好
ましい化合物から、錠剤、カプセル剤及び注射用調製物
を製造することができた:(I S、2 S )−2−
(2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミ
/〕エチル)−6−フルオロ−1*2+3,4−テトラ
ヒドロ−1−イソプロピル−2−す7チルメトキシアセ
テート塩酸堪、6.7−ノメトキシー2−[2−〔(3
,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミ/〕エチル)
−1,2,3゜4−テトラヒドロ−1a−イソプロピル
−2a−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩、 6.7−クメトキシー2−(2−〔(3,4−ジメトキ
シフェネチル)メチルアミノ)エチル)−1,2,3゜
4−テトラヒドロ−1a−イソプロピル−2aす7チル
メトキシアセテート塩酸塩。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、ラセミ体及び光学的対掌体の形態の一般式▲数式、
    化学式、表等があります▼ I 式中、Rは水素または低級アルキルを表わし、R^1、
    R^2、R^3及びR^4は各々独立して、水素、ハロ
    ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは2個の隣
    接残基が一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
    ジオキシを表わし、 R^5、R^6、R^7、R^8及びR^9は各々独立
    して、水素、ハロゲン、C_1〜C_1_0−アルコキ
    シ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シまたはω,ω,ω−トリフルオロ−低級アルコキシを
    表わすか、或いは2個の隣接残基が一緒になつてメチレ
    ンジオキシまたはエチレンジオキシを表わし、Yはヒド
    ロキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
    シ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカ
    ルボニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシカル
    ボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカルボ
    ニルオキシまたは随時置換されていてもよいベンジルカ
    ルボニルオキシを表わし、mは数1または2を表わし、
    そしてnは数1、2または3を表わす、 のテトラヒドロナフタレン誘導体、並びにその製薬学的
    に使用可能な酸付加塩。 2、Rが低級アルキルを表わす特許請求の範囲第1項記
    載の化合物。 3、Rがイソプロピルを表わす特許請求の範囲第2項記
    載の化合物。 4、Yがヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキシま
    たは低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシを
    表わす特許請求の範囲第1〜3項のいずれかに記載の化
    合物。 5、Yがヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシアセト
    キシを表わす特許請求の範囲第4項記載の化合物。 6、m及びnが各々数1を表わす特許請求の範囲第1〜
    5項のいずれかに記載の化合物。 7、置換基R^1、R^2、R^3及びR^4の2個が
    水素を表わし、そして他の2個が各々独立して、水素、
    ハロゲンまたは低級アルコキシを表わす特許請求の範囲
    第1〜6項のいずれかに記載の化合物。 8、R^1及びR^4が各々水素を表わし、そしてR^
    2及びR^3が各々低級アルコキシを表わすか、或いは
    R^2がハロゲンを表わし、そしてR^3が水素を表わ
    す特許請求の範囲第7項記載の化合物。 9、置換基R^5、R^6、R^7、R^8及びR^9
    の2個が水素を表わし、そして他の3個が各々独立して
    、水素、ハロゲン、C_1〜C_1_0−アルコキシ、
    低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低級アルコキ
    シを表わす特許請求の範囲第1〜8項のいずれかに記載
    の化合物。 10、R^5が水素またはC_1〜C_1_0−アルコ
    キシを表わし、R^6が水素、C_1−C_1_0−ア
    ルコキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシを表わ
    し、R^7が水素、ハロゲン、C_1〜C_1_0アル
    コキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低級
    アルコキシを表わし、そしてR^8及びR^9が各々水
    素を表わす特許請求の範囲第9項記載の化合物。 11、R^がイソプロピルを表わし、Yがヒドロキシ、
    アセトキシまたはメトキシアセトキシを表わし、R^1
    、R^4、R^8及びR^9が各々水素を表わし、R^
    2及びR^3が各々低級アルコキシを表わすか、或いは
    R^2がハロゲンを表わし、そしてR^3が水素を表わ
    し、R^5が水素またはC_1〜C_1_0〜アルコキ
    シを表わし、R^6が水素、C_1〜C_1_0−アル
    コキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシを表わし
    、R^7が水素、ハロゲン、C_1〜C_1_0−アル
    コキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低級
    アルコキシを表わし、そしてm及びnが各々数1を表わ
    す特許請求の範囲第1〜10項のいずれかに記載の化合
    物。 12、2−〔2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)
    メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオロ−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−1α−イソプロピル−2α−ナフチ
    ルメトキシアセテートである特許請求の範囲第1項記載
    の化合物。 13、6,7−ジメトキシ−2−〔2−〔(3,4−ジ
    メトキシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−1,2
    ,3,4−テトラヒドロ−1α−イソプロピル−2α−
    ナフチルメトキシアセテートである特許請求の範囲第1
    項記載の化合物。 14、6,7−ジメトキシ−2−〔2−〔(3,4−ジ
    メトキシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−1,2
    ,3,4−テトラヒドロ−1α−イソプロピル−2α−
    ナフチルアセテートである特許請求の範囲第1項記載の
    化合物。 15、〔1S,2S〕−2−〔2−〔(3,4−ジメト
    キシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオ
    ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル
    −2−ナフチルメトキシアセテートである特許請求の範
    囲第1項記載の化合物。 16、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Rは水素または低級アルキルを表わし、R^1、
    R^2、R^3及びR^4は各々独立して、水素、ハロ
    ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは2個の隣
    接残基は一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
    ジオキシを表わし、そしてZはヒドロキシ、ヒドロキシ
    メチル、ホルミル、シアノ、離脱性基またはXが離脱性
    基を表わす基−CH_2−Xを表わす、 の化合物。 17、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Rは水素または低級アルキルを表わし、R^1、
    R^2、R^3及びR^4は各々独立して、水素、ハロ
    ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは2個の隣
    接残基は一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
    ジオキシを表わし、そしてR^1^0は水素または低級
    アルキルを表わす、 の化合物。 18、治療的に活性物質として使用するための特許請求
    の範囲第1〜15項のいずれかに記載のテトラヒドロナ
    フタレン誘導体。 19、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧の抑制または
    予防において使用するための特許請求の範囲第1〜15
    項のいずれかに記載のテトラヒドロナフタレン誘導体。 20、治療的に活性な物質として使用するための〔1S
    、2S〕−2−〔2−〔(3,4−ジメトキシフェネチ
    ル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオロ−1,2,
    3,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル−2−ナフチ
    ルメトキシアセテート。 21、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧の抑制または
    予防において使用するための〔1S,2S〕−2−〔2
    −〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミノ〕
    エチル〕−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
    ロ−1−イソプロピル−2−ナフチルメトキシアセテー
    ト。 22、a)Yがヒドロキシを表わし、そして残りの記号
    が特許請求の範囲第1項記載の意味を有する式 I の化
    合物を製造するために、一般式▲数式、化学式、表等が
    あります▼II 式中、Xは離脱性基を表わし、そしてR、R^1、R^
    2、R^3、R^4及びmは特許請求の範囲第1項記載
    の意味を有する、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、R^5、R^6、R^7、R^8、R^9及びn
    は特許請求の範囲第1項記載の意味を有する、 のアミンと反応させるか、 b)Yがヒドロキシを表わし、mが数2を表わし、そし
    て残りの記号が特許請求の範囲第1項記載の意味を有す
    る式 I の化合物を製造するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、R、R^1、R^2、R^3及びR^4は特許請
    求の範囲第1項記載の意味を有する、 のアルデヒドを上記式IIIのアミンで還元的にアミノ化
    するか、或いは c)Yが低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
    シ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカ
    ルボニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシカル
    ボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカルボ
    ニルオキシまたは随時置換されていてもよいベンジルカ
    ルボニルオキシを表わし、そして残りの記号が特許請求
    の範囲第1項記載の意味を有する式 I の化合物を製造
    するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I a 式中、R、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、
    R^6、R^7、R^8、R^9、m及びnは特許請求
    の範囲第1項記載の意味を有する、 の化合物を低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ−
    低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、
    低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アル
    キルチオ−低級アルキルカルボニルまたは随時置換され
    ていてもよいベンジルカルボニル基を付与するアシル化
    剤と反応させ、そして d)必要に応じて、得られるラセミ体を光学的対掌体に
    分割し、及び/または e)得られる化合物を製薬学的に使用可能な酸付加塩に
    転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第1〜15項のいずれ
    かに記載の化合物の製造方法。 23、特許請求の範囲第1〜15項のいずれかに記載の
    テトラヒドロナフタレン誘導体及び治療的に不活性な賦
    形剤を含有する薬剤。 24、特許請求の範囲第1〜15項のいずれかに記載の
    テトラヒドロナフタレン誘導体及び治療的に不活性な賦
    形剤を含有する狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧を抑
    制または予防するための薬剤。 25、〔1S,2S〕−2−〔2−〔(3,4−ジメト
    キシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオ
    ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル
    −2−ナフチルメトキシアセテートまたはそのラセミ体
    及び治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 26、〔1S、2S〕−2−〔2−〔(3,4−ジメト
    キシフェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオ
    ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル
    −2−ナフチルメトキシアセテートまたはそのラセミ体
    及び治療的に不活性な賦形剤を含有する狭心症、虚血症
    、不整脈及び高血圧を抑制または予防するための薬剤。 27、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
    1〜15項のいずれかに記載のテトラヒドロナフタレン
    誘導体の使用。 28、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧の抑制または
    予防における特許請求の範囲第1〜15項のいずれかに
    記載のテトラヒドロナフタレン誘導体の使用。 29、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧に対する薬剤
    の製造における特許請求の範囲第1〜15項のいずれか
    に記載のテトラヒドロナフタレン誘導体の使用。 30、特許請求の範囲第27〜29項のいずれかにおけ
    る〔1S,2S〕−2−〔2−〔(3,4−ジメトキシ
    フェネチル)メチルアミノ〕エチル〕−6−フルオロ−
    1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル−2
    −ナフチルメトキシアセテートまたはそのラセミ体の使
    用。 31、特許請求の範囲第22項記載の方法或いは明らか
    にその化学的に同等の方法で製造した、ラセミ体及び光
    学的対掌体の形態の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Rは水素または低級アルキルを表わし、R^1、
    R^2、R^3及びR^4は各々独立して、水素、ハロ
    ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは2個の隣
    接残基は一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
    ジオキシを表わし、R^5、R^6、R^7、R^8及
    びR^9は各々独立して、水素、ハロゲン、C_1〜C
    _1_0−アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコ
    キシ−低級アルコキシまたはω,ω,ω−トリフルオロ
    −低級アルコキシを表わすか、或いは2個の隣接残基は
    一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ
    を表わし、Yはヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオ
    キシ、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシ
    、低級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルコキシ−
    低級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルキルチオ−
    低級アルキルカルボニルオキシまたは随時置換されてい
    てもよいベンジルカルボニルオキシを表わし、mは数1
    または2を表わし、そしてnは数1、2または3を表わ
    す、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びにその製薬学的に
    使用可能な酸付加塩。 32、特許請求の範囲第22項記載の方法或いは明らか
    にその化学的に同等の方法で製造した、〔1S,2S〕
    −2−〔2−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチ
    ルアミノ〕エチル〕−6−フルオロ−1,2,3,4−
    テトラヒドロ−1−イソプロピル−2−ナフチルメトキ
    シアセテートまたはそのラセミ体。
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