JPS5980683A - ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−エトキシカルボニル−１−ヒ
。

ベラシニル）−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸
ＢＰ　　キレート化合物（以下、ＢＦ２キレート化合物
という）およびその製造法ならびにＢＩ”２キレ一ト化
合物を加水分解することにより１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（１−ヒ°ペラジ
ニル）−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸を製造
する方法に関する。さらに詳しくは式（■）：であられ
される化合物および式（■）：であられされるジエチル
−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−３−フルオロ−６−ピリジルコア
ミノメチレンマロネートを三フッ化ホウ素および（また
は）三フッ化ホウ素錯体を用いて環化縮合させることを
特徴とする前記式（Ｉ）であられされる化合物の製造法
ならびに前記ＢＦ２キレート化合物な加水分解すること
を特徴とする式（■）： であられされる１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
８−ナフチリジン−６−カルボン酸の製造法に関する。

式（ｌＩｌ）であられされる化合物は抗菌剤としての賭
性質が公知の抗菌作用を有する化合物（特開昭５５−８
５７８５号公報参照）の中でも優れており、きわめて有
用な化合物である。また式ＣＩ）であられされる化合物
は新規化合物であり、前記式（，１１１）であられされ
る６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体へのきわ
めて適切な前駆体である。

式（ｍ）であられされる化合物の製造法として特公昭−
５７−１０１０９号公報に次式に示すごとく、化合物（
Ａ）を加熱閉環せしめ、ついでヨウ化エチルでエチル化
し、生成した化合物（０）を加水分解することにより目
的の化合物ＦＤ）をうる報告がなされている。

（Ａ）、　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｂ）（
０）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｄ）しか
し前記式（ＩＩ）であられされる化合物を環化縮合させ
、相当する１、８−ナフチリジン環を形成せしめる例は
得られる式（Ｉ）の化合物およびその製造法ともこれま
で知られてぃなかった。

本発明者らは前記式（［）であられされる化合物を三フ
ッ化ホウ素および（またはン三７ツ化ホウ、１体と加熱
することにより容易に１．８−ナフチリジン環を形成す
ることを見出し、すなわち式（損であられされる化合物
を三７〕化ホウ素および（または）三フッ化ホウ素錯体
を用いて溶媒の存在下または非存在下に加熱環化縮合せ
しめることにより、式（１）であられされる新規な化合
物を容易にえられることおよび該化合物を加水分解する
ことによりすぐれた収率で抗菌剤として有用な式（Ｉｌ
ｌ）であられされる化合物、１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒド四−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸を容易
にえられることを見出し、本発明を完成するにいたった
。

本発明に用いる原料物質である式（ｎ）であられされる
化合物は新規化合物であり次式の工程で製箔されうる。

前記の様に従来法による環化生成物（Ｂ）はその１位が
未だエチル化されておらず、さらにエチル化の工程を必
要とする。これに対し、本発明に用いる原料物質である
（…）であられされる化合物は２，６−ジクロルピリジ
ンのエチルアミノ化工程を経て製造されるため、これを
環化縮合させた式（Ｉ）であられされる化合物の１位に
はすでにエチル基が導入されており、化合物（Ａ）を原
料物質とする従来法のごとくさらにエチル化する工程は
不要である。しかも２，６−ジクロルピリジンのエチル
アミンによるエチルアミノ化はアンモニア水による単な
るアミノ化と比較して１４０°０（〜９　ｋｇ／ｃｍ”
　）　６時間、収率９３％というはるかに容易な条件で
、かつ高収率で製造することができるという利点を有す
ることもまた見出している。

前記のように式（Ｉｔ）であられされる化合物を用いて
新規な化合物である式（Ｉ）であられされる化合物を容
易に製造し、該化合物より式（Ｊｌｌ）であられさｆ−
Ｌ、６ローフルオロー１．８−ナフチリジン誘導体が化
合物（Ａ）を原料物質とする従来法と比較して極めて有
利に製造される。

本発明の式（１）の化合物を製造する方法は式（］）で
あられされる化合物と三フッ化ホウ素および（または）
三フッ化ホウ素錯体との混合物を溶媒の存在下で１８０
〜２５０°Ｃ１好ましくは２００〜２４０°０で１〜６
０分間、好ましくは４〜４０分間保持することにより行
なわれる。

該環化縮合を溶媒の存在下で行なうさいの原料化合物お
よび溶媒の混合法は種々可能であり、たとえば溶媒と式
（ｎ）であられされる化合物とを混合し、所定の温度に
加熱し、それに三フッ化ホウ素を吹き込むかまたは三フ
ッ化ホウ素錯体を添加する、または式（ＩＩ）であられ
される化合物、三フッ化ホウ素錯体および溶媒を室温で
混合し、その混合物をそれとは別に所定の温度に加熱さ
れた溶媒中に滴下する方法などがあげられる。

本発明において用いる三フフ化ホウ素錯体としては三フ
ッ化ホウ素の環状エーテル錯体、ジアルキルエーテル錯
体などのエーテルＭ体など各種のものが使用できる。た
とえば三フフ化ホウ素のテトラヒドロフラン錯体、ジブ
チルエーテル錯体、ジエチルエーテル錯体などが具体例
としてあげられ、それらは単独または２種以上を混合し
て使用される。かかる三フッ化ホウ素および（または）
三フッ化ホウ素錯体の使用量は式（１）であられされる
化合物１モルに対して１〜６モルの範囲、とくに１〜１
．５モルの範囲が好ましい。本発明において使用される
溶媒としては安定でしかも反応温度を１８０〜２５０°
Ｏに保持するのに充分な沸点を有するものであればとく
に制限されず、ジアリール、ジアリールエーテルなどが
好ましく、たとえばジフェニルエーテルまたはジフェニ
ルエーテルとジフェニルとの混合物などが入手しやすい
などの点から好ましい。溶媒の使用量はとくに制限され
ないが作業能率の面から式（ＩＩ）であられされる化合
物１重量部に対して１５重に部具下の範囲が好ましい。

本発明の方法、すなわち式（Ｉ）であられされるＢＦ２
キレート化合物を加水分解することにより目的とする式
（Ｉｌ［）であられされる化合物、１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，ａ−ナフチリジン−６−カルボン酸
を収率約９５％という高率でうろことができるが、環化
縮合を溶媒の存在下で行なうばあい、式（Ｉ）であられ
されるＢＦ２キレート化合物を反応液から取出さず、反
応液をそのまま加水分解することもできる。加水分解は
酸処理でも行ないうるが、アルカリ処理が好ましい。加
水分解は水および（または）アルコール中で実施するこ
とができ、本発明にいう加水分解とは水のみならずメタ
ノール、エタノールナトのアルコール中で行なわれる反
応をも含む概念である。アルカリ処理で使用するアルカ
リとしてはとくに限定されないが、工業的に入手しやす
いナトリウム、カリウムなどの水酸化物などがあげられ
る。それらのアルカリの使用量としてはとくに限定され
ないが、たとえば原誉である式（１）であられされる化
合物を１モル用いてたとえば１０％（重量％、以下同様
）苛性ソーダ水溶液で処理するばあいには苛性ソーダ水
溶液を１〜１０！程度使用するのが操作上好ましい。該
処理の温度は５０〜１００°Ｃの範囲で行なうのが好ま
しい。アルカリ処理終了後、酸で中和することにより式
（Ｉｌｌ）であられされる化合物を結晶でうろことがで
きる。

なお本発明において加水分解とは、Ｂ％キレート化合物
をそのＢＦキレート部分のＢＦ２をはずしカルボン酸ま
たはその塩とする反応および７位のヒヘラジン環上の４
位のエトキシカルボニル基の脱１４１を反応をも同時に
行なわしめるものである。

前記のごとく本発明の方法により高収率がっ高能率で式
（Ｉｌｌ）であられされる化合物、１−エチル−６−フ
ルオｔｆｆ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酔ヲうることかできるので本発明の方法は工業的にき
わめて有利な方法である。

つぎに実施例をあげて本発明の化合物および本発明の詳
細な説明する。

実施例１ ジエチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４−エトキシカル
ボニル−１−ヒ°ベラジニル＞−Ｓ−フルオ四−６−ヒ
°リジル〕アミノメチレンマロネ・−）　４６．６ｇ　
、タウサーム（熱媒体、ダウケミカル社製）１４０ｇお
よび三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体１５．４９
を室温で混合した。その混合物を２３０ｏＯ付近に加熱
され攪拌されているダウ−リーム２００ｇ中に、反応中
に生じる低１１５点物質を反応系外に溜出させｊｊから
、１ｏ分間かけて滴下した。滴下終了後さらに５分間同
温度に保持した。

環化縮合終了後反応液を室温まで冷却し、析出した結晶
を側渦し、石油エーテルで洗浄して１−エチル−７−（
４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルメロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン１浚−ＢＦ２−キレート５９．
６９（収率９ｏ％）をえた。

えられた化合物の元素分析、融点測定、ＮＭＲ分析、工
Ｒ分析を行なった結果を以下に示す。

元素分析値： 実測値Ｃ％）　：　０４９．０２　　Ｈ４，４６Ｎ　１
２．４８Ｂ　２．３２　　Ｆ　１２．８８ 理論値（％）！　ｏ　４９．１１　　Ｈ４，５８Ｎ　１
２．７３Ｂ　２．４６　　　Ｆ　　１２．９５ 融　　　点：２７０〜２７５°０（５４９°Ｃで分解）
ＮＭＲ（δ値、ｐｐｍ　）　：　０Ｆ３００ＯＤ中１．
５７　（ｔ、　Ｎ−０Ｈ２−ＯＨ３）　、１．６６　、
（ｔｓ　０００−ａＨ２＝−ａＨ３）、３．６０〜４．
５０（ｍ、ピペラジン環の水素原子）、４．３５（ｑ　
、　Ｎ−０Ｒ２−ＯＨ３）、４．８０　（ｑ、　Ｎ０Ｏ
Ｏ−ＯＨ２−ＯＨ３）、８．１１（ｄ、ナフチリジン環
の５位の水素原子）、９．１６（８％ナフチリジン環の
２位の水Ｍ原子）工Ｒｊ　ＫＢｒ法 １６４０ｃｍ　　（共役カルボニル基）実施例２ ジエチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−３−フルオロ−６−ピリ
ジル〕アミノメチジンマロネー）　４６．６ｇ　、Ｅ　
ｙフ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体１５．８ｇおよび
ジフェニルエーテルとジフェニルのＪＹｊｊｔ比２．４
：１の混合物ｓｏｐを室温で混合した。その混合物を２
２８〜２３１°０に加熱され、１１押されているジフェ
ニルエーテルとジフェニルト（７）ｆｆｉ量比２．４：
１の混合物１２０９中に、反応中に生じる低沸点物質を
反応系外に溜出させながら、２５分間かけて滴下した。

滴下終了後さらに５分間同温度に保持した。

環化縮合終了後反応液を冷却し、それに１０％苛性ソー
ダ水溶液４００ｇを加え、攪拌下に６時間Ｉ！ｌｆ！　
Ｒ水浴上でアルカリ処理した。冷却後水層を１０％酢酸
でｐＨ７〜７．５に調整し、析出した結晶をｐ取、水洗
後乾燥させて結晶２７．５９　（原料マロネートよりの
１ｉｌ収率８６％）をえた。

えられた結晶をジメチルホルムアミド−エタノール混合
溶媒を用いて再結晶させ、精製した１−エチル−６−フ
ルオ四−１，４−ジヒドロー４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，８−す７チリジンー６−カルボン酸
２７．２ｇ（原料マロネートよりの収率８２％）をえた
。

えられた化合物の融点測定、ＭＳスペクトル分析を行な
った結果を以下に示す。

融　　　点：２２０〜２２４°Ｏ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｉ）： であられされる１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−４−オキソ−７−（４−エトキシカルボニル−
   １−ピペラジニル）−１，８−す７チリジンー６−カル
   ボンａ　Ｂｌ’２キレート化合物。 ２　式（ＩＩ）　： であられされるジエチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（４
   −エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フル
   オロ−６−ピリジルコアミノメチレンマロネートを三フ
   ッ化ホウ素および（または）三フッ化ホウ素錨体を用い
   て溶媒の存在下または非存在下に加熱環化縮合させるこ
   とを特徴とする式（Ｉ）： であられされる１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−４−オキソ−７−（４−エトキシカルボニル−
   １−ピペラジニル）−１，８・−ナフチリジン−３一カ
   ルボン酸ＥＦ２キレート化合物の製造法。 ６　前記式（Ｉｔ）であられされる化合物と溶媒とを混
   合、加熱し、これに三フッ化ポウ素および（または）三
   フッ化ホウ素錯体を加える特許請求の範囲第２項記載の
   方法。 ４　前記式（ＩＩ）であられされる化合物、三フッ化ホ
   ウ素エーテル錯体および溶媒を室温付近で混合し、その
   混合物をそれとは別に加熱された溶媒中に加える特許請
   求の範囲第２項記載の方法。 ５　　前記溶Ｗ　カシフェニルエーテル、ジフェニルま
   たは両番の混合物である特許請求の範囲第２項、第６項
   または第４項記載の方法。 ６　式（ｎ）： であられされる化合物奈三フッ化ホウ素および（または
   ）三フッ化ホウ素錨体を用いて加熱環化縮合させて、式
   （■）： であられされるキレート化１，８−ナフチリジン誘導体
   を製造し、つぎにそれを加水分解することを特徴とする
   式（［０： であられされる１−エチル−６−フルオロ−１，４−・
   クヒドロー４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１
   ，８−す７チリジンー６−カルボン酸の製造法。