JPS6026120B2 - ニトロソ尿素誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫傷剤として有用な一般式 （但し、ＲＩは炭素数１〜２０の直鎖アルキル基、Ｒ２
はＤーグルコピラノシル基、０−ガラクトピラノシル基
、Ｄーマンノピラノシル基、Ｄ−キシロピラノシル基、
Ｌ−アラピノピラノシル基又は○一Ｑ−○ーグルコピラ
ノシル−（１→４）−Ｄ−グルコピラノシル基を表わす
）で示される新規ニトロソ尿素誘導体の製法に関する。

従釆、抗腫蕩作用を有するニトロソ尿素類化合物は多数
合成されているが、それら化合物の殆んどは下記部分構
造〔ｍ〕において、３位窒素原子上に水素原子を有する
化合物である〔例えば、内科；斑巻、９１１〜９１６頁
（１９７６）：化学の領域；２９蓋、７６５〜７７５頁
（１９７５）〕。

これに対する例外としては、１一（２ークロロェチル）
−１ーニトロソー３一ｎ・ブロピルウレア、１一（２ー
クロロエチル）一１ーニトロソ−３１−（２ークロロエ
チル）一１ーニトロソ−３一シクロヘキシルウレア等の
ニトロソ尿素化合物の３位窒素原子上に更にメチル基を
導入した化合物が近時報告されている〔ブルンドレツト
等；ブロスィーデングス・オブ・ゼ・アメリカン・アソ
シエーション・フオー・キヤンサー・リサーチ、１７巻
、６７ミーテング、１０２頁（１９７６）〕が、これら
各化合物に於ても３位窒素原子に置換基を導入したこと
による抗腫擬作用の改善は認められなかった。しかるに
本発明者らは種々研究を重ねた結果、意外にも、たとえ
ば特関昭５１−２粥７６号、同５１−５２１２８号及び
同５１−１４１８１５号等により報告されているニトロ
ソ尿素誘導体の３位窒素原子上の水素原子を記号ＲＩで
示される基で層換えたものに相当する新親ニげロソ尿素
化合物〔１〕が優れた抗腫場作用を示すと共に安全性の
面でも予想外に顕著な改善を示し、抗腫場剤として優れ
た諸特性を具備するものであることを見し、出した。

本発明は、すぐれた安全性を有する抗腫場剤の製法であ
る。

本発明により得られる化合物としては、たとえば、前記
一般式〔１〕において、記号ＲＩで示される基がメチル
基、エチル基、ｎ・プロピル基、ｎ・ブチル基、ｎ・ベ
ンチル基、ｎ・ヘキシル基、ｎ・ヘプチル基、ｎ・オク
チル基、ｎ・ノニル基、ｎ・デシル基、ｎ・ウンデシル
基、ｎ・ドデシル基、ｎ・トリデシル基、ｎ・テトラデ
シル基、ｎ・ベンタデシル基、ｎ・ヘキサデシル基、ｎ
・ヘプタデシル基、ｎ・オクタデシル基、ｎ・ノナデシ
ル基もしくはｎ・ェィコシル基であり、記号Ｒ２で示さ
れる基がＤ−グルコピラノシル基、Ｄ−ガラクトピラノ
シル基、Ｄ−マンノピラノシル基、Ｄ−キシロピラノシ
ル基、Ｌ−アラビノピラノシル基又は○−Ｑ−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｄーグルコピラノシル基で
ある化合物などである。

本発明によれば、前記目的化合物〔１〕は一般式（但し
、ＲＩ及びＲ２は前記と同一意味を有する。

）で示される尿素誘導体を四酸化窒素と反応させること
により製することができる。

この反応はたとえば、原料化合物〔ロ〕を適当な溶媒に
とかし、脱酸剤の存在下もしくは非存在下に四酸化窒素
ガスを導入するか、または、前記溶液と適当な溶媒に四
酸化窒素ガスを導入溶解せしめた液とを混合することと
により実施するのが好ましい。

原料化合物〔ロ〕としては、記号ＲＩ及びＲ２で示され
る基がそれぞれ前記した如き基である化合物があげられ
る。脱酸剤としては、たとえば、重炭酸ソーダ、炭酸ソ
ーダ、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ソーダ、酢
酸カリウム等を有利に使用できる。反応は、いずれの場
合にも室温乃至冷却下、特に好ましくは０〜５℃にてス
ムースに進行し、高収率にて目的化合物〔１〕を得るこ
とができる。かくして得られる本発明の目的化合物〔１
）は、いずれも新規化合物であり、優れた抗白血病作用
、抗腫場作用を有すると共に、叢性の極めて低い有用な
医薬化合物である。

例えば、エールリヒ腹水性腫蕩に対する抗腫蕩作用にお
いて、本発明の目的化合物である１−（２−クロロヱチ
ル）一１ーニトロソ−３一ｎ・ブチル−３一Ｄ−ガラク
トピラノシル尿素（ＲＩ＝ｎ・Ｃ４日９）は、公知化合
物１−（２ークロロヱチル）−１ーニトロソー３−（８
一Ｄ−グルコピラノシル）尿素（略称：ＧＡＮＵ，ＲＩ
＝Ｈ）に比べ、最小有効濃度では若干劣るものの、毒性
の発現しない最大有効濃度は１針音大きくなるものであ
る。本発明の目的化合物は医薬として使用する場合には
経口もしくは非経口にて投与することができる。

経口的に投与する場合には、例えば錠剤、敬剤、カプセ
ル、額粒剤、液剤等とすることができ、また、非経口的
に投与する場合には例えば注射用製剤、坐剤等として使
用することができる。尚、本発明方法の原料化合物〔ロ
〕も全て新規化合物であり、例えば下記反応式で示され
る方法により製造することができる。（但し、ＲＩ及び
Ｒ２は前記と同一意味を有する）（後記参考例参照） 実施例 １ １一（２−クロロエチル）一３−メチル一３一Ｄーグル
コピラノシル尿素３．０夕（１０ミリモル）を、テトラ
ヒドロフラン８０の‘と塩化メチレン８０の‘の鷹液に
とかし、無水炭酸ナトリウム１５夕を加え、この濠液に
氷冷かくはん下、四酸化窒素ガス５夕を１０分を要して
導入する。

同温度で更に１ぴ分間かくはんして反応を終る。反応液
にメタノール１０肌、次いで水３の‘を加え、１０分間
かくはんする。この液を乾燥後、溶媒を留去し、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチ
ル：クロロホルム：メタノール＝５：２：１）で精製す
ることにより、１一（２−クロロヱチル）−１ーニトロ
ソ−３ーメチルー３−Ｄーグルコピラノシル尿素を淡黄
色粉末として２．４汐得る。ｍｐ．６９３０（分解）、
収率７３．５％。ＩＲ レ帯墨ｏｌ（仇‐１）：斑５０
，１６９０，１０７０ＮＭＲ（Ｄ２０）６：３．１５（
ｓ，が，Ｎ−Ｃ望土）、〔Ｑ〕容一２２．９ｏ（Ｃ＝１
．０，メタノール）実施例 ２〜１７実施例１と同様に
して、それぞれ対応する尿素誘導体より下記化合物を製
した。

実施例 １８ １−（２−クロロヱチル）−３−メチル一３一Ｄーマル
トシル尿素４．６夕（１０ミリモル）を、テトラヒドロ
フラン１７０机と酢酸３０の‘との混液に溶解し、熱水
炭酸ナトリウム２０夕を加える。

この液に氷冷かくはん下、四酸化窒素ガス６夕を１び分
を要して導入し、続いて同温度で２０分間かくはんする
。反応液にｎ・ヘキサン２００の‘を加え、析出物をろ
去し、ろ液より溶媒を蟹去し、残査にメタノール・エー
テル（１：２０）濠液２００の‘を加える。析出した油
状物（または粉末）を分散し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶媒；酢酸エチル：クロロホルム：メタ
ノール＝２：１：１）で精製することにより、１−（２
ークロロェチル）一１−ニトロソー３ーメチルー３−○
ーマルトシル尿素を淡黄色粉末として３．３５９得る。
ｍｐ．６６〜７０ｑｏ（分解）、収率磯．３％瓜 し益
墓ｏｌ（仇‐１）：３３００，１７００，１０５０ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０）６：３．１２（ｓ，細，Ｎ−Ｃ９３）〔Ｑ
〕容＋４２．９ｏ（Ｃ＝１．０，メタノール）実施例
１９〜２２実施例１８と同様にして、それぞれ対応する
尿素誘導体より下記化合物を製した。

参考例 グリコース２．７夕、ｎ・ノナデシルアミン４．５夕及
びメタノール６の‘の混合物を６５ｏｏで２５分間かく
はんする。

袷後、析出したＮ−ｎ・／ナデシルグリコシルアミンを
ろ取し、ヘキサンで洗浄し乾燥する。本品６．４夕をテ
トラヒドロフラン１００のＺ及びメタノール１００の‘
の混液に熱時とかし、室温に冷却後、かくはん下に２ー
クロロェチルイソシアナート１．７夕のテトラヒドロフ
ラン２０Ｍ溶液を滴下する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は炭素数１〜２０の直鎖アルキル基、Ｒ
   ＾２はＤ−グルコピラノシル基、Ｄ−ガラクトピラノシ
   ル基、Ｄ−マンノピラノシル基、Ｄ−キシロピラノシル
   基、Ｌ−アラビノピラノシル基又はＯ−α−Ｄ−グルコ
   ピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコピラノシル基を表
   わす）で示される尿素誘導体と四酸化窒素とを反応させ
   ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同一意味を有する）
   で示されるニトロソ尿素誘導体の製法。