JPH11511481A

JPH11511481A - Triterpene derivatives having immunosuppressive activity

Info

Publication number: JPH11511481A
Application number: JP9517548A
Authority: JP
Inventors: ベーカー，ロバート・ケイ; バオ，ジヤンミン; ケイザー，フランク; パーソンズ，ウイリアム・エイチ; ラプレヒト，キヤスリーン・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-28
Publication date: 1999-10-05
Also published as: AU7666196A; AU708667B2; EP0858456A1; EP0858456A4; WO1997016437A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は免疫抑制薬として有用である。 (57) [Summary] Formula (I) Are useful as immunosuppressants.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称免疫抑制活性を有するトリテルペン誘導体発明の背景全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型及びII型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症、並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレイヴズ眼病、喘息といった他の障害を含めたきわめて様々な「自己免疫性」及び慢性炎症性疾患には免疫調節異常が存在することが判明している。上記のような状態は、その基本原因はそれぞれに全く異なり得るが、様々な自己抗体及び自己反応性リンパ球が出現するという特徴を共有している。このような自己反応性は、正常な免疫系が働くことを可能にするホメオスタシス制御の喪失に一部起因し得る。同様に、骨髄または臓器移植後、宿主のリンパ球は外来組織抗原を認識して抗体産生を開始し、その結果移植片への拒絶反応が起こる。自己免疫または拒絶反応過程の最終結果の一つに、炎症細胞及び該細胞が放出する媒介因子によって惹起される組織破壊が有る。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬は、主に上記媒介因子の作用または分泌を抑制することによって機能し、当該疾患の免疫学的な基本部分を改変するわけではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒物質は、正常な免疫応答と自己免疫応答との両方を遮断するような非特異的作用を有する。実のところ、このような非特異的免疫抑制薬で治療される患者には、その自己免疫疾患による死亡の恐れと同程度の感染による死亡の恐れが有る。１９８３年に米国ＦＤＡによって認可されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は現在、移植臓器への拒絶反応の予防に用いられる薬物として最も優れている。１９９３年にはＦＫ−５０６（Ｐｒｏｇｒａｆ）が、肝臓移植における拒絶反応の予防用として米国ＦＤＡにより認可された。ＣｓＡ及びＦＫ−５０６は、身体の免疫系が大量に備蓄した天然の保護物質を動員して移植片の外来タンパク質を拒絶するのを抑制することにより作用する。ＣｓＡは１９９４年、重篤な乾癬の治療用として米国ＦＤＡにより認可され、またアトピー性皮膚炎の治療用としてヨーロッパ各国の調整機関により認可されている。ＣｓＡ及びＦＫ −５０６は移植片への拒絶反応の克服に有効ではあるが、腎毒性、神経毒性、及び胃腸の不快感を含めた幾つかの望ましくない副作用を有することが知られている。当分野では、より僅かな副作用しか示さない、より新しく、より安全な薬物が常に求められている。最近、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａ由来の４種の活性成分が同定されたが、これらはＴ細胞のチミジン摂取を抑制し、ヒトを含めた動物において免疫抑制薬として有用である。式１（ａ）：ｂは単結合、ＲはＯＡｃである。式１（ｂ）：ｂは二重結合、ＲはＯＡｃである。式１（ｃ）：ｂは単結合、ＲはＯＨである。式１（ｄ）：ｂは二重結合、ＲはＯＨである。上記４種の化合物は、ヒトを含めた動物において免疫抑制薬として有用である。本発明は、上記のような相対的立体化学特性を具えた式１（ａ）〜１（ｄ）の化合物から新たに開発した免疫抑制性化合物を提供する。発明の概要本発明は、免疫抑制薬として有用な、一般構造式Ｉを有する一群のトリテルペン誘導体に係わる。本発明の化合物は免疫抑制薬として、自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防に有用である。本発明の範囲内には、式Ｉの化合物及び医薬用キャリヤを含有する医薬組成物、並びに式Ｉの化合物、第二の免疫抑制薬化合物及び医薬用キャリヤを含有する医薬組成物も含まれる。発明の詳細な説明Ａ．発明の範囲本発明は、実施例において特定したものを非限定的に含めて式Ｉの化合物を提供し、この化合物は哺乳動物被検者において、臓器または組織移植に対する抵抗、骨髄移植がもたらす、対宿主性移植片反応に起因する疾患；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ぶどう膜炎、若年発症性または初期（ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ）糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物によって誘発される感染性疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴズ眼病（Ｇｒａｖｅｓ’ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等；花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、後発喘息及び気道過剰反応（ｈｙｐｅｒ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）、気管支炎、胃潰瘍、血管損傷（虚血性疾患及び血栓症により誘発されるもの）、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、腸病変で熱傷及びロイコトリエンＢ₄媒介疾患に関連するもの、腹腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群、糖尿病腎障害、多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、播種性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤血球系無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、出血性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球生成欠如、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑（ｌｅｕｋｏｄｅｒｍａｖｕｌｇａｒｉｓ）、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性結節性動脈炎、心筋症、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨及びセメント質の病変、糸球体腎炎、男性型脱毛症または老人性脱毛症（脱毛の予防もしくは毛芽形成（ｈａｉｒｇｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）の実現及び／または毛髪の発生及び成長の促進により治療）；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存時、移植時、または虚血性疾患、例えば血栓症及び心筋梗塞罹患時に生起する臓器の虚血−再循環（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって誘発される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物、例えばパラコート及びブレオマイシンによって誘発される中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕化（ｖｉｔｒｅａｌｓｃａｒｒｉｎｇ）、角膜のアルカリ損傷（ｂｕｍ）；皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡｂａｌｌｏｕｓ皮膚炎及びセメント質皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって誘発される疾患、老化、発癌現象（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｓ）、癌の転移並びに高山病；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって誘発される疾患；ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって誘発される壊死、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール肝硬変、肝不全、劇症肝不全、後発肝不全、「慢性下急性（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ）」肝不全の治療及び予防、化学療法の効果促進、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染及び炎症の予防または治療、並びに免疫低下（ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、またはＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、外傷、慢性細菌感染及び或る種の中枢神経系障害を含めた、免疫低下を伴う障害の治療に有用である。本発明は特に、一般構造式Ｉ〔式中ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＨ及びＲ¹であり、ａは単結合であるか、またはＲ⁴が存在しない場合二重結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６０または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりの−アリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）存在せず、ａが二重結合であるか、またはｂ）−Ｈ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）＝Ｏ、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル（式中アルケニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義される）、ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（式中アルキニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキニルと同様に定義される）、ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²、もしくはｐ）先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義されるＣ₂〜Ｃ₆アルケニルである〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を提供する。本発明の一具体例に、式Ｉ〔式中ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ａは単結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりの−アリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）存在せず、ａが二重結合であるか、またはｂ）−Ｈ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）＝Ｏ、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル（式中アルケニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義される）、ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（式中アルキニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキニルと同様に定義される）、ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、ｏ）−ＮＲ¹Ｒ²、もしくはｐ）先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義されるＣ₂〜Ｃ₆アルケニルである〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水相物が有る。本発明の上記具体例には、例えば式Ｉ〔式中ＸはＯであり、ａは単結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）先に定義したとおりの−アリール、またはｃ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｅ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｇ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、またはｈ）−ＯＳＯ₂Ｒ³ である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が含まれる。上記化合物の一例として、Ｒ⁴がａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義される）、またはｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義される）である構造式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が挙げられる。本発明の別の具体例に、式Ｉ〔式中ＸはＨ及びＲ¹であり、ａは単結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりのーアリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）存在せず、ａが二重結合であるか、またはｂ）−Ｈ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）＝Ｏ、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル（式中アルケニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義される）、ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（式中アルキニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキニルと同様に定義される）、ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、もしくはｏ）−ＮＲ¹Ｒ² である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が有る。本発明の上記具体例には、例えば式Ｉ〔式中ＸはＨ及びＲ¹であり、ａは単結合であり、ｂは単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりの−アリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）−ＯＨ、ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｇ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｈ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、またはｉ）−ＯＳＯ₂Ｒ³ である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が含まれる。本発明の化合物は、例えば６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−ベンゾイルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− ２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（２−クロロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（４−メチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（２−メトキシアセチル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（２−クロロアセチル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２ −メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ −Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（４−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（４−シアノベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（プロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２ β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（シクロヘキシルカルボニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（２−メチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５ β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０− ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（２−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン、４−（２−ニトロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（３−メチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン、４−（４−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン、４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（３−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン、４−（１−ナフトイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン −３−オン、４−（２−ナフトイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン −３−オン、４−（２−ヨードベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン、４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（ペンタノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン、４−（２−フルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６ −テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ− １，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（２−フロイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン、４−（ベンジルオキシカルボニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（ベンジルオキシメチル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８ −ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１ β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−メタンスルホニルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン、４−（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（フェニルメタンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（４−クロロベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−ブタンスルホニルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（２−チオフェンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（１−イミダゾリルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（Ｎ−フェニルメチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン、４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−３ −（２−プロペニル）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−クロロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−ヨードベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−チエノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（３−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン、４−（２−エトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（４−フェニルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−フェノキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（３−フェノキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２ −メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ −Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２ −メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ −Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２ −メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ −Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−アセチルオキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−［Ｒ］−２−フェニルプロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６− テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β ］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（２−［Ｓ］−２−フェニルプロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６− テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β ］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ −４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−３−（２−プロペニル）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［３α，６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）− エン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−３−（２−プロペニル）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［３β，６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン、６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン、６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン、４−ベンゾイルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− ２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ− ２０（２９）−エン−３−オン、４−（１−イミダゾリルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）エン−３−オン、４−（Ｎ−フェニルメチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン、及び４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンの中から選択された化合物である。本発明の化合物は不斉中心を有し、本発明はあらゆる光学異性体とその混合物を包含する。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ及びＥ形態で生成し得、本発明の化合物の異性体形態は総て本発明に含まれる。本明細書中に用いた「アルキル」という語は、示した数の炭素原子を直鎖状、分枝鎖状または環状配置で有するアルキル基を包含する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニ等が含まれる。「アルコキシ」という語は、示した数の炭素原子が酸素橋を介して結合したアルキル基、即ちメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシなどを意味する。「アルケニル」という語は、特定数の炭素原子を直鎖状、分枝鎖状または環状配置で有する炭化水素鎖であって、鎖上の任意の部位に生じ得る不飽和を少なくとも一つ有する炭化水素鎖、即ちエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニル等を包含し、かつ該当する場合はＥ及びＺ形態も包含するものとする。本明細書中に用いたい「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「アリール」という語は、場合によってはいずれか適当な炭素原子において、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル環と定義される。アリールは、１個または２個の酸素原子を有し、その他の環原子は炭素である５員、６員または７員縮合環でも置換され得、前記５員、６員または７員縮合環はジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びジオキサニルの中から選択される。本明細書中に用いた「ヘテロアリール」という語は、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環を包含するものとする。この定義の範囲内に有るヘテロアリール基には、場合によっては先に定義したように置換されたアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピロリルが非限定的に含まれる。式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基は場合によっては先に挙げた置換基で、いずれか適当な炭素原子または窒素原子（存在する場合）において置換され得るが、窒素に対して直接置換された或る種の置換基を有する化合物は比較的不安定で、好ましくない場合が有る。ヘテロアリールを、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びジオキサニルの中から選択された、１個または２個の酸素原子を有し、その他の環原子は炭素である第二の５員、６員または７員環と縮合させることも可能である。医薬に許容可能な塩には金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，” １７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ．１４１８，１９８５に掲載されている。物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解性に基づいて適当な塩形態を選択することは、当業者には良く知られている。当業者には理解されようが、医薬に許容可能な塩には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。同様に、医薬に許容可能なカチオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが非限定的に含まれる（アンモニウム塩は特に第二級アミンとの塩）。先に示した理由から好ましい本発明の塩には、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が含まれる。式Ｉの化合物の結晶形態、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。反応図式Ａ図式Ａから知見されるように、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した化合物Ｉ即ち４，５，６，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンをリチウム金属を添加した液体アンモニアに加えると、Ｃ１位のオレフィン基が還元されて飽和ラクトンが生成する。Ｃ１位オレフィン基及び／またはＣ２０（２９）位オレフィンの還元には、当業者に知られた代替方法を用いることも可能である。化合物のＩの単離は、本明細書に参考として含まれる１９９５年６月７日付米国特許出願第０８／４７６，８０６号に開示されている。上記のようにして得られたラクトンは、反応図式Ｂに示した操作によってオキセピン類似体に変換し得る。Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した４，６，７，１５，１６−ペンタキスアセトキシ−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，１１，２０（２９）−トリエン−３−オンを出発物質として用い、ここに述べた操作を踏襲して１１，１２−二重結合を有する式Ｉの化合物を製造し得ることも指摘されるべきである。しかし、いずれかの二重結合において選択的に生起させることのできない反応、例えばオゾン分解が起こる場合が有る。反応図式Ｂ図式Ｂから知見されるように、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した化合物Ｉ［４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２ −エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２ β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン］、及び図式Ａに示した生成物IIはそのオキセピン類似体III及びIVに二段階で変換可能である。化合物Ｉの単離は、本明細書に参考として含まれる１９９５年６月７日付米国特許出願第０８／４７６，８０６号に開示されている。得られたラクトンに反応図式Ｂに示した操作を施せば、オキセピン類似体に変換することができる。まず、ラクトンＩを還元してラクトールとするが、この還元は水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）及び水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を含めた様々な還元剤を用いて実施し得る。還元剤として水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムを、低温、好ましくは０℃においてジクロロメタンなどの不活性溶媒中で用いることがより適当である。次に、精製したラクトール中間体をトリエチルシラン、及び三フッ化ホウ素などのルイス酸のジエチルエーテル化物（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒａｔｅ）と反応させ、それによってＩのエーテル（オキセピン）類似体を得る。反応図式Ｃ図式Ｂの一変形では、Ｃ３において置換されたオキセピン誘導体も製造し得る。即ち、反応図式Ｃに示したように、最初にラクトンＩまたはIIを反応図式Ｂに示したのと同様に還元してラクトールとする。次に、精製したラクトール中間体を、図式Ｃ中に例示したトリエチルアルミニウム（Ｅｔ₃Ａｌ）などのトリアルキルアルミニウム試薬と反応させてエチル誘導体を得る。アリルトリメチルシラン、及び三フッ化ホウ素などのルイス酸のジエチルエーテル化物を用いることによってアリル誘導体を製造し得る。反応図式ＤＣ４アセテート（図式Ｄ）は、ＴＨＦ中でＨＣｌ水溶液（好ましくは濃度２〜３Ｍ）と反応させることにより、選択的に脱アセチル化して対応するアルコールにすることができる。このアルコールは、ＴＨＦ、トルエンまたは塩化メチレンといった不活性溶媒中でのＣＨ₃（Ｃｌ）Ａｌ［Ｎ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₃］（Ｗｅｉｎｒｅｂ試薬）との反応によっても製造可能である。反応図式Ｅ図式Ｅにおいて、Ｃ４位のヒドロキシ基を様々な酸化剤で酸化することにより、対応するケトンを得ることができる。この変換は、Ｊｏｎｅｓ試薬（Ｈ₂Ｏ中のクロム酸及び硫酸）、クロロクロム酸ピリジニウム、及びＤＭＳＯを加えた塩化オキサリルのいずれを用いても行なえる。反応図式Ｆ図式Ｆに示したように、Ｃ４ヒドロキシ基を脱水してオレフィンを得ることも可能である。この変換は、示したアルコールを７５℃においてヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）中でトリス−フェノキシメチルホスホニウムヨウ化物と反応させることによって行なう。反応図式Ｇ反応図式Ｇ（続き）反応図式Ｇに示したように、予め生成させたカルボン酸塩化物をピリジンなどの塩基性溶媒中でＣ４アルコール誘導体（反応図式Ｄ）と反応させるとＣ４エステルが生成し得る。Ｒ⁴′は先に定義したＲ⁴の一部であると理解されるべきであり、例えば、Ｒ⁴は図式中にＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴′として示した炭酸アルキルであり得、その際Ｒ⁴′はアルキル置換基である。上記酸塩化物は、市販品を購入しない場合はカルボン酸を塩化オキサリルや塩化チオニルといった試薬に加えて攪拌することにより製造する。エステルの製造は、酸塩化物及びＣ４アルコールをＨＭＰＡなどの非プロトン性溶媒中でシアン化銀（ＡｇＣＮ）と反応させることによっても可能である。塩化スルホニルとの反応を生起させれば、Ｃ４スルホネート誘導体が同様にして生成する。まずＣ４アルコール誘導体をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてイミダゾールカルボニル中間体を得、次にこの中間体をアルコールまたはアミン（Ｒ¹Ｒ²ＮＨ）と反応させて対応するカーボネートまたはカルバメート誘導体を得ることにより、Ｃ４カーボネート及びカルバメート誘導体を製造する。Ｃ４エーテル誘導体を製造することも可能である。この製造のための最良の操作では、低温、好ましくは−７８℃においてジクロロメタン中でアルコールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ₂Ｏ；トリフル酸無水物）と反応させ、それによってトリフレートを予め製造する。得られた溶液にトリテルペンアルコールを添加し、反応混合物を室温に加温し、反応が完了するまで攪拌を継続する。エーテルの製造は、トリテルペンＣ４アルコールと、適当なアルキルハロゲン化物と、過剰量の酸化銀（Ａｇ₂Ｏ）とをＴＨＦなどの非プロトン性不活性溶媒に加えた混合物を加熱することによっても可能である。反応図式Ｈシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を添加した様々な溶媒中でのアミンＮＨＲ¹Ｒ²との反応により、反応図式Ｅに示したＣ４ケトンからＣ４アミンを製造し得る（図式Ｈ）。用途本発明は、実施例において特定したものを非限定的に含めて式Ｉの化合物を提供し、この化合物は哺乳動物被検者において、免疫媒介疾患、即ち外来移植片を含めた心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、ランゲルハンス島細胞（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ−ｉｓｌｅｔ−ｃｅｌｌ）等の臓器や組織の移植に対する抵抗；骨髄移植がもたらす、対宿主性移植片反応に起因する疾患；及び慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ぶどう膜炎、若年発症性または初期糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等の自己免疫疾患など、並びに病原微生物によって誘発される感染性疾患の治療及び予防に有用である。本発明の化合物の用途には、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎その他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ及び円形脱毛症などの、皮膚において発症する免疫媒介疾患；角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴズ眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等の様々な（自己免疫性その他の）眼疾患；花粉アレルギー、及び喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性もしくは難治性喘息（例えば後発喘息及び気道過剰反応）、気管支炎等の状態を含めた可逆性閉塞性気道疾患；粘膜及び血管の炎症、即ち胃潰瘍、血管損傷（虚血性疾患及び血栓症により誘発されるもの）、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、胆病変で熱傷及びロイコトリエンＢ₄ 媒介疾患に関連するものなど；腸炎症／アレルギー、即ち腹腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎など；胃腸管から離隔したところで症状を発現する食物関連アレルギー性疾患（例えば片頭痛、鼻炎及び湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群及び糖尿病腎障害などの腎疾患；多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、播種性神経炎、多発性神経炎、単神経炎及び神経根症などの神経疾患；甲状腺機能亢進症及びバセドウ病などの内分泌疾患；赤血球系無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、出血性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症及び特発間質性肺炎などの呼吸性疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性結節性動脈炎及び心筋症などの循環性疾患；強皮症、ウェジナー肉芽腫症及びシェーグレン症候群などの膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨及びセメント質の病変などの歯周疾患；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；男性型脱毛症または老人性脱毛症（脱毛の予防もしくは毛芽形成の実現及び／または毛髪の発生及び成長の促進により治療及び予防）；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群；アジソン病；活性酸素媒介疾患、例えば保存時、移植時、または虚血性疾患（例えば血栓症及び心筋梗塞）罹患時に生起する臓器（心臓、肝臓、腎臓及び消化管など）の虚血−再循環損傷などの臓器損傷；内毒素ショック、偽膜性大腸炎、及び薬物または放射線によって誘発される大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎不全及び慢性腎不全などの腎疾患；肺−酸素または薬物（例えばパラコート及びブレオマイシン）によって誘発される中毒症、肺癌及び肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕化、及び角膜のアルカリ損傷などの眼疾患；多形紅斑、線状ＩｇＡｂａｌｌｏｕｓ皮膚炎及びセメント質皮膚炎などの皮膚炎；並びに他の疾患、即ち歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば大気汚染）によって誘発される疾患、老化、発癌現象、癌の転移及び高山病など；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって誘発される疾患；腸、血管または神経ベーチェット病などのベーチェット病、また口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎臓等を傷害するベーチェット病の治療及び予防も含まれ得る。更に、本発明の化合物は、免疫原性肝疾患（例えば自己免疫性肝炎、原発胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎から成る疾患群などの慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝切除、急性肝壊死（例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって誘発される壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（アルコール肝硬変など）、並びに劇症肝不全、後発肝不全及び「慢性下急性」肝不全（慢性肝疾患下での急性肝不全）などの肝不全といった肝疾患の治療及び予防にも有用であり、そのうえ、化学療法の効果を促進する活性、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染を予防または治療する活性及び抗炎症活性などの有用な活性を有するので他の様々な疾患に対しても有用である。本発明の化合物を免疫低下、またはＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、外傷（創傷治療、手術及びショックを含む）、慢性細菌感染及び或る種の中枢神経系障害などの、免疫低下を伴う障害の治療に用いることも可能である。本発明は、Ｋ_v１．３の阻害によって治療が行なわれ、または容易になる哺乳動物の状態を治療する方法であって、式Ｉの化合物をＫ_v１．３の阻害に有効な量で投与することを含む方法も提供する。Ｋ_v１．３の阻害によって治療が行なわれ、または容易になる哺乳動物の状態を治療するこの方法において前記状態は、免疫媒介疾患、即ち外来移植片を含めた心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、ランゲルハンス島細胞等の臓器や組織の移植に対する抵抗；骨髄移植がもたらす、対宿主性移植片反応に起因する疾患；及び慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ぶどう膜炎、若年発症性または初期糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等の自己免疫疾患など、並びに病原微生物によって誘発される感染性疾患の中から選択される。本発明の方法の用途には、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎その他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ及び円形脱毛症などの、皮膚において発症する免疫媒介疾患；角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴズ眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等の様々な（自己免疫性その他の）眼疾患；花粉アレルギー、及び喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性もしくは難治性喘息（例えば後発喘息及び気道過剰反応）、気管支炎等の状態を含めた可逆性閉塞性気道疾患；粘膜及び血管の炎症、即ち胃潰瘍、血管損傷（虚血性疾患及び血栓症により誘発されるもの）、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、腸病変で熱傷及びロイコトリエンＢ₄媒介疾患に関連するものなど；腸炎症／アレルギー、即ち腹腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎など；胃腸管から離隔したところで症状を発現する食物関連アレルギー性疾患（例えば片頭痛、鼻炎及び湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群及び糖尿病腎障害などの腎疾患；多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、播種性神経炎、多発性神経炎、単神経炎及び神経根症などの神経疾患；甲状腺機能亢進症及びバセドウ病などの内分泌疾患；赤血球系無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、出血性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症及び特発間質性肺炎などの呼吸性疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性結節性動脈炎及び心筋症などの循環性疾患；強皮症、ウェジナー肉芽腫症及びシェーグレン症候群などの膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨及びセメント質の病変などの歯周疾患；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；男性型脱毛症または老人性脱毛症（脱毛の予防もしくは毛芽形成の実現及び／または毛髪の発生及び成長の促進により治療及び予防）；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群；アジソン病；活性酸素媒介疾患、例えば保存時、移植時、または虚血性疾患（例えば血栓症及び心筋梗塞）罹患時に生起する臓器（心臓、肝臓、腎臓及び消化管など）の虚血−再循環損傷などの臓器損傷；内毒素ショック、偽膜性大腸炎、及び薬物または放射線によって誘発される大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎不全及び慢性腎不全などの腎疾患；肺−酸素または薬物（例えばパラコート及びブレオマイシン）によって誘発される中毒症、肺癌及び肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕化、及び角膜のアルカリ損傷などの眼疾患；多形紅斑、線状ＩｇＡｂａｌｌｏｕｓ皮膚炎及びセメント質皮膚炎などの皮膚炎；並びに他の疾患、即ち歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば大気汚染）によって誘発される疾患、老化、発癌現象、癌の転移及び高山病など；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって誘発される疾患；腸、血管または神経ベーチェット病などのベーチェット病、また口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎臓等を傷害するベーチェット病の治療及び予防も含まれ得る。更に、本発明の方法は、免疫原性肝疾患（例えば自己免疫性肝炎、原発胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎から成る疾患群などの慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝切除、急性肝壊死（例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって誘発される壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（アルコール肝硬変など）、並びに劇症肝不全、後発肝不全及び「慢性下急性」肝不全（慢性肝疾患下での急性肝不全）などの肝不全といった肝疾患の治療及び予防にも有用であり、そのうえ、化学療法の効果を促進し、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染を予防または治療し、抗炎症性をもたらし、また免疫低下、またはＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、外傷（創傷治療、手術及びショックを含む）、慢性細菌感染及び或る種の中枢神経系障害などの、免疫低下を伴う障害を治療するなどの有用な特徴を有するので他の様々な疾患に対しても有用である。本発明の一具体例は、自己免疫疾患を治療する方法である。本発明の別の具体例は、移植された外来臓器への拒絶反応を予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。自己免疫または拒絶反応過程の最終結果の一つに、炎症細胞及び該細胞が放出する媒介因子によって惹起される組織破壊が有る。ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドなどの抗炎症薬は、主に上記媒介因子の作用または分泌を抑制することによって機能し、当該疾患の免疫学的な基本部分を改変するわけではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒物質は、正常な免疫応答と自己免疫応答との両方を遮断するような非特異的作用を有する。実のところ、このような非特異的免疫抑制薬で治療される患者には、その自己免疫疾患による死亡の恐れと同程度の感染による死亡の恐れが有る。１９８３年に米国ＦＤＡによって認可されたシクロスポリンＡは現在、移植臓器への拒絶反応の予防に用いられる薬物として最も優れている。この薬物は、身体の免疫系が大量に備蓄した天然の保護物質を動員して移植片の外来タンパク質を拒絶するのを抑制することにより作用する。シクロスポリンＡは、移植片への拒絶反応の克服に有効ではあるが腎毒性を有し、腎不全、肝機能異常及び胃腸の不快感を含めた幾つかの望ましくない副作用を有することが知られている。当分野では、より僅かな副作用しか示さない、より新しく、より安全な薬物が常に求められている。本発明は、ヒトＴリンパ球上に見出される電圧依存性カリウムチャンネルＫ_v１．３の阻害因子である免疫抑制薬を提供する。カリウムチャンネルは、筋収縮、神経内分泌、活動電位の周波数及び持続時間、電解質ホメオスタシス並びに静止膜電位などの幾つかの細胞事象を調節する。このチャンネルは、その生物物理学的及び薬理学的特性に従って分類された一群のタンパク質を含む。Ｋ⁺チャンネルをそのヒトＴリンパ球における原形質膜電位調節因子としての役割において阻害することは免疫抑制応答の誘起に寄与すると仮定されている。膜電位の調節においてＫ⁺チャンネルは、Ｔ細胞の活性化に重要であることが判明している細胞内Ｃ⁺⁺ホメオスタシスの調節に寄与する。Ｋ⁺ チャンネルの生化学的特性解明は、選択的高親和性プローブの不足が原因で進展していない。機能性電圧開閉型Ｋ⁺チャンネルは、同じかまたは異なるサブユニット同士の会合により形成された多量体構造として存在し得る。Ｋ⁺チャンネルの幅広い多様性はこの現象によってもたらされると考えられる。しかし、天然のＫ⁺チャンネルのサブユニット組成、及び特定のチャンネルが果たす生理的役割は、ほとんどの場合なお不明確である。Ｋ_v１．３チャンネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球に見出される電圧開閉型カリウムチャンネルである。Ｃｈａｎｄｙ及びＣａｈａｌａｎの研究室は、Ｋ_v１．３チャンネルの遮断によって免疫抑制応答が誘起されるという仮説を提示した（Ｃｈａｎｄｙ等，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０，ｐ．３６９，１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙ等，Ｎａｔｕｒｅ３０７，ｐ．４６５，１９８４）。しかし、彼等の研究で用いられたＫ⁺チャンネル遮断因子は非選択的であった。さそり毒中に見出されるペプチドであるマルガトキシン（ｍａｒｇａｔｏｘｉｎ）ペプチドを用いた探究が為されるまでは、上記仮説の検証のための特異的Ｋ_v１．３チャンネル阻害因子は存在しなかった。或る研究室はカリブドトキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）がヒトＴ細胞のＫ_v１．３を遮断することを示した（Ｐｒｉｃｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６，ｐ．１０１７１，１９８９）が、カリブドトキシンは後にヒトＴリンパ球の四つの異なるＫ⁺ チャンネル（Ｋ_v１．３及び三つの異なる小型コンダクタンスＣａ⁺⁺活性化Ｋ⁺ チャンネル）を阻害することが判明し、Ｋ_v１．３の生理的役割を調べるプローブとしてこの毒素を用いることには限界が有る（Ｌｅｏｎａｒｄ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９，ｐ．１００９４，１９９２）。他方、マルガトキシンはＴ細胞のＫ_v１．３のみを遮断し、Ｉｎｖｉｔｒｏモデルとｉｎｖｉｖｏモデルとの両方において免疫抑制活性を有する（Ｌｉｎ等，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７，ｐ．６３７，１９９３）。本発明の具体例の化合物は、Ｋ_v１．３の遮断を実現するのでＴ細胞の活性化も阻止する。本発明の範囲内には、Ｋ_v１．３の阻害によって治療が行なわれ、または容易になる哺乳動物の状態を治療する方法であって、適当な医薬用キャリヤと、Ｋ_v １．３の阻害に有効な量の式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物を投与することを含む方法も含まれる。式Ｉの化合物と、１種以上の免疫抑制薬とを用いる複合療法も本発明の範囲内である。本発明の複合療法で用いる免疫抑制（デオキシスペルグアリンとしても知られる）、ミゾリビン（ラパマイシンとしても知られる）、レフルノミド（ＨＷＡ−４８６としても知られる）、プレドニソロンとその誘導体などのグルココルチコイド、オルトクロン（ＯＫＴ３）及びＺｅｎａｐａｘなどの抗体療法薬、並びにチモグロブリンなどの抗胸腺細胞グロブリンが非限定的に含まれる。後述する方法を用いて本発明の化合物の代表例を評価したところ、いずれのアッセイにおいても少なくとも１０μＭ末満のＩＣ₅₀値を示すことが判明し、それによって本発明の化合物のＫ_v１．３阻害因子及び免疫抑制薬としての有用性が証明及び確認された。Ｔ細胞ＩＬ−２アッセイ健康な供与者から得た末梢血単核細胞（ＭＮＣ）を、フィコール−ハイパック（ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ；ＬＳＭ，ＯｒｇａｎｏｎＴｅｋｎｉｋａ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を用いる密度勾配遠心法で分離し、その後ノイラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）でロゼット化した。白血球分離培地（ＬＳＭ）を用いて再度遠心後、ロゼット状Ｔ細胞のＳＲＢＣを塩化アンモニウム溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）で溶解させた。このように精製したＴ細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び１％ｐｅｎｎ−ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ）を補充したＲＰＭＴ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）中に３×１０⁶／ｍｌの濃度で再懸濁させた。得られた細胞懸濁液を直ちに９６丸底ウェルマイクロ培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに２００μｌずつ分配した。次に、試験化合物の様々な稀釈液を各３個のウェルに２５μｌ／ウエルの量で添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。適当なウェルにイオノマイシン（１２５ｎｇ／ｍｌ）及びＰＭＡ（１または５ｎｇ／ｍｌ）を添加した。その後、培養プレートを５％ＣＯ₂−９５％空気の加湿雰囲気下に３７℃で１８〜２４時間インキュベートした。上清を取り出し、モノクローナル抗ＩＬ−２抗体及びビオチニル化ヤギ抗ＩＬ−２抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮから購入した非結合抗体）を用いるＩＬ−２捕捉ＥＬＩＳＡによってＩＬ−２に関してアッセイした。前記ＥＬＩＳＡは、ストレプタビジン結合ペルオキシダーゼ（Ｚｙｍｅｄ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）及びペルオキシダーゼの基質（Ｓｉｇｍａ）によって展開した。同じ試験を行なった３個のウエルの平均ＯＤ及びＩＬ−２単位数を、組み換えＴＬ−２（ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて創出した標準曲線から計算し、結果を、Ｔ細胞のＩＬ−２産生を５０％抑制するのに必要な化合物濃度として表わした。Ｔ細胞増殖アッセイ健康な供与者から得た末梢血単核細胞（ＭＮＣ）を、フィコール−ハイパック（ＬＳＭ，ＯｒｇａｎｏｎＴｅｋｎｉｋａ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を用いる密度勾配遠心法で分離した。ＭＮＣを完全培地（５％ウシ胎児血清、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、及びＧＩＢＣＯ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹから得られる１％ｐｅｎｎ−ｓｔｒｅｐを補充したＲＰＭＩ１６４０培地）で洗浄し、その後７５００ｒａｄで照射し、完全培地中に４〜４．５×１０⁶細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。別のＭＮＣアリコートを、ノイラミニダーゼ処理したＳＲＢＣでロゼット化した。ＬＳＭを用いて再度遠心後、得られたロゼット状Ｔ細胞のヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を塩化アンモニウム溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）で溶解させた。このように精製したＴ細胞も、完全培地で２回洗浄してから完全培地中に２〜２．５×１０⁶細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。化合物の様々な稀釈液を９６平底ウェルマイクロ培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各３個のウェルに５０μｌ／ウェルの量で添加した。その直後、各ウェルにＴ細胞懸濁液を１００μｌずつ分配した。細胞を化合物と共に、５％ＣＯ₂−９５％空気の加湿雰囲気下に３７℃で３０分間インキュベートした後、最終濃度０．３ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯｒｔｈｏＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ，ＮＪ）を２０μｌ／ウェルの量で添加し、次いで５０μｌの照射ＭＮＣを添加した。その後、培養プレートを５％ＣＯ₂−９５％空気の加湿雰囲気下に３７℃で７２時間インキュベートした。Ｔリンパ球の増殖を三重水素化チミジン取り込みの測定によってアッセイした。培養の最後の１８〜２４時間の間、細胞を２μＣｉ／ウェルの三重水素化チミジン（ＮＥＮ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）でパルス標識した。培養物を、多試料回収器（ＭＡＣＨ−II，Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いてガラス繊維フィルター上に回収した。個々のウェルに対応するフィルターディスクの放射能を標準的な液体シンチレーション計数法で測定した（ＷａｌｌａｃのＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔＣｏｕｎｔｅｒ使用）。同じ試験を行なった３個のウェルの平均毎分カウント数を計算し、結果を、Ｔ細胞の三重水素化チミジン取り込みを５０％抑制するのに必要な化合物濃度として表わした。Ｋ_v１．３−ルビジウム流出アッセイ約４０，０００部位／細胞の部位密度でＫ_v１．３チャンネルを有するトランスフェクトＣＨＯ細胞を９６ウェル培養プレートにおいて平板培養し、これをＩｓｃｏｖｅの改質ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ；Ｌ−グルタミン及びＨＥＰＥＳ含有；ＪＲＨＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に保持する。細胞を、グルタミン補充ＩＭＤＭ中で⁸⁶Ｒｂ⁺（３μＣｉ／ｍｌ；ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ）と共に一晩インキュベートする。培地吸引後、各ウェルに１００μｌの低カリウム濃度緩衝液（ＬｏｗＫＢｕｆｆｅｒ）（６．５ｍＭＫＣｌ、１２５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ；ＮａＯＨでｐＨを７．２に調節）を添加し、続いて０．２％ＢＳＡ及び２ｍＭウワバインも含有する低カリウム濃度緩衝液中の試験試料１００μｌを添加する。試料を通常のスクリーニングに用いられる１μｇ／ｍｌの濃度で、または少なくとも試験化合物の推定ＩＣ₅₀の１／１０から１０倍までを包含する様々な濃度で試験し、それによって効力を調べる。普通１０分とする一定のプレインキュベーション時間の経過後、試料を吸引する。やはり試験化合物を含有する高カリウム濃度緩衝液（ＨｉｇｈＫＢｕｆｆｅｒ）（最終濃度６３．２５ｍＭＫＣｌ、６８．２５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ；ＮａＯＨでｐＨを７．２に調節）で細胞を脱分極することによってＫ_v１．３チャンネルを開く。前記チャンネルを通過しての⁸⁶ Ｒｂ⁺流出（ｅｆｆｌｕｘ）を測定するべく、所与の時間の経過後各ウェルから１００μｌアリコートを採取し、これを、各ウェルに液体シンチレーション技術での計数用のＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を１００μｌずつ収容したプレートに添加する。その後、細胞プレートの各ウェルにＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０（１００μｌ）を追加し、残存する⁸⁶Ｒｂ⁺活性を測定する。流出力ウント数を細胞プレートカウント数に加算し、それによって流出カウント数を、細胞内に存在した⁸⁶Ｒｂ⁺の総量に関して正規化する。活性は、Ｋ_v１．３チャンネルの強力な遮断因子である３９アミノ酸ペプチドのマルガトキシン（ＭｇＴＸ）（ＩＣ５０＝１００ｐＭ）を飽和濃度で用いて確認した流出窓（ｅｆｆｌｕｘｗｉｎｄｏｗ）の阻害率（％）によって決定する。投与形態本発明の化合物は免疫抑制薬として、自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防に有用である。本発明によれば、本発明の化合物を自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防のために投与することは、活性成分化合物と温血動物の身体に存在する作用部位との接触を実現する任意の手段によって可能である。例えば、経口投与、局所投与、即ち経皮投与など、眼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、吸入による投与、膣内投与、直腸内投与、槽内投与及び非経口投与を行ない得る。本明細書中に用いた「非経口」という語は、皮下、静脈内、筋肉内及び関節内注射または注入、胸骨内投与並びに腹腔内投与を含めた投与モードを意味する。本発明の化合物は、医薬関連用途に使用可能ないずれか通常の手段により個別治療薬として、または他の治療薬と組み合わせて投与し得る。本発明の化合物は単独投与可能であるが、通常は選択した投与経路及び標準的な調剤法に基づき選定した医薬用キャリヤと共に投与する。本明細書の開示では、温血動物は恒常的機構を有する動物界の一員であり、哺乳動物及び鳥類を包含する。投与量は、被投与者の年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、並行する治療が有る場合はその種類、治療頻度、並びに所望作用の性質に左右される。普通、活性成分化合物の投与量は１日当たり約１〜５００ｍｇとする。所望の結果を得るには通常、一つ以上の適用において１日当たり１０〜１００ｍｇの投与量が有効である。この投与量は、自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防に有効な量である。活性成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、顆粒剤及び散剤などの固体投与形態、またはエリキシル剤、シロップ剤、乳濁液剤、分散液剤及び懸濁液剤などの液体投与形態で経口投与し得る。活性成分を、分散液剤、懸濁液剤または溶液剤などの滅菌液体投与形態で非経口投与することも可能である。活性成分の投与には、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、滴剤、経皮用パッチもしくは散剤、眼内投与用の眼用溶液剤もしくは懸濁液剤即ち点眼剤、吸入もしくは鼻腔内投与用のエアゾル噴霧剤もしくは散剤組成物、または直腸内もしくは膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、噴霧剤もしくは坐剤といった他の投与形態も用い得る。ゼラチンカプセル剤は活性成分と、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末状キャリヤとを含有する。圧縮錠剤の製造にも前記と同様の稀釈剤を用い得る。錠剤及びカプセル剤はいずれも、薬物を何時間にもわたって継続放出する徐放製品として製造し得る。圧縮錠剤には、不快な味を隠し、かつ錠剤を周囲の空気から保護する糖衣またはフィルムコーティングを施したり、胃腸管内での選択的崩壊を実現する腸溶コーティングを施したりし得る。経口投与用の液体投与形態には、患者がより受け容れやすいように着色剤及び香味付与剤を添加し得る。非経口用溶液剤に適するキャリヤは通常、水、適当な油、食塩液、デキストロース（グルコース）水溶液及び関連する糖溶液、並びにプロピレングリコールやポリエチレングリコールといったグリコールである。非経口投与用溶液剤は好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、及び必要であれば緩衝物質を含有する。適当な安定剤とは、単独で、または組み合わせて用いる重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤である。クエン酸とその塩、及びナトリウムＥＤＴＡも用い得る。加えて、非経口溶液剤は塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの防腐剤も含有し得る。適当な医薬用キャリヤは、当分野の標準的参考文献であるＡ．Ｏｓｏｌ， “ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”に記載されている。吸入による投与の場合は本発明の化合物を、加圧容器またはネブライザーから噴射されるエアゾル噴霧剤の形態で送達すると都合が好い。本発明の化合物を調製可能な散剤として送達することも可能であり、その際散剤組成物は吸入用散剤吸入装置を用いて吸入させ得る。好ましい吸入用送達系は計測用量吸入（ｍｅｔｅｒｅｄｄｏｓｅｉｎｈａｌａｔｉｏｎ；ＭＤＩ）用エアゾル剤であり、この製剤は、式Ｉの化合物を炭化フッ素や炭化水素といった適当なプロペラントに加えて得られる懸濁液剤または溶液剤として調製し得る。眼内投与の場合は、式Ｉの化合物を適当な眼用賦形剤に適当な重量比率（％）で加えて得られる溶液または懸濁液を用いて眼用製剤を、式Ｉの化合物が該化合物の角膜及び眼の内部領域への浸透を可能にする十分な時間眼の表面と接触した状態に維持されるように調製し得る。本発明の化合物の投与に有用な医薬投与形態は次のように説明し得る。カプセル剤標準的な二部分型硬ゼラチンカプセル各１個に１００ｍｇの粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して多数の単位カプセル剤を調製する。軟ゼラチンカプセル剤活性成分を大豆油、綿実油またはオリブ油といった食用油に加えて混合物を製造し、これを容積式ポンプでゼラチン内へ注入して、１００ｍｇの活性成分を収容した軟ゼラチンカプセルを形成する。得られたカプセルを洗浄及び乾燥する。錠剤通常の操作により、投与単位が１００ｍｇの活性成分と、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、２７５ｍｇの微晶質セルロースと、１１ｍｇの澱粉と、９８．８ｍｇのラクトースとから成る錠剤を多数調製する。適当なコーティングを適用して味を好くしたり、吸収を遅らせたりすることが可能である。注射剤１．５重量％の活性成分を１０体積％のプロピレングリコールに加え、これを攪拌することによって、注射による投与に適した非経口用組成物を調製する。溶液は注射用水で所定の体積とし、滅菌する。懸濁液剤経口投与用の水性懸濁液剤を、５ｍｌ当たり１００ｍｇの微粉状活性成分、１００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトールの溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）及び０．０２５ｍｌのバニリンを含有するように調製する。本発明の化合物を段階的に、または別の治療薬と共に投与する場合は通常同じ投与形態を用い得る。薬物同士を物理的に配合して投与する場合、投与形態及び投与経路は配合薬物の相容性に応じて選択するべきである。即ち、「同時投与」という語は、２種の薬剤を一度に、もしくは相前後して投与するか、または２種の活性成分を含有する一定の投与配合物として投与することを包含すると理解される。以下の実施例に式Ｉの化合物の製造を説明するが、このような実施例は、本明細書に添付した請求の範囲各項に示した本発明を限定すると看做されるべきでない。実施例１Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物を抽出する方法式１(ａ)：ｂは単結合、ＲはＯＡｃである。式１(ｂ)：ｂは二重結合、ＲはＯＡｃである。Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａの根のエタノール抽出物１ｇを１００ｍｌのヘキサン（２回）と１００ｍｌの９０％水性メタノールとに分配した。相の分離後、脱脂メタノールを真空下に濃縮して水性懸濁液を得た。この懸濁液を水で稀釈して体積１００ｍｌとし、１００ｍｌの塩化メチレンで抽出した。生物学的に活性な塩化メチレン抽出物を脱水して１２ｍｇの残留物を得た。この残留物をまず、溶離剤として１：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン−酢酸エチルを用いる、厚み１ｍｍの２０ｃｍ×２０ｃｍＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄ プレート上での分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分画し、次いで、５０℃で操作し、かつ１ｍｌ／分で給送される５０分勾配のアセトニトリル：水（１：１ｖ／ｖ）→１００％アセトニトリルで溶離するＺｏｒｂａｘＲｘＣ８４．６ｍｍ×２５ｃｍカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分画して、４ｍｇの化合物Ｉ（ａ）及び１ｍｇの化合物Ｉ（ｂ）を得た。生成物の同質性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄及び１：１の塩化メチレン−酢酸エチルを用いるもの（Ｒ_f：Ｉ（ａ）０．４、Ｉ（ｂ）０．３）、ＷｈａｔｍａｎＫＣ₁₈及び９：１のメタノール−水を用いるもの（Ｒ_f：Ｉ（ａ）０．６５、Ｉ（ｂ）０．７５）などの幾つかのＴＬＣシステムにおいて、またＺｏｒｂａｘＲｘＣ８カラム及び３：２のアセトニトリル−水を用いるＨＰＬＣ（ｋ′：Ｉ（ａ）４．１５、Ｉ（ｂ）３．３０）、及びＮＭＲによって確認した。質量スペクトルをＪＥＯＬＳＸ−１０２Ａ［電子衝撃（ＥＩ）型；９０３Ｖ］及びＪＥＯＬＨＸ１１０［高速原子衝撃（ＦＡＢ）型］質量分析計において記録した。正確な質量測定を、内部標準としてペルフルオロケロセン（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｋｅｒｏｓｅｎｅ；ＰＦＫ）を用いて高分解能で行なった（ＨＲ−ＥＩ）。室温においてＢＳＴＦＡとピリジンとの１：１混合物を用いてトリメチルシリル誘導体を製造した。ジチオトレイトールのマトリックス（２０／８０）中でＦＡＢスペクトルを測定した。式Ｉ（ａ）の化合物を、誘導体化せずにＥＩによって測定する。分子イオンがｍ／ｚ７８８において観察され、また酢酸の減量（ｌｏｓｅｓ）が三つ連続して観察される。基準ピークはｍ／ｚ３３４において観察される。この化合物はシリル化物ではない。走査ＨＲ−ＥＩの結果、分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₂Ｏ₁₆が得られた。臨界ＨＲ−ＥＩデータを次表に示す。式Ｉ（ａ）の化合物の¹³ＣＮＭＲスペクトルを、２０℃の温度下にＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ４００ＮＭＲ分光器においてＣＤ₂Ｃｌ₂中で１００ＭＨｚで測定して記録した。内部標準として５３．８ｐｐｍの溶媒ピークを用いて、０ｐｐｍのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの化学シフトを単位ｐｐｍで求める。次のデータが得られた。１５．０、１５．２、１６．８、１７．１、２０．７^*、２０．９、２１．１、２１．６、２１．８、２２．２、３５．６、４０．８^*、４２．１、４３．６、４５．１、４７．５、４９．３^*、５３．５、５９．１、６２．６、６３．５、６６．１、６６．７^*、６８．４^*、６９．９、７３．９、７５．０、７５．６、７７．１^*、１１９．４、１２３．７、１３８．９、１４３．０、１６７．７、１６９．２、１６９．３^*、１７０．２５、１７０．３１、１７０．８、１７１．３ｐｐｍ（「^*」は広幅共鳴として得られたデータであることを示す）。炭素カウント数４０は、走査ＨＲ−ＥＩＭＳによって得られた分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₂ Ｏ₁₆と一致する。式Ｉ（ａ）の化合物の¹ＨＮＭＲスペクトルを図１として示す。このスペクトルは、２５℃の温度下にＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ４００ＮＭＲ分光器においてＣＤ₂Ｃｌ₂中で４００ＭＨｚで測定して記録した。内部標準としてδ５．３２の溶媒ピークを用いて、０ｐｐｍのＴＭＳからの化学シフトを単位ｐｐｍで求める。上述と同様にして、式Ｉ（ｂ）の化合物の質量スペクトルを求めた。次のような結果が得られた。先に述べた操作を用いて、式Ｉ（ｂ）の化合物の¹³ＣＮＭＲスペクトルを記録した。次のような結果が得られた。１４．８、１４．９、１７．３、２０．８、２０．９、２１．３、２１．７、２１．８、２１．９、２７．１、３５．１、４０．６、４２．３、４５．４、４８．１、５０．４、５３．５、５４．１、５７．８、６３．７、６６．２、６７．８、６８．６、７１．４、７３．３、７３．８、７４．４、１１９．５、１２１．１、１２４．３、１３７．１、１３８．９、１４３．３、１６７．６、１６８．６、１６９．３、１６９．５、１６９．９、１７１．０、１７１．７ｐｐｍ。炭素カウント数４０は、走査ＨＲ−ＥＩＭＳによって得られた分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₀ Ｏ₁₆と一致する。実施例２Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから式Ｉ（ｃ）及びＩ（ｄ）の化合物を抽出する方法式１(ｃ)：ｂは単結合、ＲはＯＨである。式１(ｄ)：ｂは二重結合、ＲはＯＨである。実施例１の操作をより大規模に実施したところ、粗な抽出物とその画分中に式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物の類似体を検出することができた。即ち、各ステップにおいて各溶媒を９００ｍｌずつ用いて、５０ｇのエタノール抽出物を実施例１に述べたように分配した。塩化メチレン抽出物を、段階的勾配の塩化メチレン中酢酸エチルで溶離するＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（１２０ｍｌ容）上でのカラムクロマトグラフィーによって部分精製した。上記段階的勾配は、カラムを最初に１００％塩化メチレン、その後塩化メチレンと酢酸エチルとの９：１、８：２、３：２、２：１、１：１、１：２、２：８及び１：９混合物で洗浄するように設定した。最後に１００％酢酸エチルでカラムを洗浄した。３：２の塩化メチレン−酢酸エチルで溶離した画分は式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物に富んでいた。これらの化合物を、５０℃に維持し、かつ１：１ｖ／ｖのアセトニトリル−水で４ｍｌ／分の速度で溶離するＺｏｒｂａｘＲｘＣ₈ ９ｍｍ×２５ｃｍカラムを用いるＨＰＬＣによって分割した。最後にメタノールから結晶化して、三つの同等溶出流から１００ｍｇのＩ（ａ）と２０ｍｇのＩ（ｂ）とを得た。上述の溶離より後に上記シリカゲルカラムから溶離した画分は、ＵＶスペクトル及びＴＬＣプレート上での呈色反応に基づき少なくとも２種の関連化合物を含有することが判明した。１：１及び１：２の塩化メチレン−酢酸エチルでの洗浄から得られた物質を一つに合わせ、蒸発させた。５０分勾配の水中３０→５０％アセトニトリルで溶離する、上記と同じＨＰＬＣカラム上で分離を行なった。二つの同等溶出流から６ｍｇの精製化合物Ｉ（ｃ）を得た。式Ｉ（ｄ）の化合物を含有する画分も、アイソクラチックに給送される３：７のアセトニトリル−水を用いるＨＰＬＣ（同一カラム）によって処理し、それによって２ｍｇの精製化合物Ｉ（ｄ）を得た。化合物Ｉ（ｃ）及びＩ（ｄ）の質量スペクトルを、ＦｉｎｎｉｇａｎＴＳＱ７００質量分析計［電子噴射イオン化（ＥＳＩ）型］において記録した。試料を、５０℃において４５％アセトニトリル／０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液から成る移動相で０．２ｍｌ／分の速度で溶離する２．１×１５０ｍｍＣ₈カラムを用いるＬＣ／ＭＳによって分析した。成分Ｉ（ｄ）は１０．５分の保持時間と、ｍ／ｚ７４５（Ｍ⁺Ｈ）、７６２（Ｍ⁺ＮＨ₃）及び７８６（Ｍ⁺Ｈ⁺ＭｅＣＮ）において観察される７４４の分子量とを有した。成分Ｉ（ｃ）は１１．８分の保持時間と、ｍ／ｚ７４７（Ｍ⁺Ｈ）、７６４（Ｍ⁺ＮＨ₃）及び７８８（Ｍ⁺ Ｈ⁺ＭｅＣＮ）において観察される７４６の分子量とを有する。先に述べた条件を用いて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して得られた¹³ＣＮＭＲスペクトルは次のとおりである。１５．１（２×）、１６．９、１９．８、２０．８、２０．９１、２０．９４、２１．９、２２．３、３５．６、４０．６、４２．２、４３．９、４５．０、４７．７、５０．８、５３．５、５５．６、６１．８、６３．５、６６．０、６７．６（２×）、６９．８、７０．０、７３．９、７５．０、７５．６、１１９．３、１２３．７、１３９．０、１４４．４、１６７．８、１６９．２、１６９．５、１７０．１、１７０．４、１７１．４ｐｐｍ。炭素カウント数３８は、走査ＨＲ−ＥＩＭＳによって得られた分子式Ｃ₃₈Ｈ₅₀ Ｏ₁₆と一致する。実施例３ＨＰＬＣによる分離本発明の化合物は、５０℃に維持し、かつ３：２（ｖ／ｖ）のアセトニトリル −水で１ｍｌ／分の速度で溶離するＺｏｒｂａｘＲｘＣ₈ ４．６ｍｍ×２５ｃｍカラム上でのＨＰＬＣの間に次のような挙動を示すという特徴を有した。化合物Ｉ(ａ)：ｋ′＝４．１５化合物Ｉ(ｂ)：ｋ′＝３．３０化合物Ｉ(ｃ)：ｋ′＝２．３０化合物Ｉ(ｄ)：ｋ′＝２．１０上記ＨＰＬＣ系を用いる分析は、ＨＰＬＣピークの波長２２０ｎｍにおける吸光度を既知量（計測した量）の純粋標準の注入がもたらす前記吸光度と比較することによって粗な抽出物または他の混合物中の化合物を定量するのに用い得る。実施例４別の精製操作精製過程を簡略化することにより、大量の粗な抽出物も急速に分画してグラム量の式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物を製造することが可能となる。まず、エタノール抽出物をメタノールに、メタノール１５０ｍｌ当たり２０ｇの量で溶解させる。得られた溶液を１５０ｍｌの水で稀釈し、その後各１５０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。プールした塩化メチレン抽出物を蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを繰り返して分画を進行させる。最初のステップで９７：３の塩化メチレン−メタノールを用い、このようにして得た混在する式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物を、３：１の塩化メチレン−酢酸エチルで溶離する新しいシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けることによって分割する。式Ｉ（ａ）の化合物に関する溶出体積は溶媒約２〜約３．５カラム体積に相当し、式Ｉ（ｂ）の化合物に関する溶出体積は約３〜約４．５カラム体積に相当する。最後に、式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物の溶解度が低いことを利用して、クロマトグラフィーによる分割完了後に前記化合物を濃縮メタノール溶液から沈澱させ、もしくは結晶化し得る。実施例５６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン１０２．１ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを４ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの３ＭＨＣｌ水溶液に溶解させた溶液を４０℃で２４時間加熱した。溶液をジクロロメタンで稀釈し、層を分離した。有機層を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、２：１の酢酸エチル− ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４４．９ｍｇの標記化合物を白色の固体として得た（４６％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ７６４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６４−ベンゾイルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− ２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン１７．５ｍｇ（２３．５μｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを０．５ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に２７．５ｍｌ（２３７μｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、その後減圧下に濃縮した。残留物を、まずシリカゲルプラグで濾過し、次いで５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの９．６：６混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して、１７．３ｍｇ（８８％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６７（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ：５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ４ −Ｈ）、７．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１及び７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＣＩ；ＮＨ₄ＯＡｃ）：ｍ／ｅ８６８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６に述べた操作を踏襲し、適当な酸塩化物を用いて実施例７〜３０の化合物を製造した。実施例７４−（２−クロロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９０２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例８４−（４−メチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β，］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例９４−（２−メトキシアセチルオキシ）−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₂ＯＣＨ ₃）、３．４９（１Ｈ，Ｈ４）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８３６（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例１０４−（２−クロロアセチルオキシ）−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．６５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ₂Ｃｌ）、４．０９〜４．１５（１Ｈ，Ｈ４）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８４０、８４２（³⁵Ｃｌ−Ｍ⁺ＮＨ₄、³⁷ Ｃｌ−Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例１１４−（４−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。実施例１２４−（４−シアノベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．６８（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９３（Ｍ⁺ＮＨ⁴）。実施例１３４−（プロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂ＣＨ ₃）、２．３６〜２．４１（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ₂ＣＨ₃及びＨ−１０）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８２０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例１４４−（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：１．２４（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ₃）₃）、５．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８４８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例１５４−シクロヘキシルカルボニルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８７４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例１６４−（２−メチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：２．６８（ｓ，３Ｈ）、５．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び７．５Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び７．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８２（Ｍ⁺Ｈ₄）。実施例１７４−（２−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０及び６．５Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び６．５Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７及び１．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例１８４−（２−ニトロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．６５（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９１３（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例１９４−（３−メチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び７．６Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２０４−（４−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．６８（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２１４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．６７（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２及び６．９Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３及び６．９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９４６、９４８（⁷⁹Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄、⁸¹ Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２２４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５及び６．５Ｈｚ）、７．４１〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９０４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２３４−（３−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：３．８７（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６及び８．３Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８及び８．３Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２４４−（１−ナフトイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン −３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１及び８．２Ｈｚ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１及び７．３Ｈｚ）、９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡｐＣＩ）：ｍ／ｅ９１８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２５４−（２−ナフトイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン −３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．７２（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９１８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２６４−（２−ヨードベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．６６（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．２１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６及び７．２Ｈｚ）、７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９９４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２７４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２− メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β，］Ｄ：Ａ −Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５及び４．５Ｈｚ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５及び４．０Ｈｚ）、７．６５〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、５．８３（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９３６（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２８４−（ペンタノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４ＨＺ）、２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８４８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例２９４−（２−フルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：４．２８、４．７１（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ２４−ＣＨ₂）５．２２（ｓ，１Ｈ，Ｃ２９−Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ，Ｃ２９−Ｈ）、５．６６（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１２．０Ｈｚ，Ｃ１ −Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８６（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３０４−（２−フロイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン ¹ＨＮＭＲ δ：５．６８（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１及び３．５Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８５８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３１４−（ベンジルオキシカルボニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン１５ｍｇ（２０μｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン及び３．２ｍｇ（６０μｍｏｌ）の１，１′−カルボニルジイミダゾールを２ｍｌのベンゼンに溶解させた溶液を６０℃で４時間加熱した。次に、２００μｌのベンジルアルコール及び２３μｌのトリエチルアミンを添加し、溶液を６０℃で攪拌した。１８時間後、混合物を、３０％アセトン−ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの２：１混合物を用いるＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ−ｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して、１３ｍｇ（７５％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ５．２２（ｓ，２Ｈ）、δ５．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）、δ７．４１〜７．４４（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３２４−（ベンジルオキシメチル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５ β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０− ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン２０ｍｇ（２７μｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン及び１２μｌ（９５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを１ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液を１２μｌ（８７μｍｏｌ）のベンジルクロロメチルエーテルで処理し、この溶液を室温で一晩攪拌した。次に、溶液を再び各１２μｌのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン及びベンジルクロロメチルエーテルで処理し、室温で６時間攪拌した。反応混合物を２０ｍｌのエチルエーテルと１０ｍｌの水とに分配し、分離した。水性層を５ｍｌのエーテルで洗浄し、有機層を一つに合わせた。一つに合わせた有機相を５ｍｌの２ＮＨ₂ＳＯ₄、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの２：１混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して、１３ｍｇ（７５％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ４．２１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、δ４．６７、４．７０（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、δ４．８４、４．８８（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ７．２８〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３３４−メタンスルホニルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２ β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン４−メタンスルホニルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン −３−オン（１１．１ｍｇ）を１．０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた溶液にＥｔ₃ Ｎ（６２．２μｌ）及びＭｓＣｌ（２３μｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、その後減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル中の３３％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２．４ｍｇ（１００％）の標記化合物を油として得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８４２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３３に述べた操作を用いて、実施例３４〜４０の化合物を製造した。実施例３４４−（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４６（ｓ，３Ｈ）、５．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９１８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３５４−（フェニルメタンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．３７（ｓ，２Ｈ）、５．３５（１Ｈ，Ｃ４ −Ｈ）、７．４１（ｓ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９１８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３６４−（４−クロロベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．３７（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９３８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３７４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β、２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：（ｓ，３Ｈ）、５．６２（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９３４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３８４−ブタンスルホニルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン− ３−オン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例３９４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．５９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、７．８１〜７．８９（ｍ，３Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９４９（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４０４−（２−チオフェンスルホニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．２９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５及び５Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９１０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４１４−（１−イミダゾリルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン２５．２ｍｇ（３４μｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン及び２７．４ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを２ｍｌのベンゼンに溶解させた溶液を７０℃で加熱した。２４時間後、溶液を、２：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサンと、メチルｔ−ブチルエーテルと、アセトニトリルとの５：４：１混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ；Ｐｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して、２５．２ｍｇ（８９％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６６（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８４１（Ｍ⁺Ｈ）。実施例４２４−（Ｎ−フェニルメチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β，］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ− １，２０（２９）−ジエン−３−オン１０．８ｍｇ（０．０１３）の４−（１−イミダゾリルカルバモイル）オキシ −６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ −１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β ，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを１．０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に１３μｌのベンジルアミンを添加し、溶液を室温で６時間、５５℃で１４時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、３．０ｍｇ（２６％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３１〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．３６（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ）、４．３５〜４．３９（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９７（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４３４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン実施例４２に述べた操作を踏襲して標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６１（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、３．１４〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８６３（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４４４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエンステップＡ：４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オール３．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを２０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた溶液を窒素下に０ ℃に冷却した。次に、水素化リチウムトリ−（ｔ−ブトキシ）アルミニウムの１Ｍ溶液９ｍｌを滴下し加え、溶液を０℃で攪拌した。１８時間後、Ｈ₂ＳＯ₄の２Ｍ水溶液２０ｍｌを滴下し加えることによって反応を停止させ、混合物を２００ｍｌのエーテルで稀釈した。層を分離し、水性層を各１００ｍｌのエーテルで２回洗浄した。有機層を２０ｍｌの２ＭＨ₂ＳＯ₄水溶液及びブラインで逐次洗浄してから一つに合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、かつ濃縮して２．９ｇ（９９％）の標記化合物を得、これをそのまま次のステップに用いた。ステップＢ：４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン２．９ｇの粗な４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オールから成る試料を窒素下に１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液に１０ｍｌのトリエチルシランを添加し、これを室温で１０分間攪拌した。次に、２ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテル化物を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。ＫＨＣＯ₃の飽和水溶液１０ｍｌを添加することによって反応を停止させ、得られた混合物をエーテルと水とに分配した。水性層をエーテルで洗浄し、有機抽出物をブラインで洗浄してから一つに合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、２．１３ｇ（７２％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．１４、４．３４（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ７９２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４５４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−３−（２−プロペニル）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５α，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエンＲｅｄ−Ａｌ［水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム］の溶液（６５％トルエン溶液）１．０ｍｌを５ｍｌの乾燥トルエンで稀釈し、窒素下に０℃に冷却した。次に、２００μｌのエタノールを添加し、混合物を０ ℃で１時間攪拌した。このようにして得られた溶液の３．０ｍｌアリコートを、５００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オンを１５ｍｌの乾燥トルエンに溶解させて窒素下に０℃に冷却した溶液に添加した。３時間後、反応混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで稀釈し、ＨＣｌの１．０Ｍ水溶液２０ｍｌで反応停止させた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を濃縮し、残留物を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液５ｍｌに０．５ｍｌ（３．１４ｍｍｏｌ）のアリルトリメチルシランを添加し、これを窒素下に０℃に冷却した。次に、０．４ｍｌの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加し、溶液を０℃で攪拌した。１時間後、反応混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで稀釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を濃縮し、残留物を、８：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；２５ｍｍ×２０ｃｍ）により精製して、３９ｍｇ（１５％）の３α−異性体を白色の固体とした得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４、３．８（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｃ２４−ＣＨ ₂）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、５．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ ₂）、５．２（ｓ，１Ｈ，Ｃ２９−Ｈ）、５．５（ｓ，１Ｈ，Ｃ２９−Ｈ）、５．８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１１６．９、１１８．８、１２５．７、１３１．３、１３４．６、１３８．５。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８３２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。カラムから更に溶離して、２６ｍｇ（１０％）の３β−異性体を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４、３．８（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｃ２４−ＣＨ ₂）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、５．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ ₂）、５．２５（ｓ，１Ｈ，Ｃ２９−Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ，Ｃ２９−Ｈ）、５．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１１７．０、１１８．９、１２６．１、１３１．８、１３５．０、１３８．２。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８３２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４６６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル−Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン１０４ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエンを４．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた溶液にＨＣｌの２．０Ｍ水溶液を２．０ｍｌ添加した。混合物を６０℃で２０時間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタンとブラインとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの９．６：６混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；２５ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して、４３ｍｇ（４４％）の標記化合物を白色の固体とした得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９４（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ７５０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４７４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン５．９ｍｇ（８．１ｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエンを０．５ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に２５μｌの２−ブロモベンゾイルクロリド及び１．２ｍｇの４，４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、その後濃縮し、２：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの９．６：６混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ ×１０ｃｍ）により精製して、７．０ｍｇ（９５％）の標記化合物を白色の固体とした得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９３２、９３４（⁷⁹Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄、⁸¹ Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４７に述べた操作を用いて、実施例４８〜６４の化合物を製造した。実施例４８４−（２−クロロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１及び７．５Ｈｚ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１及び７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例４９４−（２−ヨードベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、７．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ）、７．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１及び７．５Ｈｚ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ）、８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１及び７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９８０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５０４−（２−メトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９４（ｓ，３Ｈ）、５．７０（１Ｈ，Ｃ４ −Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５、７．５及び８Ｈｚ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５１４−（２−チエノイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６４（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８６０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５２４−（３−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６４（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９３２、９３４（⁷⁹Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄、⁸¹ Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５３４−（２−エトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５、７．５及び８Ｈｚ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５４４−（４−フェニルベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９３０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５５４−（２−フェノキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１−２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６９（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１〜７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９４６（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５６４−（３−フェノキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９４６（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５７４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、６．９３〜７．０（ｍ，２Ｈ）、８．０〜８．１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５８４−（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６９（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．２５〜７．４（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９２２、９２４、９２６（³⁵Ｃｌ，³⁵ Ｃｌ−Ｍ⁺ＮＨ₄、³⁵Ｃｌ，³⁷Ｃｌ−Ｍ⁺ＮＨ₄、³⁷Ｃｌ，³⁷Ｃｌ−Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例５９４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８３（ｓ，６Ｈ）、５．７０（１Ｈ，Ｃ４ −Ｈ）、６．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ９１４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６０４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．７４（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、６．９７〜７．０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６１４−（２−アセチルオキシベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン先に溶離した回転異性体：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、１．７９（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、１．８４（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、１．９６（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、２．１０（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、３．６０、３．７０（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｃ２４−ＣＨ ₂）、４．１０、４．３３（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｃ３−ＣＨ ₂）、５．７０（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５、７．５及び８Ｈｚ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。後から溶離した回転異性体：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７８（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、１．８５（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、１．８８（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、１．９８（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、２．１１（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ）、３．４２、３．６２（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ２４−ＣＨ ₂）、４．０３、４．２９（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｃ３−ＣＨ ₂）、５．６１（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５、７．５及び８Ｈｚ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＴ）：ｍ／ｅ８９８（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６２４−（２−［Ｒ］−２−フェニルプロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６− テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｃ４− Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６３４−（２−［Ｓ］−２−フェニルプロパノイル）オキシ−６，７，１５，１６− テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８８２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６４４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６５（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｅ８９０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６５４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン図式Ａに示したように、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した４，５，６，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８ −ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１ β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンをリチウム金属を添加した液体アンモニアに加えると、Ｃ１位のオレフィン基が還元されて飽和ラクトンが生成する。実施例６６４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エンステップＡ：４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン −３−オール３．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン− ３−オンを２０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた溶液を窒素下に０℃に冷却する。次に、水素化リチウムトリ−（ｔ−ブトキシ）アルミニウムの１Ｍ溶液９ｍｌを滴下し加え、溶液を０℃で攪拌する。１８時間後、Ｈ₂ＳＯ₄の２Ｍ水溶液２０ｍｌを滴下し加えることによって反応を停止させ、混合物を２００ｍｌのエーテルで稀釈する。層を分離し、水性層を各１００ｍｌのエーテルで２回洗浄する。有機層を２０ｍｌの２ＭＨ₂ＳＯ₄水溶液及びブラインで逐次洗浄してから一つに合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、かつ濃縮して標記化合物を得、これをそのまま次のステップに用いた。ステップＢ：４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン粗な４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２− エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β ，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オールの試料を窒素下に乾燥ジクロロメタンに溶解させる。得られた溶液にトリエチルシランを添加し、これを室温で１０分間攪拌する。次に、三フッ化ホウ素エーテル化物を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌する。ＫＨＣＯ₃の飽和水溶液の添加によって反応を停止させ、得られた混合物をエーテルと水とに分配する。水性層をエーテルで洗浄し、有機抽出物をブラインで洗浄してから一つに合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮する。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、それによって標記化合物を生成させる。実施例６７Ａ４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−３−（２−プロペニル）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エンＲｅｄ−Ａｌ［水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム］の溶液（６５％トルエン溶液）を乾燥トルエンで稀釈し、窒素下に０℃に冷却する。次に、エタノールを添加し、混合物を０℃で１時間攪拌する。このようにして得られた溶液のアリコートを、５００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８ −ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１ β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンを１５ｍｌの乾燥トルエンに溶解させて窒素下に０ ℃に冷却した溶液に添加する。３時間後、反応混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで稀釈し、ＨＣｌの１．０Ｍ水溶液２０ｍｌで反応停止させる。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水する。溶媒を濃縮し、残留物を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させる。得られた溶液５ｍｌに０．５ｍｌ（３．１４ｍｍｏｌ）のアリルトリメチルシランを添加し、これを窒素下に０℃に冷却する。次に、０．４ｍｌの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加し、溶液を０ ℃で攪拌する。１時間後、反応混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで稀釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水する。溶媒を濃縮し、残留物を、８：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μ Ｐｏｒｏｓｉｌ；２５ｍｍ×２０ｃｍ）により精製し、それによって３α−異性体を生成させる。カラムから更に溶離することによって３β−異性体を得る。実施例６８６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン１０２．１ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンを４ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの３ＭＨＣｌ水溶液に溶解させた溶液を４０℃で２４時間加熱する。溶液をジクロロメタンで稀釈し、層を分離する。有機層を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮する。残留物を、２：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。実施例６９６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エンを４．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた溶液にＨＣｌの２．０Ｍ水溶液２．０ｍｌを添加する。混合物を６０℃で２０時間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタンとブラインとに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮する。残留物を、５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの９．６：６混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；２５ｍｍ×１０ｃｍ）により精製し、それによって標記化合物を生成させる。実施例７０４−ベンゾイルオキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− ２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン１７．５ｍｇ（２３．５μｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９） −エン−３−オンを０．５ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に２７．５ｍｌ（２３７μｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを添加する。溶液を室温で４時間攪拌し、その後減圧下に濃縮する。残留物を、まずシリカゲルプラグで濾過し、次いで５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの９．６：６混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製し、それによって標記化合物を生成させる。実施例７１４−（１−イミダゾリルカルボニル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９） −エン−３−オン２５．２ｍｇ（３４μｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ− ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３− オン及び２７．４ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを２ｍｌのベンゼンに溶解させた溶液を７０℃で加熱する。２４時間後、溶液を、２：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、ヘキサンと、メチルｔ−ブチルエーテルと、アセトニトリルとの５：４：１混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して標記化合物を得る。上述の操作を踏襲して、実施例７２及び７３の化合物を製造する。実施例７２４−（Ｎ−フェニルメチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン実施例７３４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention Triterpene derivatives having immunosuppressive activityBackground of the Invention Systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, type I and type II diabetes, inflammatory bowel disease, Biliary cirrhosis, uveitis, multiple sclerosis, and Crohn's disease, ulcerative colitis, Bullous pemphigoid, sarcoidosis, psoriasis, ichthyosis, graves eye disease, asthma Immune to a wide variety of "autoimmune" and chronic inflammatory diseases, including other disorders Epidemics have been found to exist. In the above situations, the basic causes can be completely different, but various They share the characteristic that self-antibodies and self-reactive lymphocytes appear. like this Poor self-reactivity leads to loss of homeostasis control that allows the normal immune system to work. Loss. Similarly, after bone marrow or organ transplantation, host lymphocytes recognize foreign tissue antigens and Initiates body production, resulting in rejection of the graft. One of the end results of the autoimmune or rejection process is that inflammatory cells And tissue destruction caused by mediators released by the cells. NSAID Anti-inflammatory drugs such as by suppressing the action or secretion of the above mediators mainly It does not function and alters the immunological basis of the disease. On the other hand, cyclo Cytotoxic substances such as phosphamide block both normal and autoimmune responses. It has a non-specific effect that can be turned off. In fact, such non-specific immunosuppression Patients treated with the drug have an infection similar to the risk of death from the autoimmune disease. There is a risk of death. Cyclosporin A (CsA), licensed by the US FDA in 1983, is currently Currently, it is the best drug used for preventing rejection of transplanted organs. 19 In 1993, FK-506 (Prograf) became a candidate for rejection in liver transplantation. Approved by the US FDA for protection. CsA and FK-506 are physical Epidemics mobilize large amounts of stored natural protective substances to reject foreign proteins in grafts It works by suppressing that CsA treated severe psoriasis in 1994 Approved by the U.S. FDA for treatment of atopic dermatitis It has been approved by the coordinating body of each country. CsA and FK -506 is effective in overcoming graft rejection, but has nephrotoxicity, neurotoxicity, and Is known to have several undesirable side effects, including gastrointestinal discomfort You. Newer and safer drugs with fewer side effects are known in the art. Always sought. Recently, four active ingredients from Spachea correa were identified, They inhibit T cell uptake of thymidine and are immunosuppressive in animals, including humans. Useful as Formula 1 (a): b is a single bond, and R is OAc. Formula 1 (b): b is a double bond and R is OAc. Formula 1 (c): b is a single bond, and R is OH. Formula 1 (d): b is a double bond and R is OH. The above four compounds are immunosuppressive drugs in animals including humans Useful as The present invention provides a compound of formula 1 (1) with relative stereochemical properties as described above. The present invention provides a newly developed immunosuppressive compound from the compounds of a) to 1 (d).Summary of the Invention The present invention provides compounds of general structural formula I useful as immunosuppressants: And a group of triterpene derivatives having the formula: The compounds of the present invention have been used as immunosuppressants in the treatment of autoimmune diseases, as well as in transplanted Useful for prevention of rejection of foreign organs and / or related pain, disease and illness is there. Within the scope of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of formula I and a pharmaceutical carrier. Containing a compound of formula I, a second immunosuppressive compound and a pharmaceutical carrier Also included are pharmaceutical compositions.Detailed description of the invention A.Scope of the invention The present invention provides compounds of formula I, including but not limited to those specified in the examples. The compound has been shown to be resistant to organ or tissue transplantation in mammalian subjects. Disease caused by graft-versus-host reaction resulting from bone marrow transplantation; rheumatoid arthritis H, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes Pathologic uveitis, juvenile-onset or recent-onset diabetes, Posterior uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, induced by pathogenic microorganisms Infectious diseases, inflammatory and hyperproliferative skin diseases, psoriasis, atopic dermatitis, contact Dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, table Bullous disease, hives, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, Acne, alopecia areata, keratoconjunctivitis, spring catarrh, Behcet's disease-related uveitis, Keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo, pemphigus, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' ophthalmo pathy), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, sarcoidosis, etc .; Lergy, reversible obstructive energy Road disease, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, extrinsic asthma and dust asthma , Chronic or refractory asthma, late asthma and hyper-resp onsiveness), bronchitis, gastric ulcer, vascular injury (ischemic disease and thrombosis) Induced by ischemia), ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions Burn and leukotriene B_FourRelated to vector-mediated diseases, peritoneal diseases, proctitis, Acid gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, migraine, rhinitis, eczema, Nephritis, Goodpasture syndrome, hemolytic-uremic syndrome, diabetic nephropathy, Spontaneous myositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease, disseminated neuritis (polyne) uritis), polyneuritis, mononeuritis, radiculopathy, hyperthyroidism, Downy disease, erythroid aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, self Immune hemolytic anemia, granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia, lack of erythropoiesis , Osteoporosis, sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, dermatomyositis, vulgaris Vitiligo (leukoderma vulgaris), ichthyosis vulgaris, photoallergy -Sensitivity, cutaneous T-cell lymphoma, arteriosclerosis, Atherosclerosis, aortitis syndrome, multiple nodular arteritis, Cardiomyopathy, scleroderma, Wegener's granulomatosis, Sjogren's syndrome, steatosis, eosinophilic muscle Meningitis, gingiva, periodontal tissue, alveolar bone and cementum lesions, glomerulonephritis, male pattern hair loss Disease or senile alopecia (prevention of hair loss or hair germination (hair germin) )) and / or treatment by promoting hair development and growth); Dystrophy; pyoderma and Sezary syndrome, Addison's disease, storage, transplantation, Or ischemia-regeneration of organs that occur when suffering from ischemic diseases such as thrombosis and myocardial infarction. Circulatory damage, endotoxin shock, pseudomembranous colitis, Or radiation-induced colitis, ischemic acute renal failure, chronic renal failure, lung-acid Toxicity induced by element or drugs such as paraquat and bleomycin , Lung cancer, emphysema, cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, vitreous scar Vitreal scarring, alkaline damage of the cornea (bum); Dermatitis erythema multiforme, linear IgA balous dermatitis and cementitious dermatitis Gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, diseases caused by environmental pollution, aging, development Histamine or cancer phenomena (carcinogenis), metastasis of cancer and altitude sickness; Or leukotriene C_FourDiseases triggered by release; Chet disease, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, partial hepatectomy Induced by acute liver necrosis, toxins, viral hepatitis, shock or anoxia Necrosis, hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis, alcoholic cirrhosis, liver failure, play Hepatic failure, late hepatic failure, "acute-on-chronic" Treatment and prevention of liver failure, promotion of chemotherapy effects, cytomegalovirus infection, HC Prevention or treatment of MV infection and inflammation and immunodepression ssion) or AIDS, cancer, senile dementia, trauma, chronic bacterial infections and certain species It is useful for the treatment of disorders associated with reduced immunity, including central nervous system disorders. The invention is particularly directed to general structural formulas I (In the formula X is O, S, NH, or H and R¹And a is a single bond or R^FourIs a double bond if not present, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆One, two or more selected from alkyl, aryl and heteroaryl Is a C substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, C 1, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, ar Droxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1 selected from alkyl , Two or three substituents, wherein any two adjacent The substituents together have one or two oxygen atoms and the other atoms are carbon atoms Is defined as phenyl or naphthyl capable of forming a 5-, 6- or 7-membered fused ring Wherein the heteroaryl is one or two selected from O, S and N And optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Arco Xy, cyano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl , CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Al It is also substituted with one, two or three substituents selected from the kill. Wherein any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms And the other atoms may constitute a 5-, 60- or 7-membered fused ring which is carbon, Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Membered or six-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Archi Nil, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^Three, o) -NR¹R^TwoOr p) C as defined above₁~ C₆C as defined for alkenyl_Two~ C₆Alkenyl Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. Offer. In one embodiment of the present invention, a compound of formula I (In the formula X is O, S or NH; a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, as defined above Selected from aryl as defined above and heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^Three, o) -NR¹R^TwoOr p) C as defined above₁~ C₆C as defined for alkenyl_Two~ C₆Alkenyl Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or aqueous phase thereof. You. The above embodiments of the invention include, for example, Formula I (In the formula X is O, a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, vinyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_Two H, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two , NR¹COC₁~ C₆Selected from alkyl, aryl and heteroaryl Substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ A Lucil, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Select from alkyl One, two or three substituents, wherein any two Together have one or two oxygen atoms; The atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon, or any two And a 5- or 6-membered ring in which adjacent substituents of Defined, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) -aryl as defined above, or c) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), b) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, C) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), d) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), e) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), g) -OC (= O) NR¹R^TwoOr h) -OSO_TwoR^Three Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. I will. As an example of the above compound, R^FourBut a) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is an unsubstituted Or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano , Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆From the alkyl Substituted with one, two or three selected substituents, wherein any two Adjacent substituents together have one or two oxygen atoms; Is an atom of phenyl or na, which may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring Is defined as futil), or b) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is O, S and And N is substituted by one or two heteroatoms selected from Is Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, C HO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two , NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆One or two selected from alkyl Is also substituted with three substituents, wherein any two adjacent substituents are In tandem, it has one or two oxygen atoms and the other atom is carbon, a five-membered , A 6- or 7-membered fused ring, or wherein any two adjacent substituents are (Defined as a five- or six-membered ring that can form a benzo-fused ring.) Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof, of the formula I Things. In another embodiment of the present invention, there is provided a compound of formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, vinyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_Two H, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two , NR¹COC₁~ C₆Selected from alkyl, aryl and heteroaryl Substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ A Lucil, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Select from alkyl One, two or three substituents, wherein any two Together have one or two oxygen atoms; The atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon, or any two And a 5- or 6-membered ring in which adjacent substituents of Defined, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, C HO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two , NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl as defined above, and One, two or three selected from heteroaryl as defined above -C substituted with three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Same as alkenyl Defined), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. You. The above embodiments of the invention include, for example, Formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b is a single bond or a double bond; n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, as defined above Selected from aryl as defined above and heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -OH, b) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), c) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, d) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), e) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (wherein Loaryl is as defined above), g) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), h) -OC (= O) NR¹R^TwoOr i) -OSO_TwoR^Three Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. I will. The compounds of the present invention include, for example, 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4-benzoyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-o , 4- (2-chlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (4-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (2-methoxyacetyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (2-chloroacetyl) oxy-6,7,15,16-te Trakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -dien-3-one, 4- (4-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (4-cyanobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (propanoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydro Xy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22 β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaole Ana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (2,2-dimethylpropanoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (cyclohexylcarbonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one; 4- (2-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15 β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30- Dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one; 4- (2-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4- (2-nitrobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (3-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-one, 4- (4-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (2,3-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -dien-3-one, 4- (3-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4- (1-naphthoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene -3-one, 4- (2-naphthoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene -3-one, 4- (2-iodobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (2-trifluoromethylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tet Lakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22- Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -dien-3-one, 4- (pentanoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-one, 4- (2-fluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16 -Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D : A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana 1,20 (29) -dien-3-one, 4- (2-furoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-one, 4- (benzyloxycarbonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one; 4- (benzyloxymethyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18 -Hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21 β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-o Oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4-methanesulfonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-one, 4- (4-methylbenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (phenylmethanesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,3 0-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (4-chlorobenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (4-methoxybenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4-butanesulfonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27, 30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (2-nitrobenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (2-thiophenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one; 4- (1-imidazolylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -dien-3-one, 4- (N-phenylmethylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (N-butylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3 -(2-propenyl) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -diene, 6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor 24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-pentakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -diene, 4- (2-chlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-pentakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,3 0-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (2-iodobenzoyl) oxy-6,7,15,16-pentakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -diene, 4- (2-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-pentakis (A (Cetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -diene, 4- (2-thienoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (3-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene, 4- (2-ethoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A (Cetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -diene, 4- (4-phenylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A (Cetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -diene, 4- (2-phenoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (3-phenoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (2,4-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -diene, 4- (2,6-dichlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22- Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -diene, 4- (2,6-dimethoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -diene, 4- (2,6-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -diene, 4- (2-acetyloxybenzoyl) oxy-6,7,15, 16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihi Droxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxa Oleana-1,20 (29) -diene, 4- (2- [R] -2-phenylpropanoyl) oxy-6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy C-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaolea Na-1,20 (29) -diene, 4- (2- [S] -2-phenylpropanoyl) oxy-6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy C-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaolea Na-1,20 (29) -diene, 4- (3,5-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy -4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dino Ru-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -ene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3- (2-propene ) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 3α, 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29)- En, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3- (2-propene ) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 3β, 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -ene, 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-20 (29) -ene, 4-benzoyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D : A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana 20 (29) -en-3-one, 4- (1-imidazolylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29 ) En-3-one; 4- (N-phenylmethylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (2 9) -en-3-one, and 4- (N-butylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30 -Dinol-24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one Is a compound selected from The compound of the present invention has an asymmetric center, and the present invention relates to all optical isomers and mixtures thereof. Is included. In addition, compounds having a carbon-carbon double bond may be formed in Z and E forms, All isomeric forms of the stated compounds are included in the present invention. The term "alkyl," as used herein, refers to a straight chain of the indicated number of carbon atoms. Includes alkyl groups having a branched or cyclic arrangement. Examples of "alkyl" include , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s- and t-butyl, Methyl, hexyl, heptyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , Cyclohexyl, cycloheptyl, norborny and the like. "Alkoxy" The term refers to an alkyl group having the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge, It means toxic, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and the like. The term "alkenyl" refers to a straight, branched or branched chain of a specified number of carbon atoms. A hydrocarbon chain having a branched or cyclic arrangement, which may occur at any position on the chain. Hydrocarbon chains having at least one unsaturated group, i.e., ethenyl, propenyl, butene Nyl, pentenyl, dimethylpentenyl and the like, and where applicable, E and It is intended to include the Z form. The term "halogen" as used herein is defined as It means fluoro, chloro, bromo and iodo. The term "aryl" is optionally at any suitable carbon atom. Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, d Toro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆A Lucil, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Select from alkyl A phenyl or naphthyl ring substituted with one, two or three substituents Defined. Aryl has one or two oxygen atoms and the other ring atoms are The carbon may be substituted with a 5-, 6- or 7-membered fused ring, wherein the 5-, 6-, or Seven-membered condensed rings are dioxolanyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl and dioxolanyl. Selected from Sanil. The term "heteroaryl" as used herein is selected from O, S and N. Substituted with one or two selected heteroatoms And optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nit B, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Al Kill, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Selected from alkyl One, two or three substituents, wherein any two Adjacent substituents together have one or two oxygen atoms and The child may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon, or any two A 5- or 6-membered ring in which adjacent substituents together can form a benzo-fused ring is included. Shall be included. Heteroaryl groups within the scope of this definition may include Acridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, substituted as defined above , Quinoxalinyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, Thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Radinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrrolyl include but are not limited to included. In the compounds of the formula I, the heteroaryl group is optionally a substituent as mentioned above. At any suitable carbon or nitrogen atom (if present) Gain, but directly against nitrogen Compounds with certain substituted substituents are relatively unstable and There is. Heteroaryl is dioxolanyl, dihydrofuranyl, dihydropyran Having one or two oxygen atoms selected from nyl and dioxanyl, Other ring atoms may be fused to a second 5-, 6- or 7-membered ring which is carbon. It is possible. Pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, Is a list of "Remington's Pharmaceutical Sci" insects, "17th Edition, p. 1418, 1985. It is listed. Based on physical and chemical stability, flowability, hygroscopicity and solubility The choice of the appropriate salt form is well known to those skilled in the art. For those skilled in the art As will be appreciated, pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate Mineral salts such as, hydrobromide and nitrate, malate, maleate, fuma Lulate, tartrate, succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonic acid Salt, p-toluenesulfonate or pamoate, salicylate and stearin Organic salts such as acid salts are included without limitation. Similarly, a pharmaceutically acceptable cation Natori , Potassium, calcium, aluminum, lithium and ammonium (Ammonium salts are especially salts with secondary amines). Reasons given above Preferred salts of the present invention include potassium, sodium, calcium and ammonium. Um salts. Crystal forms, hydrates and solvates of the compounds of formula I are also within the scope of the present invention. Included in the box. Reaction scheme A As can be seen from Scheme A, the isolation from Spachea correa Compound I, that is, 4,5,6,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,2 2-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-o Is added to liquid ammonia to which lithium metal has been added, the olefin group at the C1 position Is reduced to produce a saturated lactone. C1 olefin group and / or C20 (29) For the reduction of the olefin at the position, alternative methods known to those skilled in the art may be used. Noh. Isolation of Compound I was described in June 1995, incorporated herein by reference. No. 08 / 476,806, filed on Dec. 7, 2007. as mentioned above The lactone thus obtained is converted into an oxepin analog by the operation shown in Reaction Scheme B. Can be converted. 4,6,7,15,16-penta isolated from Spachea correa Kisacetoxy-21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,11,20 ( 29) -Trien-3-one as starting material, following the procedure described here. It should also be pointed out that compounds of formula I having an 11,12-double bond can be prepared. It is. However, it cannot occur selectively at either double bond. What Reaction, for example, ozonolysis may occur. Reaction scheme B As can be seen from Scheme B, the isolation from Spachea correa Compound I [4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22 -Epoxy-18-hydro Xy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22 β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaole Ana-1,20 (29) -dien-3-one], and the product II shown in Scheme A It can be converted to its oxepin analogs III and IV in two steps. Compound I is isolated U.S. Patent Application Serial No. 08/4, filed June 7, 1995, incorporated herein by reference. No. 76,806. The procedure shown in Reaction Scheme B was applied to the resulting lactone. Can be converted into an oxepin analog. First, reduce lactone I Lactol, which is reduced by diisobutylaluminum hydride (DIB AL-H) and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride ( Red-Al) can be used with various reducing agents. Hydrogenation as reducing agent Lithium tri-t-butoxyaluminum is heated at low temperature, preferably at 0 ° C. It is more appropriate to use in an inert solvent such as chloromethane. Then purify Lactol intermediate is converted to triethylsilane and Lewis acids such as boron trifluoride. Reacting with diethyl etherate, Affords the ether (oxepin) analog of I. Reaction scheme C In a variant of Scheme B, oxepin derivatives substituted at C3 may also be prepared. . That is, as shown in Reaction Scheme C, lactone I or II is first added to Reaction Scheme B. Reduce it as shown Lactol. Next, the purified lactol intermediate was converted to the toxin exemplified in Scheme C. Aluminum triethyl (Et_ThreeAl) and other trialkylaluminum reagents Reaction gives the ethyl derivative. Such as allyltrimethylsilane and boron trifluoride Producing allyl derivatives by using the diethyl etherate of any Lewis acid I can do it. Reaction scheme D C4 acetate (Scheme D) is an aqueous solution of HCl in THF (preferably at a concentration of 2- 3M) to selectively deacetylate the corresponding alcohol. Can be This alcohol can be THF, toluene or methylene chloride. CH in an inert solvent such as_Three(Cl) Al [N (OCH_Three) CH_Three] (Wei nreb reagent). Reaction scheme E In Scheme E, by oxidizing the hydroxy group at the C4 position with various oxidizing agents, And the corresponding ketone can be obtained. This conversion is performed using the Jones reagent (H_TwoIn O Chromic acid and sulfuric acid), pyridinium chlorochromate, and DMSO Any of oxalyl chloride can be used. Reaction scheme F As shown in Scheme F, dehydration of the C4 hydroxy group can also provide an olefin. It is possible. This conversion converts the indicated alcohol to hexamethylphosphorus at 75 ° C. Tris-phenoxymethylphosphonium iodide in acid triamide (HMPT) The reaction is carried out by reacting Reaction scheme G Reaction scheme G(Continued) As shown in Reaction Scheme G, the previously formed carboxylic acid chloride is converted to pyridine or the like. Reaction with a C4 alcohol derivative (Scheme D) in a basic solvent of Tell can be generated. R^Four'Is the R defined above.^FourShould be understood as part of Example For example, R^FourIs OC (= O) OR in the scheme^Four′, At that time R^Four'Is an alkyl substituent. If the above acid chlorides are not purchased Add carboxylic acid to reagents such as oxalyl chloride and thionyl chloride and stir It is manufactured by The production of the ester is performed by converting the acid chloride and the C4 alcohol into HMP. A by reacting with silver cyanide (AgCN) in an aprotic solvent such as It is possible. If a reaction with sulfonyl chloride occurs, C4 sulfonate is induced. Conductors are produced in a similar manner. First, a C4 alcohol derivative is reacted with carbonyldiimidazole (CDI). To give the imidazole carbonyl intermediate, which is then (R¹R^TwoNH) to react with the corresponding carbonate or carbamate derivative To produce C4 carbonate and carbamate derivatives. It is also possible to produce C4 ether derivatives. The best operation for this production In the cropping, alcohol is treated in dichloromethane at low temperature, preferably -78 ° C. Trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf_TwoO; triflic anhydride) Let it Pre-produces triflate. Triterpene alcohol in the resulting solution Is added and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirring is continued until the reaction is complete. D The preparation of the terephthalate consists of triterpene C4 alcohol and the appropriate alkyl halide. And an excessive amount of silver oxide (Ag_TwoO) to an aprotic inert solvent such as THF. It is also possible by heating the mixture obtained. Reaction scheme H Amines in various solvents with addition of reducing agents such as sodium cyanoborohydride NHR¹R^TwoTo produce a C4 amine from the C4 ketone shown in Reaction Scheme E. (Scheme H). Use The present invention provides compounds of formula I, including but not limited to those specified in the examples. This compound has been shown to inhibit immune-mediated diseases, i.e., foreign grafts, in mammalian subjects. Including heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, lung, pancreas, small intestine, limb, muscle, god Trans, duodenum, small intestine, pancreatic-isle cells resistance to transplantation of organs or tissues such as t-cell); Diseases due to primary graft reactions; and rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, pons Thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, young-onset Autologous or early-stage diabetes, posterior uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, etc. Treatment and prophylaxis of autoimmune diseases and other infectious diseases induced by pathogenic microorganisms Useful for prevention. Uses of the compounds of the present invention include inflammatory and hyperproliferative skin disorders, Psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, other eczema dermatitis, seborrheic dermatitis , Lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, hives, angioedema, vasculitis On the skin, such as, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata Mediated conjunctivitis, spring catarrh, Behcet's disease Th Uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo, eyes Pemphigus, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Various (autoimmune and other) eye diseases such as herd, sarcoidosis; pollen allele And asthma (eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma) Breath and dust asthma), especially chronic or refractory asthma (eg, late asthma and excess airways) Reaction), reversible obstructive airway disease including conditions such as bronchitis; mucosal and vascular inflammation Diseases, ie gastric ulcer, vascular damage (induced by ischemic diseases and thrombosis), Hemorrhagic bowel disease, inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, biliary burns and leukotriene B_Four Intestinal inflammation / allergy, ie, peritoneal disease, proctitis, etc. , Eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis, etc .; from gastrointestinal tract Food-related allergic diseases that manifest at a distance (eg migraine, nose Inflammation and eczema); interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic-uremic syndrome And renal diseases such as diabetic nephropathy; polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere Neurological diseases such as leukemia, disseminated neuritis, polyneuritis, mononeuritis and radiculopathy; Endocrine disorders such as hyperthyroidism and Graves' disease; erythrocytes Aplastic aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, autoimmune hemolytic anemia Blood diseases such as blood, granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia and lack of erythropoiesis Patients; bone diseases such as osteoporosis; sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial lung Respiratory diseases such as inflammation; dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic Skin diseases such as hypersensitivity and cutaneous T-cell lymphoma; arteriosclerosis, atherosclerosis Circulatory diseases such as arteriosclerosis, aorticitis syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy Collagen diseases such as scleroderma, Wesiner's granulomatosis and Sjogren's syndrome; Disease; eosinophilic fasciitis; teeth such as gingival, periodontal tissue, alveolar bone and cementum lesions Peripheral disease; Nephrotic syndrome such as glomerulonephritis; Male pattern baldness or senile alopecia Hair loss (prevention of hair loss or realization of hair bud formation and / or promotion of hair generation and growth Muscular dystrophy; pyoderma and Sezary syndrome; Addison's disease; reactive oxygen mediated disease, such as storage, transplantation, or ischemic disease (E.g., thrombosis and myocardial infarction) Organ damage such as ischemia-recirculation injury; endotoxin shock, pseudomembranous colon Intestines such as inflammation and drug- or radiation-induced colitis Diseases; renal diseases such as ischemic acute renal failure and chronic renal failure; pulmonary oxygen or drugs (E.g., paraquat and bleomycin) -induced toxicity, lung cancer and Pulmonary diseases such as emphysema; cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, nitrate Ocular diseases such as scarring of the corpus and alkaline damage to the cornea; erythema multiforme, linear IgA dermatitis such as ballous dermatitis and cementitious dermatitis; and other diseases, Gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, environmental pollution (eg air pollution) Disease, aging, carcinogenesis, cancer metastasis and altitude sickness, etc .; Icotriene C_FourDiseases triggered by release; intestinal, vascular or neural beche Behcet's disease, including Butt's disease, and oral cavity, skin, eyes, vulva, joints, epididymis, lungs, Treatment and prevention of Behcet's disease, which damages the kidneys and the like, may also be included. Furthermore, the present invention Compounds are used in immunogenic liver diseases such as autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and sclerosis. Chronic autoimmune liver disease such as a group of diseases consisting of cholangitis), partial hepatectomy, acute liver Necrosis (eg caused by toxins, viral hepatitis, shock or anoxia) Hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis (alcohol cirrhosis, etc.), Fulminant hepatic failure, late hepatic failure, and "chronic acute" hepatic failure (chronic liver disease Is also useful for the treatment and prevention of liver diseases such as liver failure Activity that promotes the effects of chemotherapy, cytomegalovirus infection, especially Has useful activities such as preventing or treating HCMV infection and anti-inflammatory activity Therefore, it is useful for various other diseases. Compounds of the invention may be immunocompromised or have AIDS, cancer, senile dementia, trauma (wound treatment) , Surgery and shock), chronic bacterial infections and certain central nervous system disorders It can also be used for the treatment of disorders associated with reduced immunity. The present invention relates to K_v1.3 Feeding is facilitated or facilitated by inhibition of A method of treating a condition in an animal, comprising treating a compound of formula I with K_vEffective in inhibiting 1.3 Also provided are methods that include administering in an amount. K_v1.3 Treatment is performed by inhibition In this method of treating a condition in a mammal that is or becomes easier, the condition is Immune-mediated diseases, ie heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, including foreign grafts , Lung, pancreas, small intestine, limb, muscle, nerve, duodenum, small intestine, islet of Langerhans cells Resistance to transplantation of organs and tissues such as bone marrow transplantation Rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, juvenile onset Symptomatic or early stage diabetes, post uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, etc. Select from autoimmune diseases and infectious diseases induced by pathogenic microorganisms Selected. Uses of the method of the invention include inflammatory and hyperproliferative skin diseases, and psoriasis , Atopic dermatitis, contact dermatitis and other eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus Psoriasis, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, Occur on the skin, such as cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata Immune-mediated diseases; keratoconjunctivitis, spring catarrh, Behcet's disease-related uveitis , Keratitis, herpes keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo, pemphigus , Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Forget-Koyanagi-Harada syndrome, Various (autoimmune and other) eye diseases such as lucoidosis; pollen allergy, And asthma (eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and Dust asthma), especially chronic or refractory asthma (eg, late asthma and airway hyperreactivity) Reversible obstructive airway disease, including conditions such as bronchitis; mucosal and vascular inflammation, immediately Gastric ulcer, vascular injury (also induced by ischemic disease and thrombosis) ), Ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions with burns and leukoto Lien B_FourIntestinal inflammation / allergy, ie, peritoneal disease , Proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis, etc .; Food-related allergic disease that manifests at a distance from the intestinal tract (eg, Headache, rhinitis and eczema); interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic-uremic Diseases such as sexual syndrome and diabetic nephropathy; polymyositis, Guillain-Barre syndrome Gods such as, Meniere's disease, disseminated neuritis, polyneuritis, mononeuritis and radiculopathy Endocrine disorders such as transthyroidism and hyperthyroidism and Graves' disease; Adult disease, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, autoimmune hemolytic anemia, condyle Hematological disorders such as granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia and lack of erythropoiesis; Bone diseases such as osteoporosis; sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia Dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic hypersensitivity And skin diseases such as cutaneous T-cell lymphoma; arteriosclerosis, atherosclerosis Circulatory diseases such as keratosis, aorticitis syndrome, multiple nodular arteritis and cardiomyopathy; scleroderma Glue such as sclerosis, Wesiner's granulomatosis and Sjogren's syndrome Primary disease; steatosis; eosinophilic fasciitis; gingival, periodontal tissue, alveolar bone and cementum Periodontal disease such as lesions; Nephrotic syndrome such as glomerulonephritis; Male pattern baldness Or senile alopecia (prevention of hair loss or realization of hair follicle formation and / or hair growth Muscular dystrophy; pyoderma and seza Leigh syndrome; Addison's disease; Reactive oxygen-mediated diseases, such as during storage, transplantation, and Are organs (heart, liver, etc.) that occur when suffering from ischemic diseases (eg, thrombosis and myocardial infarction). Organ damage, such as ischemia-recirculation damage of the kidney, gastrointestinal tract, etc .; endotoxin shock Intestinal disorders, including colitis, pseudomembranous colitis, and drug- or radiation-induced colitis Renal diseases such as ischemic acute renal failure and chronic renal failure; pulmonary oxygen or drugs (eg For example, paraquat and bleomycin), lung cancer and lung cancer Pulmonary diseases such as swelling; cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, vitreous Ocular diseases such as scarring and alkaline damage to the cornea; erythema multiforme, linear IgA ba dermatitis such as llous dermatitis and cementitious dermatitis; and other diseases, ie Induced by gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, environmental pollution (eg air pollution) Disease, aging, carcinogenesis, metastasis of cancer and altitude sickness; Or leukotriene C_FourDiseases triggered by release; intestines, blood vessels or nerves Behcet's disease, including Behcet's disease, and oral cavity, skin, eyes, vulva, joints, and epididymis The treatment and prevention of Behcet's disease, which damages the pills, lungs, kidneys, etc., may also be included. Furthermore, The method of the present invention may be used for immunogenic liver disease (eg, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis). Autoimmune liver disease, including a group of diseases consisting of sclerosing cholangitis), partial hepatectomy, Acute liver necrosis (triggered by toxins, viral hepatitis, shock or anoxia, for example) Hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis (alcohol cirrhosis, etc.) And fulminant hepatic failure, late hepatic failure and “chronic acute” hepatic failure (in chronic liver disease) It is also useful for the treatment and prevention of liver diseases such as liver failure such as acute liver failure). In addition, promotes the effects of chemotherapy, cytomegalovirus infection, especially HCMV infection Prevents or treats, produces anti-inflammatory properties and reduces immunity, or AIDS, cancer Senile dementia, trauma (including wound treatment, surgery and shock), chronic bacterial infections and / or Useful features, such as treating disorders with compromised immunity, such as certain central nervous system disorders It is also useful for various other diseases. One embodiment of the present invention is a method of treating an autoimmune disease. Another embodiment of the present invention is a method for preventing rejection of a transplanted foreign organ. And administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I to a patient in need of such treatment. And a method including: One of the end consequences of the autoimmune or rejection process is that inflammatory cells and their release There is tissue destruction caused by mediating factors. NSAIDs and corticosteres Anti-inflammatory drugs such as Lloyd mainly suppress the action or secretion of the mediators. It does work and does not alter the immunological basis of the disease. On the other hand, Cytotoxic agents, such as cyclophosphamide, are responsible for both normal and autoimmune responses. It has a non-specific effect of blocking one. In fact, such non-specific Patients treated with epidemic suppressants are as likely to die from their autoimmune disease. There is a risk of death due to infection. Cyclosporin A, licensed by the US FDA in 1983, is currently It is the best drug used to prevent organ rejection. This drug is The body's immune system mobilizes a large pool of natural protective substances to recruit foreign proteins from the graft It works by suppressing rejection. Cyclosporin A is used for transplantation Although effective in overcoming rejection, it has nephrotoxicity and Has some undesired side effects, including total liver abnormalities and gastrointestinal discomfort It is known. Newer and safer drugs with fewer side effects are known in the art. Always sought. The present invention relates to the voltage-dependent potassium found on human T lymphocytes. Umm channel K_v1. An immunosuppressive drug which is an inhibitor of 1.3. Potassium channels control muscle contraction, neuroendocrine, action potential frequency and duration Regulates several cellular events such as electrolyte homeostasis as well as resting membrane potential. This channel is a group of classified according to its biophysical and pharmacological properties Of proteins. K⁺Channels are used to regulate plasma membrane voltage in human T lymphocytes. Inhibiting in its role as a position regulator contributes to eliciting an immunosuppressive response Is assumed. K in regulating membrane potential⁺Channels are used to activate T cells Intracellular C known to be important⁺⁺Contributes to the regulation of homeostasis. K⁺ Channel biochemical characterization has progressed due to lack of selective high affinity probes. Not exhibited. Functional voltage switching type K⁺Channels are the same or different subunits Exists as a multimeric structure formed by association I can do it. K⁺A wide variety of channels is thought to result from this phenomenon Can be However, the natural K⁺Channel subunit composition and specific channels The physiological role played by flannel is still largely unclear. K_v1.3 channels are found in neurons, blood cells, osteoclasts and T lymphocytes Voltage switching potassium channel. Chandy and Cahalan Laboratory of K_v1.3 When blockade of a channel induces an immunosuppressive response (Chandy et al., J. Exp. Med. 160, p. 369, 1984; Decoursey et al., Nature 307. , P. 465, 1984). However, the K used in their study⁺Channe Leu blocker was non-selective. Marga, a peptide found in scorpion venom Until exploration using the toxin (margatoxin) peptide is made, Specific K to test the hypothesis_vThere were no 1.3 channel inhibitors. Some laboratories have reported that charybdotoxin is a human T cell K_v1.3 (Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, p. 1017 1, 1989), but carybdotoxin later became known as the four different Ks of human T lymphocytes.⁺ Channel (K_v1.3 and three different small conductances Ca⁺⁺Activation K⁺ Channel) was found to inhibit_vA pro to examine the physiological role of 1.3 There are limitations to using this toxin as a drug (Leonard et al., Proc. . Natl. Acad. Sci. USA 89, p. 10094, 1992). Margatoxin, on the other hand, has a K_v1.3 only cut off, In Has immunosuppressive activity in both in vitro and in vivo models (Lin et al., J. Exp. Med. 177, p. 637, 199). 3). A compound of an embodiment of the present invention is represented by K_v1.3 T-cell activation It also prevents sex. Within the scope of the present invention, K_v1.3 is treated or easily treated by inhibition A method of treating a mammalian condition comprising treating a mammal with a suitable pharmaceutical carrier;_v 1.3 administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of inhibiting a compound of formula I Also included are methods that include Combination therapy using a compound of Formula I and one or more immunosuppressive drugs is also within the scope of the invention. It is. Immunosuppression used in combination therapy of the invention (Also known as deoxyspergualin), mizoribine (Also known as rapamycin), leflunomide (also known as HWA-486) Glucocorticoids, such as prednisolone and its derivatives, (OKT3) and antibody therapeutics such as Zenapax, Any anti-thymocyte globulin includes, but is not limited to. When a representative example of the compound of the present invention was evaluated using the method described below, IC of at least 10 μM in assay₅₀Turned out to show the value, it The K of the compound of the invention_v1.3 its usefulness as an inhibitor and immunosuppressant Certified and confirmed. T cell IL-2 assay Peripheral blood mononuclear cells (MNCs) obtained from healthy donors were applied to Ficoll-Hypaque. (Ficoll-hypaque; LSM, Organon Teknik a, Durham, NC). Rosette with sheep red blood cells (SRBC) treated with minidase. Leukocyte separation culture After centrifugation again using ground (LSM), SRBC of rosette-like T cells were subjected to ammonium chloride. Lysis buffer (GIBCO, Grand Island, NY) I let you. The T cells purified in this manner were combined with 10% fetal bovine serum (Sigma, St. . Louis, MO), 100 mM glutamine, 1 mM sodium pyruvate , 0.1 mM non-essential amino acids and 1% penn-strep (GIBCO) 3 × 10 5 in RPMT 1640 medium (GIBCO) supplemented with⁶/ Ml concentration And resuspended. Immediately transfer the obtained cell suspension to a 96 round bottom well microculture plate. 200 μl was dispensed into each well of the plate (Costar). Next, the test compound Of the various dilutions was added to each of the three wells in an amount of 25 μl / well. Incubated for 0 minutes. Ionomycin (125 ng / ml) ) And PMA (1 or 5 ng / ml) were added. Then culture Plate 5% CO_Two18-24 hours at 37 ° C in a humidified atmosphere of -95% air Incubated. The supernatant is removed and the monoclonal anti-IL-2 antibody and bio Tinylated goat anti-IL-2 antibody (R & D System, Minneapolis s, unbound antibody purchased from MN) using an IL-2 capture ELISA Assayed for IL-2. The ELISA comprises a streptavidin-binding pel. Oxidase (Zymed, San Francisco, CA) and peroxidase Developed with oxidase substrate (Sigma). 3 pieces that performed the same test The average OD and the number of IL-2 units of the wells were determined using recombinant TL-2 (Collabo). passive Biomedical Products, Bedford, MA) was calculated from a standard curve created using Was expressed as the concentration of the compound required to suppress 50%. T cell proliferation assay Peripheral blood mononuclear cells (MNCs) obtained from healthy donors were applied to Ficoll-Hypaque. (LSM, Organon Teknika, Durham, NC) Separation by density gradient centrifugation. MNC was added to complete medium (5% fetal bovine serum, 100 mM glue Tamine, 1 mM sodium pyruvate, 0.1 mM non-essential amino acids, and GIB 1% penn-st obtained from CO, Grand Island, NY RP-supplemented RPMI 1640 medium) and then illuminated at 7500 rad. 4 to 4.5 x 10 in complete medium⁶Resuspended at a concentration of cells / ml. another MNC aliquots were rosette with neuraminidase treated SRBC. L After centrifugation again using SM, the obtained rosette T cell sheep erythrocytes (SRBC ) With ammonium chloride lysis buffer (GIBCO, Grand Island, NY). The T cells thus purified are also washed twice with complete medium. From 2 to 2.5 x 10 in complete medium⁶Resuspended at a concentration of cells / ml. Compound Of various dilutions in 96 flat bottom microculture plates (Costar, CA) mbridge, MA) in a volume of 50 μl / well. . Immediately thereafter, 100 μl of the T cell suspension was distributed to each well. Cell to compound With 5% CO_TwoIncubate at 37 ° C for 30 minutes in a humidified atmosphere of -95% air. After the incubation, a final concentration of 0.3 ng / ml anti-CD3 (Ortho Diagnostic) ostic, NJ) in a volume of 20 μl / well and then 50 μl of irradiated MNC was added. Thereafter, the culture plate was placed in 5% CO 2._Two-95 Incubation was carried out at 37 ° C. for 72 hours in a humidified atmosphere of% air. Increase in T lymphocytes Proliferation was assayed by measuring tritiated thymidine incorporation. Last one of culture Between 8 and 24 hours, cells were treated with 2 μCi / well of tritiated thymidine (NEN, (Cambridge, MA). The culture was transferred to a multi-sample collector (M ACH-II, Wallac, Gaithersburg, MD) Collected on glass fiber filters. Filter discs corresponding to individual wells Radioactivity was measured by standard liquid scintillation counting (Wallac's Betaplate Scint Counter). Did the same test Calculate the average counts per minute of the three wells and report the results as Expressed as the compound concentration required to inhibit gin uptake by 50%. K _v 1.3- rubidium flux assay K at a site density of about 40,000 sites / cell_v1.3-channel transformer The infected CHO cells were plated in a 96-well culture plate and scove modified Dulbecco's medium (IMDM; L-glutamine and HEPES) Contained; JRH Biosciences). Glutamine supplemented IM cells In DM⁸⁶Rb⁺(3 μCi / ml; DuPont-NEN) overnight. Cubate. After aspiration of the medium, 100 μl of a low potassium concentration buffer ( LowK Buffer) (6.5 mM KCl, 125 mM NaCl, 1 m M CaCl_Two, 2 mM MgCl_Two10 mM HEPES; pH with NaOH Was adjusted to 7.2), followed by 0.2% BSA and 2 mM ouabain. Add 100 μl of test sample in low potassium concentration buffer. Sample At the concentration of 1 μg / ml used for screening, or at least the test compound Estimation IC of object₅₀Tested at various concentrations, ranging from 1/10 to 10 times Check for efficacy by: Usually a fixed pre-incubation time of 10 minutes After the elapse, aspirate the sample. High potassium concentration buffer (also containing test compound) High K Buffer) (final concentration 63.25 mM KCl, 68.25) mM NaCl, 1 mM CaCl_Two, 2 mM MgCl_Two, 10 mM HEPE S; pH adjusted to 7.2 with NaOH) by depolarizing the cells_v1 . Open 3 channels. Through the channel⁸⁶ Rb⁺To measure efflux, from each well after a given time Take a 100 μl aliquot and add to each well the liquid scintillation technique MicroScint-40 (Packard) for counting at 100 μl Add to the plate containing. Then, MicroS was added to each well of the cell plate. Add cint-40 (100 μl) and leave⁸⁶Rb⁺Measure activity. Flow Add the output count to the cell plate count, and thus the effluent count Was present in the cell⁸⁶Rb⁺Is normalized with respect to the total amount of The activity is K_v1.3 h Margatoxin (Mg), a 39 amino acid peptide that is a potent blocker of channel TX) (IC50 = 100 pM) at saturating concentration, efflux window (effl) ux window). Dosage form The compounds of the present invention have been used as immunosuppressants in the treatment of autoimmune diseases, as well as in transplanted Useful for prevention of rejection of foreign organs and / or related pain, disease and illness is there. According to the present invention, the compounds of the present invention are used for treating autoimmune diseases, as well as for transplanted Rejection to the organ of origin and / or related suffering Administering for the prevention of pain, illness and illness requires the combination of the active ingredient compound with warm-blooded animals. This is possible by any means that achieves contact with the site of action present in the body. An example For example, oral administration, topical administration, ie, transdermal administration, ocular administration, oral administration, intranasal administration Administration, inhalation, vaginal, rectal, in-tank and parenteral administration. Can be. The term "parenteral" as used herein refers to subcutaneous, intravenous, intramuscular and Means administration modes including intra-articular injection or infusion, intrasternal administration and intraperitoneal administration I do. The compounds of the present invention can be individually prepared by any conventional means available for pharmaceutical use. It may be administered as a therapeutic or in combination with other therapeutics. The compounds of the present invention It can be administered alone, but is usually selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical methods. Administered with the specified pharmaceutical carrier. For the purposes of this disclosure, a warm-blooded animal is a member of the animal kingdom with a homeostatic mechanism. Includes dairy animals and birds. The dosage depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, and the concurrent treatment. If any, it will depend on the type, frequency of treatment, and the nature of the desired effect. Normal, live The dose of the sex ingredient compound is about 1 to 500 mg per day. Get the desired result Usually has A dose of 10-100 mg per day is effective in one or more applications. This The dose of is used for the treatment of autoimmune diseases, as well as for rejection of transplanted foreign organs and And / or an amount effective to prevent associated pain, illness and illness. Active ingredients include capsules, tablets, troches, sugar-coated tablets, granules and powders Solid dosage forms, or elixirs, syrups, emulsions, dispersions and suspensions. It can be administered orally in a liquid dosage form such as a suspension. Active ingredients in dispersions, suspensions Alternatively, parenteral administration is possible in a sterile liquid dosage form such as a solution. Activity Ointments, creams, drops, transdermal patches or transdermal patches for topical administration Are powders, ophthalmic solutions or suspensions for intraocular administration, ie, eye drops, inhaled or nasal Aerosol spray or powder compositions for intracavitary administration, or rectal or vaginal administration Other forms of administration such as creams, ointments, sprays or suppositories for administration can also be used. You. Gelatin capsules contain the active ingredient in combination with lactose, starch, cellulose derivatives, It contains a powdered carrier such as magnesium stearate and stearic acid. compression For the preparation of tablets, the same diluents as described above can be used. Both tablets and capsules The drug It can be manufactured as a sustained release product that releases continuously over many hours. Compressed tablets do not Sugar or film coating that masks the pleasant taste and protects the tablets from the surrounding air And enteric coating for selective disintegration in the gastrointestinal tract Can be. Liquid dosage forms for oral administration include coloring and coloring to increase patient acceptance. Flavoring agents may be added. Suitable carriers for parenteral solutions are usually water, suitable oils, saline, dextrose Aqueous (glucose) solution and related sugar solutions, as well as propylene glycol and It is a glycol such as polyethylene glycol. Parenteral solutions are preferred Or a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizers, and if necessary, buffer substances. I do. Suitable stabilizers are sodium bisulfite used alone or in combination. And antioxidants such as sodium sulfite or ascorbic acid. citric acid And its salts, and sodium EDTA may also be used. In addition, parenteral solutions are Nzarkonium, methyl or propyl paraben, and chlorobutano Preservatives such as phenols. Suitable pharmaceutical carriers are described in A.I. Osol, “ Remington's Pharmaceu physical Sciences ". In the case of administration by inhalation, the compound of the present invention can be obtained from a pressurized container or a nebulizer. Advantageously, it is delivered in the form of an aerosol spray propellant. Preparation of the compound of the present invention It can also be delivered as a manufacturable powder, wherein the powder composition is inhalable powder It can be inhaled using an inhaler. A preferred inhalation delivery system is a metered dose inhalation (met) aerosol for ered dose incubation (MDI) The formulation is prepared by converting a compound of formula I to a suitable propellant such as fluorocarbon or hydrocarbon. As a suspension or solution. For intraocular administration, a compound of formula I is added to a suitable ophthalmic vehicle at a suitable weight ratio (%). The ophthalmic preparations are prepared using the solutions or suspensions obtained by adding Contact with eye surface for a sufficient time to allow penetration of objects into cornea and internal areas of eye It can be prepared to be maintained in a state. Pharmaceutical dosage forms useful for administering the compounds of the present invention can be described as follows. Capsule 100 mg each in a standard two-part hard gelatin capsule Powdered active ingredient, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg A number of unit capsules are prepared by filling with magnesium stearate. Soft gelatin capsule Add the active ingredient to an edible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil to form a mixture. And pump it into gelatin with a positive displacement pump to collect 100 mg of active ingredient. A soft gelatin capsule is formed. The obtained capsule is washed and dried. tablet By normal operation, the dosage unit is 100 mg of active ingredient and 0.2 mg of colloid Silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, and 275 mg of microcrystals Consisting of porous cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose Are prepared in large numbers. Apply a suitable coating to taste or delay absorption Or it is possible. Injection 1.5% by weight of the active ingredient is added to 10% by volume of propylene glycol, By stirring, a parenteral composition suitable for administration by injection is prepared. Dissolution The liquid is a predetermined volume of water for injection And sterilize. Suspension Aqueous suspension for oral administration is dosed with 100 mg of the finely divided active ingredient per 5 ml, 1 00 mg sodium carboxymethylcellulose, 5 mg sodium benzoate Solution, 1.0 g of sorbitol solution (U.S.P.) and 0.025 ml of vanilla Prepared to contain phosphorus. Usually the same if the compound of the invention is administered stepwise or with another therapeutic agent Dosage forms may be used. When the drug is physically combined and administered, the administration form and The route of administration should be selected according to the compatibility of the combination drug. That is, "simultaneous administration" The term can be used to administer two drugs at once, one after the other, To be administered as a dosage formulation containing the active ingredient It is. The following examples illustrate the preparation of the compounds of formula I, but such examples It should not be construed as limiting the invention as set forth in the appended claims. No.Example 1 Spachea correa from formulas I (a) and I (b) How to extract compounds Formula 1 (a): b is a single bond, and R is OAc. Formula 1 (b): b is a double bond and R is OAc. 1 g of ethanol extract of Spachea correa root was added to 100 ml Partitioned between xane (twice) and 100 ml of 90% aqueous methanol. After phase separation The defatted methanol was concentrated under vacuum to obtain an aqueous suspension. Dilute this suspension with water To 100 ml and extracted with 100 ml of methylene chloride. The biologically active methylene chloride extract was dehydrated to give 12 mg residue. This First, 1: 1 (v / v) methylene chloride-ethyl acetate was used as an eluent. E. used, 1 mm thick 20 cm × 20 cm Merck silica gel 60F₂₅₄ Separation by preparative thin layer chromatography (TLC) on a plate And then run at 50 ° C. and run on a 50 minute gradient fed at 1 ml / min. Zor eluting with tonitrile: water (1: 1 v / v) → 100% acetonitrile high performance liquid chromatograph using a bax RxC8 4.6 mm × 25 cm column Fractionated by HPLC (HPLC), 4 mg of compound I (a) and 1 mg of compound I Compound I (b) was obtained. The homogeneity of the product was determined by E. coli. Merck silica gel 60F₂₅₄And 1: 1 methylene chloride-ethyl acetate (R_f: I (a 0.4), I (b) 0.3), Whatman KC₁₈And 9: 1 methano Using water-water (R_f: I (a) 0.65, I (b) 0.75) In some some TLC systems, and also with Zorbax RxC8 columns and HPLC using 3: 2 acetonitrile-water (k ': I (a) 4.15, I (b) 3.30) and NMR. The mass spectrum was measured by JEOL SX-102A [electron impact (EI) type; V] and JEOL HX110 [Fast Atomic Bombardment (FAB) type] mass spectrometer Recorded. Accurate mass measurement was performed using perfluorokerosene (per fluo rokerosene; PFK) (HR-EI) . At room temperature, trimethylsilyl was used with a 1: 1 mixture of BSTFA and pyridine. A derivative was prepared. F in a matrix of dithiothreitol (20/80) The AB spectrum was measured. The compound of formula I (a) is measured by EI without derivatization. Molecular ion m / z 788 and three consecutive losses of acetic acid Is observed. A reference peak is observed at m / z 334. This compound Not a silylate. Scanning HR-EI results in molecular formula C₄₀H₅₂O₁₆was gotten. The critical HR-EI data is shown in the following table. Of the compound of formula I (a)¹³C NMR spectra were obtained at 20 ° C. using Vari. an Unity 400 NMR spectrometer At CD_TwoCl_TwoMeasured and recorded at 100 MHz. 53 as internal standard . Using 8 ppm solvent peak, 0 ppm tetramethylsilane (TMS) These chemical shifts are determined in ppm. The following data was obtained: 15.0, 15.2, 16.8, 17.1, 20.7^*, 20.9, 21.1, 21.6, 21.8, 22.2, 35.6, 40.8^*, 42.1, 43.6, 45.1, 47.5, 49.3^*, 53.5, 59.1, 62.6, 63.5, 66.1, 66.7^*, 68.4^*, 69.9, 73.9, 75.0, 75.6, 77.1^*, 119.4, 123.7, 138.9, 143.0, 167.7, 169.2, 169.3^*, 170.25, 170.31, 170.8, 171 . 3 ppm ("^*Indicates data obtained as broad resonance.) The carbon count number 40 is calculated by the molecular formula C obtained by scanning HR-EI MS.₄₀H₅₂ O₁₆Matches. Of the compound of formula I (a)¹The 1 H NMR spectrum is shown as FIG. This spec Torr at a temperature of 25 ° C. on a Varian Unity 400 NMR spectrometer. And CD_TwoCl_TwoAnd measured and recorded at 400 MHz. Δ5. As internal standard Using 32 solvent peaks, the chemical shift from TMS at 0 ppm in ppm Ask. The mass spectrum of the compound of formula I (b) was determined as described above. As follows Results were obtained. Using the procedures described above, the compound of formula I (b)¹³Record C NMR spectrum Recorded. The following results were obtained. 14.8, 14.9, 17.3, 20.8, 20.9, 21.3, 21.7, 2 1.8, 21.9, 27.1, 35.1, 40.6, 42.3, 45.4, 48 . 1, 50.4, 53.5, 54.1, 57.8, 63.7, 66.2, 67. 8, 68.6, 71.4, 73.3, 73.8, 74.4, 119.5, 121 . 1, 124.3, 137.1, 138.9, 143.3, 167.6, 168 . 6, 169.3, 169.5, 169.9, 171.0, 171.7 ppm. The carbon count number 40 is calculated by the molecular formula C obtained by scanning HR-EI MS.₄₀H₅₀ O₁₆Matches.Example 2 Extract compounds of formulas I (c) and I (d) from Spachea correa Method Formula 1 (c): b is a single bond, and R is OH. Formula 1 (d): b is a double bond and R is OH. When the operation of Example 1 was carried out on a larger scale, the crude extract and its fraction contained the formula Analogs of the compounds I (a) and I (b) could be detected. That is, each stage 50 g of ethanol extract using 900 ml of each solvent Dispensed as described in Example 1. The methylene chloride extract was eluted with a step gradient of ethyl acetate in methylene chloride, E . Column chromatography on Merck silica gel 60 (120 ml volume) Partially purified by The step gradient described above is such that the column is first 100% methylene chloride and then methylene chloride. 9: 1, 8: 2, 3: 2, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 2: 8 and ethyl acetate And set to wash with a 1: 9 mixture. Finally, column with 100% ethyl acetate Was washed. The fraction eluted with 3: 2 methylene chloride-ethyl acetate was of formula I (a) or And I (b). These compounds are maintained at 50 ° C. and : Zorbax eluting with 4 v / v acetonitrile-water at a rate of 4 ml / min RxC₈ Partitioned by HPLC using a 9 mm × 25 cm column. last Crystallized from methanol to give 100 mg of I (a) and 2 0 mg of I (b) were obtained. Elution from the above silica gel column after the above elution Fractions were low based on the UV spectrum and color reaction on the TLC plate. Both were found to contain two related compounds. 1: 1 and 1: 2 methyl chloride The material from the washing with ren-ethyl acetate was combined and evaporated. 50 The same HPLC column as above, eluting with a gradient of 30 → 50% acetonitrile in water The separation was carried out on a system. 6 mg of purified compound I (c) was obtained from two equal elution streams Was. Fractions containing the compound of formula I (d) are also supplied isocratically. By HPLC (same column) using 3: 7 acetonitrile-water sent Work-up thereby yielding 2 mg of purified compound I (d). The mass spectra of compounds I (c) and I (d) were analyzed by Finnigan TSQ. Recorded on a 700 mass spectrometer [electrospray ionization (ESI) type]. Sample 45% acetonitrile / 0.01M ammonium acetate aqueous solution at 50 ° C. 2.1 x 150 mm C eluting with a mobile phase consisting of 0.2 ml / min₈Kara Analyzed by LC / MS using a system. Component I (d) has a retention time of 10.5 minutes And m / z 745 (M⁺H), 762 (M⁺NH_Three) And 786 (M⁺H⁺MeC N) with the molecular weight of 744 observed. Component I (c) is 11.8 minutes And the retention time of m / z 747 (M⁺H), 764 (M⁺NH_Three) And 788 (M⁺ H⁺(MeCN) with a molecular weight of 746. Obtained for compounds of formula I (c) using the conditions described above.¹³C NMR The spectrum is as follows. 15.1 (2 ×), 16.9, 19.8, 20.8, 20.91, 20.94, 21.9, 22.3, 35.6, 40.6, 42.2, 43.9, 45.0, 4 7. 7, 50.8, 53.5, 55.6, 61.8, 63.5, 66.0, 67.6 (2x), 69.8, 70.0, 73.9, 75.0, 75.6, 119.3, 123.7, 139.0, 144.4, 167.8, 169.2, 169.5, 170.1, 170.4, 171.4 ppm. The carbon count 38 was determined by the molecular formula C obtained by scanning HR-EI MS.₃₈H₅₀ O₁₆Matches.Example 3 Separation by HPLC The compound of the present invention is maintained at 50 ° C. and has a 3: 2 (v / v) acetonitrile Zorbax RxC eluted with water at a rate of 1 ml / min₈ 4.6mm × 2 It was characterized by the following behavior during HPLC on a 5 cm column. Compound I (a): k '= 4.15 Compound I (b): k '= 3.30 Compound I (c): k '= 2.30 Compound I (d): k '= 2.10. The analysis using the above-mentioned HPLC system was performed by analyzing the absorption at the wavelength of 220 nm of the HPLC peak. Compare luminosity to the absorbance resulting from injection of a known (measured) amount of pure standard The crude extract Alternatively, it can be used to quantify compounds in other mixtures.Example 4 Another purification operation By simplifying the purification process, large amounts of crude extract can be rapidly fractionated It is possible to prepare quantities of the compounds of the formulas I (a) and I (b). First, the ethanol extract was converted to methanol at a rate of 20 g per 150 ml of methanol. Dissolve in the amount of The resulting solution was diluted with 150 ml of water and then each 150 m Extract 3 times with 1 methylene chloride. Evaporating the pooled methylene chloride extract, The fractionation proceeds by repeated column chromatography on silica gel. Most The first step used 97: 3 methylene chloride-methanol and was thus obtained. The mixed compounds of formulas I (a) and I (b) were treated with 3: 1 methylene chloride-acetic acid. By chromatography on new silica gel, eluting with To split. The elution volume for the compound of formula I (a) is from about 2 to about 3.5 solvent columns And the elution volume for the compound of formula I (b) is from about 3 to about 4.5 column Equivalent to product. Finally, the low solubility of the compounds of formulas I (a) and I (b) Use After completion of the chromatographic resolution, the compound was precipitated from a concentrated methanol solution. Can settle or crystallize.Example 5 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -2122-epoxy-4 , 18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one 102.1 mg (0.130 mmol) of 4,6,7,15,16-pentaki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -dien-3-one was treated with 4 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of 3M The solution dissolved in aqueous HCl was heated at 40 ° C. for 24 hours. Dichloro solution Dilute with methane and separate the layers. Wash the organic layer with 0.1 M phosphate buffer (pH 7) And then MgSO_FourAnd concentrated. The residue was treated with 2: 1 ethyl acetate- Purified by silica gel chromatography using hexane, 44.9 mg The title compound was obtained as a white solid (46%).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 4.20 (q, 1H, J = 4.3 Hz, C4- H). Mass spectrum (APCI): m / e 764 (M⁺NH_Four).Example 6 4-benzoyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-o N 17.5 mg (23.5 μmol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetone) (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Dien-3-one was dissolved in 0.5 ml of pyridine at 27.5 m. 1 (237 μmol) of benzoyl chloride was added. The solution was stirred at room temperature for 4 hours And then concentrated under reduced pressure. The residue is first filtered through a plug of silica gel and then 5: 4: 1 hexane: methyl t-butyl ether: acetonitrile and hexane (Waters RCM; μPoro using a 9.6: 6 mixture with sil; 10 mm x 10 cm) to give 17.3 mg (88%) of the title compound as a white solid. I got it.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.67 (1H, C4-H), 7.50 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 8.09 ( d, 2H, J = 7.3 Hz).¹ H NMR (CD_TwoCl_Two) Δ: 5.65 (q, 1H, J = 6.0 Hz, C4 -H), 7.51 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.64 (m, 1H), 8. 03 (dd, 2H, J = 1 and 7.5 Hz). Mass spectrum (CI; NH_FourOAc): m / e 868 (M⁺NH_Four). Following the procedure described in Example 6, the process of Examples 7 to 30 was performed using an appropriate acid chloride. A compound was produced.Example 7 4- (2-chlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹1 H NMR δ: 7.37 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.48 to 7.53 (M, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 902 (M⁺NH_Four).Example 8 4- (4-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β,] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one ¹1 H NMR δ: 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.9 (d, 2H, J = 8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 882 (M⁺NH_Four).Example 9 4- (2-methoxyacetyloxy) -6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹H NMR δ: 5.62 (s, 3H, CH_TwoOCH _Three), 3.49 (1H, H4). Mass spectrum (APCI): m / e 836 (M⁺NH_Four).Example 10 4- (2-chloroacetyloxy) -6,7,15,16-tetrakis (acetyl Ruoxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbo Nyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -di En-3-one ¹H NMR δ: 5.65 (m, 2H, -CH _TwoCl), 4.09-4.15 (1H, H4). Mass spectrum (APCI): m / e 840, 842 (³⁵Cl-M⁺NH_Four,³⁷ Cl-M⁺NH_Four).Example 11 4- (4-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹1 H NMR δ: 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz).Example 12 4- (4-cyanobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹1 H NMR δ: 5.68 (1H, C4-H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 893 (M⁺NH^Four).Example 13 4- (propanoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-on ¹H NMR δ: 1.19 (t, 3H, J = 6 Hz, —CH_TwoCH _Three), 2. 36 to 2.41 (m, 3H, -CH _TwoCH_ThreeAnd H-10). Mass spectrum (APCI): m / e 820 (M⁺NH_Four).Example 14 4- (2,2-dimethylpropanoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Dien-3-one ¹H NMR δ: 1.24 (s, 9H, -C (CH _Three)_Three), 5.46 (q, 1H, J = 7 Hz, C4-H). Mass spectrum (APCI): m / e 848 (M⁺NH_Four).Example 15 4-cyclohexylcarbonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹1 H NMR δ: 5.44 (q, 1H, J = 4.8 Hz, C4-H). Mass spectrum (APCI): m / e 874 (M⁺NH_Four).Example 16 4- (2-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹1 H NMR δ: 2.68 (s, 3H), 5.73 (q, 1H, J = 6.4) Hz, C4-H), 7.28 (dd, 1H, J = 7.5 and 7.5 Hz), 7. 32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 7.5 and 7) . 0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 882 (M⁺H_Four).Example 17 4- (2-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one ¹1H NMR δ: 3.93 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H, J = 7. 0 and 6.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.56 (dd , 1H, J = 7.5 and 6.5 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 7.7 and 1.3 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 898 (M⁺NH_Four).Example 18 4- (2-nitrobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹H NMR δ: 5.65 (1H, C4-H), 7.67-7.75 (m, 3H), 7.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 913 (M⁺NH_Four).Example 19 4- (3-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹1 H NMR δ: 2.44 (s, 3H), 7.38 (dd, 1H, J = 7. 5 and 7.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83 (s, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 882 (M⁺NH_Four).Example 20 4- (4-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one ¹H NMR δ: 3.90 (s, 3H), 5.68 (1H, C4-H), 6 . 97 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 898 (M⁺NH_Four).Example 21 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹H NMR δ: 5.67 (1H, C4-H), 7.40 to 7.43 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H, J = 2.2 and 6.9 Hz), 7.78 (dd , 1H, J = 2.3 and 6.9 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 946, 948 (⁷⁹Br-M⁺NH_Four,⁸¹ Br-M⁺NH_Four).Example 22 4- (2,3-difluorobenzoyl) oxy-6,7,1516-tetrakis (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Dien-3-one ¹1 H NMR δ: 7.73 (dd, 1H, J = 7.5 and 6.5 Hz), 7 . 41 to 7.46 (m, 1H), 7.20 to 7.24 (m, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 904 (M⁺NH_Four).Example 23 4- (3-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one ¹H NMR δ: 3.87 (s, 3H) 7.16 (dd, 1H, J = 2.6) And 8.3 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8 and 8.3 Hz), 7. 53 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 898 (M⁺NH_Four).Example 24 4- (1-naphthoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene -3-on ¹H NMR δ: 5.87 (q, 1H, J = 5.9 Hz, C4-H), 7. 54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (dt, 1H, J = 1.1 and 8.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.18 (dd, 1 H, J = 1.1 and 7.3 Hz), 9.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz). Mass spectrum (ApCI): m / e 918 (M⁺NH_Four).Example 25 4- (2-naphthoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene -3-on ¹H NMR δ: 5.72 (1H, C4-H), 7.61 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.58 (s , 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 918 (M⁺NH_Four).Example 26 4- (2-iodobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene-3-one ¹1 H NMR δ: 5.66 (1H, C4-H), 7.21 (td, 1H, J = 1.6 and 7.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.76 (T, 1H, J = 7.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 994 (M⁺NH_Four).Example 27 4- (2-trifluoromethylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tet Lakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22- Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β,] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -dien-3-one ¹1 H NMR δ: 7.81 (dd, 1H, J = 4.5 and 4.5 Hz), 7 . 73 (dd, 1H, J = 5.5 and 4.0 Hz), 7.65 to 7.68 (m, 2H), 5.83 (1H, C4-H). Mass spectrum (APCI): m / e 936 (M⁺NH_Four).Example 28 4- (pentanoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-on ¹H NMR δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 HZ), 2.33 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.46 (1H, C4-H). Mass spectrum (APCI): m / e 848 (M⁺NH_Four).Example 29 4- (2-fluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one ¹H NMR δ: 4.28, 4.71 (dd, AB, 2H, J = 12 Hz, C24-CH_Two) 5.22 (s, 1H, C29-H), 5.53 (s, 1H, C 29-H), 5.66 (1H, C4-H), 6.09 (d, 1H, J = 12.0) Hz, C2-H), 6.28 (dd, 1H, J = 8.5 and 12.0 Hz, C1 -H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.61 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 886 (M⁺NH_Four).Example 30 4- (2-furoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-on ¹H NMR δ: 5.68 (1H, C4-H), 6.57 (dd, 1H, J = 1 and 3.5 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.66 (d , 1H, J = 1 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 858 (M⁺NH_Four).Example 31 4- (benzyloxycarbonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one 15 mg (20 μmol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) B) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxycarbo Nyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Dien-3-one and 3.2 mg (60 μmol) of 1,1′-carboni A solution of rudiimidazole dissolved in 2 ml of benzene was heated at 60 ° C. for 4 hours. Was. Next, 200 μl of benzyl alcohol and 23 μl of triethylamine were added. Was added and the solution was stirred at 60 ° C. After 18 hours, the mixture was washed with 30% acetone- The mixture was filtered through silica gel using xane, and the solvent was concentrated. The residue is 5: 4: 1 Hexane: Methyl t-butyl ether: 2: 1 mixture of acetonitrile and hexane HPLC using the compound (Water-s RCM; μPorosil; 10 mm × 10 cm) to give 13 mg (75%) of the title compound as a white solid. Obtained as body.¹ H NMR (CDCl_Three): Δ 5.22 (s, 2H), δ 5.31 (q, 1H) , J = 6.5 Hz, C4-H), δ 7.41-7.44 (m, 5H). Mass spectrum (APCI): m / e 898 (M⁺NH_Four).Example 32 4- (benzyloxymethyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15 β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30- Dinol-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one 20 mg (27 μmol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) B) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxycarbo Nyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -di En-3-one and 12 μl (95 μmol) of N, N-dimethylaniline in 1 12 μl (87 μmol) of the solution dissolved in Treated with chloromethyl ether and the solution was stirred at room temperature overnight. Next, add the solution Again 12 μl each of N, N-dimethylaniline and benzyl chloromethyl ether And stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was mixed with 20 ml of ethyl ether and 1 Partitioned with 0 ml of water and separated. The aqueous layer was washed with 5 ml of ether and the organic layer Were combined into one. Combine the combined organic phases with 5 ml of 2N H_TwoSO_Four, Brine And washed with MgSO_FourAnd concentrated. The residue was treated with 5: 4: 1 hexane: Methyl t-butyl ether: using a 2: 1 mixture of acetonitrile and hexane HPLC (Waters RCM; μPorosil; 10 mm × 10c m) to give 13 mg (75%) of the title compound as a white solid .¹ H NMR (CDCl_Three): Δ 4.21 (q, 1H, J = 6 Hz), δ 4.6 7, 4.70 (dd, AB, 2H, J = 12 Hz), δ 4.84, 4.88 (d d, AB, 2H, J = 7 Hz), δ 7.28-7.42 (m, 5H). Mass spectrum (APCI): m / e 884 (M⁺NH_Four).Example 33 4-methanesulfonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydro Xy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22 β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaole Ana-1,20 (29) -dien-3-one 4-methanesulfonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene -3-one (11.1 mg) in 1.0 ml CH_TwoCl_TwoEt the solution dissolved in_Three N (62.2 μl) and MsCl (23 μl) were added. Bring the solution to room temperature for 16 Stir for hours After that, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography using 33% hexane in ethyl acetate. Purification by flash chromatography, 12.4 mg (100%) of the title The compound was obtained as an oil. Mass spectrum (APCI): m / e 842 (M⁺NH_Four). Using the procedures described in Example 33, compounds of Examples 34-40 were prepared.Example 34 4- (4-methylbenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Dien-3-one ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 2.46 (s, 3H), 5.31 (q, 1H, J = 6 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 918 (M⁺NH_Four).Example 35 4- (phenylmethanesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 4.37 (s, 2H), 5.35 (1H, C4 -H), 7.41 (s, 5H). Mass spectrum (APCI): m / e 918 (M⁺NH_Four).Example 36 4- (4-chlorobenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Dien-3-one ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.37 (1H, C4-H), 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 938 (M⁺NH_Four).Example 37 4- (4-methoxybenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: (s, 3H), 5.62 (1H, C4-H), 7.09 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 9 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 934 (M⁺NH_Four).Example 38 4-butanesulfonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-on ¹H NMR (CDCl_Three2.) δ: 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 12 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 5.43 (1H, C4-H). Mass spectrum (APCI): m / e 884 (M⁺NH_Four).Example 39 4- (2-nitrobenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Dien-3-one ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.59 (q, 1H, J = 6.5 Hz, C4- H), 7.81 to 7.89 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H, J = 1.5 and And 7.5 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 949 (M⁺NH_Four).Example 40 4- (2-thiophenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.29 (q, 1H, J = 6.0 Hz, C4- H), 7.34 (dd, 1H, J = 3.5 and 5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 5 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 910 (M⁺NH_Four).Example 41 4- (1-imidazolylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Dien-3-one 25.2 mg (34 μmol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetyl) Oxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one and 27.4 mg (0.169 mmol) of carb A solution of nildiimidazole in 2 ml of benzene was heated at 70 ° C. After 24 hours, the solution was washed on a silica gel pad with 2: 1 ethyl acetate-hexane. , And the filtrate was concentrated. The residue was treated with hexane and methyl t-butyl ether. Using a 5: 4: 1 mixture of benzene and acetonitrile (Waters R) CM; Porosil; 10 mm × 10 cm), 25.2 m g (89%) of the title compound were obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.66 (1H, C4-H), 7.12 (s, 1H), 78.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 841 (M⁺H).Example 42 4- (N-phenylmethylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β,] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana 1,20 (29) -dien-3-one 10.8 mg (0.013) of 4- (1-imidazolylcarbamoyl) oxy -6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy -18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β , 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-2 4-Oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one was added to 1.0 ml of TH. 13 μl of benzylamine was added to the solution dissolved in F and the solution was allowed to stand at room temperature for 6 hours. And stirred at 55 ° C. for 14 hours. The solvent was removed and the resulting residue was purified by HPLC. Purification provided 3.0 mg (26%) of the title compound.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 7.31 to 7.39 (m, 5H), 5.36 ( 1H, C4-H), 4.49 (dd, 1H, J = 15 and 6.5 Hz), 4.3 5-4.39 (m, 2H). Mass spectrum (APCI): m / e 897 (M⁺NH_Four).Example 43 4- (N-butylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one The title compound was produced by following the procedure described in Example 42.¹ H NMR (CDCl_Three) [Delta]: 5.61 (1H, C4-H), 3.14-3. 28 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 863 (M⁺NH_Four).Example 44 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-1,20 (29) -diene Step A:4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Oxy) -21,22-epoxy-18-hydrido Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-ol 3.0 g (3.8 mmol) of 4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Ruoxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbo Nyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -di A solution of ene-3-one in 20 ml of dry dichloromethane was added under nitrogen to Cooled to ° C. Next, lithium tri- (t-butoxy) aluminum 1 9 ml of M solution was added dropwise and the solution was stirred at 0 ° C. 18 hours later, H_TwoSO_Four2 The reaction was stopped by dropwise addition of 20 ml of an aqueous M solution and the mixture was Diluted with ml of ether. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with 100 ml of ether each time. Washed twice. The organic layer was washed with 20 ml 2M H_TwoSO_FourWash sequentially with aqueous solution and brine And then combine them into one, MgSO_Four2.9 g (99%) The title compound was obtained, and It was used for.Step B :4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Oxy) -21,22-epoxy-18-hydrido Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene 2.9 g of crude 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -2 1,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27 , 30-Dinol-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-o Sample was dissolved in 10 ml of dry dichloromethane under nitrogen. Obtained 10 ml of triethylsilane was added to the resulting solution, which was stirred at room temperature for 10 minutes. . Next, 2 ml (20 mmol) of boron trifluoride etherate was added and mixed. The thing was stirred at room temperature for 15 minutes. KHCO_Three10 ml of a saturated aqueous solution of And the resulting mixture Was partitioned between ether and water. Wash the aqueous layer with ether and dry the organic extract After washing with_FourAnd concentrated. 3 residues By chromatography on silica gel with 0% ethyl acetate-hexane Purification provided 2.13 g (72%) of the title compound as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 4.14, 4.34 (dd, AB, 2H, J = 12 Hz, C3-H). Mass spectrum (APCI): m / e 792 (M⁺NH_Four).Example 45 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3- (2-propene ) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15α, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene Red-Al [sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride 1.0 ml of the above solution (65% toluene solution) was diluted with 5 ml of dry toluene. Cooled to 0 ° C. under nitrogen. Next, 200 μl of ethanol was added and the mixture was brought to 0 Stirred at C for 1 hour. A 3.0 ml aliquot of the solution thus obtained is 500 mg (0.63 mmol) of 4,6,7,15,16-pentakis (acetone (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- The dien-3-one is dissolved in 15 ml of dry toluene and cooled to 0 ° C under nitrogen. Was added to the solution. After 3 hours, the reaction mixture was diluted with 20 ml of dichloromethane. , HCl 1. The reaction was quenched with 20 ml of a 0 M aqueous solution. Separate the layers and wash the organic layer with brine , MgSO_FourAnd dehydrated. The solvent is concentrated and the residue is dried in 10 ml of Dissolved in water. 0.5 ml (3.14 mmol) of ants was added to 5 ml of the obtained solution. Rutrimethylsilane was added and this was cooled to 0 ° C. under nitrogen. Next, 0.4m 1 of boron trifluoride etherate was added and the solution was stirred at 0 ° C. One hour later, The reaction mixture was diluted with 20 ml of dichloromethane and NaHCO_ThreeSaturated aqueous solution Washed with brine and Na_TwoSO_FourAnd dehydrated. The solvent was concentrated and the residue was concentrated at 8: 4 1: 1 hexane: methyl t-butyl ether: mixture of acetonitrile and hexane HPLC using the compound (Waters RCM; μPorosil; 25 m m × 20 cm) to give 39 mg (15%) of the 3α-isomer as a white solid. Got a body.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 3.4, 3.8 (dd, AB, 2H, J = 12 . 1Hz, C24-CH _Two), 3.9 (s, 3H, OCH_Three), 5.08 (m, 2 H, CH = CH _Two), 5.2 (s, 1H, C29-H), 5.5 (s, 1H, C 29-H), 5.8 (m, 1H, CH_TwoCH= CH_Two).¹³ C NMR (CDCl_Three) Δ: 116.9, 118.8, 125.7, 13 1.3, 134.6, 138.5. Mass spectrum (APCI): m / e 832 (M⁺NH_Four). Further elution from the column provided 26 mg (10%) of the 3β-isomer as a white solid. I got it.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 3.4, 3.8 (dd, AB, 2H, J = 12 . 2Hz, C24-CH _Two), 3.9 (s, 3H, OCH_Three), 5.11 (m, 2 H, CH = CH _Two), 5.25 (s, 1H, C29-H), 5.55 (s, 1H) , C29-H), 5.84 (m, 1H, CH_TwoCH= CH_Two).¹³ C NMR (CDCl_Three) Δ: 117.0, 118.9, 126.1, 13 1.8, 135.0, 138.2. Mass spectrum (APCI): m / e 832 (M⁺NH_Four).Example 46 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl-D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -di En 104 mg (0.134 mmol) of 4,6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 HCl) in a solution of 4.0) -diene in 4.0 ml of tetrahydrofuran. 2.0 ml of a 0 M aqueous solution was added. The mixture is heated at 60 ° C. for 20 hours and then Cooled to warm and partitioned between dichloromethane and brine. Wash organic layer with brine And MgSO_FourAnd concentrated. Residue is 5: 4: 1 hexane: methyl t-butyl ether: using a 9.6: 6 mixture of acetonitrile and hexane HPLC (Waters RCM; μPorosil; 25 mm × 10 cm By) Purification provided 43 mg (44%) of the title compound as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) [Delta]: 3.94 (1H, C4-H). Mass spectrum (APCI): m / e 750 (M⁺NH_Four).Example 47 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Diene 5.9 mg (8.1 mol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- 25 μl of 2-bromobenzoate was added to a solution of the diene in 0.5 ml of pyridine. Il chloride and 1.2 mg of 4,4-dimethylaminopyridine were added. Dissolution The solution was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated and extracted with 2: 1 ethyl acetate-hexane. And filtered through a pad of silica gel. The filtrate was concentrated and the residue was washed with 5: 4: 1 hex. : Methyl t-butyl ether: 9.6: 6 mixture of acetonitrile and hexane (Waters RCM; μPorosil; 10 mm X 10 cm) to give 7.0 mg (95%) of the title compound as a white solid. And got.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.72 (q, 1H, J = 5.5 Hz, C4- H), 7.27 to 7.35 (m, 2H), 7.71 to 7.74 (m, 1H), 7 . 92-7.97 (m, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 932, 934 (⁷⁹Br-M⁺NH_Four,⁸¹ Br-M⁺NH_Four). Using the procedures described in Example 47, compounds of Examples 48-64 were prepared.Example 48 4- (2-chlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.71 (q, 1H, J = 6.5 Hz, C4- H), 7.33 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (dt, 1H, J = 1) And 7.5 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1 and 7.5 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 888 (M⁺NH_Four).Example 49 4- (2-iodobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.72 (q, 1H, J = 6.5 Hz, C4- H), 7.18 (dt, 1H, J = 1.5 and 7.5 Hz), 7.42 (dt, 1H, J = 1 and 7.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 1.5 and 7.5H) z), 8.06 (dd, 1H, J = 1 and 7.5 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 980 (M⁺NH_Four).Example 50 4- (2-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A (Cetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 3.94 (s, 3H), 5.70 (1H, C4 -H), 6.99 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8) Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 1.5, 7.5 and 8 Hz), 7.96 (Dd, 1H, J = 1.5 and 8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 884 (M⁺NH_Four).Example 51 4- (2-thienoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.64 (1H, C4-H), 7.14 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (m, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 860 (M⁺NH_Four).Example 52 4- (3-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene ¹H NMR (CDCl_Three) [Delta]: 5.64 (1H, C4-H), 7.37 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.01 ( d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.25 (s, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 932, 934 (⁷⁹Br-M⁺NH_Four,⁸¹ Br-M⁺NH_Four).Example 53 4- (2-ethoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 1.55 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.22 (Q, 2H, J = 7 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 6.5 Hz, C4-H) , 6.97 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.5 H) z), 7.49 (ddd, 1H, J = 1.5, 7.5 and 8 Hz), 7.95 ( dd, 1H, J = 1.5 and 7.5 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 898 (M⁺NH_Four).Example 54 4- (4-phenylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.70 (q, 1H, J = 6.5 Hz, C4- H), 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.50 (t, 2H, J = 7.5 Hz). 5 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 8.15 (d, 2H, J = 8.25 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 930 (M⁺NH_Four).Example 55 4- (2-phenoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21-22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.69 (1H, C4-H), 6.95 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.1 to 7.2 (m, 2H), 7.36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 946 (M⁺NH_Four).Example 56 4- (3-phenoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.62 (q, 1H, J = 6 Hz, C4-H) , 7.06 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.5 H) z), 7.27 to 7.31 (m, 1H), 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz) ), 7.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.81 (D, 1H, J = 7.5 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 946 (M⁺NH_Four).Example 57 4- (2,4-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.71 (q, 1H, J = 6.5 Hz, C4- H), 6.93-7.0 (m, 2H), 8.0-8.1 (m, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 890 (M⁺NH_Four).Example 58 4- (2,6-dichlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three)?: 5.69 (1H, C4-H), 7.25-7. 4 (m, 3H). Mass spectrum (APCI): m / e 922, 924, 926 (³⁵Cl,³⁵ Cl-M⁺NH_Four,³⁵Cl,³⁷Cl-M⁺NH_Four,³⁷Cl,³⁷Cl-M⁺NH_Four).Example 59 4- (2,6-dimethoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 3.83 (s, 6H), 5.70 (1H, C4 -H), 6.59 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 8 HZ) ). Mass spectrum (APCI): m / e 914 (M⁺NH_Four).Example 60 4- (2,6-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) [Delta]: 5.74 (1H, C4-H), 6.97-7. 0 (m, 2H), 7.42 to 7.48 (m, 1H). Mass spectrum (APCI): m / e 890 (M⁺NH_Four).Example 61 4- (2-acetyloxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Diene The rotamer eluted earlier:¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 1.62 (s, 3H, -OAc), 1.79 ( s, 3H, -OAc), 1.84 (s, 3H, -OAc), 1.96 (s, 3H) , -OAc), 2.10 (s, 3H, -OAc), 3.60, 3.70 (dd, AB, 2H, J = 11.5Hz, C24-CH _Two), 4.10, 4.33 (dd , AB, 2H, J = 17.5 Hz, C3-CH _Two), 5.70 (1H, C4-H ), 7.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66 (dd d, 1H, J = 1.5, 7.5 and 8 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 1. 5 and 8 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 898 (M⁺NH_Four). Later eluted rotamers:¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 1.78 (s, 3H, -OAc), 1.85 ( s, 3H, -OAc), 1.88 (s, 3H, -OAc), 1.98 (s, 3H) , -OAc), 2.11 (s, 3H, -OAc), 3.42, 3.62 (dd, AB, 2H, J = 12Hz, C24-CH _Two), 4.03, 4.29 (dd, A B, 2H, J = 17Hz, C3-CH _Two), 5.61 (1H, C4-H), 7. 01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7. 64 (ddd, 1H, J = 1.5, 7.5 and 8 Hz), 8.02 (dd, 1H , J = 1.5 and 8 Hz). Mass spectrum (APCT): m / e 898 (M⁺NH_Four).Example 62 4- (2- [R] -2-phenylpropanoyl) oxy-6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-2 2-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1 , 20 (29) -diene ¹H NMR (CDCl_Three2.) δ: 1.15 (d, 1H, J = 6.5 Hz); 70 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 5.41 (q, 1H, J = 6 Hz, C4- H), 7.28-7.40 (m, 5H). Mass spectrum (APCI): m / e 882 (M⁺NH_Four).Example 63 4- (2- [S] -2-phenylpropanoyl) oxy-6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-2 2-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1 , 20 (29) -diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 0.97 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.76 (Q, 1H, J = 7 Hz), 5.33 (q, 1H, J = 6.5 Hz, C4-H) , 7.28-7.40 (m, 5H). Mass spectrum (APCI): m / e 882 (M⁺NH_Four).Example 64 4- (3,5-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Diene ¹H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.65 (1H, C4-H), 7.0 (m, 1 H), 7.59 (m, 2H). Mass spectrum (APCI): m / e 890 (M⁺NH_Four).Example 65 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one As shown in Scheme A, 4,5,5 isolated from Spachea correa 6,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18 -Hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21 β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-o Xaoleana-1,20 (29) -dien-3-one was added with lithium metal. When added to liquid ammonia, C1 rank Is reduced to produce a saturated lactone.Example 66 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -ene Step A:4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Oxy) -21,22-epoxy-18-hydrido Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-20 (29) -ene -3-ol 3.0 g (3.8 mmol) of 4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Ruoxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbo Nyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -ene- A solution of 3-one dissolved in 20 ml of dry dichloromethane was cooled to 0 ° C. under nitrogen. Reject. Next, a 1M solution of lithium tri- (t-butoxy) aluminum hydride 9 ml are added dropwise and the solution is stirred at 0 ° C. 18 hours later, H_TwoSO_Four2M aqueous solution The reaction was stopped by the dropwise addition of 20 ml of liquid and the mixture was Dilute with ether. Separate the layers and wash the aqueous layer twice with 100 ml each of ether I do. The organic layer was washed with 20 ml 2M H_TwoSO_FourDo you wash sequentially with aqueous solution and brine? MgSO 4_FourAnd concentrated to give the title compound, which is Used as is for the next step.Step B :4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Oxy) -21,22-epoxy-18-hydrido Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-20 (29) -ene Crude 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22 Epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β , 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-di A sample of nor-24-oxaoleana-20 (29) -en-3-ol was placed under nitrogen. In dry dichloromethane. Triethylsilane was added to the resulting solution This is stirred for 10 minutes at room temperature. Next, add boron trifluoride etherate The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. KHCO_ThreeBy adding a saturated aqueous solution of The reaction is stopped and the resulting mixture is partitioned between ether and water. Aqueous layer ether And the organic extracts are washed with brine and then combined, MgSO 4_FourWith Water and concentrate. Residue on silica gel using 30% ethyl acetate-hexane Purification by chromatography on a column yields the title compound.Example 67A 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3- (2-propene ) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -ene Red-Al [sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride ] Solution (65% toluene solution) is diluted with dry toluene and cooled to 0 ° C. under nitrogen. I do. Next, ethanol is added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour. in this way An aliquot of the resulting solution was combined with 500 mg (0.63 mmol) of 4,6, 7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18 -Hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21 β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-2 0 (29) -en-3-one is dissolved in 15 ml of dry toluene and treated with nitrogen under nitrogen. Add to the solution cooled to ° C. After 3 hours, the reaction mixture was diluted with 20 ml of And quenched with 20 ml of a 1.0 M aqueous solution of HCl. Separate the layers, The organic layer is washed with brine and dried over MgSO_FourDehydrate with. Concentrate the solvent and remove the residue Dissolve in 0 ml of dry dichloromethane. 0.5 ml (5 ml) 3.14 mmol) of allyltrimethylsilane are added and brought to 0 ° C. under nitrogen. Cooling. Next, 0.4 ml of boron trifluoride etherate was added and the solution was Stir at ° C. After 1 hour, the reaction mixture was diluted with 20 ml of dichloromethane, aHCO_ThreeWashed with a saturated aqueous solution of_TwoSO_FourDehydrate with. Solvent Concentrate and concentrate the residue in 8: 4: 1 hexane: methyl t-butyl ether: acetate. HPLC using a mixture of nitrile and hexane (Waters RCM; μ (Porosil; 25 mm × 20 cm), whereby 3α-different Generate sexual body. Further elution from the column gives the 3β-isomer.Example 68 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one 102.1 mg (0.130 mmol) of 4,6,7,15,16-pentaki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29 4) tetrahydrofuran and 2 ml of 3M aqueous HCl Dissolve the solution in the solution at 40 ° C for 24 hours. Heat for hours. The solution is diluted with dichloromethane and the layers are separated. 0.1 organic layer M phosphate buffer (pH 7), then MgSO 4_FourDehydrate and concentrate. Remaining Silica gel chromatography using 2: 1 ethyl acetate-hexane To give the title compound.Example 69 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-20 (29) -ene 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epo Xy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -e HCl in 2.0 ml of tetrahydrofuran Add 2.0 ml of liquid. Heat the mixture at 60 ° C. for 20 hours, then cool to room temperature And partitioned between dichloromethane and brine. The organic layer is washed with brine, Mg SO_FourDehydrate and concentrate. The residue was washed with 5: 4: 1 hexane: methyl t-butyl. HPLC using a 9.6: 6 mixture of toluene: acetonitrile and hexane (Waters RCM; μPorosil; 25 mm × 10 cm) Purify, thereby producing the title compound.Example 70 4-benzoyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one 17.5 mg (23.5 μmol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetone) (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -En-3-one was dissolved in 0.5 ml of pyridine in 27.5 ml (2. 37 μmol) of benzoyl chloride. The solution was stirred at room temperature for 4 hours, Thereafter, the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is first filtered through a plug of silica gel and then 5: 4 1: 1 hexane: methyl t-butyl ether: 9 of acetonitrile and hexane . HPLC using a 6: 6 mixture (Waters RCM; μPorosil) ; 10mm x 10c m), thereby producing the title compound.Example 71 4- (1-imidazolylcarbonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -En-3-one 25.2 mg (34 μmol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetyl) Oxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -ene-3- On and 27.4 mg (0.169 mmol) of carbonyldiimidazole Heat the solution in 70 ml of benzene at 70 ° C. After 24 hours, the solution was : Filter with a silica gel pad using 1: 1 ethyl acetate-hexane and concentrate the filtrate You. The residue is separated from hexane, methyl t-butyl ether and acetonitrile. HPLC using a 5: 4: 1 mixture (Waters RCM; μPorosi l; 10 mm x 10 cm) to give the title compound. Following the above procedure, the compounds of Examples 72 and 73 are prepared.Example 72 4- (N-phenylmethylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (2 9) -en-3-one Example 73 4- (N-butylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -e N-3-one

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６０３８５０．０ (32)優先日 1996年２月23日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９６０５１５９．４ (32)優先日 1996年３月12日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バオ，ジヤンミンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ケイザー，フランクアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者パーソンズ，ウイリアム・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ラプレヒト，キヤスリーン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (31) Priority claim number 9603850.0 (32) Priority date February 23, 1996 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (31) Priority claim number 9605159.4 (32) Priority date March 12, 1996 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA , BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, K Z, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK , MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, U Z, VN (72) Inventor Bao, Jiangmin New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Kayser, Frank New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventors Parsons, William H New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventors Laplecht, Kaslin M New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126

Claims

[Claims] 1. Structural formula I (In the formula X is O, S, NH, or H and R¹And a is a single bond or R^FourIs a double bond if not present, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆One, two or more selected from alkyl, aryl and heteroaryl Is a C substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO , CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, N R¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆One, two or three selected from alkyl Substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together. Has one or two oxygen atoms and the other atoms are carbon, 5 or 6 members Or phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered fused ring, Aryl is substituted by one or two heteroatoms selected from O, S and N. In some cases, Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, C OC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd N R¹COC₁~ C₆With one, two or three substituents selected from alkyl Is also substituted, in which case any two adjacent substituents together form one Or 5 or 6 or 7 members having two oxygen atoms and the other atom being carbon A fused ring, or any two adjacent substituents taken together Defined as a 5- or 6-membered ring capable of forming a fused ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Archi Nil, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^Three, o) -NR¹R^TwoOr p) C as defined above₁~ C₆C as defined for alkenyl_Two ~ C₆Alkenyl Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. 2. Structural formula I (In the formula X is O, S or NH; a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆One, two or more selected from alkyl, aryl and heteroaryl Is a C substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, The lower aryl is at least one selected from O, S and N. Or two heteroatoms, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁ ~ C₆Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl Wherein any two adjacent substituents are taken together to form one or two A 5-, 6- or 7-membered condensed ring in which the other atoms are carbon Or any two adjacent substituents taken together form a benzo-fused ring. Is defined as a 5- or 6-membered ring that can be formed, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Archi Nil, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) Or]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Defined the same as alkyl ), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^Three, o) -NR¹R^TwoOr p) C as defined above₁~ C₆C as defined for alkenyl_Two~ C₆Alkenyl 2. The compound according to claim 1 or a medicament thereof. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 3. Structural formula I (In the formula X is O, a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆One, two or more selected from alkyl, aryl and heteroaryl Is a C substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, The heteroaryl is one or two heteroaryl selected from O, S and N. Atom, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, Si Ano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁ ~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆In the alkyl Is substituted with one, two or three substituents selected from Any two adjacent substituents taken together have one or two oxygen atoms, The other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon, or A 5-membered group in which any two adjacent substituents together can form a benzo-fused ring, or Defined as a six-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) -aryl as defined above, or c) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Defined the same as alkyl ), b) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, c) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), d) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), e) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), g) -OC (= O) NR¹R^TwoOr h) -OSO_TwoR^Three 3. The compound according to claim 2 or a medicament thereof. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 4. Having structural formula I^FourBut a) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is an unsubstituted Or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano , Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, C O_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Alkyl Is substituted with one, two or three substituents selected from At least two adjacent substituents taken together have one or two oxygen atoms A phenyl which may form a 5-, 6- or 7-membered fused ring in which the other atoms are carbon Or naphthyl), or b) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is O, S and And N is substituted by one or two heteroatoms selected from Is Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, C HO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two , NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆One or two selected from alkyl Is also substituted with three substituents, wherein any two adjacent substituents are In tandem, it has one or two oxygen atoms and the other atom is carbon, a five-membered , A 6- or 7-membered fused ring, or wherein any two adjacent substituents are 5 members that can form a benzo-fused ring Is defined as 6-ring) The compound according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Crystalline form or hydrate. 5. Structural formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆One, two or more selected from alkyl, aryl and heteroaryl Is a C substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, The lower aryl is at least one selected from O, S and N. Or two heteroatoms, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁ ~ C₆Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl Wherein any two adjacent substituents are taken together to form one or two A 5-, 6- or 7-membered condensed ring in which the other atoms are carbon Or any two adjacent substituents taken together form a benzo-fused ring. Is defined as a 5- or 6-membered ring that can be formed, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Archi Nil, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Defined the same as alkyl ), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two 2. The compound according to claim 1 or a medicament thereof. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 6. Structural formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆One, two or more selected from alkyl, aryl and heteroaryl Is a C substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH , COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoPassing And NR¹COC₁~ C₆1, 2 or 3 substitutions selected from alkyl Also substituted with any two adjacent substituents taken together, 5 or 6 membered having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon A fused 7-membered ring may be formed, or any two adjacent substituents taken together Defined as a 5- or 6-membered ring capable of forming an azo fused ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Archi Nil, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -OH, b) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), c) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, d) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), e) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), g) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), h) -OC (= O) NR¹R^TwoOr i) -OSO_TwoR^Three The compound according to claim 5 or a medicament thereof is licensed. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 7. 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epo Xy-4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15 β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30- Dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one; 4-benzoyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-2 7,30 -Dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (2-chlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (4-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (2-methoxyacetyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (2-chloroacetyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Ruoxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbo Nyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -di En-3-one, 4- (4-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (4-cyanobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (propanoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-one, 4- (2,2-dimethylpropanoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (cyclohexylcarbonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one; 4- (2-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-2 2-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1 , 20 (29) -dien-3-one, 4- (2-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4- (2-nitrobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (3-methylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18 -Hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21 β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-o Oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (4-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (2,3-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,3 0-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (3-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4- (1-naphthoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene -3-one, 4- (2-naphthoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A- Homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-o , 4- (2-iodobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4- (2-trifluoromethylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tet Lakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22- Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -dien-3-one, 4- (pentanoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -di En-3-one, 4- (2-fluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4- (2-furoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-one, 4- (benzyloxycarbonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one; 4- (benzyloxymethyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-one, 4-methanesulfonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene- 3-one, 4- (4-methylbenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (phenylmethanesulfonyl) oxy-6,7,15,1 6-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy -22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana -1,20 (29) -dien-3-one, 4- (4-chlorobenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (4-methoxybenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4-butanesulfonyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-18-hydro Xy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22 β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaole Ana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (2-nitrobenzenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -dien-3-one, 4- (2-thiophenesulfonyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Frie do-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29 ) -Dien-3-one; 4- (1-imidazolylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,3 0-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (N-phenylmethylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one, 4- (N-butylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A Cetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-o Kisaoleana-1,20 (29) -diene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3- (2-propene ) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene; 6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor 24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-pentakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -diene, 4- (2-chlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16- Pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy C-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaolea Na-1,20 (29) -diene, 4- (2-iodobenzoyl) oxy-6,7,15,16-pentakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -diene, 4- (2-methoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-pentakis (A (Cetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -diene, 4- (2-thienoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyl Xy) -21,22-epoxy-18-hydride Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 2 2β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxao Reana-1,20 (29) -diene, 4- (3-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene, 4- (2-ethoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A (Cetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -diene, 4- (4-phenylbenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (A (Cetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,3 0-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (2-phenoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (3-phenoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis ( Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -diene, 4- (2,4-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -Diene, 4- (2,6-dichlorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22- Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,2 0 (29) -diene, 4- (2,6-dimethoxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -diene, 4- (2,6-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana 1,20 (29) -diene, 4- (2-acetyloxybenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -diene, 4- (2- [R] -2-phenylpropanoyl) oxy-6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy C-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaolea Na-1,20 (29) -diene, 4- (2- [S] -2-phenylpropanoyl) oxy-6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy C-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaolea Na-1,20 (29) -diene, 4- (3,5-difluorobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22 -Methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1, 20 (29) -diene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -ene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3- (2-propene ) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 3α, 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dino Ru-24-oxaoleana-20 (29) -ene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -3- (2-propene ) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 3β, 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -ene, 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-20 (29) -ene, 4-benzoyloxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, 4- (1-imidazolylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetraki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29 ) -En-3-one; 4- (N-phenylmethylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16-tetra Kis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-meth Toxicylcarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (2 9) -en-3-one, and 4- (N-butylcarbamoyl) oxy-6,7,15,16 -Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D : A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana 20 (29) -en-3-one A compound selected from among: 8. K_v1.3 Treatment of mammals is facilitated or facilitated by inhibition of A method of treating a condition, comprising treating a compound of formula I with K_v1.3 in an amount effective to inhibit A method comprising giving. 9. Resistance to organ or tissue transplantation, bone marrow transplantation results in graft versus host Diseases due to reactions; rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, Multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, juvenile onset or early Diabetes, posterior uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, Induced infectious diseases, inflammatory and hyperproliferative skin diseases, psoriasis, atopic skin Inflammation, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid Eczema, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, erythema Lupus, acne, alopecia areata, keratoconjunctivitis, spring catarrh, bechet Disease-associated uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, Corneal vitiligo, pemphigus foliaceus, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Forget-small Yanagi-Harada syndrome, sarcoidosis, etc .; pollen allergy, reversible obstructive airway disease Illness, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and dust asthma Refractory or refractory asthma, late asthma and airway hyperreactivity, bronchitis, gastric ulcer, vascular injury Wounds (induced by ischemic disease and thrombosis), ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease Cases, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions with burns and leukotriene B_FourRelated to vector-borne diseases Celiac disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, ulcerative colitis , Migraine, rhinitis, eczema, interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic-uremic Syndrome, diabetic nephropathy, polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease, dissemination Seeded neuritis, polyneuritis, mononeuritis, radiculopathy, hyperthyroidism, Basedow Disease, erythroid aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, autoimmunity Hemolytic anemia, granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia, lack of erythropoiesis, bone Osteoporosis, sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, dermatomyositis, vitiligo vulgaris Ichthyosis vulgaris, photoallergic hypersensitivity, cutaneous T-cell lymphoma, Pulse sclerosis, atherosclerosis, aortitis syndrome, multiple nodular arteritis, heart Myopathy, scleroderma, Wegener's granulomatosis, Sjogren's syndrome, steatosis, eosinophilic fascia Inflammation, gingival, periodontal tissue, alveolar bone and cementum lesions, glomerulonephritis, male pattern baldness Or senile alopecia (prevention of hair loss or hair follicle formation and / or hair growth) Treatment by promoting life and growth); muscular dystrophy; pyoderma and sézaryosis Symptomatic group, Addison's disease, storage, transplantation, or ischemic disease such as thrombosis and myocardium Organ ischemia-recirculation damage, endotoxin shock, pseudomembranous colitis that occurs during infarction , Drug or radiation induced colitis, ischemic acute renal failure, chronic renal failure Induced by lung-oxygen or drugs such as paraquat and bleomycin Toxicosis, lung cancer, emphysema, cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, Vitreous scarring, alkaline damage to the cornea; erythema dermatitis polymorpha, linear IgAball ous dermatitis and cementitious dermatitis, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, environmental pollution -Induced diseases, aging, carcinogenesis, cancer metastasis and altitude sickness; Or leukotriene C_FourDiseases triggered by release; Behcet's disease, Autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, partial hepatectomy Excision, induced by acute hepatic necrosis, toxins, viral hepatitis, shock or anoxia Necrosis, hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis, alcoholic cirrhosis, liver failure, Cures a condition selected from fulminant hepatic failure, late hepatic failure, and "chronic acute" hepatic failure To treat and promote the effects of chemotherapy, to increase cytomegalovirus infection, HCMV infection and Prevent or treat inflammation and reduce immunity, or AIDS, cancer, senile dementia, trauma Cures disorders with compromised immunity, including chronic bacterial infections and certain central nervous system disorders 9. The method according to claim 8, wherein the treatment is performed. 10. 10. The method according to claim 9, wherein the condition is an autoimmune disease. 11. Resistance to transplantation in patients in need of organ or tissue transplantation Or a method for preventing or treating rejection of a graft, wherein the method is for preventing or rejecting a transplant. A method comprising administering a compound of the formula: 12. A method of suppressing the immune system of a subject in need of suppression of the immune system, comprising: A method comprising administering to a subject an immunosuppressive amount of a compound of formula I according to claim 1. 13. 2. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of claim 1. Or a pharmaceutically acceptable crystalline form or hydrate thereof of the formula I Pharmaceutical composition containing. 14． Azathioprine, brequinal sodium, deoxyspergualin, Misaribin, mycophenolic acid morpholino ester, cyclosporin, FK-5 And immunosuppressive drugs including rapamycin. 14. The composition according to 13. 15. 13. The method of claim 12, comprising co-administration with a second immunosuppressant. The method described. 16. Resistance to transplantation in patients in need of organ or tissue transplantation Or a method for preventing or treating rejection of a graft, wherein the method is for preventing or rejecting a transplant. A method comprising administering a compound of the formula: 17． Resistance to organ or tissue transplant, bone marrow transplant results in host-versus-host transplant Disease caused by one-sided reaction; rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis , Multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, juvenile onset or primary Stage diabetes, posterior uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, pathogenic microorganisms Infectious diseases, inflammatory and hyperproliferative skin diseases Disease, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, flat Lichen, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema , Cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne, alopecia areata, keratoconjunctivitis, spring catarrh , Behcet's disease-related uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, cornea Epithelial degeneration, corneal vitiligo, pemphigoid, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Augt-Koyanagi-Harada syndrome, sarcoidosis, etc .; pollen allergy, reversibility Obstructive airway disease, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma and Dust asthma, chronic or refractory asthma, late asthma and airway hyperreactivity, bronchitis, stomach Ulcers, vascular injury (induced by ischemic disease and thrombosis), ischemic bowel disease Inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions with burns and leukotriene B_FourMediated disease Related to, peritoneal disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, Ulcerative colitis, migraine, rhinitis, eczema, interstitial nephritis, Goodpasture syndrome, lysis Hemo-uremic syndrome, diabetic nephropathy, polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Yale disease, disseminated neuritis, polyneuritis, mononeuritis, radiculopathy, hyperthyroidism Disease, Graves' disease, erythroid aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, Bloody purpura, autoimmune hemolytic anemia, granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia , Lack of erythropoiesis, osteoporosis, sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, Dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic hypersensitivity, skin T-cell Nampa, arteriosclerosis, atherosclerosis, aortic syndrome, multiple nodular Arteritis, cardiomyopathy, scleroderma, Wegener's granulomatosis, Sjogren's syndrome, steatosis, Eosinophilic fasciitis, gingival, periodontal tissue, alveolar bone and cementum lesions, glomerulonephritis, male Sexual alopecia or senile alopecia (prevention of hair loss or hair follicle formation and / or Is treated by promoting hair development and growth); muscular dystrophy; pyoderma and Sezary syndrome, Addison's disease, storage, transplantation, or ischemic disease, such as thrombus Ischemia-recirculation damage, endotoxin shock, sham Membranous colitis, drug- or radiation-induced colitis, ischemic acute renal failure, Chronic renal failure, lung-oxygen or drugs such as paraquat and bleomycin -Induced toxia, lung cancer, emphysema, cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile Macular degeneration, vitreous scarring, alkaline damage to cornea; dermatitis erythema multiforme, linear Ig Abalous dermatitis and cementitious dermatitis, gingivitis, periodontitis, Sepsis, pancreatitis, diseases caused by environmental pollution, aging, carcinogenesis, cancer metastasis Altitude sickness; histamine or leukotriene C_FourDiseases triggered by release Affected; Behcet's disease, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, Due to partial hepatectomy, acute liver necrosis, toxin, viral hepatitis, shock or anoxia Hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis, alcoholic cirrhosis, Treatment of liver failure, fulminant liver failure, late liver failure, “chronic acute” liver failure, and chemotherapy Promotes efficacy and prevents or prevents cytomegalovirus infection, HCMV infection and inflammation Treat and compromise immunodeficiency or AIDS, cancer, senile dementia, trauma, chronic bacterial infection and And methods for treating immune-compromised disorders, including certain central nervous system disorders. And administering a compound according to claim 1. 18. K_v1.3 Mammals that are treated or facilitated by inhibition of 1.3 A method for treating the condition of claim 1, comprising a pharmaceutical carrier, K_vEffective in inhibiting 1.3 Administering a pharmaceutical composition comprising an amount of a compound of formula I according to claim 1 in an amount of Way. 19. K_v1.3 Mammals that are treated or facilitated by inhibition of 1.3 A method of treating a condition, comprising a therapeutically effective amount Co-administering a compound of formula I according to claim 1 with a second immunosuppressant. Method.