JPS58128387A - 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規β−ラクタム化合物および薬理学上許容さ
れる無毒性の酸もしくは塩基との塩、上記新規化合物の
製造法、その組成物の単位投与量およびこれら新規化合
物および組成物を使用して感染症にかかった患者を治療
する方法に関する。

菌に対してとくに強力な活性を示す。

ヒトおよび動物類の治療おける価値ある抗生物質である
本発明の化合物は、一般式： ０式中、ｋは水素、ｃｌ−ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ
５アシル、ｋｌは水素、メチル、エチル、ベンジルまた
はフェニル、およびＡｎはカルボキシ基を介して結合さ
れるセファロスポリン型残基もしくはアミジノペニシラ
ン酸残基を表わす）で示される。さらに詳しくは、Ａ　
ｎは一般式■または■： Ｃ式中、Ｒ２Ｃ０ＮＨ−なる式は既知セファロスポリン
の７位側鎖、Ｒ３は既知セファロスポリンの３位置換基
、Ｒ４は水素またはメトキシ、および艮６ 鎖を表わす） で示される。

残基（ＩＩａ　）を形成する有用なセファロスポリン類
は、例えば、フリ７　（Ｅ、　ＨｏＦｌ　ｙｎｎ）　、
　ｃｅｐｈａｌｏｓｐ−ｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１
ｃｉｌｌ　ｉｎｓ、　７カデミツク・プレス（Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、ロンドン、サ
ムズ（Ｐ、Ｇ、　Ｓａ＋ｎｍｅｓ）、　Ｃｈｅｍ、　Ｒ
ｅｖ、、　１９７６゜７６巻、Ｋ１．１１３−１５５頁
、ジャスベレニー（Ｊ、Ｃｓ、Ｊａｓｂｅｒｅｎｙｉ）
およびグンダ（Ｔ、　Ｅ、Ｇｕｎｄａ）。

Ｐｒｏｇ、　Ｍｅｄ　、Ｃｈｅｍ、　、　１２巻、　１
９７５．３９５−４７７頁、エルクス（Ｊ、Ｅｌｋｓ）
、　Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　１ｎｔｈｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｓＬｒｙ　ｏｆβ−１ａｃｔａｍ　ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ、ザ・ケミ力ＪＬｔ　−７サイアテイ（Ｔ
ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ−ｅｔｙ）、　ロン
ドン、１９７７、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ　
　Ｉｎｄｅｘ）、９版、メルク社（Ｍｅｒｃｋ　　ａｎ
ｄＣｏ、、Ｉｎｃ、）、ｏ−ウェー　（Ｒａｈｗａｙ）
、Ｎ、Ｊ　、、ＵＳＡ。

１９７６、エンサイクロペデア・オブ・アンチバイオテ
ィックス（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　　ｏｆＡｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ）。

２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｌｌｎ
Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　（１９７８）、およ
びＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆβ
−１ａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｃｉｃｓ、　３巻、ア
カデミツク・プレス、ニューヨークおよびロンドン、１
９８２．３８７−３９２頁に記載されている。

残基（ＩＩＴ）を形成する有用なアミジノペニシラン酸
は、例えば、英国特許第１，２９３，５９０号、同第１
゜３１５．５６６号および西独特許第２，０５５，５３
１号に記載されている。

残基（Ｉ［ａ）を形成する特に有用なセファロスポリン
類としては、セフオキシチン、セフペラシン、セファレ
キシン、セファレキシン、セファマンドール、セフスロ
ジン、セフオチアム、セフメツキシム、セフペラシン、
セフメタゾール、セファログリシン、セファレキシン、
セフラジン、セファドロキシル、セファクロール、セフ
ァトリジン、セファロリジン、セファピリン、セファゾ
リン、セファゾリン、セフアゼトリ／Ｌ／、セフタジデ
イムおよびセフロキサドリンが挙げられる。

一般式ｍｂの特別に有用な１−オキサセファロスポリン
はモキサラクタムである。

残基ｒＩＩＩ）を形成する特に有用なアミジノペニシラ
ン酸類としてはメシリナムが挙げられる。

特に有用なセファロスポリン類およびアミジノペニシラ
ン酸類の上記の例は単に本発明を例示するものであって
、本発明を限定するものではない。

−およびＲがともに水素である化合物（Ｉ）、とくにＡ
ｎがセフラジン、セファクロール、セファレキシンまた
はメシリナムによって形成される残基である化合物が格
別に興味深い。

本発明は化合物（Ｉ）の混合物はもちろんあらゆる可能
なジアステレオマ一体を包含する。

上述のように、本発明はまた、Ａｎが塩基性機能または
酸性機能を有するかに応じて、薬理学上許容される無毒
性の酸または塩基とのエステル類（Ｉ）の塩に関する。

適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、パモン
酸およびＰ−（ジプロピルスルファミル）安息香酸（プ
ロベネシド〕が例示される。適当な塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、
水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、類 アルカリ金属水酸化物、その他アンモニアあるいは低級
アルキルアミン類（例えばトリエチルアミン）、ヒドロ
キシ−低級アルキルアミン類（例えば２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミンもし
くはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン）、シクロ
アルキルアミン類（例えばジシクロヘキシルアミン）ま
タハペンジルアミン類（例えばＮ、Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミンもしくはジベンジルアミン）などの適当な
無毒性アミン類が例示されるが、これらの例示は本発明
を限定するものではない。酸性または塩基性抗生物質と
の塩もまた本発明の範囲に含まれる。場合によっては、
易溶性の塩を使用するのが好ましいが、他の目的、例え
ば持続性効果を達成させるためにナプシレート塩または
トシレート塩などの極く僅かに溶ける塩を使用するのが
適当である。とりわけ持続効果はβ−ラクタム化合物の
管排泄を阻害するプロベネシドとの塩を使用することに
よって達成することができる。

細菌感染の臨床治療にあたってβ−ラクタマーゼ産生菌
が増大する頻度で発生していることは重大な問題である
。この酵素はβ−ラクタム抗生物質を不活性化でき、ま
た周知のことであるが、ダラム陽性菌からのβ−ラクタ
マーゼおよびダラム陰性菌からのβ−ラクタマーゼはい
ずれもβ−ラクタム抗生物質に対する細菌の抵抗性に大
きく寄与する。

クラプラン酸やオリパン酸類を含む数種の天然β−ラク
タマーゼ阻害剤が報告されており、また若干数の半合成
β−ラクタム化合物（例えばペニシラン酸１，１−ジオ
キシド、６α−クロロペニシラン酸１，１−ジオキシド
）、一連のクラプラン酸誘導体、６β−ハロペニシラン
酸類（例えば、６β−ヨードペニシラン酸、６β−ブロ
モペニシラン酸）、メチシリンスルホンおよびキナシリ
ンスルホンは同類の生物学的性質を有することが認めら
れた。２，３の例外はあるが、これらの化合物は大部分
のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して低い抗菌活
性のみを示すが、種々のβ−ラクタマーゼ類の強い阻害
剤である。

とくに有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤は６β−ヒドロキ
シメチルペニシラン酸スルホンであって、その製造法は
ベルギー特許第８８５，８１２号およびスイス特許出願
第４０１７／８０号に記載されている。

本発明者らの知見によれば、この化合物は、他の既知阻
害剤が弱い活性のみを示す、セファロスポリナーゼ類を
含む各種タイプのβ−ラクタマーゼ類の強力な阻害剤で
あることが認められた。

細菌感染症をうまく治療するために、１種または２種以
上のβ−ラクタム抗生物質と１種または２種α上のβ−
ラクタマーゼ阻害剤との併合治療を行うことが知られて
いる。

本発明によれば、体内において吸収分解後２種の活性薬
物、すなわちβ−ラクタム抗生物質およびβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤に転化される化合物（Ｉ）を使用してかかる
併合治療が有利に行われ得る。

すなわち、化合物（Ｉ）は問題の抗生物質および阻害剤
に関する相互のプロドラッグと考えられる。

しかしながら、新規化合物（Ｉ）のこの特徴を利用する
には２つの前提条件が必要である。すなわち、これら化
合物が胃腸管から吸収され得ること、および吸収中また
は吸収後これらの化合物が加水分解されて問題の抗生物
質および阻害剤を遊離しなければならないことである。

これらの前提条件はいずれも充足されることが明らかに
なったので、本発明の化合物は所期の目的のために価値
ある活性化合物である。

すなわち、動物試験ではこれら新規化合物が胃腸管から
容易に吸収されることが明らかとなった。

吸収中または吸収後、これらの化合物は加水分解されて
等モル附の問題の両成分を遊離し、そして同時に両成分
の高い血液・組織中濃度を示す。そのため抗生物質が、
不活性化に対抗する阻害剤によって最も有効な方法によ
って保護される。

本発明の化合物を使用することによって、β−ラクタマ
ーゼ産生菌についても治療を受は易くなるので、問題と
なるβ−ラクタム抗生物質の抗菌スペクトルは広く拡大
される。かかるβ−ラクタマーゼ産生菌は増加する頻度
で発生し、前述のように臨床治療において重大な問題で
ある。本発明の化合物はかかる目的のため極めて価値が
ある。

治療」二、これら新規化合物は、それらが加水分解され
て生成するβ−ラクタム抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻
害剤の単なる組合せまたは経口投与活性のそれらのエス
テル類の組合せに対して明白な利点を有する。

例えば、６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸１．１−
ジオキシドを含む多くのβ−ラクタマーゼ阻害剤は胃腸
管から不完全または不規則にしか吸収されない。また本
発明化合物の一部を形成する抗生物質の多くは経口投与
の場合不完全にしか吸吸されない。さらに、種々の抗生
物質とβ−ラクタマーゼ阻害剤の吸収速度における個々
の変化は、多くの場合、たとえ両薬剤を同時に投与した
としてもそれらの活性成分が感染部位において同時にま
たは最適割合では存在しない状況をもたらす。

それらの残基が化合物（Ｉ）中で結合されている抗生物
質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤両者の容易に加水分解
され得るある種のエステル類は対応する遊離の酸類より
も胃腸管から一層良好に吸収される。しかしながら、生
物中でのかかるエステル類の加水分解は不活性な副生物
の生成をもたらし、またこれらの副生物は相対的に無毒
性であるが、生体を不必要な代謝物にさらすのは望まし
くない。抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻害剤の容易に加
水分解され得るエステル類の組合せを使用することの他
の欠点は、エステル部分は化合物の分子量、結果として
は単位投与の大きさを増加することである。本発明の化
合物を使用することによって、単位投与の大きさは著る
しく減少させ得る。

さらに、かかるエステル類の吸収は、たとえこれらの化
合物を同時に患者に投与しても、通常同時には生起しな
いものである。

これらの欠点の全てが本発明の化合物を使用することに
よって解決される。

６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドと種々のセファロスポリン類および置換アミノペニシ
ラン酸類とのインビトロ相乗作用は、同成分の割合が３
：１〜１：３であるとき、とくに顕著であることが認め
られた。種々の抗生物質は相異る生物学上の半減期およ
び分布特性を有するので、臓器および組織におけるこれ
ら新規化合物の遊離した成分間の割合はある程度までは
変更し得るが、通常上記好ましい限界内に止まるもので
ある。

相乗効果を下記の表に例示する： 表 表に示す６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペ
ニシラン酸（Ａ）、３種のセファロスポリン類およびセ
ファロスポリン類残基とＡの残基を含む本発明化合物に
対するβ−ラクタマーゼ産生菌株の感受性す試験に先立
つて化合物を酵素分解に付した。

注１）アンチマイクロバイヤル・エイジエンツ・エンド
・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅ
ｎｔｓａｎｄ　Ｃ１１ｅｍｏｔｈｃＣ１１ｅ　）　、　
３　、２６６および２７１（１９７５）に従って寒天培
地上で決定されたＩＣ５ｏ値（ｐ！／ｍｌ）として表わ
す。

２）Ｎｏｔ　　Ｉ）ｅｔｅｒｍｉｎｅｄ本発明はまた、
これら新規化合物およびその塩の製造方法を含む。一つ
の方法によれば、一般式＝１１ 　　Ｒ１ ６式中、Ｒ□は前記と同意義。Ｒ７は場合によってはＲ
（前記と同意義。）または容易に開裂できるエステル化
もしくはエーテル化基、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル、ベ
ンジル、２，２．２−　）　ＩＪクロロエチルもしくは
トリアルキルシリル（例えば１ｅｒＬ−ブチルジメチル
シリル）およびＸは遊離基〔例えばハロゲン原子、好ま
しくはヨウ素〕をそれぞれ表わす） で示される化合物に一般式ＨＡｎ”〇−ｃ式中、八〇＊
ｅは場合によってはＡｎ　（前記と同意義。）または、
例えばＡｎ中に存在するアミ７基の代りにアジド基もし
くはベンジルオキシカルボニル基を含むＡｎの保護もし
くはマスクされた誘導体に対応するカルボキシレートイ
オン、アルいはＡｎ”は適当な段階でセファロスポリン
型残基Ａｎに転位され得る適当なペニシリン型残基、お
よび−はカチオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋、アンモニウム
イオン、トリーもしくはテトラアルキルアンモニウムイ
オン〔例えばテトラブチルアンモニウムイオン）をそれ
ぞれ表わす。） で示される化合物を反応させ、Ｒ７＼におよび／または
Ａｎ”＼Ａｎの場合、さらに適当な化学変性、例えばＲ
７を水素で置換する開裂および場合によっては次いでア
ルキル化もしくはアシル化、および／またはＡｎ”をＡ
ｎ　　に変換するために必要とする反応、例えばアジド
基もしくはベンジルオキシカルボニル基をアミノ基への
水素化を施して、所望の化合物（Ｉ）が得られる。

化合物ＯＶ）とＡｎ幅−との反応は適当な溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレン、ア
セトンまたはへキサメチルリン酸トリアミド中、十分な
時間にて、所望の転換を達成するための十分な温度、通
常０℃から６０℃の温度で行われる。

化合物（ＴＶ）は一般式： で示される化合物に一般式： −ＣＨ−Ｘ １　　　　　　　　　　　（■） １ ０式中、ｋ□およびＸは前記と同意義。Ｙは遊離基（例
えば臭素もしくは塩素）、ハロスルホニルオキシ（例え
ばクロロスルホニルオキシ）、アルキルスルホニルオキ
シ、α−ハロアルコキシスルボニルオキシまたは非置換
もしくは置換アリールスルホニル、ｔキシ（例えばベン
ゼンスルホニルオキシ、トシルオキシもしくはブロモベ
ンゼンスルホニルオキシ）を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、ＹがＸよりも一層良好な
遊離基の場合、所望によりさらに一般式ＩＶ中のＸを一
層良好な遊離基と置換させることによって得られる。

別法として、化合物（■）は化合物（Ｖｂ　）に化合物
（■）を反応させ、さらに酸化することによって得られ
る。所望により、一般式■中のＸを一層良好な遊離基と
置換することもまた可能である。

酸化工程は、例えばＣＨ２Ｃ１２などの不活性溶媒中、
ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を使用するか、あるい
は酢酸を含む混合溶媒中、過マンガン酸カリウムを使用
することによって実施される。

化合物（Ｉ）はまた、第１工程として一般式Ａｎ＊ｅＭ
■の化合物に化合物（ＶＩ）を反応させて、一般式％式
％ ０式中、Ａ”　、Ｒ□およびＸは前記と同意義。）で示
される中間体を生成させる方法によっても得られる。

化合物（■）と化合物（Ｖ）もしくはＡ　ｎ　”　ＯＭ
■との反応は適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド
、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトンまたはヘキサメ
チルリン酸トリアミド中、通常Ｏ℃から６０℃の温度で
実施される。

好ましい化合物（■）はクロロメチルクロロスルフェー
トであり、また好ましい反応条件は塩基、例えばＮａ　
ＨＣ０３の存在下、有機溶媒と水の二相溶媒系およびテ
トラブチルアンモニウムハイトロゲンスルフエードなど
の相間移動触媒の使用を含む。

第２工程において、中間体（■）に化合物（Ｖａ）を反
応させると、必要によりに７からｋおよびＡｎ”からＡ
ｎへの適当な変換ののち、所望の化合物（Ｉ）が得られ
る。

所望により、予め化合物（■［）中のＸを一層良好な遊
離基と交換させることもできるし、またＡｎの変換（例
えば酸化およびペニシリン型Ａ　ｎ　”からセファロス
ポリン型Ａｎ”への環拡大）を化合物（４）の段階で実
施できる。

化合物（■）と化合物（Ｖａ　）との反応は不活性有機
溶媒、例えばジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化
メチレン、アセトンまたはヘキサメチルリン酸トリアミ
ド中前記の条件下で、通常ｏ℃がら６０℃の温度で実施
される。

本反応の後に、必要により、Ａｎ’″からＡｎおよび／
またはに７から１（へ変換するための必要な官能基の変
換を行ってもよい。

一般式■、■１、ｖｂおよび■の中間体のいくつかは従
来知られていない化合物であって、本発明の一部を構成
する。

一般式■の原料物質は既知であるか、あるいは間離の既
知化合物の合成に使用された方法に類似の方法によって
製造される。

化合物（１）は常法によって精製され、単離され、また
そのままもしくは塩の形で得られる。

これらの化合物は場合によっては、所望によりクロマト
グラフィーなどの既知方法によって分離され得るジアス
テレオマー混合物として得られる。

本発明のもう一つの目的はヒトおよび獣の医療において
感染症の治療に有用であって、経口、非経口または局所
投与に使用され得る製剤組成物を提供することである。

この目的のため、本発明の組成物は活性成分として前記
化合物（Ｉ）およびそれらの塩からなる群から選ばれた
少くとも１種を含み、さらに固体もしくは液体の製剤用
担体および／または希釈剤を含む。

上記組成物において、担体物質に対する治療活％ 性物質の割合は、１〜９５重量である。この組成△ 物は、担体および／または希釈剤に混合させた化合物Ｃ
Ｉ）またはそれらの無毒性塩を含む種々の製剤りの剤型
、例えば錠剤、丸剤、糖衣錠、原剤、カプセル、徐放性
錠剤、懸濁剤などに製剤され得る。

薬理学上許容される無毒性の、有機または無機の、固体
または液体の担体および／または希釈剤が本発明化合物
を含む組成物を調製するために使用され得る。ゼラチン
、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、植物性および動物性油脂、ゴム、ポリアルキレングリ
コール、バッファー類または医薬用のその他の既知担体
、補助剤および／または希釈剤が全て適当である。

さらにまた、本発明の組成物に、感染症の治療において
本発明の化合物とともに適当に投与され得るその他の治
療活性物質、例えばその他の抗菌剤、鎮痛剤、鎮咳剤、
プロベネシドなどを添加してもよい。とりわけ、本発明
化合物の生体内加水分解によって生成する活性成分の一
方または両方と相乗的に作用するペニシリン類またはセ
ファロスポリン類などの抗菌剤が適している。治療上活
性な成分、例えば本発明化合物と既知ペニシリンとの割
合は、１：２０〜２０：１、好ましくはｌ：５〜５：１
である。

とくに有利な複合組成物は、場合によっては、薬理学上
許容される無毒性酸との塩の形で使用され得る６β−ヒ
ドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノイルメチ
ル６β−〔（ヘキサヒドロ−１■−Ｉ−アゼピンー１−
イル〕−メチレンアミノ〕ペニシラネートと５−［：Ｄ
−α−アミノ−α−フェニルアセタミド〕ペニシラン酸
とを有効成分として含む。

化合物（Ｉ）はそのまままたは塩の形で使用され得る。

そのままの化合物は僅かに水に可溶であるが、Ａ　ｎが
アミン基を含む場合、塩酸塩などの塩の多くは水に容易
に溶ける。

前記のように、本発明化合物は懸濁液および非水系軟膏
を含む製剤上の剤型に調製され得る。経口投与のための
製剤は本発明化合物の１種を含む懸濁液の形をとり、賦
形剤１ｍｌ当り１０〜１００　ｍ！？の該化合物を含む
。

本発明の他の目的は、同時に副作用を生起せずに所望の
活性が達成されるようにその投Ｆｉ、量および単位投与
量が投与され得る本発明化合物の投与量および本発明組
成物の単位投与量を選定する点にある。ヒトの治療にお
いて、本発明化合物は化合物（Ｉ）として計算して５０
〜２５００ｒｎｇ、好ましくは１００〜１１０００ｒｎ
を含む組成物の弔位投与附として好都合に（成人に）投
与される。

１単位投与量」とは、活性物質そのまままたはこれと固
体もしくは液体の製剤上の希釈剤、担体、溶媒および／
または補助剤との混合物を含む物理的に安定な単位用で
あって、患者に投与され、しかも容易に取扱われ、包装
され得る眼位、すなわち単一の投与量を云う。

単位投与量の形で、該化合物は適当な間隔で１日当り１
回もしくは数回投与されるが、常に患者の状況に依存し
、しかも医者が書いた処方箋に従うものとする。

すなわち、日用量は化合物（Ｉ）　０．２５〜１５ｇの
量または前記した塩の均等滑か好ましいが、これらは数
回の単一投与量に分割されるのが好都合である。

感染症にかかった患者の連続治療では、錠剤またはカプ
セルが、所望により徐放性製剤が適当な製剤上の剤型で
ある。

獣の治療では、上記の製剤が、好ましくは化合物（Ｉ）
５０ｍｌ？〜２５ｇまたはその塩の対応する量を含む単
位投与量として使用され得る。

乳房の病気、とくに牛乳肺炎の治療には、本発明抗菌剤
は液体または軟膏などの半液体状で、または顆粒状の実
質的に水不溶性および油不溶性の結合剤とともに乳腺内
に投与され得る。

さらに本発明の他の目的は、有効附の化合物（Ｉｌをそ
のまままたは前述の塩として、好ましくは前記の単位投
与量の形で成人の患者に投与することからなる、感染症
の患者を治療する方法を提供することである。化合物（
Ｉ）はヒトの成人患者に０゜２５〜１５ｇ／日または化
合物（Ｉ）の前記塩の均等量に対応している、典型的に
は３〜２００７１９／Ｋｑ　（患者体重９７日の量で投
与される。

患者の治療において、本発明化合物は単独または、細菌
感染症を攻撃するのを促す、例えばプロベネシドなどの
その他の治療」二活性な化合物とともに投与され得る。

かかる併合治療はさらに多数のもしくは全ての治療活性
化合物を含む製剤を使用して実施され、あるいはこれら
の製剤は同時にまたは適当な間隔をおいて、別々の調剤
として投与され得る。

患者の治療にあたって、日用量は一度に投与されてもよ
いし、また、例えば１日当り２回、３回もしくは４回と
分割投与してもよい。

さらに本発明は下記の実施例によって説明されるが、こ
れら実施例は本発明を限定するものと解すべきではない
。

下記に記載される化合物の性質に関して注意すべきは、
融点（ｍＰ、）はブユッチートットーリ（Ｂｉｉｃｈｉ
　−Ｔｏｔｔｏｌ　ｉ）装置を使用して測定したが、未
補正であり、ＮＭＲスペクトルはとくにことわらない限
り溶媒としてＣＤＣＪ、を使用し、Ｊ　ＥＯＬＦＸ　　
１００分光計にて１００　Ｍ　Ｈｚで記録されたと・と
である。ケミカルシフト（δ）はＣＤＣノ３溶液テハテ
トラメチルシラン（δ−０）またはＤ２０溶液ではＨＤ
Ｏ（δ−４，６６）に対比したｐｐｍとして記載されて
いる。有機溶媒は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。

実施例１ クロロメチル６β−ヒドロキシメチルペニシラネート１
．１−ジオキシドの製造ニー ６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸１．１−ジオキシ
ド（０，２０！ｉ’）、炭酸水素ナトリウム（０゜４０
ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０，０５５
１、ジクロロメタン（５−）および水（２ｍｌ）の混合
物に攪拌しながら再蒸留クロロメチルクロロスルフェー
ト（０，１０ｍ１）を加え、室温で０．５時間攪拌を続
けた。次いで有機層を分離し、水性層をジクロロメタン
（１０ｒｎｌ）で抽出した。

有機層を合し、塩水で洗浄し、乾燥した。減圧下に濃縮
してガム状物を得た。これをシリカゲル（１５グ）によ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、酢酸エチルのシ
クロヘキサン８５％溶液で溶離して標記化合物を得た。

ＮＭＲ：δ−１，４７（３１（，５）、１．６２（３１
（、Ｓ）、２．４９（ＩＨ，ｂｓ）、４．２（３１−１
，ｍ）、４．５１　（１１−１，Ｓ　）、４．７３（Ｉ
Ｈ，ｄ　　、Ｊ＝４Ｈｚ　　）、　５．６５　　（ＩＨ
，ｄ　　、Ｊ＝６．２１１２　　）、および５．９５　
（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝　６．２ｌ−ＩＺ　）。

実施例２ ヨードメチル６β−ヒドロキシメチルペニシラネート１
，１−ジオキシドの製造ニー クロロメチル６β−ヒドロキシメチルペニシラネート１
，１−ジオキシド（０，２１）のアセトン（５ｍ／）溶
液に攪拌しなからヨー化ナトリウム（０゜３９）を加え
、攪拌を室温で２日間続けた。反応混合物を酢酸エチル
（４０ｒｎｌ）および水（４０ｍｌ）の間で分配し、酢
酸エチル層を分離し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液数
滴を含む５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄
し、乾燥した。

減圧下に溶媒を留去して標記化合物を得た。

ＮＭＲ：δ−１，４９（３１（、Ｓ）、１．６１　（３
１（、Ｓ　）、２．４（ＩＨ，ｂｓ）、　４．２　　（
３１−１、ｍ）、　４．４５　　（ＩＨ，ｓ　　）、　
４，７２（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝４．５１１ｚ　）、５．
８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．ＩＨ２）および６．１１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．１）ＩＺ）。

実施例３ クロロメチル７β−（Ｄ−α−アジド−α−フェニルア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレートの製造ニー ｍ−クロロ過安息香酸（９０％、１０．０ｉｉ’）のジ
クロロメタン（１００ｍ１）溶液を２．５時間にわたり
クロロメチル６β−ＣＤ−α−アジド−α−フェニルア
セトアミド〕ペニシラネート（２２，０グ〕のジクロロ
メタン（２００ｒｎｌ）水冷溶液に攪拌しながら漢加し
、反応混合物のＴＬＣ分析によりペニシラネート出発物
質の完全な消費が認められるまで続けた。この時点で、
混合物を濾過し、Ｆ液を５％炭酸水素すｌ−ＩＪウム溶
液（３Ｘ］、ＯＯｍＡ）および塩水で洗浄し、乾燥した
。溶媒を減圧下に留去してクロロメチル６β−ＣＤ−α
−アジド−α−フェニルアセトアミド）ペニシラネート
１−オキシドを得た。

ＮＭＲ：δ−１，２７（３１−１、Ｓ　）、１．７４（
３１１，Ｓ）、４．７０（ｌ）１．ｓ）、５．０７（１
１（、ｄ、Ｊ＝４．．７ｌ−ＩＺ）、５．１１　Ｃｌｉ
ｔ　。

Ｓ〕、５．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６１−１７．）、５．
９４　（１１］、　ｄ　、　Ｊ＝５１−１ｚ）、５．９
９　（１１−１，ｄｄ　、　Ｊ＝４．７Ｈｚ　ａｎｄ　
ｌ　Ｑ　１−１ｚ　）、７．３９（ｓｌ］ｐｓ）、およ
び８．０３　（１Ｎ、　ｄ　、　Ｊ＝ｌＱｔｌｚ　）。

上記１−オキシド（１０，２１およびモノピリジニウム
ジクロロメタンホスホネート（０，２５Ｐ）の乾燥ジオ
キサンＣ７０ｍ１）溶液を窒素雰囲気中で３時間加熱還
流した。反応混合物を冷却し、一部を減圧Ｆに濃縮した
。残渣を酢酸エチル（１５０ｒｎ１．）に加え、５％炭
酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水で洗浄し
、乾燥した。／８媒を留去して泡状物を得、これをシリ
カゲル（３００ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィ
に付し、酢酸エチルのベトロール５０％溶液で溶離して
固体を得た。これを酢酸エチル−シクロヘキサンから再
結晶化して標記化合物を得た。融点１３４〜１３５℃。

ＮＭ艮：δ−２，１９（３■］、　Ｓ　）、３．３８（
２１−１，ＡＢｑ、Ｊ−Ｉｇｌ−１ｚ）、　４．９８（
１１１，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　５．１０（ＩＨ。

Ｓ）、５．７３　（１１−１、ｄｄ　、　Ｊ＝４．７　
ａｎｄ　９ｌ−１ｚ）、５．７９（２Ｈ、ＡＢｑ　、　
Ｊ　＝　５１−１ｚ　）、７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｇ
Ｈｚ）、および７．３９　（５Ｈ，Ｓ　）。

実施例４ ヨー化メチル７β−ＣＤ−α−アジド−α−フェニルア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレートの製！：　−クロロメチル７β−（Ｄ−α−
アジド−α−フェニルアセトアミド）−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（４，６１のアセト
ンＣ５０ｍ１）溶液に攪拌しながらヨー化すトリウム（
３，５１を加え、樽、袢を４０℃で１８時間続けた反応
混合物を部分的に減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（
２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間で分配した。

有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム１％溶ｉ（５０ｍ
１）、水および塩水で洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒
を留去して固体を得、これを酢酸エチル−シクロヘキサ
ンから再結晶化して針状標記化合物を得た。融点１５３
〜１５４℃（分解）。

ＮＭＲ：δ−２，１９（３１−１，８）、３．３７（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．９７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４．７Ｈ７）、　５．１０（１１−１，８）、５．
７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．７　ａｎｄ９Ｈｚ）、５．
９８　（２Ｈ。

ＡＢｑ　、　Ｊ　＝５１（ｚ　）、７．２５（１１−亀
、　ｄ　、　Ｊ＝９１−１ｚ　）および７．３９（５Ｈ
，Ｓ）。

実施例５ ６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル７β−（Ｄ−α−アジド−α−フェニ
ルアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートの製造ニーヨー化メチル７β−ＣＤ−α
−アジド−α−フェニルアセトアミド〕−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（１５０ｍ！７）
の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）（３
ｍｇ）溶液をカリウム６β−ヒドロキシメチルペニシラ
ネート１．１−ジオキシド（７５７ｎｌ／）ノ乾燥ＤＭ
Ｆ（１ｍ１）懸濁液に攪拌しながら加えた。１０分後、
透明な反応溶液を酢酸エチル（４０，ｎｌ）で希釈し、
水（４Ｘ２０．ｎりおよび塩水で洗浄し、乾燥した。減
圧下に溶媒を留去してガム状物を得、これをシリカゲル
（１５ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィに付し、
酢酸エチルのシクロヘキサン７５％溶液で溶離して標記
化合物を得た。

ＮＭＲ：δ−１，４４（３Ｈ，Ｓ）、１．５９（３１（
、Ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．５９　（ＩＴ（、
、ｂ　ｓ　）、３．４０（２Ｉ−（、ＡＢｑ　、、ｒ−
１９Ｈｚ）、４．１５　（ａｒ■、　ｍ）、４．５２（
ＩＩ（、Ｓ）、４．７２（１ｒ１．　ｄ　、　Ｊ　＝４
．４Ｈｚ　）、５．００（１）ｆ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈ２
）、５．１３（ＩＨ，Ｓ）、５．７２（１１−１，ｄｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ　　ａｎｄ４．７Ｈｚ）、５．９４　（２
Ｈ，Ｓ　）、７．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）、およ
び７．４０（５）Ｔ、Ｓ）。

実施例６ ６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル７β−（Ｄ−α−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−α−フェニルアセトアミド）−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造ニー Ｎ−ペンジルオキシ力ルホニルーセファレキシン（０，
４８Ｆ）を炭酸水素ナトリウム（０，２ｙ）および硫酸
水素テトラブチルアンモニウム（０，３９ｇ）の水（２
０ｍｌ）溶液に懸濁し、混合物をジクロロメタン（２０
ｒｎｌ）と共に振とうした。全ベンジルオキシカルボニ
ル−セファレキシンが溶液に移った時、水性相のｐＨを
炭酸水素ナトリウム飽和溶液少量の添加により８．０に
調節し、再び振とうした後、ジクロロメタン相を分離、
乾燥し、減圧下に約２ｒｎｌまで濃縮した。Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−セファレキシンのテトラブチルア
ンモニウム塩のこの溶液をヨー化メチル６β−ヒドロキ
シメチル−１，１−ジオキソペニシラネ−１・（０，４
０２）の酢酸エチル（５ｒｎｌ）溶液で処理した。１５
分後、反応混合物を部分的に濃縮してジクロロメタンを
留去し、酢酸エチルで２０ｉに希釈し、水〔２０□ｌ）
で抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮して生成物を
得、これをシリカゲル（３０ｆ７）によるクロマトグラ
フィに付し、酢酸エチルのシクロヘキサン７５％溶液で
溶離して精製し、標記化合物を得た。

実施例７ ６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル７β−（Ｄ−α−アミノ−α−フェニ
ルアセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩の製造ニー ６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル７β−〔Ｄ−α−アジド−α−フェニ
ルアセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートＣｌ００ｍ？）の酢酸エチル（２０，ｎ
り溶液、水（２０ｒｎＩＶ）および１０％パラジウム／
活性炭（１００”Ｌｉ）の混合物によく攪拌しながら水
素ガスを通じた。この間混合物のｐＨは４０分間にわた
りπＮ塩酸を滴下して２．４〜２．６の間に保った。反
応混合物を涙過し、水性相を分離し、凍結乾燥して固体
標記化合物を得た。

ＮＭＲ：δ＝１．３５（３Ｈ，Ｓ）、１．４９（３Ｈ，
Ｓ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、３．３（２１−１，Ａｌ
３ｑ、Ｊ　＝１８Ｆ−Ｉｚ）、４．１　（３１ｒ。

ｍ）、５．１７　（１１（、Ｓ　）、５．５６（］、Ｈ
，ｃｌ　、　Ｊ−４，４１（ｚ　）、５．９３（２Ｈ，
ｓ）、および７．４５（５Ｈ，ｓ）。

標記化合物は、」１記出発物質として６β−ヒドロキシ
メチル−１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
７β−（Ｄ−α−ベンジルオキシノ）ｌレホニルアミノ
ーα−フェニルアセトアミド）−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（１００”ＩＦ）を用いる
以外は同様の手順を繰り返すことによっても製造するこ
とができた。

さらに標記化合物は次の手順によって製造することがで
きた： セファレキシン（０，３５ｇ）をジクロロメタン（１０
ｍｊ）に懸濁し、１．５Ｍ水酸化テトラブチルアンモニ
ウム溶液（０，６７ｍ／）を滴加した。得られた透明な
２相混合物を恒量になるまで減圧下に濃縮してセファレ
キシンテトラブチルアンモニウム塩を得た。これをジク
ロロメタン（２ｍ１）に再溶解し、ヨー化メチル６β〜
ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラネート（
０，４（１）の酢酸エチル（５−）ｇ液で処理した。１
５分後、反応混合物を部分的に減圧下に濃縮してジクロ
ロメタンを留去し、酢酸エチルで２０１ｎｌに希釈し、
水（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。次いで酢酸エチル相を
ｐｌ−１２，５（Ｉ　Ｎ塩酸必要量の添加により保持）
において水（２０ｍｌ）で抽出した。水性抽出物を分離
し、凍結乾燥して固体標記化合物を得た。

実施例８ ６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル７β−（Ｄ−α−アミノ−α−フェニ
ルアセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートの製造：　一実施例７で得た塩酸塩（２
０ｍｌを水（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１０’ｍ
Ａ）を加え、攪拌しながら混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（１ｍｌ）で処理した。分離した後、酢酸エチ
ル層を乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物を得た。

ＮＭＲ：δ＝１．４５（３１（、Ｓ）、１．５９（３１
（、Ｓ）、２．１６（３Ｆ（、ｓ’）、３．３９（２Ｈ
，ＡＢｑ、■−１３１−１７，）、４．２　（３Ｈ、ｍ
　）、　４．５２（ｌｊｌ、Ｓ）、　４．５９（ＩＴ（
、Ｓ）、　４．７２　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ　＝４，１Ｌ（
ｚ）、４．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，７Ｈｚ）、５．７
５　（ｌ）Ｉ、　ｄｄ　、　Ｊ＝Ｉ　ＱＩ４ｚ　　ａｎ
ｄ　４．７Ｈｚ　）、５．９４　（２に−１，Ｓ）、７
．３６　（５Ｈ、ｓ’）、および７．９１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−１０Ｈ２）。

実施例９ セファレキシンの代りに適当なセファロスポリン１ミリ
モルを用いる以外は実施例７の最後の方法に従って次の
化合物： （ａ）セファクローノｖ、　（ｂ）セファドロキシル、
（Ｃｌセファトリジン、（ｄ）セフラジンおよび（ｅｌ
セフロキサジン の６β・−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステルの塩酸塩を製造した。

実施例１０ ６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル６β−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼ
ピン−１−イル）メチレンアミノコペニシラネートの製
造ニー クロロメチル６β−Ｃ（ヘ−ｔ−サヒトｏ　−ｌＨ−ア
ゼピン−１−イル）メチレンアミノコペニシラネート（
メシリナムクロロメチルエステル）（０゜５ｇ）のアセ
トン（５ｍｚ）ｔ’ｓ液に攪拌しなからヨー化ナトリウ
ム（２グ）を加え、攪拌を室温で３時間続けた。反応混
合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０＋ｎ／）
の間で分配し、酢酸エチル層を分離し、チオ硫酸ナトリ
ウム１０％溶液数滴を含む炭酸水素すｌ−ＩＪウム５％
溶液および塩水で洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留
去してガム状物を得た。これを乾燥ＤＭＦ　（２ｒｄ）
に取り、溶液の一定量（２，０ｒｎｌ）をカリウム６β
−ヒドロキシメチルペニシラネート１，１−ジオキシド
（７５′Ｉｎｇ）ノ乾燥ＤＭＦ　（１ｒｎｌ）懸濁液に
攪拌しながら添加した。１０分間攪拌した後、反応混合
物を水（２５ｉ）および酢酸エチル（３５ｍ７りの間で
分配した。酢酸エチル層を水（３Ｘ２０ｍＡ）および塩
水で洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去してガム状
物を得、これをセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｌ
Ｈ２０（登録商標）によるカラムクロマトグラフィに付
し、クロロホルムのヘキサン６５％溶液で溶離し、精製
して標記化合物を得た。

ＮＭＲ：δ−１，５８（６Ｈ，ｓ　）、１．６７　（６
１（、Ｓ　）、１．５（Ｂ　Ｈ、ｍ　）、３．０９　（
１１ｉ、　ｂ　ｓ　）、３．３５（４Ｈ，ｍ）、４．２
（３Ｈ、ｍ　）、　４．３９（１）（、Ｓ）４．４９（
Ｉｆ（、Ｓ）、　　４．７１　　ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、５．１０　（１１−Ｉ、　ｄ　、、Ｊ＝４ｆ−（
ｚ　）、５．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　５．８
９　　（２Ｈ、ＡＢｑ　　、Ｊ　＝５Ｈｚ　　）、およ
び７．６１（ＩＨ，Ｓ）。

実施例１１ ６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル６β−〔（ヘキサヒドロ−Ｉｌｌ−ア
ゼピン−１−イル）メチレンアミノコペニシラネートの
製造ニー ナトリウム６β−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−
１−イル）メチレンアミノコペニシラネート（メシリナ
ムナトリウム塩）（３４７■）の乾燥ＤＭＦ　（５ｆｎ
ｌ）懸濁液に攪拌しながらヨー化メチル６β−ヒドロキ
シメチルペニシラネート１゜１−ジオキシド（４０３”
９）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、攪拌を室温で
３０分間続けた。反応混合物を酢酸エチル（７０ｒｎｌ
）で希釈し、水（４ｘ　２５　ｍｌ　）および塩水で洗
浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物を
得た。そのＮＭＲスペクトルは実施例１０のものと同じ
であった。

実施例１２ メシリナムナトリウム塩の代りに適当な抗菌剤のナトリ
ウム塩またはカリウム塩１ミリモルを用いる以外は実施
例１１の手順を繰り返して、次の抗菌剤： （ａ）セフロキシム、（ｂ）セファレキシン、（Ｃ）セ
フメタゾール、（ａ）３−デスアセトキシーセフオタキ
シム、（ｅ１３−メトキシ−３−デスアセトキシーセフ
オタキシム の６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステルを製造した。

特許出願人　レオ・ファーマシューテイカル・プロダク
ツ・リミテッド・エイ／ニス（レーベンス・ケミヌケ・
ファブリック・プロダクチオンスアクチーセルスカプ） 代理人弁理士青山　　葆（外２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： Ｃ式中、ｋは水素、Ｃ□−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ
   ｓアシル、　Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジルま
   たはフェニル、およびＡｎはカルボキシ基を介して結合
   されるセファロスポリン型残基もしくはアミジノペニシ
   ラン酸残基を表わす）で示される化合物およびその薬理
   学上許容される無毒性塩。 ２、Ｒおよび／またはエステル残基がキラール中心を有
   している場合の純ジアステレオマーおよびジアステレオ
   マーの塩ならびにそれらの混合物である第１項記載の化
   合物。 ３、Ａｎが、 一般式： 一般式： Ｃ式中、Ｒ２Ｃ０Ｎ１１−なる式は既知セファロスポリ
   ンの７位側鎖、Ｒ３は既知セファロスポリンの３位置換
   基、Ｒ４は水素またはメトキシ、および鎖を表わす） で示される残基からなる群から選ばれた残基である第１
   項記載の化合物。 ４、Ａｎが、一般式［ａで示される残基でありＲ２がＤ
   −α−アミノベンジル、Ｄ−α−アミノ−Ｐ−ヒドロキ
   シベンジルまたは■）−α−アミノ−α−（１，４−シ
   クロへキサジエン−１−イル）メチルであり　Ｒ３が塩
   素、メチル、メトキシまたは１゜２．３−トリアゾール
   −５−イルチオメチルであり、Ｒ４が水素である第３項
   記載の化合物。 ５、Ａｎが、一般式口［で示される残基でありＲｓおよ
   びに６が窒素と結合して合して異項環を形成している第
   ３項記載の化合物。 ６．６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシ
   ラノイルオキシメチル７β−（Ｄ−α−アミノ−α−フ
   ェニルアセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−４
   −カルボキシレートおよびその薬理学上許容される無毒
   性塩である第１項記載の化合物。 ７．６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジオキソペニシ
   ラノイルオキシメチル６β−〔（ヘキサヒドロ−１ｆ−
   １−アゼピン−１−イル）メチレンアミノ〕ペニシラネ
   ートおよびその薬理学上許容される無毒性塩である第１
   項記載の化合物。 ８、　（ａ）一般式： Ｃ式中、■（１は水素、メチノペエチル、ベンジルまた
   はフェニル、Ｒ７は場合によってはｋ（水素、Ｃ−Ｃア
   ルキルまたはＣ２−Ｃ５アシルである）４ または容易に開裂できるエステル化もしくはエーテル化
   基、およびＸは遊離基を表わす）で示される化合物と 一般式： ０式中、Ａｎ＊ｅは場合によってはＡｎ（カルボキシ基
   を介して結合されるセファロスポリン型残基もしくはア
   ミジノペニシラン酸残基である）またはＡｎの保護もし
   ぐはマスクされた誘導体、および−はカチオンを表わす
   ） で示される化合物を反応させ、続いて、Ｒ７＼におよび
   ／またはＡｎ”＼Ａｎの場合、Ｒ７を水素で置換する開
   裂および場合によっては次いでアルキル化もしくはアシ
   ル化、および／またはＡｎ”をＡｎに変換するために必
   要とする反応を施して所望の化合物（Ｉ）を得ることに
   より、または （ｂｌ第１工程として 一般式： ％式％ Ｃ式中、Ａｎ”およびＭ■は前記と同意義）で示される
   化合・物を 一般式： ％式％ （） Ｃ式中、ｋ□およびＸは前記と同意義。■は遊離基を表
   わし、ＹはＸより良好な遊離基である）で示される化合
   物を反応させて 一般式： ％式％ （） Ｃ式中、Ａｎ”、ｋ□およびＸは前記と同意義）で示さ
   れる中間体を得、次いで第２工程において、場合によっ
   てはＡｎ”の変性および／またはＸのより良好な保護基
   への置換後、中間体（■）を一般式： Ｃ式中、Ｒ７およびＭは前記と同意義）で示される化合
   物と反応させ、さらに必要ならばに７をｋに、および／
   またはＡｎ”をＡｎに変性させて化合物（Ｉ）を得るこ
   とにより、化合物（Ｉ）を製造する方法。 ９、（ｂ）方法において化合物（ＶＩ）がクロロメチル
   クロロスルフェートであり、反応を水を含む２相溶媒系
   中、相間移動触媒を用い、塩基の存在下に行う第８項記
   載の方法。 １０、感染症にかかった患者の経口、非経口または局所
   治療に用いる単位投与量の薬理製剤であり、化合物ＣＩ
   ）０．０５０〜２．５ｇを薬理学上許容される担体と共
   に含んで成る薬理製剤。 １１、活性成分０．１〜１！ｉ２を含む経口治療用の単
   位投与量製剤である第１０項記載の薬理製剤。 １２、活性成分として６β−ヒドロキシメチル−１゜１
   −ジオキソペニシラノイルオキシメチル６β−〔（ヘキ
   サヒドロ−１ｉｔ−アゼピン−１−イル〕メチレンアミ
   ノ〕ペニシラネートまたはその薬理学上許容される無野
   性酸との塩を含む第１０項記載の薬理製剤。 １３、活性成分として６β−ヒドロキシメチル−１゜エ
   ージオキソペニシラノイルオキシメチル７β−ＣＤ−α
   −アミノ−α−フェニルアセトアミド）−３−メチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその薬理学
   上許容される無毒性酸との塩を含む第１０項記載の薬理
   製剤。 １４、錠剤、丸剤またはカプセル剤である第１２項また
   は第１３項記載の薬理製剤。 １５、担体物質および希釈剤と共に活性成分１〜９５％
   を含んで成る化合物（Ｉ）含有薬理組成物。 １６、既知のペニシリンと共に該活性成分を１＝２０〜
   ２０：１、好ましくは１：５〜５：１の割合で含む複合
   組成物である第１５項記載の組成物。 １７、活性成分が６β−ヒドロキシメチル−１，１−ジ
   オキソペニシラノイルオキシメチル６β−〔（ヘキサヒ
   ドロ−１，１−Ｉ−アゼピン−１−イル）メチレンアミ
   ノコペニシラネートまたはその薬理学上許容される無毒
   性酸との塩であり、ペニシリンが６−ＣＤ−α−アミノ
   −α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸である第１
   ６項記載の組成物。