JPS6089421A - ベ−タ−アドレナリン受容体きつ抗剤 - Google Patents

ベ−タ−アドレナリン受容体きつ抗剤

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JPS6089421A
JPS6089421A JP59183600A JP18360084A JPS6089421A JP S6089421 A JPS6089421 A JP S6089421A JP 59183600 A JP59183600 A JP 59183600A JP 18360084 A JP18360084 A JP 18360084A JP S6089421 A JPS6089421 A JP S6089421A
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JP59183600A
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アンソニイ・マイトランド・ロー
ウイリアム・ジヨン・コーテス
ロバート・アントニイ・スレイター
ステフアン・ピーター・ブリユツケルマン
ジヨージ・デニス・ミーキンズ
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−アドレナリン受容体拮抗剤として用いるた
めの、ビリダジノン誘導体含有医薬組成物に関する。さ
らに詳しくは、β一遮断側鎖で置換されたフェニル基で
置換されたビリダジノン全含有する医薬組成物に関する
。また、本発明はある種の新規化合物、β−アドレナリ
ン受容体拮抗剤用化合物およびその製法に関する。
β一遮断側鎖を有するフェニル基により６位が置換され
たビリダジノンは英国特許明細書第１５２７７１２号で
広く知られている。しかし、この特許では、それらの化
合物はβ−アドレナリン受容体拮抗剤および血管拡張剤
活性を有するとされるヒドラジシ誘導体の製造用中間体
として記載されている。該中間体が医薬上有用な活性ヲ
有することを示唆する記載は全くない。
発明の概説 本発明はβ一遮断剤として用いる式： 〔式中、ｌｔｌはインプロピル基またはｔ−ブチル基、
ｉｔ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミン基、ｉｔ
３は水素またはメチル基を意味する〕で示される化合物
またはその医薬上許容される塩を提供するものである。
発明の詳説 １ｔ１としてはインプロピル基が適当である。好ましく
は、Ｒ１としてｔ−ブチル基がよい。
ｎ！は、水素、メチル基またはエチル基のような炭素数
１〜４のアルキル基、メトキシ基またはエトキシ基のよ
うな炭素数１〜４のアルコキシ基、アミン基またはヒド
ロキシ基である。
ＩＬ２としては−、水素、アミノ基、またはメチル基が
適している。好ましくは、Ｗは水素である。
ＩＬ２が水素でない場合は、ｘＯはビリダジノン環のメ
タ位またはオルト位にあるのが望ましい。
フェニル基はビリダジノン環の５位または６位に置換し
ているのがよく、５位にあるのが好ましい。
かくして、本発明で用いるのに好まＬ，い化合物リ 〔式中、Ｒ１は前記と同じである〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。
本発明で用いる具体的な化合物としては、５−（２−（
３−ｔ−プチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フ
ェニル）　−３　Ｃ　２１１：］　−　ヒリダジノシお
よびその医薬上許容される塩・５−Ｃ２−（２−ヒドロ
キシ−３−イングロビルアミノグロポキシ）フェニル）
　−　３　−　（　２　ＩＩ〕−ビリダジノンおよびそ
の医薬上許容される塩、６−〔４−アミノー２−（３−
ｔ−プチルアミノ−　２　−　ヒｈ”ロキシプロポキシ
）フェニル）’−３［２ｌ１〕−ビリダジノンおよびそ
の医薬上許容される塩、 ６　（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよ
びその医薬上許容される塩、４−［２−（３−ｔ−ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−３
（２Ｈ）　−ピリダジノンおよびその医薬上許容される
塩、６−（２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−３〔２■〕−ピリダジノ
ンおよびその医薬上許容される塩、６−（２−（３−ｔ
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メ
トキシフェニル〕−３〔２■〕−ピリダジノンおよび医
薬上許容される塩および ５−メチル−６（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル）−３［：２１■〕−ピ
リダジノンおよびその医薬上許容される塩が挙げられる
。
本発明で用いる化合物は側鎖の−Ｃ１ｉ　（ＯＨ）一部
分に不斉中心を有する。好適には、これらの化合物はラ
セミ混合物または、Ｓ−異性体の比率が高へ■−異性体
およびＳ−異性体混合物として提供される。好ましくは
、本発明で用いる化合物は、ラセミ混合物または、例え
ば、ｉｔ−異性体を１０％以下、好ましくは５％以下、
さらに好ましくハ２係以下しか含まないような、実質的
にはＪ（−異性体を含まないＳ−異性体として提供され
る、式（Ｉ）および（旧の化合物は、例えば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸、マ
レイン酸、フマル酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、クエン
酸、および乳酸のような有機酸捷たは無機酸と医薬上許
容される酸付加塩を形成［７うるＯ もう１つの態様において、本発明は式（１）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担
体からなる医薬組成物を提供するものである。
本発明の組成物は、経口、経直腸、経眼、または非経口
投与用の組成物を包含し、ヒトおよび他の哺乳動物の治
療に用いることができる。従って、式（１）の化合物お
よびその医薬上許容される塩は、たとえば、経口、経直
腸、経眼または非経口で投与することができる。
本発明の組成物の好ましい態様においては、式（１）の
化合物またはその医薬上許容しうる塩は滅菌状態にある
。
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は溶液
、懸濁液、シロップ、カプセル、ロゼンジ、復元できる
粉末、錠剤および注射・注入に適した滅菌形態に処方さ
れる。これらの組成物は通常の医薬上許容される物質、
たとえば賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、保存剤、崩壊剤
および着色料を含有することができる。固体担体の適当
な例には乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、デン
プン、ステアリン酸マグネシウムおよびアカシアが包含
される。液体担体の適当な例にはポリビニルピロリジシ
、レシチン、ポリエチレングリコール、Ｎ花生油、シロ
ップ、グリセリン、水、エタノール、落花生油およびオ
リーブ油が包含される。
典型的な坐剤処方は、このような投与経路で活性な式（
１）の化合物またはその医薬上許容される塩と結合剤お
工び／または滑剤、例えば、ゼラチン、カカオバターま
たは他の低融点の植物性ワックス−または油脂からなる
。
典型的な眼投与用処方は、軟膏剤、例えば、好ましくは
担体として固体の水溶性高分子を含有する固型挿入剤ま
たは、例えば、リン酸塩緩衝液、ホウ酸ナトリウム等張
液、ホウ酸等張液または塩化ナトリウム等張液のような
緩衝等張液の形状で該方法で投与した場合に有効な式（
１）の化合物またはその医薬上許容される塩からなる。
該組成物は、例えば、錠剤およびカプセルのような単位
投与形態をとるのが好寸しい。
各単位投与形態は、好ましくは、遊離塩基換算で約１０
〜５００ｍｇ、さらに好ましくは約２５ｍ９〜約２５０
　ｍ！７の式（１）の化合物捷たはその医薬上許容され
る塩を含む。
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩の、前記作用を生じるのに有効な量を患者に
投与することからなるβ−アドレナリン受容体拮抗作用
を生じさせる方法を提供するものである。
）成人患者の１日の投薬量は、式（１）の化合物または
その医薬上許容される塩を遊離塩基換算で約１０〜〜約
１５０（ｌ）である。活性成分は１日当９１〜６回の膜
力で充分なβ−アドレナリン遮断効果をもたらすことが
できる。経眼投与には、好ましくは、式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩を（遊離塩基換算で）０
．０１〜３０１ｎ９毎日１〜６回投与する。担体中での
該活性化合物の適当な濃度は、担体の性質に応じて００
１〜２５饅で、点眼液の代表的な濃度は０．２５〜０．
５％、好ましくは、該活性化合物１〜５りを含有する。
式（Ｉ）の化合物はβ−アドレナリン受容体拮抗剤であ
り、従来、かかる薬剤で治療が行なわれているいずれも
の疾患、例えば、狭心症、心筋梗塞、高血圧症、不整脈
、甲状腺中毒症、不安、偏頭痛、および振せんの治療に
使用できる。式（Ｉ）の化合物は、緑内障および眼内圧
低下の治療にもＭ効である。本発明の化合物のβ−アド
レナリン受容体１１！ｉ抗活注は、ベントバルビトシ・
ナトリウム（商標：ネシプタ−ル（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）
　）　ｋ　６０　ｍｇ／　＃腹腔内投与して麻酔したネ
コのような適当な実験動物で証明することができる。か
かる麻酔したネコにおいて、インプレナリシの静脈内注
射により、頻脈および後肢における血管拡張が起こる。
このようなインプレナリンの作用は、投与量に依存し、
β−アドンナリシ受容体の刺激によ、るもので、式（Ｉ
）のβ−アドレナリン受容体拮抗剤を約０．０１〜１０
０マイクロモル／ｋｇ静脈内注射することによυ軽減も
しくは解消することができる。後記実施例１から７の化
合物を麻酔したネコに投与し、インプレナリン誘発頻脈
（βｌ）およびインプレナリシ誘発血管拡張（Ｒ２）の
５０％軽減を生じさせるのに必要な投与量（印５ｏ、μ
９／ｋｆｌ、静脈内）を記録した。実施例２〜７の化合
物のＥＤ５０値は、β１で００４〜約０５、βＺで０．
０１〜０，２５の範囲でめった。
実施例１の化合物は、８１８２両実験において、ＥＤ５
０値が０．０１以下であった。
さらに、本発明のもう１つの態様は、式（１）に含まれ
る式： 〔式中、Ｒ’および几１’ｆｄ前記と同じ、ただし、該
ビリダシ、ノシが６位で置換される場合はＳ−異性体で
ある〕 で示される新規な化合物およびその医薬上許容される塩
を提供することでβる。
本発明の新規化合物について好適な置換基はβ−アドレ
ナリン受容体拮抗剤として用いる化合物について前記し
たと同様である。Ｓ−異性体とは、実質的に几−異性体
を含まない、例えば、几−異性体含量が１０％以下、好
ましくは５％以下、より好ましくは２％以下のものをい
う。
かくして、本発明の特に好ましい化合物としては、 ５−（２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドログロボキシ
〕フェニル）−３Ｃ２１−１）−ピリダジノンおよびそ
の医薬上許容される塩、および５−Ｃ２−（２−ヒドロ
キシ−３−インプロピルアミノ−プロポキシ）フェニル
）−３（２１−１）−ピリダジノンおよびその医薬上許
容される塩、が挙げられる。
本発明のさらにもう１つの態様は、式（■１）の化合物
またはその医薬上許容される塩の製法を提供することで
ある。この製法は、 （ａ）　４−および５−フェニル・ピリダジノンにつ〔
式中、ＷおよびＲ３は前に定義し水とおり〕で示される
化合物をインプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミンと
反応させるか、または、（ｂ）式： 〔式中、Ｉｔ’、ｋＬ２およびｔｔ”は前に定義したと
おり〕で示される化合物を脱水素剤と反応させるか、ま
〔式中、＋ｔ＋　、ｔｄおよびＷは前に定義したとおり
・２は炭素数１〜６のアルコキシ基、アリルオキシ基、
所望により置換されたベシジルオキシ基またはハロゲン
を意味する〕 で示される化合物を加水分解するか、または、（，１１
式（Ｉｌｌ）の化合物がラセミ休の場合、分割してＳ−
異性体を得、必要に、Ｊ：、Ｄ医薬上許容される塩を形
成することからなる。
式（ＩＶ）の化合物とインプロピフレアミン′＝！、り
はｔ−ブチルアミンとの反応は、高温の溶媒中、たとえ
ば還流トルエン中で好適に進行する。
式（ｖ）の化合物との反応に適した脱水素剤には、クロ
ルアニルのような酸化的ノ・ロゲン化剤または３−二ト
ロベンゼンスルホン酸ナトリウムが包含される。更に、
Ｎ−ブロモスクシンイミドは、ビリダジノン環の４位ま
たは５位が該フェニル環で置換されている場合に式（Ｖ
）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変えるのに適している
。かかる反応の条件は用いる試薬に応じて変化し、例え
ば、Ｎ−プロモスクシジイミドはジメチルスルホキシド
な溶媒中、過酷でない温度、例えば、室己で用いること
ができる０ 好ましくは、式（Ｖｌ）の化合物において、２はメトキ
シまたはエトキシの様な炭素数１〜６のアルコキシ基で
ある。脱アＩレキル化は酸性加水分力イニ、Ｊ：９都合
よく行なわれる，、するいは酸性加水分解を受けるクロ
ロ基の様なノ・ロゲン置換基も２として適している。
式（Ｉｌｌ）の化合物のラセミ混合物は、通常の方法で
分割される。
本発明の製法においては、必要ＶＣより、反応の間、側
鎖のアミノ基お工び／またはヒドロキシ基を保護しても
よい。例えば、ヒドロキシ基は、例えば、塩基性加水分
解Ｔｌｃエク除去できるＣ１１３ＣＯ〇−などでアシル
化することができる。
式（１■）の化合物の医薬上許容される塩は常法により
製造でき、例えば、式（１）の化合物を炭素数１〜４の
アルカノール中で適当な酸で処理して酸伺加塩を調製す
ることができ、あるいは、イオン交換樹脂を用いて遊離
塩基から直接、または別の酸付加塩金経て所望の基金形
成することに．Ｊ：！ｌｌ調製できる。
式（１ｖ）の化合物は、塩基と式。
〔式中、１ＦおよびＩＬ３は前に定義したとおり、Ｘお
よびＹのうち１つはブロム基の様な）−ロゲシであり、
他方はヒドロキシ基を意味する〕で示される化合物との
反応により形成できる。適当な塩基は、ｔ−ブチルアミ
ンまたはイソプロピルアミンで、この場合、好適には、
式（ＩＶ）の化合物は単離せずに式（ｉｌｌ）の化合物
の調製に用いる。
式（■）の化合物は、式： で示される化合物とＮ−プロモスクシジイミドのような
酸化的ノ・ロゲン化剤とを反応させて都合よく調製でき
る。
式（Ｖｍ）の化合物は式： 〔式中、Ｒ２お工びＩＬ３は前に定義したとおり〕で示
される化合物を前記の脱水素反応と同様の方法で脱水素
することニ、Ｊ：！ｌｌ調製できる。
特に好都合な態様において、式（ＩＸ）の化合物は、Ｎ
−プロモスクシジイミドの様な酸化的ハロゲン化剤と反
応させ、中間体を単離することなく式（■）の化合物を
生成することができる。
別法として、式（■）の化合物は式： で示される化合物をエビブロモヒドリンまたはエビブロ
モヒドリンのようなアルキル化剤でアルキル化すること
によっても調製することができる、〔式中、ｌｅおよび
Ｗは前に定義したとおり〕で示される化合物を前記の脱
水素と同様の方法で脱水素することに、ｌ：り調製でき
る。
式（Ｖ）および式（Ｖｌ）の化合物は前記と同様の一般
的方法によりヒドロキシ基からａｔ■〕■１２…α１）
（ｌｉ２０−全調製することができる。従って、式（Ｉ
Ｘ）＄−よび（Ｖ）の化合物は式（Ｘｌ）の化合物から
調製でき、式（■）の化合物は式： 〔式中、臥Ｗおよび２は前に定義したとおり〕で示され
る化合物から調製することがで尋る、式（ＸＩ）および
式（川）の化合物、また、式（ＩＶ）−（Ｘ）の化合物
でピリダジノン環の６位が該フェニル環で置換されたも
のは例えば英国特許明細書第１４８８３０号および第１
５２７７１２号に記載さオｔているような方法で調製で
きる。
式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物でピリダジ
ノン環の４位または５位が該フェニル環で置換されたも
のも、６位が置換された化合物と同様な一般的方法に、
ｌ：、！ｌｌｌ調製できる。例えば、ヒドラジンと、要
すれば、アルデヒドおよび酸性官能基金、例えばアルデ
ヒド官能基はアセタールまたはアルデヒドの形で、酸性
官能基は結合してヒドロキシ−またはアルコキシ−ラク
トンを形成した形でマスクした適宜置換された２−また
は３−フェニル−Ｗ−カルボキシプロピオンアルデヒド
と反応させて、ジヒドロピリダジノン環を調製する。必
要に応じ、ついで、β−遮断側鎖を生成し、脱水素する
ことができる。更に、５−フェニルジヒドロピリダジノ
シは、４−フェニルフラン−２−オンとヒドラジンを反
応させることにより調製することができる。例えば５−
フェニルピリダジノシの調製については、プーギノシお
よびワームスの方法［Ｂｏｕｒｇｕｉｎｏｎ　ａｎｄ　
Ｗｅｒｍｕｔｈ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９
８１゜４８８９−４８９４）を参照。
更に、式（Ｘｌｌ）の化合物でピリダジノン環の４位が
該フェニル基で置換されたものＶま、公知の方法で調製
できる。例えば、２がクロロの化合物はオキシ塩化リン
と、ヒドロキシ基を保護した対応する式（Ｘ）の化合物
とを反応させて調製することができる。この様な式（Ｘ
）の化合物は、４−クロロビリダジノンと保護ヒドロキ
シフェニルマグネシウムプロミドのグリニヤ反応に、ｒ
、り調製できる。
式（■）の化合物で２がアルコキシ基のものは、要すれ
ばｉｔ２置換基金適当に保護して実施例３の方法で調製
できる。
前記したごとく、式（ＩＩＩ）の化合物のラセミ混合物
は、常法により分割できる。別法として、中間体につい
て、どんな分割法も前記のごとく、合１戊の都合のよい
段階で行なうことができる。
以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ５−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−３〔２Ｈ〕−ビリダジノン塩酸
塩 （ｉ）４−（２−アリロキシフェニル）−５−エトキシ
ジヒドロ−２−フラノン メタノール６０ｍ中、水酸化ナトリウム８．５ｇをクラ
リシー３−カルポジ酸エチル１０ｇのメタノール１００
補中溶液に添加し、９０分間還流する。これに、ｌ：９
沈殿が化１戊する。メタノール２０ｎキ中、アリル・プ
ロミドＩＢｍｋ添加して沈殿を溶かし、混合液を更に２
時間還流する。さらに、沈殿が生［戊する。反応混合物
を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽
出物を水酸化す）〜リウム水溶液および水で洗浄し、５
４ｓｏ、で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２−アリロキ
ンベシシリテシマロン酸のアリルおよびメチルエステル
の油状混合物７９に得る。これを、より大規模の反応よ
り得られた物質と一緒にする。
前記のエステル溶液２３ｇのテトラヒドロフラジ２５ｍ
中ＦＪ　ｔｉ　ｋメチルメチルスルフィニル−メチルス
ルフィド８．５７７Ｔｌおよびブチルリチウム６ｇのテ
トラヒドロフランｘｏｏ＊ｔｇおよびヘキサン６０ｍ１
中−７０℃の溶Ｋ１．ＶＣ添加する。得られた層液を室
温に加温し、塩化アンモニウム水浴液に注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出し、減圧下で蒸発させてわずかに不純な
、黄色油状の３−（２−アリロキシフェニル）−２−エ
トキシカルボニル−４−メチルスルフィニル−４−メチ
ルチオフタシＨ−ｒ−ｆル３ｏ２．ｐｒ得る・これをト
リエチルオルトホルメート１８祠、硫酸１−および無水
エタノール９０ｒＩＴｌの混合ＵＫ溶かす。３日後、こ
の溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出し、減圧下で蒸発させて、褐色油状の３−
（２−７！Ｊロキシフエニル）−４，４−シェドキン−
２−エトキシカルボニルブタン酸エチルを得る。
この物質２６ｇｈよび水酸化ナトＩＪウム１４ｇのエタ
ノール１４〇−中溶液を４時間還流し、水に注ぎ、濃塩
酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し７、減圧下で
蒸発させて、褐色油状の３−（２−アリロキシフェニル
）−２−カルボキン−４，４−シェドキン酪酸１５．５
．９に得る。この酸１５ｇを蒸留（１−壕拡散ポンプ）
して、黄色油状の４−（２−アリロキシフェニル）−５
−エトギンジヒドロ−２−フラッジ１０．６ｇを得る。
沸点２００°Ｃ（浴温）１０．０１朋Ｉ翫未満。
（ｉｉ）　５−　（２−アリロキシフェニル）−４，５
−ジヒドロ−３Ｃ２Ｈ：ＩＩ−ピリダジノシヒドラジシ
水化物２．８ｍを、４−　（２−アリロキシフェニル）
−５−エトキシヒドロ−２−フラッジ９８ｇの酢酸３０
ｍ１および水２７づ中溶液に添加する。この溶１ｋｇ０
分間還流し、水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出し、減圧下で蒸発させる。得られた固体
をベンゼンから再結晶させて、５−（２−アリロキシフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｉ−１）−ピリダ
ジノンの白色結晶６．５．９　ｋ得る。融点９３〜９５
°Ｃ０（Ｉｎ）　５−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−３−１：２１
１）−ピリダジノシ塩酸塩 Ｎ−プロムスクシシイミド２．２ｇを５−（２−アリロ
キシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３〔２）１　）−
ピリダジノン１．４ｇおよび水０．５ｆｆｍのジメチル
スルホキサイド２０ｔｎｌ中溶液に添加する。３時間後
節酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸
発させて油状物２．２　、！ｉ’　を得る。この油状物
をｔ−ブチルアミノ２０−およびトルエン９０ｎｉに溶
かし、３日間還流する。混合物を希硫酸に注ぎ、エーテ
ルで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして酢
酸エチルで抽出し、減圧下で蒸発させて、油状の５−［
２−（３−ｔ−プｆＪレアミノー２−ヒドロキシプロポ
キン）フェニル〕−３−（２■］−ピリダ・ジノン１３
ｇを得る。
これ’ａ：０．１Ｍ塩酸３ｓｒ１１１ｉｃ洛かし、エー
テルで洗浄し、減圧下で水を除去して固体１．！ｌｒ得
、これをエタノール／水から再結晶させて、標記化合物
の白色結晶１．３．ｉ得る。融点２６５〜２６７°Ｃ（
分解）。
標記化合物２５ｍ？、ショ糖４０ｍｇ、デンブシ１５ｍ
ｖ、タルク３　ｍｆｌおよびステアリン酸１ｍＦＢ！ニ
スクリーンに通し、混合し、ノーード・ゼラチン・カプ
セルに充填する。
実施例２ ６−〔４−アミノ−２＝（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−３〔２Ｈ〕−ピリ
ダジノシ （＋）４−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフ工／
　シ５　Ｑ　９、無水炭酸カリウム５３．１１およヒア
リルブロミド２４．６３ｔｎｌＪｆ激しく攪拌し、無水
アセトン２００河中で１９時間還流する。さらに、アリ
ルプロミド２５祠および炭酸カリウム１７．９Ｉを加え
、この攪拌混合液を更に３時間加熱する。
反応混合’ｅ、　ｋ　７ｐ過し、蒸発させて固体を得、
これをジエチルエーテル中で摩砕して、４−アセトアミ
ド−２−アリロキシアセトフェノシｓ’ｏ、７７ｇ得る
。融点１０８〜１１０’Ｏ。
（ｉｉ）　４−アセトアミド−２−アリロキシアセトフ
ェノン３４．９５ｇおよびグリオキシル酸水化物１３４
４ｇの攪拌融成物’ｔ１０５〜１１０″Ｃの油浴で２時
間加熱する。反応混合物’ｋ　６０　’Ｏに冷却し、水
６０ｆｆＪおよび濃アンモニア水１２−で処理し・ジク
ロロメタンで洗浄する。
このアンモニア溶液を２時間、ヒドラジン水化物７．５
ｎＪと共に還流し、６−（４−アセトアミド−２−アリ
ロキシ）−３（２）１）−ピリダジノン２３ｇを得る。
これをエタノールから再結晶させる。融点２０４〜２０
５℃。
（＋Ｎ）Ｎ−プロムスクシシイミド８７４ｇを６−（４
−アセトアミド−２−アリロキシ）　−３（，２１−１
〕−ピリダジノン２２９の無水ジメチルスルホキシド４
９ｍｅおよび水２．４　ｓｆ′ｎｌ中、攪拌溶液に１０
〜１５°Ｃで少しづつ２０分かけて添加する。該溶＃：
ヲ室温で３０分間攪拌し、水２００ｍｅで希釈する。粗
生成物を回収して水で洗浄し、メタノール７０づに溶か
す。
この溶液にｔ−ブチルアミシフ　０ｔｎｅ　を添加し、
混合物′ｆ３：１６時間還流し、減圧下で蒸発させ、残
渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に１時間蒸気浴上で
加熱する。ｐＨ’ｉ塩酸で７に調節し７、ついで、炭酸
ナトリウムで１０に調節して６−〔４−アミノ−２−（
３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロホキ／）フ
ェニル：Ｉ−３［２１１］−ピリダジノンおよびその５
−プロ上体の粗混合物を得る。
この混合物を水酸化ナトリウム水溶ｉに溶かし、３５０
ＫＰａ　（５０ｐ、ｓ、ｉ　）　にて１０％Ｉ’ｄ／ｃ
触媒上で水素添加を行なう。触媒を戸去し、ｐ液のｐＨ
を７に、ついで、ｐＨ約１０に調節して標記化合物を得
る。これをアセトンから再結晶する。融点１９８５〜２
０１５℃。
標記化合物２５ｍｇ、ショ糖４０ｍ９、デシプシ１５ｍ
１７、タルク３ｍｇおよびステアリシ酸１ｍ９にスクリ
ーンに通し、混合し、ハード　ゼラチンカプセルに充填
する。
実施例３ ４−［２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシグ
ロボキシ）フェニル）−３［２Ｉ（〕−ピピリダジノ ンｉ）フェニルマグネシウムブロミト（プロムベシゼノ
１７１ｇ、マグネシウム３８．８．９およびジエチルエ
ーテル１．６１に：、９調製する）を水浴で冷却した４
、５−ジクロロ−３〔２１１〕−ピリダジノン６Ｑ、９
のテトラヒドロフラン１１中攪拌溶液に徐々に添加する
。この混合物を室温で３０分間攪拌し、冷所で２０％塩
化アンモニウム溶液８００ｍ１Ｊにて加水分解する。水
層をジエチルエーテルで抽出し、合した有機層全希塩酸
、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で
蒸発させて、５−クロロ−４−フェニル−３〔２■１〕
−ピリダジノン５５．１：ｌｌ−得る。これを酢酸エチ
ルから再結晶する。融点１９３〜５°Ｃ０ （１１）前記生成物４５ｇ、水酸化ナトリウム２１．８
Ｊ、水６００ｆｆｌｄ、ジメチルホルムアミド６０ｎｌ
ｌ！および１０％パラジウム／木炭１．５９？：水素雰
ｉ、！ｔｌ　医上（３５０Ｋｌ’ａ、５０　ｐ、ｅ、ｉ
　）　で水素の取り込みが完了するまで振とうする。水
酸化すｔｌｌラム液を加えて沈殿を溶かし、沖過した溶
液を中和して４−フェニル−３（２１（）−ピリダジノ
ン３５７ｎ得る。これをエタノールから再結晶する。
融点２１６５〜２１９°Ｃ０ （１Ｎ）粉末化した４−フェニル−３Ｃ２１１，）−ピ
リダジノン３２．’ｌｋ発煙硝酸６６．６ｆ７Ｔｌおよ
び濃硫酸の６．［３ｍ攪拌混合液に一１０°Ｃで６０分
かけて添加する。該混合液を一１０°Ｃで更に１０分間
、Ｏ″Ｃで３０分間攪拌し、９００−の氷水に注ぎ、４
−ニドｏフェニル−３〔２■１〕−ピリダジノンの３つ
の異性体、即ち、４−（２−ニトロフエニル）−１４−
（３−ニトロフェニル）−お工び４−（４−二トロフェ
ニル）−誘導体の淡黄色混合物４０．６５　ｇを得る。
（１■）このようにして得られたピリダジノン２０ｇ、
水酸化ナトリウム’１．７３９、水Ｂｏｏｍ、ジメチル
ホルムアミド６７−および１０％のパラジウム／木炭１
ｇ’ｅ水素雰囲気下（２０５ＫＰａ、３０ｐ、ｓ、ｉ）
水素の取り込みが完了するまで振とうする。この工程を
さらにピリダジノン混合物５８．６Ｎ’を用いてくり返
す。沖過した溶液をｐ１１５〜６の酸性にして、４−（
アミノフェニル）−３［２ｌ−Ｉ）−ピリダジノンの混
合物３４．４６ｇＴｈ得る。ｐ液からもさらに該物質２
４．４１ｇが得られる。
未精製物を希塩酸１０００ｎ！と共に１０分間撹拌し、
ＩＯ″ｉ過し、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水中
で塩酸塩として酢酸ナトリウムおよび無水ピリジンで、
または遊離塩基として無水ｌＮ１１酸−ピリジンでアセ
チル化する。得られたアセトアミド化合物の混合物全メ
タノールを含んだクロロホルムで消化して、未精製の抽
出物を得、これ全カラム・クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール）ｖｃ伺して精製して
１（２−アセトアミドフェニル）−３［２１１）−ピリ
ダジノンを得る。融点２３５〜２３６°Ｃｃ。
この物質ｅ１８％塩酸で加水分解し、ついで、蒸発させ
、２Ｎ水酸化ナトリウムに溶かし、Ｉ３Ｉ＋　５〜６の
酸ｔｉｔｌｃして、４−（２−アミノフェニル）−３［
２Ｉ−Ｉ　〕−ビピリダジンを得る。融点２３４゜５〜
２３６．５°Ｃ３ ４−（２−アミノフェニル）−３Ｃ２１１，）−ピリダ
ジノン１０．６４５’、硫酸７．７祠および水６５司の
Ｏ〜５°Ｃ攪拌混合物に２０分かけて、水１５ｔｎｌ中
硝酸ナトリウム４．１６！９′（ｉ−滴下１−ル。５°
Ｃで３０分後、ホウ酸５．３ｇおよび硫酸７７１１杉を
加え、混合ｅ、全室温まで加温し、ついで、７０　’Ｃ
にする。
１８時間静置すると、固体５．４　ｇが沈殿する。この
固体を温水１００−に溶かし、炭酸カリウムでｐＨ８Ｖ
ｃＬで固体３．３２ｇ’を得る。この酸性反応混合物を
中和してさらに固体５．３２ｇ（ｒ得る。これらの固体
をシクロヘキサジから再結晶して、ベンゾフロ（’２．
３−ｃ）−ピリダジンを得る。融点１２０〜１２２°Ｃ
０ （Ｖ）水素化ナトリウムの５０％油懸濁液を１．６８＆
’を含むベンゾフロ（２，３−Ｃ）−ピリダジン５０９
ｇのジメチルホルムアミド４０１ｎｌ中攪拌溶液に乾燥
メタノール１．５ｆｎｌヲ加える。混合物全３０分間７
０°ＯＫ加熱し、エビプロモヒドリシ１０．２−で処理
し、室温で１５０分間攪拌を続ける、混合物全水３００
ｆｆｌｄに注ぎ、水酸化ナトリウムでｐＨ’ｔ１０１ｃ
Ｌ、ジクロロメタンで抽出し、有機層全減圧下で蒸発し
て油状物盆得る。これをカラム・クロマトグラフィー（
シリカ、クロロホルム／ベトロール、クロロホルム、ク
ロロホルム／メタノ−／Ｌ、　）　Ｋ付して精製して、
油状の４−　Ｃ２−（２゜３−エポキシプロポキシ）フ
ェニル）−３−メトキシピリダジンを得る。これをメタ
ノール５０−中Ｌ−プチルアミシ２０−と共に６０分間
加熱還流し、−夜装置する。減圧下で蒸発させて油状物
を得る。これをジエチルエーテル／ベトロールで処理す
ると４−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル、］−３−，７’トキシビリダ
ジンを得る。これをシクロヘキサジから再結晶させる。
融点１０９．５〜１１０５°Ｃ０゛（■１）前記の化合
物１．３７．９および１８％塩酸８２祠を４時間加熱還
流する。減圧下で蒸発させて固体を得、これをジエチル
エーテルで摩砕して４−［：２−（３−ｔ−ブチルアミ
ノ−２−ヒドロプロポキシ）フェニル〕−３〔２Ｈ〕−
ピリダジノン塩酸塩・１／４水化物を得る。融点２４０
〜２４２°Ｃ０ 標記化合物２５ｍＫ／、シヨ糖４０ｍ９．デシグシ１５
ｍ！７、タルク３ｍｇおよびステアリン酸１ｍｇ’ａ−
スクリーンに通し、混合し、ハード・ゼラチシカプセル
に充填する。
実施例４ ６−Ｃ２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル）−３（２１１，１１−ピリダジノ
ン ３−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−６−クロロピリダジン１０．Ｃ
Ｍ９（０，０３モル）の１８％塩酸６゜−中攪拌済液を
８時間加熱還流する。この冷溶液に炭酸カリウム全添加
し、ｐＨ全ＩＱｉ’ｃする。ついで、混合物全２時間静
置し、沖過して固体を得、水で洗浄して粗水化物１０．
３５ｇｆ、得る。酢酸エチルから再結晶して無色固体の
６−Ｃ２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル）−３−［：　２Ｈ）−ピリダジノ
ン７．４２ｇを得る。融点１６１．５〜１’　６３．５
℃。
標記化合物２５ｍ９、ショ糖４０ｍ９、デンプン１５ｍ
９、メルク３ｍｇおよびステアリシ酸１ｍ９’ｌニスク
リーンＶこ通し、混合し、ハード・ゼラチンカプセルに
充填する。
嚢施例５ ６−Ｃ２−Ｃ２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）フェニルクー３Ｃ２１１″Ｊ−ピリダジノ
シ ６−Ｃ２−（２−アセトキン−３−Ｎ−アセチルイング
ロビルアミノプロポキシ）フェニル〕−３〔２■１〕−
ピリダジノン３．０．９のメタノール７５厩中溶ｏ、ヲ
水酸化ナトリウム１．５８ｇの水２４イ中溶液と共に２
時間加熱還流する。蒸発させた、残渣を水２０−に溶か
し、酢酸を滴下して粗生成物を沈殿させる。これをエタ
ノール／エーテルカら再結晶させて標記化合物金得る。
これをエタノール性ＪｉＣ１で処理し、エタノール／エ
ーテルから再結晶させて、固体の塩酸塩を得る。融点２
０３〜２０４°Ｃ６ 標記化合物２５ｍｇ、ショ糖４０ｍｆ７、デンプン１５
ｍ９、タルク３ｍ９お工びステアリン酸１ｍｇｔスクリ
ーンに通し、混合し、ハード・ゼラチンカプセルに充填
する。
実施例６ ６−Ｃ２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−４−メトキシフェニル〕−３［２ｉｉ、　
）−ピリダジノン ６−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−４−メトキシフェニル〕−３−メトキシピ
リダジンを実施例３　（ｉｖ）と同様の方法で塩酸で加
水分解する。過剰の炭酸カリウムを冷却した溶液に加え
て標記化合物を得る。これをエタノール／エーテルから
再結晶する。融点１５９〜１６１℃。
実施例４．５および６の出発物質は英国特許明細書第１
５２７７１２号の方法により調製できる。
標記化合物２５ｍ９、ショ糖４ｏダ、デングシ１５ｍノ
、メルク３　ｍｇおよびステアリン酸１〜をスクリーン
ニ通し、混合し、ハード・ゼラチンカプセルに充填する
。
実施例７ ５−メチル−６−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−３〔２Ｈ〕−ピリ
ダジノン ５−メチル−６−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−４゜５−ジヒド０
−３（２Ｈ）−ピリダジノン（英国特許明細書第１４８
８３３０号に基づいて調製）１３ｇおよび３−ニトロベ
シゼシスルホン酸ナトリウム０．８１１１１に水性水酸
化ナトリウム（５ｏ−中、０．３８　ｇ）中で混合し、
３時間還流下ニ攪拌する。反応混合物を冷却し、塩酸で
中和し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣ヲ水ＶＣ溶
かし、静置して固体を沈殿させ、これを戸別する（３−
ニトロベンゼンスルホン酸すトリウム回収）。ｐ散音ク
ロロホルムと共に振とうすると白色固体が沈殿する。こ
れ全乾燥して標記化合物０．４９を得る。
これ全希塩酸に溶かし、溶ｌｋ蒸発乾固する。
残渣をエタノール／エーテルから再結晶して、５−メチ
ル−６−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル）　−３［２■〕−ピリダジノ
ン塩酸塩の白色固体０．３．１得る。融点２９３〜２９
５℃。
標記化合物２５ｍ９、ショ糖４０ｍ９、デンプン１５ｍ
ｇ、メルク３ｍｇおよびステアリシ酸１ｍ９’ｌニスク
リーンに通し、混合し、ハード・ゼラチンカプセルトて
充填する。
時計出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理人弁理士青山　葆ほか２名 第１頁の続き ０発　明　者　０／＜−ト・アントニ　イギリス国イン
グーキンズ　ム・ドライブ７播 ランド、ハートフォードシャー、レッチードｂ番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 す 〔式中、Ｒ’　ｉｄインプロピル基またはｔ−ブチル基
    、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
    ４のアルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミン基、なら
    びにｉｔ３が水素またはメチル基を意味する〕 で示されるβ−ア、ドレナリシ受容体拮抗剤用化合物ま
    たはその医薬上許容される塩。 〔式中、几１はインプロピル基またはｔ−ブチル基、Ｗ
    は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のア
    ルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミン基、Ｗが水素ま
    たはメチル基を意味する。ただし、該ピリダジノンの６
    位が該置換フェニル環で置換されている場合はＳ−異性
    体である〕で示される化合物またはその医薬上許容され
    る塩。 （３）　ｉｔ’がｔ−ブチル基である前記第（１）項ま
    たは第（２）項の化合物。 （４）　ｉｔ”が水素またはメチル基である前記第（１
    ）項から第（３）項いずれか１つの化合物。 （５）Ｗが水素である前記第（１）項から第（４）項い
    ずれか１つの化合物〇 （６）　５−　（２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドロ
    キシプロポキシ）フェニル）　−３（２■１）−ピリダ
    ジノンまたはその医薬上許容される塩、５−（２−（２
    −ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ
    ェニル〕−３〔２■〕−ビリダジノンまたはその医薬上
    許容される塩、６−〔４−アミノ−２−（３−ｔ−プチ
    ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−３
    （２Ｈ）−ビリダジノンまたはその医薬上許容される塩
    、 ６−（２−（３−ｔ、−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
    プロポキシ）フェニル）　−３（２Ｈ）　−ヒ！Ｊダシ
    ノンまたはその医薬上許容される塩、４−（２−（３−
    ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
    ル）−３Ｃ２Ｊ−ビリダジノンまたはその医薬上許容さ
    れる塩、６−（２−（２−ヒドロキシ−３−イングロビ
    ルアミノプロポキシ）フェニル）−３Ｃ：ｌ）−ビリダ
    ジノンまたはその医薬上許容される塩、６−（２−（３
    −ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４
    −メトキシフェニル〕−３〔２■〕−ビリダジノンまた
    はその医薬上許容される塩、あるいは、 ５−メチル−６−（２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
    ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−３（２Ｈ）−ビリ
    ダジノンまたはその医薬上許容される塩 である前記第（１）項の化合物。 （７１５、−Ｃ２−（３−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
    シプロポキシ）フェニル〕−３〔２１１〕−ビリダジノ
    ンまたはその医薬上許容される塩、５−（２−（２−ヒ
    ドロキシ−３−イングロビルアミノプロポキシ）フェニ
    ル）−３（２Ｈ）−ビリダジノンまたはその医薬上許容
    される塩、あるいは、 ４−［：２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
    プロポキシ）フェニル］−３（２１１）−ピリダジノン
    またはその医薬上許容される塩である前記第（２）項の
    化合物。 （８）　５−　Ｃ２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒ
    ドロキシプロポキシ）フェニル）−３［２Ｈ）−ビリダ
    ジノン塩酸塩 である前記第（１）項の化合物。 （９）前記第（１）項から第（８）項いずれか１つの化
    合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容さ
    れる担体からなることを特徴とするβ−アドレナリン受
    容体拮抗剤医薬組成物。 （１０単位投与形態である前記第（９）項の医薬組成物
    。 συ経口投与用の組成物である前記第（９）項の医薬組
    成物。 α２眼投与用の前記第（９）項の医薬組成物。 α３化合物および担体が滅菌されている前記第（９）項
    から第８２項いずれか１つの医薬組成物。 ０Ｊ（ａ）　４−および５−フェニルピリダジンについ
    ては で示される化合物をイングロビルアミンまたは七−プチ
    ルアミシと反応させるか、または〔式中、ｎ！　、　Ｒ
    ２お↓びＷは後記と同じでらる〕で示される化合物全脱
    水素剤と反応させるか、または 〔式中、ｔｔ’、ｉ６および１１３は後記と同じ、２は
    炭素数１〜６のアルコキシ、アリルオキシまたは所望に
    より置換されたベシジルオキシ基または）・ロゲシを意
    味する〕 で示される化合物を加水分解するか、または（ｃｌ）ラ
    セミ体である式（ＩＩＩ）の化合物を分割してＳ−異性
    体を得、 必要により、医薬」二許容される塩を形成すること〔式
    中、且１はインプロピル基またはｔ−ブチル基、Ｒ２は
    水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
    コキシ基ヒドロキシ基またはアミン基、１ｔ３は水素ま
    たはメチル基金意味する。ただし、該ビリダジノンが６
    位で置換されている場合はＳ−異性体である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
    。 ０５）ビリダジノンまたはピリダジン環の４位または５
    位が置換フェニル環で置換された前記第■項の式（ＩＶ
    ）、（Ｖ）または（Ｖｌ）で示される化合物。 θ８　］Ｕオ、１：　０：　ｎ、＋が水素で、ビリダジ
    ノンまたはピリダジン環の５位が置換フェニル環で置換
    された前記第６９項の化合物。 α力前記第（１）項から第（８）項のいずれか１つの化
    合物と医薬上許容される担体を処方することを特徴とす
    るβ−アドレナリン受容体拮抗剤医薬組成物の調脱法。
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