JPS60152454A - アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■　発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを有効成分と
して含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によって提供されるアミド誘導体は
５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する。アレル
ギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）
、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４　）と云ったロイコト
リエン類は生体内でアラキドン６ダから５−リポキシゲ
ナーゼの作用によって生合成される。従って５−リポキ
シゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は抗アレルギー剤として有用である。

先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｃ　１ｅｎｃｅ　）　ｐ　２２０巻、５６
８ページ、　１９８３年ザ　アメリカン　アソシエーシ
ョン　フォア　ジ　アドバンスメントオブ　ザイ：ｘ、
　７　ス（Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａ
ｔｉｏｎ　ｆｏｒｔｈｅ　Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏ
ｆ　５ｃｉｅｎｃｅ）社発行〕０前述のようにアレルギ
ー性の疾患であるアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
の発症にはアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物
であるロイコトリエン類（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４　）が重
要な＾因子として関与しているので、５−リポキシゲナ
ーゼを失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。

本発明者らはアミド誘導体を柚々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結呆、
アミド誘導体が強力Ｋ　５−　ＩＪポキゾゲナーゼの作
用阻害活性を廟することを見い出し本発明を兄成するに
至った。

■　発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。

■発明の詳細な説明 上記目的に清う本発明は （式中　Ｒ１が水素の場合、Ｒ２はピペリジル、モルホ
リル、４−オキソピペリジル、２−ヒドロキシエチルア
ミノ、４−アセトアミドブチルアミノ。

４−ヒドロキシアニリノから選ばれる基を表わし、Ｒ１
がメチル基の場合、ＲＱｊ：モルホリル、４−オキソピ
ペリジル、４−ヒドロキシアニリノ、２−ヒドロキシカ
ルボニルアニリノから選ばれる基を表わす）で示される
アミド誘導体である。

また、本発明は （式中　Ｒ１が水素の場合、Ｒ２はビイ１ノジル２シエ
チルアミノ、４−アセトアミドブチルアミノ。

４−ヒドロキシアニリノから選ばれる基を表わし、Ｒ１
がメチル基の場合　Ｒ２はモルホリル、４−オーキンピ
ペリジル、４−ヒドロキシアニリノ、２−ヒドロキシカ
ルボニルアニリノから選ばれる基を表わす）で示される
アミド誘導体を有効成分とじて含有する５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤である。

本発明の前記一般式（１）で示されるアミド誘導体は、
下記式θＩ）とアミン類とを反応させ、しかる後メトキ
シエトキシメチル基を含水酢酸，Ｐ−）ルエンスルホン
的マたはトリフルオロ酢酸で脱離することにより得られ
る。前記アミン類としてはピペリジン、モルホリン、４
−ビペリドンモノヒドレート，２ーヒドロキシエチルア
ミン、プトレシン、４−ヒドロキシアニリン等が好まし
い。また所望により前記式（１）で示されるアミド誘導
体は、式＠）で表わされるカルボン酸誘導体とアミン類
とを縮合剤により縮合し、しかる後にアセチル基または
メトキシエトキシメチル基をそれぞれピペリジン、含水
酢酸を用いて脱離する。縮合剤としてはジシクロへキシ
ルカルボシイ中ミドとか２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムアイオダイド、２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムトシレート等が好ましく用いられる。該アミン類と
してはピペリジン、ホルポリン，４ーピベリドンモノヒ
ドレート，４−ヒドロキシアニリン、アントラニル酸メ
チルエステル等が好ましい。

（式中　Ｒ１はメトキシエトキシメチル基またはメチル
基である） （式中　Ｒ’がメチル基の場合は、Ｒ２はメトキシエト
キシメチル基　Ｒ１がアセチル基の場合はＲ２がアセチ
ル基　Ｒ１がメトキシエトキシメチル基の場合はＲ２は
メトキシエトキシメチル基である）本発明のアミド誘導
体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤すなわち抗アレル
ギー剤として使用され、投与量は症状忙よシ異なるが一
般に成人１日量２０〜２０００■、好ましくけ５０〜１
ｏｏｏｑであシ、症状に応じて必要によ９１〜３回に分
けて投与するのがよい。投与方法鉱投与に適した任意の
形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。

本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々
の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ
糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、
タルク。

ステアリン酸マグネシウム等があけられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例−１ アルゴン雰囲気下、ジアセチルカフェイン酸５３１　ｒ
ｎ？（２，０１ｍｍｏ　ｌ　）を乾燥アセトニトリル（
２０＋＋＋／）に溶解した溶液に、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムアイオダイド１．６６ｆ　（６，５０
ｍｍｏｌ）　、　トリエチルアミン０．３４０　ｍｌ　
（２，４４ｍｍｏ　ｌ　）を加え室温にて１時間４０分
反応させたのち、ピペリジン０．２４０　ｍ（２，４３
ｍｍｏ　ｌ　）を加え０℃で１時間反応させた。反応液
を減圧濃縮し得られた残査に水を加えて、クロロホルム
で抽出を行った。有機層を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥さ
せたのち減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より
Ｎ−ジアセチルカフニオイルピペリジ７３３２　ｑ（１
，００ｍｍｏ　ｌ　）を得た。

該アミド体５４２　ｍｌ　（１，６４ｍｍｏ　ｌ　）を
テトラヒドロフラン（２０ｍｇ）、水（５−）に溶解し
た溶液にピペリジ７０．３７０ｍｇ　（３，７４ｍｍｏ
　１　）を加え０℃にて１時間１５分反応させた。反応
液を減圧濃縮したのち、得られた残渣に水を加えて酢酸
エチルで抽出した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させたのち減圧濃縮し抽
出残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０：１）溶
出画分よりＮ−カフニオイルピペリジン２５２　ｍ９（
１，０２ｍｍｏ　ｌ　）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（財）の構造を支持する〇ＩＲνｆｉｐｒ
（儒−り：　３４７０．１６４５．１６００’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（重ピリジン）δ：　８．１０（ＩＨ、ｃｉ　、　Ｊ
＝１５Ｈｚ）　１７．６３（ＩＨ，ｓ）、７．２３（２
Ｈ，ｓ）、７．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．
６０（４Ｈ，ｂｓ）。

１．４３（６Ｈ，ｂｓ） 実施例−２ アルゴン雰囲気下、ジアセチルカフェイン酸２．０６９
　（７，８０ｍｍｏ　１　）を乾燥アセトニトリル（１
０〇−）に溶解した溶液に２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウムアイオダイド４．９９　？　（１９，５ｍｍｏ
　１　）　、　トリエチルアミン２．２０　ｍｌ　（１
５，８ｍｒｎｏ　ｌ　）を加え室温で１時間反応させた
のちモルフォリン０．７３０＋ｄ　（８，３７ｍｍｏｌ
）を加え０℃において４時間４０分反応させた。反応液
を減圧濃縮し得られた残液に水を加えてクロロホルムで
抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧ｆ
ＩＪｋ縮した。得られた抽出残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よシＮ
−ジアセチルカフニオイルモルフォリン１．５８　ｆ　
（４，７４ｍｍｏ　１　）を得た。

該アミド体１．５８　ｆ　（４，７４ｍｍｏ　ｌ　）を
テトラヒドロフラン（６０ｍ／）、水（１５ｄ　）に溶
解した溶液にピペリジｙ　１．２０　ｍｇ　（１２，１
ｍｍｏ　１　）を加え０℃にて９時間３０分反応させた
。反応油を減圧濃縮し、得た残渣に水を加えてクロロホ
ルムで抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチルで再結晶を行い、Ｎ−カフニオイルモル
フォリン４５６　＃ｖ（１，８３ｍｒｎ　ｏ　１　）を
得た。このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造
を支持する。

工Ｒｕ、Ｈｒ：（−ｍ　’）　：　３４００　、１６５
０　、１６０５’Ｈ−ＮＭＲ（ｉピリジン）δ：　８．
１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。

７．６３（ＩＨ，８）、７．２３（２Ｈ，ｓ）。

７．０８（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１５Ｈｚ　）　、　３．
６３　（８Ｈ。

ｂｓ） 実施例−３ アルゴン雰囲気下、ジアセチルカフェイン酸２．２Ｏｆ
　（８，３３ｍｍｏ　１　）を乾燥アセトニトリル（１
００ｍ／りに溶解した溶液に２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムア１オダイド６．４１Ｆ　（２５，１ｍｍｏ
ｌ）　、トリエチルアミン４．６０ｍ１（３３，０ｍｍ
ｏ　１　）を加え室温にて２時間反応させたのち、４−
ピペリドンモノヒトレートハイドロクロライト１．３８
　ｆ　（８，９８ｒｎｍｏ　ｌ　）を加え０℃にて６時
間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得た残渣に水を加
えてクロロホルムで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた抽出残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（４０：１．）溶出画分よりＮ−ジアセチル
−ｈ７エオ’ｒｋ−４−ピペリドン１．４０　ｆ　（４
，０３ｍｍｏ　ｌ）を得た。

該アミド体１．４０　？　（４，０３ｍｍｏ　ｌ　）を
テトラヒドロフラン（８０ｆｎ１．）、水（２０ｍｅ　
）に溶Ｗトシた溶液にピペリジン１．００　ｍｅ　（１
０，１ｎ＋ｍ　ｏ　１　）を加え０℃にて５時間３０分
反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付シ、クロロホルム
−メタノール（１０：１）溶出画分よシＮ−カフェオイ
ルー４−ピペリドン１．０５？　（４，０２ｍｍｏｌ）
を得た。このものの分光学的データは下記式〇）の構造
を支持する。

ＩＲｖ”、：’、Ｃｃｍ　’）　：　３４７５　、１７
３５　’＊　１６４５　、１６００ＩＨ−ＮＭＲ（重ピ
リジン）δ：　８．１３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ７）。

７．６５（ＩＨ，ｓ　）　、　７．２３（２Ｈ，ｓ　）
　、　７．１７（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝”’１５Ｈ７）　、
　３．９３（４Ｈ，ｔ　。

Ｊ＝６Ｈｚ　）　、　２．４７（４Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６
Ｈｚ　）実施例−４ Ｎ−３−４３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ
）フェニル〕−プロペノイルー２−チオ−チアゾリジン
２０３〜（０，４４ｍｍｏ　１　）をテトラヒドロフラ
ン５ｍ７！に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、エタ
ノールアミン３２〜（０，５２ｍｍｏ　１　）をテトラ
ヒドロンラン１−に溶解した溶液を加え、室温にて′２
０分反応させた。反応混液にＩＮ−水酸化ナトリウム水
浴液１０−を加えジクロルメタンで３回抽出した。抽出
層を水洗し無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、Ｎ−３−（３，４−ジ（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニルクープロペノイルエタノールアミ
ン１５２　Ｗ　（０，３８ｍｍｏｌ）を得た。

Ｎ−３−［３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ
）フェニルクープロペノイルエタノールアミン７１〜（
０，１８ｍｍｏ　１　）を８０％酢酸水溶液に溶解しア
ルゴン雰囲気下、９９乃至１０２℃で２時間３０分反応
させた。反応混液より溶媒を減圧留去し残渣５４＃ｖを
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（９５：５）溶出画分よ
一υＮ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−プロ
ペノイルエタノールアミン２３　”！　（０，１０ｍｍ
ｏ　ｌ　）を得た。このものの全光学的データは下記式
（６）の構造を支持する。。

ＩＲｖｙ”：Ｈ＜ｃｍ　１）：　３４２５．３３２５．
３１５５．１６６０．１５９０　。

１５５０　、１４５０　、１３８０ ｌＨ，−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　３．９０　（２Ｈ
、ｔ　、　Ｊ＝４．８Ｈｚ　）　。

４．００（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８８（、
Ｈ（。

ｄ　、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｂｓ）。

７．５５（ＩＨ，ｂｓ）、８．１．２（ＨＬｄ、Ｊ＝１
５．５Ｈｚ） 実施例−５ アルゴン雰囲気下、■、４−ジアミノブタン８１５　ｍ
ｌ　（９，２４ｍｍｏ　ｌ　）をテトラヒト０７　ラン
２５ｍ１ニ溶解した溶液に、Ｎ−３−［３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−プロペノイ
ルー２−チオ−チアゾリジン４９９　ｍ９（１−，０９
ｍｍｏｌ　）をテトラヒドロフラン４　ｍｌに溶解した
溶液を加え、室温にて５分反応させた。反応混液にＩＮ
−水酸化すトリウム水溶液３０コを加えクロロホルムで
４回抽出した。抽出層を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣５３６〜を得た
。これを乾燥ピリジン１０ｍに溶解した溶液に、アルゴ
ン雰囲気下室源にて無水酢酸３−を加え、室温で一夜反
応させた。反応混液より溶媒を減圧留去し、残渣５４０
〜を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロ１ホルム−メタノール（９８：２）溶出
画分よりＮ−アセチル−Ｎ’−３−（３，４−ジ（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−フロペ、／イ
ル−１、４−シアー、ミノブタン２２８■（０，４９ｒ
ｎｍｏ　ｌ　）を得た。

Ｎ−アセチル−Ｎ’−３−［３，４−ジ（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル〕−フロベノイル−１，４
−ジアミノブタ７１００　’１１　（０，２１ｍｒｎｏ
ｌ）を８０％酢酸水溶液３　ｍｅに溶解し、アルゴン雰
囲気下１００乃至１０５℃で２時間３０分反応させた。

反応混液より溶媒を減圧留去し、残渣８７＋＋ｖを得た
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（９：１）溶出画分よシＮ−
アセチル−Ｎ’−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−プロペノイル−１，４−ジアミノブタン４０〜（０
，１４ｍｍｏ　ｌ　）を得だ。このものの分光ＩＲｖ、
Ｈ：ｒｘ（ｔＭ＋）　：　３２８５　、１６６０　、１
５９５１’　１５４０　、１５２５　。

１．４４０．１３７５ ”Ｈ−ＮＭＲ（ｍピリジン）δ：　１．７１（４Ｈ，ｂ
ｓ）、２．０７（３Ｈ。

ｓ　）、３．４３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．
６２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）６．８８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｂｓ）、７．
５９（ＩＩ（。

ｂｓ）、８．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）実施
例−６ アルゴン雰囲気下、カフェイン酸５００４■（２７，７
８＋ｎｍｏ１．）を、硫酸−エタノール２　：　２３０
の混合溶媒１００＋ｎ／！に溶解し、これを加熱還流し
て３時間２０分反応させた。反応混液を室温まで放冷抜
水１００ｍｅで希釈し、これをクロロポルム−メタノー
ル１９：１の混合溶媒で３回抽出した。抽出層を水洗し
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽
出残渣５９１０〜を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９
７：３）の溶出画分よシカフェイン酸エチル５６００　
ｑ（２６，９０ｍｍｏ　１　）を得た。

カフェイン酸エチル３８４７　’？　（１８，４８ｍｍ
ｏ　ｌ）をアルゴン雰囲気下、乾燥１，２−ジクロルエ
タン（８０＋ｎ／）に溶解した溶液に、水冷下β−メト
キシエトキシメチルクロライド９．２８ｍｊ！　（８１
，２８ｍｍｏｌ）つづいてＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．１６　ｍｅ　（
８１，３０ｒｎｍｏｌ）を添加した。つづいてこれを加
熱還流下に３時間反応させた。反応混液を室温まで放冷
後、水を加えジクロルメタンにて３回抽出した。抽出層
を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
抽出残１８０１０〜を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より３
−［３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニルクープロペン酸エチル７１００ｖ　（１８，４８ｍ
ｍｏｌ　）を得た。

該エステル体７１００ｍｑ（１８，４８ｍｍｏ＋、）を
アルゴン雰囲気下、メタノール１６０屑／Ｉｃ溶解した
溶液に室温にて水４０ｍ１．水酸化ナトリウム１１．８
５１’　（２９５ｍｍｏｌ）を加え、つづいて４０℃に
て１時間３０分反応させた。

反応混液に水２００−を加え、水冷下６Ｎ−塩酸でｐＨ
４とした後、ジクロルメタンで３回抽出した。

抽出層を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、３−（３，４−ジ（β−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル〕プロペン酸６３７１　ｗｓｉ
　（１７，８８ｍｍｏ　１　）を得た。該カルボン酸２
００２　Ｗ９（５，６２ｍｍｏ　ｌ　）をアルゴン雰囲
気下、乾燥１，２−ジクロルエタン４０−に溶解した溶
液に室温にて２−メルカプトチアゾリン６８３　Ｗ９（
５，７３ｍｍｏｌ　）　、　４−ジメチルアミノピリジ
ン６４ｒａｙ　（０，５２４ｍｍｏｌ　）　、ツづいて
ジシクロへキシルカルボジイミド１２８８Ｉｎｙ（６，
２４ｍｍｏｌ　）を順に加え室温にて１時間１０分反応
させた。生じた沈澱を濾別後、母液にＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液３０−を加え、これをジクロルメタンで３
回抽出した。抽出層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣２９３０　＃を得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出画分よシＮ−３−（３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニルシープロペノイル−
２−チオ−チアゾリジン２１６２　”？　（４，７３ｍ
ｍｏ　ｌ　）を得た。Ｎ−３−〔３，４−ジ（β−メト
キシエトキシメトキシ）フェニルクープロペノイル−２
−チす一チアゾリジン３００　’９　（０，６６ｍｍｏ
ｌ　）をテトラヒトｏ７ラン６ｄに溶解した溶液にアル
ゴン雰四下、室温にてバラアミノフェノール１０７　’
１９　（０，９８ｍｍｏｌ　）を添加し、つづいて加熱
還流下に２１時間反応させた。反応混液を室温まで放冷
抜水を加えジクロルメタンで３回抽出した。抽出層を水
洗し、無水ｉｔ酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し抽出残渣３０４〜を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
９８：２）溶出画分よりＮ−３−Ｃ３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニルクープロペノイル−
４−アミノフェノール１７３　ｍｌ　（０，３９ｍｍｏ
ｌ　）を得た。

Ｎ−３［３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル〕−フロペノイルー４−アミンフェノール１０
５　’９　（０，２３ｍｍｏｌ　）を８０チ酢酸水溶液
４−に溶解し、アルゴン雰囲気下−夜室温においた後、
１００乃至１０５℃で２時間反応さ！た。反応混液よシ
溶媒を減圧−留去し、残渣７１〜を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（９５：５）溶出画分よシＮ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−プロペノイル−４−アミン
フェノール３５ｑ（０，１３ｍｍｏｌ）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（Ｋ）の構造を支持する。

ＩＲべ番：（ＬＭ−リ：　３３０５．１６５５．１６０
５．１５９０．１５４０　。

１５１５　、１４４０　、１３６５ ＩＨ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　６．９９（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−１５，５Ｈｚ）。

７．１８（２Ｈ，ｂｅ）　、７．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）。

７．５５（ＩＨ，ｂｓ）　、８．１０（２Ｈ，ｄ　、Ｊ
＝９Ｈｚ）。

８．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）実施例−７ アルゴン雰囲気下、アセチル７エルリン酸１６５ｑ（０
，６９９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（４ｍｌ　）
　Ｋ溶解した溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムアイオダイド３５７　’ｆ　（１，４０ｍｍｏｌ　）
　、　）リエチルアミン０．３９０ｗｔ（２，８０ｍｍ
ｏｌ　）を加え室温にて４５分間反応させたのち、モル
フォリン０．６１０　ｄ　（７，００ｍｍｏｌ）を加え
室温にて２００時間反応せた。反応液を減圧濃縮し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム溶出画分よりＮ−フェルロイルモルフォ
リン１７５〜（０，６０１ｍｍｏｌ）を得た。この〜も
のの物理化学的データは下記式の構造（３）を支持する
。

ＩＲ、、に：二（備−’）　：　３５３５　、１６４５
　、１６００凰ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ３　）　δ　：　７
．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．１３〜６．８
７（３Ｈ，ｍ）　、６．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ
）、６．２８（ＩＨ，ｂｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）。

３．７０（８Ｈ，ａ） 実施例−８ フルボｙ雰囲ｉ下、アセチルフェルリン＆８３２１１１
Ｆ　（３，５２ｍｍｏ　ｌ　）を乾燥アセトニトリル（
２６ｄ）に溶解した溶液に２−クロロ−１−メチルビリ
ジ−ラムアイオダイド２．０３　？　（７，９５ｍｍｏ
ｌ　）　、　トリエチルアミｙ　２．５０ｍ１　（１７
，９ｍｍｏｌ　）を加え室温にて３００分間反応せたの
ち、４−ビペリドンモノヒドレートハイドロークロライ
ト５９６〜（３，８８ｍｍｏｌ　）を加え０℃において
６時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、その残渣に水
を加えてクロロホルムで抽出を行った。有機層を硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた抽出残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに伺し、Ｎ−ア
セチルフェルロイル−４−ピペリド７１．１１　？　（
３，５０ｎ＋ｍｏｌ　）を得た。

該アミド体３２７　ｍｌ　（１，０３ｍｍｏｌ　）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍ７り　、水（２，５ゴ）に溶
解した溶液にピペリジン０．１１５　ｍｌ、（１，１６
ｍｍｏ　ｌ　）を加え室温にて２７時間反応させた。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、Ｎ−フェルロイル−４−ピペ
ＩＪトン１４７■（０，８９７ｒｎｍｏ　１　）を得た
。このものの分光学的データは下記式（至）の構造を支
持する〇 ＩＲｖ：：；（ｃ＋ｎ−リ：　３２５０．１７２５．１
６４７．１６００’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：　８
．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ７）。

７．４８〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、３．９７（４Ｈ，ｔ
　。

Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、２．４５（４Ｈ
。

ｔ　、Ｊ＝６Ｈ７） 実施例−９ アルゴン雰囲気下、フェルリン酸エチル５．００　ｒ（
０，０２４ｍｏｌ）を１．２−ジクＯ／ｌ／　１夕ｙ（
７ｏｉ）に溶解した溶液に、β−メトキシエトキシメチ
ルクロライド３．６０　ｍｌ　（０，０３２ｍｏｌ　）
、つづいてＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５゜５
７　ｍｌ　（０，０３２ｍｏ　ｌ　）を添加した。つづ
いてこれを加熱還流下２時間反応させた。反応液を室温
まで放冷抜水１００＋＋＋／を加え、クロロホルムで抽
出し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ベンゼン−エチルアセテ−）（９：１）溶出画分よシ
０−メトキシエトキシメチルフェルリン酸エチル６．１
２Ｆ（０，０２１ｍｏ　１　）　を得た０ 次にアルゴン雰囲気下、該エステル体５．９２ｆ（０，
０２０ｍｏｌ　）をメタノール（１００＋＋＋ｔ）に溶
解した溶液に水２５ｍｇ、水酸化ナトリウム１０り（Ｑ
、２５ｍｏｌ　）を加え、室温にて１時間反応させた。

この反応溶液に６Ｎ＝塩酸を加え、ｐＨ４としたのち、
水５０ｍ１で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。

有機層を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥したのち、減圧濃縮
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に伺し、クロロホルム−メタノール（１９：１）溶出画
分よシ０−メトキシエトキシメチルフェルリン酸４．９
３　ｆ　（０，０１９ｍｏｌ　）を得だ。

次に該カルボン酸７０３　’？　（２，６３ｍｍｏｌ　
）をアルゴン雰囲気下、乾燥１，２−ジクロルエタン１
０ｒｎｌに溶解した溶液に、室温にて４−ジメチルアミ
ノビリジ７４０ｍｙ　（０，３３ｍｍｏｌ　）　、アン
トラニル酸メｆｋ４６０ｔｒ９（３，０５ｍｍｏｌ　）
　、つついてジシクロへキシルカルボジイミド６２０　
ｗｒｙ　（３，０１ｍｍｏｌ　）を加え室温にて４時間
反応させた。生じた沈澱を濾別後、母液を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）溶出画分を減圧
濃縮後、残渣を、更にセファデックスＬＨ−２０カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出画分からＮ
−（０−メトキシエトキシメチル）フェルロイルアント
ラニル酸メチル２３４　”？　（０，５８６ｍｍｏｌ　
）を得た。

次に該アミド体１９０　ｍｌ　（０，４７６ｍｍｏｌ　
）をアルゴン雰囲気下、メタノール（１０ｍｌ）に溶解
した溶液に水２−１水酸化ナトリウム０．５Ｆ　（１２
，５ｒｎｍｏｌ　）を加え室温にて４５分間反応させた
。この反応溶液に６Ｎ−塩酸を加え、ｐＨ４としたのち
水１０ｍ１で希釈すると、結晶が析出する。この結晶を
口取し、得られた結晶を希メタノールより再結晶を行い
、Ｎ　−（０−メトキシエトキシメチル）フェルロイル
アントラエル＆　１６０　ｍｌ　（０，４１６ｍｍｏｌ
　）を得た。

次に該アミド体１１０　”ｆ　（０，２８６ｍｍｏｌ　
）をアルゴン雰囲気下、ｌ、４−ジオキサン（］、　ｍ
ｌ　）　Ｋ溶解した溶液に酢酸−水（４：’１　）の混
合溶液５　ｍｌを加え、１００℃で１時間反応させた。

この反応溶液忙水５−を加えると結晶が析出した。この
結晶を口取し、希メタノールから再結晶すると、Ｎ−フ
ェルロイルアントラニル酸７５〜（０，２５３ｍｍｏｌ
　）を得た。

このアミド体の分光学的データは下記式（２）の構造を
支持する。

ＩＲ＋’社：（ｃｍ−リ：　３５２５．１６８１．１６
６４．１６０２．１５８２　。

５２０ ’Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）δ：　ｓ、９７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．１９（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝８．２Ｈｚ　）　、　
７．８０〜６．８５（５Ｈ，ｍ）、７．７１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．６９（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　３．９
７（３Ｈ。

Ｓ） 実施例−１０ アルゴン雰囲気下、実施例−９で製造した０″−メトキ
シエトキシメチルフェルリン酸４６８　ｍｇ（１，７６
ｍｍｏｌ　）を乾燥７−ｋ）＝）　’Ｊル（１０＋ｄ）
Ｋ溶解し室温忙てＰ−アミンフェノール１９６　！　（
１，８０！　。

ｍｍｏｌ）　、　２−　クロロ−１−メチルピリジニウ
ムアイオダイド４６０　＋１１９　（１，８０ｍｍｏｌ
　）　、次いでトリエチルアミン０．５ｍｇ　（３，５
８ｍｍｏｌ　）を加え２時間反応させた。反応溶液を水
で希釈し、クロロホルムで抽出操作を行った。有機層を
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（２０：１）溶出画分よりＮ−（０
−メトキシエトキシメチル）−フェル唱ルー４−アミノ
フェノール２９０　”？　（０，８１２ｍｒｒｒｎｌ　
）を得た。

次に該アミド体２１０　ｍ？　（０，５８８ｍｍｏｌ　
）を、アルゴン雰囲気下１，４−ジオキサン（１ｍｌ　
）に溶解した溶液に酢酸−水（４：１）の混合溶液５　
ｍｌを加え１００℃にて１時間反応させた。反応溶液を
室温まで放冷したのち、水１０ｍ１で希釈し酢酸エチル
で抽出操作を行った。有機層を硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥したのち、減圧濃縮し得られた残渣をセファデックス
ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル溶出画分よりＮ−フェルロイル−４−アミノフェノー
ル１０８　’Ｉ’９　（０，４０１ｍｍｏｌ　）を得た
。このアミド体の分光学的データは下記式（Ｅ）の構造
を支持する。

ＩＲνＨコニ（ｃｒｎ−リ：　３３４０　、　１６７０
　、　１６２０　、　１６１０　、　１５９０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（重アセトン）δ：　９．０２（ＩＨ，Ｉｌり、７
．４８（ＩＨ。

ｄ、ｊ＝１６Ｈｚ）　、７．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。

６．９７　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）　、　６．
７８〜６．６３（３Ｈ，ｍ）　、６．５５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ）。

３．８０（３Ｈ１ｓ　） 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ　−８１５ライ−
グル（Ｅａｇｌｅ　）の基本培地・（ギブコラボラトリ
ーズ（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）社製
）を９０％含む培養液中に５　Ｘ　１０’個／ｍ／！と
なるように希釈する。希釈液′を空気中、３７℃で４８
時間振盪培養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を
集める。該細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し
濃度２　Ｘ　１０’個／　ｍｌとする。該浮遊液を超音
波細胞破砕機で処理したあと、１０分間１０．００Ｏｒ
ｐｍで遠心分離し、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液
とする。放射性標識アラキドン酸（１０μキユリ一／ｍ
７りを２０μｔ、インドメタンン（２Ｘ１０’モル）お
よび試験するアミド銹導体をそれぞれ試験管に入れ、こ
れにリン酸緩衝液０．４５＃＋７！、上記酵素液０．４
５　ｍｌ　、　Ｓ　ｍＭｃａｃｔｚ　（塩化カルシウム
）溶液０，１−を加え、３７℃で５分間反応させる。氷
冷後ｌＮ−ＨＣ１（塩酸）６０μｔを加え、酢酸エチル
エステル８−で抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃
縮液をシリカゲル薄層プレート（Ｍｅｒｃｋ　６０　Ｆ
ｉｓｔ　）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、
ラジオ薄層クロマトスキャナー（Ｄｉｉｎｎｓｃｈｉｃ
ｈｔ　−３ｃａｎｎｅｒ　！Ｉ　ＬＢ　２７２３ペルス
オルト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ　）社製）で検出される５−
リポキシゲナ−ゼ酵素液である５　−ＨＥＴＥ　（５（
８）−ヒドロキシ−６、８，１１，１４−エイコサテト
ラエン酸）。

ＬＴＢ４　（ロイコトリエンＢ４）に相当する部分を集
め、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定す
ることによって行う。前記５−リボキシゲナーゼ生成物
の産生量の減少により５−リポキシゲナーゼの作用阻害
活性が確認される。試験の結果、代表例として下記の表
１に示す如く著明な５−リボキシゲナーゼ阻害活性を見
い出した。寸だ、表−１に示さ々い本発明に係るアミド
誘導体についても同様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害
活性を有することが確認された。

尚、表中５０％阻害濃度とはアミド誘導体を導入しない
場合（７）　５−Ｉ−ＩＥＴＥ及びＬＴＢ４　ノ産生量
を１００チとした場合、アミド誘導体の導入により前記
５ＩＪポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％まで抑制
する為に要したアミド訪導体濃度を意味する。

■発明の具体的作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体が提供される。

上記試駁例に示したように本発明の上記化合物は、５−
リボキンゲナーゼの作用阻害活性を有することが明らか
にされた。即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの
作用を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの作
用によって生成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ
４、ＬＴＤ４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制す
ることができる。従って、該アミド誘導体は５−リボキ
ンゲナーゼ作用阻害剤としてアレルキー性喘息、アレル
ギー性鼻炎等に対して有効に使用することができる。

特許出願人　テルモ株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（＋） （式中、Ｒ１が水素の場合、ＲＺはピペリジル、モルホ
   リル、４−オキシピペリジル、２−ヒドロキシエチルア
   ミ“）、４−アセトアミドブチルアミノ。 ４−ヒドロキシアニリノから選ばれる基を表わし、Ｒ１
   がメチル基の場合、Ｒ２はモルホリル、４−オキソピペ
   リジル、４−ヒドロキシアニリノ、２−ヒドロキシカル
   ボニルアニリノから選ばれる基を表わす）で示されるア
   ミド誘導体。
2. （２）一般式（＋） （式中　Ｒ１が水素の場合、Ｒ２はピペリジル、モルホ
   リル、４−オキソピペリジル、２−ヒドロキシエチルア
   ミノ、４−アセトアミドブチルアミノ。 ４−ヒドロキシアニリノから選ばれる基を表わし、Ｒ１
   がメチル基の場合　Ｒ２はモルホリル、４−オキソピペ
   リジル、４−ヒドロキシアニリノ、２−ヒドロキシカル
   ボニルアニリノから選ばれる基を表わす）で示されるア
   ミド誘導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナ
   ーゼ作用阻害剤。