JPH1192476A - 新規な複素環化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

新規な複素環化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

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JPH1192476A
JPH1192476A JP10213603A JP21360398A JPH1192476A JP H1192476 A JPH1192476 A JP H1192476A JP 10213603 A JP10213603 A JP 10213603A JP 21360398 A JP21360398 A JP 21360398A JP H1192476 A JPH1192476 A JP H1192476A
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Giyoomu Jieraaru
ジェラール・ギヨーム
Meruuru Jiyannibu
ジャン−イヴ・メルール
Touzoo Furederitsuku
フレデリック・トゥゾー
Fuaifua Buruuno
ブルーノ・ファイファ
Renaaru Pieeru
ピエール・レナール
Sukarubeeru Erizabesu
エリザベス・スカルベール
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 心臓血管疾患及び動脈性高血圧に有効な医薬
の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化６２】 （式中、例えば、Ｙは硫黄、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ5は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キル基、ｎは０である）で示される化合物及び医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な複素環化合物、これらの
製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】本新規化合物は、複素環構造により置換さ
れたイミダゾリン核の存在を構造的に特徴とする。この
型のいくつかの化合物は、そのα2−アンタゴニスト活
性及び鬱病の治療におけるその有用性に関して文献に報
告されている（R.C.M. Butlerら, J. Heterocyclic Che
m., 1985, 22, 177；EP 92,328；EP 58,006；EP 74,71
1）。
【０００３】本発明の化合物は、他方で、イミダゾリン
受容体に対する非常に大きな親和性を有しており、この
受容体は、新規な薬理学的活性物質の開発に特に有用で
ある。
【０００４】最近になって、中枢神経系において、ヒス
タミン受容体（P. Ernsbergerら, Soc. Neurosci. Abs
t., 1986, 12, 1334）とは異なる、イミダゾリン構造を
有する化合物に特異的な結合部位が見い出された（P. B
ousquetら, Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 1459；J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 230, 232）。これらの
受容体は、延髄の嘴状腹側（rostroventral）部分の側
索核のレベルを特徴とし（G. Bricaら, Eur. J. Pharma
col., 1989, 162, 1）、脳内に不均一に分布し（P. Ern
sbergerら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 253, 40
8）、そして末梢レベルでも存在する（P. Ernsberger
ら, Am. J. Hypertens., 1990, 3, 90；J.E. Piletzら,
Biochem. Pharmacol., 1991, 42, 346）。クロニジン
（サブタイプＩ1）及びイダゾキサン（idazoxan）（サ
ブタイプＩ2）に結合するこれらの能力により、２つの
受容体サブタイプのＩ1及びＩ2が同定されている（M.C.
Michelら, Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13, 36
9）。
【０００５】これらの受容体は、α2−アドレナリン受
容体と共に、クロニジン及びリルメニジン（rilmenidin
e）のようないくつかの化合物の血管拡張及び抗高血圧
作用に強く関係があると考えられている（G. Bricaら,
Eur. J. Pharmacol., 1989,162, 1；R.E. Gomezら, Eu
r. J. Pharmacol., 1991, 195, 181）。膵臓のβ細胞に
よるインスリンの放出を促進する上でのこれらの役割も
証明されている（Schutzら, Naunyn-Schniedeberg's Ar
ch. Pharmacol., 1989, 340, (6/712)）。また、イミダ
ゾリン受容体リガンドが、精神障害及び神経障害の治療
において特に有用であることも示されている（D.S. Nut
tら, Annals New York Academy of Sciences, 1995, 12
5）。本発明の化合物は、新規な構造を有しており、驚
くべきことに、この構造がイミダゾリン受容体に対する
非常に大きな親和性をこれらに提供している。したがっ
てこれらは、心臓血管疾患及び動脈性高血圧、糖尿病、
肥満、並びに鬱病、パーキンソン病、神経性無食欲症、
アルツハイマー病などのような、精神障害又は神経障害
のような、これらの受容体の機能における障害にかかわ
る病態の治療において使用することができる。
【０００６】本発明の化合物は、心臓血管疾患及び動脈
性高血圧の治療に特に有用である。
【０００７】更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２６】
【０００９】〔式中、ｎは、０又は１であり、Ｙは、酸
素もしくは硫黄原子又はＣＨ2基を表し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ、水素もしくはハロゲン原子、又は直鎖もしくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒド
ロキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシア
ルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアル
キル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カル
ボニル、ホルミル、シアノ、カルボキシ、直鎖もしくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、ニトロも
しくは場合により置換されているアミノ基を表すか、あ
るいは（Ｒ1−Ｒ2）又は（Ｒ2−Ｒ3）又は（Ｒ3−Ｒ4）
は、これらが結合する炭素原子と共に、場合により置換
されている飽和又は不飽和の５−又は６−員環を形成
し；Ｒ5は、水素原子、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル及
び場合により置換されているフェニルから選択される基
により場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル基を表すか、あるいはＲ5は、Ｒ4と共に、場合により
１つ以上の同一又は異なる基（直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、ヒドロキシ、オキソ、及び場合により置換されてい
るアミノから選択される）により置換されている、飽和
又は不飽和の５−、６−、又は７−員環を形成し；Ｒ6
及びＲ7は、それぞれ、水素原子を表すか、又は一緒に
なってオキソ基を形成し、Ｒ8は、ハロゲンもしくは水
素原子、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、ヒド
ロキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
（場合により、アミノ、ピロリル又はピペリジニル基に
より置換されている）、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオ
キシ、場合により置換されているフェニルオキシもしく
は場合により置換されているベンジルオキシ基を表す
か、あるいはＲ8は、Ｒ7と共に、結合を形成する（ただ
し、ｎが、０であり、Ｙが、酸素原子を表し、そしてＲ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが、水
素原子を表すとき、Ｒ5は、水素原子、又はメチル、エ
チルもしくはベンジル基ではなく、ｎが、０であり、Ｙ
が、硫黄原子を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが、水素原子を表すとき、
Ｒ5は、水素原子ではない）〕で示される化合物、その
Ｎ−オキシド、そのエナンチオマー及びジアステレオ異
性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩に関する。
【００１０】「場合により置換されているアミノ基」
は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により
置換されているフェニル及び場合により置換されている
ベンジルから選択される、同一であっても異なってもよ
い、１つ又は２つの基により置換されているアミノ基を
意味するものと理解される。フェニルオキシ、ベンジル
オキシ、フェニル及びベンジル基、更に「５−又は６−
員環」という用語に適用される、「場合により置換され
ている」という用語は、これらの基が、ハロゲン、直鎖
又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキルから選択される、同一か
又は異なる１つ以上の置換基により置換されていてもよ
いことを意味する。
【００１１】薬剤学的に許容しうる酸としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸
などを非限定例として挙げることができる。
【００１２】薬剤学的に許容しうる塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、te
rt−ブチルアミンなどを非限定例として挙げることがで
きる。
【００１３】本発明は特に、ｎが、０である、式（Ｉ）
の化合物に関する。
【００１４】本発明の好適な化合物は、Ｙが、酸素原子
を表す化合物である。本発明の他の好適な化合物は、Ｙ
が、硫黄原子を表す化合物である。
【００１５】式（Ｉ）の化合物において、Ｒ6、Ｒ7及び
Ｒ8のそれぞれは、好ましくは水素原子を表す。
【００１６】式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基の３つは、同一であり、かつそ
の３つの基のそれぞれが、水素原子を表し、残りの基
は、式（Ｉ）と同義である。
【００１７】式（Ｉ）の他の好適な化合物は、（Ｒ1−
Ｒ2）又は（Ｒ2−Ｒ3）又は（Ｒ3−Ｒ4）が、これらが
結合する炭素原子と共に、場合により置換されている飽
和又は不飽和の５−又は６−員環（例えば、フェニル又
はシクロヘキシル環）を形成する化合物である。
【００１８】式（Ｉ）の化合物において、Ｒ8の好適な
基は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ5の好適な基は、直鎖又
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
【００１９】式（Ｉ）の化合物において、特に、Ｒ4及
びＲ5は、一緒になって場合により置換されている、飽
和又は不飽和の５−、６−又は７−員環を形成する。
【００２０】更に特に、本発明は、Ｙが、酸素原子を表
し、ｎが、０であり、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが、
水素原子を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれが、
同一であっても異なっていてもよく、水素もしくはハロ
ゲン原子、又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖もしくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖もしくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルボニル、ホルミル、シア
ノ、カルボキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ−カルボニル、ニトロもしくは場合により置換さ
れているアミノ基を表すか、あるいは（Ｒ1−Ｒ2）又は
（Ｒ2−Ｒ3）又は（Ｒ3−Ｒ4）が、これらが結合する炭
素原子と共に、場合により置換されている飽和又は不飽
和の５−又は６−員環を形成し、そしてＲ5が、直鎖又
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ
5が、Ｒ4と共に、飽和又は不飽和の５−、６−又は７−
員環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関し、この方法は、＊式（Ｉ）の目的化合物におい
て、Ｒ4及びＲ5が、一緒になって環を形成しないとき、
式（II／ａ）：
【００２２】
【化２７】
【００２３】（式中、Ｒ″8は、水素原子を表すか、又
はＲ7と共に、結合を形成し、そしてＹ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は、式（Ｉ）と同義である）で示
される化合物を出発物質として使用し、これを式（II
I）：
【００２４】
【化２８】
【００２５】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そし
てＲ′5は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルもしくは場合
により置換されているフェニル基により場合により置換
されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表す）で示される
化合物で処理して、式（II／ｂ）：
【００２６】
【化２９】
【００２７】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ′5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ″8は、上記と同義である）で示
される化合物を得るが、ここでＲ″8が、水素原子を表
すとき、これにハロゲン化剤を作用させるか、又は強塩
基を作用させて次に式（IV）：
【００２８】
【化３０】
【００２９】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そし
てＲ′8は、水素原子ではないが、式（Ｉ）のＲ8と同義
である）で示される化合物で処理して、式（II／ｃ）：
【００３０】
【化３１】
【００３１】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ′5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ′8は、上記と同義である）で示
される化合物を得てもよく、あるいは使用される式（II
／ａ）の化合物において、Ｒ″8が、水素原子を表すと
き、強塩基で処理後、式（II／ａ）の化合物を上記と同
義の式（IV）の化合物で処理し、式（II／ｄ）：
【００３２】
【化３２】
【００３３】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、
Ｒ7及びＲ′8は、上記と同義である）で示される化合物
を得るが、これらの化合物（II／ａ）、（II／ｂ）、
（II／ｃ）及び（II／ｄ）は、式（II）：
【００３４】
【化３３】
【００３５】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である）で示される化
合物の全体を構成しており、これらを、場合によりエス
テル官能基を有する鎖の同族体化後、エチレンジアミン
で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（I／ａ）：
【００３６】
【化３４】
【００３７】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びｎは、式（Ｉ）と同義である（ただ
し、Ｒ4及びＲ5は、一緒になって環を形成しない））で
示される化合物を得るか、あるいは＊式（Ｉ）の目的化
合物において、Ｒ4及びＲ5が、一緒になって環を形成す
るとき、式（II／ｅ）：
【００３８】
【化３５】
【００３９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及び
Ｒ″8は、上記と同義である）で示される化合物を出発
物質として使用し、これを式（Ｖ）又は（VI）：
【００４０】
【化３６】
【００４１】（式中、Ｘは、ハロゲン原子又は脱離基を
表し、Ｐは、酸官能基を保護する基を表し、そしてｑ
は、０、１又は２の整数である）で示される化合物で処
理して、式（VII）：
【００４２】
【化３７】
【００４３】（式中、Ｇ1は、ＣＨ2又はＣＯ基を表し、
そしてｑ、Ｐ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ″8
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、酸官
能基の遊離及び環化後、式（VIII／ａ）：
【００４４】
【化３８】
【００４５】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ″8、Ｇ1及びｑは、上記と同義である）で示される化
合物を得て、この化合物（VIII／ａ）を、ハロゲン化ア
ルキルで処理後、式（VIII／ｂ）：
【００４６】
【化３９】
【００４７】（式中、Ｒ9は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基を表し、そしてＹ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ″8、Ｇ1及びｑは、上記と同義である）で
示される化合物に変換してもよく、又は化合物（VIII／
ａ）を還元して、式（VIII／ｃ）：
【００４８】
【化４０】
【００４９】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ″8、Ｇ1及びｑは、上記と同義である）で示される化
合物を得てもよく、化合物（VIII／ａ）、（VIII／ｂ）
及び（VIII／ｃ）のそれぞれは、それが分子上に存在す
る置換基と適合しうるとき、強塩基で処理し、次に上記
と同義の式（IV）の化合物で処理して、式（VIII／
ｄ）：
【００５０】
【化４１】
【００５１】（式中、Ｇ2は、ＣＨ2もしくはＣＯ基を表
すか、又は隣のメチレンの炭素原子と共に下記式：
【００５２】
【化４２】
【００５３】で示される基を形成し、そしてＹ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ′8、Ｒ9、Ｇ１及びｑは、上記
と同義である）で示される化合物を得ることが可能であ
り、これらの化合物（ＶＩＩＩ／ａ）、（VIII／ｂ）、
（VIII／ｃ）及び（VIII／ｄ）は、式（VIII）：
【００５４】
【化４３】
【００５５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｇ1、Ｇ2及びｑは、上記と同義である）で示される化合
物の全体を構成しており、そしてこれらを、場合により
エステル官能基を有する鎖の同族体化後、エチレンジア
ミンで処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（I／ｂ）：
【００５６】
【化４４】
【００５７】（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｇ1、Ｇ2、ｎ及びｑは、上記と同義である）で示
される化合物を得て、これらの化合物（I／ａ）及び（I
／ｂ）を、場合により従来の精製法により精製し、場合
により従来の分離法によりその異性体に分離し、そして
適宜、Ｎ−オキシド又は薬剤学的に許容しうる酸もしく
は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【００５８】式（Ｉ）のいくつかの目的化合物に対し
て、より適した合成を達成するためには、上述の方法の
多くの変法を使用することが可能である。
【００５９】これらの変法の１つは、式（IX）：
【００６０】
【化４５】
【００６１】（式中、Ｒ1 0及びＲ1 1は、同時に水素原子
を表すか、又は一緒になって結合を形成し、そして
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）と同義である）で示され
る化合物を出発物質として使用し、インドール窒素原子
の脱保護後、これを、塩基性媒体中で２，３−ジブロモ
プロピオン酸エチルで処理して、式（Ｘ／ａ）：
【００６２】
【化４６】
【００６３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1 0及びＲ
1 1は、上記と同義である）で示される化合物を得て、こ
れを、強塩基及び式（IV）：
【００６４】
【化４７】
【００６５】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そし
てＲ′8は、水素原子ではないが、式（Ｉ）のＲ8と同義
である）で示される化合物と反応させて、式（Ｘ／
ｂ）：
【００６６】
【化４８】
【００６７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′8、Ｒ1 0及び
Ｒ1 1は、上記と同義である）で示される化合物を得ても
よく、これらの化合物（Ｘ／ａ）及び（Ｘ／ｂ）は、式
（Ｘ）：
【００６８】
【化４９】
【００６９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ1 0及びＲ
1 1は、上記と同義である）で示される化合物の全体を構
成しており、これらを、場合によりエステル官能基を有
する鎖の同族体化後、エチレンジアミンで処理して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I／ｃ）：
【００７０】
【化５０】
【００７１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ1 0、Ｒ1 1
及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得
て、この化合物（I／ｃ）を、場合により従来の精製法
により精製し、場合により従来の分離法によりその異性
体に分離し、そして適宜、そのＮ−オキシド又は薬剤学
的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に変換す
る（ここで、Ｒ1 0及びＲ1 1が、それぞれ水素原子を表す
とき、これらは、従来の芳香族化法を用いて、任意の工
程で結合に変換することができる）ことからなる。
【００７２】本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）
の少なくとも１つの化合物を、それ自体又は１つ以上の
不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体とを組合せて含む
ことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００７３】本発明の薬剤組成物としては、特に経口、
非経口又は鼻内投与に適切な、錠剤又は糖衣錠、舌下
錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることができる。
【００７４】有用な用量は、患者の年齢及び体重、疾患
の性質及び重篤度、並びに投与の様式（鼻内、直腸内、
非経口又は経口であってよい）により変化する。単位用
量は、一般に、２４時間に１〜３回の投与の治療に１〜
５００mgの範囲である。
【００７５】以下の調製（調製Ａ〜Ｄ）により、本発明
の化合物の調製に使用するための合成中間体が得られ
る。
【００７６】調製Ａ：２−エトキシカルボニル−６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン 工程ａ：４−フルオロ−２−アミノフェノール ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ ４７．７mmol（１０．８ｇ）を、エ
タノール２０ml中の４−フルオロ−２−ニトロフェノー
ル７．９６mmol（１．２６ｇ）の溶液に加えた。この溶
液を還流しながら２時間撹拌した。冷却後、反応混合物
を氷上で加水分解し、３０％水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にした。混合物を酢酸エチルで４回抽出し、合
わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次
に硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、目的生成物を得
た。
【００７７】工程ｂ：２−エトキシカルボニル−６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン 前工程に記載された化合物から出発して、J. Heterocyc
lic Chem., 1985, 22,177に記載された方法により、目
的生成物を得た。
【００７８】調製例Ｂ：２−エトキシカルボニル−６−
トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−
ベンゾオキサジン 出発物質として４−トリフルオロメチル−２−ニトロフ
ェノールを使用して、調製例Ａに記載の方法により、目
的生成物を得た。
【００７９】調製例Ｃ：２−エトキシカルボニル−８−
トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン 出発物質として６−トリフルオロメチル−２−ニトロフ
ェノールを使用して、調製例Ａに記載の方法により、目
的生成物を得た。
【００８０】調製例Ｄ：２−エトキシカルボニル−７−
メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン ４−メトキシ−２−ニトロフェノールを出発物質として
使用して、調製例Ａに記載の方法により、目的生成物を
得た。以下の実施例は、本発明を例示するものであり、
本発明を何ら限定するものではない。記載する化合物の
構造は、通常の分光分析法により確認した。
【００８１】実施例１：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−４−プロピル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩工程ａ ：２−エトキシカルボニル−４−プロピル−２，
３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン 炭酸カリウム２７．８mmol（３．８４ｇ）及びヨードプ
ロパン１８．５mmol（１．８ml）を、アセトニトリル２
０ml及びヘキサメチルリン酸アミド２ml中の（J.Hetero
cyclic Chem., 1985, 22, 177に記載された）２−エト
キシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン９．２mmol（１．９２ｇ）に加えた。反
応混合物を１８時間還流した。冷却及びろ過後、ろ液を
留去し、水／酢酸エチル混合物中にとり、抽出した。有
機相を乾燥し、濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油
エーテル混合物（１／９）を用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製し、目的化合物を得た。
【００８２】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４−プロピル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン トルエン５０ml中のエチレジアミン１８．８mmol（１．
１３ｇ）の溶液を、トルエン中の２Mトリメチルアルミ
ニウム１８．８mmol（９．４ml）に、温度を１０℃未満
に維持しながら加えた。トルエン１０ml中の、工程ａに
記載の化合物１１mmolの溶液を加え、反応混合物を３時
間還流した。冷却後、水／メタノール／ジクロロメタン
混合物（１／１／１）を加え、次いで得られた混合物を
更に１５分間還流した。冷却及びセライト（Celite）で
ろ過後、ろ液を濃縮した。残渣を水／ジクロロメタン混
合物にとり、抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、溶離
液としてジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミ
ン混合物（９８／２／１）を用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。対応す
るシュウ酸塩を、エタノール中のシュウ酸滴定溶液の作
用により得た。融点 （ベース）：１３８〜１４０℃
【００８３】実施例２：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−４，６−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩工程ａ ：２−エトキシカルボニル−４，６−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として（J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記
載の方法により２−ヒドロキシ−５−メチルアニリンか
ら出発して調製した）２−エトキシカルボニル−６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンを用いて、実施例１、工程ａに記載の方法により、
目的生成物を得た。
【００８４】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【００８５】実施例３：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−４，５−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩工程ａ ：４，５−ジメチル−２−エトキシカルボニル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．， １９８５， ２２， １７７に記載の方法によ
り２−ヒドロキシ−４−メチルアニリンから出発して調
製した）２−エトキシカルボニル−５−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを用い
て、実施例１、工程ａに記載の方法により、目的生成物
を得た。
【００８６】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４，５−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 （ベース）：１３２〜１３４℃
【００８７】実施例４：６−クロロ−２−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ
酸塩工程ａ ：６−クロロ−２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として（J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記
載の方法により２−ヒドロキシ−４−クロロアニリンか
ら出発して調製した）６−クロロ−２−エトキシカルボ
ニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンを用いて、実施例１、工程ａに記載の方法により、
目的生成物を得た。
【００８８】工程ｂ：６−クロロ−２−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸
塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 （ベース）：１７０〜１７２℃
【００８９】実施例５：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−２，４−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩工程ａ ：２，４−ジメチル−２−メトキシカルボニル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ５％ＫＯＨ２０mlを、エタノール１０ml及びテトラヒド
ロフラン１０ml中の(J. Heterocyclic Chem., 1985, 2
2, 177に記載された)２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン１１．３ml（２．５ｇ）に加えた。反応混合物を室
温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を酸
性pHで酢酸エチル／水混合物中にとり、抽出した。有機
相を乾燥し濃縮した。次いで残渣をテトラヒドロフラン
９０ml中に溶解し、温度を−５０℃に下げた後、テトラ
ヒドロフラン中の２M溶液としてリチウムジイソプロピ
ルアミド４５．２mmol（２２．６ml）を加えた。反応混
合物を２時間、−５０℃で撹拌し、次いでヨードメタン
４５．２mmol（２．７ml）を加え、温度を２時間で２５
℃まで戻した。加水分解後、混合物をpH４に酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し濃縮した。次い
で残渣をメタノール１５０mlにパラ−トルエンスルホン
酸の存在下で溶解した。反応混合物を還流下１８時間加
熱した。溶媒を留去し、混合物を酢酸エチル／水混合物
中にとり、抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、溶離液
として酢酸エチル／石油エーテル混合物（３／７）を用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して目
的化合物を得た。
【００９０】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−２，４−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【００９１】実施例６：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−４−メチル−２−プロピル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩工程ａ ：２−メトキシカルボニル−４−メチル−２−プ
ロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン ヨードメタンを１−ヨードプロパンに置き換え、実施例
５、工程ａに記載の方法により、目的生成物を得た。
【００９２】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４−メチル−２−プロピル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ
酸塩 上記工程で得られた化合物から出発し、実施例１、工程
ｂに記載の方法により、目的化合物を得た。
【００９３】実施例７：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−２，４−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン工程ａ ：２，４−ジメチル−２−エトキシカルボニル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
３−オン ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の（C.R. Acad. Sci. Pa
ris Series C, 1969, 269, 154に記載された）２−エト
キシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−３−オン５．５mmol（１．２ｇ）を、
ジメチルホルムアミド５ml中の６０％水素化ナトリウム
１１mmol（０．４４ｇ）の懸濁液に０℃で加えた。反応
混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでヨードメタン
２２．２mmol（１．３８ml）を加え、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。加水分解及び酢酸エチルで抽出後、
有機相を乾燥し、濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石
油エーテル混合物（３／７）を用いてシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
【００９４】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−２，４−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン 上記工程で得られた化合物から出発し、遊離塩基の段階
で止めて、実施例１、工程ｂに記載の方法により、目的
生成物を得た。融点 ：１５２〜１５４℃
【００９５】実施例８：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−２，３，６，７−テトラヒドロ
−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キ
ノリンシュウ酸塩
【００９６】
【化５１】
【００９７】工程ａ：４−〔２−（ベンジルオキシカル
ボニル）−エチル〕−２−エトキシカルボニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン 水中の４０％トリトンＢ（Triton Ｂ）２．３mmol
（０．９ml）を、トルエン１７ml中の（J. Heterocycli
c Chem., 1985, 22, 177に記載された）２−エトキシカ
ルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン２２．６mmol（５ｇ）とアクリル酸ベンジル７
９mmol（１２．８ｇ）に０℃で加えた。反応混合物を一
晩還流し、溶媒を留去し、反応混合物を２４時間再度加
熱した。冷却、加水分解、及び酢酸エチルで抽出後、有
機相を濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル
混合物（３／７）を用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製して、目的化合物を得た。
【００９８】工程ｂ：２−エトキシカルボニル−７−オ
キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ〔１，４〕
オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリン １０％パラジウム−炭素０．１５ｇを、エタノール２０
ml中の上記工程で得られた化合物４mmol（１．５ｇ）に
加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌し
た。次いで触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。トリフルオ
ロ酢酸無水物８mmolを、ジクロロメタン１０ml中に溶解
させて得られた残渣に０℃で加えた。反応混合物を、室
温で５時間還流し、次いで加水分解した。反応混合物
を、５N水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性pHに調整
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し溶
離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製して目的化合物を得た。
【００９９】工程ｃ：２−エトキシカルボニル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ
〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリン １０％パラジウム−炭素５０mgを、エタノール２０ml中
の上記工程に記載の化合物０．７６mmol（０．２ｇ）に
加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で４８時間撹拌し
た。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、溶離液としてジクロ
ロメタンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製して目的化合物を得た。
【０１００】工程ｄ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−
５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノ
リンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１０１】実施例９：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−８−メチル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４
−ｉ，ｊ〕キノリンシュウ酸塩
【０１０２】
【化５２】
【０１０３】工程ａ：４−〔２−（ベンジルオキシカル
ボニル）−エチル〕−２−エトキシカルボニル−６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン ２−エトキシカルボニル−６−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンから出発し、実施
例８、工程ａに記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１０４】工程ｂ：２−エトキシカルボニル−８−メ
チル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５
Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリ
ン 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例８、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１０５】工程ｃ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−８−メチル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−
ｉ，ｊ〕キノリンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１０６】実施例１０：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，
ｊ〕キノリン−５−オン
【０１０７】
【化５３】
【０１０８】工程ａ：４−〔２−（ベンジルオキシカル
ボニル）−アセチル〕−２−エトキシカルボニル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン トリエチルアミン５４．６mmol（７．６ml）及びベンジ
ル３−クロロ−３−オキソプロパノエート３５．９mmol
（７．６４ｇ）を、ジクロロメタン３５ml中の（J. Het
erocyclic Chem., 1985, 22, 177に記載された）２−エ
トキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン１７．１mmol（３．５３ｇ）に加え
た。反応混合物を１時間室温で撹拌した。加水分解、及
びジクロロメタンで抽出後、有機相を濃縮し、溶離液と
して酢酸エチル／石油エーテル混合物（２／８）を用い
てシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目
的化合物を得た。
【０１０９】工程ｂ：２−エトキシカルボニル−７−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジ
ノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリン−５−オン 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例８、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１１０】工程ｃ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕
キノリン−５−オン 上記工程に記載の化合物から出発し、遊離塩基の段階で
止めて、実施例１、工程ｂに記載の方法により、目的生
成物を得た。
【０１１１】実施例１１：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−７−ヒドロキシ−８−メチル
−２，３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，
３，４−ｉ，ｊ〕キノリン−５−オン
【０１１２】
【化５４】
【０１１３】工程ａ：４−〔２−（ベンジルオキシカル
ボニル）−アセチル〕−２−エトキシカルボニル−６−
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン ２−エトキシカルボニル−６−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを出発物質として
使用して、実施例１０、工程ａに記載の方法により、目
的生成物を得た。
【０１１４】工程ｂ：２−エトキシカルボニル−７−ヒ
ドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，
４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリン−５−
オン 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例８、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１１５】工程ｃ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−
２，３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，
３，４−ｉ，ｊ〕キノリン−５−オン 上記工程に記載の化合物から出発し、遊離塩基の段階で
止めて、実施例１、工程ｂに記載の方法により、目的生
成物を得た。
【０１１６】実施例１２：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−７−メトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，
ｊ〕キノリン−５−オン
【０１１７】
【化５５】
【０１１８】工程ａ：２−エトキシカルボニル−７−メ
トキシ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ
〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリン−５−オン 炭酸カリウム７．３mmol（１ｇ）及びメチルトシラート
５．４mmol（１ｇ）を、ジメチルホルムアミド１０ml中
の実施例１０、工程ｂに記載の化合物３．６mmol（１
ｇ）に加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次
いで加水分解し、酢酸メチルで抽出した。有機相を濃縮
し、溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得
た。
【０１１９】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ
−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キ
ノリン−５−オン 上記工程に記載の化合物から出発し、遊離塩基の段階で
止めて、実施例１、工程ｂに記載の方法により、目的生
成物を得た。融点 ：２２８〜２３０℃
【０１２０】実施例１３：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−７−メトキシ−８−メチル−
２，３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，
３，４−ｉ，ｊ〕キノリン−５−オン
【０１２１】
【化５６】
【０１２２】工程ａ：２−エトキシカルボニル−７−メ
トキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，
４〕オキサジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリン−５−
オン 実施例１１、工程ｂに記載の化合物から出発し、実施例
１２、工程ａに記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１２３】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−７−メトキシ−８−メチル−２，
３−ジヒドロ−５Ｈ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４
−ｉ，ｊ〕キノリン−５−オン 上記工程に記載の化合物から出発し、遊離塩基の段階で
止めて、実施例１、工程ｂに記載の方法により、目的生
成物を得た。融点 ：２２２〜２２４℃
【０１２４】実施例１４：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−１，２，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロ−１０ａ−アザ−３−オキサ−シクロヘプ
タ〔ｄ，ｅ〕ナフタレンシュウ酸塩
【０１２５】
【化５７】
【０１２６】工程ａ：４−〔３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−プロピオニル〕−２−エトキシカルボニル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ベンジル３−クロロ−３−オキソプロパノエートをベン
ジル４−クロロ−４−オキソブタノエートに置き換え、
実施例１０、工程ａに記載の方法により、目的生成物を
得た。
【０１２７】工程ｂ：４−〔３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−プロピル〕−２−エトキシカルボニル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ＢＨ3・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン中に１M溶液）３
２．５mmol（３２．５ml）を、テトラヒドロフラン２０
ml中の工程ａに記載の化合物１０．８mmol（４．３ｇ）
に加えた。反応混合物を還流下４時間加熱した。溶媒を
冷却し蒸発により除去した後、残渣を水／酢酸エチル混
合物にとり、抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、溶離
液として酢酸エチル／石油エーテル混合物（３／７）を
用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、目的化合物を得た。
【０１２８】工程ｃ：２−エトキシカルボニル−７−オ
キソ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−
オキサ−１０ａ−アザシクロヘプタ〔ｄ，ｅ〕ナフタレ
ン 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例８、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１２９】工程ｄ：２−エトキシカルボニル−１，
２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１
０ａ−アザシクロヘプタ〔ｄ，ｅ〕ナフタレン 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例８、工程ｃ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１３０】工程ｅ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−１，２，７，８，９，１０−ヘキ
サヒドロ−３−オキサ−１０ａ−アザシクロヘプタ
〔ｄ，ｅ〕ナフタレンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１３１】実施例１５：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−２，３，５，６−テトラヒド
ロ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｈ，ｉ〕インド
ールシュウ酸塩
【０１３２】
【化５８】
【０１３３】工程ａ：７−ヒドロキシインドリン J. Chem. Soc. (c), 1966, 344に記載の方法により、目
的生成物を得た。
【０１３４】工程ｂ：２−エトキシカルボニル−２，
３，５，６−テトラヒドロ〔１，４〕オキサジノ〔２，
３，４−ｈ，ｉ〕インドール ２，３−ジブロモプロピオン酸エチル０．８５mmol
（０．１２ml）を、アセトン２ml中の上記工程に記載の
化合物０．８mmol（０．１ｇ）の溶液に、炭酸カリウム
２．１mmol（０．３ｇ）の存在下で加えた。反応媒体を
還流下１８時間加熱した。冷却及びろ過後、溶媒を留去
した。残渣を水／酢酸エチル混合物にとり、抽出した。
有機相を乾燥し、溶離液として酢酸エチル／石油エーテ
ル混合物（１／９）を用いてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製して、目的化合物を得た。
【０１３５】工程ｃ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−２，３，５，６−テトラヒドロ
〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｈ，ｉ〕インドー
ルシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１３６】実施例１６：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−２，３−ジヒドロ〔１，４〕
オキサジノ〔２，３，４−ｈ，ｉ〕インドールシュウ酸
塩
【０１３７】
【化５９】
【０１３８】工程ａ：２−エトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−ｈ，
ｉ〕インドール ＤＤＱ０．９０mmol（０．２０４ｇ）を、トルエン６ml
中の実施例１５、工程ｂに記載の化合物０．８６mmol
（０．２ｇ）の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を同
温度で３０分間撹拌し、その後加水分解した。５％水酸
化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した後、合わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶
離液として酢酸エチル／石油エーテル混合物（１／９）
を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、目的生成物を分離することができた。
【０１３９】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−２，３−ジヒドロ〔１，４〕オキ
サジノ〔２，３，４−ｈ，ｉ〕インドールシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 ：１９０〜１９２℃
【０１４０】実施例１７：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４，７−ジメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩
【０１４１】工程ａ：２−エトキシカルボニル−４，７
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として（J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記
載の方法により２−アミノ−５−メチルフェノールから
出発して調製した）２−エトキシカルボニル−７−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ンを用いて、実施例１、工程ａに記載の方法により、目
的生成物を得た。
【０１４２】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物を出発物質として使用して、実
施例１、工程ｂに記載の方法により、目的生成物を得
た。融点 （ベース）：１０６〜１０８℃
【０１４３】実施例１８：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４，８−ジメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩
【０１４４】工程ａ：２−エトキシカルボニル−４，８
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記
載の方法により２−アミノ−６−メチルフェノールから
出発して調製した（J. Org. Chem., 1996, 3289に記載
されている）２−エトキシカルボニル−８−メチル−
２，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンを
用いて、実施例１、工程ａに記載の方法により、目的生
成物を得た。
【０１４５】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４，８−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 ：２１６〜２１８℃
【０１４６】実施例１９：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−６−メトキシ−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１４７】工程ａ：２−エトキシカルボニル−６−メ
トキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記
載の方法により２−アミノ−４−メトキシフェノールか
ら出発して調製した（J. Org. Chem., 1996, 3289に記
載されている）２−エトキシカルボニル−６−メトキシ
−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
を用いて、実施例１、工程ａに記載の方法により、目的
生成物を得た。
【０１４８】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−６−メトキシ−４−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ
酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 ：２０２〜２０４℃
【０１４９】実施例２０：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−６−フルオロ−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１５０】工程ａ：２−エトキシカルボニル−６−フ
ルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として調製例Ａに記載の２−エトキシカルボニル−６
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジンを用いて、実施例１、工程ａに記載の方法に
より、目的生成物を得た。
【０１５１】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−６−フルオロ−４−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ
酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 ：１９８〜２００℃
【０１５２】実施例２１：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−６−ヒドロキシ−４−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
シュウ酸塩
【０１５３】三臭化ホウ素１．１４mmol（０．１１ml）
を、ジクロロメタン５ml中の実施例１９に記載の化合物
０．５７mmol（１４０mg）の溶液に−１０℃で加えた。
反応混合物を還流下１時間加熱した。反応混合物を加水
分解し、１０％水酸化ナトリウム溶液によりアルカリに
した。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶離液としてジ
クロロメタン／トリエチルアミン混合物（１００／１）
を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、目的生成物を得た。対応するシュウ酸塩を、エタノ
ール中のシュウ酸滴定溶液の作用により得た。
【０１５４】実施例２２：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−６−トリフルオ
ロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジンシュウ酸塩
【０１５５】工程ａ：２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として調製例Ｂに記載の２−エトキシカルボニル−６
−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジンを用いて、実施例１、工程ａに記
載の方法により、目的生成物を得た。
【０１５６】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４−メチル−６−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１５７】実施例２３：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−８−トリフルオ
ロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジンシュウ酸塩
【０１５８】工程ａ：２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として調製例Ｃに記載の２−エトキシカルボニル−８
−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジンを用いて、実施例１、工程ａに記
載の方法により、目的生成物を得た。
【０１５９】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４−メチル−８−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１６０】実施例２４：６−アセチル−２−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１６１】工程ａ：６−アセチル−２-エトキシカル
ボニル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジンシュウ酸塩 塩化アセチル１．６mmol（０．１ml）及び塩化アルミニ
ウム４mmol（５４５mg）を、ジクロロメタン１８ml中の
(J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記載された)
２−エトキシカルボニル−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１．６mmol（３５
５mg）の溶液に−１０℃で加えた。反応混合物を室温で
１時間撹拌し、その後冷却した２M塩酸水溶液により加
水分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相
をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物（７／３）を用いてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製して目的化合物を得た。 注：化合物７−アセチル−２−エトキシカルボニル−４
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン
も分離された。
【０１６２】工程ｂ：６−アセチル−２−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ
酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１６３】実施例２５：７−アセチル−２−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１６４】出発物質として実施例２４、工程ａで分離
された７−アセチル−２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンを用いて、実施例１、工程ｂに記載の方法により、
目的生成物を得た。
【０１６５】実施例２６：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−６−ホルミル−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１６６】工程ａ：２−エトキシカルボニル−６−ホ
ルミル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン ジクロロメチルメチルエーテル６．５mmol（０．６ml）
及び四塩化チタン６．５mmol（０．７ml）を、ジクロロ
メタン３０ml中の(J. Heterocyclic Chem., 1985, 22,
177に記載された)２−エトキシカルボニル−４−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
４．３mmol（９５０mg）の溶液に−１０℃で加えた。−
１０℃〜０℃まで２時間撹拌し続けた。反応混合物は水
／氷混合物を用いて加水分解し、ジクロロメタンで抽出
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶
離液として石油エーテル／酢酸エチル混合物（７／３）
を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て標記生成物を得た。注：化合物２−エトキシカルボニ
ル−７−ホルミル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンも分離された。
【０１６７】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−６−ホルミル−４−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ
酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１６８】実施例２７：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−７−ホルミル−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１６９】出発物質として実施例２６、工程ａで分離
された２−エトキシカルボニル−７−ホルミル−４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンを用いて、実施例１、工程ｂに記載の方法により、
目的生成物を得た。
【０１７０】実施例２８：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−７−メトキシ−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１７１】工程ａ：２−エトキシカルボニル−７−メ
トキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として調製例Ｄに記載の２−エトキシカルボニル−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジンを用いて、実施例１、工程ａに記載の方法に
より、目的生成物を得た。
【０１７２】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−７−メトキシ−４−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ
酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１７３】実施例２９：７−クロロ−２−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩
【０１７４】工程ａ：７−クロロ−２−エトキシカルボ
ニル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質として（J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記
載の方法により５−クロロ−２−ヒドロキシアニリンか
ら出発して得た）７−クロロ−２−エトキシカルボニル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
を用いて、実施例１、工程ａに記載の方法により、目的
生成物を得た。
【０１７５】工程ｂ：７−クロロ−２−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸
塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１７６】実施例３０：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４，６，
７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕オキサジンシュウ酸塩
【０１７７】
【化６０】
【０１７８】工程ａ：２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−
ナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕オキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質としてJ. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記載
の方法により３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフトールから出発して調製した（Chem. Phar
m. Bull., 1991, 39, 2896）２−エトキシカルボニル−
３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト
〔２，３−ｂ〕〔１，４〕オキサジンを用いて、実施例
１、工程ａに記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１７９】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４，６，７，
８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕オキサジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 （ベース）：１２０〜１２２℃
【０１８０】実施例３１：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン
シュウ酸塩
【０１８１】
【化６１】
【０１８２】工程ａ：２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕
〔１，４〕オキサジン ヨードプロパンをヨードメタンに置き換え、かつ出発物
質としてJ. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 177に記載
の方法により２−アミノ−１−ナフトールから出発して
調製した２−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジンを用
いて、実施例１、工程ａに記載の方法により、目的生成
物を得た。
【０１８３】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジンシュ
ウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。融点 ：＞２６０℃
【０１８４】実施例３２：４−シクロブチル−２−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−６−
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジンシュウ酸塩 ヨードプロパンを工程ａのシクロブチルクロリドに置き
換え、実施例２に記載の方法により、目的生成物を得
た。
【０１８５】実施例３３：４−シクロプロピルメチル−
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジンシュウ酸塩 ヨードプロパンを工程ａのブロモメチルシクロプロパン
に置き換え、実施例２に記載の方法により、目的生成物
を得た。
【０１８６】実施例３４：４−ベンジル−２−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−６−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩 ヨードプロパンを工程ａの臭化ベンジルに置き換え、実
施例２に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１８７】実施例３５：２−アリル−２−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４，６−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ンシュウ酸塩 ヨードメタンを工程ａの臭化アリルに置き換え、実施例
５に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１８８】実施例３６：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４，６−ジメチル−２−プロ
ピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンシュウ酸塩 ヨードメタンを工程ａのヨードプロパンに置き換え、実
施例５に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１８９】実施例３７：２−ブロモ−２−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４，６−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ンシュウ酸塩
【０１９０】工程ａ：２−ブロモ−２−エトキシカルボ
ニル−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン Ｎ−ブロモスクシンイミド３．１mmol（５７０mg）及び
過酸化ベンゾイル５０mgを、四塩化炭素１５ml中の実施
例２、工程ａに記載の化合物３．１mmol（７３０mg）の
溶液に加えた。反応混合物を還流下５時間加熱した。冷
却後、析出物をろ去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
【０１９１】工程ｂ：２−ブロモ−２−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４，６−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１９２】実施例３８：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−２−メトキシ−４，６−ジメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンシュウ酸塩
【０１９３】工程ａ：２−エトキシカルボニル−２−メ
トキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン エチレンジアミン２．５mmolを、メタノール８ml中の実
施例３７、工程ａに記載の化合物２．１mmolの溶液に０
℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次い
で飽和ＮａＨＣＯ3溶液により加水分解した。ジクロロ
メタンで抽出後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタ
ンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
して、目的化合物を得た。
【０１９４】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−２−メトキシ−４，６−ジメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
シュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１９５】実施例３９：２−ベンジルオキシ−２−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−４，
６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジンシュウ酸塩 メタノールを工程ａのベンジルアルコールに置き換え、
実施例３８に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１９６】実施例４０：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４，６−ジメチル−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩
【０１９７】工程ａ：４，６−ジメチル−２−エトキシ
カルボニル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン 実施例２、工程ａに記載の化合物を出発物質として使用
して、Tetrahedron Lett., 1978, 1059に記載の方法に
より、目的生成物を得た。
【０１９８】工程ｂ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリル）−４，６−ジメチル−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジンシュウ酸塩 上記工程に記載の化合物から出発し、実施例１、工程ｂ
に記載の方法により、目的生成物を得た。
【０１９９】上記実施例に記載の３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン類を出発物質として使用
して、実施例４０に記載の方法により、実施例４１〜４
４の化合物を得た：実施例４１ ：６−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−４Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジンシュウ酸塩実施例４２ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４，７−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジンシュウ酸塩実施例４３ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−５，６−ジヒドロ〔１，４〕オキサジノ
〔２，３，４−ｈ，ｉ〕インドールシュウ酸塩実施例４４ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩
【０２００】２−エトキシカルボニル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンソチアジン構造を有する物質
（J. Heterocyclic Chem., 1985, 177, 22; ibid., 198
0, 17,377）から出発して、上記の実施例に記載の方法
と同様な方法を用いて、実施例４５〜６０の化合物を得
た：実施例４５ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例４６ ：６−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例４７ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュ
ウ酸塩実施例４８ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例４９ ：６−アセチル−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例５０ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例５１ ：７−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例５２ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュ
ウ酸塩実施例５３ ：４−シクロプロピルメチル−２−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−６−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュ
ウ酸塩実施例５４ ：４−ベンジル−２−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−２−イミダゾリル）−６−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例５５ ：６−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−２，４−ジメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例５６ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４，６−ジメチル−２−プロピル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例５７ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−２，３，５，６−テトラヒドロ〔１，４〕
チアジノ〔２，３，４−ｈ，ｉ〕インドールシュウ酸塩実施例５８ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ
〔１，６〕チアジノ〔２，３，４−ｉ，ｊ〕キノリンシ
ュウ酸塩実施例５９ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４，６−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンシュウ酸塩実施例６０ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−４，７−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンシュウ酸塩
【０２０１】２−エトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン構造を有する物質（Khim. Gete
rotsikl. Soedin., 1988, (1), 77）から出発して、実
施例１〜４４に記載の方法と同様な方法を用いて、実施
例６１〜６６の化合物を得た：実施例６１ ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリンシュウ酸塩実施例６２ ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリンシュウ酸塩実施例６３ ：１−シクロプロピルメチル−３−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリンシュウ酸塩実施例６４ ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−１−メチル−３−プロピル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−キノリンシュウ酸塩実施例６５ ：７−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリル）−１−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−キノリンシュウ酸塩実施例６６ ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−キノリンシュウ酸塩実施例６７ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸塩
【０２０２】工程ａ：４，６−ジメチル−２−ヒドロキ
シメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン テトラヒドロフラン１５ml中の実施例２、工程ａに記載
の化合物２０mmolを、テトラヒドロフラン１００ml中の
水素化アルミニウムリチウム４０mmolの懸濁液に０℃で
滴下して加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。加水
分解後、溶液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残
渣を水にとりジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶離液としてジクロロ
メタン／メタノール混合物（９８／２）を用いて、シリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物
を得た。
【０２０３】工程ｂ：４，６−ジメチル−２−ヨードメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン トリフェニルホスフィン１３．４mmol及びイミダゾール
２７．４mmolを、トルエン２０ml及びアセトニトリル１
０ml中の上記工程に記載の化合物６．１mmolの溶液に加
えた。混合物を還流させ、次いでヨウ素１２．８mmolを
加えた。反応混合物を還流下１時間撹拌した。冷却後、
溶媒を留去し、残渣を加水分解し、次いでジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮し、溶離液として石油エーテル／ジクロロメタン混合
物（５／５）を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的化合物を得た。
【０２０４】工程ｃ：（４，６−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）
アセトニトリル シアン化カリウム２８mmolを、ＤＭＳＯ６ml中の上記工
程に記載の化合物４mmolの溶液に加えた。反応混合物を
３６時間室温で撹拌した。次いで混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、水で１０回洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮し、溶離液としてジクロロメタン
／石油エーテル混合物（５／５）を用いて、シリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得
た。
【０２０５】工程ｄ：２−（４，６−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イ
ル）酢酸エチル １０％水酸化ナトリウム溶液中に溶解した上記工程に記
載の化合物を、還流下５０分間加熱した。冷却後、２N
塩酸溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をパラ
−トルエンスルホン酸の触媒量の存在下エタノールに溶
解した。反応混合物を還流下１８時間加熱した。冷却
後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル／水混合物にと
り、抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、溶離液として
石油エーテル／酢酸エチル混合物（７／８）を用いて、
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、目的生
成物を得た。
【０２０６】工程ｅ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イミダゾリルメチル）−４，６−ジメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシュウ酸
塩
【０２０７】上記工程に記載の化合物から出発して、実
施例１、工程ｂに記載の方法により、目的生成物を得
た。実施例１〜６６に記載の適当な化合物を物質として
用いて、実施例６７に記載の方法と同様な方法により、
実施例６８〜７５の化合物を得た：
【０２０８】実施例６８：２−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−２，４−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンシ
ュウ酸塩実施例６９ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−４−メチル−６−トリフルオロメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ンシュウ酸塩実施例７０ ：４−シクロプロピルメチル−２−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジンシュウ酸塩実施例７１ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例７２ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−６−メトキシ−４−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュウ酸塩実施例７３ ：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−４，６−ジメチル−２−プロピル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンシュ
ウ酸塩実施例７４ ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンシュウ酸塩実施例７５ ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−７−メトキシ−１−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンシュウ酸塩 本発明の化合物の薬理学試験 例Ａ：Ｉ1及びＩ2レセプターのin vitroの親和性の測定 本発明の化合物のイミダゾリンＩ1及びＩ2レセプターへ
の結合のプロフィールを、問題のレセプターの特異な放
射リガンドを置換する本発明の化合物の能力を評価する
ことにより決定した。下記の表は、各レセプターを標識
化するために用いられた放射リガンド、非特異性の画分
を決定するために選択された化合物及び濃度、並びに選
択された組織を示す。
【０２０９】
【表１】
【０２１０】結果：本発明の化合物は、数ナノモルから
数十ナノモルの範囲で、Ｉ1及びＩ2レセプターに非常に
高い親和性を有することが得られた結果から示された。
実施例では、実施例２の化合物は、Ｉ1及びＩ2レセプタ
ーがそれぞれＫｉ値２．２×１０- 8M及び２．０×１０-
9Mを有している。
【０２１１】例Ｂ：麻酔下のラットにおける抗高血圧活
性の実験 １８週齢の雄ＳＨＲラットで試験を行った。ラットはペ
ントバルビタール（５０mg/kg、腹腔内）により麻酔を
かけた。収縮期及び拡張期動脈圧、及び心拍数を測定す
るために、カテーテルを左頸動脈に導入した。動脈圧が
１７０mmHg以上の動物のみを本試験に用いた。測定すべ
きパラメータを、少なくとも３０分間安定させた。試験
化合物又は担体を、２５mg/kgの用量（その化合物を、
０．５％カルボキシメチルセルロースを含有する蒸留水
に懸濁させ、注入量を、０．２５ml/１００ｇとする）
で腹腔内投与し；対照動物には担体のみを投与した。測
定値は動脈圧をmmHg、心拍数をbpmで表し、基線値と比
較した。動脈圧又は心拍数の記録された効力が、それぞ
れ２５mmHg又は５０bpmを超えているならば、化合物は
活性であると考えられた。
【０２１２】結果：本発明の化合物は、動脈圧及び心拍
数を有意に低下する可能性があると考えられる。
【０２１３】例Ｃ：正常血圧を有する麻酔下のウサギに
おける低血圧活性の実験 正常血圧を有する雄ウサギで試験を行った。ウサギをペ
ントバルビタール（４０mg/kg、静脈内）により麻酔
し、人工的に呼吸させ、次いでクラーレで麻痺させた。
右大腿動脈に導入したカテーテルを用いて、動脈圧及び
心拍数を測定した。各試験の前に等容量の担体を投与
し、測定すべきパラメータを安定させた。次いで試験化
合物又は担体を、槽内又は静脈内のいずれかで、１〜３
００μg/kgの増量性及び蓄積性の用量で投与した。瞬間
収縮期及び拡張期動脈圧、並びに心拍数の測定を、注入
後５〜１０分で行った。
【０２１４】結果：結果を基線値との相対的な変動率と
して表した。本発明の化合物は、動脈圧及び心拍数を、
用量依存的な作用で有意に下げると考えられる。一例と
して、実施例２の化合物は、動脈圧では１９〜３０％、
心拍数では９〜２２％の低下を引き起こした。
【０２１５】例Ｄ：意識下のラットにおける抗高血圧活
用の実験 ＳＨＲラットで試験を行った。動物を麻酔にかけた。収
縮期及び拡張期動脈圧、並びに心拍数を測定するため
に、ヘパリン化したカテーテルを左頸動脈に導入して、
記録装置に接続した。動物をケージに戻し、試験を２４
時間後に行った。測定すべきパラメータを、少なくとも
３０分間安定させ、その間最高用量が１．５mlの生理食
塩水を、測定が最適化されるような方法で注入した。動
脈圧が１７０mmHg以上の動物のみを本試験で用いた。試
験化合物又は担体を経口投与し、測定を、処置前、処置
後１０分毎、処置後４時間、次いで８時間、２４時間に
行った。
【０２１６】結果：本発明の化合物は、動脈圧及び心拍
数を有意に下げる可能性があると考えられる。一例とし
て、実施例２の化合物は、１５mg/kgの用量で投与する
と、動脈圧を正常化した。
【０２１７】例Ｅ：急性毒性 各８匹のマウス（２６±２グラム）からなる群に６５０
mg・kg- 1の用量で経口投与した後、急性毒性を評価し
た。動物を、第１日目を通して、及び処置後２週間毎
日、一定の間隔を置いて観察した。本発明の化合物の大
部分は全く無毒性であった。本発明の化合物の大部分で
は、６５０mg・kg- 1の用量で投与した後、死亡を引き起
こさず、通常その用量の投与後では、障害は観察されな
かった。例Ｆ ：薬剤成分 各１０mgの活性成分を含有する、１，０００錠を調製す
る処方 実施例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ コーンスターチ １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/54 ＡＢＮ 31/54 ＡＢＮ 31/55 ＡＣＮ 31/55 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ 417/04 ２３３ 417/04 ２３３ 498/06 498/06 (72)発明者 フレデリック・トゥゾー フランス国、45160 オリヴェ、リュ・ デ・シャントレール、71 アパルトマン ノンブル５ (72)発明者 ブルーノ・ファイファ フランス国、95320 サン・リュ・ラ・フ ォレ、リュ・エルネスト・ルナン、47 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン、50 (72)発明者 エリザベス・スカルベール フランス国、92100 ブローニュ、リュ・ ルイ・パスツール、４テル

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｙは、酸素もしくは硫黄原子又はＣＨ2基を表し；Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよ
    く、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、又は直鎖も
    しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シク
    ロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ヒド
    ロキシアルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリ
    ハロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−カルボニル、ホルミル、シアノ、カルボキシ、直鎖
    もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、
    ニトロもしくは場合により置換されているアミノ基を表
    すか、あるいは（Ｒ1−Ｒ2）又は（Ｒ2−Ｒ3）又は（Ｒ
    3−Ｒ4）は、これらが結合する炭素原子と共に、場合に
    より置換されている飽和又は不飽和の５−又は６−員環
    を形成し；Ｒ5は、水素原子、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
    キル及び場合により置換されているフェニルから選択さ
    れる基により場合により置換されている直鎖もしくは分
    岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロア
    ルキル基を表すか、あるいはＲ5は、Ｒ4と共に、場合に
    より１つ以上の同一又は異なる基（直鎖又は分岐鎖（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ、ヒドロキシ、オキソ、及び場合により置換されて
    いるアミノから選択される）により置換されている、飽
    和又は不飽和の５−、６−、又は７−員環を形成し；Ｒ
    6及びＲ7は、それぞれ、水素原子を表すか、又は一緒に
    なってオキソ基を形成し、 Ｒ8は、ハロゲンもしくは水素原子、又は直鎖もしくは
    分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ
    1−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（場合により、アミノ、ピロリ
    ル又はピペリジニル基により置換されている）、（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキルオキシ、場合により置換されて
    いるフェニルオキシもしくは場合により置換されている
    ベンジルオキシ基を表すか、あるいはＲ8は、Ｒ7と共
    に、結合を形成する（ただし、 ｎが、０であり、Ｙが、酸素原子を表し、そしてＲ1、
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが、水素原
    子を表すとき、Ｒ5は、水素原子、又はメチル、エチル
    もしくはベンジル基ではなく、 ｎが、０であり、Ｙが、硫黄原子を表し、そしてＲ1、
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが、水素原
    子を表すとき、Ｒ5は、水素原子ではない）〕で示され
    る化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチオマー及び
    ジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又
    は塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 ｎが、０である、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチオマ
    ー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しう
    る酸又は塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｙが、酸素原子を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチオ
    マー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容し
    うる酸又は塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｙが、硫黄原子を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチオ
    マー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容し
    うる酸又は塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが、水素原
    子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−
    オキシド、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性
    体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ5が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そ
    のＮ−オキシド、そのエナンチオマー及びジアステレオ
    異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加
    塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基の３つが、同一
    であり、かつその３つの基のそれぞれが、水素原子を表
    し、残りの基が、式（Ｉ）と同義である、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチ
    オマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容
    しうる酸とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 （Ｒ1−Ｒ2）又は（Ｒ2−Ｒ3）又は（Ｒ
    3−Ｒ4）が、これらが結合する炭素原子と共に、場合に
    より置換されている飽和又は不飽和の５−又は６−員環
    を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのＮ
    −オキシド、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性
    体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ4及びＲ5が、一緒になって、場合によ
    り１つ以上の以下の基：すなわち、直鎖又は分岐鎖（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ、ヒドロキシ、オキソ、場合により置換されている
    アミノにより置換されている、飽和又は不飽和の５−、
    ６−、又は７−員環を形成する、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチオマ
    ー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しう
    る酸又は塩基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｙが、酸素原子を表し、ｎが、０であ
    り、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが、水素原子を表し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれが、同一であっても異
    なっていてもよく、水素もしくはハロゲン原子、又は直
    鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）
    シクロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
    ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
    トリハロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−カルボニル、ホルミル、シアノ、カルボキシ、
    直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニ
    ル、ニトロもしくは場合により置換されているアミノ基
    を表すか、あるいは（Ｒ1−Ｒ2）又は（Ｒ2−Ｒ3）又は
    （Ｒ3−Ｒ4）が、これらが結合する炭素原子と共に、場
    合により置換されている飽和又は不飽和の５−又は６−
    員環を形成し、そしてＲ5が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキル基を表すか、あるいはＲ5が、Ｒ4と共に、
    飽和又は不飽和の５−、６−又は７−員環を形成する、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、
    そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬
    剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−
    イミダゾリル）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ
    −２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、 ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−
    ４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
    ベンゾオキサジン、 ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−
    ４，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
    ベンゾオキサジン、である、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチオマー及びジ
    アステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸との
    その付加塩。
  12. 【請求項１２】 ６−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ
    −１Ｈ−２−イミダゾリル）−４−メチル−３，４−ジ
    ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンである、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その
    エナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学
    的に許容しうる酸とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−
    イミダゾリル）−２，３，５，６−テトラヒドロ〔１，
    ４〕オキサジノ〔２，３，４−ｈ，ｉ〕インドール、 ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾリル）−
    ２，３−ジヒドロ〔１，４〕オキサジノ〔２，３，４−
    ｈ，ｉ〕インドール、である、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、そのＮ−オキシド、そのエナンチオマー及び
    ジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸と
    のその付加塩。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ
    て、 ＊式（Ｉ）の目的化合物において、Ｒ4及びＲ5が、一緒
    になって環を形成しないとき、式（II／ａ）： 【化２】 （式中、Ｒ″8は、水素原子を表すか、又はＲ7と共に、
    結合を形成し、そしてＹ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及
    びＲ7は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を
    出発物質として使用し、これを式（III）： 【化３】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′5は、
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルもしくは場合により置換さ
    れているフェニル基により場合により置換されている直
    鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル基を表す）で示される化合物で処
    理して、式（II／ｂ）： 【化４】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′5、Ｒ6、Ｒ7及
    びＲ″8は、上記と同義である）で示される化合物を得
    るが、ここでＲ″8が、水素原子を表すとき、これにハ
    ロゲン化剤を作用させるか、又は強塩基を作用させて次
    に式（IV）： 【化５】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′8は、
    水素原子ではないが、式（Ｉ）のＲ8と同義である）で
    示される化合物で処理して、式（II／ｃ）： 【化６】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′5、Ｒ6、Ｒ7及
    びＲ′8は、上記と同義である）で示される化合物を得
    てもよく、あるいは使用される式（II／ａ）の化合物に
    おいて、Ｒ″8が、水素原子を表すとき、強塩基で処理
    後、式（II／ａ）の化合物を上記と同義の式（IV）の化
    合物で処理し、式（II／ｄ）： 【化７】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ′8
    は、上記と同義である）で示される化合物を得るが、 これらの化合物（II／ａ）、（II／ｂ）、（II／ｃ）及
    び（II／ｄ）は、式（II）： 【化８】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及び
    Ｒ8は、上記と同義である）で示される化合物の全体を
    構成しており、 これを、場合によりエステル官能基を有する鎖の同族体
    化（ホモログ化）後、エチレンジアミンで処理して、式
    （Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I／ａ）： 【化９】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8
    及びｎは、式（Ｉ）と同義である（ただし、Ｒ4及びＲ5
    は、一緒になって環を形成しない））で示される化合物
    を得るか、あるいは ＊式（Ｉ）の目的化合物において、Ｒ4及びＲ5が、一緒
    になって環を形成するとき、式（II／ｅ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ″8は、上記と
    同義である）で示される化合物を出発物質として使用
    し、これを式（Ｖ）又は（VI）： 【化１１】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子又は脱離基を表し、Ｐは、
    酸官能基を保護する基を表し、そしてｑは、０、１又は
    ２の整数である）で示される化合物で処理して、式（VI
    I）： 【化１２】 （式中、Ｇ1は、ＣＨ2又はＣＯ基を表し、そしてｑ、
    Ｐ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ″8は、上記と
    同義である）で示される化合物を得て、酸官能基の遊離
    及び環化後、式（VIII／ａ）： 【化１３】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ″8、Ｇ1及
    びｑは、上記と同義である）で示される化合物を得て、
    この化合物（VIII／ａ）を、ハロゲン化アルキルで処理
    後、式（VIII／ｂ）： 【化１４】 （式中、Ｒ9は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基を表し、そしてＹ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、
    Ｒ″8、Ｇ1及びｑは、上記と同義である）で示される化
    合物に変換してもよく、又は化合物（VIII／ａ）を還元
    して、式（VIII／ｃ）： 【化１５】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ″8、Ｇ1及
    びｑは、上記と同義である）で示される化合物を得ても
    よく、 化合物（VIII／ａ）、（VIII／ｂ）及び（VIII／ｃ）の
    それぞれは、それが分子上に存在する置換基と適合しう
    るとき、強塩基で処理し、次に上記と同義の式（IV）の
    化合物で処理して、式（VIII／ｄ）： 【化１６】 （式中、Ｇ2は、ＣＨ2もしくはＣＯ基を表すか、又は隣
    のメチレンの炭素原子と共に下記式： 【化１７】 で示される基を形成し、そしてＹ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
    Ｒ6、Ｒ7、Ｒ′8、Ｒ9、Ｇ1及びｑは、上記と同義であ
    る）で示される化合物を得ることが可能であり、 これらの化合物（VIII／ａ）、（VIII／ｂ）、（VIII／
    ｃ）及び（VIII／ｄ）は、式（VIII）： 【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｇ1、Ｇ2及び
    ｑは、上記と同義である）で示される化合物の全体を構
    成しており、そしてこれらを、場合によりエステル官能
    基を有する鎖の同族体化後、エチレンジアミンで処理し
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（I／
    ｂ）： 【化１９】 （式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｇ1、
    Ｇ2、ｎ及びｑは、上記と同義である）で示される化合
    物を得て、 これらの化合物（I／ａ）及び（I／ｂ）を、 場合により従来の精製法により精製し、 場合により従来の分離法によりその異性体に分離し、そ
    して適宜、Ｎ−オキシド又は薬剤学的に許容しうる酸も
    しくは塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする
    方法。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ
    て、式（IX）： 【化２０】 （式中、Ｒ1 0及びＲ1 1は、同時に水素原子を表すか、又
    は一緒になって結合を形成し、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3
    は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を出発物
    質として使用し、インドール窒素原子の脱保護後、これ
    を、塩基性媒体中で２，３−ジブロモプロピオン酸エチ
    ルで処理して、式（Ｘ／ａ）： 【化２１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1 0及びＲ1 1は、上記と同義
    である）で示される化合物を得て、これを、強塩基及び
    式（IV）： 【化２２】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′8は、
    水素原子ではないが、式（Ｉ）のＲ8と同義である）で
    示される化合物と反応させて、式（Ｘ／ｂ）： 【化２３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′8、Ｒ1 0、Ｒ1 1は、上記と
    同義である）で示される化合物を得てもよく、 これらの化合物（Ｘ／ａ）及び（Ｘ／ｂ）は、式
    （Ｘ）： 【化２４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ1 0及びＲ1 1は、上記と
    同義である）で示される化合物の全体を構成しており、 これらを、場合によりエステル官能基を有する鎖の同族
    体化後、エチレンジアミンで処理して、式（Ｉ）の化合
    物の特定の場合である、式（I／ｃ）： 【化２５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ1 0、Ｒ1 1及びｎは、上
    記と同義である）で示される化合物を得て、 この化合物（I／ｃ）を、 場合により従来の精製法により精製し、 場合により従来の分離法によりその異性体に分離し、そ
    して適宜、そのＮ−オキシド又は薬剤学的に許容しうる
    酸もしくは塩基とのその付加塩に変換する（ここで、Ｒ
    1 0及びＲ1 1が、それぞれ水素原子を表すとき、これら
    は、従来の芳香族化法を用いて、任意の工程で結合に変
    換することができる）ことを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 活性成分として、請求項１〜１３のい
    ずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を、それ自体
    又は１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる
    賦形剤もしくは担体と組合せて含むことを特徴とする、
    薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】 心臓血管疾患及び動脈性高血圧、糖尿
    病、肥満、並びに鬱病、パーキンソン病、神経性無食欲
    症又はアルツハイマー病のような、精神障害又は神経障
    害のような、イミダゾリン受容体の機能障害にかかわる
    疾患の治療において使用するための、請求項１〜８のい
    ずれか１項記載の少なくとも１つの活性成分を含むこと
    を特徴とする、請求項１６記載の薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 心臓血管疾患及び動脈性高血圧の治療
    において使用するための、請求項１〜１３のいずれか１
    項記載の活性成分を含むことを特徴とする、請求項１６
    記載の薬剤組成物。
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