JPS59148719A - 抗炎症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は腎血管拡張剤および非ステロイド系抗炎症剤を
含有する医薬組成物に関するものである。

非ステロイド系抗炎症剤は公知である（例えば米国特許
第３，１６１，６５４号、同第３．６５４，３４９号、
同第３，６４７，８５８号参照）。この種の化合物の特
定の具体例はインドメタシンとして知られる市販の生成
物であろ。

最近薬理学的活性を有するブロスタン酸タイプの化合物
の新規な種類が開示された（米国特許第４，２２５，６
０９号）。これらの化合物は特に有効な腎血管拡張剤で
ある。

これらの腎血管拡張化合物と非ステロイド系抗炎症剤と
の組合わせが薬理学的活性を高めた組成物が生じること
を発見（−だ。

発明の概要 インターフェニレン−９−チア−１１−オキソ−１２−
アザ−ブロスタン酸タイプの腎血管拡張剤及び非ステロ
イド系抗炎症剤を含む医薬組成物。

発明の詳細な記載 本発明の実施態様は１）式 （１） （式中 Ｒはカルボキシ、カルボキシ塩、Ｒ６がｃ、−１０アル
キルである式Ｃ０ＯＲ’を有するカルボキシエステルま
たはＲ６’がアミノまたはメチルスルホニルである ＣＯＮ、ＨＲ’　　である。

Ａはｐ−フェニレンまたはｍ−フェニレンまたはフェニ
レン水素の１個または２ 個がメチルまたはハ０置換基で置換さ れる置換フェニレン誘導体または２゜ ５−チェニレンまたは２．５−フリレ ンである。

ｎは３または４である。

ｍは０、■または２である。

Ｒ１は水素、重水素またはメチルである。

２は２〜３個の炭素原子を有するアルキレ□　　、。

ンまたは不飽和アルキレンである。

Ｒ２は水素または低級アルカノイルであへＲ３は水素ま
たは直鎖Ｃ１−３アルキルである、および Ｒ４は３〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低
級アルキル、３〜７個の 炭素原子を有する不飽和アルキルまた は３〜７個の炭素原子を有するポリフ ルオロアルキルおよび低級アルコキシ メチレンから選択された置換低級アル キルである、またはＲ３とＲ４を結合 する炭素原子で一緒に結合したＲ３お よびＲ４は５〜９″個の炭素原子を有する橋かけしたま
たは橋かけさｎない脂 環式環またはイオウまたは酸素および ５〜７環生成炭素原子を含有する複素 環式環である。） を有する腎血管拡張化”合物および １１）非ステロイド系抗炎症化合物を含有する炎症の治
療に゛有用な医薬組成物であ谷好適なｌ）化合物は式 （式中 Ｘは塩素またはメチルである。

ｒは０、ｌまたは２である。

ｎは３または４である。

Ｒ１は水素、重水素またはメチルである。

Ｚはエチレン、トリメチレン、シスまたはトランスプロ
ペニレンまたはプロビニ レンである。

Ｒ３は水素または１〜３個の炭素原子を有する低級アル
キルである、および Ｒ４は４−ペンテニル、５，５．５−１リフルオロペン
チル 素原子を有する直鎖または分枝鎖低級 アルキルである。）または （式中 Ｘは塩素またはメチルである。

ｒは０．ｌまたは２である。

ｎは３または４である。

ｍは０、ｌまたは２である。

Ｒ１は水素、重水素またはメチルである。

２はエチレン、トリメチレン、プロペニレンまたはプロ
ペニレンである。

ｙは０１２または３である、および Ｗは２〜６個の炭素原子を有するポリメチレンである。

） を有する。

さらに好適な１）化合物は ４−［３−４３−（３−ヒドロキシオクチル）−４−オ
キソ−２〜チアゾリジニル〕−プロピル〕安息酸および ４−［３−４３−４２（１−ヒドロキシシクロヘキシル
）エチル〕−４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロビ
ノり安息香酸 およびその個々の異性体から選択される。尚さらに好適
なｉ）　（ヒ合物は４−［３−［３−［２−（１−ヒド
ロキシシクロヘキシル）エチル」−４−オキソ−２−チ
アゾリジニル〕−ブロピル〕安息香酸の←）エナンチオ
マーである。

非ステロイド系抗炎症化合物はインドメタシン、イブプ
ロフェン、ナプロキセン、ビロキシ刀ムなどによらて例
示されろ。好適な非ステロイド系抗炎症化合物は・イン
ドメタシンである。

組成物は（１）および（１１）の変化数を含有すること
ができる。ｊ）：ｉｉ）の重量比は１．７：ｌ−１：２
６、好適にはｌ二ｌ−１：２６、さらに好適にはｌニア
〜ｌ：２６、および最も好適には１：１５〜ｌ：２６の
範囲であることができる。活性成分１）および１１）の
ほかに組成物は必要に応じてまたは所望により他の通例
の医薬−的に使用し得る配合成分もまた含有することが
できる。かかる成分は一般に担体または希釈剤として言
及される。適当な用量形態のかかる組成物を製造するた
めに通例の操作を利用することができる。どんな使用形
態でも本発明の治療上有効な量を含有する。

本発明の組成物は経口投与として錠剤、カプセル剤、懸
濁液剤、液剤など、非経口投与として懸濁乳剤など、局
所投与として軟膏などの適当な用量形態を用いて経口的
にまたは経口以外の例えば非経口的にカス吸入法定よっ
て局所的に、直腸的になどで投与することができろ。

ヒトに対する治療用量は必要に応じて変化することがで
きろ。一般に本発明の組成物の日用量は適当な使用形態
および投与方法を用いて約５５０〜２７ｍｇ、好適には
４００〜６０〜、さらに好適には２００−１２０＋９の
範囲であることができる。

本組成物は損った腎作用を有するか現わｔすることかで
きる患者の炎症を治療する改良方法て対して提供する。

インドメタシンのよう二非ステロイド系抗炎症剤の投与
がヒトの患者の腎作用を低下させることが知られている
。

患者がすでに腎作用を損っている場合には、勿論非ステ
ロイド系抗炎症剤はさしに損ってしまい、従ってこの患
者は非ステロイド系炎症剤によって現わ、ｉする炎症軽
減の利益を与えられない。

試験動物（・［ヌ）での生体内試１検シエ本発明の組成
物が腎作用の減損を与えろ（または回復させる）ことを
示す。特に試験動物に静脈内に投与される場合インドメ
タシン単独（℃有効な腎血漿流量（ＥＲＰＦ）約３７係
および糸球体ｐ逼塞（ＧＦＲ）約２８％、腎作用！７）
二つの判定基準が減じられろ。インドメタシン後試験動
物に４−４３−４３−４２−（１−ヒドロキシシクロヘ
キシル）エチルクー４−オキソ−２−チアゾリジニル］
プロピル〕安息香酸を投与した場合、Ｇ　’Ｆ　Ｒ’ｔ
’ｓ約２時間以内で正常に回復され、ＥＲＰＦはインド
メタシン治療前レベルのほとんど２倍に上昇した。ＧＦ
Ｈの回復は特ＫＪＩ！＜べきことであり、本発明の組成
物が腎作用を損うことなく抗炎症治療を必要とする患者
に用いることができることを示すＥＲＰＦの増加と連が
っている。

式ｌ化合物は米国特許第４．．２２５，６０９号に十分
に開示さ几必要な範囲まで開示が本明細書中に引用され
る。。

式■化合物の個々のエナンチオマーの製造方法を次の実
施例で具体的に説明する。実施例１の下線の数字は流れ
図で示される生成物と同一であるとみなされる。

実施例１ の分割 流れ図 Ｈ Ｈ ２段階Ｂ （＋）−１（−）−１ ■　この副生成物アシル尿素４はクロマトグラフィによ
って分離することができる。

段階Ａ′　（ト）−メチル４−［３−［３−［２−（ｌ
−ヒドロキシシクロヘモシル） エチル］−４−オキンー２−ナアソ リジニル］プロピル〕ベンゾエート ２５〇−丸底フラスコ中に含有した乾燥Ｎ。

Ｎ−ジメナルホ！レムアミド（８６７ｎｌ）中（ト）−
４−４３−（３−［２−（ｔ−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）エナル〕−４−オキソー２−ナアンリジニル〕プロ
ピル〕安息香酸（１）（ｉｏｒ、２５．６ミリモル）の
用時調製浴液に細く粉砕した炭酸カリウム（３，５４グ
、２５．６ミリモル）次にヨウ化メチル（１，６ｍ７！
、２５．６ミリモル）を添加する。生成した懸濁液を鉱
酸マグネシウム乾燥管で大気中の湿気から保護し、室温
で１９．５時間攪拌する。反“応□混合液を分液漏斗に
含有した水（１７５ｎｒｌ）に注入し、次にニーガルで
描出する（３×４０ｒｎｌ）。有機抽出液を合わせ、飽
和水性取炭酸ナトリウム（３Ｘ　３０　ｔｎｌ！　）で
洗浄し、饋酸ナトリウムで乾燥しそして濾過する。Ｆ′
ｇ！ｉ。

を蒸発（真空内で）させて薄黄色油として所望のエステ
ル２　（１０，５５ｆ　）が残る。溶離剤として酢酸エ
ステル：ヘキサン（７：３、ｖ：ｖ）を有するシリカゲ
ル上ｔｌｃ、Ｒｆ＝０．４（均質、ＬＶ検出）、ｉｒ　
　（クロロホルム中２係浴１）３４００（Ｗ）、１７１
０（Ｓ）、１６００（Ｓ）および１２８０（Ｓ）ｃｒｎ
−１゜ 段階Ｂ　メチル４−［ｌ３−４３−［２−（１−（−）
−カンフアニルオキシ）シ クロヘキシル）−エチル〕−４−オ キソー２−チアンリジニル〕プロピ ル〕ベンゾエート（３）の製造 塩化メチレン（１８９ｔｄ）中（至）−エチル４−［３
−ｒｌ　３−［ｚ’−（ｌ−ヒドロキシシクロヘキシル
）エチル〕−４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロピ
ル〕ベンゾエート（２）（３８，３７？、　　９４．６
ミリモル）溶液に←）−カンファン酸（２０，６４ｆ、
１０４．１〜ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（５，７７ｔ、　　４７．３ミリモル）を添加する
。

生成した浴液をＯＣに冷却し、１５分にわたって攪拌し
ながら徐々に添加した塩出メチレン（１８０＋＋１７り
中Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（２３，
３８ｆ、ｌ　ｌ　３．５２ミリモル）溶液で処理する。

そ７’Ｌによって不均質混合液を得、包囲畠度で２２時
間攪拌する。反応混合液を濾過して不溶性の固体（Ｎ。

Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素）を除去する。

ＶＳＯを０．２　Ｎ−塩酸（２Ｘ６０ｄ）ｉ６よび水（
２Ｘ８０ｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過
する。Ｐ液を蒸発させて（真空内で）褐色の油状残渣（
半固形）を生成する。

クロロホルム：メタノール（９８：２、■：Ｖ）を有す
るシリカゲル上ｔｌｃ、は生成物３、Ｒｆ＝０．３が出
発物質２（約５係）および４−ジメチルアミノピリジン
の痕跡量によって伴われていることを示している。

油状残渣は溶離剤としてクロロホルム−メタノール（９
８：２、ｖ：ｖ）および１分当り１　／／で溶媒前端を
移動するυ）に十分な流動速度を用いてシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィ処理される。それてよって
生成物３（黄色固体として約５５ｆ）を浴離し、Ｎ−（
（−）−刀ンファニル）−Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
尿素（４）で汚染されている。

生成物３は以下冗記載される段階Ｃにおけるように用い
られる。

段階Ｃａ合物３のジアステレオマー成分（−、−）−３
および（’　＋　’＋　−）　−記段階Ｂから約５５２
）を室温□で【時間酢酸エチルヘキサン（１：　ｌ、Ｖ
：　Ｖ、３００ｍ）で研和、して不均質混合液を生成し
濾過する。

集めた薄黄色の固体（不純な（−、−）−３約２５１）
を酢酸エチルで６回再結晶して純粋なジアステレオマー
’　　（−、−）−３を無色の結晶（８，８５ｆ　）と
して生成する。ｍｐ１６３〜１６４℃、〔α）　２ｏ′
＝　−４ｑ、３゜（ＣＯ，５８、ＣＨＣｇ８　）。

からの研和ろ液を真空内で蒸発させて実質的に（＋、−
）−３および副生成物４かもなる残渣２（約２４ｆ）を
生成する。この残渣を以下で記載される二つの分離物１
２ｒ部分でパフラッシュクロマトグラフ・１″処理され
る。

１２９部分をクロロホルム中シリカゲルカフム（約３５
０９，２３０〜４００メツシユ、Ｅ、メルク、直径６０
咽×長さｌＯ“）に適用し、まず１分当り浴剤前４１″
を移動するのに十分な流動速度でヘキサン（２，４Ｌ　
）中３０係酢酸エチルで俗離して副生成物４を除去する
。ヘキサン（Ｉｔ）中４０係酢酸エチル、ヘキサン（２
ｔ）中５０％酢酸エチルおよびヘキサン（１ｔ）中６０
％酢酸エチルで同一流動速度で溶離を続けて（＋、　−
）−３を生成する。二つの“フラッシュクロマトグラフ
ィ”から薄黄色の固体（１５９）、〔α）　２２＝　＋
　２６．５°　（ＣＯ，，５７、Ｃ）Ｉα３）Ｐ な得る。この固体を一定回転に酢酸エチルで再結晶する
。それによって純粋なジアステレオマー（＋、−）−３
３を無色の結晶 （１０，５５ｔ’）として得る、ｍｐ　１３０〜１３２
℃、〔α］　’、、”＝　＋　３７．２°（ＣＯ，６１
、ＣＨα３　）。

段階１）　　（＋、−）−３および（−、−）−３の加
水分解 （ａ）’　　（＋’）−４−３７［３−〔２−（１”−
ヒドロキシシクロヘキシル）エチルクー４−オキソ−２
−チアゾリジニル〕−フロビル安息香酸の製造 ２５〇−丸底フラスコに含有したトルエン（１０２ｔｎ
ｌ）に粉砕した固体の水酸化カリウム（３，８３ｆ、６
８，３ミリモル）を添加する。

生成した不均質混合液を留出物的２０−が集まるまで還
流下で加熱し４、次に室温に冷却する。冷却した不均質
混合液に（＋、−）−３（４２，６，８３ミリモル）次
いでジシクロヘキシル−１８−クラウン−６（１２，７
２Ｐ。

３４．２ミリモル）を添加する。生成した反応混合液を
硫酸マグネシウム乾燥管で大気中の湿気から保護し、４
０℃（油浴）で１時間激しく攪拌および加熱する。次に
乾燥管を除去し、水（，８０ｔｎｌ　）を褐色の反応混
合液に添加し、４０℃での攪拌および加熱を４５時間続
ける。室温に冷却後、反応混合液を激しく攪拌しながら
冷却した過剰のＮ塩酸（２００ｍｌ）に徐々に注入する
。酸性の５水性混合液を分液漏斗に移し層を分離させる
。水層（酸性相）をクロロホルムで抽出する（４　Ｘ　
１００＋ｎｌ）。

トルエンおよびクロロホルム層を合わせ、水（２ｘｘＯ
Ｏｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。

ｐ液を蒸発（真空内で）させて油状残渣が残り、室温で
エーテルで研和して不溶性の無色の固体を生成する。固
体を集め、エーテルで洗浄し乾燥して（＋）−１２，０
４Ｆ（７６チ）を生成する、シリカ。

ゲル上クロロホルム：メタノール（９：　ｌ。

ｖ：ｖ）でｔｉｃ、　Ｒ４＝　０−２６　（均質、ＬＶ
検出）、ｔｌｃ、ｖｃよってｌに同定。メタノールで再
結晶して純粋なエナンチオマー（十）−１を無色の結晶
として生成する（　１．１　？　）、ｍｐ　　１３９．
５〜１４０．５℃、（：　α〕、Ｌ２＋７０．０°　（
ＣＯ，４７、ＣＨｃｔｓ　）、ｉｒ　（ＫＢｒヘレオ）
３２’７０．１６９０．１６４（１，Ｊ：びｌ　２６０
　ｃｍ＝　、ｐｍｒ　（ＣＤα、）８．０５（２Ｈ，ｄ
）、７．２８　（２Ｈ，ｄ、）、６．４９（２Ｈ，ｂｓ
、０■およびＣｏ２！（）　　、　４．７５（Ｈ，ｂｍ
）、　３−５６（２Ｈ，ｓ）、２．６８（２Ｈ１υ）お
よび（ｂｅ　　エンベロープ）。

Ｃ２１Ｈ２゜Ｎｏ４Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６４，
４人Ｈ，７，４７，Ｎ、３．５８測定値：　Ｃ，ｆｉ４
．５７．　Ｈ，７，８１，Ｎ、３．５１（ｂ）　　（−
）　−４−［３−Ｃ３・−［２−（１−ヒドロキシシク
ロヘキシル）エナル］−４−オキソー２−チアゾリジニ
ル〕プロピル〕純粋なジアステレ、オマー（−、−）−
３の加水分解を段階Ｄ　（ａ）の（＋、−）−３に対し
て上記で記載した通り正確に実施する。それによって純
粋なエナンチオマー（−）−１を無色の結晶（１，２４
２）として得る、ｍｐ１４０〜ｌ　４１　Ｃ（ＣＨ３０
Ｈから）、〔α］　”ｏ２６８．７°　（ＣＯ，４７、
ＣＨＣ６ｓ　）、ｔｉｅ、　ｉｒおよびｐｍｒナータは
（＋）−１に対して記録されたものと同様。

Ｃ２＋　Ｒ２ｏ　ＮＯ４Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６
４，４２，Ｈ，７，４７，Ｎ、３．５８測定値：　Ｃ，
６４，４８，Ｈ，７，７２，Ｎ、３．７２１）ユウロピ
ウムシフト試轡Ｅｕ（ｆｏ　ｄ　）＋　　ヲ用いる（−
、−）−３および（＋−，−）−３のｐｍｒ分析はこれ
らの物質の各々が単一ジアステレオマーであることを示
す。

２）この残渣はｔｉｅ　：酢酸エチル、ヘキサン（３ニ
ア、ｖ、ｖ）俗離でシリカケル上（＋、−）−３に対し
てＲｆ−＝０．１２および４に対して　Ｒｆ＝　０．３
６によつＣ次て検出（エタノール中５％硫酸にｔｌｃプ
レートを浸漬し次にホットプレート上で加熱する）によ
って分析することができる。

３）脚注１）参照。

４）共沸蒸留は痕跡量の水分の除・去を確実にする。

５）この水性混合′液のｐｔ＋はコンゴ赤試験紙でチェ
ックすべきであり、もし酸性が十分でない場合にはさら
［０，Ｉ　Ｎ塩酸を層を分離する前に添加すべきである
。

実施例２ Ａ）メチル４−［３−（Ｉ３−ヒドロキシオクチル）−
４−オキソーチアンリシェル〕プシメチルホルムアミト
（６６ｍｇ）中ラセミ４−［３−［３−（３−ヒトロキ
シオクナノリー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロ
ピル〕安息香酸（１３，１３１７’、０．０３３３６モ
ル）の清液を炭酸カリウム（９，２２ｆ、０．０６６７
２モル）およびヨウ化メチル（５，６８ｒ、０．０４０
０３モル）で処理し、生成した混合液を室温で２２時間
攪拌する。

反応混合教を冷水（３３０献）に注入する。

油層をエーテルで抽出す−ろ。合わせた抽出液を水で十
分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空
下で除去してメチル４−［３−４３−（３−ヒドロキシ
オクチル）−４−η中ソ−２−チアゾリジニル〕プロピ
ル〕ベンゾエートラセミ化合物をオレンジ色消として得
る。収量１３．６０　ｆ。

Ｂ）メチル４−４３−４３−（３−ヒドロキシオクチル
）−４−オキソ−２−ナアンリジニル〕プロピル〕ベン
ゾエートの二つのＡにおいて上記で得られたメチル４〜
〔：３−［３−（３−ヒドロキシオクチル−４−オキソ
−２−チアゾリジニル〕−プロピル〕ベンゾエートから
なる二つのラセミ変性体をウォーターズアソシエイト肚
ンこよって製造されたＰｒｅｐ　ＬＣ／　Ｓｙ３ｔｅｍ
　　５００　液体クロマトグラフを用いる液体クロマト
グラフィによって分離する。この゛機器のクロマトグラ
フィカラムシま寸法５．７Ｘ３０ｃｔｎを有するＰｒｅ
ｐ　Ｐ　Ａ　Ｋ−５００／　Ｃ＋ｓシリカカートリッジ
である。使用した溶剤混合液はヘキサン−イソプロピル
アルコール、９５二５（Ｖ／Ｖ）である。溶剤系６０ｔ
で溶離した後メチルニス゛チルの混合ラセミ化合物１３
７がラセミ化合物Ｂ−メチルエステルと呼ばれる前端流
れ留分４．８２およびラセミ化合物Ａ−メチルエステル
と呼ば７する遅い流れ留分６．９７を得る。二つの留分
はまたクロロホルム中２係メタノール（Ｖ／Ｖ）を有す
るシリカ上薄層クロマトグラフ・「によって可動相とし
１て区別することができる。この系においてラセミ化合
物Ｂ−メチルエステルはＲ４０，３２を有し、ラセミ化
＠−物Ａ−メチルエステルは　ＲｆＯ，２８−を有する
。

Ｃ−１）メチル４−Ｃ３−Ｃ３−＜３−ヒドロキシオク
チノリー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル〕
ベンゾエートのラセミ化合物Ａからジアステレオマー刀
ンファＣＨ２Ｃｌ２中Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（Ｌ２　ｔ、３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ
２（２５ｔｎｌ　）中メチル４［３−［ｌ３−（３−ヒ
ドロキシオクチル）−４−オキソ−２−チアゾリジニル
〕プロピル〕ベンゾエート（１０，０？、２４．６ミリ
モル）のラセミ化合物Ａ、（＋５）−（−）−カンファ
ン酸（５，３９ｆ、２７．２ミリモル）および４−ジメ
チルアミノピリジン（’１．５ｆ、１２．３ミリモル）
の０℃ポ液に添加する。混合液を２７Ｃで６時間攪拌す
る。沈殿したジシクロヘキシル尿素な濾過によって除去
する。ＰＱを０、Ｉ　Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥する。溶媒
を除去してラセミ化合物Ａ−メチルエステルの粗混合ジ
アステレオマー刀ンファネートを得ｆこ。

Ｃ−２）メチル４−　［３−［３−（３−ヒドロキシオ
クチル）−４−オキソ−２−ナアゾリジニル〕プロピル
〕ベンゾエートのうセミ化合物Ｂかもジアステレオマー
カンフアネートの製造 ラセミ化合物Ａ−メチルエステルなラセミ化合物Ｂ−メ
チルエステルに置き換えた外は段階Ｃ−■で記載した操
作に従ってラセミ化合物Ｂ−メチルエステルの粗混合ジ
アステレオマーカンフアネートを得る。

Ｄ−１）　　メチル４−４３−４３−（３−ヒドロキシ
オクチル）−４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピ
ル〕ベンゾエートのラセミ化合物Ａの左旋性ジアステレ
オマーカンフアネートの単離 ラセミ化合物Ａ−メチルエステルの粗混合ジアステレオ
マーカン７アネート（段階Ｃ〜１）をｌ：ｌ酢酸エチル
−ヘキサン（エステル１５９につき浴剤混合液１−ｏｏ
ｙ）で研和する。不溶性物質をフィルターで集める。右
旋性ジアステレオマーを含有する７戸液を除外する。固
体を酢酸エチルで；３回再結晶してラセミ化合物Ａ−メ
チルエステルの左旋性ジアステレオマーカンフアネート
を得ろ（化学名ニラセミ化合物Ａメチル４−　［３−［
３〜（１５）−一刀ンファニルオキシ）オクチル）−４
−オキソ−２−チアゾリジニル〕−プロピル〕ベンゾエ
ートの（−〕−ジアステレオマー）。

Ｄ−２）メチル４−〔３〜［３−（３−ヒドロキシオク
チル〕−４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル〕
〜ベニ／ン゛エートのラセミ化合物Ａの右旋性ジアステ
レオマ−２〕ンラセミ化合物Ａ−メチルエステルの混合
ジアステレオマーカンフアネートの研相によって得られ
たＦＷから溶媒を蒸発させて油を得、放置時に結晶化す
る。この固体を酢酸エチルで３回消結晶してラセミ化合
物Ａ−メゲルエステルの右旋性ジアステレオマーカンフ
アネートを生成する。（化学名ニラセミ化合物Ａメチル
４−［Ｉ３−［ｌ３−（３−（（１５）−一力ンファニ
ルオキシーオクチル）−４−オキソ−２−チアゾリジニ
ル］プロピル〕ベンゾエートの（＋）−ジアステレオマ
ー）Ｄ−３）メチル４−４３−［３−（，３−ヒドロキ
シオクチル）−４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロ
ピル〕ベンゾエートのラセミ化合物Ｂの左旋性ジアステ
レオマーカンフアネートの単離 ラセミ化合物Ｂ−メチルエステルの粗混合ジアステレオ
マーカンフアネート（段階Ｃ−２）をＤ−１の通り正確
に処理してラセミ化合物Ｂ−メチルエステルの左旋性ジ
アステレオマーカンフアネートを生成する（化学名。

ラセミ化合物Ｂ−メチル４−［３−［ｌ３−（３−（（
１５）−一〜カンフアニルーオキシ）オフナル−４−オ
キソ−２−チアジジジニル〕プロピルベンゾエートの（
−）−ジアステレオマー） Ｄ−４）メチル４−４３−（３−（３−ヒドロキシオク
チル）−４−オキソ−２−ナアゾリジニル〕プロピル〕
ベンゾエートのラセミ化合物Ｂの右旋性ジアステレオマ
ーカ段階Ｄ−２で記載した通り正確にＤ−３のカンフア
ネートの単離からのＦ液を処理してラセミ化合物Ｂ−メ
チルエステルの右旋性ジアステレオマーカンフアネート
を生成する（化学名ニラセミ化合物Ｂ−メナル４−〔３
−４３−（３−（（１５）−一カンファニルオキシ）オ
クチル）−４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル
〕ベンゾエートの（＋）−ジアステレオマー）。

Ｅ−１）４−［３−［３−（３−ヒドロキシオクチル−
４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル〕安息香酸
のラセミ化合物Ａの（−）エナンチオマーの製造 水酸化カリウム（微細ニ粉砕したペレット）（３，８３
ｔ、　　６８．３ミリモル）をトルエン（１００ｔｎｌ
　）に添加する。混合板を撹拌し、ラセミ化合物Ａ−１
メチルエステルの左旋性ジアステレオマーカンフアネー
ト（Ｄ−１）（４ｆ、Ｆｒ、８２ミリモル・）およびジ
シクロへキシル−１８−クラウン−６（１２，７Ｆ、３
４．２ミリモル）で処理する。次に混合液を攪拌し、４
０℃で１時間加熱する。水（８０、）ヶ反応あ金層え添
加１．４０１：で、）、拌を４５時間続ける。次に混合
液をＩＮ塩酸（２００＋ｎｌ　）π注入する。トルエン
層を分離（７、水で洗浄して乾燥する。溶媒を減圧下で
蒸発する。残油をアセトニトリルで研和してろう様固体
４−［３−［３−（３−ヒドロキシオクチル）−４−オ
キソ−２−チアゾリジニル〕プロピル〕安息香酸のラセ
ミ化合物Ａの（−）−エナンチオマーを得る。

Ｅ　−２）　　４−　Ｃ３−［３−（３−ヒドロキシオ
クチル）−４−オキソ−２−チアゾυジニル〕プロピル
安息香酸のラセミ化合物Ａ段階Ｅ−１で記載した通り正
確にラセミ化合物Ａ−メチルエステルの右旋性ジアステ
レオマーカンフアネート（段階Ｄ　−ｂ　）を加水分解
してろう様固体４−（Ｉ３−［３−（３−ヒドロキシオ
クチル−４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル〕
安息香酸のラセミ化合物への（＋）−エナンチオマーを
生成−１−八Ｅ−３）４−［Ｉ３−［３−（３−ヒドロ
キシオクチル）−４−オキソ−２−ナアゾリシニル〕プ
ロピル〕安息香酸のラセミ化合物段階Ｅ−１で記載した
通りに正確にラセミ化合物Ｂ−メチルエステルの左旋性
ジアステレオマーカンフアネート（段階Ｄ−３）を加水
分解してろう様固体４−［ｌ３−ＩＩ３−（３−ヒドロ
キ゛ジオクチルー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プ
ロピル〕安息香酸のうｔミ化合物Ｂの（−）−エナンチ
オマーを生成する。

Ｅ−４）４−［３−［３−（：（−ヒドロキシオクチル
）−４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル〕安息
香酸のラセミ化合物段階Ｅ−１で記載した通りに正確に
ラセミ化合ＴｈＢ−メチルエステルの右旋性゛ジアステ
レオマーカンフアネート（段階Ｄ−４）を加水分解して
ろう様固体４−［３−［３−９（３−ヒドロキシオクチ
ル）−４−オキソ−２−チアゾリジニル］プロピル〕安
息香酸のラセミ化合物Ｂの（＋）−エナンチオマーを生
成する。

出　願　人　　：　　メルク　エンド　％パ＝−インコ
ーポレーテツド

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．１）式 （式中 Ｒはカルボキシ、カルボキシ塩、Ｒ５がｃ、−１０アル
   キルである弐Ｃ０ＯＲ’を有するカルボキシニスデルま
   たはＲ６ がアミンまたはメチルスルホニルで あるＣ０ＮＨＦｔ’　である。 Ａはｐ−）ユニしンまたはｍ−フェニレンまたはフェニ
   レン水素の１個また は２個がメチルまたはハロ置換基で 置換される置換フェニレン誘導体ま たは２，５−チェニレンまたは２゜ ′５〜フリレンである。 ｎは３または４である。 ｍは０、■または２である。 Ｒ１は水素、重水素またはメチルである。 ２は２〜３個の炭素原子を有するアルキレンまたは不飽
   和アルキレンである。 Ｒ２は水素または低級アルカノイルである。 Ｒ３は水素または直鎖Ｃ４−３アルキルであるおよび Ｒ４は３〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低
   級アルキル、３〜７ 個の炭素原子を有する不飽和アルキ ルまたは３〜７個の炭素原子を有す るポリフルオロアルキルおよび低級 ７′ルコキシメチレンから選択された 置換低級アルキルである、または Ｒ３およびＲ４を結合する炭素原子で一緒に結合したＲ
   ３およびＲ４は５〜９個の炭素原子を有する橋かけした
   または橋かけされない脂環式環またはイオウまたは酸素
   および５〜７環生成炭素原子を含有する複素環式環であ
   る。） を有する腎血管拡張化合物 および１１）非ステーイド系抗炎症化合物を倉荷するこ
   とを奥徴とする炎症の治療に有用な医薬組成物。 ２、　該１１）化合物がインドメタシンである特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 ３、該１）化合物が式 （式中 Ｘは塩素またはメチルである。 ｒはＯ，ｌまたは２である。 ｎは３または４である。 Ｒ１は水素、重水素またはメチルである。 ２はエチレン、トリメチレン、シスまたはトランス−プ
   ロペニレンまたはプ ロビニ・レンである。 Ｒ３は水素または１〜３個の炭素原子を有する低級アル
   キルである、および Ｒ４は４−ペンテニル、５．５．５−トリフルオロペン
   チルまたは３〜７１固 の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖低級アルキルである。）または （式中 Ｘは塩素またはメチルである。 ｒは０、■または２である。 ｎは３または４である。 ｍは０、■または２である。 Ｒ’ハ水素、重水素またはメチルである。 ｚはエチレン、トリメチレン、プロペニレンまたはプロ
   ビニレンである。 ｙは０１２または３である、および Ｗは２〜６個の炭素原子を有するポリメチレンである。 ） を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、　該１）化合物が４−［３−４３−（３−ヒ　・ド
   ・ロキンオクチル）−４−オキソ−２−チアゾリジニル
   〕プロピル〕安息香酸である特許請求の範囲第３項記載
   の組成物。 ５、該Ｉ）化合物が４−［３−４３−（２−（１−ヒド
   ロキシシクロヘキシル）−エチル〕−４−オキソー２−
   チアゾリジニル」プロピル〕安息香酸である特許請求の
   範囲第３項記載の組成物。 ６、　該１）化合物が（ト）エナンチオマーである特許
   請求の範囲第５項記載の組成物。 ７、該ｉｔ）化合物がインドメタシンである特許請求の
   範囲第３項記載の組成物。 ８、　該１１）化合物がインドメタシンである特許請求
   の範囲第６項記載の組成物。 ９、特許請求の範囲第１項記載の組成物を投与すること
   を特徴とするヒトの炎症の治療方法。 １０、　　該１１）化合物がインドメタシンである特許
   請求の範囲第９項記載の治療方法。