JPS5817449B2 - カンジヨウカゴウブツノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒは置換基として低級アルキル基またハロゲン
原子を有していてもよいフェニル基ヲ示す。

〕で表わされる化合物またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を分子内閉環反応に付することを特徴と
する一般式。

〔式中、Ｒは前記と同意義。

〕で表わされる新規環状化合物の製造法に関する。

前記一般式（ＩＬ（ｎ）中、Ｒで示されるフェニル基が
置換基を有する場合、その置換基としては、炭素数１−
４程度の直鎖または分枝した低級アルキル基（］例、メ
チル、エチル、プロピル。

イソブチビル ブチル イソブチル ５ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル基）、ハロゲン原子（例、弗素、塩素、臭素
、ヨウ素）があげられる。

これらの置換基は１または２個以上、同一または異なっ
て、フェニル基の任意の位置に置換していてもよい。

また前記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸の反応性
誘導体としては本発明の目的を達する限；りいかなる誘
導体でもよく、たとえば酸ハライド酸無水物があげられ
る。

酸ハライドとしては、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物
、酸弗化物などがあげられる。

酸無水物としては、たとえば一般式ＣＩ）のカルボン酸
の無水物、一般式ＣＩ）の力・ルボン酸とその他の酸（
例、ギ酸、酢酸などの有機酸、ケイ酸、ホウ酸などの無
機酸）との酸無水物などがあげられる。

本発明における分子内閉環反応は一般に触媒の存在下に
有利に行われ、触媒としては、通常フリーデルクラフッ
反応において触媒として使用しうるもの、すなわちフリ
ーデルクラフッ触媒をいづれも用いることができ、たと
えば金属のハロゲン化物（例、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム、化アルミニウム、塩化鉄、臭化鉄、塩化
アンチモン、臭化アンチモン、塩化チタン、塩化スズ、
臭化スズ、塩化亜鉛、塩化ビスマス）あるいは三化ホウ
素などのルイス酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸などの鉱
酸、弗化水素などがあげられる。

上記触媒のうちルイス酸を使用する場合、アルカリ金属
のハロゲン化物（例、塩化カリウム、塩化ナトリウム、
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム）などを共存させてもよい。

これらの触媒の使用量は特に限定されないが、一般式Ｃ
Ｉ）のカルボン酸またはその反応性誘導体１モルに対し
約１〜１０モル程度が好ましい。

ただし前記の鉱酸または弗化水素を触媒として用いる場
合には、溶媒をかねて大過量を用いてもよい。

また本発明の反応は無溶媒または溶媒の存在下で行なわ
れ、用いられる溶媒としては反応に不活性なものであれ
ばいかなるものでもよく、たとえばニトロベンゼン、ハ
ロゲン化炭化水素類（例、メチレンクロリド、エチレン
クロリド、１，１，２．２−テトラクロルエタン１．ク
ロルベンゼン、ジクロルベンゼン）などがあＩｒｊ’ラ
レる。

反応温度、時間等の反応条件に特に限定はないが、反応
温度としては窒淵〜約２００℃程度が好ましい。

かくして得られる一般式（ＩＩ）の化合物は、たとえば
抽出、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の
分離精製手段により容易に分離、精製することができる
。

本発明で得られる一般式（ＩＩ）の化合物は、文献未載
の新規化合物であって、たとえば次に示すような方法に
より、優れた消炎、鎮痛、解熱作用などを有する一般式
〔■〕（ＩＶ）の化合物に導くことができる。

〔式中、Ｒは前記と同意義。

〕上記一般式〔坦〕および〔■〕の化合物はたとえば消
炎剤、鎮痛剤、解熱剤などの医薬として有用である。

これらの化合物を医薬として用いる場合の投与量は、投
与ルート、投与の目的などにより適宜選択されるが、た
とえば慢性関節リウマチ、変形性関節症、変形性を椎症
、関節痛、腰痛などを治療する目的で投与する場合は、
常用量として成人１日につき、約１０〜１０００ｍｇを
錠剤、カプセル剤、散剤の適宜の剤型で経口的に投与す
るか、あるいは成人１回量約５〜５００ ｍｇを注射剤
、坐剤などとして非経口的に投与するのがよい。

なお、本発明で用いる一般式ＣＩ）の化合物は、たとえ
はアナ−シン。

デル、ヘミ−（Ａｎｎａｌｅｎｄｅｒ Ｃｈ ｅｍｌｅ
）、５５３，２５０（１９４２）に記載の方法に準じ
て次のようにして合成できる。

以下に本発明を実施例および実験例によりさらに具体的
に説明するが、本発明がこれらにより限定されるもので
ないことはいうまでもない。

実施例 １ ａ）５０ｇの無水塩化アルミニウムを１００ｒｒＬｌの
塩化メチレンに卯え撹拌し、２８ｇの塩化ベンゾイルを
滴下する。

この溶液を３０〜４０℃で撹拌しながら、１６．４．９
のβ−フェニルプロピオン酸メチルエステルを約１時間
で滴下する。

滴下終了後３０〜４０℃で２時間撹拌する。

冷却後水と塩酸で分解し、塩化メチレンで抽出する。

抽出層は希塩酸、水、希水酸化ナトリウム水溶液、水で
洗ったのち乾燥する。

減圧下溶媒を留去して得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル＝ＩＫｇ、ベンゼンで溶出）で
精製することＰ−ペンソイル−β−フェニルプロピオン
酸メチルエステルとＯ−ベンゾイル−β−フェニルプロ
ピオン酸メチルエステルが得られる。

上記で得られたＰ−ベンゾイル−β−フェニルプロピオ
ン酸メチルエステル２０ｇと水酸化カリウム１５ｇを、
２０ ｍｌのエタノールと１００ｒ／Ｌｌの水の混合溶
媒に加え、２時間還流する。

冷却後溶媒を留去し、水を加えエーテルで洗う。

水層は塩酸で酸性とし析出物をエーテルで抽出する。

抽出層は水洗、乾燥したのち減圧下で溶媒を留去する。

残留物をベンゼン−ヘキサンから結晶化するとｐ−ベン
ゾイル−β−フェニルプロピオン酸が得られる。

融点９８−１００°Ｃ元素分析値 Ｃ１６Ｈ１４０３ 計算値 Ｃ，７５，５７；Ｈ，５，５５ 実験値 Ｃ，７５，５７；Ｈ，５°４４ 上記のｐ−ベンゾイル−β−フェニルプロピオン酸メチ
ルエステルの代りに、０−ベンゾイル−β−フェニルプ
ロピオン酸メチルエステルを用い、上記と同様にして０
−ベンゾイル−β−フェニルプロピオン酸が得られる。

ｂ）ｐ−ベンゾイル−β−フェニルプロピオン酸５．０
ｇ、無水塩化アルミニウム１３ｇと食塩１．３ｇを混ぜ
、１６０℃で１時間別熱する。

冷却後水を加えて分解し、クロロホルムで抽出する。

抽出層は５係の炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗った
のち乾燥する。

減圧下溶媒を留去して得られた残留物をエタノールに溶
かして活性炭で脱色処理したのち、エタノールより結晶
化する。

融点１２１．５−１２３．５℃の結晶として、６−ペン
ゾイルー１−インダノンが得られる０ 元素分析値 Ｃ１６■（１２０゜ 計算値 ｃ 、 ８１．３４ ；）（、５，１２実験値
ｃ 、 ８１．２２ ；Ｈ，４，９９実施例 ２ 実施例１−ａ）で得られた０−ベンゾイル−β−フエ票
ルプロピオン酸５．０ｇと、１３ｇの無水塩化アルミニ
ウム、１．３ｇの食塩から、実施例１−ｂ）と同様にし
て４−ベンゾイル−１−インダノンが得られる。

融点８６−８８℃元素分析値 Ｃ１６Ｈ１□０２ 計算値 ｃ、８１．３４；Ｈ，５，１２ 実験値 ｃ、８１．１６ ；Ｈ，５，０１実施例 ３ 実施例１−ａ）と同様にして、ｐ−トルオイルクロリド
とβ−フェニルプロピオン酸メチルエステルから、ｏ−
（ｐ−トルオイル）−β−フェニルプロピオン酸が得ら
れる。

５．６９のｏ−（ｐ−トルオイル）−β−フェニルプロ
ピオン酸、１．３Ｉの無水塩化アルミニウムおよび、１
．３．９の食塩から、実施例１−ｂ）と同様にして、４
−（Ｐ−トルオイル）−１−インダノンが得られる。

融点１０６−１０８℃（再結晶溶媒シクロヘキサン）元
素分析値 Ｃ１７Ｈ１４０２ 計算値 ｃ 、 ８１．５８ ；Ｈ，５，６４実験値
ｃ、８１．４７；Ｈ，５，５７ 実施例 ４ 実施例１−ａ）と同様にして、ｐ−クロルベンゾイルク
ロリドとβ−フェニルプロピオン酸メチルエステルから
、ｏ−（ｐ−クロルベンゾイル）−β−フェニルプロピ
オン酸が得られる。

５．６９のｏ−（ｐ−４０ルベンゾイル）−β−フェニ
ルプロピオン酸に５０ｍ１の塩化チオニルを加え一夜室
温で放置する。

減圧下過量の塩化チオニルを留去し得られた粗ｏ−（ｐ
−クロルペンツ４ ／Ｌ／ ） −β−フェニルプロピ
オン酸クロリドに、１３ｇの無水塩化アルミニウム、１
．３．９の食塩を加え、１６０℃で１時間別熱する。

冷却後水を加えて分解し、クロロホルムで抽出する。

抽出層は５係の炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗った
のち乾燥する。

減圧下溶媒を留去して得られた残留物をベンゼン−シク
ロヘキサン（１：１）の混合溶媒から結晶化すると、融
点１４５．５−１４６℃の結晶として４−（ｐ−クロル
ベンゾイル）−１−インダノンが得られる。

元素分析値 Ｃ１６Ｈ１１０□Ｃ１ 計算値 Ｃ，７０，９８；Ｈ，４，１０；Ｃ１゜３１０ 実験値 Ｃ，７０，９８；Ｈ，４，２５；ＣＩ。

１３．４３ 参考例 １ ａ）１．１ｇの金属ナトリウムから調製したナトリウム
エトキサイドを２４ｍ１の無水エタノールと４８ｍ１の
無水ジメトキシエタンとの混液にとかし、９．５ｇの４
−ベンゾイル−１−インダノント９．４ ｇのＮ−（パ
ラトルエンスルホニルメチル）イソニトリルとを溶かし
た無水ジメトキシエタン１２０ｒｒｌｌの溶液に氷水冷
却下かき混ぜながら２０分間で滴下する。

滴下終了後さらに同湛度で３０分間かき混ぜたのち、室
淵で３．５時間かき混ぜる。

水を加えてエーテルで抽出層は水洗したのち乾燥する。

減圧下溶媒を留去してられた残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトクラフィーで精製する（シリカゲルＩ Ｋｇ
、ベンゼン−酢酸エチル（５０：１）で溶出する）。

油状物として１−シアノ−４−ベンゾイルインダンが得
られる。

元素分析値 Ｃ１□Ｈ１３ＯＮ 計算値 Ｃ，８２５７；Ｈ，５３０；Ｎ。

５．６６ 実験値 Ｃ，８２，３４；Ｈ，５，２１；Ｎ。

５．４３ ｂ）水５４ｍ１と濃塩酸４５ｍＡ’から作った希硫酸に
３ｇの１−シアノ−４−ベンゾイルインダンを加え窒素
気流中で３時間３０分還流する。

冷却後水を加えエーテルで抽出する。

エーテル層は、さらに５％の炭酸カリウム水溶液で抽出
し、エーテルで洗ったのち塩酸で酸性にする。

析出物をクロロホルムで抽出し、抽出層は水洗したのち
乾燥する。

減圧下溶媒を留去すると、４−ベンゾイルインダン−１
−カルボン酸が得られる。

ベンゼン−シクロヘキサン（７；２０）から結晶化する
と１００−１０２℃の融点を示す。

元素分析値 ＣＩ？ Ｒ１４，０３ 計算値 Ｃ、７６，６７；Ｈ，５，３０ 実験値 Ｃ，７６，５４；Ｈ，５，１９ 実験例 本発明の目的化合物から参考例１またはこれと同様な方
法によって導ひかれたつぎの被検化合物につき、鎮痛作
用および抗炎症作用を調べた。

ａ）被検化合物 Ａ；４−ベンゾイルインダン−１−カルボン酸Ｂ：４−
（Ｐ−メチルベンゾイル）インダン−１−カルボン酸 Ｃ：４−（ｐ−クロロベンゾイル）インダン−１−カル
ボン酸 ｂ）実験方法 イ）カラゲニン浮腫法（抗炎症作用） 生後６過分、体重１８０−２００ｇの雄性ラット、１群
６匹を用い、ウィンターらの方法（Ｗ １ｎｔｅｒ、
Ｃ、Ａ 、 、 Ｒ１５１ｅｙ、 Ｅ 、Ａ、 ａｎｄ
Ｎｕｓｓ 、 Ｇ、Ｗ、 、 Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ 、Ｂ ｉｏｌ 。

Ｍｅｄ６，１１１．５４４（１９６２））に従って抗浮
腫作用を検討した。

まず動物の右後肢足踪部の容積を０．０１ｍ１まで正確
に測定した後、検体を経口投与し、さらに水を追加投与
して総量が５ｍｌとなるようにした。

１時間後、１係力ラゲニン生理食塩液０．０５ｍ１を足
踏の皮下に注射して浮腫を起させた。

カラゲニン注射３時間後に再び右後肢の容積を測定し、
検体投与による浮腫抑制率（％）を下式により求めた。

対照群一検体投与 の浮腫 群の浮腫 浮腫抑制率（イ）＝ ｘｉｏ。

対照群の浮腫 口）フェニルキノンライスインク法 （Ｐ ｈｅｎｙｌｑｕｉｎｏｎｅ ｗｒｉｔｈｉｎｇ
） （鎮痛作用） 生後３５週過分体重１６−２０ｇの雄性マウス１群１０
匹を用いた。

まず検体を経口投与して３０分後に０．０２１％フェニ
ルキノン水溶液（エタノールを５％の割合に加えて溶解
）０．１ｍ１７１０９体重を腹腔内注射した。

これより、２０分間にわたり、フェニルキノンの刺激に
よるライスイング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ）およびストレ
ッチング（ｓ ｔｒｅｔｃｈｉｎｇ ）の反応を個個の
動物について数えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは置換基として低級アルキル基またハロゲン
   原子を有していてもよいフェニル基を示す。 〕で表わされる化合物またはそのカルボキシル基におけ
   る反応性誘導体を分子内閉環反応に対することを特徴と
   する一般式 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされる化合物の製造
   法。