JPS58126882A - フラン化合物及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤 - Google Patents

フラン化合物及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤

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JPS58126882A
JPS58126882A JP57191737A JP19173782A JPS58126882A JP S58126882 A JPS58126882 A JP S58126882A JP 57191737 A JP57191737 A JP 57191737A JP 19173782 A JP19173782 A JP 19173782A JP S58126882 A JPS58126882 A JP S58126882A
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パウル・ベンク
ベルナ−・ブライテンシユタイン
マルクス・バウマン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｒ１が水素または脂肪族基を表わし；Ｒ２が
２価炭化水素基による２置換アミノ基を表わし；さらに
芳香ｉＡが追加の置換基を有する場合がある；一般式（
１）、 １ で表わされる新規フラン、特にベンゾフラノン、化合物
及びその塩並びにその異性体；これらの製造方法；これ
らの化合物を含有する医薬；及びこれらの化合物の医薬
の活性成分としての及び／ｌたは医薬製造のための前記
化合物として等の応用に関する。
式（１）で表わされる化合物の異性としては例えば式 で表わされる２−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕フラン化合物
があり、これは式（１）で表わされる２、３−ジヒドロ
−２〜オキソベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体と互変異性平衡
関係にある。
脂肪族基Ｒ１は特に飽和であり且つ不置換であり、特に
低級アルキル基を表わす。
芳香ｆｌｌｈけ、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
キル、ハロー低級アルキル、低級アルケニル基、もしく
は、場合によっては分枝した、特に２つの隣接炭素原子
をブリ、ジする、３〜８個の炭素原子を有する３または
４メンバーのアルキレンのこと龜脂肪族基、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルカ／スルフィニル、
低級アルカノイルホニル、ヒドロキシ、ハロｒン、低級
アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／ｌたはニ
トロにより置換されている場合があり、あるいは、Ｒ２
け別として、装置されていない。
２価炭化水素基による２置換アミノ基はその２価基とし
てアゾ、Ｎ−低級アルキルアブ、オキサもしくはチアに
よって中断されることがある２価脂肪族基、例えば低級
アルキレンもしくは低級アルケニレン、ま念は、それぞ
れがアザ、Ｎ−低級アルキルアブ、オキサもしくはチア
（でよって中断された低級アルキレンもしくは低級アル
ケニレンを有し；そして、低級アルキレン及び低級アル
ケニレンは分枝していることもある。このような環式ア
ミンＲ２は１つまたは２つのオルト縮合ベンゾ系を含む
場合もある。Ｒ２は好ましくは低級アルキレノ−１低級
アルケニレンー、アザー低級アルキレン−１Ｎ’−低級
アルキルアザー低級アルキレン−、アザ・低級アルケニ
レン、Ｎ′−低級アルキルアザー低級アルケ千しンー、
オキサ−もしくはチアー低級アルキレン−またはオキサ
−もしくはチアー低級アルケニレン−アミノを表わし、
い、１ｔも５〜８メンバーである。低級アルキレン及び
低級アルケニレンは分枝していることもあや、従って４
〜１４、好ましくは４〜７個の炭素原子を持つこともあ
る。
このような基Ｒ２の例として次のものを挙げることがで
きる：ピロリノンー１−イル、２−またけ３−ピロリン
−１−イル、ヒ四ルー１−イル、ピペリジン−１−イル
、アゼピン−１−イル１イよドアシリジン−１−イル、
２−２３−またけ４−イミトアゾリンー１−イル、オキ
サゾリジン−３−イル、４−オキサゾリン−３−イル、
チアゾリジン−３−イル、４−チアゾリジン−３−イル
、ビ（ラジンー１−イル、モルフォリン−４−イル、チ
オモルフォリン−４−イル、３−メチルイミドアゾリジ
ン−１−イル及び４−メチルビ（ラジンー１−イル。
Ｒ２はまた１つまたは２つのオルト縮合ベンゾ系を有す
る低級アルキレン−ｔ＋は低級アルナニレンーアミノ、
例えばインドルー１−イル、インドリン−１−イル、イ
ソインドルー２−イル、イソインドリン−２−イル、カ
ルバゾル−９−イルまなはβ−カルメリンー９−イルを
も表わす。
以上の説明及び以下の説明に於いて１低級”と規定した
有機の基及び化合物は７個以下（７個を含ｔｒ）の、特
に４個以下（４個を含む）の炭素原子を有するものと理
解するのが好ましい。
本明細書中に使用されている一般的定義の意味内容は下
記の通りである： 低級アルキルとは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソゾロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル
、第３ブチルなどであり、（メチル、ヘキシル及びへブ
チル基をも含む。
ヒドロキシ−低級アルキルとは例えばヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチルまたは２−または３−ヒドロキ
シプロピルなどである。
ハロー低級アルキルとは例えばクロロメチルまなはトリ
フルオロメチルなどである。
低級アルケニルとは例えばビニル、１−もしくは２−ゾ
ロにニル、１−９２−もしくは３−ブテニルまたはブタ
ジェン−１，３−イルなどである。
３−または４−メンバーのアルキレンは特に３〜８個の
炭素原子を有し、例えばトリーもしくはテトラ・メチレ
ンのように直鎖形であるか、または２．４−ブチレン、
１．４−もしくは２．４−ペンチレンもしくは２−メチ
ル−１，３−７”ロピレンのように分枝形である。
低級アルコキシとは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソブトキン、ｎ−ブトキシ、イソブトキン
、第２ブトキシ、第３シトキシなどであり、これらに対
応してインチルオキシ、ヘキシルオキシ及びへブチルオ
キシ基をも含む。
低級アルキルチオとは例えばメチル−、エチル−、ｎ−
プロピル−、イソゾロビルー、ｎ−ブチル−、インブチ
ル−１第２ブチル−１または第３ブチル−チオなどであ
る・ 低級アルカン−スルフィニルｔ＋は−スルフニルトハ例
えばメタン−、エタン−１ｎ−デｏ／譬ンーもしくはイ
ソプロ／＃ンースルフィニルまたは一スルホニルなどで
ある。
ハロｒンとは例えば原子番号が３５（３５を含む）以下
のハロｒン、例えば弗素、塩素まなけ臭素であり、沃素
をも含む。
低級アルカノイルオキシとは例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
第２または第３ブチリルオキシなどである。
３−または４−メンバーのアルキレンとけ例えばトリー
４念はテトラ−メチレンなどである。
低級アルキレンとは例えば４〜７−メンバーの低級アル
キレンであり、例えば４〜１０．特に４〜６個の炭素原
子を有する。テトラ、（ンターまたはヘキサ−メチレン
のほか、へ！タメチレンも含まれる。
低級アルケニレンは１つまたは２つの二重結合を有し、
例えば４〜１０、特に４〜６個の炭素原子を有する例え
ば４〜７−メンバーの低級アルケニレンなどであり、ブ
ドー２−エン−１，４−（レン、ブタ−１，３−ジエン
−１，４−イレン、（ントー２−エンー１．５−イレン
、（ンタ−１，３−ジエン−１，５−イレ／、ペンタ−
１゜４−ジエン−１，５−イレン、ｔ＋はヘキサ−２゜
４−ジエン−２，４−イレンなどを挙げることができる
。
アザまなけＮ−低級アルキルアブによって中断された低
級アルキレンとは例えば４〜７−メンバーのモノアゾ−
またはＮ′−低級アルキルモノアブ−低級アルキレン表
どであ抄、例えば２−アザテトラメチレン、３−アザ（
ンタメチレンまたけ３−メチルアザ（ンタメチレンなど
を挙げることができる。
オキサまたはチアによって中断された低級アルキレンと
は例えばモノオキサ−ま念はモノチア−低級アルキレン
などであり、３−オキサ−または３−チア−ペンタメチ
レンを挙げることができる。
１つま念は２つの二重結合を有し、アザｔたけＮ−低級
アルキルアザで中断された低級アルケニレンとハ例えば
２−アゾブテン−１−イレン、２−アザブテン−２−イ
レン、２−アゾブテン−３−イレン、２−メチルアゾブ
テン−３−イレンまたは２−アザブタジェン−１，３−
イレンなどである・ 本発明の式（１）で表わされる化合物の塩は医薬適性を
そなえた塩、例えば医薬適性をそなえた酸付加塩である
ことが好ましい。これらは例えば硫酸、燐酸、ハロダン
化水素酸など一連の鉱酸のような強無機酸、酢酸のよう
な低級アルカンカルデン酸、シュウ酸、マロン酸、マレ
イン酸もシ〈ハフマル酸などの任意不飽和ジカルゲン酸
、まなは酒石酸やクエン酸のようなオキシカルデン酸な
ど一連の強有機カルボン酸、または例えばメタン−もし
くはｐ−）ルオルスルホン酸など低アルカン−または置
換されている場合があるベンゼンスルホン酸のようなス
ルホン酸を伴なって形成される。
１．２−フェニレン基ｐｈが置換基としてヒドロキシを
有する場合、対応する化合物は塩基を伴なう塩を形成す
ることができる。適当な塩基性塩としては例えばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム塩のような対応するアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩のほか、亜鉛または
銅塩のような医薬適性を有する転移金属塩がある。
式（１）で表わされる異性体は特に構造異性体の形を取
るものである。例えば式（１）で表わされる化合物が不
斉炭素原子を有する場合、ジアステレオアイソマー、ジ
アステレオアイソマー混合物、もしくはラセミ体の形を
取るか、または純粋な光学的対掌体の形を取るのに対し
て、式（Ｉ′）の互変異性体は例えばＥ／Ｚ異性体のよ
うな幾何異性体を形成する。
式（１）の化合物は貴重な薬学的性質を有する。
特に顕著な抗炎作用があり、このことはＡｇ、　ａｎｄ
Ａｅｔｉｏｎｓ、　５　、２５６　（１９７５）でノ臂
スクワーレ等が報告しているようにカラｙ二ンによって
ラットの足に発生させた水腫を約０．１　’？　／　ｋ
ｇ　ｐ　、ｏ、以上の投与で軽減できること、を念り、
リステレル等がＰｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ＊　２ｅ　２
８８（１９６９）で報告して−るように、う、トの関節
炎に約１．０〜／に９ｐ、ｏ−以上の投与による結果か
ら立証できる。式（１）の　　　１化合物はま７’ｅ、
Ｈ，Ｌ、ホワイト等がＰ　ｒ　ｏ　ｍ　ｔ　ａｇｌ　ａ
ｎｄＩｎｓ　。
７．１２３（１９７４）で報告しているように約１註 酸からのグロスタグランジン合成を抑制する。
式（１）の化合物はまた、Ｌ．Ｃ．ヘンダーシ．，ト等
がＪ．　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　、ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ
．　１　２　５　＃　２　３　７（１９５９）で報告し
ているようにフェニル−ｐ−ベンゾキノン投与により′
Ｃ発生させたマウスの苦痛を約０．１〜／’ｑｐ−ｏ．
以上の投与で軽減できることから顕著な鎮痛作用を有す
ると判断できる。
式（１）の化合物はまた、表皮に紅疹を発生させる光Ｍ
（　２　９　０〜３　２　０ｔ＋ｍ）をＵＶＸベクトル
帯から吸収し、約３２０〜約４００＋ｍの日焼は光線を
透過することができる。
従って、これらの化合物は抗炎剤、（末梢）鎮痛剤及び
／または例えば化粧品用の遮光剤として利用できる。
本発明は、例えば、Ｒ１が水素または飽和及び不飽和脂
肪族基を表わし；Ｒ２がアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、
オキサまたはチアによって中断されることがある２価脂
肪族基による２置換アミ７基を表わし；そして芳香′ｆ
ＲＡがさらに脂肪基、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホニ
ル、ヒドロキシ、ハロダン、低級アルカノイルオキシ、
低級アルカノイル及び／またけニトロの内の１又は複数
により置換されている場合があり、あるいはまたＲ２を
除いて置換されていない；式（１）で表わされる化合物
、その塩、特に医薬適性をそなえた堪並びに異性体に関
する。
本発明は、例えば、Ｒ１が水素または低級アルキルを表
わし；Ｒ２が低級アルキレン、低級アルケニレン、アゾ
ー低級アルキレン、Ｎ′−低級アルキルアデー低級アル
キレン、アザー低級アルケニレン、Ｎ’−低級アルキル
アデー低級アルキレン、オキサ−もしくはチアー低級ア
ルキレン、またはオキサ−もしくはチアー低級アルケニ
レンによる２置換アミノ基を表わし、ここで低級アルキ
レン及び低級アルケニレンはそれぞれ４〜１０個の炭素
原子を有し、分枝している場合があり、そして１つまた
は２つのベンゾ系とオルト融合している場合もあり；そ
して、芳香環Ａがさらに低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル、ハロー低級アルキル、低級アルケニル、分
枝しな３−もしくは４−メンバーのアルキレン、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニ
ル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、
低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／また
はニトロの内の１つ又は複数により置換されており、あ
るいはまなＲ２を除いて置換されていない；式（Ｉ）で
示される化合物、その塩、特に医薬適性をそなえた塩、
並びに異性体に関する。
本発明は、例えば、Ｒ１が水素または低級アルキルを表
わし；Ｒ２が低級アルキレンもしくは低級アルケニレン
により、またはアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサも
しくはチアによって中断された低級アルキレンにより、
またはアザもしくはＮ−低級アルキルアザによって中断
された低級アルケニレンにより置換され念アミン基を表
わし；そして芳香項八さらにか低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロダン、低級アルカノイルオキ
シ、３−もしくは４−メンバーのアルキレン及び／また
はトリフルオロメチルによ抄置換されている場合がある
；化合物、その塩その異性体に関する。
本発明は特に、Ｒ１が水素または低級アルキル、例えば
メチルを表わし；Ｒ２がそれぞれの場合に５〜８−メン
バーの低級アルキレンアミノ、低級アルケニレンアミノ
、アザー低級アルキレンアミノ、Ｎ／　−低級アルキル
アザー低級アルキレンアミノ、アゾー低級アルケニレン
アミノ、オキサ−もしくけチアー低級アルキレンアミノ
、イソイ／トルー２−イル、イソインドリン−２−イル
、インドリン−１−イ、ルまなはインドルー１−イルを
表わし；Ｒ，、Ｒ，及びＲｃ　　がそれぞれ互いに独立
に水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、へ
ロー低級アルキル、低級アルカンスルフィニル、低級ア
ルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルカノイル、マ！念はニトロを表
わし、あるいはまたＲ１がＲ１と一緒になって３−また
は４−メンバーのアルキレンを表わすと共にＲが前記の
Ｒ１と同意味を有する；式（Ｉｍ）で表わされる化合物
、その塩、特に医薬適性をそなえた塩、並びにその異性
体に関する。
几Ｃ 本発明は特にＲ１が水素まなは低級アルキル、例えばメ
チルを表わし；Ｒ２がそれぞれの場合に５−〜８−メン
バーのピロリジン−１−イルのような低級アルキレンア
ミへピロル−１−イルのような低級アルケニレンアミノ
、ピベラゾンー１−イルのようなモノアザ−低級アルキ
レンアミノ、４−メチルピペラジン−１−イルのような
Ｎ′−低級アルキルモノアザー低級アルキレンアミノ、
モルフォリン−４−イルのようなモノオキサ−低級アル
キレンアミノ、チオモルフォリン−４−イルのようなモ
ノチア−低級アルキレンアミノ、イミドアゾルー１−イ
ルのようなモノアザ−低級アルケニルアミノ、または３
−メチルイミドアゾルー１−イルのようなＮ′−低級ア
ルキレンアザー低級アルキレンアミノを表わし；Ｒ，＃
　Ｒ，及びＲｃがそれぞれ互いに独立に、水素、メチル
のような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキ
シ、とドルキシ、塩素のよりなノ１０ダン、アセトキシ
のような低級アルカノイルオキシ、またはトリフルオロ
メチルを表わし、あるいはまたＲ１がＲ１−緒になって
３−または４−メンバーのアルキレン、例えばテトラメ
チレン・を表わすと共にＲが前記のＲ１と同じ意味を有
する；式（Ｉｍ）であられされる化合物、その塩、特に
医薬適性をそなえた塩、並びにその異性体に関する。
本発明は特にＲ１が水素または４個以下の炭素原子を有
するメチルのような低級アルキルを表わし；Ｒ２が４〜
１０個の炭素原子を有する５−〜８−メンバーの低級ア
ルキレンアミノ、例えばピロリジン−１−イル、または
３．４−ツメチル１１１＃四リジン−１−イル、１つま
たは２つの二重結合及び４〜１０個の炭素原子を有する
５−〜８−メンバーの低級アルケニレンアミノ、例えば
３−ピロリン−１−イルま念はピロル−１−イル、４〜
７個の炭素原子を有するモノオキサ−低級アルキレンア
ミノ、例えばモルフォリン−４−イル、インドリン−１
−イルまたはインドルー１−イルを表わし；Ｒ１及びＲ
１がそれぞれ互いに独立に水素、特に４個以下の炭素原
子を有する低級アルキル、例えばメチル、または特に原
子番号が３５以下のハロダン、例えば塩素または臭素を
表わすが、あるいはまたＲ１がＲ６と一緒になって３−
またけ４−メンバーのアルキレン、例えばテトラメチレ
ンを表わすと共にＲ１か水素である；式（Ｉａ）で表わ
される化合物、その塩、特に医薬適性をそなえた塩、並
びに異性体に関する。
本発明は特にＲ１が水素または特に４個以下の炭素原子
を有する低級アルキル、例えばメチルを表わし；Ｒ２が
ピロリノン−１−イルのような５−〜８−メンノ々−の
低級アルキレンアミノ、−ロルー１−イルのような５−
〜８−メンバーの低級アルケニレンアミノ、またはモル
フォリン−４−イルのようなモノオキサ−低級アルキレ
ンアミノを表わし；Ｒ，及びＲ６がそれぞれ互いに独立
に水素、特シで４個以下の炭素原子を有する低級アルキ
ル、例えばメチル、まなは原子番号が３５以下のハロダ
ン、例えば塩素または臭素を表わし、あるいはまたＲ１
がＲ１と一緒にたうて３−または４−メンバーＦ）７Ａ
／キレン、例えばテトラメチレンを表わし、Ｒ，が水素
を表わす：式（Ｉｍ）で表わされる化合物〜その塩、特
に医薬適性をそなえた塩、並びにその異性体に関する。
本発明は特にＲ１が水素または４個以下の炭素原子を有
する低級アルキル、例えばメチルを表わし；Ｒ２がピロ
リシン−１−イルのような５−〜８−メ７　バー　１７
）低級アルキレンアミノ、ピロル−１−イルのよりな５
−〜８−メンバーの低級アルケニレンアミノ、またはモ
ル７オリンー４−イルのようなモノオキサ−低級アルキ
レンアミノを表わし；Ｒ１及びＲ（ｌが水素を表わし；
Ｒ１が水素、４個以下の炭素原子を有する特にメチルの
ような低級アルキル、または原子番号が３５以下のハロ
ダン、　　　　　１特に塩素または臭素である式（１１
）で表わされる化合物、その塩、特に医薬適性をそなえ
た塩、及びその異性体に関する。
本発明は特にＲ４が水素まなは４個以下の炭素原子を有
する低級アルキル、特にメチルを表わし；Ｒ２が１−ピ
ロリル、３−ぎロリン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ルまたはピペリシン−１−イルを表わし；Ｒ及びＲ８が
それぞれ水素を表わし；Ｒ１が４個以下の炭素原子を有
する低級アルキル、特にメチル、まなは原子番号が３５
以下のハロダン、特に塩素または臭素、を表わす；式（
Ｉａ）で表わされる化合物、その塩、特に医薬適性をそ
なえた塩、及びその異性体に関する。
本発明は特にＲ４が水素ま念け４個以下の炭素原子を有
する低級アルキル、特にメチルを表わし；Ｒ２−Ａ；Ｌ
−ピロリル、４−モル７オリニル、３−ｔｒロリン−１
−イル、または非分枝４−〜６−メン・ｆ−のアルキレ
ンアミノ、例えばピペリジン−１−イルを表わし；Ｒ及
びＲがそれぞれ水素を表１　　　　　　　　Ｃ わし、Ｒ６が水素、４個以下の炭素原子を有する低級ア
ルキル、特にメチル、または原子番号が３５以下のハロ
ダン、特に塩素または臭素を表わし；あるいはまたＲｏ
が水素を表わし、Ｒ１がＲ６と一緒になって３−または
４−メンバーのアルキレン、特にテトラメチレンを表わ
すか、ま念はＲ１及びＲ１のいずれか一方が原子番号３
５以下のハロダン、特に臭素を表わし、他方が４個以下
の炭素原子を有する低級アルキル、特にメチルを表わす
；式（１１）で表わされる化合物、その塩、特に医薬適
性をそなえた塩、及びその異性体に関する。
本発明は特にＲ４が４個以下の炭素原子を有する低級ア
ルキル、特にメチルを表わし；Ｒ２が５−〜８−メンバ
ーの低級アルクニレ／アミノ、特ニピロルー１−イルを
表わし；Ｒ１及びＲｃが水素を表わし；Ｒ１が４個以下
の炭素原子を有する低級アルキル、特にメチルを表わす
；式（Ｉｍ）で表わされる化合物、その塩、特に医薬適
性をそなえた塩、及び異性体に関する。
本発明は特に実例として後述する新規の化合物、その塩
、特に医薬適性をモな兎な塩、及び異性体に係わし、同
じ〈実施例に於いて述べるそれらの製法にも係わる。
本発明の化合物はそれ自体は公知の態様で、例えげ （ａ）　　Ｘ、が式−ＣＨ（Ｒ１）−Ｘ、　　を表わし
、ここでＸ３がカルボキシま念は機能的に変性されたカ
ルがキシを表わし；ｘ２がヒドロキシまたは機能的に変
性されたヒドロキシをそれぞれ表わし、あるいはまたＸ
　が水素を；Ｘ２が式−〇−Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｘ４
を表わし、ここでＸ４はヒドロキシまたは機能的に変性
されたヒドロキシを表わす；式 で表わされる化合物まなはその塩を環化するか、ま念は （ｂ）　　Ｙが式〉ＣＨ（Ｒ４）で表わされる基に転化
できる基を表わす；式 で表わされる化合物もしくはその塩またはその異性体中
のＹを式〉ＣＨ（Ｒ１）で表わされる基に転化するか、
まなは （ｃ）　　ＸｓがＲ２に転化できる基を表わす；式で表
わされる化合物もしくはその塩まなはその異性体中のＸ
、をＲ２に転化するか、ま念は（ｄ）　　Ｚがカルがニ
ル基に転化できる基を表わす；式 で表わされる化合物またはその塩中０２をカルゲニル基
に転化するか、あるいはまた （、）　　環Ａ′がｌｊＡに転化できる環である；式で
表わされる化合物またはその塩中０３３％　Ａ／をｆｉ
Ａに転化し、そして／または、必要に応じて上記ゾロセ
スに従って得られる塩を遊離化合物または異なる塩に転
化し、上記プロセスに従って得られる遊離化合物を異な
る遊離化合物まなは塩に転化し、そして／または、必要
に応じて上記ゾロセスに従って得られる異性混合物をそ
の成分疋分離することによって製造される。
変形（１）： 弐Ｈの初発物質は例えば酸付加塩のような塩でもよく、
基Ｘ、がカルボキシを含んでいるか芳香環Ａがとドロキ
シを含んでいる場合は塩基性塩でもよい。
機能的に変性したカルボキシＸ３とは特にエステル化、
アミド化ま念は無水化カルはキシのようなオキソ基を含
も機能的に変性したカルボキシのほか、オルトカルデン
酸エステル構造、オルトアニリド構造または任意の機能
変性チオカルボキシを表わす。エステル化力ルデキシと
は場合によっては置換されているアルコール、例え！ば
低級アルカノールまたは４−〜７−メン・々−のシクロ
アルカノールのような場合によっては置換されている場
合があるアルカノールもしくはシクロアルカノールか〜
場合によっては置換されているフェノール、例えばエト
キシカルブニルのような低級アルフキシ力ルがニル、シ
クロヘキシルオキシカル？ニルのようなシクロアルコキ
シカルブニル、ま７ＴｈｔｉフエノキシカルＩニルによ
ってエステル化されなカルボキシを意味する。無水化力
ルゲキシとは例えばハロダン化水素酸のような無機酸ま
たは場合によってＦ！、置換されている低級アルカノー
ルデン酸のような有機カルゲン酸との混合無水物まなは
対称無水物であり、例えばクロロカルノニルのようなハ
ロカルゲニルや、アセトキシカルブニルのような低級ア
ルカノイルオキシカルボニルなどである。アミド化カル
♂キシはアミノ基として例えば遊離または単ｔたは２置
換アミノ基を含ｂ０非置換カルバモイルはアンモニアか
ら誘導され、単または２置換カルバモイルはそれぞれ第
１まなは第２アミンから誘導される。対応するアミド化
カル？キシの適例としては例えばカルバモイル、場合に
よりては置換されているフェニルによる単置換カルバモ
イル、低級アルキレンによる単もしくは２置換カルバモ
イル、マたは４−〜７−メン・４−のアルキレンもしく
は４−〜７−メンバーのオキサ−Ｉアゾ−１Ｎ−低級ア
ルキルアザ−またはチア−アルキレン、例えば低級アル
キレンアミノ力ルゲノイル、モルホリノ−もしくはチオ
モルホリノ−カル・４／イルｌ＜　ヨル２　ｆＮ換カル
バモイル、マたは任意にアリールを含有する低級アルキ
ル、例えばＮ−モノ−またはＮ−ノー低級アルキルカル
・譬モイルによる学または２置換カルバモイルかある・ オルトエステル構造とは例えばトリー低級アルコキシメ
チル基のようなトリアルコキシメチル構造である。対応
のオルトアニリド構造としては例えばトリーハロメチル
化合物などがある。
機能的に変性されたヒドロキシＸｔなはＸ４は例えばエ
ステル化ヒドロキシやエーテル化とドロキシのようにオ
キシ基を有する機能変性ヒドロキシを意味す７１．エス
テル化とドロキシとは例えば低級アルカノールゲン酸の
よう表有機カルビン酸でエステル化されたヒドロキシで
あり、例えばアセトキシのよう々低級アルカノイルオキ
シを表わす、エーテル化ヒドロキシとは例えばアルコキ
シ、例えばメトキシやエトキシのような低級アルコキシ
である。
Ｘ４はハロダン化水素酸のような鉱酸または低級アルカ
ン−または場合によっては置換されているべ／ゼン・ス
ルホン酸のようなスルホン酸によりてエステル化された
ヒドロキシ、例えばハロダン、メタン−１たはｐ−）ル
エンースルホニルオキシをも表わす。
式（Ｕ）で表わされる化合物の環化は公知の、特に類似
の反応に関する文献Δ）ら公知の態様で行なわれる。即
ち、必要ならば例えば酸性剤のような触媒の存在に於い
て行なわれる。酸性剤として適当なものとしては、例え
ば強無機酸または有機プロトン酸、例えば鉱酸、例えば
へロｒン化庁 水素酸、硫酸またはＩり亜燐酸、例えばアルカ／−ｔた
は任意置換ベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸、メ
タン−またはｐ−トルエンスルホン酸、ｔ＋は低級アル
カンカルボ／酸のような有機カル？ン酸、氷酢酸などが
ある。式（１）で表わされる化合物の環化、特にＸ、が
水素を表わし、Ｘ２が式−〇−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ，）−Ｘ
４で表わされる基を表わす場合の式（ＩＩ）の化合物の
塩化にはリュイス酸を使用することも可能である。リュ
イス酸、即ち、電子受容体としては例えば周期表の第３
及び第５主族に属する元素だけで會〈第２及び第８亜族
に属する元素の化合物も利用される。特に、ホウ素、ア
ルミニウム、錫、アンチモ／及び鉄のハロダン化物、例
えば三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化Ｕ／）男
、塩化亜鉛及び塩化（ｉｌｌ）鉄のほかに、酢酸タリウ
ム（ＩＩＩ）のようなタリウムの低級アルカノエートが
考えられる。式（［ｌ）の化合物の環化は不活性条件下
で、即ち、例えば窒素またはアルゴンのような不活性ガ
スの存在下で、不活性溶媒の存在または不在に於いて、
及び／ｌたは例えば密閉チェンバ中で加圧下に、例えば
０℃〜約２５０℃の適当な反応温度に於いて行なわれる
。溶媒は例えば反応中に形成される水と結合する無水酢
酸や、例えば共沸蒸留により混合物からの脱水を助ける
トルエン・ベンゼンま念はキシレンのほか、エーテル、
塩化メチレンまｋはクロロホルムのような無極性溶媒な
どである。
環化の好ましい実施例では、Ｘ、が式−ＣＴ（（Ｒ，）
−Ｘ、　（ただしＸ３けカルボキシ）の基を表わし、Ｘ
２がヒドロキシを表わすとして式（Ｉｆ）で表わされる
化合物を使用する。この場合には触媒として作用する微
量の酸を使用すれば充分である。対応のプロトン酸の不
在に於いて環化を行なう場合には、例えば共沸蒸留によ
り、または適当な水結合剤、例えば無水酢酸のような無
水アルカノールゲン酸による結合で、または置換ジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルブジイミドのようなノ
シクロアルキルカル？ジイミドにより反応中に形成され
る水を反応混合物から効果的に除くことができる。
他の好ましい実施例では、Ｘが式−〇Ｈ（Ｒ，）−Ｘ。
で表わされる基を表わし％　Ｘ、がカル♂キシまたはエ
ステル化またはアミド化カル？キシを表わし、Ｘ２がア
ルカノールでエーテル化されなヒドロキシを表わすとし
て式（ＩＩ）の化合物を沃化水素酸または臭化水素酸及
び低級無水アルヵンカルデン酸、特に無水酢酸と共１で
加熱することによって環化し、中間生成物を分離するこ
となく直接的に式（１）の対応化合物を形成する。
式（■）で表わされる初発物質またはその塩はそれ自体
は公知の方法で得られる。例えば式で表わされる化合物
を初発物質として使用し、加圧下に４！り硫化アンモニ
ウムと、または硫黄及び第１もしくは第２アミン、好ま
しくはモルフォリンまたはチオモルフォリンと反応させ
る。念だし式（ＩＩｓ）に於ｔ／１テ、Ｉ６は式Ｒ，−
Ｃｆ−１２−ＣＯ−で表わされる基を表わす。Ｘ、が式
−ＣＨ（Ｒ，）−Ｘ、で表ゎさｔ−Ｌル基、Ｒ，カ水素
、Ｘ、が対応の置換されたチオカル／々モイルもしくは
カルバモイル、またはカルノン酸アンモニウムを表わす
として式（■）の化合物が得られ、この化合物中のＩ３
が加溶媒分解、例えば加水分解によってカルゲキシに、
まなは特にアルコール分解によりて対応のエステル化カ
ル？キシ基Ｘ、に転化される。
他に可能な反応としては、Ｘが式Ｒ，−Ｃ）Ｉ２−Ｃ０
で表わされる基、Ｒ１が水素である式（Ｉｌｍ）の化合
物をＩ６が式Ｒ，−ＣＨ２−Ｃ０で表わされる基、Ｒ１
が脂肪族基である式（Ｒ１）の化合物に転化すればよい
。この反応はアルカリ金属アルコラードのような強塩基
、例えばナトリウム・メチラートの存在に於いて低級へ
ロｒン化アルキルのような反応性エステル化脂肪族アル
コールによる処理で行なうのが普通である。Ｉ２が反応
性エステル化ヒドロキシ、Ｘｌが式−ＣＨＣＲｌ）−Ｘ
、に該当する基、Ｘ、が例えは機能変性力ルデキシであ
るとして式（ＩＩ）で表わされる化合物を加水分解条件
下で直接反応させて式（１）で表わされる対応の化合物
を形成する。
Ｉ２がエーテル化ヒドロキシであるとして式（Ｉｔ）、
ゎヶ、、６イ、。工。、−７７，２よ、２、。２　　　
　“ン化水素酸、例えば沃化水素酸のような強酸まなは
塩酸ピリジンで処理することで開裂せしめることが好ま
しい。
環化の他の好ましの実施例では、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ，、Ｒ１，及びＲ８がそれぞれ水素または低級アルキ
ルを表わすか、またはＲ１が礼と一緒になって３−まな
は４−メン・１−のアルキレンを表わし、Ｒが上記童味
を有するとして式（Ｔａ）で表わされる化合物を得るた
め、後述の方法で製造できる式 で表わされる公知の化合物を式Ｒ２−Ｈ（Ｉｌｅ）で表
わされるアミンまたはその酸添加塩と反応させる。
この場合、Ｘｌが式−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ０ＯＨに該当
する基、Ｉ２が水素である式（「）の化合物を例えば中
間的に形−成し、反応条件下で直接環化することによっ
て式（Ｉｍ）の対応化合物を形成すればよい。
反応は例えば溶媒の融点または還流温度、例えば約り０
℃〜約２００℃の高温で進行させる。適当表子活性溶媒
は例えば芳香族炭化水素のような高沸点炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどである。式（
Ｉｅ）のアミンは特に酸添加塩、例えばベンゾエートの
形で使用するのが有利である。
Ｒ１が水素を表わすとして式（Ｉｌｂ）で表わされる化
合物を製造するＫは、初発物質として式で表わされる化
合物を無機または有機塩基の存在に於いてフマル酸、マ
レイン酸または無水マレイン酸と反応させる。上式に於
いて芳香族部分は任意に置換され、　、（Ｅ）“は無機
または有機酸の陰イオンを表わす。無機塩基は例えば水
酸化す）　ｌ）ラムまたはカリウム、または水素化すＦ
リウムまたはカリウムのようなアルカリ金属の水酸化物
または水素化物である。有機アミンとしてはトリアルキ
ルチジンのような第３アミン、例えばトリエチルアミン
またはトリーローブチルアミン、またけピリジン、ピコ
リン、キノリンまたはルチジンのような芳香族アミンが
使用される。
この方法で先ず得られる遊離化合物を有機またけ無機酸
で処理することによ抄成 ％式％（ で表わされる化合物に転化する。次いでこの化合物を上
記塩基の１つの存在に於いて式Ｒ，−Ｃ）（＝Ｃ（Ｒｉ
　）−Ｃｏ−ＣＨ２−ＲバＩｆｆ）に該当する化合物と
反応させて式 ％式％（ で表わされる化合物を形成し、次の反応段階に於いて例
えば８０〜１６０℃に加熱し、脱力ルデキシル基処理す
ることによって式 で表わされる化合物に転化する。式（Ｉｌｇ）の化合物
を式（Ｉ［ｈ）の化合物に加熱転化する処理は例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンｔｅｈクロロベンゼンのよ
うなハロゲンで置換されている場合がある芳香族溶媒、
または氷酢酸のような低級アルカンカルゲン酸中で行な
う。次いで式（Ｉｌｈ）の化合物を加水分解して式（Ｉ
ｌｂ）の化合物を形成する。
慢 この加水分解は例えば水性媒体ｔたは水性有機媒体中で
行なう、適当な有機溶媒は特に高沸点極性溶媒、例えば
ジオキサンまたはテトラヒドロ７ランのよう彦エーテル
、Ｎ、Ｎ−ジ−メチルホルムアミドやＮ、Ｎ−ツメチル
アセトアミドのようなＮ、Ｎ−メチルキルアミド、また
はＮ−メチルピロリドンのような芳香族アミドである。
加水分解は例えば無機酸まなは有機酸を利用して行い、
無機酸としてはハロダン化水素酸や硫酸のような鉱酸が
好適であり、有機酸としては低級アルカン−または場合
によっては置換されているベンゼンスルホン酸、メタ／
−もＬ＜Ｈｐ−）ルエンースルホン酸のようなスルホン
酸、まなは氷錯酸のような場合によっては置換されてい
るアルカンカルぜン酸が好適である。
Ｒが水素以外のものであるとして式（ＩＩｂ）で表わさ
れる化合物を製造するためには初発物質として式（ｌｉ
ｄ）の化合物を使用し、先ず式（■ｆ）の化合物と反応
させ、次いでフマル酸、マレイン酸まなは特に無水マレ
イン酸と反応させて式（Ｉ［ｇ）の化合物を形成し、こ
れを上述のように反応させることにより式＜■ｂ）の対
応化合物を形成する。
変形ｂ）： 式（ＩＩＩ）で表わされる初発物質は塩、特に酸付加塩
の形で使用することができる。
式ンＣＨ（Ｒ，）に該当する基（Ｃ転化できる基Ｙは例
えば還元によって基：；Ｃａ（Ｒ，）に転化することが
できる。
式（１）の化合物は〉ｃｎ（ａ、）に転化可能な基Ｙと
して例えば式＞　Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯｔ（に該当する基
を含むＯ この化合物をそれ自体は公知の方法で脱力ルゲキシル基
処理することにより式（１）の化合物を形成する。脱力
ルゲキシル基処理は例えば約８０〜２５０℃の高温で、
場合によっては触媒作用剤、例えば銅粉のような貴金属
、または芳香族、例えばアニリンやキノリンのようなア
ミンの存在に於いて、かつ任意に不活性溶媒中で行なう
のが普通である。適当な不活性溶媒は例えば高沸点の場
合によってはハロゲン置換された炭化水素、例えばクロ
ロベンゼンのようカへロｒン置換芳香族化合物などであ
る。
Ｙが式；　Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＨを表わすとして式（ｆ
ｉｌ）で表わされる初発物質を製造するには、Ｘ２がと
ドロキシまたは機能的に変性されたヒドロキシ、または
その塩を表わすとして式 で表わされる化合物を初発物質として使用し、メチル基
をハロダン置換する。このため、例えば対応のプロモー
またはクロロ誘導体のよりなＮ−ハロスクシミド、塩化
スルフリル、臭素または塩素を使用し、この処理を過酸
化ベンゾイルのような過酸化物やアゾビスイソブチロニ
トリルのよう々アゾ化合物などの基形成物質の存在に於
いて行なうか、またはＵＶ光線照射のようなエネルギー
導入によって行なうのが好ましい。次いで対応のハロゲ
ノをシアン化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカ
リ金属シアン化物と反応させることによりシアン基と交
換する。得られたアセトニトリルをナトリウムのような
アルカリ金属の存在に於いて炭酸ノエチルのよう々炭酸
メチルキルと反応させることにより式 で表わされる化合物を形成する。ただし、式中ａｌｋは
アルキル基を表わす。次の反応段階で必要ならばナトリ
ウムメトキシド、カリウムメトキシド覧第３カリウムブ
トキシドのようなアルカリ金属アルフキシトや、ナトリ
ウムアミド、水素化カリウムのようなアルカリ金属アミ
ドまなは水素化物などの強塩基の存在に於いて対応のハ
ロダン化物またはトシレートで処理することにより基Ｒ
４を導入することができる。続く加水分解で式 の化合物を形成し、これをハロダン化水素酸、硫酸のよ
うな鉱酸、アルカン−もしくは場合によっては置換され
ているベンゼン−スルホン酸、例えばｐ−）ルエンスル
ホン酸、もしくはハ氷酢酸のような低級アルカンカルメ
ン酸などのプロトン酸、またはリュイス酸のような酸の
存在に於いて、またけ周期表第３及び第５主族並びに第
２及び第８亜族元素のハロダン化物、例えば塩化アルミ
ニウム（ＩＩＩ）まなは塩化鉄（ＩＩＩ）の存在に於い
て環化することにより、式（１）の対応化合物を形成す
る。
さらに他の好ましい実施例では、初発物質として式（Ｒ
１）の化合物１＆はその塩を使用し、加圧下に多硫化ア
ンモニウムと、または硫黄及び第１または第２アミンと
、好ましくはモルフォリンま念はチオモルフォリンと反
応させることにより式（ＩＩＩ）の化合物を得ることが
できる。ただしこの場合、式（■ａ）に於いてＸは基Ｒ
，−ＣＴ（２−Ｃｏ−を表わし、式（ＩＩＩ）に於いて
Ｙは基＞Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＨを表わす。Ｘが基−ＣＨ
（Ｒ，）−Ｘ５、Ｒ１が水素、Ｘ、が対応の置換チオカ
ルバモイルまたはカルバモイル、またはカルダン酸アン
モニウムを表わす生成化合物（Ｉｔ）に於いてＸ３は例
えば加水分解のような加溶媒分解によってカルゲキシに
転化される。
他に可能な反応としては、Ｒ１が水素を表わす式（［［
ａ）の化合物を、Ｒ４が脂肪族基を表わす式（Ｒ１）の
化合物に転化することができる。
この反応はアルカリ金属アルコレ−）、ｆｌｌｔハナト
リウムメトキシドのような強塩基の存在に於いて低級六
ロｒン化アルキルのような反応性エステル化脂肪族アル
コールで処理することによって行なうのが普通である。
Ｘ２がエーテル化ヒドロキシを表わす式（ＩＩ）の化合
物に於いて、ハロダン化水素酸、例えば沃化水素酸のよ
うな強酸まなは塩酸ピリジンで処理することによりエー
テル構造が効果的に開裂される。
式 で表わされる生成化合物を沃化カリウムの存在に於いて
ジメチルホルムアミド／子七トン中でトリメチル酢酸ク
ロロメチルエステルで処理する。この処理の結果として
、Ｙが基＞　Ｃ（Ｒ１）　−Ｃ０ＯＨを表わす式（ＩＩ
Ｉ）の対応化合物が得られる。次いで公知の態様でヒド
ロキシメチル基を酸化すること（Ｃよりカルブキシを形
成する。
基Ｙは基〉Ｃ＝Ｒ’１をも表わし、この式中のＲ′。
は２価脂肪族基、例えばアルキリデン、特に低級アルキ
リデン、その互変異性形、例えばアルケニレン、または
例えば低級アルキリデンのよう々アルキリデンを表わす
。式（［［［）の対応化合物は還元により式（１）の化
合物に転化することができる。この還元は例えば窒素の
ような保護ガス及び適当な水素添加触媒の存在に於いて
水素添加するか、または第３主族の元素のハロダン化物
と共にテトラヒドロフラン中のポランまたハ水素化ホウ
素アルカリ金属のような任意の錯水素化物と、または水
素化ホウ素ナトリウム及び塩化アルミラムまたはジグラ
イム中の三弗化ゲロンと反応させることによって達成す
ることができる。適当な水素添加触媒としては第８亜族
の元素またはその誘導体、例えばアルカリ土金属炭酸塩
、例えば炭酸バリウム１または活性炭のような坦体で支
持し六酸化物まなは炭酸塩を挙げることができる。この
ような触媒の例としては、ラネー二、＋ル、酸化！ラチ
ナ、または炭素を坦体とするノ量ラジウムがある。不活
性溶媒は例えば・ジオキサンやテトラヒドロフランのよ
うなエーテルや、低級アルカノールのようなアルコール
である。水素添加は例えば約−８０’〜約２００℃の温
度範囲で行なえばよい。
Ｙが基〉Ｃ＝Ｒ′、を表わす式（ＩＩＩ）の初発物質の
製造はそれ自体は公知の方法で行なわれる。即ち、例え
ば式（ｍｅ）の化合物を過酸化ベンゾイルまたはアゾビ
スイソブチロニトリルのような差形成物質の存在に於い
て例えば塩素壕なは臭素、Ｎ−クロロスクシミドまなは
Ｎ−！ロモスクシミドを利用して側鎖Ｒ４中に於いてハ
ロダン置換する０次いで脱カルデキシル基処理にょ９公
知の態様でｃｏ２当量を除く０次の反応段階に於いて、
アルカリ金　　　　゛属アルコキシドのような塩基、例
えばカリウムの第３ブトキシドの存在に於いて脱ハロゲ
ン化水素処理を行なって、Ｘ２がヒドロキシｔなけ機能
変性したヒドロキシを表わす式 の対応化合物を形成し、これを例えば強プロトン酸ま之
はリュイス酸のような酸の存在（Ｃ於いて塩化する。ゾ
ロシン酸とは例えばハロダン化水素酸や硫酸のような鉱
酸、アルカン−または置換されている場合があるベンゼ
ンスルホン酸、例工ばｐ−トルエンスルホン酸、または
氷錯酸のよ’３なアルカンカルメン酸などがある。リュ
イス酸として適当なものには、例えば、ホウ素、アルミ
ニウム、場、アンチモン又は鉄のハロダン化物、例えば
三弗化ホウ素、塩化アルミニウムがある。環化は好まし
くけ沃化水素酸または臭化水素酸及び無水酢酸と、ま念
は、もしＸ２がヒドロキシを表わすなら、フシクロ５キ
シルカルボジイミドのようなカルフシイミドで行なう。
また、Ｙが基〉ｃ（Ｒ）−ｘ　　を表わし、Ｘｌ、が１
　　　１１ それぞれのフェニル部分を任意に置換できるヒト０ロキ
シ、アルキルチオ、ジアルキルアミノまたはジフェニル
スルファモイルを表わすか、またハＹがカルビニル基を
表わすとしてこれらの基Ｙは還元によって基ンＣＨ（Ｒ
，）に転化できる・アルキルチオＸ１．は例えば低級ア
ルキルチオ、特にメチル−またはエチル−チオであり、
ジアルキルアミノは例えばジー低級アルキルアミノ、特
にジメチルアミノである。ジフェニルスルファモイルの
各フェニル分は任意に例えばハロｒンまたは低級アルキ
ルで置換でき、ゾフェニルスルファモイルハ特にジー（
ｐ−ブロモフェニル）−またハ・シー（ｐ−）ルエン）
−スルファモイルである。
還元はそれ自体は公知の態様で行なわれる。即ち、適当
な還元剤を使用し、操作は必要に応じて加圧及び／ま念
は冷却または加熱しながら、場合によっては窒素のよう
な保護ガス及び不活性溶媒または希釈剤を含む不活性条
件下で行なう。溶媒は例えば・ジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルか、まなは低級アルカノ
ールのようなアルコールなどである。反応は例えば約−
８０〜約２５０℃の温度範囲内で行なう。
還元剤として、例えば水素添加触媒により活性化される
元素状態水素、または沃化水素や沃素の存在に於いて使
用される場合がある錯水素化物または赤燐が挙げられる
。適当な水素添加触媒としては周期表第８亜族の元素ま
たはその誘導体、例えば対応の酸化物がある。この触媒
は活性炭、アルカリ土金属の炭酸塩または硫酸塩４ｉた
はシリカダルのような坦体で支持すればよい。この水素
添加触媒の例としては任意に活性炭または硫酸バリウム
、またはラネーニッケルで支持される場合があるグラチ
ナ、酸化グラチナ、もしくは／平うジウムがある。任意
の錯水素化物としては第１〜第３主族元素の水素化物や
、これらから形成される錯水素化物、例えばジゲラン、
水素化アルミニウム、水素化ホウ素リチウムもしくはナ
トリウム、水素化リチウムもしくはナトリウムまたはア
ルミニウムのほか、その他の錯水素化物、例えばトリエ
チル水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
本発明の方法の好ましい具体例ではヒドロキシ。
アルキルチオ、例えば低級アルキルチオ、特にメチルチ
オのほか、ジアルキルアミノ、例えばノー低級アルキル
アミノ、特にジメチルアミノを、触媒作用を有する元素
状態水素、炭素支持ｔ４ラジウム、または水素添加触媒
として利用されるラネー・二ｙナルにより還元する。ま
た、例えば約１００゜〜約２５０℃に加熱しながら沃化
水素酸または沃素の存在に於いて赤燐を使用することに
よってヒドロキシ基を水素と置き換えることも可能であ
る。
他の好ましい方法では、各フェニル部分を任意に置換で
きるジフェニルスルファモイルを、適当す任意錯水素化
物、例えば水素化ホウ素アルカリ金属を使用し、例えば
約１００１〜約２００℃に加熱することで還元する。
カルぜニル基Ｙはウォルフーキ、シュナー還元ま危はフ
ァンージンロン法と同様にアルカリ金属水酸化物のよう
な塩基の存在に於いてヒドラジンによす、マたｉｄｐ　
−）ルエンースルホニル・ヒドラジドの存在に於いてシ
アノ水素化ホウ素ナトリウムのような任意の錯水素化物
により還元することにより、Ｒ４が水素を表わす基〉Ｃ
Ｔ（（Ｒ１）を形成するのが好ましい。
Ｙが基＞　Ｃ（Ｒ１）−ＯＨを表わす式（Ｉｌｌ）の初
発化合物は例えば式 の化合物をシアン化水素酸と反応させて対応のシアノヒ
ドリンを形成することによって得ることができる。
シアン基を加水分解してエーテル構造を開裂した後、好
ましくはその場で、酸または脱水剤の存在に於いて環化
を行なって式（ｍ）の対応化合物を形成する。
Ｙが基ンＣ（Ｒ１）−Ｘ１１、Ｘｌ、がアルキルチオを
表わす式（ｉｌｌ）の初発化合物を得るには、式（ＩＩ
Ｉｓ）の化合物を初発物質として使用し、これを塩基の
存在に於ｔＡてクロロホルムのようなトリハロメタンで
処理し、アルキルチオルと反応させることによってアル
キルチオを導入し、次いで適当な酸、例えば強ハロｒン
化水素酸でエーテルを開裂し、アルカリ金属水酸化物の
ような塩基でトリハロメチル基を加水分解してカル♂キ
シ基を形成すればよい。最終反応段階に於いて、プロト
ン酸のような酸の触媒作用による環化で式（１）の対応
化合物を得る。
同様に式（［１，）の化合物を初発物質として使用して
、Ｙが基＞　Ｃ（Ｒ１＞−ｘ４．、Ｘｌ、が各フェニル
部分を任意に置換できるジアルキルアミノを念はジフェ
ニルスルファモイルを表わす式（ＩＩＩ）の化合物を得
ることができる。このためには例えば式（ＩＩ＠）の化
合物をシアン化ナトリウムまたは炭酸アンモニウムと反
応させてヒダントインを形成し１これを塩基、例えばア
ルカリ金属水酸化物を使用して加水分解して対応のアミ
ノ酸を形成すればよい。
次いで遊離アミノ基を、例えばへロｒン化アルキルによ
るアルキル化またはハロダン化スルホニルによるアシル
化によって所期の基Ｘ１１に転化する。
これと同時に、例えば臭化水素酸及び無水酢酸でエーテ
ルを開裂し、環化することにより、最終的に式（ＩＩＩ
）の所期の初発化合物が得られる。
Ｙがカルノニルを表わす式（ＩＩＩ）の初発物質は例え
ば式 の化合物を例えば強酸の存在に於ける環化条件下に塩化
オキサリルと反応させることによって得られる。
変形ｃ）： 式（Ｆｌ／）の初発物質はその塩、特に酸付加塩の形で
使用できる。
Ｒ２に転化できる基Ｘ５は例えばアミノまたは基−ＮＴ
（−Ａ、−Ｘ、　　を表わす。ただし、Ａ、は低級アル
キレン、低級アルケニレン、アザ中断低級アルキレン、
Ｎ−低級アルキルアザ、オキサまたはチア、またはアザ
中断低級アルケニレンまたけＮ−低級アルキルアザ、Ｘ
２はヒドロキシまたは反応性エステル化ヒドロキシであ
る。反応性エステル化ヒドロキシＸ７は例えばハロダン
化水素酸ま念は硫酸のような無機鉱酸により、まなは低
級アルカン−または置換されている場合があるベンゼン
スルホン酸、例えばメタン−まなけｐ−）ルエンスルホ
ン酸のような有機スルホン酸（でより、または低級アル
カンカル？ン酸、例えば酢酸のような有機カルゲン酸に
よりエステル化され念ヒドロキシであり、特に塩素や臭
素のようなへ四ｒンまなはｐ−）ルエンスルホニルオキ
シのようなスルホニルオキシを表わす。
−ＮＨ−Ａ、−Ｘ、からＲ２への転化はそれ自体公知の
方法で行なわれる。即ち、例えばアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム
まなは重炭酸カリウムのの存在に於いて、窒素のような
保護ガス及び／ｌたは不活性溶媒の存在または不在に於
ける不活性条件下で０６〜約１５０℃の温度に於いて行
なう。溶媒は例えばノオキサンのようなエーテル、アセ
トンのよりなケトン、氷酢酸のようなカル＋１？／酸、
まＩｔゾメチルホルムアミドのようなアミドである。
基Ｒ２けＸ５がアミノまたはその塩を表わす式（転）の
化合物を適当な塩基の存在に於いて化合物Ｘ、−Ａ、−
Ｘ、と反応させることによっても導入できる。この場合
、Ｘ５が基−ＮＨ−Ａ、−Ｘ、を表わす式（財）の化合
物をその場で形成してからこれを反応条件下に反応させ
て直接式（１）の対応化合物を形成することも可能であ
る。
もし非芳香族なら、基Ｒ２ハ、Ｘ５が水素、金属原子含
有基または反応性エステル化ヒドロキシを表わす式（ｆ
ｌ／）の化合物またはその塩を、ｘ′５が水素、金属原
子含有基または反応性エステル化ヒドロキシを表わす弐
Ｒ２−ｘ′５の化合物またはその塩と反応させることに
よって直接導入することができる。
金属原子含有基としては、例えばリチウムまたはナトリ
ウムのようなアルカリ金属原子がある。
反応性エステル化ヒドロキシは例えばハロダン化水素酸
のような鉱酸、または任意置換ベンゼンスルホン酸のよ
うなスルホン酸によってエステル化されたヒドロキシで
ある。
特に式（■）の化合物を、基Ｘ、及びＸ′５の一方がリ
チウムのようなアルカリ金属原子、他方が臭素のような
ハロｒンを表わす式Ｒ２−Ｘ’５の化合物と反応させる
。
Ｘが水素、ｘｔがヒドロキシまたはハロｒンの場合、こ
の反応はリュイス酸の存在に於いて行なう。Ｘがハロダ
ン、Ｘ′５が水素なら、縮合剤の存在に於いて行なう。
式（ＩＶ）の初発物質の製造には例えば式の化合物まな
はその塩を初発物質として使用し、これをアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在
に於いて塩化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルと反
応させてから希酸と反応させる。得られ＆４−Ｎ　、　
ＩＶ−メタンジルアミノー２−メトキシ安息香酸を、塩
化チオニルを使用して対応の酸塩化物に転化する。次の
反応段階でノアジメタンと反応させて式 の化合物を得る。
次いで式（Ｍｃ）の化合物を銀または銀酸化物の存在に
於いて、またはＵＶ照射下に溶媒分解し、加水分解なら
式 の化合物またはその塩が得られ、アルコール分解なら化
合物（ｌＶｄ）の対応エステルが得られる。
必要に応じて水素以外の基Ｒ４を、例えば反応性エステ
ル化脂肪族アルコールで処理することにより式（ｌＶｄ
）の化合物中に導入することができる。
次いで触媒による水素添加々どで２個のベンジル基を除
く。得られな反応生成物を、例えば４８幅臭化水素酸及
び無水酢酸を使用して環化し、式の化合物を形成する。
塩基の存在に於いて化合物Ｘ７−Ａ１−Ｘ７と反応させ
ることにより、アミノ基を基Ｘ５に転化することができ
る。
Ｒ２が♂ロルー１−イルを表わす式（Ｉ）の化合物はＸ
５がアミノを表わす式（■）の化合物ｔたはその塩を低
ｉアルカンカルデン酸のようなプロトン酸の存在に於い
て２−ブテン−１，４−ジオルオなはその反応性エステ
ル化誘導体と反応させてピロ＋）−）ノー１−イルを形
成し、これを・ぐラジウムのような触媒の存在に於いて
、まなはキノン、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−ｐ−ベンゾキノンまなはテトラクロロ−ｐ−ぺ
７ゾキ／　　　　　　＋ン、または２酸化セレニウムの
ような七レニウム誘導体、または・！ラジウムのような
第８亜族元素などの脱水素触媒の存在に於いて脱水素す
るか、または式（■・）の化合物またはその塩を２，５
−ジー低級アルコキシテトラヒドロフラン、例えば２．
５−ジメトキシテトラヒドロフランと、例えば加熱下に
反応させることによって得られる。
まな、ピロル環Ｒ２は例えばＸ、がアミノを表わす式（
■・）の化合物中リアミノ基を１．３−ブタノエ／−１
１４−ノオールの反応性エステル化誘導体、例えば１，
４−ジブロモ−１，３−ブタノエンと、必要に応じて加
熱しながら、かつ窒素のような保護ガス及び不活性溶媒
または希釈剤中で反応させることによって合成すること
ができる。
クノール、・ンールが記述しているように式（ＩＶ＠）
の化合物中のアミ７基を、必要に応じて保護ガス。
不活性溶媒による不活性条件下で加熱しなからアセタル
化１．４−ノオキソブタンで処理することによりピロル
３１Ｒ２を合成することも可能である。
チル化またはアセタル化互変異性誘導体を表わす式（Ｉ
Ｖ）の化合物を反応させる方法もあり、この場合、加熱
しながら、不活性条件下で反応させることが好ましい。
いずれの場合にも反応性エステル化ヒドロキシはハロダ
ン化水素酸、例えば臭化水素酸、スルホン酸、例えば低
級アルカン−まなは置換されている場合があるベンゼン
スルホン酸またはｐ−）ルエンスルホン酸などでエステ
ル化されたヒドロキシである。
同様に、充分に求核性のアミンＲ２−ＨをＸ５が基Ｒ２
で置換可能な基を表わす式（■）の化合物に直接導入す
ることができる。Ｘ５がハロゲン、好ましくけ塩素、臭
素または沃素を表わす場合、この反応は溶媒の存在また
は不在に於いて、かつハロゲンの選択に応じて、対応す
る溶媒の沸点以下の低い温度で行なえばよい。Ｘ５に近
い位置にニトロ、ハロダンまたはトリフルオロメチルの
ように強い！効果まなはＭ効果を有する置換基が存在す
ることが好ましい。場合によっては加圧下ま念は高温状
態で反応を進行させる方が有利である。アミンは過剰量
を使用するのが好ましい、Ｘ５が水素である式（Ｆ／）
の化合物を使用する場合、先ず氷酢酸のような適当な酸
の存在に於すて室温で酸化剤、例えば四酢酸鉛で処理し
な後、エーテル、例えばジオキサンのような不活性溶媒
中で例えば使用溶媒の還流温度に加熱しながら対応アミ
ンＲ２−Ｈで処理する。
変形ｄ）： 式（Ｖ）の初発物質はその塩、特に酸付加塩の形で使用
できる。
カルブニル基に転化できる基２は例えばメチレン基など
であり、加水分解によってカルブニル基を形成すること
のできる基を表わす。
メチレン基は例えば酸化（でよりカルブニル基に転化で
きる。この酸化はそれ自体は公知の態様で行なわれる。
即ち、例えば不活性溶媒または希釈剤による不活性条件
下に冷却または加熱しながら適当な酸化剤を利用して行
なわれる。
酸化剤としては周期表第８亜族元累の酸化物、例えば四
酸化オスミウムまなは特に四酸化ルテニウムのほか、ア
ルカリ金属またはアルカリ金属の次亜塩素酸塩、例えば
次亜塩素酸す）　ＩＪウムまたはカルシウムのような次
亜塩素塩も好適である。
不活性溶媒または希釈剤は酢酸のような低級アルカノー
ルデン酸、アセトンのようなケトン、ジオキサンやテト
ラヒドロフランのようなエーテル、ジメチルホルムアミ
ドのよりなアミド、またはこれらの混合物などである。
加水分解によりカルＳニル基に転化可能が基としては、
チオカル？ニルまたは場合によってけＮ−置換されてい
るイミノメチレンなどが好適である。イミノの置換部分
としては、脂肪族基もしくは芳香族基のような置換され
ている場合がある炭化水素基、例えば低級アルキルま念
は置換されている場合があるフェニル、または、低級ア
ルカノイルや置換されている場合があるベンゾイルのよ
うにカルがン酸またはそのセミエステルから誘導されな
アシル基、または低級アルコキシカル？二　　　　１ル
のような置換されている場合がある了ルフキシカル？ニ
ルが好適である。
加水分解は必要に応じて冷却または加熱しなから、かつ
／または窒素のような不活性がス中で、溶媒または希釈
剤の存在または不在に於いて行なう。不活性溶媒または
希釈剤としては、酢酸のような低級アルカンがルデン酸
、アセトンのようなケトン、ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフランのヨウナエーテル、ツメチルホルムアミドの
よりなアミド、またはこれらの混合物が好適である。
２がメチレンを表わす式（Ｖ）の初発物質は例えば式 の化合物を化合物Ｒ、−ｃｏ−ＣＨ２−Ｃｔ（Ｖｂ　）
でエーテル化し、このエーテルを低級アルカノール中で
塩化（１）チタンで塩化して式 の化合物を形成することによって得られる。例えば公知
のアルキル化処理によって遊離アミノ基をＲ２に転化し
てから、例えば任意錯水素化物、特に水素化臭素カリウ
ムを利用して問題のベンゾフランの二重結合を還元によ
って水素添加処理して式（Ｖ）の対応化合物を形成する
。
２がチオカル？ニルを表わす式（Ｖ）の初発物質はＸ６
カＳ　Ｒ，−Ｃ）Ｉ２−ＣＯ−を表わす式（Ｉｎ）の化
合物またはその塩を初発物質として使用し、これを加圧
下に多硫化アンモニウムと反応させるか、または硫黄及
び第１または第２アミン、好ましくけモルフォリンまな
はチオモルフォリンと反応させるなどの方法で得られる
。Ｘｌが基−ＣＨ（Ｒ４）−Ｘ、、Ｒが水素、Ｘ、が対
応の置換チオカルバモイルまま たけカルバモイル、またはカル？ン酸アンモニウムを表
わす式（ＩＩ）の生成化合物に於いて、Ｘ、が加溶媒分
解、例えば加水分解によってカルブキシに転化される。
他に可能な反応として、Ｉ６が基Ｒ，−ＣＨ２−Ｃｏ、
　Ｒ，が水素である式（Ｉｌ＆）の化合物を、Ｉ６が基
Ｒ１−ＣＨ２−Ｃｏ％Ｒ４が脂肪族基である式（■ａ）
の化合物に転化できる。この反応はアルカリ金属アルコ
レート、例えばナトリウム２メトキシドのような強塩基
の存在に於いて、低級ハロダン化アルキルのような反応
性エステル化脂肪族アルコールで処理することによって
行なうのが普通である。Ｘ２がエーテル化とドロキシを
表わす式（ＩＩ）の生成化合物に於いて、例えば強酸、
例えば沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、または塩
酸ピリシンによる処理でエーテル構造を開裂することが
好ましい。この反応で得られる式（Ｉｌｌｇ）の化合物
に於いて、カルブキシ基を例えばエステルを介してチオ
ールで、次いで五硫化燐で処理することによりノチオカ
ルゼキシ基（で転化する。最終段階に於いて、環化を行
なうことによって式（Ｖ）の対応化合物を形成すればよ
い。
変形＠）： 式（Ｖｌ）の初発化合物はその塩、特に酸付加塩の形で
使用できる。
環Ａに転化可能な環Ａ′は例えば環への置換・・母ター
ン及び２つの二重結合を有するほか、２個の炭素原子に
於いてそれぞれ１個の水素原子を有する。従ってｊｌｌ
Ａへの転化は脱水素によって行なうことができる。
脱水素はそれ自体公知の態様で行なわれる。適当な脱水
素剤を使用し、必要ならば約１００”〜約３００℃の温
度範囲に加熱しながら、不活性溶媒または希釈剤中で、
任意に窒素のような保護ガスを使用し、さらに／または
、必要に応じて加圧しながら行なう。
脱水素剤としては周期表の亜族、好ましくは第８亜族の
元素、例えば・臂ラジウムまたはプラチナ、または対応
の塩、例えば燐基化ルテニウムトリフェニルがあり、適
当な坦体、例ｔは酸化アルミニウムまなはシリカで支持
すればよい。は力）Ｋ好ましい脱水素剤としては、例え
ばｐ−ベンゾキノン、例えばテトラクロロ−ｐ−ベンゾ
キノンまなは２゜３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン、４！たけフェナントレン−９，１ｏ−
キノンのようなアントラキノンなど、一連のキノンが鳥
！ る。Ｎ−クロロスクシニミドのようなＮ−へロスクシニ
ミド、マンガン酸バリウムまたは二酸化マンガン、及び
二酸化セレニウムまなはビス・トリフルオロ酢酸ノフェ
ニルセレニウムのようなセレニウム誘導体を使用するこ
とも可能である。
Ｒ１がメチルを表わす式（■）の初発物質は例えば式（
ｕｂ）の化合物を初発物質として使用し、これを化合物
Ｒ２−Ｈの酸付加塩と反応させることによって得られる
。
本発明で得られる式（１）の化合物はそれ自体公知の態
様で式（１）で表わされる別の化合物に転化できる。
芳香環系の置換部分としての水素原子はハロゲン置換剤
の存在に於いて公知の態様でハロゲン原子によって置換
できる。
例えば臭素による水素置換はホウペン・フィルの１メト
ーデン・デル・オルがニッシェン・ケミ−’Ｖｏ１．５
／４．ｐｐ２３３−２４９に開示されているように不活
性溶媒中で臭素元素によって達成できる。臭素置換はま
た次のような臭素置換剤によっ行なうことも可能である
二次亜臭素酸、次亜臭化アシルまなはその他の有機臭素
化合物、例えばＮ−プロモスクシニミド、Ｎ−ブロモア
セトアミド１Ｎ−ブロモフタルイミド、過臭化ピリジウ
ム、二臭化ジオキサン、１．３−ジブロモ−５゜５−ツ
メチル−ヒダントイン及び２，４，４．６−チトラデロ
モー２．５−シク四へキサジエン−１−オン・ 対応の塩素置換はホウペン・フィル（第４版）。
Ｖｏｌ、５／３　、ｐｐ、６５１−６７３に言己載され
ているよう（で例えばクロロホルムのようなハロダン置
炭化化水素中で例えば約−１０＠〜約＋１０℃に冷却し
ながら、好ましくは塩素元素によって行なうことができ
る。
沃素による水素置換は酸化水銀または硝酸の存在に於い
て沃素元素により°Ｃ行なうことができる。
元素状態沃素を使用する代わりに、テトラヘドロン・レ
ターズ（１９６９）、ｐ、２４２７に言己載されている
トリフルオロ酢酸（１）タリウムのようなタリウム塩の
存在に於いて、例えば沃化カリウムを使用することも可
能である。
環系のベンゾ分を、リュイス酸の存在に於いて例えば低
級アルカノールまたは低級ハロｒン化アルキシまなは燐
酸低級アルキルエステルでアルキル化することも可能で
ある（フリーデル・クラフッのアルキル化）。芳香環Ａ
が臭素を含む式（１）の化合物に於いて、例えばアルカ
リ金属の存在に於いて低級臭化アルキルと反応させるこ
とにより臭素を低級アルキルで置換できる。
芳香項中の水素原子はそれ自体公知の態様でアシル基に
よって置換することができる。例えば、アシル基の導入
は塩化アルミニウム、塩化アンチモン（Ｉｌｌ）または
塩化アンチモン（■）、塩化鉄（■）、塩化亜鉛（■）
まなは三弗化ホウ素などのようなリエイス酸の存在に於
いて反応性官能縛導体、特にハロダン化物または無水物
、まなは有機カルノン酸と反応させるなどの方法により
、フリーデル・クラフッのアシル化（Ｇ、Ａ、オラー、
フリーデル・クラフッ・アンド・リレーテッド・リアク
ション！　、　Ｖｏｗ、　Ｉ　、インターサイエンス、
ニューヨーク。
１９６３−１９６５）　と類似の態様で達成することが
できる。
芳香３ｉＡが置換分としてヒドロキシを含む場合、ヒド
ロキシをそれ自体公知の態様でエーテル化できる。酸、
例えば硫酸などのような鉱酸、またはジシクロへキシル
カルがジイミドのような脱水剤の存在に於いてアルコー
ル成分、例えばエタノールのような低級アルカノールと
反応させることにより低級アルコキシが得られる。逆に
、臭化水素酸のようなハロダン化水素酸を含む鉱酸、ま
たは第３主族元素のハロダン化物、例えば三臭化ホウ素
のようなリュイス酸、または塩酸ピリジンまたはチオフ
ェニルによる処理でエーテルをフェニルに開裂すること
ができる。
まな、！ロトン酸のような酸、例えば塩酸や臭化水素酸
、硫酸、燐酸またはベンゼンスルホン酸の存在に於いて
、またはリュイス酸、例えば三弗化ホウ素エーテル錯化
合物の存在に於いて、またはジシクロへキシルカルデジ
イミドのような脱水剤の存在に於いて、所望の低級アル
カンカルビン噂 酸、例えば酢酸、またはその反応性誘導体と反応させる
ことによやヒドロキシを低級アルカノイルオキシに転化
できる。逆に、塩基性触媒などにより、エステル化ヒド
ロキシを溶媒分解してヒドロキシを形成できる。
ｌ１人が低級アルキルチオ置換されているなら、この低
級アルキルチオを公知態様で酸化して対応の低級アルカ
ン−スルフィニルまたは一スルホニルを形成することが
できる。スルホキシド段階のための酸化に使用する適当
な酸化剤としては、例えば鉱酸の過酸類、例えば過沃素
酸または過硫酸、または過カルデン酸もしくは過スルホ
ン酸のような有機過酸類、例えば過ギ酸、過酢酸、トリ
フルオロ過酢酸もしくは過安息香酸またはｐ−）ルエン
過スルホン酸、または過酸化水素と酸の混合物、例えば
過酸化水素と酢酸の混合物などが好適である。
酸化は適当な触媒の存在に於いて行なわれることが多い
。この触媒としては、置換されている場合があるカルノ
ン酸、例えば酢酸または）リフルオロ酢酸、または第７
亜族元素酸化物のような遷移金属酸化物、例えば酸化バ
ナジウム、モリブデンもしくはタングステンなどが好適
である。酸化はおだやかな条件下、例えば約−５０″〜
約＋１００℃の温度で行なわれる。
スルホン段階のための酸化は低級アルキルチオを直接酸
化して低級アルカンスルホニルを形成する場合と同様に
低温で、酸素の存在に於いて触媒として四三酸化窒素を
使用して行なうこともできる。ただし、この場合酸化剤
を過剰量使用するのが普通である。
式■の項Ａが低級アルキル−スルフィニルまたは一スル
ホニルで置換されている場合には、これをそれ自体は公
知の方法で還元することにより対応の低級アルキルチオ
化合物を形成することができ、初発物質として低級アル
カンスルホニル銹導体を使用すれば低級アルカンスルフ
ィニルを形成することができる。還元剤としては活性炭
や硫酸バリウムを坦体とする貴金属またはその酸化物、
例えば・臂ラジウム、グラチナロジウムまたはこれらの
酸化物を使用して水素を活性化するのが好ましい。ほか
に、場（ＩＩ）、鉛（ロ）、銅（１）、マンガン（ＩＩ
）、チタン（Ｕ）、バナジウム（ＩＩ）、モリプデン（
１）またはタングステン（１）化合物；ハａｌｌン化水
素、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素；鉛金属水素
化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化トリブチル錫；ハロｒン化燐のよ
うな燐化合物、例えば三塩化燐、三臭化憐、五塩化燐、
オキシ塩化燐；トリフェニルホスフィンのようかホスフ
ィン類、例えば五硫化燐ピリシン；メルカプタンのよう
な硫黄化合物；チオ燐酸や・ゾチオカルゲン酸のような
チオ酸；さらに沃素／ピリジン／硫黄二酸化錯化合物の
ような硫黄／酸素錯化合物；または亜ニチオン酸塩など
も好適である。
低級アルケニルまたは低級アルケニレンのような不飽和
基を含む式（１）の化合物はそれ自体公知の態様で飽和
基を含む対応の化合物に転化できる。
例えば貴金属やその酸化物のような誘導体、例えばニッ
ケル、ラネー・ニッケル、／９ラジウム、プラチナの酸
化物などを炭素や炭酸カルシウムのような適当な坦体で
支持した水素添加触媒の存在に於いて、水素添加を行な
えばよい。この水素添加は好ましくは１〜約１００気圧
、約−８０６〜約２００℃、好ましくは室温〜約１００
℃で行なう。
反応１ｄ　水；ま念はエタノール、イソプロパツールま
たはｎ−ブタノールのような低級アルカノール；ジオキ
サンのようなエーテル；または酢酸のような低級アルカ
ンカルがン酸など溶媒中で行なうのが普通である。
逆に、環系Ｒ２に１個または２個以上の多重結合を導入
することができる。この念めには、周期表の亜族、好ま
しくは第８亜族の元素、例えば・平ラジウム、プラチナ
または貴金属誘導；ｐ−ベンゾキノンのようなキノン類
、例えばテトラクロａ−ｐ　−ベンゾキノンまたＨ２．
３−ジクロロ−５゜６−ノシアンーｐ−ベンゾキノン；
マたハ、アントラキノン類、例えばフェナントレン−９
，１〇−キノンなど適当な脱水素剤を使用すればよい。
ほかに、Ｎ−クロロスクシニミドのよりなＮ−八０ｒン
ースクシミニド；マンガン酸バリウムや二酸化マンガン
のようなマンがン化合物；及び二酸化セレニウムやジフ
ェニル０セレニウム−ビス−トリフルオロアセテートの
ようなセレニウム誘導体も利用できる。
式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の態様で製造でき
る。即ち、酸または適当なイオン交換試薬で処理するこ
とてより式（１）の化合物の酸添加塩が得られ、この塩
を公知の態様で遊離化合物に転化することができる。こ
の転化は例えば適当な塩基剤で処理することＫ　、１り
達成できる。
遊離形式及び塩形式の新規化合物内の密接な関係にかん
がみ、ここに云う遊離化合物とは対応の塩または遊離化
合物を意味するものと理解されたいＯ 新規化合物はその塩をも含めて、水素化物の形で得るか
、または結晶用溶媒を含む形で得ることも可能である。
選択する初発物質及び製法に応じて新規化合物は各種異
性体のいずれか１つの形を取るかまなはその混合物の形
を取り、非対称炭素原子の数に応じて対掌体のような純
光学的異性体の形となるか、またはラセミ体のような異
性体混合物の形となるか、またはジアステレオマー混合
物まなはラセミ体混合物の形となる。
得られたノアステレオマ−混合物またはラセミ体混合物
は成分の物理化学的相違に基づいて例えばクロマトグラ
フィー及び／または分別結晶により公知態様で純粋異性
体、ジアステレオマーまたはラセミ体に分離すればよい
。得られをラセミ体は公知方法で、例えば微生物を利用
しての光学活性溶媒からの再結晶で光学的対掌体に分解
するか１または例えば酸性の最終生成物を、ラセミ酸と
共に塩を形成する光学活性塩基と、まなは光学活性カル
デン酸と、またはその反応性誘導体と反応させることに
よってジアステレオマー塩またはエステルに転化し、こ
うして得たジアステレオマー混合物を例えばその溶解度
差に基づいてジアステレオマーに分離し、このジアステ
レオマーから適当な手段で所期の対掌体を遊離させるこ
とができる。
活性度が高い方の対掌体が分離される。
本発明は製造過程の途中に得られる中間生成物を初発物
質として使用して以後の段階を実施するか、まをは初発
物質を塩の形で、まなは特に反応条件下に初発物質を形
成する製法の実施例にも係わる。
以Ｆ奈白 本発明の製法に於いては特に有用であると′ｔＩ頭に指
摘したような化合物を生成させる初発物質を使用するこ
とが好ましい。本発明は新規の初発物質、例えば医薬の
活性成分としてのその応用、処方及び製法にも係わる。
本発明の化合物または医薬適性をそなえるその塩を含有
する本発明の医薬は外用薬としてだけでなく、温血動物
に対する経口、傷内及びＴｌ１ｌ＋管外投与に４通し、
薬理活性成分だけを含有するか、ま九は医薬適性をそな
えた担体をも含有する。活性成分の１日の投与蓋は年令
や個体差及び投与方法に応じ異なる。
本発明の新規医薬は例えば約１０優〜約８０係、好まし
くは約２０４〜約６０優の活性成分を含有する。遣内ま
７１ｃは腸管外投与用の本発明の医薬は例えば４１＆丸
、錠剤、カーセル、生薬、アングルのような投薬単位形
式をそなえる。これらは例え暢 ば公知の混合、顆粒化、糖被覆、溶解または凍結真空乾
燥工程によって製造される。例えば経口投与用の場合は
活性成分を同形キャリアと混合し、必費なこの混合物を
顆粒化し、心安なら適当な佐薬を添加してから混合物ま
たは顆粒を処理して錠剤またはｗ４り丸心部を形成する
。
担体としては特に充填剤、例えばラクトース、す、カロ
ース、マニトールまたハソルヒトールのような塘、セル
ロース剤及び／または燐酸カルシウム：または結合剤、
例えばとうもろこし、麦、米またはポテトスターチのよ
うなスターチ、ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム
、メチルセルロース及び／またはポリビニールピロリド
ン、及び／または、必費なら上記スターチのような砕解
剤；カルはキシメチルスターチ、交差結合ポリビニール
ピロリドン、礫天、アルギン酸またはその堰、例えばア
ルギン酸ナトリウムが好適でおる。
補助薬は特に流動―整剤及び潤浴剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸まｆｃはその塩、例えばステアリン
酸マグネシウムまたはカルシウム及び／またはポリエチ
レングリコールである。塘衣丸心部には両液に対して適
度の抵抗力を有する適当なコーティング、特にアラビア
ゴム、メルク、ポリビニールピロリドン、ポリエチレン
グリコール及び／ｌたは二酸化チタンを含有する濃縮糖
溶液、または適当な溶媒または溶媒混合物に溶かし九う
、カー溶液、または両液に強いコーティングを調製する
ための適当なセルロース剤、例えばフタル酸アセチルセ
ルロースまたはフタル酸ヒドロキシゾロビルメチルセル
ロースの溶液かう成るコーティングを施す。例えば識別
のため、または活性成分量を識別できるように錠剤また
は塘衣丸コーティングに染料または色素を添加してもよ
い。
経口投与医薬の他の形式はゼラチンから成る乾式充填力
！セル及びゼラチンと可塑剤、例えばグリセリンまたは
ソルビトールから成る軟式の密閉カブセルである。乾式
充填カブセルは例えはラクトースのような充填剤、スタ
ーチのような結合剤、及び／またはメルクやステアリン
酸マグネシウムのような滑剤、及び、必費なら安定剤と
の混合物の形で活性成分を含むことができる。軟式力！
セルに於いて、活性成分を脂肪酸、パラフィン油または
液状ポリエチレン、グリコールのような適当な液体に浴
かすかまたは分散させることが好ましく、さらに安定剤
を添加してもよい。
直腸投与用医薬としては例えば活性成分を生薬ペースと
組合わせて成る生薬が考えられる。坐薬ペースとしては
、天然または合成トリグリセリド、ｉ４ラフイン炭化水
素、ポリエチレングリコール、高級アルカノールなどが
好適である。活性成分をペース材料と組合わせたものを
含む直腸投与ゼラチン・力！セルを使用することも可能
であり、ベース材料としては、液状トリグリセリド、ポ
リエチレン・グリコール及びパラフィン炭化水素などが
考えられる。
腸管外投与には、水浴性の例えば水溶塩の形の活性成分
水浴液または油性注射分散液のような活性成分分散液が
ＭＫｆ通であり、この場合適当な親脂肪性の浴媒または
賦形剤、的えば胡麻油のような脂肪油、またばオレイン
酸エチルやトリグリセリドのような合成脂肪酸、または
粘性を増大させる物質、例えばナトリウム・カルゲキシ
メチルセルロース、ソルビトン及び／またはｒキストラ
ン、及び、必要なら安定剤をも使用する。
外用医薬としては約０．１鳴〜？ＦＪ５ｍの活性成分を
含有する特にクリーム、軟膏、（−スト、泡状剤、チン
キ及び溶液が考えられる。
クリームは５０Ｌ４以上の水を含むΦＷイマルジ璽ンで
ある。油性ベースとしては特に脂肪族アルコール、例え
ばラウリル、セチルまたはステアリル・アルコール；脂
肪酸、例えばパルミチン酸またはステアリン酸；液状〜
固体状ワックス、例えばミリスティチン酸イソゾロビル
、ウールワックスまたは蜜ろう、及び／または炭化水素
、例えはワセリンまたは・母うフイン油を使用する。乳
化剤としてはすぐれた親水性を有する界面活性剤、例え
ば多価アルコールの脂肪酸エステル、Ｉリグリセリン脂
肪酸やポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪２エステル
（ツインズ）のようなエチレン・オキシド付加物、また
は脂肪族アルコールまたは悼 ステアリル・アルコールのような脂肪族アルコール類の
存在に於いて使用されるのが普通の脂肪族アルコール硫
＃！塩のアルカリ金属塩、ｙｌＩえば硫酸ナトリウム・
ラウリルや１ｌｉｌＥ酸ナトリウム・ステアリルのよう
な対応のイオン性乳化剤が考えられる。
水性相に対する添加物は特にクリームの乾燥抑制剤、レ
リえはグリセリン、ソルビトル、！ロピシン、グリコー
ル及び／またはポリエチレン・グリコールのような多価
アルコール、防腐剤、芳香料などである。
軟Ｗは７０憾または７優以下、好ましくは約２０４〜約
５０４の水筒たは水性相を含むＷ１０イマルジー／であ
る。脂肪相として特にワセリン、・母うフイン油及び／
または硬・臂ラフインのように水結合１ヒカ１［め、好
ましくは適当なヒドロキシ化合物、９１１えばセチルア
ルコールやウール・ワックス・アルコールまたはウール
・ワックスのような脂肪族アルコールまたはそのエステ
ルを含有する炭化水素が考えられる。乳化剤は対応の親
脂肪物質、例えばオレイン酸ソルビタン及び／またはイ
ソステアリン酸ソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エ
ステル（スノ母ンズ）である。水性相に対する添加物と
してはグリセリン、！ロビレン、グリコール、ンルビト
ール及び／またはポリエチレン・グリコールのようなと
エーメクタントとしての多価アルコール、及び防腐剤、
芳香料などがある。
脂肪性軟膏は無水であり、ベースとして特にパラフィン
、ワセリン及び／または液状ノ母ラフインのような炭化
水素、及び天然または半合成脂肪、ｆｉｌ、ｔばココナ
ツツ脂肪酸トリグリセリド、または好ましくは硬化油、
例えば水素添加落花生油またはひまし油、及びグリセリ
ンの脂肪酸部分エステル、例えば七ノー及びジ−ステア
リン酸グリセリン、さらには例えば吸水性を高める脂肪
族アルコール、乳化剤及び／ｌたは軟膏との関連して上
述した添加剤などを含有する。
ペーストは分泌物を吸収するノ９ウダー成分、例えば酸
化チタンまたは酸化亜鉛のような金属酸化物や、水分ま
たは分泌物を結合することを目的とする夕、り及び／ま
たは珪酸アルミニウムなどを含有するクリーム及び軟膏
である。
泡状剤は例えば与圧容器から投与され、エアゾル形式の
液状仮賃イマルジ冒ンであり、推進剤としてはハロダン
置換炭化水素、例えばジクロロジフルオロメタンやジク
ロロテトラフルオロエタンのようなりロロフルオロ低級
アルカン類を使用する。油性相としては特に炭化水素、
例えばノ譬うフイン油：脂肪族アルコール、例えばミリ
スチン酸イソノロール；及び／またはその他のワックス
を使用する。乳化剤としては、特に親水性の高い例えば
ノリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ツイン
ズ）のような乳化剤、及び親脂肪性の＋４イ？ｌＪ、ｔ
［ソルビタン脂肪酸エステル（スフ４ンズ）のような乳
化剤との混合物を使用する。さらに、防ｌａ剤などのよ
うな従来の添〃口物も使用する。
チンキ及び浴液は多くの場合水性エタノールをペースと
し、これに蒸＠を抑制するヒエーメクタントとしてグリ
セリン、グリコール、及び／またはポリエチレングリコ
ールのような多価アルコールと、皮フから奪われる脂肪
質をエタノールで置き換えるための、水性混合物中に可
溶のいわゆる親脂肪物質でるる脂肪保持物質、沙りえば
脂肪酸エステル及び低級ポリエチレン・グリコール、及
ヒ必要ならその他の佐薬及び添加物を加えたものである
。
外用医薬は公知の態様で、例えば活性成分をペースまた
は、必要ならその一部にｔｉ解または分散させることに
よって製造する。活性成分を溶液形式に処理する場合、
乳化の前に２つの相のうちの１つに溶解させるのが普通
である。分散液形式に処理する場合には乳化後にペース
の一部と混合させてから、残部に添加する。
活性成分の投与菫は温血動物の種類、年令及び個体の条
件、投与方法に応じて異なる。標準的な場合、体重約７
５曙の温血動物に対する経口投与の１日当たり用量は約
１００〜約６００ダであり、好ましくはこれを数回分に
等分する。
下記の例は以上に述べた本発明をさらに理解し易くする
ためのものであり、本発明の範囲を制限　　　。
する意図に基づくものではない。温度はＣ単位である。
例　ｌ：　ベンゼン４００−中に溶かした無水４−メチ
ル−３−（３−オキソグチル）−マレイン酸１８．２／
（０，１モル）及び安息香酸モルフオリラム２２９　（
０，１０５モル）の混合物を水分離器を使用して４８時
間に亘り還流しながら７ＪＩｌ熱する。
真空中でベンゼンを除去し、残留物を塩化メチレン中で
取出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２度に亘って有機
相を抽出する。乾燥及び塩化メチレン除去後に残った粗
生ｌ０１ｉ、ｖ！Ｊをシリカダルを使用して石油エーテ
ル／エーテルヲ使用してクロマトグラフする。淡黄色結
晶が得られ、これを塩化メチレン／エーテルから再結晶
させる。こうして融点１１８〜１２１Ｃの３−メチル−
６−モルフォリノ−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが
ｎ　らｉる。
初発物質り次のようにして製造する： 水２００−に水酸化ナトリウム８０．＠（２モル）を浴
かした筒諷浴漱を、攪拌しながら、水７０〇−にイミド
ア！（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸
塩３４１．９（２モル）を混合したものに少量ずつ添加
する。次いで水６００−にマレイン酸２５０．７　ｇ（
２，１６モル）を溶かした溶液を、反応混合物の内部温
度が４０〜４５Ｃに維持されるように滴下添加する。室
温で３０時間放置して５０まで冷却した後、沈殿物を濾
過し、濾液を真空中で約Ａの容積に濃縮し、得られた生
成物を吸引濾過する。残留物をやや低温のメタノールで
洗滌し、５０Ｃで真空乾燥する。こうして融点１９３’
（分解）の３−（１，２−ノヵル♂キシエチル）−イミ
ドア！（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン４０
０９が得られる。得られた生成物を濃硫酸６５０ＴＩｔ
と共に６時間室温で攪拌する。５℃に冷却し死後、沈澱
物を濾過し、濾液を真空中で約Ａの容積に濃縮し、得ら
れた生成物を吸引作用で濾過する。こうして融点が２０
５Ｃ（分％）の３−（１，２−ノヵルゴ中ジエチル）−
イずダシ［１，２−ａ）ビリノン−２（３１（）−オン
の塩酸塩が得られる。
３−（１，２−ジカルＩキシエチル）−イイダゾ（１，
２−＋ａ）ピリジン−２（３Ｂ）−オンの塩酸塩１１４
．７！ｉ（０，４モル）、メチルビニールケトン３６．
４１（ｏ、ｓｚモル）、メｌ　／−ル１５０−及びＸ１
５０−の混合物を室温で３６時間攪拌してから約４５Ｃ
で真空蒸発１燥する。得られた粗生成′ＪｄｌＪｔ−氷
酢酸３００ｄ中に取出し、酢酸ナトリウム１５ｇｔ−添
加し、全体をＣＯ２発生が止むまで還流させながら煮沸
する。次いで真空中で溶媒を除去し、６Ｍ硫酸１５０ｄ
及びテトラヒドロフラン１５０−の混合物を残留物に添
加し、全体を８時間に亘って５００に維持する。真空中
でテトラヒドロフランを除去した後、反応混合物を水で
薄め、塩化メチレンで抽出し、シリカデルで濾過する。
高真空（１１５〜１２５　ｃ／ｓ　Ｐｇ）中に於けるｍ
溜により分光器による分析で均質な淡黄色の油状を呈す
る４−メチル−３−（３−オキソグチル）−無水マレイ
ン酸が得られる。
例　２：　ベンゼン４００−に浴かした４−メチル−３
−（３−オキソグチル）−無水マレイン酸１８．２ｇ（
０，１モル）及び安、は香酸ピロリノン２０゜３．９　
（０，１０５モル）の混合物を水分離器を使用して還流
しながら２４時間加熱する。次いで真空中でベンゼンを
除去し、残留物全塩化メチレンと重炭酸ナトリウム１和
溶液に分配する。乾燥及び塩化メチレン除去後に残留す
る粗生成物をシリカデルを介して石油エーテル／エーテ
ルでクロマトグラフする。次いでエーテルから再結晶さ
せる。これに続くエーテル／石油エーテルからの再結晶
で融点が１０１〜１０３℃の３−メチル−６−（ピロリ
ジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが
得られる。
例　３：　ベンゼン２００−に溶かした無水４−メチル
−３−（３−オキソブチル）−マレイン酸９、　Ｉ　Ｎ
　（０，０５モル）及び安息香酸ピペリジン１１９（０
，０５３モル）の混合物を分離器を使用して還流させな
がら４８時間加熱する。真空中でベンゼンを除去し、残
留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和層液に分配
する。乾燥及び塩化メチレン除去体の粗生成物をシリカ
デルを介して石油エーテル／エーテルでクロマトグラフ
する。　　　　　　！続くエーテル／石油エーテルから
の再結晶で融点が７８〜ＳＯＣの３−メチル−６−（ピ
（リジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オ
ンが侍られる。
例　４：　ベンゼン４００−に浴かした４−メチル−３
−（３−オキソグチル）−無水マレイン酸１８．２．ｐ
（０，１モル）及び安息香酸へキサヒドロアゼピン２３
．２ｇ（０，１０５モル）の混合物を水分離を使用して
４８時間還流させながら加熱する。
真空中でベンゼンｔ−除去し、残ｗ物を塩化メチジ／と
ＪＴ炭酸ナトリウム飽和浴液に分配する。乾燥及び塩化
メチレン除去後の粗生成物をシリカデルを使用して石油
エーテル／エーテルでクロマトグラフする。続くエーテ
ル／石油エーテルからの再結晶によって融点が５７〜５
９Ｃの６−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−３−
メチルベンゾフラン−２（３１（）−オンが得られる。
例　５：　ベンゼン４００−に俗かした４−メチル−３
−（２−メチル−３−オキソグチル）−無水マレイン酸
１９．６　、ｐ　（０，１モル）及び安息香酸ピロリジ
ン２１．３．９（０，１モル）の混合物を、水分離器を
使用して３０時間還流させながら加熱する。真空中でベ
ンぜンを除去し、残留物をエーテルと重炭酸ナトリウム
飽和溶液に分配する。蒸発による乾燥及び績縮の彼、粗
生成物をシリカどルを使用してクロマトグラフする。石
油エーテル／エーテルによる溶離及びエーテル／石油エ
ーテルからの純粋留分杏結晶で融点が６７〜６９Ｃの３
．５−ジメチル−６−（ピロリジン−１−イル）−ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られる。
初発物質は次のようＫ１１ｉ造することができる：３−
（１，２−ジカル？キシエチル）−イばドア！［１，２
−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの硫酸塩１７２ＩＩ
（０，６モル）、メタノール２２〇−及び水２２０Ｗｔ
の混合物を室温で３６時間攪拌してから真空巾約４５０
で蒸発濃縮乾燥する。得られた粗生成物を氷酢酸４００
−中に取出し、酢酸ナトリウム２２．５．ｌｉ＋を添加
し、混合物１ｋＣＯ２＠生が光子するまで還流させなが
ら煮沸する。次いで、真空中で溶媒を除去し、６Ｍｄ酸
２２５−及びテトラヒドロフラン２２５−の混合物を残
留物に添加し、全体を還流させながら８時間加熱する。
真空中でテトラヒドロフランを除去した後、反応混合＝
１水で薄め、塩化メチレンで抽出する。有機相蒸発によ
る乾燥績縮後、残留の粗生成物をシリカガルを使用して
石油エーテル／エーテルでクロマトグラフする。これに
続く蒸留で淡黄色の油状を呈する無水４−メチル−３−
（２−メチル−３−オキソグチル）−マレイン酸が得ら
れる。
例　６：　べ７ゼ／４０υ−に浴かした無水４−メチル
−３−（２−メチル−３−オキソグチル）−マレイン酸
１９．６ｉｔ１．１モル）及び安息香酸モルフォリン２
３．！１ｉｔ（０，１１モル）の混合物全水滴分離器を
使用して６０時間還流させながら加熱する。真空中でベ
ンゼンを除去し、残留物を塩化メチレン及び重炭酸ナト
リウムを相溶液に分配する。有愼相の蒸留による乾祿偵
縮後に残る粗生成″＊−ｔシＶ力ｒルヲ弁してクロマト
グラフする。石油エーテル／エーテルにょる俗離及びエ
ーテル／石油エーテルからの純粋留分再結晶で融点が１
０８〜１０９Ｃの３．５−ツメチル−６−モルフォリノ
ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られる。
ｙｌｊ７：　　ベンゼン４００ｍ７！に浴がした無水４
−メチル−３−（１−メチル−３−オキソグチル）−マ
レイン酸１９．６．９　（０，１モル）及び安息香酸モ
ルフォリン２３ｇ（０，１１モル）の混合物ヲ、水分離
器を使用して４４時間還流させながら加熱する。真空中
でベンゼンを除去し、残留物を塩化メチレン中に取出し
、有機相を重炭酸ナトリウム砲和浴液で２回抽出する。
乾燥及び塩化メチレン除去後に残る粗生成物をシリカガ
ルを介して石油エーテル／エーテルでクロマトグラフす
る。
こうしてエーテル／石油エーテルからの再結晶後、融点
が９５〜９６℃の３，４−ツメチル−６−モルフォリノ
ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られる。
初発物質は次のようにして製造することができる： 水９０−に水酸化ナトリウム１２　ｊｊ　（０，３モ４
を浴かした溶液及びメタノール２１０ｇに蒸留し！ たばかりの３−−１！ンテンー２−オン３２．７　ｆｉ
（０，３９モル）を溶かした溶液を水１２０−にイミド
アゾ［１，２−ａ）ピリジ”−２（３Ｈ）−オンのｔｊ
ｉ酸塩５１．２ｇ（０，３モル）を混入した混合物に順
次添り口する。室温で３０時間攪拌した後、約４５Ｃで
真空中に於いて蒸発により濃縮載録し、残留物を氷酢酸
３６〇−中に取出し、無水マレイン酸３２．４　、！ｉ
’　（０，３３モル）及び酢歌ナトリウム１２ｇを添加
した後、混合物全００２発生が完了するまで還流させな
がら煮沸する。真空中で溶媒を除去し、６Ｍ硫酸１８０
−及びテトラヒドロフラン１８０−の混合物中に粗生成
物を取出し、８時間に亘って６００に維持する。真空中
でテトラヒドロフランを除去した後、混合物を水で薄め
、塩化メチレンで抽出する。有機相を蒸発によって乾燥
−動し、残留物をシリカガルを介して石油エーテル／項
化メチレンでクロマトグラフする。続く蒸留で淡黄色の
油状を呈する無水４−メチル−３−（ｌ−メチル−３−
オキノブチル）−マレイン酸が得られる。
レリ、８：　塩素の低温クロロホルム浴液を、クロムホ
ルム１００−に３−メテルー６−モルフォリノペ７！フ
ラン−２（３Ｈ）−オン１４．７．！９（０，０６３モ
ル）を混入した混合物に対して、薄層クロマトグラフに
遊離体が見えなくなるまで０〜５℃に於いて滴下する。
反応混合物を塩化メチレンで薄め、１０憾チオ硫酸ナト
リウム溶液、希重炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗滌
する。有機相の蒸発による乾燥濃縮後に残る粗生成物を
シリカガルを介して石油エーテル／エーテルでクロマト
グラフする。エーテル／石油エーテルからの純粋留分再
結晶で融点が１０３〜１０５Ｃの５−クロロ−３−メチ
ル−６−モルフォリノベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン
が得られる。
例　９：　例８で述べたような態様で、初発物質として
３−メチル−６−（ビシリジン−１−イル）−ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）−オン及び塩素を使用して融点が１１
２〜１１３Ｃの５−クロロ−３−メチル−６−（ピペリ
ジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが
得られる。
例　ｌＯ二　例８で述べたような態様で、初発物質とし
て３−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−ベンゾ
フラン−２（３Ｈ）−オン及ヒｔｆ［素を使用して、融
点が６０〜６２Ｃの５−クロロ−３−メチル−６−（ピ
ロリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オ
ンが得られる。
例　１１：　クロロホルム５０−に臭素１１ｇ（０，０
６９モル）を溶かした溶液を、クロロホルム１２０ｄＫ
３−メチル−６−モルフォリノベンゾフラン−２（３Ｈ
）−オン１５ｇ（０，０６４モル）を混入した混合物に
対し、攪拌しなから０〜５Ｃで１時間に亘って滴下する
。次いで混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物
に塩化メチレンを添加し、これをｌＯチチオ硫酸ナトリ
ウム浴液、冷夏炭酸ナトリウム浴液及び水で順次洗滌す
る。Ｍ慎相の蒸発による乾燥濃縮後に残った粗生成物を
シリカダルを使用して石油エーテル／エーテルでクロマ
トグラフする。エーテル／石油エーテルからの純粋留分
再結晶で融点が９９〜１００Ｃの５−フロモー３−メチ
ル−６− ■−ユ」：　　％Ｊ１　１で述べたような態様で、初発
物質として３−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）
−ベンゾフラン−２（３）１）−オン及ヒ爽素を使用し
、融点が７３〜７５Ｃの５−ブロモ−３−メチル−６−
（ピロリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）
−オンが得られる。
血−ユ」二　例１１で述べたような態様で、初発物質と
して３．４−ツメチル−６−モルフォリノ−ベンゾフラ
ン−２（３Ｈ）−オン及び良案を使用して融点が１４６
〜１４９℃（分解）の５−！０モー３．４−ジメチル−
６−モルフォリノベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得
られる。
例　１４：　絶対塩化メチレン４０ｄにジシクロへキシ
ルカル〆ジイばドロ、５１３１．５モル）ヲ浴かした溶
液を絶対塩化メチレン５〇−中に粗製５−クロロ−２−
ヒドロキシ−’　−　（　ピ＜！Ｊレジン−ーイル）−
フェニル酢酸８．ＩＪｉｌ（３０ｍモル）を浴かした浴
液に対して室温で約３分間かけて添加する。沈澱したジ
クロロへキシルウレアを吸引瞬 作用で濾過し、塩化メチレンで洗滌する。濾液を真空回
転蒸発器中で蒸発濃縮し、残留物をシリカダルを介して
溶離塩化メチレン／ヘキサｙ（１：１）でクロマトグラ
フする。ヘキサンからの再結晶で融点が１２９〜１３１
℃の５−クロロ−６−（ピペリノン−１−イル）−ベン
ゾフラン−２　（３Ｈ）−オンが侍られる。
同僚に融点が１５３〜１５５Ｃの６−（４−モルフォリ
ノ）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られる。
初発物質は次のように製造することができる。
絶対ニトロメタン１８０−に三塩化アルばニウム９　６
　、９　（　０．　７　２モル）ｒ浴かした溶液を３，
４−ジクロロアニソール〔Ｈ．ジャマリク等、コント・
ランフＪ．・アカデミ−・シアンティク・セリ−０２７
３（２５）、１７５６（１９７１））１　０　６、２．
９　（　０．６　０モル）及び塩化アセチル５１．１ｄ
　（　０．　７　２モル）の混合物に対して、窒素雰囲
気中で、氷／メタノールで冷却しながら約３０分かけて
肩下し、その場合内部温度がＯ〜５°に維持されるよう
にする。さらに１時間約４〜６°で混合物を攪拌してか
ら氷上に注き゛、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物
を水洗し、−鑵にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
回転蒸発器中での蒸発により濃縮する。メタノール／水
からの再結晶で融点が９３〜９５０の４，５−ジクロロ
−２−メトキシアセトフェノンが得られる。
ピ（リジン７５０−に４，５−ジクロロ−２−メトキシ
アセトフェノン７６、７，ｐ．（０．３５モル）を溶か
した溶液を７時間に亘りオートクレー！中で１７００に
維持する。反応混合物を蒸発濃縮し、酢酸工・チル中に
堰出し、水で洗滌する。酢酸エチル抽出物を一緒にし、
硫酸ナトリウムでＩｉｔ．祿させ、真空回転蒸発器中で
蒸発濃縮する。残留物をシリカダルを介して塩化メチレ
ンでクロマトグラフする。こうして融点が６８〜７００
の５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ビ（リジン−１
−イル）ーアセトフェノンが得られる。　。
同様に融点が１−０２〜１０３℃の５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−モルフォリノ）−アセトフェノン
が得られる。
テトラヒドロフラン６５ｓｄに水ａｌ化ベンジルトリエ
チルアンモニウム（トリトンＢ）の約４０優メタノール
浴液７５ｄ（１６６ｍモル）と共に５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（Ｎ−ピペリソノ）−アセトフェノン３
２．５．！ｉ’（１２８ｍモル）を浴かした溶液を００
に冷却する。内部温度が５°を超えないように約６分間
かけて硫酸ツメチル１４．６ｍ（１５４ｍモル）を滴下
する。反応混合物を００でさらに１時間攪拌してから約
３０分間還流させなから煮沸する。次いで反応混合物を
水４０〇−に注入し、酢酸エチルで抽出する。組合わせ
た酢酸エチル相を水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空回転蒸発器中で蒸発濃縮する。残留物を塩化メ
チレン／ヘキサンから再結晶させて融点が１１９〜１２
０°の５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペリジン−
１−イル）−アセト）フェノンが得られる。
同様にして融点が１４３〜１４５°の５−クロロ−２−
メトキシ−４−（４−モルフォリノ）−アセトフェノン
が得られる。
５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピ（リジン−１−イ
ル）−アセトフェノン１８．２ｇ（６８ｍモル）及び硫
責４．３６．９（１３６ｍモル）をモルフォリン６８−
に溶かした溶液を５時間に亘って９０°に維持する。反
応混合物を冷却し、酢酸エチルで薄め、水洗する。組合
わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空回転蒸発器中で蒸発濃縮する。塩化メチレン／メタ
ノールからの再結晶で融点が１３７〜１３９°の５−ク
ロロ−２−メトキシ−４−（−（リジン−１−イル）−
フェニルチオ酢酸モルフォリンアばドが得られる。
同様にして融点が１６０〜１６２．５°の５−クロロ−
２−メト卑シー４−（４−モルフォリノ）−フェニルチ
オ酢酸モルフォリンアミドが得られる。
米酢１１ｉ！１２０−及び濃塩酸３０−に５−クロロ−
２−メトキシ−４−（ピペリノン−ｌ−イル）−フェニ
ルチオ酢酸モルフォリンアばド１１．０７ｇ（３０ｍモ
ル）ｔｌ−溶かした溶液を２２時間還流　　　　。
させながら煮沸する。反応混合物を冷却し、水で薄め、
塩化メチレンで抽出する。−緒にした塩化メチレン相を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空回転蒸発器
中で蒸発濃縮する。シリカデルを１史用してクロロホル
ム／メタノール（１９：１）でクロマトグラフし、塩化
メチレン／ヘキサンで再結晶させて融点が１２０〜１２
２°の５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピ（リジン−
１−イル）−フェニル酢酸を得る〇 同様にして融点が１４１〜１４３°の５−クロロ−２−
メトキシ−４−（４−モルフォリノ）−フェニル酢酸が
得られる。
４８慢臭化水素酸１５０−に５−クロロ−２−メトキシ
−４−（ヒーｅリソンー１−イル）−フェニル酢＃８．
５ｇ（３０ｆｆ１モル）ｔｌ−溶かした浴液を１５時間
還流させながら煮沸する。反応混合物を冷却し、水で薄
め、重炭酸ナトリウム飽和溶液でＰｌ（３〜４に調整す
る。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、−緒にした有
機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空回転
蒸発器で蒸発濃縮する。こうして精製することなく反応
させて５−クロロ−６−（ピペリノン−１−イル）−ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを形成する５−クロロ−
２−ヒドロキシ−４−（−（リジン−１−イル）−フェ
ニル酢酸から成る濃灰色の泡状物が得られる。
同様にして２−ヒドロキシ−４−（４−モルフォリノ）
−フェニル酢酸が得られる。
例　１５：　　２．５−ジメトキシテトラヒドロフラン
７ｄ（０，０４５モル）及び５　Ｎ　ＨＣｌ　５−を、
ジオキサン１００ｄに６−アミノ−５−クロロ−３−メ
チル−ベンゾフラン−２（３１（）−オン６、７１７　
（０，０３５モル）を溶かした溶液に添加する。１時間
後、形成された水性相を除去し、上方のジオキサン含有
相を真空中で、蒸発乾燥させる。
嬢褐色残留物をシリカデルを通して塩化メチレンで濾過
する。塩化メチレンを蒸発させると、融点；６Ｅ　１０
０〜１０１°の無色！リズム状の５−クロロ−３−メチ
ル−６−（ビロール−１−イル）−ベンゾフラン−２（
３Ｈ）−オンが得られる。
初発物質は次のように製造することができる：例１で述
べたような態様で、初発物質として無水４−メチル−３
−（３−オキソグチル）−マレイン酸及び安１香酸ノペ
ンジルアンモニウムヲ使用して、無色の油状を呈する６
−ノベンノルアばノー３−メチルベンゾフラン−２（３
８）−オンが得られる。
例８で述べたような態様で、初発物質として６−ゾペン
ノルアミノー３−メチルーベンゾフラン−２（３Ｈ）−
オン及び塩素を使用して融点が１１１〜１１２℃の５−
クロロ−６−ジペンジルアばノー３−メチルベンゾフラ
ン−２（３Ｈ）−オンが得られる。
ジオキサン２２０ｒＲｔＫ５−クロロ−６−ジベンジル
アミノ−３−メチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン２
１．８．ｌＯ，０５８モル）を溶かした溶液を、大気圧
以上に加圧することなく室温でパラジウム・オン・カー
ゲン（５％）２．０．９を触媒として水素還元する。理
論量の水素を吸収したら触媒を濾過によって除去し、真
空中でジオキサンを蒸発させる。冷メタノール２０−を
残留物に添加し、沈殿物を濾過する。融点が１３９〜１
４０°の無色結晶を呈する６−アミノ−５−クロロ−３
−メチルベンゾフラン−２（３）１）−オンが得られる
。
例　１６：　ベンゼン４００−に溶かした４−メチル−
３−（２−メチル−３−オキソグチル）−無水マレイン
Ｍ１５．７１０．０８モル）及び安息香酸ヘキサヒドロ
アセピン２０．３　、＠　（０，０９２モル）の混合物
を水滴分離器を使用して４８時間還流させながら加熱す
る。さらに安息香酸ヘキサヒドロアゼピン３３−３Ｉ（
１５モル）を添加してから反応混合物を水滴分離器を使
用してさらに２４時間還流させながら放置する。次いで
、真空中でベンゼンを除去し、残留物を塩化メチレンと
重炭酸ナトリウム飽和溶液に分配する。乾燥及び塩化メ
チレン除去後に残った粗生成物をシリカｒｋを介して石
油エーテル／エーテルでクロマトグラフする。続いて球
ｆ（１５０Ｃ／６．１０　　トル）中で蒸留して淡黄色
の油を得、放置して結晶させる。
石油エーテルからの再結晶により融点が５８〜　　　　
　　。
６０℃の３．５−ジメチル−６−（ヘキサヒドロアゼピ
ン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得
られる。
ｆＬｕコニ　ベンゼン４００−に静かした４−メチル−
３−（２−メチル−３−オキソグチル）−無水７１／イ
ン酸１９．６．ｐ（０，１モル）及び安息香酸ピペリジ
ン２１．７．９　（０，１０５モル）の混合物を水滴分
＊ａを使用して４８時間還流させながら加熱する。真空
中でべ／ゼンを除去し、残留物を塩化メチレンと重炭酸
ナトリウム自利溶液に分配する。乾燥及び塩化メチレン
除去後に残った粗生成物をシリカダルを介して石油エー
テル／エーテルでクロマトグラフし、次いで石油エーテ
ルから再結晶させることにより、融点が６１〜６３０の
３．５−ジメチル−６−（♂ベリジンー１−イル）−ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを得ル。
約　１８＝　ベンゼン２００−に浴かした３−（２−エ
チル−３−オキソグチル）−４−メチル無水マレイ／酸
１２．６，１ｉｔ（ｔＪ、０６モル）及び安は香＃♂ロ
リノン１２゜２，９（０，０６３モル）の混合物を、水
滴分廂器を使って２４時間還流させながら刀口熱する。
ベンゼンを真空中で除去した後残った残雪分を塩化メチ
レンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とに分配する。乾燥及
び塩化メチレン除去後に残った粗生成物をシリカダルを
介して石油エーテル／エーテルでクロマトグラフする。
次いで球管（１４０ｃ／６．１０　　トル）中で蒸留し
て淡黄色の油状５−エチル−３−メチル−６−（ピロリ
ジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを
得る。
初発物質は次のように製造することができる＝３−（１
，２−ノカルＩキシエチル）−イばドアゾ［１，２−ａ
］ピリジ／−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩８６１！（０，
３モル）、メタノール１１〇−及び水１１０ｄの混合物
を室温で３６時間攪拌してから約４５Ｃ１真空中で蒸発
乾燥濃縮する。
粗生成物金米酢＃Ｉ２２５−中に取出し、酢酸ナトリウ
ム１１．９を添加、全体をＣＯ□発生が完了するまで還
流下に煮沸する。次いで真空中で癖媒を除去し、６Ｍ［
９１１０ＩＩｄとテトラヒト１０フラン１１０−の混合
物を残留物に添加、全体ｔ−８時間還流力ロ熱する。真
空中でテトラヒドロフランを除去してから反応混合物を
水で薄め、塩化メテレ／で抽出する。乾燥及び有機相蒸
発後に残った粗生成物をシリカダルを介して塩化メチレ
ンでクロマトグラフする。次いで蒸留（１１０〜１２０
Ｃ／１０”）ル）により淡黄色油状の３−（２−エチル
−３−オキソグチル）−４−メチル無色マレイン酸を得
る。
例　１９：　ベンゼン４００−に溶かした４−メチル−
３−（１，２−テトラメチレン−３−オキソブチル）−
無水マレイン酸１５．３　、！ｉ＋　（０，０６５モル
）と安は香酸ピロリジン１３．５ｇ（０，０７モル）の
混合物を水滴分離器を使って６０時間還流加熱する。真
空中でベンゼンを除去し、残留物を塩化メチレンと重炭
酸ナトリウム飽和溶液とに分配する。乾燥及び塩化メチ
レン除去後に残った粗生成Ｗｔシリカｒルを介し、石油
エーテル／エーテルでクロマトグラフする。次いでエー
テル／石油エーテルから再結晶させて融点９９〜１０１
℃の３−メチル−６−（ピロリノン−１−イル）−４，
５−テトラメチレン−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン
を得る。
初発物質は次のように製造することができる：水９０ｍ
に水酸化ナトリウム１３．２ｇ（０，３３モル）を溶か
した溶液及びメタノール２１０−に１−アセチル−シク
ロヘキセン４８．４　ｇ（０，３９モル）を溶かした溶
液を、水１２０ｄに混入したイミドア！（：１，２−ａ
）ピリジ／−２（３Ｂ）−オン５１．２ｐ（０，３モル
）の混合物に対して直接的に順次添加する。室温で２４
時間攪拌した後、混合物を約４５０１真空中で蒸発乾燥
し、残留分を氷酢酸２４〇−中に取出し、無水マレイン
酸２９、４　、ｐ　（０，３モル）及び酢酸ナトリウム
７．５１を添加してから混合物をＣ０２発生が終るまで
還流煮沸する。真空中で溶媒を蒸発させ、残った粗生成
物を６Ｍ硫ｌＩ２１８０−及びテトラヒト０ロフラン１
８０−の混合物中に取出し、８時間還流加熱する。真空
中でテトラヒドロフランを除去シた後、混合物を水で薄
め、塩化メチレンで抽出する。有　　　　１機相を蒸発
によって乾燥濃縮し、残留物をシリカダルを介して石油
エーテル／塩化メチレンでクロマトグラフする。次いで
蒸留（１１０〜１１５　ｃ／１０−’トル）することに
より、淡黄色油状の４−メチル−３−（１，２−テトラ
メチレン−３−オキソグチル）−無水マレイン酸を得る
。
あ−１」：　　２．５−ノメトキシテトラヒドロフラン
１８７７　（０，１３モル）を酢＠（９６４）２００−
中の６−アミノ−３，５−ツメチルベンゾフラン−２（
３Ｈ）−オン１８ｇ（０，１モル）溶液に対しで１０４
〜１０６°に於いて攪拌しながら５分間かけて滴下し、
混合物を前記温度で５分間攪拌する。次いで混合物を急
乍し、真空中で溶媒を除去する。残留物ｆ　エーテルと
水に分配し、エーテル相を重炭酸ナトリウム飽和浴液で
洗滌し、真空中で蒸発乾燥する。粗生成物をシリカダル
を介して塩化メチレンでクロマトグラフする。３．５−
ツメチル−６−（ピロル−１１ル）−ベンゾフラン−２
（３Ｈ）−オンから成る純粋溶離物を高真空中で蒸留（
０，０１トル、沸点１９０°）し、融点６１〜６３°の
留出物を得る。
例　２１：　ベンゼン２５０−に溶かした４−メチル−
３−（２−メチル−３−オキソブチル）−無水マレイン
ｇｌ１９．６，９（０，１モル）及び安息香酸３−ビロ
リン２０　ｆｉ　（０，１０５モル）の混合物を、水滴
分離器を使って５時間還流加熱してから、真空中でベン
ゼンを除去し、残留物をエーテルとＩＮ塩酸に配分する
。有機相を水及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗滌し、
乾燥濃縮する。粗生成物をシリカダルを介してジイソゾ
ロビルエーテルでクロマトグラフする。純粋な溶離物を
ジイソゾロビルエーテルから再結晶させ、融点が８１〜
８２°の３．５−ツメチル−６−（３−ピロリン−１−
イル）−ベンゾフラン−２（３８）−オンを得る。
例　２２：　　２−［５−メチル−２−ヒドロキシ−４
−（インドリン−１−イル）−フェニル〕−ゾロピオン
酸インドリンアミド４ｇ（０，０１モル）を０．００１
トルの高真空下に、２００〜２２００に於いて蒸留する
。留出物をエーテルとＩＮ塩酸に配分する。乾性及びエ
ーテル除去後、得られた黄色油をシリカダルを介して塩
化メチレンでクロマトグラフする。高真空球管（０，０
０１）ル、２２０’）中で蒸留し、３，５−ツメチル−
６−（インドリン−１〜イル）−ベンゾフラン−２（３
Ｈ）−オンが得られる。
初発物質は次のようにして得られる： ベンゼン５２−中の４−メチル−３−（２−メチル−３
−オキソグチル）−無水マレイン酸１９，６ｙ　ｃ　、
ｏ、　ｉモル）及び安は香酸インド°リン４８．２ｇの
混合物を、水滴分離器を便って６時間還流加熱する。次
いでベンゼンを真空蒸発で除去し、残留＊をエーテルと
ＩＮ塩酸に分配する。有機相を重炭酸ナトリウム飽和杉
液で洗像し、乾燥後、濃縮する。融点１７６〜１７８°
の粗製２−〔５−メチル−２−ヒドロキシ−４−（イン
ドリン−１−イル）−フェニルツーノロピオン酸インド
リンアミドが得られ、これをそのまま初発物質として使
用する。
例　２３：　ジオキサン１００−に２，３−ジシクロ−
５，６−−／クロロ−ベンゾキノン５．９　、＠（０，
０２６モル）ｅ痔かしたものを、ジオキサン５０−に浴
かしｆｌ３　、５ツメチル−６−（インドリン−１−イ
ル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン６．９（０，０
２４モル）溶液に対して２０〜２５゜に於いて攪拌しな
がら、窒素雰囲気下に４５分間かけて滴下し、混合物を
室温で１６時間攪拌する。
次いで沈殿物を濾過し、真空中で溶媒を除去する。
粗生成物をシリカダルを介して塩化メチレンでクロマト
グラフし、純粋溶離物を高真空中で蒸留する。かくして
沸点（０，００１）ル）２２００の３．５−ツメチル−
６−（インドルー１−イル）−ベンゾフラン−２（３８
）−オンヲ得ル。
例　２４：　ジオキサン５ｏ−中に溶がした３、５−ツ
メチル−６−（ピロル−１−イル）−３ｍ。
６−シヒドロベンゾフランー２（３ｆ（）−オン２．３
　ｇ（０，０１モル）及び２．３−ジシアノ−５，６−
シクロロペンゾキノン１３．６．９　（０，０６モル）
の混合物を攪拌しながら５時間還流加熱し、冷却後混合
物を濾過し、真空中でジオキサンを除去する。
粗生成物ヲシリカｒルを介して塩化メチレンでクロマト
グラフし、ブタノールから結晶させる。
融点６１−６３°の３，５−ツメチル−６−（ピロル−
１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られ
る。
初発物質は例えば次のようにして得られる：ベンゼン２
５−に溶かした４−メチル−３−（２−メチル−３−オ
キソブチル）−無水マレイン酸１９．６．）ｉ＋（０，
１モル）及び安１香酸３−ピロリン２０　ｆｌ　（０，
１０５モル）混合物を、水滴分離器を使って５分間還流
加熱し、真空中でベンゼンを除去してから、残留物ラニ
ーチルと重炭酸ナトリウム飽和浴液に分配する。有機相
の蒸発による乾燥横細後に残った粗生成物をシリカダル
でクロマトグラフし、ジイソノロビル・エーテルで溶離
してから、イソノロビル・エーテルから純粋留分を再結
晶させることにより、融点１１６〜１１７゜の３，５−
ツメチル−６−（ピロル−１−イル）−３ｍ＋　　６−
ノヒドロベンゾフランー２（３Ｈ）−オンを得る。
Ｊ：　　ベンゼン２５０−に溶かした４−メチル−３−
（２−メチル−３＝オキソグチル）−無水マレイン酸９
．５ｙ（０，０５モル）及び安、１香酸シ２−３．４−
ジメチルピロリソ／１７．９ｐ（Ｏ，ＯＳモル）混合物
を、水滴分離器を使って２４時間還流加熱する。次いで
真空中でベンゼンを除去し、残留物をエーテルとＩＮ塩
酸に分配する。有機相を水及び重炭酸ナトリウム飽和溶
液で洗滌し、乾燥濃縮する。粗生成物をシリカダルを介
して塩化メチレンでクロマトグラフし、純粋溶離物を高
真空中で蒸留する。こうして沸点（０，００１トル）が
２１０°の３，５−ツメチル−６−（シス−３，４−ツ
メチルピロリノン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３
Ｈ）−オンが得られる。
同様にして初発物質として４−メチル−３−（２−メチ
ル−３−オキソグチル）−無水マレイン酸及び安、１査
酸トランス−３，４−ツメチルピロリジンを使用し、融
点１０４〜１０５°の３，５−ツメチル−６−（トラン
ス−３，４−ツメチルピロリジン−１−イル）−ベンゾ
フラン−２（３Ｈ）−オンの純粋なステレオイソマー及
び融点６２〜７７°のステレオイソマー混合物が得られ
る。
見−２６：　　２−　（２−ヒドロキシ−５−メチル−
４−（ピロリノン−１１ル）−フェニル〕−ｆロピオン
酸ピロリシト１．８．９（６ｍモル）、木酢＃！２−及
び濃塩酸２−の混合物を４０分間還流煮弗する。真空蒸
発により反応混合物を濃縮し、残留物に水を添加、希水
酸化ナトリウムで−を５に調整し、エーテル抽出を３回
行なう。−緒にしたエーテル抽出物を１流酸ナトリウム
で脱水し、真空中で１０−にまで濃縮する。これにＮ、
Ｎ’−ゾシクロヘキシルカル〆ソイ“°ミｔ’１．２．
＠（６ｒｎモル＞ｔｍ加、混合物を１時間室温に放置し
、残留物を濾過してからエーテルで洗滌し、濾液を真空
蒸発で濃縮する。残留＠をシリカダルを介して石油エー
テル／エーテルでクロマトグラフする。次いでエーテル
／石油エーテルから純粋留分を再結晶させることにより
、融点が６８〜６９°の３，５−ツメチル−６−（ピロ
リジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン
が得られる。
初発物質は例えば次のようにして得られる＝４−メチル
−２−（ｌ−メチル−２−ノロベニル）−フェノール８
１．１ｇ（０，５モル）に対し、塩化アセチル４２．６
ｍ（０，６モル）を、攪拌を加えながら室温に於いて１
時間かけて滴下する。反応混合物を１００°に加熱し、
この温度で２時間放置する。冷却後、水を加え、塩化メ
チレンで抽出する。硫酸ナトリウムで有機相を脱水し、
蒸発によって濃縮する。次いで残留物を蒸留しく６４〜
７０’／４．１０　　）ル）、淡黄色油状の４−メチル
−２−（１−メチル−２−ｆ口（ニル）−酢酸フェニル
を得る。
ジオキサン３００−及び水１００−に溶かした４−メチ
ル−２−（１−メチル−２−ノロ（ニル）−酢酸フェニ
ル２０．４１７　（０，１モル）及び四散化オスミウム
１００　、ｙ９（０，４ｍモル）の混合物を室温で３０
分間攪拌してから３０分間かけて過沃累酸ナトリウム４
２．８ｇ（０，２モル）を少しずつ添加し、次いでこの
混合物を１時間攪拌する。得られた沈澱物を濾過してか
らジオキサン／水（１：１）で洗滌する。有機相を真空
中で゛約１／３に接縮し、塩化メチレンで抽出する。乾
燥及び塩化メチレン除去後に得られた油性粗生成物をア
セトン１０〇−中に取出し、三酸化クロム７．２ｐ（７
２ｍモル）及び濃魂酸６．２−を水４０−に溶かした溶
液を３０分間かけて添加することにより酸化する。次い
でメタノール３−及び水２００ｍ／を添加し、真空中で
アセトンを除去し、水性相をエーテルで抽出、１０４水
酸化ナトリウム溶液で３回に亘ってエーテル溶液を抽出
する。この水性アルカリ溶液を室温に３時間放置してか
ら濃塩酸でｐＨ３とし、エーテルで抽出する。乾燥及び
エーテル除去後に得られた油性生成？！ｌを砲メタノー
ル塩酸３０〇−と共に２時間攪拌してから、Ａ仝中でメ
タノールを除去し、残留ｖｌＪをエーテルと冷型炭酸ナ
トリウム浴液に分配する。乾燥及び有機相蒸発濃縮後に
得られた粗生ａｍをシリカダルを介して塩化メチレンで
クロマトグラフし、次いで塩化メチレン／石油エーテル
から／４伜留分を再結鶴させることにより、融点が１０
４〜１０６°の２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェ
ニル）−ノロピオン酸メチルエステルを得る。
２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−！ロピ
オン酸メチルエステル５．８．ｊｉｌ（３０ｍモル）、
四酢酸鉛３６．５．ｊｉｌ（８２ｍモル）及び氷酢酸１
５０−の混合物を室温で３６時間攪拌する。
真空中で氷酢酸を除去し、残留物に水３００−を添加、
沈澱物を濾過し、エーテルで充分に洗滌する。濾液をエ
ーテルで抽出し、−緒にしたエーテル相を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、真空中で蒸発濃縮する。残った赤味を帯び
る油性生成物をジオキサン８〇−中に取出してこれにピ
ロリジン８，７−（１０６ｍモル）を添加、この混合物
を５時間還流−ｔ１４する。真空中でジオキサンを除去
し、残留物を、シリカダルを介して塩化メチレン／アセ
トンでクロマトグラフする。アセトンから純粋留分を再
結晶させることにより、融点が１７８〜１８０’の２−
〔２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（ピロリジン−１
−イル）−フェニル〕−ノロピオン酸ピロリシトを得る
。
例　２７：　５−クロロ−２−メトキシ−４−モルフォ
リノ−アセトフェノン２６．９７７　（０，１モル）の
メタノール溶液に攪拌しなからホウ化水１ｇ酸ナトリウ
ム３．８．ｌＯ，１モル）を少しずつ添加し、この混合
物を４温で１時間攪拌する。真空回転蒸発器中でメタノ
ール溶液を濃縮し、残留物を希ｒイドロ塩酸と塩化メチ
レンに分配する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで
脱水し、蒸発濃縮する。残留物を絶対塩化メチレン６ｏ
−中に取出し、これを塩化チオニル１７．８ｇ（０，１
５モル）及び絶対埴化メチレン１２０−の混合物に対し
て窒素雰囲気下で２時間かけてｌ商工する。次いでこの
混合物をさらに１時間攪拌し、真空回転蒸発器中で溶媒
を濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレ
ンに分配する。有機相を中性洗脅し・−緒にし、硫酸ナ
トリウムで脱水し、濃縮する。
残留物を絶対テトラヒドロフラン１００−中に取出し、
絶対テトラヒドロフラン２０ｔ／中にマグネシウム扮２
．４ｇ（０，１ｇ、／原子）を分散した分散液に、反応
混合物が還流下に静かに沸とうするように滴下する。次
いでこの混合物をさらに２時間遠流薫廊させる。室温ま
で冷却した溶液を絶対テトラヒドロフラン層で機種され
たドライアイス約５０ｇに少しずつ滴下する。この反応
混合物を室温まで加熱し、希塩酸で酸性化し、塩化メチ
ルで３回抽出する。有機相を中性洗滌し、−ｇにし、硫
酸ナトリウムで脱水し、真空回１１ｉｎ発器中で濃縮す
る。酢酸エチル／石油エーテルがら粗生成物金再紹晶さ
せることにより、融点１６４〜１６５゜の２−（５−ク
ロロ−２−メトキシ−４−モルフォリノフェニル）−！
ロピオン酸を得る。
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−モルフォリノフ
ェニル）−！ロピオン酸８．９９　ｇ（０，０３モル）
を４８４臭化水累溶液中で２時間煮沸する。
この反応混合物を冷却、濃縮し、塩化メチレンで３回抽
出する。有機相を中性洗滌し、−緒にし、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、真空回転蒸発器中で濃縮する。かくして融
点１０３〜１０５°の５−クロロ−３−メチル−６−（
モルフォリノ−４−イル）−４ｙ　ｌ　７　、ｙ−２，
３Ｈ）−オ７ヵ８．，４゜　　　　１例　２８：　　絶
対１．２−ジメトキシエタン１５ゴに５−クロロ−６−
（ピ（ジノン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）
−オン２．５ｐ（１０ｍモル）及び沃化メチル２．１９
（１５ｍモル）を溶かした浴ｇを、絶対１．２−ジメト
キシエタン１５ｍ／に５０憾水素化ナトリウム油性分散
液５３０ｎ９（ｌｌｒｎモル）を分散させた窒素雰囲気
下で部とりする懸濁液に２０分間かけて滴下する。次い
でこの混合物をさらに３４ｆＳｆＪ還流＃沸させ、真空
中で溶媒を除去し、残留物を希塩酸で酸性化し、塩化メ
チレンで３回抽出する。有機相を水洗し、−緒にし、硫
酸ナトリウムで脱水し、真空回転蒸発器中でａ縮する。
エーテル／石油エーテルからの再結晶により融点１１２
〜１１３’の５−クロロ−３−メチル−６−（ピ（ジノ
ン−ｌ−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得
られる。
ｌ−遣ユ二Ｍ！２対１．２−ノメトキシエタン１５−に
５−クロロ−６−（−（リジン−１−イル）−ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）−オン２．５．！ｉｌ（１０ｍモル）
を浴かした浴液を、絶対１．２−ジメトキシエタン１５
−に５０％水素化ナトリウム油性分散ｇ５３０ν（ｌ１
ｍモル）を分散させた窒素雰囲下で沸とうする懸濁液に
２０分間かけて滴下する。次いで混合物をさらに３時間
還流＆？４させてから一２０°まで冷却し、窒素により
無水アルデヒド・ガスを導入する。
さらに３０分間攪拌した後、混合物を希塩酸で加水分解
し、その生成物をエーテルで抽出する。
エーテル抽出物を水洗し、−緒にし、硫酸ナトリウムで
脱水し、濃縮する。残留物である５−クロロ−３−ヒド
ロキシメチル−６−（ピ（リジン−１−イル）−ベンゾ
フラン−２（３Ｈ）−オンを絶対ピリジン３〇−中に取
出し、塩化トシル２．ＩＪｉ’（Ｉ　Ｉｎモル）を添加
する。室温で２４時間攪拌してから反応混合物を６時間
還流加熱する。反応混合物を冷却し、ピリジンを真空回
転蒸発器中で濃縮し、残留物を希塩酸と塩化メチレンに
分配する。有機相を重炭酸塩浴液及び水で中性洗滌し、
−緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。
残留物をノオキサン２０−に浴かし、これにノ４ラジウ
ム・オン・カーゲン（１ｏ優）　２００　ｄ’ｋｌｌ＆
加し、室温で水素添加を行なう。触媒を濾過し、濾液τ
濃縮し、残留物をエーテル／石油エーテルから再ｍＡさ
せて融点１０８〜１１１°の５−クロロ−３−メチル−
６−（ピペリノン−１−イル）−ペン！フラン−２（３
Ｈ）−オンヲ得ル。
１±＝　絶対塩化メチレン２０−にジシクロへキシルカ
ル、げノイミド２．２７．＠（ｌ１ｍモル）を浴かした
溶液を絶対塩化メチレン３０−に２−〔２−ヒドロキシ
−５−メチル−４−（ピロル−１−イル）−フェニルク
ーノロピオン酸２．５．ｐ（１０ｍモル）を溶かした浴
液に対して室温で添加する。この反応混合物を室温で約
３０分間攪拌し、沈殿Ｗを濾過し、導液を真空回転蒸発
器中で濃縮する。＃留により沸点１８０°１０．００５
トル、礪点６１−６３°の３，５−ツメチル−６−（ピ
ロル−１−イル）−ベン！フラン−２（３Ｈ）−オンｆ
ｔ得る。
初劣物質は声ｊえは次のようにして製造することができ
る： メタノール１１１３ｖＣ４−メチル−３−ニトロ−アニ
ソール１３２．９ｇ（０，７５９モル）を浴かした溶液
にノ母ラジウム・オン・カーボン１２．４９’ｉ添加し
、室温で水素添加を行なう。触媒を濾過し、濾液を真空
回転蒸発器中で濃縮する。イソゾロ・千ノール／水から
の再結晶で融点４３−４４°の３−アばノー４−メチル
アニソールが得られる。
氷酢酸１，４！に３−アミノ−４−メチルアニソール８
８．４１７　（０，６４モル）を浴かした溶液を１０６
°に加熱し、この温度に於いて２．５−ノメトキシテト
ラヒドロフラン１１４ｇ（０，８６モル）１を３０分間
かけて添加する。続いて混合物を室温まで冷却し、真空
回転蒸発器中で濃縮する。高真空中で残留物を蒸留する
ことにより、沸点９３〜９５’１０．０４　トルの４−
メチル−３−（ピロル−１−イル）−アニソールがｍら
れる。Ｒ，（トルエン／酢酸エチル＝１０：１）：０．
５７゜絶対塩イヒメチレン１．５１に４−メチル−３−
（ピｏ　ルー　１−イル）　−７ニソール８６．６　、
？　（０，４６モル）を浴かした浴液をアセトン／ドラ
イアイス　　　　１で一７８°まで冷却する。この温度
に斡いて三部化ホウ素２３１．７　ｇ（０，９２モル）
を点滴添カ日する。
次いで醋却浴を除去し、反応混合物を０〜５°まで加熱
してから氷／水２ｋに注入し、塩化メチレン相を除去し
、塩化ナトリウム自亨口溶液で洗滌する。
次いで水性相を塩化メチレンでさらに２回抽出する。４
［相ヲー緒にし、硫酸すｌラムで脱水し、真空回転蒸発
器中で濃縮する。残留物を高真空中で蒸留し、沸点１０
５〜１０７°１０．０３トル、Ｒ７（トルエン／酢酸エ
チル＝１０：１）：０．３８の４−メチル−３−（ピロ
ル−１−イル）−フェノールを得る。
絶？ｊアセトン６０ｍ１に４−メチル−３−（ピロル−
１−イル）−フェノール５３．４５１（０，３１モル）
及び炭酸カリ１クム５３．７．９　（０，３９モル）を
分散させた懸濁液に対して還流下に夷化クロチル４５、
７　ｊｉ　（０，３９モル）を１時間かけて添加この混
合物ケさらに４！一時間＆４する。反応混合物を冷却し
、水８００−で薄める。真空回転蒸発器中でアセトンを
除去し、残ｗ＠を塩化メチレンで反復抽出する。有機相
を水洗し、−緒にし、硫酸ナトリウムで抗水してから真
空回転蒸発器中で濃縮する。ＨｓｏｏｇのシリカｆＡ−
ｆ介して塩化メチレンでクロマトグラフしてＲ，（ヘキ
サン／エーテル＝９：１）：０．４５、Ｒ，（）ルエン
／昨酸エチル＝１０：１）：０．６８の淡黄色油状１−
（：４−メチル−３−（ピロル−ｉ−イル）〕−〕フラ
ノキシ−２−グテを得る。
絶対Ｎ、Ｎ’−ジエチルアニリン１７０−に１−〔４−
メチル−３−（ピロル−１−イル）〕−〕フェノキシー
２−グテン６０　、ｐ　（０，２６モル）を溶かした溶
液を５時間還流させて款沸してからこの反応混合物を冷
却し、塩化メチレンで薄め、６Ｎ塩酸で酸性化する。水
性相を除去し、再び塩化メチレンで抽出する。有機相を
中性洗滌し、−緒にし、は酸ナトｌ）ラムで脱水し、真
空回転蒸発器中で濃縮する。シリカデルを介してヘキサ
ン／エーテル（９：１）でクロマトグラフすることによ
り、３−〔２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ピロル
−１−イル）−フェニルツー１−ブテンが得うれる。Ｒ
，（ヘキサン／エーテル＝９　：　１　）　：０゜１７
、Ｒ，（トルエン／酢酸エチル＝１０：ｌ）：０４５゜ 無水酢酸３７０−に３−〔２−ヒドロキシ−５＝メチル
−４−（ピロル−１−イル〕−フェニル〕−１−！テン
２６．７　ｇ（０，１２モル）を溶かした浴液に♂リノ
ン数所を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌する。
反応混合物を水中に注入し、塩化メチレンで３回抽出す
る。塙化メチレン相を希電ハナトリウム溶液で洗清して
から中性になるまで水洗し、−幅にして硫酸ナトリウム
で脱水し、真空回転蒸発器中で濃縮する。少量のシリカ
グルを介して塩化メチレンでクロマトグラフすることに
より、Ｒ１〔トルエン乙昨酸エチル＝１０：１）：０５
５の３−〔２−アセトキシ−５−メチル−４−（♂クル
ー１−イル）−フェニル〕−１−！テンが得られる。
絶対塩化メチレン４０ｍ１に３−［：２−アセト上キシ
−５−メチル−４−（ピロル−１−イル）−フェニル］
−１−グテン２７ｇ（１０ｍモル）を浴かした浴液をア
セトン／ドライアイスで−７８゜まで冷却し、青色が消
えな（１６までオゾンを吹込む。次いで硫化ジメチル２
−を添／１０、冷却浴を除去する。真空回転蒸発器中で
反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール５０−に溶か
し、水５−に硝酸銀３．７．ｊｉｒ（２３ｍモル）を溶
かした浴液を添加する。この混合物に対して約１５分間
かけてＩＮ水酸化カリウム溶液７５−を点＞１ｍ添〃口
する。
この不均一混合物をさらに２時間攪拌してから濾過し、
残留物をエタノール洗滌する。このアルカリ性濾液を室
温で一昼夜放置し、塩化メチレン抽出する。アルカリ溶
液を冷却しながら６Ｎ塩酸で酸性化し、塩化メチレンで
反復抽出する。有機相をさらに２回水洗してから一緒に
まとめ、硫酸ナトリウムで脱水、真空回転蒸発器中で濃
縮する。
ノイソノロビル・エーテル／石油エーテルかう再結晶し
て融点７３〜７４°の２−［：２−ヒドロキシ−５−メ
チル−４−（ピロル−１−イル）−フェニルツーノロピ
オンｒＩＲを得ル。
％Ｊ３１：６−アばノー３．５−ジメチルベン　　　　
　□！フランー２（３Ｈ）−オン１．８ｇをジオキサン
２０−に溶かし、室温で撹拌しなから３７ｑ６塩酸１．
４−及び２．５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン２−
を添ｖ口する。３０分後、水性相を除去し、真空中で有
機相を＃発乾燥濃縮する。残留物をシリカグルを介して
塩化メチレンでクロマトグラフする。生成した淡黄色油
性化合物は酸化グチルから結晶する。かくして融点６１
〜６３Ｃの３，５−ツメチル−６−（ピロル−１１ル）
−ペンダフラン−２（３Ｈ）−オンが得られる。
初発物質は次のように製造することができる＝４−メチ
ル−３−（２−メチル−３−オキソゲナル）−無水マレ
イン酸５９．１ｉ’及び安東香酸ジペノジルアンモニウ
ム２４０ｇを、水滴分離器を使ってベンゼン１ｏｏｏｄ
中で４８時間還流煮那する。次いで混合物を真空中で蒸
発乾燥濃縮し、残留物ヲシリカｒルでクロマトグラフす
る。得られた油性物質をイソゾロピルエーテルから結晶
させることにより、融点１４０〜１４０ｃの２−（４−
ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ル）−ノロピオン酸ノベンザミドが得られる。
２−（４−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニル）−クロピオン酸ジペンザばド２０ｙを２
Ｎ塩酸４０−及び氷酢酸４０ゴ中で３時間還流加熱し、
次いでこの混合物を真空蒸発で乾燥濃縮し、残留物をエ
ーテルとＩＮ水酸化ナトリウム溶液に分配する。塩酸で
−を１とし、エーテルで抽出することにより、２−（４
−ノベンジルアばノー２−ヒドロキシ−５−メチルフェ
ニル）−グロピオン酸を得、これをシリカグルを介して
塩化メチレンでクロマトグラフすることによって精製す
る。融点１７４〜１７５Ｃの無色結晶が得られる。この
結晶５ｇをエーテル５０−に浴かし、ジシクロへキシル
カルざジイミド６ｇを添加する。３０分後、形成された
尿素を濾過して除き、濾液を蒸発乾燥させる。かくして
融点１２２〜１２３℃の６−ソベンジルアばノー３，５
−ジメチルーペノゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られ
る。
６−ジベンジルアミノ−３，５−ツメチルベンゾフラン
−２（３Ｈ）−オン４ｇをジオキサン４０ｍ１に浴かし
、微温常圧に於いて水素及びノ臂ラジウム・オン・カー
、げン０．４ｇで還元処理する。
次いで混合物全濾過し、４液を蒸発真空乾燥濃縮し、メ
タノールから再結晶させることにより、融点１２３〜１
２４Ｃの６−アミノ−３，５−ツメチルベンゾフラン−
２（３）１　）−オンが得うれる。
例　３２：　　２−（４−ソペンノルアばノー２−ヒド
ロキシ−５−メチル−フェニル）−ノロピオン酸ペンツ
ルアばド３０，９を尚真空下で短絡蒸留器によって蒸留
する。０．０１）ル、１６０〜１７５゜で蒸留される留
分が融点１２２〜１２３°の純粋な６−ノベンノルアミ
ノー３．５−ツメチル−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オ
ンである。
レリ　３３：　６−アイノー３．５−ツメチル＝ペン！
フラン−２（３Ｈ）−オン５．３ｐ（０，０３モル）、
アセトニルアセトン４．１ｇ（０，０３７モル）、ベン
ゼン５０１１ｔ及び氷酢酸０．５−の混合物を１４時間
還流煮沸し、冷却後、混合物を水、毫和重炭酸ナトリウ
ム溶液及びＩＮ塩酸で洗清する。次いで真空中でベンゼ
ンを除去し、残留物をシリカダルを介して塩化メチレン
でクロマトグラフする。
純粋溶離物の結晶後、融点９４〜９５°の３，５−ツメ
チル−６−（２，５−ツメチル−ピロル−１−イル）−
ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンカ得られる。
例　３４：　例えば３，５−ツメチル−６−（ピロリジ
ン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンのよ
うな活性成分２５ｔダを含有する錠剤は次のようにして
製造することができる。
組成（１０００綻につき） 活性成分　　　　　　　　２５．０．＠ラクトース　　
　　　　　　１００．７ｐ小麦でんぷん　　　　　　　
　７．５ｇポリエチレン・グリコール６０００　５．０
．９タルク　　　　　　　　　　５，０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　１．８１脱塩水　　　　
　　　　　適音 噂 製造：　先ずすべての固形成分をメツシュ幅０．６頭の
ふるいにかけ、次いで活性成分、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及びでんぷんの半分を混合し
、でんぷんの残り半分を水４０ｍ／中に懸濁させ、この
懸濁欣を、水１００ゴにポリエチレン・グリコールを浴
かした沸とう溶液に添加する。こうして得たポリエチレ
ングリコールペーストを主要混合物に添加し、これを必
★なら水を７１１１えて顆粒化する。顆粒を３５°で一
昼夜乾燥し、メツシュ１鴫１．２■のふるいにかけ、両
面が凹んだ直径約６１１Ｉ＋の錠剤に圧縮成形する。
Ｕ：　　活性成分、レリえば５−ブロモ−３−メチル−
６−（ビロリソンー１−イル）−ベンゾフラン−２（３
Ｈ）−オン３０ダ會含有するドロッｆ＞ｉ剤は例えば次
のようにして製造することができる： 組成（１０００徒につき） 粘性成分　　　　　　　　３Ｏ，Ｏ，＠マンニトール　
　　　　　　２６７．０ｇツクドース　　　　　　　１
７９．５ｇメルク　　　　　　　　　ｚｏ、ｏｙ グリシン　　　　　　　　１２５ｇ ステアリン酸　　　　　　１０．Ｏｐ す、カリ７　　　　　１．０　、）ｉ＋５１ゼラチン溶
液　　　　　　適菫 製造：　先ずすべての固形成分をメツシー幅０．２５■
のふるいにかける。マンニトールとラクト−スを混合し
、ゼラチン溶液を添加しながら顆粒化し、メッシユ幅２
■のふるいにかけ、５０°で乾燥させてからメッシユ幅
１７■の別のふるいにかける。
活性成分、グリシン及びサッカリンを混合し、マンニト
ール及びラクトースの顆粒、ステアリン酸及びメルクを
加え、全体を充分に混合してから、両面が凹み、上側に
破砕溝を有する直径約１０簡のドロラグ錠剤に圧縮成形
する。
例　３６：　活性成分、例えば３，５−ツメチル−６−
（ピロル−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オ
ン１ｏｏｑを含有する錠剤は次のようにして製造するこ
とができる： 組成（１０００昶につき） 活性成分　　　　　　　　１００．０ｇラクトース　　
　　　　　　２４８．５．？コーンスターチ　　　　　
１７．５．＠ポリエチレングリコール６０００　　５．
０ｇタルク　　　　　　　　　　ｉｓ、ｏｇステアリ４
唆マグネシウム　　　　　４．ＯＩ脱塩水　　　　　　
　　　通量 製造：　先ずすべての固形成分をメッシユ幅０．６日の
ふるいにかけてから、活性成分、ラクトース、タルク、
ステアリン威マグネシウム及びでんぷんの半分を充分に
混合する。でんぷんの残り半分を水６５ＩＲｔに懸濁さ
せ、これを水２６０−にポリエチレン・グリコールを浴
かした弗とり苗液に添加する。得られた（−ストを粉末
状＊１１に加え、全体を混合し、必資なら水を７１１１
えて顆粒化する。顆粒を３５°で一昼夜乾かし、メツシ
ーｍ１．２ｍのふるいにかけ、両ｌが凹み、上世ｊに破
卆溝のある直径約１０＋ｍの両剤Ｖこ圧縮成形する。
Ａｇ、及びＡｃｔｌｏｎｓ、５＋２５６（１９７５）に
ノ４スクワーレ等が報告した方法と同様の方法で実施し
た式（１）の化合物の抗炎症性能テスト： 以［余白 ネ）ＥＤ５ｏ服用電はカラｒニンによってラットノ足に
誘発させた水種を５０幅帳減することのできる童１ｒ１
１味す。
特杵出願人 チパ〜ガイギーアクチェンｒゼルシャフト特許出鞍代理
人 弁理士　青　木　　　朗 升埋七　帽　舘　和　之 弁理士　福　杢　　　槓 弁理士　山　口　昭　之 第」頁の続き ン スイス国４０５４バーゼル、ザンク ト・ガラー−リング１７９ （ｌ　　明　者　マルクス・バウマン スイス国４ｏ５８バーゼル・リール ベルガーシュトラーセ６ 手続補正書（方式） 昭和５８年３月９日 特許庁長官　若杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特許願　　第１９１７３７号２、発明の名
称 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　チバーガイギー　アクチェ／ゲゼルシャフト４
、代理人 昭和５８年２月２２日（発撚帽） ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） ８、添附書類の目録 浄書明細書　　　　　　１通 坤

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　　Ｒが水素または脂肪基を表わしＳＲ２が２価炭
    化水素基による２置換アミノ基を表わし；芳香環Ａが追
    加の置換基を有する場合がある；一般式 で表わされるベンゾフラノン及びその塩及び／又はその
    異性体。 ２、　Ｒ７が水素または飽和及び不飽和脂肪基を表わし
    ＳＲ２がアゾ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサまたはチ
    アによりて中断されることもあや得る２価脂肪基による
    ２置換アミン基を表わし；そして芳香環Ａがさらに脂肪
    基、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカン
    スルフィニル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、
    ハロゲノ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル
    及び／またはニトロの内の１個又は複数個により置換さ
    れており、またはＲ２を除いて置換基を有しない；式（
    １）の化合物、その塩、並びにその異性体である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ１が水素または低級アルキルを表わし；Ｒ２が低
    級アルキレン、低級アルケニレン、アゾ・低級アルキレ
    ン、Ｎ′−低級アルキルアデー低級アルキレン、アゾー
    低級アルケニレン、Ｎ′−低級アルキルアブ・低級アル
    ケニレン、オキサ−もしくはチアー低級アルキレンまな
    はオキサ−もしくはチアー低級アルケニレンによる２置
    換アミノ基を表わし、ここで、低級アルキレン及び低級
    アルケニレンはそれぞれ４〜１０個の炭素原子を有し、
    分枝している場合があ抄、そして又１つまたは２つのベ
    ンゾ系とオルト融合している場合もあり；そして芳香項
    八がさらに低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
    ハルー低級、アルキル、低級アルケニル、分校しな３−
    もしくは４−メンバーのアルキレン、低級アルコキシ、
    低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低級ア
    ルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロダン、低級アルカ
    ノイルオキシ、低級アルカノイル及び／またはニトロの
    内の１個又は複数個により置換されている場合がちあり
    、またはＲ２を除いて置換されていない；式（１）で示
    される化合物、その塩、並びにその異性体である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、　　Ｒが水素ま念は低級アルキルを表わし；Ｒ２が
    低級アルキレンｔｆｅは低級アルケニレンにより、まな
    はアザ、Ｎ−低級アルキルアブ、オキサもしくはチアに
    よって中断された低級アルキレンにより、またはアゾも
    しくはＮ−低級アルキルアザによって中断され念低級ア
    ルケニレ／により置換され念アミノ基を表わし；そして
    芳香項五がさらに低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
    ロキシ、ハロダン、低級アルカノイルオキシ、３−もし
    くは４−メン・譬−のアルキレ／及び／またはトリフル
    オロメチルにより置換されている；式（りで表わされる
    化合物、その塩、並びにその異性体である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ５、Ｒ７が水素まなけ低級アルキルを表わし；８２がそ
    れぞれの場合に５〜８−メン・譬−の低級アルキレンア
    ミノ、低級アルケニレンアミノ、アザー低級アルキレン
    アミノ、Ｎ′−低級アルキルアｆ−低級アルキレンアミ
    ノ、アザー低級アルヤニレンアミノ、Ｎ’−低級アルキ
    ルアデー低級アルヶニレ／アミノ、オキサもしくはチア
    低級アルキレンアミノ、イソインドルー２−イル、イソ
    インドリン−２−イル、インドリ／−１−イルまなはイ
    ンドルー１−イルを表わし；そして、Ｒ１、Ｒ１及びＲ
    １がそれぞれ互いに独立に水素、低級アルキル、とドロ
    キシ−低級アルキル、ハロー低級アルキル、低級アルケ
    ニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカ
    ／スルフィニル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ
    、ハロダン、低級アルカ　　　　　坤ノイルオキシ、低
    級アルカノイル、ｔたはニトロを表わすか、あるいけ、
    また、−がＲ１−緒になって３−または４−メン・々−
    のアルキレンを表わすと共にＲｏが上記Ｒ６と同じ意味
    を有する；次の式（■鳳） Ｒ。 で表わされる化合物、その塩、並びその異性体である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　　Ｒが水素ま九は低級アルキルを表わし；Ｒ２が
    それぞれの場合に５〜８メンバーの低級アルキレンアミ
    ノ、低級アルケニレンアミノ、モノアザ低級アルキレン
    アミノ、Ｎ′−低級アルキルモノアブ・低級アルキレン
    アミノ、モノオキサ低級アルキレンアミノ、モノチア低
    級アルキレンアミノ、モノアザ低級アルクニレ／アミノ
    、ま念はＮ／−低級アルキルアデー低級アルケニレンア
    ミノを表わし；Ｒ，、Ｒ１及びＲｏがそれぞれ互いに独
    立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    、ハロダン、低級アルカノイルオキシ、ｔ７Ｔｈはトリ
    フルオロメチルを表わし、あるいはまたＲ１がＲ１と一
    緒になって３ま念は４メンバーのアルキレンを表わすと
    共にＲｃが上記の８８と同じ意味を有する；式（１ｍ）
    で表わされる化合物、その塩、並びに異性体である特許
    請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７、Ｒ４が水素または４個以下の炭素原子を有する低級
    アルキルを表わし；Ｒ２が４〜１０個の炭素原子を有す
    る５〜８メンバーの低級アルキレンアミノ、１個もしく
    は２個の二重結合及び４〜１０個の炭素原子を有する５
    〜８メンバーの低級アルケニレンアミノ、４〜７個の炭
    素原子を有するモノオキサ−低級アルキレンアミノ、イ
    ンドリン−１−イルまたはインドルー１−イルを表わし
    ；Ｒ１及びＲ１がそれぞれ互いに独立に水素、低級アル
    キル、またはハロダンを表わし、あるいはまたＲ。 がＲｂと一緒になって３まなは４メンバーのアルキレン
    を表わすと共にＲ，が水素である；式（Ｉｍ）の化合物
    、その塩、並びにその異性体である特許請求の範囲第５
    項に記載の化合物。 ８、Ｒ４が水素ま念は低級アルキルを表わし；Ｒ２が５
    −８メンバーの低級アルキレンアミノ、５−８メンバー
    の低級アルケニレンアミノ１またはモノオキサ−低級ア
    ルキレンアミノを表わし；Ｒ１及びＲ１がそれぞれ互い
    に独立に水素、低級アルキル、またはハロゲノを表わし
    、あるいはまたＲ１がＲ６と一緒になって３ｔ＆は４メ
    ン・９−のアルキレンを表わし；Ｒｃが水素である；式
    （Ｉｍ）で表わされる化合物、その塩、並びにその異性
    体である特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ９、Ｒ４が水素、または４個以下の炭素原子を含ｔｒ低
    級アルキルを表わし；Ｒ２が５〜８メンノ櫂−の低級ア
    ルキレンアミノ、５〜８メンバーの低級アルケニレンア
    ミノ、またはモノオキサ−低級アルキレンアミノを表わ
    し；Ｒ１及びＲｃが水素を表わし；Ｒ１が水素、４個以
    下の炭素原子を有する低級アルキル、ｔたは原子番号が
    ３５以下のへ四ｒンを表わす；式（■１）であられされ
    る化合物、その塩、並びにその異性体である特許請求の
    範囲第５項に記載の化合物。 １０、　Ｒ，が水素、まなは４個以下の炭素原子を有す
    る低級アルキルを表わし；Ｒ２が１−ピロリル、３−♂
    ロリジンー１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペ
    リジン−１−イルを表わし；Ｒ，及びＲ６がそれぞれ水
    素を表わし；Ｒｂが４個以下の炭素原子を有する低級ア
    ルキル、または原子番号が３５以下のハロゲノを表わす
    ；式（Ｉｍ）で表わされる化合物、その塩、並びにその
    異性体である特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 １１、　　Ｒ，が水素、ｔたけ４個以下の炭素原子を有
    する低級アルキルを表わし；Ｒ２が１−ピロリル、４−
    モルフオリニル、３−ピロリン−１−イル、またｎ非分
    枝鎖４〜６メンバーのアルキレンアミノを表わし：Ｒ及
    びＲ６がそれぞれ水素を表わし；Ｒ１が水素、４個以下
    の炭素原子を有する低級アルキル、または原子番号が３
    ５以下のへロダンを表わし；あ、るいは又Ｒｅが水素を
    １表わし、そしてＲ，′がＲ１と一緒になって３ま念は
    ４メンバーのアルキレンを表わすか又は基Ｒ１及Ｒ５の
    一方が原子番号３５以下のハロｒ／を表わし他方が４個
    以下の炭素原子を有する低級アルキル基を表わす一式（
    ■亀）であられされる化合物、その塩、並びにその異性
    体である特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 １２、　Ｒ，が４個ｉｔは４個以下の炭素原子を有する
    低級アルキルを表わし；Ｒ２が５〜８メンバーの低級ア
    ルケニレンアミノを表わし；Ｒ１及びＲａがそれぞれ水
    素を表わし、Ｒ１が４個以下の炭火原子を有する低級ア
    ルキルを表わす；式（１ｍ）で表わされる化合物、その
    塩、並びにその異性体である特許請求の範囲第５項に記
    載の化合物。 １３３−メチル−６−モルフォリノベンゾフラン−２（
    ３Ｔ（’）−オンもしくはその塩またはその異性体であ
    る特許請求の範囲第１項記に記載の化合物。 １４３−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−ベン
    ゾフラン−２（３ｉ（）−オンもしくはその塩またはそ
    の異性体である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５．３−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−ベ
    ンゾフラン−２（３）ｔ）−オンもしくはその塩または
    その異性体である特請求請求範囲第１項に記載の化合物
    。 １６．６−（ヘキサヒト四アゼピンー１−イル）−３−
    メチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−、オンもしくはその
    塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 １７、　３　、５−ジメチル−６−（−ロリ・ノン−１
    −イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはそ
    の塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 １８、　３　、５−ツメチル−６−モルフォリノベンゾ
    ７ランー２（３）Ｉ）−オンもしくけその塩またはその
    異性体である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９、３　、４−ツメチル−６−モルフォリノベンゾフ
    ラン−２（３Ｉ（）−オンもしくはその塩またはその異
    性体である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０．５−クロロ−３−メチル−６−モルフォリノベン
    ゾフラン−Ｚ（３Ｈ）−オンもしくはその塩またはその
    異性体である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１．５−クロロ−３−メチル−６−（ピペリジン−１
    −イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはそ
    の塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ２２．５−クロロ−３−メチル−６−（ピロリジン−１
    −イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはそ
    の塩まなはその異性体である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ２３．５−ブロモ−３−メチル−６−モルフォリノベン
    ゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはその塩またはその
    異性体である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２４５−ブロモ−３−メチル−６−（ピロリジン−１−
    イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはその
    塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ２５．５−ブロモ−３，４−Ｘ）メチル−６−モルフォ
    リノベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはその塩ま
    なはその異性体である特許請求の範囲Ｗｇ１項に記載の
    化合物。 ２６．５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−ベ
    ンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはその塩またはそ
    の異性体である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２７．６−（４−モルフォリノ）−ヘンシフラン−２（
    ３Ｈ）−オンもしくはその塩または異性体である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ２８．５−クロロ−３−メチル−６−（ピ四ルー１−イ
    ル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはその塩
    ま念はその異性体である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ２９、　３　、５−ジメチル−６−（ヘキサヒドロアゼ
    ピン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンも
    しくはその塩またはその異性体である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ３０、　３　、５−ジメチル−６−（ピペリジン−１−
    イル）−ベンゾフラン−２（３Ｂ）−オンもしくはその
    塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ３１５−エチル−３−メチル−６−（ビルリジン−１−
    イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはその
    塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ３２３−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−４，
    ５−テトラメチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンも
    しくはその塩またはその異性体である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 お、３，５−ジメチル−６−（ピロル−１−イル）−ベ
    ンゾフラン−２（３Ｈ）−オンもしくハその塩またはそ
    の異性体特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３４．３．５−ジメチル−６−（３−ビロリン−１−イ
    ル）−ヘンシフラン−２（３Ｈ）−オンもしくはその塩
    またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ３５、　３　、５−ジメチル−６−（インドリン−１−
    イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−、ｔンモシくはそ
    の塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に記
    載の会合物。 あ、３．５−ツメチル−６−（イ／トル−１−イル）−
    ベンゾ７ランー２　（３Ｈ）　＝　−ｔ　＞もし−′は
    その塩またはその異性体である特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ３７．３．５−＆メチル−６−（シス−３，４−ジメチ
    ルピロリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）
    −オン屯しくはその塩まなはその異性体である特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ３８、　　３．５−Ｘ）メチル−６−（トランス−３゜
    ４−ツメチルピロリジン−１−イル）−ベンゾフラン−
    ２（３Ｈ）−オンもしくはその塩ま念はその異性体であ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３９、　３　、５−ジメチル−６−（２，５−ジメチル
    ピ四ルー１−イル）−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン
    もしくはその塩またはその異性体である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 伯、抗炎及び／ｌたは鎮痛作用を有する特許請求の範囲
    第２項、第３項、第５項、第７項、第１０項、第１１項
    又は第３４項〜第３９項のいずれか１項に記載の化合物
    。 ４１、抗炎及び／１１は鎮痛作用を有する特許請求の範
    囲第１項、第４項、第６項、第８項、第９項又は第１２
    項〜第３３項のいずれか１項に記載の化合物。 ４２、遮光剤として作用する特許請求の範囲第１項〜第
    ３９項のいずれか１項に記載の化合物。 ４３、人畜の治療に利用される特許請求の範囲第１項〜
    第４１項のいずれか１項に記載の化合物。 祠、補助薬及び担体のほかに特許請求の範囲第２項、第
    ３項、第５項、第７項、第１０項、第１１項及び第３４
    項から第３９項までに記載の化合物を含有する医薬。 ４５、通常の補助薬及び担体のほかに特許請求の範囲第
    １項、第４項、第６項、第８項、第９項、第１２項から
    第３３項まで、及び第４１項に記載の化合物を含有する
    医薬。 ４６　通常の補助薬及び担体のほかに特許請求の範囲第
    １項から第３９項まで、及び第４２項に記載の化合物を
    含有する遮光剤。 ４７、　Ｒ４′が水素まなは脂肪基を表わし；Ｒ２が２
    価炭化水素基にょる２置換アミノ基を表わし；芳香環Ａ
    が追加の置換基を有する場合がある；一般式 で表わされるベンゾフラノン、及びその塩、及び／又け
    その異性体の製造方法であって、 （凰）Ｘｌが式−ＣＨ（Ｒ，）−Ｘ、を表わし、ここで
    Ｘ。 がカルボキシまたは機能的に変性されたカルボキシを表
    わし；Ｘ２がヒドロキシまたは機能的に変性されなヒド
    ロキシをそれぞれ表わし、あるいけまな、Ｘ、が水素を
    、Ｘ２が式−〇−Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｘ４を表わし、
    ここでＸ４はヒドロキシまなは機能的に変性されたヒド
    ロキシを表わす；式 で表わされる化合物またはその塩を環化するか、ま念は （ｂ）　　Ｙが式〉ＣＨ（Ｒ４）で表わされる基に転化
    できる基を表わす；式 で表わされる化合物もしくはその塩またはその異性体中
    のＹを式〉ＣＨ（Ｒ，）で表わされる基に転化するか、
    または （ｃ）　　Ｘ５が８２に転化できる基を表わす；式で表
    わされる化合物もしくはその塩またはその異性体中のＸ
    ５を８２に転化するか、または（ａ）　　Ｚがカル＋ｊ
    ｆル基に転化できる基を表わす；弐　　　　　　　　　
    　Ｒ１ で表わされる化合物もしくはその塩中０２をカル＆ニル
    基に転化するか、あるいはｔな （、）　　項Ａ′が項Ａに転化できる環である；式で表
    わされる化合物またはその塩中のｌｌＡ／を３ｊＩＩＡ
    に転化し、モして／または必要に応じて上記プロセスに
    従って得られる塩を遊離化合物または異なる塩に転化し
    、上記プロセスに従って得られる遊離化合物を異なる遊
    離化合物または塩に転化し、そして／または必要に応じ
    て上記ｆロセスに従って得られる異性混合物をその成分
    にθ離することを特徴とする製造方法。 ４８．特許請求の範囲第１項から第４０項までに記載の
    化合物を公知の０４及びキャリアと混合することを特徴
    とする医薬の製法。 ４９６炎症及び／またはリュウマチの治療及び／まなは
    鎮痛手段としての特許請求の範囲第１項から第４９項ま
    でに記載した化合物の応用。
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