JPS60181081A - 新規ビスベンゾフラニルケトン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビスベンゾフラニルケトン誘導体、さら
に詳しくは一般式（１） ％式％ 〔式中、Ｒ２はＨ、Ｃ）１２　Ｃ０ＯＨまたはＣＨ２Ｃ
０Ａ−ＯＨ（ただしＡはアミノ酸残基）、Ｒ２がＣＩ＊
　Ｃ０ＯＨまたはＣＨ２Ｃｏ−Ａ　０１（（ただいはア
ミノ酸残基）、ＸおよびＹはＨまたはハロゲン原子を表
わし、Ｒ１０基、Ｒ２０基、Ｘ基およびＹ基はベンゾフ
ラン環の４．５．６または７位の任意の位置に置換して
いる〕で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導体およ
びその塩ならびにそれらの製造法に関する。　前記一般
式（１）におけるＡのアミノ酸残基としては、たとえば
チロシン、メチオニン、アスパラギン酸、グリシン、セ
リン、ノ（リン、インロイシン、ロイシン、フェニルア
ラニン、アラニン、リジンなどのアミノ酸残基が好適な
ものとしてあげられる。またＸ基およびＹ基のうち））
ロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、
ヨウ素原子があげられる。

本発明に含まれるビスベンゾフラニルケトン誘導体（１
）の具体的な化合物としては、たとえ番よ、ビス（６−
カルポキシメトキシー２−ベンゾフラニル）ケトン、ビ
ス（７−カルポキシメ１〜キシー２−ベンゾフラニル）
ケトン、７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル−７′−
カルボキシメトキシ−２′−ベンゾフラニルケトン、７
−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル−７’−（Ｎ−［１
−カルボキシ−２−Ｃ４−ヒドロキシフェニル）エチル
］カルノベモイルメトキシ〕−２′−ベンゾフラニルケ
トン、ビス（７−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ〕
−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−［Ｎ−（１
−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルノベモイ
ルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン、ビス〔７
−［Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）カルノベモイ
ルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン、ビス（７
−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイルメトキシ）−２
−ベンゾフラニルコケトン、ビス（７−［Ｎ−（ｌ−カ
ルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルノベモイルメト
キシコー２−ベンゾフラニル〕ケトン、ビス（７−［Ｎ
−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイ
ルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン、ビス（６
−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチル］カルバモイルメトキシ〕−２−ベンゾフ
ラニル）ケトン、ビス（７−（Ｎ−（１−カルボキシ−
５−アミノペンチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン、ビス〔４，５−ジクロロ−７−
［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバ
モイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトンなどの
ビスベンゾフラニルケトン誘導体およびその塩があげら
れる。本発明のビスベンゾフラニルケトン誘導体（１）
の塩としてはたとえばナトリウム塩、カリウム塩などの
無機塩類があげられ、これらは常法にしたがって、たと
えばビスベンゾフラニルケトン誘導体（Ｉ）に適当な溶
媒、たとえばメタノール、エタノールなどの溶媒中で水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液
を作用させることによって容易にえられる。

本発明のビスベンゾフラニルケトン誘導体（１）は、一
般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ３はＨ、ＣＨ２Ｃ００Ｒｓ　（ただしＲ５は
Ｃ１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基またはベンジル
基）またはＣＨ２Ｃｏ　Ａ−ＯＲ５（ただしＡはアミノ
酸残基、Ｒ５は前記と同じものを意味する）、Ｒ４はＣ
Ｈ２ＣＯＯＲ５（ただしＲ５は前記と同じものを意味す
る）またはＣＩ２　ＣＯＡ−ＯＲ５（ただしＡおよびＲ
５は前記と同じものを意味する）、ＸおよびＹはＨまた
はハロゲン原子を表わし、Ｒ３０基、Ｒ４０基、Ｙ基お
よびＹ基はベンゾフラン環の４．５．６または７位の任
意の位置に置換している〕で示されるビスベンゾフラニ
ルケトン誘導体を、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩酸または
硫酸などのアルカリもしくは酸触媒を用いて常法によす
加水分解することにより容易に製造される。

すなわち前記ビスベンゾフラニルケトン誘導体（Ｉｆ）
を前記のアルカリもしくは酸の水溶液中で場合により適
当な溶媒たとえばＣ１〜Ｃ３の飽和アルコール、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトンなどを用い
てもよく、室温〜還流下、３０分〜４時間反応させるこ
とによって好適に実施される。

本発明において出発物質として用いられるビスベンゾフ
ラニルケトン誘導体（ｎ）はいずれも新規な化合物であ
るが、そのうち一般式（ｍ）〔式中、Ｒ６は、Ｈまたは
Ｃｔ１２ＣＯＯＲｓ　（ただしＲ５は前記と同じものを
意味する）、ＸおよびＹは＋　Ｈまたはハロゲン原子を
表わし、Ｒ，Ｏ基、Ｒｓ　０ＯＣＣＨ２０基、Ｙ基およ
びＹ基はベンゾフラン環の４．５．６または７位の任意
の位置に置換している〕で示されるビスベンゾフラニル
ケトン誘導体は、たとえば次のようにして製造される。

（第一工程）一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ７は低級アルキル基を表わし、ＸおよびＹは
前記と同じものを意味し、Ｒｈｏ基はベンゼン環の３．
４．５または６位の任意に位置に置換している）で示さ
れるサリチルアルデヒド（ＩＶ）と１，３−ジクロロア
セトンとを適当な溶媒、たとえばジオキサン、アセトン
、水などの溶媒中で脱酸剤、たとえば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの存在下で反応さ
せることにより、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ７は前記と同じものを意味し、Ｒ７０基はベ
ンゾフラン環の４．５．６または７位の任意の位置に置
換している）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導
体（Ｖ）をえる。

（第二工程）第一工程でえられたビスベンゾフラニルケ
トン誘導体（Ｖ）を常法により脱アルキル化反応を行な
うことにより一般式（ＶＩ）（式中、ＸおよびＹは前記
と同じものを意味し、ＨＯ基、Ｙ基およびＹ基はベンゾ
フラン環の４．５．６または７位の任意の位置に置換し
ている）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導体（
Ｖｌ）をえる。

（第三工程）　第二工程でえられたビスベンゾフラニル
ケトン誘導体（Ｖｌ）をジメチルホルムアミド。

アセトンなどの適当な溶媒中で等モルもしくは２モル以
上の無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムまたは水素
化ナトリウム存在下に、等モルもしくは２モル以上のブ
ロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル
、またはクロロ酢酸エチルなどと室温〜５０℃で１〜２
時間もしくは６０〜８０℃で１〜５時間反応させること
により、本発明の出発物質の１つであるビスベンゾフラ
ニルケトン誘導体（ｍ）をえる。

また本発明において出発物質として用いられるビスベン
ゾフラニルケトン誘導体（ｎ）のうち一般式（■） 〔式中、Ｒ８はＨまたはＣＨ２Ｃ０Ａ　ＯＲ５（ただし
ＡおよびＲ５は前記と同じものを意味する）、Ｘおよび
ＹはＨまたはハロゲン原子を表わし、ＲａＯ基、Ｒｓ　
ＯＡ　０ＣＣＨ２０基、Ｙ基およびＹ基はベンゾフラン
環の４．５．６または７位の任意の位置に置換している
〕で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導体（■）は
本発明化合物の一部である一般式（■） （式中、Ｒ９はＨまたは−ＣＨ２Ｃ００Ｈ１ＸオよびＹ
はＨまたはハロゲン原子を表わし、ＲＱｏ基、ＨＯＯＣ
ＣＨ２０基、Ｙ基およびＹ基はベンゾフラン環の４．５
．６または７位の任意の位置に置換している）で示され
るビスベンゾフラニルケトン誘導体（■）を適当な溶媒
たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジクロロメタン、クロロホルムなどに溶解し、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド存在下に＋　Ｎ、Ｎ　’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド又は炭酸エチルと各種アミノ
酸エステル（酸付加塩の場合は等モルのトリエチルアミ
ンなどを用いて酸性塩をはずして使用する）たとえばチ
ロシンベンジルエステル、アスパラギン酸ベンジルエス
テル、グリシンエチルエステル、セリンメチルエステル
、メチオニンメチルエステル、フェニルアラニンエチル
エステル、リジンベンジルエステルなどと一り０℃〜室
温で、５〜２０時間反応させると容易にえられる。

また、一般式（■）のうちＲ８がＣＨ２Ｃ０Ａ−ＯＲ５
（ただしＡおよびＲ５は前記と同じものを意味する）の
場合は別法として、ビスベンゾフラニルケトン誘導体（
Ｖｌ）をジメチルホルムアミド、アセトンなどの適当な
溶媒中で無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、水素
化ナトリウムなどの存在下にクロロ酢酸、ブロモ酢酸あ
るいはブロモアセチルプロミドなどと各種アミノ酸エス
テルとが反応した化合物（］Ｘ） ＺＣＨ２ＣＯＡ　ＯＲｓ　（ＩＫ） （式中、Ｚはハロゲン原子、Ｒ５およびＡは前記と同じ
ものを意味する）で示される化合物と室温で、５〜２０
時間反応させると容易にえられる。

本発明のビスベンゾフラニルケトン誘導体（１）および
その塩はすべて新規化合物であって、それ自身すぐれた
薬理作用を有し、医薬として有用である。すなわちビス
ベンゾフラニルケトン誘導体（１）およびその塩は強い
アルドースレダクターゼ阻害活性を有し、たとえばポリ
オール・パスウェイ（Ｐｏｌｙｏｌ　Ｐａｔｈｗａｙ）
での代謝異常によりひき起される糖尿病性網膜症、白内
障、神経障害などの合併症に対し有効である。

また、本発明化合物は抗血小板凝集抑制活性を有し、た
とえば血栓症のごとき循環器疾患の予防や治療などにも
有効である。

次に参考例、実施例、試験例をあげて本発明を説明する
。

参考例１ 〔ビス（７−メドキシー２−ベンゾフラニル）ケトンの
製造〕 ３−メトキシサリチルアルデヒド３．４ｇ（０，０２２
モル）をジオキサン１５ＩＩＩＱに溶解し、これに室温
、撹拌下に水酸化ナトリウムＩｇ（（ＬＯ２５モル）を
加え、徐々に加温して７５℃で２０〜３０分間反応し、
ついで１．３−ジクロロアセトン１．３ｇ（０，０１０
モル）を少量づつ加えさらに８０℃で３０分間反応した
。反応液を冷却したのち水２００ｍ　Ｑを加え、生じた
沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノール１００ｍ　ｍか
ら再結晶して融点１４３〜１４４℃の黄褐色針状晶のビ
ス（７−メドキシー２−ベンゾフラニル）ケトン１．Ｏ
ｇをえた。

元素分析値：ｃ１４”＋４ｏ５として 計算値：　Ｃ７０，８０Ｈ４，３８ 実測値：　Ｃ７１，０９Ｈ４，０９ 参考例２〜５ ３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて４−メトキシ
サリチルアルデヒド、５−メトキシサリチルアルデヒド
、６−メトキシサリチルアルデヒド、および３−メトキ
シ−５，６−ジクロロサリチルアルデヒドを用いたほか
は参考例１と同様にして、それぞれ、 （参考例２） ビス（６−メドキシー２−ベンゾフラニル）ケトン黄褐
色結晶、融点　１９１〜１９３℃ 元素分析値：Ｃ１４Ｈ１キ０５として 計算値：　Ｃ７０，８０Ｈ４，３８ 実測値：　Ｃ７０，８９Ｈ４，４１ （参考例３） ビス（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン黄色
結晶、融点　１７３〜１７４℃ 元素分析値”　ＣＩＱ　Ｈ，４ｏ　５として計算値：　
Ｃ７０，８０Ｈ４，３８ 実測値：　Ｃ７０，９７Ｈ４，５０ （参考例４） ビス（４−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン黄褐
色結晶、融点　１８１〜１８３℃ 元素分析値二ＣＩ’１Ｈ１４ＯＳ−とじて計算値：　Ｃ
７０，８０Ｈ４，３８ 実測値：　Ｃ７０，７１Ｈ４，２８ （参考例５） ビス（４，５−ジクロロ−７−メドキシー２−ベンゾフ
ラニル）ケトン 黄色結晶、融点　２９５℃以上 元素分析値：Ｃ１ｑＪ００りＣＱ牛として計算値：　Ｃ
４９，６０Ｈ２，１９ＣＱ　３０．８２実測値：　Ｃ４
９，３３Ｈ２，４７ＣＱ　３０．６２をえた。

参考例６ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
の製造〕 参考例１でえられたビス（７−メドキシー２−ベンゾフ
ラニル）ケトン７．５ｇ（０，０２３モル）とクロロベ
ンゼン６０ｍ　Ｑを混合し、これに室温、撹拌下に無水
塩化アルミニウム９．３ｇ（０，０６９モル）を少量づ
つ加えた。反応液はただちに赤色の粘稠な液となった。

ついで徐々に加温し１００℃で１時間反応すると赤褐色
の沈殿が析出した。反応終了後反応物を水中に注ぎ析出
した沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノールから再結晶
して分解点２６８〜２６９℃の黄色結晶状のビス（７−
ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン５．７ｇをえ
た。

元素分析値”　Ｃ＋ｑＨ＋ｏＯｓ・８１０　として計算
値：　Ｃ６５，３９Ｈ３，８９ 実測値：　Ｃ６５，１７Ｈ３，９４ 元素分析値：　Ｃ，７Ｈｔｏｏ　ｃ；として（１１０℃
で７時間乾燥） 計算値：　Ｃ６９，３９Ｈ３，４３ 実測値：　Ｃ６９，５１Ｈ３，２１ 参考例７ 〔ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
の製造〕 ビス（７−メドキシー２−ベンゾフラニル）ケトンに代
えて参考例２でえたビス（６−メドキシー２−ベンゾフ
ラニル）ケトンを用いたほかは参考例６と同様にして分
解点２５６〜２５８℃の黄色結晶状のビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンをえた。

元素分析値”　ＣＩ’ｌ　ＨＩＤ　Ｏ！；・１／２Ｈ２
０として計算値：　Ｃ６７，５５Ｈ３，３３ 実測値：　Ｃ６７，３６Ｈ３，５６ 参考例８ 〔ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
の製造〕 ビス（７−メドキシー２−ベンゾフラニル）ケトンに代
えて参考例３でえたビス（５−メトキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンを用いたほかは参考例６と同様にして分
解点２７７〜２７８℃の黄色結晶状のビス（５−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンをえた。

元素分析値：　Ｃ、、Ｈ、、ｏ、−Ｈ２，Ｏとして計算
値：　Ｃ６５，３９Ｈ３，８７ 実測値：　Ｃ６５，３９Ｈ３，７２ 参考例９ 〔ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
の製造〕 ビス（７−メドキシー２−ベンゾフラニル）ケトンに代
えて参考例４でえたビス（４−メトキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンを用いたほかは参考例６と同様にして分
解点２３５〜２３７℃の黄色結晶状のビス（４−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンをえた。

元素分析値：Ｃ１＋７Ｈ，（、（１；とじて計算値：　
Ｃ６９，３９Ｈ３，４３ 実測値：　Ｃ６９，１７Ｎ　３．５２ 参考例１０ 〔ビス（４，５−ジクロロ−７−ヒドロキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトンの製造〕 ビス（７−メドキシー２−ベンゾフラニル）ケトンに代
えて参考例５でえたビス（４，５−ジクロロ−７−メド
キシー２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは参考
例６と同様にして融点２９５℃以上の橙黄色針状晶のビ
ス（４，５−ジクロロ−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンをえた。

元素分析値：　Ｃ＋７Ｈ６０５ＣＱ＋として計算値：Ｃ
４７，２６Ｈ１，４０ＣＱ　３２．８２実測値：Ｃ４７
，４７）１１．４３　ＣＱ　３２．５９参考例１１ 〔ビス（４，６−ジプロモー７−ヒドロキシー２−ベン
ゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン２．９ｇ　（０，０１モル）を酢酸６
０Ｉ１１μにけんだくし、冷却下に臭素６−４ｇ（０，
０４モル）と酢酸１ｍＱとの混液を少量づつ滴加する。

滴加後室温で３０分間撹拌した後、反応液を水中に注ぎ
、析出した沈殿物を濾取し、アセトンから再結晶して分
解点２８５〜２８７℃の橙黄色結晶状のビス（４、６−
ジブロモ−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ン２．５ｇをえた。

元素分析値：　Ｃ１７Ｈ（、０ｇＢｒ４　・１１２０　
として計算値：Ｃ３２，５２Ｈ１，２８Ｂｒ　５０．９
１実測値：Ｃ３２，６１Ｈ１，０９Ｂｒ　５０．８５実
施例１ 〔ビス（７−カルポキシメトキシー２−ベンゾフラニル
）ケトンおよびそのジナトリウム塩の製造〕（１）参考
例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトン６ｇ（０，０２モル）、無水炭酸カリウム
５．５ｇ（０，０４モル）およびジメチルホルムアミド
２０ＩＩＩＱを混合し、６０〜７０℃で１時間反応した
後、これにブロモ酢酸エチル８．４ｇ（０，０５モル）
を加え、さらに６０〜７０℃で２時間反応する。反応終
了後、反応液を水中に注ぎ、析出した沈殿を濾取し、水
洗、乾燥後、エタノールから再結晶すると融点１４０．
５〜１４２．５℃、淡黄色りん片状結晶のビス（７−エ
トキシカルポニルメトキシー２−ベンゾフラニル）ケト
ン８．１ｇ（収率８７．１％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ａｍ−’　）３１
００〜２８５０　（乍Ｃ１１）、　１７８０〜１７６０
（νＣ００）　。

１６４５（ｖｃＯ）。

１５７０、１５００（Ｖ　Ｃ＝Ｃ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
（２）前記（１）でえられた化合物５．６ｇ（０，０１
２モル）、水酸化ナトリウム２．８ｇ（０，０７モル）
、エタノール９０ＩＩＩＱおよび水９０ｍ　Ｑを混合し
、６０〜７０℃で１時間反応し反応液を冷却後塩酸で酸
性にし、析出した沈殿物を濾取し、水洗、乾燥後エタノ
ールから再結晶して融点２０１〜２０３℃、淡黄色結晶
状のビス（７−カルポキシメトキシー２−ベンゾフラニ
ル）ケトン４．５ｇ（収率９２％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃ＋Ｎ”　）３１
５０〜２８５０（νＣＨ）、　１７２０〜１７１０（ダ
Ｃ００Ｈ）　。

１６３０（ｗｃＯ）、　１５６０．１４９０（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）また前記（１）でえられた化合物４．６ｇ
（０，０１モル）を４Ｎ−塩酸１００ｍ　Ｑに懸濁し、
約３０分還流する。反応液を冷却後析出した沈殿を濾取
し、水洗、乾燥後、エタノールから再結晶して融点２０
１〜２０３℃、淡黄色結晶状のビス（７−カルポキシメ
トキシー２−ベンゾフラニル）ケトン３．８ｇ（収率９
５％）をえた。

（３）前記（２）でえられた化合物０．４ｇ（Ｑ、００
１モル）を０．ＩＮ−水酸化ナトリウム２抛０にとかし
凍結乾燥して分解点２５６〜２５９℃、黄土色粉末状の
ビス（７−カルポキシメトキシー２−ベンゾフラニル）
ケトン・ジナトリウム塩ｏ、４５ｇ（約１００％）をえ
た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　Ｃｍ−’　）３１
００〜２８５０　（νＣＨ）、　１６４０〜１６３０（
ｖｃＯ）。

１６００、１４３０（νＣｏｏ）　。

１５６０、１４９５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）実施例２ ［ビス（６−カルポキシメトキシー２−ベンゾフラニル
）ケトンおよびそのジナトリウム塩の製造〕ビス（７−
ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンに代えて参考
例７でえられたビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンを用いたほかは実施例１と同様にして、そ
れぞれ、 （１）ビス（６−エトキシカルポニルメトキシー２−ベ
ンゾフラニル）ケトン 淡黄色結晶、融点１２５〜１２６℃（エタノールから再
結晶）、収率７５％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；Ｃｌ１ｌ−１）３１
００〜２８５０（ダＣ１１）、　１７６０〜１７３０（
νＣ００）　。

１６３０（ｖｃＯ）、　１５６０．１４９５（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）（２）ビス（６−カルポキシメトキシー２
−ベンゾフラニル）ケトン 黄色結晶、融点２７１〜２７３℃（メタノール再結晶）
、収率９０％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３２０
０〜２８５０（Ｖ　Ｃ）Ｉ）　、　１７６０〜１７４０
（ヤＣ００Ｈ）　。

１６３０（ｖｃｏ）、　１５５０．１５００（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）（３）ビス（６−カルポキシメトキシー２
−ベンゾフラニル）ケトン・ジナトリウム塩 黄色粉末、融点２８０以上、収率約１００％赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ錠；　Ｃｍ−１）３２００〜２９０
０（Ｖ　Ｃ１１）、　１６４０〜１６３０　（Ｖ　Ｃｏ
）　。

１６１０、１４４０（ダｃｏｏ）　。

１５６０、１５００（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例３ 〔ビス（５−カルボキシメトキシ−２−ベンゾフラニル
）ケトンおよびそのナトリウム塩の製造〕ビス（７−ヒ
ドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンに代えて、参考
例８でえられたビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンを用し）た番ヨ力１１よ実施例１と同様に
して、それぞれ。

（１）ビス（５−エトキシカルボニルメトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン 黄色結晶、融点１２０〜１２２℃（エタノールから再結
晶）、収率７０％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３１５
０〜２９００（乍ＣＨ）、　１７５５（γｃｏｏ）　。

１６３０（ｖｃｏ）、　１５６０．１４７０（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）（２）ビス（５−カルボキシメトキシ−２
−ペンシフニル）ケトン 黄土色結晶、分解点２３８〜２４０℃（エタノールから
再結晶）、収率８１％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃ＋ｎ”　）３２
００〜２８５０　（乍ＣＨ）、　１７４０（乍ＣＯ）　
。

１６４０（ｙ　Ｃｏ）　、　１５６０．１４７０（ａｒ
ｏｍａｔｉｃ）（３）ビス（５−カルボキシメトキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトン・ジナトリウム塩 黄色粉末、融点２８０℃以上、収率約１００％赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ａｍ−１）３１００〜２８
５０　（ヤＣＨ）、　１６４０（すＣＯ）。

１６００、１４００（ヤＣ００）。

１５６０、　１４８０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例４ 〔７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル−７′−カルボ
キシメトキシ−２′−ベンゾフラニルケトンおよびその
ジナトリウム塩の製造〕 （１）参考例６でえられたビス（７−ヒドロキシ−２−
ペンゾフラニル）ケトン３ｇ（０，０１モル）、アセト
ン１５ｍｍ、ジメチルホルムアミドＬｏｇ　Ｑおよび無
水炭酸カリウム１．５ｇ（０，０１モル）を混合し、室
温で３０分間反応した後、これにブロモ酢酸エチル１．
７ｇ（０゜０１モル）を加え約４５℃で１時間反応する
。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣を水中に
注ぐと沈殿が析出する。沈殿物を濾取し、水洗、乾燥後
シリカゲルカラムに付し、クロロホルム：酢酸エチル＝
９＝１で溶出して、融点１６２〜１６４℃、黄色結晶の
７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル−７′−エトキシ
カルボニルメトキシ−２′−ベンゾフラニルケトン１．
５ｇ（収率４０％）をえる。

質量スペクトル：　Ｍ”３８０ ｍ／ｅ３０７（Ｍ”−ＣＯＯＣ２Ｈｓ　）。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３５０
０〜３３００（νＯＨ）、　３１００〜２８５０　（乍
Ｃ）ｌ）　。

１７２０（ｖ　Ｃ００Ｉ＋）　、　１６１０（ｖ　ＣＯ
）　。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（２）前記
（１）でえられた化合物０．７ｇ（０，００１８モル）
および２Ｎ−水酸化ナトリウムを混合し、室温で１時間
撹拌する。反応終了後、反応液を１０％塩酸で酸性にし
析出した沈殿を濾取し、乾燥後メタノールから再結晶し
て融点２４９〜２５１℃、黄色結晶状の７−ヒドロキシ
−２−ベンゾフラニル−７′−カルボキシメトキシ−２
′−ベンゾフラニルケトン０．６ｇ（収率９５．２％）
をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；ｃｍ−’）３５５０
〜３３５０（Ｖ　ＯＨ）　、　３１００〜２８５０（−
ｙ　ＣＨ）　。

１７２０（ｖ　Ｃ００Ｈ）　、　１６２０（ｖ　Ｃｏ）
　。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）前記
（２）でえられた化合物を実施例１の（３）と同様に処
理すると融点２８０℃以上、黄色粉末状の７−ヒドロキ
シ−２−ベンゾフラニル−７′−カルボキシメトキシ−
２′−ベンゾフラニルケトン・ジナトリウム塩（収率約
１００％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（Ｋ叶錠；　ｃｍ−’　）３１０
０〜２８５０（νＣＨ）、　１６２０（ｖｃｏ）。

１．６００．１４００（νＣ００）　。

１５’６０．１４８０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）実施例５ （７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル−７’−（Ｎ−
［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チルコカルバモイルメトキシ〕−２′−ベンゾフラニル
ケトンおよびそのトリナトリウム塩の製造） （１）実施例４の（２）でえられた７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル−７′−カルボキシメトキシ−２′−
ベンゾフラニルケトン０．８ｇ（０，００２２モル）、
ジメチルホルムアミド８ｍＱおよびＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド０．４ｇ（０，００３３モル）を混合し、−
１０℃〜０℃に冷却した溶液に、Ｎ、Ｎ　’−ジシクロ
へキルカルボジイミド０．５ｇ　（０，００２４モル）
をジメチルホルムアミド２ｍ＋Ｑにとかして加え、さら
に約１０分後、チロシンベンジルエステル・パラトルエ
ンスルホン酸塩１ｇ（０，００２２モル）をジメチルホ
ルムアミド６ｍＱに懸濁し、トリエチルアミン０．２ｇ
（０，００２２モル）で中和した溶液を加え、１５分反
応後、徐々に室温に戻して一夜撹拌した後反応液を濾過
し、濾液を減圧下に濃縮し残渣を酢酸エチルにとかし、
酢酸エチル層を１０％クエン酸、水、４％炭酸水素ナト
リウム、ついで水の順で洗浄し、乾燥、濃縮後、残渣を
酢酸エチルまたは酢酸エチルと石油エーテルの混液から
再結晶して、融点１１２〜１１４℃、黄色結晶状の７−
ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル−７’−（Ｎ−［１−
ベンジルオキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチルコカルバモイルメトキシ］−２′−ベンゾ
フラニルケトン０．７６ｇ（収率５６．７％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；ｃｍ−１）３４００
（ｖｏｌｔ）、　３３００（乍ＮＨ）　。

３１００〜２８５０（νＣＨ）、　１７３５（ｖＣｏｏ
）　。

１６６０（ヤＣ０ＮＩＩ）、　１６３０（乍ＣＯ）。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（２）前記
（１）でえられた化合物０．５ｇ（０，０００８モル）
および２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｎ＋Ｑとを混
合し、室温で１．５時間反応する。反応終了後反応液を
１０％塩酸で酸性し析出した沈殿を濾取し、水洗、乾燥
後、エタノールと石油エーテルとの混液から再結晶して
分解点２４１〜２４３℃、黄色結晶状　ｒの７−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル−７’−（Ｎ−［１−カルボ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバ
モイルメトキシ〕−２′−ベンゾフラニルケトン０．３
ｇ（収率７１．４％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３４５
０〜３３００　（乍ＯＨとνＮＨ）。

３１００〜２８５０　（乍ＣＨ）、　１７２０（ｖＣｏ
ｏ）ｌ）　。

１６５０（ｖｃＯＮＨ）、　１６２０（ヤＣＯ）。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）前記
（２）でえられた化合物を実施例１の（３）と同様に処
理して融点２８０℃以上、褐色綿状の７−ヒドロキシ−
２−ベンゾフラニル−７’−（Ｎ−［１−カルボキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル
メトキシ〕−２′−ベンゾフラニルケトン・トリナトリ
ウム塩（収率約１００％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−”　）３３
５０（νＮＨ）、　３１００〜２８５０　（νＣＨ）。

１６６０（ｖｃｃＯＮＨ）、　１６２０（ｖｃｏ）。

１６００、１４１０（ｖＣｏｏ）　。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）実施例６ ビス（７−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ］−２−
ベンゾフラニル）ケトンおよびそのテトラナトリウム塩
の製造 （１）実施例１の（２）でえられたビス（７−カルポキ
シメトキシー２−ベンゾフラニル）ケトン１．２ｇ（０
，００３モル）、ジメチルホルムアミド１２ｍＱおよび
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１，２ｇ（０，００９９
モル）を混合し、−１０〜０℃に冷却した溶液に撹拌下
に、Ｎ、Ｎ　’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．
’２ｇ（０゜００６モル）をジメチルホルムアミド４．
５ｍＱにとかして加え、さらに約１０分後、チロシンベ
ンジルエステル・パラ１〜ルエンスルホン酸塩２．７ｇ
　（０，００６モル）をジメチルホルムアミド１２ｍＱ
に懸濁し、トリエチルアミン０．６ｇ（０，０Ｇ６モル
）で中和した溶液を加え、１５分間反応後、徐々に室温
に戻して一夜撹拌した後、反応液を濾過し、濾液を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層
を１０％クエン酸、水、４％炭酸水素ナトリウムついで
水の順で洗浄し、乾燥後濃縮し、残渣を酢酸エチルと石
油エーテルとの混液から再結晶して分解点８３〜８５℃
、淡黄色結晶のビス（７−’（Ｎ−［１−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
］カルバモイルメトキシ〕−２−ベンゾフラニル）ケト
ン２．５５ｇ（収率９４．４％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　Ｃｍ””　）３４
００　（νＯＨ）、　３３００（ヤＮＨ）。

３１００〜２８５０（乍ＣＨ）、　１７４０〜１７３０
（νＣ００）　。

１６６５（νＣ０ＮＨ）、　ｔ６３５（ヤＣＯ）。

１５６０、１４８５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（２）前記
（１）でえられた化合物１．７ｇ　（０，００１９モル
）、メタノール２０ｍ　Ｑおよびアセトニトリル２０ｍ
Ωに混合してとかし２Ｎ−水酸化ナトリウムを加え室温
で４時間反応する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮
し、１０％塩酸で酸性にし析出した沈殿を濾取、水洗、
乾燥後メタノールと石油エーテルとの混液から再結晶し
て融点１８０〜１８２℃、分解点１９８〜２００℃、黄
色結晶状のビス（７−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（
４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイルメトキ
シ〕−２−ベンゾフラニル）ケトン１．Ｏｇ（収率７１
．４％）をえる。

元素分析値：Ｃ３ｑＨ３λ０Ｉ３Ｎ２　・４）＋２０と
して計算値：Ｃ５７，９２８４，９９Ｎ　３．４６実測
値：Ｃ５７，６９Ｈ４，８４Ｎ　３．２５赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ錠；　Ｃｍ−’　）３４００（ダＯＨ
）、　３２５０（乍ＮＨ）　。

３１００〜２８５０　（乍ＣＨ）、　１７２０（ヤＣ０
０ＩＩ）。

１’６７０（ｖ　Ｃ０ＮＨ）　、　１６２０（ヤＣＯ）
。

１５５５、１４８５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）前記
（２）でえられた化合物０．９ｇ　（０，００１２モル
）、２Ｎ−水酸化ナトリウム４ｍＱ、およびエタノール
１０ＩＩＩＱを混合溶解したのち反応液を冷却後、減圧
下に濃縮し、残渣をメタノールと酢酸エチルとの混液か
ら再結晶して分解点２５０〜２５２℃、黄色結晶状のビ
ス（７−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ〕−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン・テトラナトリウム塩０．８ｇ（
収率８０％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃ＋ａ−１）３３
５０（ｔ　Ｎｉ１）、　３１００〜２８５０（ｖ　ＣＨ
）。

１６６０（νＣ０ＮＨ）、　１６３０（ヤＣＯ）。

１５９０、１４００（ヤＣ００）。

１５６０、１４８５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）実施例７ （ビス（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ
プロピル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトンおよびそのジナトリウム塩の製造） チロシンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
に代えて、メチオニンメチルエステル塩酸塩を用いたほ
かは実施例６と同様にして、それぞれ、 （１）ビス（７−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３
−メチルチオプロピル）カルバモイルメトキシコー２−
ベンゾフラニル〕ケトン 淡黄白色結晶、融点１１８〜１２０℃、（酢酸エチルか
ら再結晶）、収率６１％ 赤外線吸収スペクトル（にＢｒ錠；　ｃｍ−１）３３０
０（νＮ）ｌ）、　３１００〜２８５０　（νＣＨ）。

１７５０〜１７４０　（ヤＣｏｏ）　、　１６８０（ｔ
　Ｃ０Ｎｆｌ）　。

１６４０（νＣＯ）、　１５６０．１４８５（ａｒｏｒ
ＩＩ、　Ｃ＝Ｃ）。

１３２５（ν５ＣＨ３） （２）ビス（７−［Ｎ−＜１−カルボキシ−３−メチル
チオプロピル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトン 黄色結晶、分解点９１〜９３℃（メタノールとエーテル
の混液から再結晶）、収率９５％赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ錠；Ｃｍ−１）３２５０（乍ＮＨ）、　３１０
０〜２８５０　（乍Ｃ）Ｉ）。

１７３０〜１７２０（νＣ００Ｈ）、　１６６０（ダＣ
０ＮＩ（）　。

１６３０（ｖｃｏ）、　１５６０．１４８５（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）。

１３２５（’ｖＳ　ＣＨ３） （３）ビス（７−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル
チオプロピル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトン・ジナトリウム塩黄色結晶、分解点２５
５〜２５７℃（メタノールと酢酸エチルの混液から再結
晶）、収率８１．１％赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠
；　ａｍ−１）３３５０（乍ＮＨ）、　３１００〜２８
５０（ツＣＨ）　。

１６６０（νＣ０ＮＨ）、　１６２０（ヤＣＯ）。

１５９０、１４０５（ｖｃＯｏ）。

１５６０、１４８５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝＝Ｃ）。

１３２５　（乍５ＣＨ３） をえた。

実施例８ ビス［７−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル
］ケトンの製造 チロシンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
に代えて、スレオニンベンジルエステチル・シュウ酸塩
を用いたほかは実施例６と同様にして、それぞれ、 （１）ビス（７−［Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメトキシ］
−２−ベンゾフラニル〕ケトン 黄色結晶、融点１２１〜１２４℃（エタノールから再結
晶）、収率５０％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；ｃｍ−１）３４００
−　（ｖ　０）１）　、　３３００（ｖ　Ｎ）り　。

３１００〜２９００（ｖ　ＣＨ）　、　１７４０（ｖ　
Ｃ００）　。

１６００（ｖｃＯＮ）Ｉ）、　１６３５（ｖｃＯ）。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（２）ビス
（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケ
トン 淡黄色結晶、分解点１９８〜２０ｏ℃（エタノールと石
油エーテルとの混液がら再結晶する）、収率７８．９％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃ　ｍ　−１）３
４００　（ヤＯＨ）、　３３００（νＮＨ）。

３１００〜２９００（ｖ　ＣＨ）　、　１７３０（ｖ　
Ｃ００Ｈ）　。

１６６０（ｙｃＯＮＨ）、　１６３０（ｖｃＯ）。

１５６０、　１４８５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例９ ビス（７−［Ｎ−（１，３−ジカルボキシプロピル）カ
ルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトンの
製造 チロシンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
に代えて、グルタミン酸ジベンジルエステル・パラトル
エンスルホン酸塩を用いたほかは実施例６と同様にして
、それぞれ、 （１）ビス（７７［Ｎ−（１，３−ジベンジルオキシカ
ルボニルプロピル）カルバモイルメトキシ］−２−ベン
ゾフラニル〕ケトン 黄色結晶、融点８２〜８４℃（酢酸エチルと石油エーテ
ルとの混液がら再結晶）、収率８ｏ％赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ錠：ｃｍ−１）３３０．０（νＮＨ）、　
３１５０〜２８５０（９ＣＨ）。

１７４０〜１７２０（ｖｃＯｏ）、　１６７０（νｃＯ
ＮＨ）。

１６４０（ｙｃＯ）、　１５６０．１４９０（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）（２）ビス（７−［Ｎ”−（１，３−ジカ
ルボキシプロピル）カルバモイルメトキシ］−２−ベン
ゾフラニル〕ケトン 黄色結晶、分解点９５〜９７℃（エタノールと石油エー
テルとの混液から再結晶）、 収率８３．３％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃＩｌｌ−”　）
３３５０（Ｖ　ＮＨ）　、　３１５０〜２８５０　（ν
ＣＨ）。

１７２０（乍Ｃ００Ｈ）、　１６７０（νＣ０ＮＨ）　
。

１６２０（ｖｃｏ）、　１５６０．１４８５（ａｔｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例１０ ビス（７−［Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）カル
バモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトンおよ
びそのテトラナトリウム塩の製造チロシンベンジルエス
テル・パラトルエンスルホン酸塩に代えて、アスパラギ
ン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩を
用いたほかは実施例６と同様にして、それぞれ、 （１）ビス（７−［Ｎ−（１，２−ジベンジルオキシカ
ルボニルエチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾ
フラニル〕ケトン 白色結晶、融点１４０〜１４２℃（酢酸エチルから再結
晶）、収率６０％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−”　）３３
００（ヤＮＨ）、　３１００〜２８５０（乍Ｃ１（）。

１７５０〜１７３０（９Ｃ００）　、　１６８０（νＣ
０ＮＨ）　。

１６４０（ｖｃＯ）、　１５６５．１４９０（ａｔｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）（２）ビス［７−［Ｎ−（１，２−ジカル
ボキシエチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトン 黄色結晶、融点１０８〜１１０℃（メタノールと酢酸エ
チルと石油エーテルとの混液から再結晶）、収率６６．
７％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｆｆｌ”’１　
）３３５０（９ＮＨ）　、　３１００〜２８５０（ｖ　
ＣＨ）　。

１７３０〜１７２０（νＣｏｏ）Ｉ）　。

１６７０〜１６６０（ｙ　Ｃ０ＮＨ）　、　１６３０（
ｙ　Ｃｏ）　。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）ビス
［７−［Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）カルバモ
イルメトキシ］−２−ベンゾフラニル］ケトンのテトラ
ナトリウム塩 黄色粉末、分解点２３５〜２３７℃（水とエタノールと
の混液から再結晶）、収率９０．９％赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３３５０　（νＮ）Ｉ）
、　３１００〜２８５０（ｖＣＯ）。

１６７０〜１６６０（νＣ０Ｎ）ｌ）、　１６２０（ｖ
ＣＯ）。

１５９０、１４００（ｖ　Ｃｏｏ）。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例１１ ビス（７−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイルメトキ
シ）−２−ベンゾフラニルコケトンおよびそのジナトリ
ウム塩の製造 チロシンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
に代えて、グリシンエチルエステル・塩酸塩を用いたほ
かは実施例６と同様にして、それぞれ。

（１）ビス（７−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカル
バモイルメトキシ）−２−ベンゾフラニルコケトン 淡黄白色結晶、融点１６５〜１６７℃（クロロホルムと
酢酸エチルとの混液から再結晶）、収率７０％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３．３
５０（ヤＮＨ）、　３１００〜２８５０（ｖ　ＣＨ）　
。

１７５０〜１７３５（Ｖ　Ｃ００）　、　１６６５（ｖ
　Ｃ０ＮＨ）　。

１６４０（ｖＣＯ）、　１５６０．１４９０（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）（２）ビス（７−（Ｎ−カルボキシメチル
カルバモイルメトキシ）−２−ベンゾフラニルコケトン
淡黄色微針晶、分解点２２０〜２２２℃（エタノールか
ら再結晶）、収率８５．５％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ””　）３３
５０（９ＮＨ）　、　３１００〜２８５０（ヤＣＨ）　
。

１７４０〜１７３０（ヤＣ００Ｈ）、　１６６０（νＣ
０ＮＨ）　。

１６３０（ｖｃｏ）、　１５６０．１４９０（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）（３）ビス（７−（Ｎ−カルボキシメチル
カルバモイルメトキシ）−２−ベンゾフラニル）ケトン
・ジナトリウム塩 黄色結晶、分解点２５８〜２６０℃（水とエタノールと
の混液・から再結晶）、収率９８％赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ錠；　Ｃｍ−１）３３５０（γＮＨ）、　３
１００〜２８５０（ｖＣＯ）。

１６７０（ｖｃＯＮＨ）、　１６３０（ｖｃｏ）。

１５９０、　ｔ３９ｏ（ｖＣＯ０）　。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例１２ ビス（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエ
チル）カルバモイルメトキシツー２−ベンゾフラニル〕
ケトンおよびそのジナトリウム塩の製造 チロシンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
に代えて、セリンメチルエステル・塩酸塩を用いたほか
は実施例６と同様にして、それぞれ、 （１）ビス［７−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベ
ンゾフラニル］ケトン 淡黄色結晶、融点１３１〜１３３℃（クロロホルムと酢
酸エチルとの混液から再結晶）、 収率８３％ 赤外線吸収スペクトル（Ｋ、Ｂｒ錠；　ｃｍ−’　）３
５００〜３４００　（乍ＯＨ）、　３３００（νＮＨ）
　。

３１００〜２８５０（ｖＣＯ）、　１７６０〜１７５０
（乍ｃｏｏ）　。

１６６０（νＣ０ＮＨ）、　１６３０（ｖＣＯ）。

１５７０、１４９５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（２）ビス
（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル
）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル］ケト
レ 黄色結晶、分解点１９５〜１９７℃（ジメチルホルムア
ミドと水との混液から再結晶）、 収率７３％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３３５
０〜３４５０　（乍ＯＨ）、　３３５０（νＮ）ｌ）　
。

３１００〜２８５０（νＣ）Ｉ）、　１７４０〜１７３
０（ｙ　Ｃｏｏ）　。

１６６０（乍Ｃｏ）、　１６３０（ｖＣＯ）。

１５７０、１４９５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）ビス
（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル
）カルバモイルメトキシツー２−ベンゾフラニル〕ケト
ン・ジナトリウム塩 黄色結晶１分解点２０５〜２０８℃（水とエタノールと
の混液から再結晶）、収率９５．２％赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−”　）３５５０〜３４００　
（乍ＯＨ）、　３３００（ヤＮＨ）　。

３１００〜２８５０（ヤＣＨ）、　１６７０〜１６６０
（ヤＣ０ＮＢ）　。

１６３０（νＣＯ）、　１６６０．１４００（νｃｏｏ
）　。

１５６５、１４９５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例１３ ビス（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
ル）カルバモイルメトキシツー２−ベンゾフラニル〕ケ
トンおよびそのジナトリウム塩およびジカリウム塩の製
造 チロシンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
に代えて、フェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩を
用いてほかは実施例６と同様にして、 （１）ビス［７−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２
−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベン
ゾフラニル］ケトン 淡茶色微針晶、融点１４６〜１４８℃（酢酸エチルまた
は酢酸エチルと石油エーテルとの混液から再結晶）　収
率７２．４％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　Ｃｍ”−’　）３
３００　（νＮＨ）、　３１００〜２８５０（乍ＣＨ）
’。

１７４０〜１７：３０（νＣ００）、　１６６０（乍Ｃ
０ＮＨ）　。

１６４０（ｖｃＯ）、　１５６０．１４９０（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）をえる。

（２）ビス（７−’［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェ
ニルエチル）カルバモイルメトキシツー２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン 前記（１）でえられた化合物０．４５ｇ（０，０００６
モル）を３Ｎ−塩酸１０＋ｎＱに懸濁し、約３０分間還
流する。反応終了後、反応液を冷却後、濾取、水洗、乾
燥し、メタノールと石油エーテルとの混液から再結晶し
て融点１６４〜１６６℃、黄色結晶のビス（７−［Ｎ−
（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイル
メトキシツー２−ベンゾフラニル〕ケトン０．３ｇ（収
率７１．４％）をえる。

元素分析値：　ＣｚＱＨ３２０ｕ　Ｎｕ・Ｈ２Ｏとじて
計算値：Ｃ６４，３２１１４，７４Ｎ　３．８８実測値
：　Ｃ６４，５８ＩＩ　４．５８　Ｎ　：Ｌ７３赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｏｄ−１）３４００（
ｖ　ＮＨ）　、　３１０１）−２８５０（ｖＣｌ（）　
。

１６６０（ｖｃＯＮＨ）、　１６２０（νｃｏ）。

１５９０、１４００（νＣ００）　。

１５６０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）前記
（２）でえられた化合物０．７６ｇ（０，００１モル）
を０．１Ｎ−水酸化ナトリウム２０ｍ　Ｑに溶解し凍結
乾燥して黄色綿状の分解点２１５〜２１７℃のビス〔７
−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カル
バモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン・ジ
ナトリウム塩０．７５−ｇ（約１００％）をえた。

（４）前記（２）でえられた化合物０．７６ｇ（０，０
０１モル）ヲ０．１Ｎ−水酸化カリウム２０ｒａ　Ｑに
とかし、凍結乾燥して橙黄色粉末状、分解点２８０℃の
ビス〔７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
ル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケ
トン・ジカリウム塩０．７８ｇ（約１００％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠：　ｃｒｍ−”　）３
３５０（Ｖ　Ｎｕ）　、　３１００〜２８５０（Ｖ　Ｃ
８）　。

１６７９〜１６６０（乍Ｃ０ＮＨ）　、　１６３０（ｖ
　ＣＯ）、。

１６００、　１４００（νｃｏｏ）　。

１５７０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）実施例１４ ビス（６−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロ
キレフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ〕−２−
ベンゾフラニル）ケトンおよびそのテトラナトリウム塩
の製造 ビス（７−カルポキシメトキシー２−ベンゾフラニル）
ケトンに代えて、実施例２の（２）でえられた化合物の
ビス（６−カルポキシメトキシー２−ベンゾフラニル）
ケトンを用いたほかは実施例６と同様にして、それぞれ
、 （１）ビス（６−（Ｎ−［１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモ
イルメトキシ）−２−ベンゾフラニル）ケトン 黄色微針晶、融点８３〜８５℃（酢酸エチルと石油エー
テルとの混液から再結晶）。

収率６５．２％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３４５
０〜３２５０（ヤＯＨと、　ＮＨ）。

３１００−２８５０（ｖｃ）り、　１７４０（ｖｃＯｏ
）。

１６６０（ｙｃＯＮ）Ｉ）、　１６２０（ｖｃＯ）。

１５５０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）１５７０、
１５００（ＶＣ＝Ｃ，ａｒｏｍａｔｉｃ）（２）ビス（
６−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチル］カルバモイルメトキシ〕−２−ベンゾ
フラニル）ケトン 黄色結晶、融点１１１〜１１３℃、 分解点１２５〜１２７℃（メタノールから再結晶）、収
率８２．５％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｗａ−”　）３
４５０〜３３５０（ｖ　ＯＨ）、　３２５０（νＮＨ）
　。

３１００〜２８５０（ｖｃＨ）、　１７２０（ｖｃＯＯ
Ｈ）。

１６７０（ｖｃＯＮＨ）、　１６２０（ｙｃｏ）。

１５５０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）ビス
（６−［Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］カルバモイルメトキシ〕−２−ベン
ゾフラニル）ケトン・テトラナトリウム塩 橙黄色結晶、分解点２４４〜２４７℃（水とエタノール
との混液から再結晶）、収率８７％赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３３５０（Ｖ　ＮＨ）　、
　３１００〜２８５０（ｖ　Ｃ）Ｉ）　。

１６７０〜１６６０（νＣ０ＮＨ）、　１６２０（ヤＣ
Ｏ）。

１５９０、１４００（νＣ００）　。

１５５０、１４９０（ａｒｏｍ、Ｃ＝Ｃ）をえた。

実施例１５ ビス（４−（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ〕−２−
ベンゾフラニル）ケトンおよびそのテトラナトリウム塩
の製造 （１）ブロム酢酸５ｇ（０，０３６２モル）、ジクロロ
メタン４０ｍ　ＩｔおよびＮ、Ｎ　’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド９．０ｇ（０，０４３モル）を混合し
た溶液に氷水中に冷却しながら、チロシンベンジルエス
テル・パラトルエンスルホン酸塩１６．０ｇ（０，’０
４３モル）をジメチルホルムアミド３ｏＩ１１に溶解し
トリエチルアミン３．５ｇを加えて中和した溶液を滴下
する。滴下後次第に室温に戻し一夜撹拌した後反応液を
濾過して沈殿物を除き、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムに付しクロロホルムで溶出して融点５６〜５８
℃、淡黄色結晶状のＮ−ブロモアセチルチロシンベンジ
ルエステル１２．５ｇ（収率８８％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　Ｃｍ−１）３５０
０〜３３００（シＯＨ２シＮＨ）　。

３１００〜２８００　（ダＣ１（）、　１７４０（νＣ
００）　。

１６６０〜１６５０（Ｖ　Ｃ０ＮＨ）、　７４０（Ｖ　
Ｃ−ＣＱ　）。

（２）参考例９でえられたビス（４−ヒドロキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン１．Ｏｇ（０，００３４モル）
、ジメチルホルムアミド１０ｍ　Ｑおよび無水炭酸カリ
ウＡ０．９ｇ（０，００６８モル）を混合し、室温で３
０分間反応後、前記（１）でえられた化合物２．７ｇ（
０，００６８モル）を加え、さらに室温で一夜反応する
。つづいて５０℃で１時間反応後、反応液を氷水中に注
ぎ析出した沈殿を濾取し、水洗後乾燥し酢酸エチルと石
油エーテルとの混液から再結晶して融点９３〜９５℃、
黄色結晶のビス（４−［Ｎ−［１−ペンジルオキシ力ル
ボニ゛ルー２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カ
ルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル）ケトン２
．３ｇ（収率７６．７％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ａｍ−”　）３４
５０〜３２５０　（乍ＯＨ，賃ＮＨ）　。

３１００〜２８５０　（すＣ１１）、　１７５０（νＣ
００）　。

１６８０（ｖｃＯＮＨ）、　１６２０（νＣ０）１５５
５、１５００（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）前記（２）
でえられた化合物２．０ｇ（０，００２２モル）を２Ｎ
−水酸化ナトリウム２０ｍ　Ｑに懸濁し、室温で１゜５
時間反応し反応終了後１０％塩酸で酸性にし、析出した
沈殿物を濾取、水洗、乾燥後、酢酸エチルまたは酢酸エ
チルと石油エーテルとの混液から再結晶して、分解点１
３１〜１３３℃、黄色結晶状のビス（４−［Ｎ−［１−
カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］
カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル）ケトン
１．０ｇ（収率６２．５％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（にＢｒ錠；ｃｍ−１）３４５０
〜３３５０（賃０）１）、　３３００（νＮＨ）　。

３１００〜２８５０（ヤＣ１（）、１７４０〜１７３０
（乍Ｃ００Ｈ）　。

１６７０（ｖｃＯＮＨ）、１６２０（ｖｃＯ）。

１５５０．１５００（ａｒｏｍ、Ｃ＝Ｃ）（４）前記（
３）でえられた化合物０．３ｇ（０，ｏｏ４２モル）を
０．ＩＮ−水酸化ナトリウム１７利０にとかし凍結乾燥
して分解点２６０〜２６２℃、褐色綿状のビス（４−（
Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチル］カルバモイルメトキシ〕−２−ベンゾフラニ
ルコケトン・テトラナトリウム塩０．３５ｇ（収率的１
００％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ａｍ−１）３４０
０（ヤＮＨ）、　３１００〜２８５０（−ｐ　ＣＨ）　
。

１６７０〜１６６０（νＣ０ＮＨ）、　１６１０（乍Ｃ
Ｏ）。

１６００、１４００（νｃｏｏ）　。

１５５０、１５００（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）実施例１６ ビス（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルブチル
）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケト
ンおよびそのジナトリウム塩の製造（１）実施例１の（
２）でえられたビス（７−カルポキシメトキシー２−ベ
ンゾフラニル）ケトン１．２ｇ（０゜００３モル）、テ
トラヒドロフラン６ＩＩＩＱ、ジメチルホルムアミド６
ｍＭおよびトリエチルアミン０．６ｇ（０，００６モル
）を混合し、ついで氷水中で冷却下に、クロロ炭酸エチ
ル０．６４ｇ（０，００６モル）を加え、さらに１５分
後にイソロイシンベンジルエステル・パラトルエンスル
ホン酸塩２．４ｇ（０，００６モル）をテトラヒドロフ
ラン６ｍΩにとかしトリエチルアミン０．６ｇ（０゜０
０６モル）で中和した溶液を加え、１時間後に室温に戻
し一夜反応する。反応終了後反応液を濾過し濾液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルにとかし、１０％クエン酸、水、
４％炭酸水素ナトリウム、水の順で洗浄を行い、乾燥後
濃縮して油状物質のビス（７−［Ｎ−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−２−メチルブチル）カルバモイルメト
キシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン２．０ｇ（収率８
３．３％）をえる。

（２）前記（１）でえられた化合物２．０ｇ（０，００
２４５モル）、アセトン１０ＩＩＩＱおよびＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液４０ｎ＋　Ｑを混合し、５０℃で２
時間反応後、反応液に酢酸エチル５０ｍ　Ｑを加え、水
層を分取し、２Ｎ−塩酸で酸性にし、析出した油状物質
を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後濃
縮し、残渣を酢酸エチルとエーテルとの混液から再結晶
して、融点１５８〜１６０℃、淡黄色結晶のビス〔７−
［Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモ
イルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン１゜２ｇ
（収率７５％）をえる。

元素分析値”　Ｃ１３ＨｓｃＯ＋１　Ｎ２　として計算
値：Ｃ６２，２６Ｈ５，７０Ｎ　４．４０実測値：Ｃ６
２，４１１１５，８４Ｎ　４．２０赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−’　）３３００　（乍ＮＨ）、
　３１００〜２８５０（乍Ｃ１１）。

１７３０〜１７２０（νＣ００ＩＩ）。

１６７０〜１６６０（γＣ０Ｎ）ｌ）、　１６３０（ν
ＣＯ）　。

１５７０、１４９０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）（３）前記
（２）でえられた化合物０．６ｇ（０，００１モル）を
０．ＩＮ−水酸化ナトリウム２０ｍ　Ｑにとかし凍結乾
燥して分解点２１０℃、黄色粉末状のビス（７−ＵＮ−
（ｉ−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイルメ
トキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン・ジナトリウム
塩０．６８ｇ（収率的１００％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３３０
０　（νＮＨ）、　３１００〜２９００　（νＣＨ）。

１６８０〜１６７０（νＣＯＮ＋（）、　１６３０〜１
６２０（ヤＣＯ）。

１６００、１４１０（νＣ００）。

１５７０、１５００（ａｒｏ＋ｎ、　Ｃ＝Ｃ）実施例１
７ ビス（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−５−アミノペンチ
ル）カルバモイルメトキシコー２−ベンゾフラニル〕ケ
トンの製造 イソロイシンベンジルエステル・パラトルエンスルホン
酸塩に代えて、ベンジルオキシカルボニルリジンベンジ
ルエステル・パラトルエンスルホン酸塩を用いたほかは
実施例１６と同様にして、（１）ビス（７−［Ｎ−（１
−ベンジルオキシカルボニル−５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノペンチル）カルバモイルメトキシ］−２−
ベンゾフラニル〕ケ１〜ン 淡黄色結晶、融点９０〜９２℃（酢酸エチルとエーテル
との混液から再結晶）、収率６６．２％赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ錠：　ｃ　ｍ　−１）３３００（ｖＮ）
Ｉ）、　３１００〜２８５０（ｖｃＨ）。

１７５０（νｃＯＯ）、　１６８０〜１６６０（ｙｃＯ
Ｎｌ（）。

１６３０（ｖ　ＣＯ）、　１５６０．１４８５（ａｒｏ
ｍ、　Ｃ＝Ｃ）をえた。

（２）ビス（７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−アミノ
ペンチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトン 前記（１）でえられた化合物０．５ｇ（０，４５ミリモ
ル）を酢酸１ｍＱにとかし２５％臭化水素酸酢酸溶液３
ｍＱを加え、室温で２時間反応する。反応終了後無水エ
ーテルを沈殿物が析出しなくなるまで加える。

析出した淡黄色沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾
燥するとビス（７−［Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−アミノペンチル）カルバモイルメトキシ］−
２−ベンゾフラニル〕ケトンの臭化水素酸塩かえられ、
これを水５ｍＱにとかし、ＩＮ＝水酸化ナトリウム２０
ｍ　Ｑを加えて５０℃で１時間反応する。反応終了後４
Ｎ−塩酸で中和後、Ｄｏｗｅｘ　５０ＷＸ　８（Ｈ”）
　［ダウケミカル社製］のイオン交換樹脂カラムに付し
０．５Ｎ−アンモニア水溶液で溶出し、流出物を凍結乾
燥して、分解点１８０℃、淡黄褐色粉末状のビス（７−
［Ｎ−（１−カルボキシ−５−アミノペンチル）カルバ
モイルメトキシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン０．１
ｇ（収率３３．３％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３４５
０−３３００（ｖ　Ｎ１１）　、　３１００〜２８５０
（ｖ　ＣＨ）　。

１７００（ｖｃＯＯＨ）、　１６８０−１６６０’（ｖ
ｃＯＮＨ）。

１６４０〜１６３０（νＣＯ）。

１５７０、１４９５（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）実施例１８ ビス〔４，５−ジクロロ−７−＝　［Ｎ−（１−カルボ
キシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシコー
２−ベンゾフラニル］ケトンの製造 （１）フェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩２．３
ｇ（０，０１モル）とジクロロメタン１５ｍＱとを混合
しトリエチルアミン１．０ｇ（０，０１モル）を加え、
次いでブロモアセチルプロミド２．０ｇ（０，０１モル
）を加え室温で１．５時間反応する。反応液を濾過し、
濾液を濃縮し残液を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層
を水洗、脱水後濃縮し残渣をシリカゲルカラムに付しク
ロロホルムで溶出して、融点６５〜６７℃、白色結晶状
のＮ−ブロモアセチルフェニルアラニンエチルエステル
２．０ｇ（収率６６．７％）をえる。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ａｍ−１）３３５
０（ｖＮＨ）、　３１５０〜２８５０（ヤＣＨ，）。

１７４５〜１７４０（νＣ００）　。

１６６０〜１６５０（ｖｃＯＮＨ）、　６５０（ｙｃ−
Ｂｒ）（２）参考例１Ｏでえられたビス（４，５−ジク
ロロ−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン０
．４ｇ（０，０００９２モル）をジメチルホルムアミド
６ｍＱに懸濁し、無水炭酸カリウム０．２６ｇ（０，０
０１８４モル）を加え、室温で３０分間反応後、前記（
１）でえられた化合物０．６ｇ（０，００１８４モル）
を加えさらに室温で一夜反応する。反応終了後反応液を
氷水中に注ぎ、析出した沈殿を濾取、水洗、乾燥後、ク
ロロホルムと酢酸エチルとの混液から再結晶して、融点
１７０〜１７２℃、黄土色結晶のビス〔４，５−ジクロ
ロ−７−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラニ
ル〕ケ１−ン０．６ｇ（収率７５％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）３３０
０　（ヤＮＨ）、　３１５０〜２９００　（乍Ｃ’ｌｌ
）。

１７５０〜１７４（１（ヤＣ００）、　１６７０（νＣ
０ＮＨ）　。

１６６０（ｖｃｏ）、　、１５６０．１４８０（ａｒｏ
ｍ、　Ｃ＝Ｃ）。

７３０（ヤｃ−ｃｎ、） （３）前記（２）でえられた化合物０．４ｇ（０，００
０４４モル）をジメチルホルムアミド６ｍＱにとかし、
２Ｎ７水酸化カリウム４ｍＱを加えて、６０℃〜７０℃
で３時間反応し、反応液を濾過して不溶物を除去し、濾
液を２Ｎ−塩酸で酸性にし析出した沈殿を濾取し、水洗
、乾燥後酢酸エチルと石油エーテルとの混液から再結晶
して、融点１３０〜１３２℃、淡黄色結晶のビス〔４，
５−ジクロロ−７−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェ
ニルエチル）カルバモイルメトキシ］−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン０．２ｇ（収率５４．１％）をえた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃ　ｍ−１）３４
００（ｖＮ）ｌ）　、　３１５０〜２９００（ｖ　ＣＨ
）　。

１７４０（νＣ００Ｈ）、　１６８０〜１６７０（νＣ
０Ｎ）ｌ）　。

１６６０（ｖｃＯ）、１５６０．１４８０（ａｒｏｍ、
Ｃ＝Ｃ）。

７３５（乍Ｃ−ＣＱ） 実施例１９ ビス〔４，６−ジプロモー７−［Ｎ−（１−カルボキシ
−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシツー２−
ベンゾフラニル〕ケトンの製造 ビス（４，５−ジクロロ−７−ヒドロキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトンに代えて、参考例１１でえたビス（４
，６−ジプロモー７−ヒドロキシー２−ベンゾフラニル
）ケトンを用いたほかは実施例１８と同様にして、それ
ぞれ、 （１）ビス〔４，６−ジブロモ−７［Ｎ−（１−エトキ
シカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイルメト
キシ］−２−ベンゾフラニル〕ケトン茶褐色結晶状、融
点１３１〜１３３℃（酢酸エチルと石油エーテルとの混
液から再結晶）、収率６５％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−’　）３３
００（ｖ　ＮＯ）　、　３１５０〜２９００（ｖ　ＣＨ
）　。

１７５０〜１７４０　（νＣ００）　。

１６８０〜１６７０（νＣＯ，Ｎ）υ、１６５０（ヤＣ
Ｏ）　。

１５７０、　１４７０（ａｒｏｍ、　Ｃ＝Ｃ）、５７０
（ｖｃ−Ｂｒ）（２）ビス〔４，６−ジブロモ−７［Ｎ
−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイ
ルメトキシツー２−ベンゾフラニル〕ケトン 黄色結晶状、分解点２４３〜２４５℃（クロロホルムと
石油エテールとの混液から再結晶）、収率９０％ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠；　ｃｍ−１）：３３
００（νＮＨ）、　３１５０〜２９００（ヤＣＨ）。

１７３０（ヤＣ００Ｈ）、　１６７０（νＣ０Ｎ）ｌ）
　。

１６４０（ｖｃｏ）、　１５７０．１４７０（ａｒｏｍ
、　Ｃ＝Ｃ）。

５７０（ｖｃ−Ｂｒ） をえた。

試験例１ 〔アルドースレダクターゼ阻害作用コ アルドースレダクターゼに対する各化合物の阻害作用は
ハイマンらの方法〔Ｓ、ハイマン、Ｊ　、　Ｈ、キノシ
タ、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ）　２４０巻、８７７〜８８２
頁（１９６５）〕によって調べた。

アルドースレダクターゼはウィスター系雄性ラット水晶
体より調製した。すなわちラットの水晶体（約２０個）
を１ｍＭメルカプトエタノールおよび１ｍＭ　−ニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）を
含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ１，８）　２ｍ　Ｑ中
でホモゲナイズした後、遠心分離（１０，０００Ｘ　ｇ
、１５分）し、その上清液を粗酵素液とした。阻害作用
を調べる際には、別に反応液として０．１０４ｍＭＮＡ
ＤＰＨ１（還元型ＮＡＤＰ）、１０ｍＭ　−ＤＬ−グリ
セルアルデヒドを含む０，１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ’６
．２）　１．５ｍ　Ｑを用意し、この溶液に本発明化合
物の各濃度の被験液１５μＱを加えた。反応は先に調製
した粗酵素液２０ｕＱを加えて開始し、２００秒間のＮ
ＡＤＰＨの３４０ｎｍの吸光度の減少より反応速度をめ
た。なお測定はユニオン技研製自記分光光度計ＳＭ　−
４０１にて行い、酵素反応によらない非特異的な吸光度
の減少は対照キュベツトより自動的に補正した。各薬物
のアルドースレダクターゼ阻害作用の強さは、反応速度
を５０％抑制する■Ｃ５ｏ値で比較した。えられた結果
を第１表に示す。

第　１　表 試験例２ 〔血小板凝集抑制作用〕 家兎（白色在来種）の耳血管より採血し、ベンシガー等
の方法（Ｎ、Ｌ、ベンシガー、ｐ、ｖ、マジエラス：メ
ソッド・エンザイモロジー、（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚ
ｙｍｏｌ。

）硅、１４９〜１５５（１９７４）　）にしたがって洗
浄血小板を調製した。血小板は最終濃度が６　Ｘ　１０
’細胞／ｍＱになるように１５ＷＩＭトリスー塩酸緩衝
液に懸濁し、この溶液に供試化合物を添加して３７℃で
２時間インキュベーションした。ついでトロンビン〔最
終濃度０．２ユニット／ｍＱ、持田製薬（株）製〕を加
えて刺激し、凝集反応をアブリボメーター（ブリストン
社製）で観察して供試化合物の凝集抑制活性をめた。

第　２　表 数値は３例の平均値を示す。

試験例３ 〔毒性試験〕 各化合物をｄｄ”／系雄性マウス（５週令）に１．３．
５．１０ｇ／ｋｇ各用量を経口投与（１０％アラビアゴ
ム懸濁液として）して１週間にわたって急性毒性を調べ
たところ死亡例はいづれの薬物、用量共にみられなかっ
た。また１週間後に動物を屠殺して、各臓器の肉眼的変
化を調べたが特に異常はｍ祭されなかった。したがって
各化合物の急性毒性値（ＬＤｓｏ値）は１０ｇ／ｋｇ以
上であった。

特許出願人　科研製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （） （式中、Ｒ１はＨ、ＣＨ２Ｃ００ＩＩまたはＣ１（２Ｃ
   Ｏ−Ａ−０１１（ただしＡはアミノ酸残基）、Ｒ２はＣ
   Ｈｎ　Ｃ０ＯＨまたはＣ）１２　ＣＯ−Ａ−ＯＨ（ただ
   しＡはアミノ酸残基）、ＸおよびＹはＨまたはハロゲン
   原子を表わし、ＲｘＯ基、Ｒ２０基、Ｘ基およびＹ基は
   ベンゾフラン環の４．５．６または７位の任意の位置に
   置換している）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘
   導体またはその塩 ２一般式（Ｉ）においてＲ１がＨまたはＣＨ２Ｃ００ｔ
   ｌ、Ｒ２がＣＨ２Ｃｏｏｌである特許請求の範囲第１項
   記載のビスベンゾフラニルケトン誘導体またはその塩 ３一般式（、Ｉ）においてＲ２がＨ，Ｒ，がＣＨ＊ＣＯ
   Ａ　ＯＨ（ただしＡはアミノ酸残基）である特許請求の
   範囲第１項記載のビスベンゾフラニルケトン誘導体また
   はその塩 ４一般式（１）においてＲ１およびＲ２がＣＨ２Ｃｏ　
   、　Ａ　ＯＨ（ただしＡはアミノ酸残基）である特許請
   求の範囲第１項記載のビスベンゾフラニルケトン誘導体
   またはその塩 ５一般式 〔式中、Ｒ３はＨ，ＣＨ２ＣＯＯＲ５（ただしＲｓはＣ
   １〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基またはベンジル基
   ）またはＣＨ２Ｃ０Ａ−０Ｒ５（ただしＡはアミノ酸残
   基、Ｒ５は前記と同じものを意味する）、Ｒ４はＣＨ２
   −ＣＯＯＲｓ（ただしＲ５は前記と同じものを意味する
   ）またはＣＨ２Ｃｏ　Ａ−ＯＲ５（ただしＡおよびＲ５
   は前記と同じものを意味する）、ＸおよびＹはＨまたは
   ハロゲン原子を表わし、Ｒ３０基、Ｒ４０基、Ｘ基およ
   びＹ基はベンゾフラン環の４．５，６または７位の任意
   に置換している〕で示されるビスベンゾフラニルケトン
   誘導体を加水分解することを特徴とする一般式〔式中、
   ＲｘはＨ，ＣＨ＊　Ｃ０ＯＨまたはＣＨ２Ｃ０−Ａ−Ｏ
   Ｈ（ただしＡは前記と同じものを意味する）、Ｒ２はＣ
   ）１２　Ｃｏｏｌ（またはＣＨ２Ｃ０Ａ−〇）１（ただ
   しＡは前記と同じものを意味する）、ＸおよびＹは前記
   と同じものを意味し、Ｒ１Ｏ基−Ｒ２０基、Ｘ基および
   Ｙ基はベンゾフラン環の４．５．６または７位の任意の
   位置に置換している〕で示されるビスベンゾフラニルケ
   トン誘導体またはその塩の製造法６一般式（ＩＩ）にお
   いてＲ３がＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ５、Ｒ４がＣＨ２Ｃ
   ＯＯＲ５（ただしＲ５は前記と同じものを意味する）で
   ある特許請求の範囲第５項記載の製造法 ７一般式（ＩＩ）においてＲ３がＨ，Ｒ４がＣＨ２Ｃｏ
   　Ａ　ＯＲ５’　（ただしＡおよびＲ５は前記と同じも
   のを意味する）である特許請求の範囲第５項記載の製造
   法 ８一般式（ＩＩ）においてＲ３およびＲ４がＣＨ２ＣＯ
   Ａ　ＯＲ５（ただしＡおよびＲ５は前記と同じものを意
   味する）である特許請求の範囲第５項記載の製造法