JPS60146891A - 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 - Google Patents
〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩Info
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- JPS60146891A JPS60146891A JP59000479A JP47984A JPS60146891A JP S60146891 A JPS60146891 A JP S60146891A JP 59000479 A JP59000479 A JP 59000479A JP 47984 A JP47984 A JP 47984A JP S60146891 A JPS60146891 A JP S60146891A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な［：、２．、ｙ−ａ：］チェノピリミジ
ン誘導体およびその塩に関する。
ン誘導体およびその塩に関する。
本発明者らは、向精神作用を有する化合物を見出すべく
種々検討を行い、′コ位にピペ２ジ二エニル基またはチ
ェニル基を有する〔コ、、ｙ−ａ：］チェノピリミジン
誘導体を見出し、本発明に到達した。
種々検討を行い、′コ位にピペ２ジ二エニル基またはチ
ェニル基を有する〔コ、、ｙ−ａ：］チェノピリミジン
誘導体を見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の要旨は、
下記一般式（■）：
Ａｒ
〔上記一般式（１）中で、Ｒ１およびＲ２は水素原子、
ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）または
Ｃ８〜Ｃ，（好ましくは０１〜”４ ）のアルキル基（
メチル、エチル、プロピル、ブチル等）を表わし、Ｒ１
とＲ２は結合して！または６員環のアルキレン環を形成
しても良い。
ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）または
Ｃ８〜Ｃ，（好ましくは０１〜”４ ）のアルキル基（
メチル、エチル、プロピル、ブチル等）を表わし、Ｒ１
とＲ２は結合して！または６員環のアルキレン環を形成
しても良い。
Ｒ８およびＲ４は水素原子またはＣ１〜Ｃａ （好まし
くはＣ８〜Ｃ４）のアルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等）を表わす。
くはＣ８〜Ｃ４）のアルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等）を表わす。
Ｒ１は■水素原子もしくはＣ８〜Ｃ，（好ましくはＣ８
〜Ｃ４）のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブ
チル等）、 Ｈ （ｍは１〜３の整数、Ｘはハロゲン原 子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等） を表わす） または■−Ｃ−ＮＨ−Ｒ” （Ｒ”は０１〜Ｃｏ（好ま
し０ くはＣ，％Ｃ４）のアル キル基（メチル、工 を表わす。
〜Ｃ４）のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブ
チル等）、 Ｈ （ｍは１〜３の整数、Ｘはハロゲン原 子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等） を表わす） または■−Ｃ−ＮＨ−Ｒ” （Ｒ”は０１〜Ｃｏ（好ま
し０ くはＣ，％Ｃ４）のアル キル基（メチル、工 を表わす。
Ａｒは置換基含有していてもよいフェニル基またはコー
もしくは３−チェニル基を表わす。
もしくは３−チェニル基を表わす。
ｎはコまたは３の整数′Ｊｋ表わす。〕で示される〔λ
、、ｙ−ａｌｌチェノピリ、ミジン鰐導体およびその塩
に存する。
、、ｙ−ａｌｌチェノピリ、ミジン鰐導体およびその塩
に存する。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明に係る［ｘ、、ｙ−ａ：］チェノピリミジン誘導
体は前記一般式（１）で表わされ、Ｒ１〜Ｒ１１％ｎお
よびＡｒは先に定義したとおシであるが、 Ａｒが置換
されたフェニル基である場合、置換基としては、たとえ
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等のＣ１〜
Ｃ６のアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等のＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基；水酸基；ニト
ロ基；アミ７基；シアノ基；およびメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のアルキ
ル置換アミン基等が挙げられる。
体は前記一般式（１）で表わされ、Ｒ１〜Ｒ１１％ｎお
よびＡｒは先に定義したとおシであるが、 Ａｒが置換
されたフェニル基である場合、置換基としては、たとえ
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等のＣ１〜
Ｃ６のアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等のＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基；水酸基；ニト
ロ基；アミ７基；シアノ基；およびメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のアルキ
ル置換アミン基等が挙げられる。
本発明に係る〔コ、Ｊ−ｄ）チェノピリミジン誘導体は
、たとえば下記式に示されるような方法により製造しう
る。
、たとえば下記式に示されるような方法により製造しう
る。
（Ｉｔ） （ＩＩＩ） （’ＩＶ）
１
（上記反応式中、Ｒ”〜Ｒ５、Ａｒおよびｎｖ先に定義
したとおりであり、Ｙはハロゲン原子、Ｒ７はアミノ基
の保護基を表わす。） すなわち、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（
ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で示されるアミン類と全反応させ
、一般式（■）で示されるアミン類を用いる場合には反
応後アミン基の保護基を除去することにより目的化合物
（１）が得られる。Ｒ７の具体例としては、たとえば、
ベンジル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキ７
カルボニル基等が挙げられる。
したとおりであり、Ｙはハロゲン原子、Ｒ７はアミノ基
の保護基を表わす。） すなわち、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（
ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で示されるアミン類と全反応させ
、一般式（■）で示されるアミン類を用いる場合には反
応後アミン基の保護基を除去することにより目的化合物
（１）が得られる。Ｒ７の具体例としては、たとえば、
ベンジル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキ７
カルボニル基等が挙げられる。
アミン類（ＩＩＩ）または（ＩＶ）との反応においては
、ｌ当量のアミン類が、生成するノ・ロゲン化水素の脱
離に使用されるので、少くとも一画素のアミン類を加え
るのが好ましいが、反応を促進するために、しばしば２
０当ｇｋまでの量で過剰にアミン類を使用するのが好ま
しい。
、ｌ当量のアミン類が、生成するノ・ロゲン化水素の脱
離に使用されるので、少くとも一画素のアミン類を加え
るのが好ましいが、反応を促進するために、しばしば２
０当ｇｋまでの量で過剰にアミン類を使用するのが好ま
しい。
ｌ当量のアミン類を用いて反応を行う場合には、第３級
アミン類または、炭酸カリウムちるいは炭酸ナトリウム
を酸結合剤として加える。
アミン類または、炭酸カリウムちるいは炭酸ナトリウム
を酸結合剤として加える。
アミン類を過剰に用いる場合は、無溶媒でも反応は可能
でおるが、溶媒を使用する場合、−不活性な有機溶媒、
たとえば、０１〜Ｃ８のアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、
ハロゲン置換ベンゼン、クロロホルム、ジもしくはトリ
クロロエチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の、単独もしくは混合溶媒
が使用される。反応は一般に２０”〜コｏｏＣ，好まし
くはＳＯ°〜１ｏｏＣの範囲で行われる。
でおるが、溶媒を使用する場合、−不活性な有機溶媒、
たとえば、０１〜Ｃ８のアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、
ハロゲン置換ベンゼン、クロロホルム、ジもしくはトリ
クロロエチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の、単独もしくは混合溶媒
が使用される。反応は一般に２０”〜コｏｏＣ，好まし
くはＳＯ°〜１ｏｏＣの範囲で行われる。
上記した（ａ）法の出発物質である一般式（ＩＩ）の３
／り２ （／９１０）の方法に従って合成することがで
きる。
／り２ （／９１０）の方法に従って合成することがで
きる。
アミン類として一般式（ＩＶ）で示される化合物を用い
る場合には、反応終了後、更にアミノ基の保設基を除去
するが、たとえば、Ｒ７がベンジル基あるいはベンジル
オキシカルボニル基である場合には、パラジウムカーボ
ンを触媒とする接触水添により、また、Ｒ７が、ホルミ
ル基あるいはアセチル基である場合には、酸加水分解に
より、Ｒ７を除去することができる。
る場合には、反応終了後、更にアミノ基の保設基を除去
するが、たとえば、Ｒ７がベンジル基あるいはベンジル
オキシカルボニル基である場合には、パラジウムカーボ
ンを触媒とする接触水添により、また、Ｒ７が、ホルミ
ル基あるいはアセチル基である場合には、酸加水分解に
より、Ｒ７を除去することができる。
（ｂ）
（Ｖ）
（上記反応式中 Ｒ１〜Ｒ’、ｎおよびＡｒは先に定義
したとおりであり、２はハロゲン原子を示す。Ｒ５′は
前記１の■又は■で定義したと同義であシ、Ｒ６は前記
Ｒ”の■で定義したとおシである。） すなわち、（ａ）法で得られる化合物（Ｖ）と一般式（
■）又は（■）で示される化合物とを反応させることに
よシ、目的化合物（１）を得ることができる。
したとおりであり、２はハロゲン原子を示す。Ｒ５′は
前記１の■又は■で定義したと同義であシ、Ｒ６は前記
Ｒ”の■で定義したとおシである。） すなわち、（ａ）法で得られる化合物（Ｖ）と一般式（
■）又は（■）で示される化合物とを反応させることに
よシ、目的化合物（１）を得ることができる。
一般式（■）で示される化合物との反応は、アセトン、
メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の溶媒中で、炭酸カリあるいは炭酸ナト
リウムを、酸結合剤として用いて、行うことができる。
メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の溶媒中で、炭酸カリあるいは炭酸ナト
リウムを、酸結合剤として用いて、行うことができる。
一般式（■）で示されるアルキルイソシアナートとの反
応は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、室温
で行われる。
応は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、室温
で行われる。
（Ｃ，） 前記（ａ）または（ｂ）法によって得られる
一般式（１）で示される化合物は、その置換基Ａｒまた
はＲ３を更に他の置換基に変換することにより一般式（
Ｉ）で示される別の化合物を製造することができる。
一般式（１）で示される化合物は、その置換基Ａｒまた
はＲ３を更に他の置換基に変換することにより一般式（
Ｉ）で示される別の化合物を製造することができる。
たとえば、置換基Ａｒ上の置換基の変換として、ニトロ
基の鉄粉−酢酸によるアミ７基への変換、ブロモ基のジ
メチルホルムアミド中でのシアン化第−銅によるシアノ
基への変換等が挙げられ、置換基ＲＩ′の変換としては
、バラフルオロフェナシル基の水素化硼素ナトリウムに
よるコー（クーフルオロフェニル）−一一ヒドロキシエ
チル基への変換等が挙げられる。
基の鉄粉−酢酸によるアミ７基への変換、ブロモ基のジ
メチルホルムアミド中でのシアン化第−銅によるシアノ
基への変換等が挙げられ、置換基ＲＩ′の変換としては
、バラフルオロフェナシル基の水素化硼素ナトリウムに
よるコー（クーフルオロフェニル）−一一ヒドロキシエ
チル基への変換等が挙げられる。
上記のような方法で製造される、本発明に係る（ｘ、、
ｙ−ａ）チェノピリミジン誘導体として好適な化合換金
以下に例示する。
ｙ−ａ）チェノピリミジン誘導体として好適な化合換金
以下に例示する。
６−メチルーダーフェニルーコーピペラジニルー〔コ、
、７−ａ）チエノビリミジンタ、ｔ−ジメチルーターフ
ェニルーコーピペラジニル−［Ｓ、３−ａ ］チチェノ
ピリミジンタ−メｆ ルー ｌＩ−フェニルーコーヒペ
ラシニルー〔コ、、？、、−（１〕チェノピリミジン６
−クロローダーフエニルーコーピベラシニルー〔λ、、
？−ａ）チェノピリミジンター（コーフルオロフェニル
）−４−メｆルー、２−ピペラジニル−〔λ、、？−ａ
’）チェノピリミジン ｑ−（，２−ブロモフェニル）−Ａ−メチルーーービペ
ラジニルー（，２，Ｊ−４）チェノピリミジン Ａ−メｆルータ−（−一メチルフェニル）−一一ピペラ
ジニルー（Ｊ、ｊ−ｄ’ｌチェノピリミジン ター（コーシアノフェニル）−ルーメチルーコービベラ
ジニルー［２，、？−ｄ）チェノピリミジン また、一般式（１）で示される（Ｊ、、？−（１：）チ
ェノピリミジン誘導体の薬剤として許容され得る酸付加
塩も本発明の範囲に含まれる。該酸付加塩としては、塩
酸、リン酸、硫酸等の無機酸及ヒ酢酸、ギ酸、クエン酸
、パラトルエンスルホン酸等の有機酸等との塩が挙げら
れる。
、７−ａ）チエノビリミジンタ、ｔ−ジメチルーターフ
ェニルーコーピペラジニル−［Ｓ、３−ａ ］チチェノ
ピリミジンタ−メｆ ルー ｌＩ−フェニルーコーヒペ
ラシニルー〔コ、、？、、−（１〕チェノピリミジン６
−クロローダーフエニルーコーピベラシニルー〔λ、、
？−ａ）チェノピリミジンター（コーフルオロフェニル
）−４−メｆルー、２−ピペラジニル−〔λ、、？−ａ
’）チェノピリミジン ｑ−（，２−ブロモフェニル）−Ａ−メチルーーービペ
ラジニルー（，２，Ｊ−４）チェノピリミジン Ａ−メｆルータ−（−一メチルフェニル）−一一ピペラ
ジニルー（Ｊ、ｊ−ｄ’ｌチェノピリミジン ター（コーシアノフェニル）−ルーメチルーコービベラ
ジニルー［２，、？−ｄ）チェノピリミジン また、一般式（１）で示される（Ｊ、、？−（１：）チ
ェノピリミジン誘導体の薬剤として許容され得る酸付加
塩も本発明の範囲に含まれる。該酸付加塩としては、塩
酸、リン酸、硫酸等の無機酸及ヒ酢酸、ギ酸、クエン酸
、パラトルエンスルホン酸等の有機酸等との塩が挙げら
れる。
本発明に係る〔コ、、ｔ−ａ）チェノピリミジン誘導体
は、治療上有用な活性を有し、特に、中枢神経系に対し
て有用な作用を示す。すなわち、レセルピンによる体温
下降作用に強力に拮抗し、記憶障害モデルである、電気
ショックによる受動的回避反応の低下を改善する。これ
等の活性のために、本発明の化合物は、抑うつ状態の改
善ならびに知的機能障害の改善のために使用しうる医薬
品として有用である。
は、治療上有用な活性を有し、特に、中枢神経系に対し
て有用な作用を示す。すなわち、レセルピンによる体温
下降作用に強力に拮抗し、記憶障害モデルである、電気
ショックによる受動的回避反応の低下を改善する。これ
等の活性のために、本発明の化合物は、抑うつ状態の改
善ならびに知的機能障害の改善のために使用しうる医薬
品として有用である。
本発明化合物は治療剤として用いられる場合、単独また
は薬剤的に可能な担体と複合して投与される。その組成
は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画
等によって決定される。
は薬剤的に可能な担体と複合して投与される。その組成
は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画
等によって決定される。
たとえば、化合物を非経口的に筋肉的注射、静脈内注射
、皮下注射で投与する場合、溶液を等張にするために食
塩あるいはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液
として使用される。
、皮下注射で投与する場合、溶液を等張にするために食
塩あるいはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液
として使用される。
また化合物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦形剤
を含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投与さ
れる。また化合物に糖、コーンシロップ、香料、色素等
を加えて脱水成型し固型化して、トローチまたはロゼン
ジのような口中錠として使用する。また溶液として経口
投与する場合は、着色剤および香料を加える。
を含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投与さ
れる。また化合物に糖、コーンシロップ、香料、色素等
を加えて脱水成型し固型化して、トローチまたはロゼン
ジのような口中錠として使用する。また溶液として経口
投与する場合は、着色剤および香料を加える。
本発明化合物の投与量は投与法、化合物の種類、患者の
状態によシ医師によって決定される。
状態によシ医師によって決定される。
治療量は一般に、非経口投与で０．／ −＆ ０■／
Ｋｇ ／日、経口投与でＯ，Ｓ〜３θＯ■／紛／日であ
る。
Ｋｇ ／日、経口投与でＯ，Ｓ〜３θＯ■／紛／日であ
る。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を超えない限）以下の実施例に限
定されない。
、本発明は、その要旨を超えない限）以下の実施例に限
定されない。
実ＭＮＪ／ ＜６−メチルーゲーフエニルーコーピペラ
ジニルー〔コ、ｊ−＋１１チェノピリミジン〉〔（ａ）
法〕 加温したクロロホルム層Ｏｍｌに溶解したλ−クロロー
６−メチルー１Ｉ−フェニル−〔コ、、？−ａ）チェノ
ピリミジン／！ｒ、Ａｌ１ｆｆ、エタノール１００ｍ１
に無水ピペラジン６２２を加温して溶かした溶液中に、
還流下部下し、さらに７時間加熱還流する。クロロホル
ムとエタノールを減圧留去し、クロロホルム、？ ００
ｍｌと水３ｏｏｍｔを加え、生成物をクロロホルム層
に抽出する。
ジニルー〔コ、ｊ−＋１１チェノピリミジン〉〔（ａ）
法〕 加温したクロロホルム層Ｏｍｌに溶解したλ−クロロー
６−メチルー１Ｉ−フェニル−〔コ、、？−ａ）チェノ
ピリミジン／！ｒ、Ａｌ１ｆｆ、エタノール１００ｍ１
に無水ピペラジン６２２を加温して溶かした溶液中に、
還流下部下し、さらに７時間加熱還流する。クロロホル
ムとエタノールを減圧留去し、クロロホルム、？ ００
ｍｌと水３ｏｏｍｔを加え、生成物をクロロホルム層
に抽出する。
クロロホルム層をさらに水−〇〇 ｍｌでコ回洗浄し、
飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
クロロホルムを濃縮し、クロロホルム−シクロヘキサン
から結晶化すると、融点ｌざ６〜７Ｃｌり、ｌ？２の遊
離塩基の目的物が得られる。これを、４０−のクロロホ
ルムに、加温して溶かし、へ／当量の一〇％塩化水素エ
タノール溶液を加え、さらにエタノール３！Ｏｍｌを加
えた後、１００ｍ１ｆ減圧留去し放冷すると結晶が析出
し、涙取すると／ ｇ、２０ ｆの／ −塩酸塩が得ら
れる。融点２７００〜−ざＯＣ（分解）。
から結晶化すると、融点ｌざ６〜７Ｃｌり、ｌ？２の遊
離塩基の目的物が得られる。これを、４０−のクロロホ
ルムに、加温して溶かし、へ／当量の一〇％塩化水素エ
タノール溶液を加え、さらにエタノール３！Ｏｍｌを加
えた後、１００ｍ１ｆ減圧留去し放冷すると結晶が析出
し、涙取すると／ ｇ、２０ ｆの／ −塩酸塩が得ら
れる。融点２７００〜−ざＯＣ（分解）。
同様の方法で下記表−７に示す化合物が、対応する２御
クロロー（，２，、？−ｄ〕チェノピリミジン類とピペ
ラジン類あるいはホモピペラジン類から構成される装 実施例、２コ 〈６−メチルーニー（ニーメチルピペラ
ジニル）−クーフェニル ー〔コ、３−４）チェノピリミジン〉 〔（ａ）法（アミノ基の保護基除去法）〕〕コークロロ
ー乙−メチルーダーフェニルコツ３−ｄ〕チエノピリミ
ジン３１、ｌ−ベンジル−３−メチルピペラジンλ、コ
１および炭酸ナトリウム／、／ｆをジメチルホルムアミ
ドりａと混合し、加熱還流下３時間反応させる。冷却後
、ベンゼンｇｏａｔおよび水ｇＯｍｌｆ加えて分液し、
ベンゼン榊を水ｔｏｏｍｌで一回洗浄する。さらに、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ベ
ンゼンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリ
カゲル／１０１、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（ｌＯ：ｌ
））で精製すると、油状の２−（ｌｌ−ペンジルーコー
メチルピベラ’）二ｋ）−、Ａ−メｆルーグーフェニル
−（ｘ、、ｙ−ｄ〕チェノピリミジンがダ、３ｆ得られ
る。これを酢酸９０ｍ１および濃塩酸１０ｍ１に溶解し
、パラジウムブラックｏ、ｒ ｔ ２触媒として、７ｏ
ｃで１時間、／気圧で接触水添する。触媒を沖去後、酢
酸および塩酸を減圧留去し、酢酸エチル／！ｒＯｍｌお
よびＩＯ％炭酸カリウム水溶液ｉｏ。
クロロー（，２，、？−ｄ〕チェノピリミジン類とピペ
ラジン類あるいはホモピペラジン類から構成される装 実施例、２コ 〈６−メチルーニー（ニーメチルピペラ
ジニル）−クーフェニル ー〔コ、３−４）チェノピリミジン〉 〔（ａ）法（アミノ基の保護基除去法）〕〕コークロロ
ー乙−メチルーダーフェニルコツ３−ｄ〕チエノピリミ
ジン３１、ｌ−ベンジル−３−メチルピペラジンλ、コ
１および炭酸ナトリウム／、／ｆをジメチルホルムアミ
ドりａと混合し、加熱還流下３時間反応させる。冷却後
、ベンゼンｇｏａｔおよび水ｇＯｍｌｆ加えて分液し、
ベンゼン榊を水ｔｏｏｍｌで一回洗浄する。さらに、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ベ
ンゼンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリ
カゲル／１０１、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（ｌＯ：ｌ
））で精製すると、油状の２−（ｌｌ−ペンジルーコー
メチルピベラ’）二ｋ）−、Ａ−メｆルーグーフェニル
−（ｘ、、ｙ−ｄ〕チェノピリミジンがダ、３ｆ得られ
る。これを酢酸９０ｍ１および濃塩酸１０ｍ１に溶解し
、パラジウムブラックｏ、ｒ ｔ ２触媒として、７ｏ
ｃで１時間、／気圧で接触水添する。触媒を沖去後、酢
酸および塩酸を減圧留去し、酢酸エチル／！ｒＯｍｌお
よびＩＯ％炭酸カリウム水溶液ｉｏ。
ｄを加えて分液する。酢酸エチル層を水洗後、飽和食′
塩水で洗浄し、無水硫酸す） Ｉ）ラムで乾燥する。酢
酸エチルを留去し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再
結晶すると、／、ざ！ｒｆの目的物が得られる。融点／
Ａ ｔ０〜／ｌＯＣ実施例コ３ 〈λ−（ｐ−（ｌＩ
−フルオロフェナシル）−ピペラジニル〕−６ 一メチルー４ｔ−フェニルー〔λ、３ −ａ）チェノピリミジン＞ Ｃ（ｂ）法〕Ａ−メｆルー
ｌＩ−フェニルーーーピペ２ジニルー〔コ、、７−ａｌ
チェノピリミジンコ、０３？、ターフルオロフエナシル
クロリドへ２５ｆおよびトリエチルアミン０，７．７
Ｐをメチルエチルケトンｔ ｍｅ中で加熱還流下３時間
反応させる。冷却後、クロロホルムｔｏｍｅを加え、水
１００Ｔｒｒｌで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去
後、ジエチルエーテル−メタノールから結晶化させると
、目的物コ、ルｇ？が得られる。融点／ダ／〜／ダコＣ 実施例、２ダ 〈−一〔クー（−一（ｌＩ−フルオロフ
ェニル）−２−ビトロキシ エチル）−ピペラジニル〕−６ 一メチルーダ〜フェニルー〔コ、３ −ａ）チェノピリミジン〉 〔（Ｃ）法（Ｒ１１の変換）〕 ニー（：＋−（ｌｌ−フルオロフェナシル）−ピペラジ
ニル）−１−メチル−グーフェニル−〔２，３−４）チ
ｍ／ピリミジ７／、３’ｌｆｆ′ｌ１ｌ−りｏ。
塩水で洗浄し、無水硫酸す） Ｉ）ラムで乾燥する。酢
酸エチルを留去し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再
結晶すると、／、ざ！ｒｆの目的物が得られる。融点／
Ａ ｔ０〜／ｌＯＣ実施例コ３ 〈λ−（ｐ−（ｌＩ
−フルオロフェナシル）−ピペラジニル〕−６ 一メチルー４ｔ−フェニルー〔λ、３ −ａ）チェノピリミジン＞ Ｃ（ｂ）法〕Ａ−メｆルー
ｌＩ−フェニルーーーピペ２ジニルー〔コ、、７−ａｌ
チェノピリミジンコ、０３？、ターフルオロフエナシル
クロリドへ２５ｆおよびトリエチルアミン０，７．７
Ｐをメチルエチルケトンｔ ｍｅ中で加熱還流下３時間
反応させる。冷却後、クロロホルムｔｏｍｅを加え、水
１００Ｔｒｒｌで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去
後、ジエチルエーテル−メタノールから結晶化させると
、目的物コ、ルｇ？が得られる。融点／ダ／〜／ダコＣ 実施例、２ダ 〈−一〔クー（−一（ｌＩ−フルオロフ
ェニル）−２−ビトロキシ エチル）−ピペラジニル〕−６ 一メチルーダ〜フェニルー〔コ、３ −ａ）チェノピリミジン〉 〔（Ｃ）法（Ｒ１１の変換）〕 ニー（：＋−（ｌｌ−フルオロフェナシル）−ピペラジ
ニル）−１−メチル−グーフェニル−〔２，３−４）チ
ｍ／ピリミジ７／、３’ｌｆｆ′ｌ１ｌ−りｏ。
ホルム１０ｍ１とエタノール１ｏｒｎｌに溶解し、水素
化硼素す） ＩＪウム０．．２ｊ ｒを室温で加えて、
１時間反応させる。クロロホルム６０Ｍおよび水１００
ｍ１を加えて分液し、クロロホルム層を水１００ｍ１で
洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。クロロホルムを留去し、メタノールから結
晶化させると、目的物へ−りｆが得られる。Ｍ貞ｌざＯ
〜／ ｆｆ ／Ｊ Ｃ実施例＊ｒ ＜４７−（ｘ−アミ
ノフェニル）−６−メチルーコービペラジニル ー〔コツ３−ａ’ｌチエノピリミジン〉〔（Ｃ）法（Ａ
ｒ基の置換基の変換）〕６−メチル−グー（２−ニトロ
フェニル）−一一ピペラジニルー［，２，、？−ａ〕チ
ェノピリミジン八２にへｆエタノールｇゴ、水３．５麻
および酢酸°ダｄに溶解し、９０Ｃで鉄粉／、５ ｆ
’ｉ、７時間かけて少しづつ加える。・さらに２０分間
りＯＣで反応後、エタノールコｊｍｌと水Ａ ｍｌを加
え、反応液をセライトの層で濾過する。セライト’を熱
いエタノールで洗浄し、洗液をろ液とあわせて減圧留去
する。残留物ｆ１０％炭酸ナトリウム水溶液−〇−及び
クロロホルムざＯｍｌで処理し、セライトの層で濾過後
、クロロホルムＭｋ分液する。無水硫酸す）ｌラムで乾
燥後、りｏｏ＊ルムｅｌｌ１ＭＬ、クロロホルム−シク
ロヘキサンから結晶化すると、目的物θ、９３１が得ら
れる。融点コ３コ〜６Ｃ 薬理試験例 Ａ レセルピンによる体温下降作用に対する拮抗作用 試験には２群を匹のｄｄＹ系雄性マウス（ココ〜、２ｊ
ｆ）ｉ用いる。レセルピン３■／Ｍｅ腹腔内投与すると
、マウスの体温が、投与前の約３１ｃから、弘時間後に
は、平均約ＩｒＣ低下する。この際、試験化合物を、レ
セルピンと同時に経口的に投与しておき、レセルピンに
よる体温下降作用が、どの程度拮抗されるかを、検討す
る。本試験は従来より、抗うつ効果の評価法として、最
も汎用されているものである。レセルピンによる体温下
降作用が、完全に抑制された場合を、拮抗作用／θＯ％
とし、各試験化合物の用量を種々変えて、そのときの拮
抗作用ｔ−％で算出した。
化硼素す） ＩＪウム０．．２ｊ ｒを室温で加えて、
１時間反応させる。クロロホルム６０Ｍおよび水１００
ｍ１を加えて分液し、クロロホルム層を水１００ｍ１で
洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。クロロホルムを留去し、メタノールから結
晶化させると、目的物へ−りｆが得られる。Ｍ貞ｌざＯ
〜／ ｆｆ ／Ｊ Ｃ実施例＊ｒ ＜４７−（ｘ−アミ
ノフェニル）−６−メチルーコービペラジニル ー〔コツ３−ａ’ｌチエノピリミジン〉〔（Ｃ）法（Ａ
ｒ基の置換基の変換）〕６−メチル−グー（２−ニトロ
フェニル）−一一ピペラジニルー［，２，、？−ａ〕チ
ェノピリミジン八２にへｆエタノールｇゴ、水３．５麻
および酢酸°ダｄに溶解し、９０Ｃで鉄粉／、５ ｆ
’ｉ、７時間かけて少しづつ加える。・さらに２０分間
りＯＣで反応後、エタノールコｊｍｌと水Ａ ｍｌを加
え、反応液をセライトの層で濾過する。セライト’を熱
いエタノールで洗浄し、洗液をろ液とあわせて減圧留去
する。残留物ｆ１０％炭酸ナトリウム水溶液−〇−及び
クロロホルムざＯｍｌで処理し、セライトの層で濾過後
、クロロホルムＭｋ分液する。無水硫酸す）ｌラムで乾
燥後、りｏｏ＊ルムｅｌｌ１ＭＬ、クロロホルム−シク
ロヘキサンから結晶化すると、目的物θ、９３１が得ら
れる。融点コ３コ〜６Ｃ 薬理試験例 Ａ レセルピンによる体温下降作用に対する拮抗作用 試験には２群を匹のｄｄＹ系雄性マウス（ココ〜、２ｊ
ｆ）ｉ用いる。レセルピン３■／Ｍｅ腹腔内投与すると
、マウスの体温が、投与前の約３１ｃから、弘時間後に
は、平均約ＩｒＣ低下する。この際、試験化合物を、レ
セルピンと同時に経口的に投与しておき、レセルピンに
よる体温下降作用が、どの程度拮抗されるかを、検討す
る。本試験は従来より、抗うつ効果の評価法として、最
も汎用されているものである。レセルピンによる体温下
降作用が、完全に抑制された場合を、拮抗作用／θＯ％
とし、各試験化合物の用量を種々変えて、そのときの拮
抗作用ｔ−％で算出した。
ジャ１九ヤオプ７アーマコロジーアンドイクスペリメン
タルテンビー（Ｊ、ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｉｘｐ、
Ｔｈｅｒ、、 ９４ 、９９ 、 ／９４１？）によシ
、ＥＤＩＩｏ値として算出した。
タルテンビー（Ｊ、ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｉｘｐ、
Ｔｈｅｒ、、 ９４ 、９９ 、 ／９４１？）によシ
、ＥＤＩＩｏ値として算出した。
本発明に係る〔２．３−４）チェノピリミジン誘導体の
うち、代表例としてｇつの化合物の活性を表−コに示す
。対照として、既存抗うつ剤であるアミトリブチリンの
活性を示す。
うち、代表例としてｇつの化合物の活性を表−コに示す
。対照として、既存抗うつ剤であるアミトリブチリンの
活性を示す。
なお、併せて急性毒性値（ＬＤｇｏ）（雄性マウス）を
示す。
示す。
表−−
Ｂ 電気ショックによる、受動性回避反応障害モデル（
記憶障害モデル） 記憶障害モデルとして、５ｕｓａｎ Ｊ、 ５ａｒａの
塗りの、電気の灯いた明るい大箱と、それに連なる、電
流を通ずることのできる格子の床ラット（１７０−，２
−〇？）ｆ大箱に入れると、動物は速やかに小箱に入る
性質を有している。しかし、小箱に入った際、入口を閉
じて、床の格子に電流（、？ ｍｈ％Ｓ秒間）を通じて
やると、３時間以上後、再び同じラットを大箱に入れた
際、小箱に入るまでの時間は著しく延長される。この反
応が「受動的回避反応」と言われるものである。しかし
ながら、小箱に入シ床の格子よシミ流を通じた後、ラッ
トの両耳に電極を装置し、電気ショック（Ａ Ｏｍｌ％
２００Ｈｚ％０，８秒）を与えると、は短縮される。こ
れは、床の格子＼ら受ける電流刺激を、ラットが、電気
ショックにより忘れるために起こる現象で、 Ｌａｔθ
ｎｃｙの長さの短縮分が、なくした記憶の指標として使
われる。記憶改善効果は、電気ショックを与えた後、試
験化合物を経口的に投与、３時間以上経った後のテスト
で、どの程度Ｌａｔｅｎｃｙが延長されるか（％改善率
）で示される。
記憶障害モデル） 記憶障害モデルとして、５ｕｓａｎ Ｊ、 ５ａｒａの
塗りの、電気の灯いた明るい大箱と、それに連なる、電
流を通ずることのできる格子の床ラット（１７０−，２
−〇？）ｆ大箱に入れると、動物は速やかに小箱に入る
性質を有している。しかし、小箱に入った際、入口を閉
じて、床の格子に電流（、？ ｍｈ％Ｓ秒間）を通じて
やると、３時間以上後、再び同じラットを大箱に入れた
際、小箱に入るまでの時間は著しく延長される。この反
応が「受動的回避反応」と言われるものである。しかし
ながら、小箱に入シ床の格子よシミ流を通じた後、ラッ
トの両耳に電極を装置し、電気ショック（Ａ Ｏｍｌ％
２００Ｈｚ％０，８秒）を与えると、は短縮される。こ
れは、床の格子＼ら受ける電流刺激を、ラットが、電気
ショックにより忘れるために起こる現象で、 Ｌａｔθ
ｎｃｙの長さの短縮分が、なくした記憶の指標として使
われる。記憶改善効果は、電気ショックを与えた後、試
験化合物を経口的に投与、３時間以上経った後のテスト
で、どの程度Ｌａｔｅｎｃｙが延長されるか（％改善率
）で示される。
本発明に係る［ ２．３−４ ］チェノピリミジン誘導
体のうち、代表例としてあげる３つの化合物の活性は、
表−３に示すとおシである。
体のうち、代表例としてあげる３つの化合物の活性は、
表−３に示すとおシである。
ノートセビツク エイジエツト
向知性薬（Ｎｏ０ｔｒｏｐｉｃ Ａｇｅｎｔ ）として
知られるＰｉｒａＣθｔａｍと比べ、本発明化合物は、
劣ら表−３ 以上の結果よシ、本発明の化合物は、心身症、故うつ病
をはじめとする種々の抑うつ症状に対する改善剤として
、また、初老期痴某、脳障害後遺症による記憶障害など
の脳の高次機能障害の改善剤として有用である。
知られるＰｉｒａＣθｔａｍと比べ、本発明化合物は、
劣ら表−３ 以上の結果よシ、本発明の化合物は、心身症、故うつ病
をはじめとする種々の抑うつ症状に対する改善剤として
、また、初老期痴某、脳障害後遺症による記憶障害など
の脳の高次機能障害の改善剤として有用である。
ボ願入 往々民工索株式４牡
第１頁の続き
０発明者菊本 亮二
横浜市緑区鴨志田町１０００１地 三菱化成工業株式会
社総合研究所内
社総合研究所内
Claims (1)
- （１）下記一般式（■）： Ａｒ 〔上記一般式（１）中で、Ｒ１およびＲ２は水素原子、
ハロゲン原子またはＣ８〜Ｃ６のアルキル基を表わし、
Ｒ１とＲ２は結合してＳまたはｔ員環のアルキレン環を
形成してもよい。 Ｒ８およびＲ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ６のアルキル
基を表わす。 Ｈａは■水素原子もしくはＣ３〜Ｃ６のアルキル基、 Ｈ （ｍは１〜３の整数、Ｘはハロゲン 原子を表わす） または■−Ｃ−ＮＨ−Ｒ’ （Ｒ’は０１〜Ｃ６の１ ０ アルキル基金衣 わす。） を表わす。 Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基またはコー
もしくは３−チェニル基金表わす。 ｎは２または３の整数を表わす。〕 で示される〔コ、、？−ａ）チェノピリミジン誘導体お
よびその塩。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59000479A JPS60146891A (ja) | 1984-01-05 | 1984-01-05 | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
| DK617184A DK165744C (da) | 1984-01-05 | 1984-12-20 | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater |
| AT84116052T ATE35137T1 (de) | 1984-01-05 | 1984-12-21 | Thieno(2,3-d)pyrimidin-derivate und deren salze. |
| DE8484116052T DE3472106D1 (en) | 1984-01-05 | 1984-12-21 | Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof |
| EP84116052A EP0150469B1 (en) | 1984-01-05 | 1984-12-21 | Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof |
| US06/685,768 US4695568A (en) | 1984-01-05 | 1984-12-24 | Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and salts thereof |
| CA000471183A CA1224782A (en) | 1984-01-05 | 1984-12-28 | Thieno(2,3-d) pyrimidine derivatives and salts thereof |
| HU8513A HU191161B (en) | 1984-01-05 | 1985-01-03 | Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59000479A JPS60146891A (ja) | 1984-01-05 | 1984-01-05 | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60146891A true JPS60146891A (ja) | 1985-08-02 |
| JPH0367071B2 JPH0367071B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=11474905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59000479A Granted JPS60146891A (ja) | 1984-01-05 | 1984-01-05 | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695568A (ja) |
| EP (1) | EP0150469B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60146891A (ja) |
| AT (1) | ATE35137T1 (ja) |
| CA (1) | CA1224782A (ja) |
| DE (1) | DE3472106D1 (ja) |
| DK (1) | DK165744C (ja) |
| HU (1) | HU191161B (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998050037A1 (fr) * | 1997-05-06 | 1998-11-12 | Mitsubishi Chemical Corporation | Anxiolytiques |
| JP2006516977A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-07-13 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法 |
| JP2006516976A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-07-13 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 機能性腸障害を処置する方法 |
| JP2006522144A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 下部尿路障害の治療方法 |
| JP2016505025A (ja) * | 2013-01-18 | 2016-02-18 | シャンハイ ケメックスプローラー カンパニー，リミティド | 五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用 |
Families Citing this family (13)
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| US4703120A (en) * | 1986-04-28 | 1987-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof |
| GB8912335D0 (en) * | 1989-05-30 | 1989-07-12 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| GB0112494D0 (en) * | 2001-05-22 | 2001-07-11 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| GB0216027D0 (en) | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| CA2491836C (en) * | 2002-07-10 | 2011-01-25 | Arachnova Therapeutics Ltd. | 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2(1-piperazinyl)thieno(2,3-d) pyrimidine in the treatment of functional bowel disorder |
| DE10232750A1 (de) * | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von macrocyclischen Ketonen durch Dieckmann-Kondensation in der Gasphase |
| BR0313836A (pt) * | 2002-08-29 | 2005-06-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | Novos usos terapêuticos de 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pi rimidina |
| WO2005002583A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Use of thieno`2,3-d ! pyrimidines for the prophylaxis or treatment of hyperactivity disorder |
| WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| WO2007120445A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-25 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | SOLUBLE SALTS OF THIENO [2,3-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES |
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-
1984
- 1984-01-05 JP JP59000479A patent/JPS60146891A/ja active Granted
- 1984-12-20 DK DK617184A patent/DK165744C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 AT AT84116052T patent/ATE35137T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DE DE8484116052T patent/DE3472106D1/de not_active Expired
- 1984-12-21 EP EP84116052A patent/EP0150469B1/en not_active Expired
- 1984-12-24 US US06/685,768 patent/US4695568A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-28 CA CA000471183A patent/CA1224782A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-01-03 HU HU8513A patent/HU191161B/hu unknown
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|---|---|
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| DK617184D0 (da) | 1984-12-20 |
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