JPH1087666A

JPH1087666A - デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法

Info

Publication number: JPH1087666A
Application number: JP8246097A
Authority: JP
Inventors: Yasumichi Fukuda; 保路福田; Atsuro Terajima; 孜郎寺島
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1996-09-18
Publication date: 1998-04-07
Also published as: EP0937726B1; DE69719781D1; EP0937726A4; ATE234304T1; US6066742A; AU3274997A; WO1998012197A1; CN1230960A; CN1090632C; KR20000036211A; EP0937726A1; CA2266505A1

Abstract

(57)【要約】【課題】抗癌剤としての用途が期待されるデュオカル
マイシンＳＡ及びその誘導体の製造中間体と製造方法を
提供する。【達成手段】一般式（１）、一般式（２ａ）又は（２
ｂ）【化１】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護
基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体及び一般式（３）【化２】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護
基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるピロロインドール誘導体及びその製造方法に
関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗癌剤としての用途
が期待される下記式Ａで表されるピロロインドール誘導
体であるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘導体の製造
中間体と製造方法に関するものである。

【０００２】

【化８】

【０００３】

【従来の技術】抗癌剤としての用途が期待されるデュオ
カルマイシンＳＡ並びにその誘導体の製造中間体と製造
方法が開示されている（例えば「ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオチックス（J.Antibiotics）」４３巻，１０
３７頁（１９９０年）、同誌４４巻，１０４５頁（１９
９１年）、特開平２−１７７８９０号公報、特開平５−
２０８９７９号公報、特開平７−５３５５８号公報、
「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ（J.Am.Chem.Soc.）」１１４巻，１００５６頁（１
９９２年）、「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.）」３５巻，２５７３頁（１９９４年）、「ケ
ミカル＆ファーマシューティカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull.）」４３巻，１０６４頁（１９９５年））。

【０００４】これらの従来知られているデュオカルマイ
シンＳＡ並びにその誘導体の製造方法のうち、発酵法に
よる製造方法では生産効率が低く、化学合成による光学
活性体の製造方法では多段階を要するか、あるいは製造
中間体の光学分割が容易でないために光学活性なデュオ
カルマイシンＳＡ及びその誘導体を効率よく製造するこ
とは困難であった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は抗癌剤
としての用途が期待されるデュオカルマイシンＳＡ及び
その誘導体を効率よく製造するための製造中間体と製造
方法を提供するところにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は
水酸基の保護基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜
Ｃ₆ の鎖状ないしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル
基を示す。）、下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）

【０００９】

【化１０】

【００１０】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じ。）及び下記一般式（３）

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じ。）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその
誘導体の製造中間体であるインドール誘導体及びピロロ
インドール誘導体を提供する。

【００１３】更に本発明者らは、下記一般式（１）

【００１４】

【化１２】

【００１５】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じ。）で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環
させることを特徴とする下記一般式（３）

【００１６】

【化１３】

【００１７】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じ）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘
導体の製造中間体であるピロロインドール誘導体の製造
方法、並びに下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）

【００１８】

【化１４】

【００１９】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じ。）で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環
させることを特徴とする下記一般式（３）

【００２０】

【化１５】

【００２１】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じ）で表されるデュオカルマイシンＳＡ及びその誘
導体の製造中間体であるピロロインドール誘導体の製造
方法を提供する。

【００２２】ここでＲ¹ のアミノ基の保護基としては、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基及びｔ−ブトキシカルボニル基な
どのＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状又は分枝状低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基
及び２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル基などのハロアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシ
カルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル
基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリルカルボニル基、ジ−（４−メトキシフェニル）
メトキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基及
びフルオレニルメトキシカルボニル基などの置換あるい
は無置換アラルキルオキシカルボニル基が用いられる。

【００２３】Ｒ² の水酸基の保護基としては、ホルミル
基、アセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセ
チル基及びピバロイル基などのＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状ないし
は分枝状の置換あるいは無置換低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基、３−クロロベンゾイル基及
び４−フェニルベンゾイル基などの置換あるいは無置換
アリロイル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３
−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４
−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−（４
−メトキシフェニル）メチル基及びトリチル基などの置
換あるいは無置換アリールメチル基、トリエチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の置換シリ
ル基が用いられる。

【００２４】Ｒ³ の水酸基の保護基としては、メチル基
及びエチル基などのＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状ないしは分枝状の
低級アルキル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、
３−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，
４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−
（４−メトキシフェニル）メチル基及びトリチル基など
の置換あるいは無置換アリールメチル基などが用いられ
る。

【００２５】Ｒ⁴ のＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状ないしは分枝状の
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が用い
られる。

【００２６】本発明によれば、本発明化合物は以下の工
程によって製造することができる。

【００２７】

【化１６】

【００２８】第１工程本工程は、一般式（４）で表される化合物から一般式
（１）で表される化合物を製造する工程である。本工程
は、公知の方法（例えば「テトラヘドロン（Tetrahedro
n）」５０巻，２７９３頁（１９９４年）など）を参考
にして行うことができる。

【００２９】第２工程本工程は、一般式（１）で表される化合物を酸化的に閉
環することにより、一般式（３）で表される化合物を製
造する工程である。本工程の酸化的な閉環反応には、塩
化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラ
ジウム、アセチルアセトナトパラジウムなどのパラジウ
ム塩、塩化ニッケル、酢酸ニッケルなどの遷移金属塩が
単独で用いられ、好ましくは過マンガン酸カリウム、二
酸化マンガン、過酸化ニッケル、硫酸銅、酸化銀などの
酸化剤と併用され、酢酸、プロピオン酸、ジクロロ酢
酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、４−
ニトロ安息香酸、２，４−ジニトロ安息香酸、トルエン
スルホン酸などの酸触媒、塩化ベンジルトリエチルアン
モニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアン
モニウム塩の存在下又は非存在下で行われる。反応に用
いられる溶媒としては反応に関与しないものであればい
かなるものでもよく、反応は２０〜１５０℃で円滑に進
行する。

【００３０】第３工程本工程は、一般式（４）化合物から一般式（２ａ）又は
（２ｂ）で表される化合物を製造する工程である。本工
程は、公知の方法（例えば「ブレチン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.
Jpn.）」４４巻，４７４頁（１９７１年）など）を参考
にして行うことができる。

【００３１】第４工程本工程は、一般式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合
物を酸化的に閉環することにより、一般式（３）で表さ
れる化合物を製造する工程である。本工程の酸化的な閉
環反応には、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフ
ルオロ酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム
などのパラジウム塩、塩化ニッケル、酢酸ニッケルなど
の遷移金属塩、四酢酸鉛、酢酸銅などの重金属塩が単独
あるいは複合的に用いられ、トリフェニルホスフィン、
トリオクチルホスフィンなどのホスフィン類、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有機
塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属塩、塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウムなどのアンモニウム塩の存在下又は非存在下で行
われる。反応に用いられる溶媒としては反応に関与しな
いものであればいかなるものでもよく、反応は２０〜１
５０℃で円滑に進行する。

【００３２】本発明によって製造される一般式（３）で
表される化合物は、以下の工程によって一般式（５）、
一般式（６）、一般式（７）で表される化合物へ導くこ
とができ、第５〜７工程は、いずれも公知の方法（例え
ば「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（J.Am.Chem.Soc.）」１１４巻，１００５６頁
（１９９２年）、特開平６−１１６２６９号公報など）
を参考にして行うことができる。

【００３３】

【化１７】

【００３４】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）

【００３５】

【発明の効果】本発明によって製造される前記一般式
（１）及び（２ａ）又は（２ｂ）で表されるインドール
誘導体を酸化的に閉環することによって、抗癌剤として
の用途が期待されるデュオカルマイシンＳＡ誘導体の製
造中間体である、前記一般式（３）で表されるピロロイ
ンドール誘導体を容易に製造することができる。前記一
般式（３）で表されるピロロインドール誘導体を用いて
前記一般式（６）で表されるピロロインドール誘導体を
製造することができ、さらに公知の方法を参考にしてデ
ュオカルマイシンＳＡを製造することができる。本発明
の製造方法によれば、光学活性な前記一般式（４）の化
合物、例えば（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン（特開平７−８９９３３号公報）を用いる
ことにより、光学活性なデュオカルマイシンＳＡを容易
に製造することができる。

【００３６】

【実施例】以下に実施例をもって本発明の有用性を示す
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【００３７】実施例１

【００３８】

【化１８】

【００３９】（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン４．９５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、２−ブ
ロモプロピオン酸メチル１．６１ｍｌ（１４．４ｍｍｏ
ｌ）及び１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン
３．０９ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）をベンゼン１８ｍｌ
中、９０℃で５０時間加熱還流した。反応液をベンゼン
で希釈して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１→２：１）で精製して、（３Ｓ）−３−アセトキ
シメチル−５−［１−（メトキシカルボニル）エチル］
アミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルインドリン５．８２ｇ（９７％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂ Ｏ₇ として計算値４９８．２３６６実測値４９８．２３８７

【００４０】実施例２

【００４１】

【化１９】

【００４２】（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−
［１−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ−６−ベ
ンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルインドリン
５．８２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム５．
２４ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン１．５２
ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロ安息香酸１．９
５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をジメチルアセタミド５００
ｍｌ中、９０℃で１８時間加熱した。反応液を濃縮して
酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝５：１→１０：１）で精製して、（１
Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
メチル１．３４ｇ（２３％）を得た。融点：１２８．５−１２９．５℃（イソプロピルエーテ
ル）ＣＨＮ元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₇ として計算値６５．５７６．１１５．６６実測値６５．４０６．０５５．６４ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.58(9H,s),2.10(3H,s),3.80
-3.92(2H,m),3.92(3H,s),4.06(1H,t,J=10.3Hz),4.15(1
H,dd,J=9.3,11.2Hz),4.48(1H,dd,J=5.4,10.8Hz),5.22(2
H,s),7.13(1H,d,J=2.4Hz),7.39-7.48(5H,m),7.82(1H,br
s),9.00(1H,s) ［α］_D ²⁵ ＝−１１．１°（ｃ０．２１、メタノール）

【００４３】実施例３

【００４４】

【化２０】

【００４５】（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン１．２４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ピルビン
酸メチル０．４６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸０．２
ｍｌをベンゼン３０ｍｌ中、ディーンスタークを用いて
５時間加熱環流した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、
濃縮して得られた残渣に酢酸パラジウム１．３５ｇ
（６．０ｍｍｏｌ）を加えてジメチルアセタミド１００
ｍｌ中、９０℃で１時間加熱した。反応液を水にあけて
トルエン−ヘキサン（５：１）で３回抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１→２．５：１）で精製して、（１Ｓ）−１
−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピロ
ロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル
０．１５ｇ（１０％）を得た。このものは実施例２で得
られたものとスペクトルデータが一致した。

【００４６】参考例１

【００４７】

【化２１】

【００４８】（１Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベ
ンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル１．３４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）
をメタノール３０ｍｌに懸濁して炭酸カリウム０．７５
ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌し
た。２０％クエン酸水溶液で中和して水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（１Ｓ）−５−
ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル１．
１４ｇ（９３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.44(1H,brs),1.57(9H,s),3.
74(1H,m),3.90(2H,m),3.92(3H,s),4.03(1H,dd,J=3.9,1
1.7Hz),4.16(1H,t,J=10.8Hz),5.23(2H,s),7.12(1H,s),
7.39-7.50(5H,m),7.84(1H,brs),9.01(1H,s) ［α］_D ²⁵ ＝−１７．１°（ｃ０．２０、メタノール）

【００４９】参考例２

【００５０】

【化２２】

【００５１】（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル２５６．５ｍｇ（０．５７ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン２９７．４ｍｇ（１．
１３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン６ｍｌに溶解し、
四塩化炭素０．３３ｍｌ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えて
アルゴン雰囲気下、暗所で２時間撹拌した。溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサ
ンで結晶化して、（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル２４５．３ｍｇ（９２％）を得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.58(9H,s),3.56(1H,t,J=9.8
Hz),3.88-3.97(2H,m),3.93(3H,s),4.09(1H,m),4.19(1H,
m),5.22(2H,s),7.08((1H,d,J=2.0Hz),7.39-7.50(5H,m),
7.81(1H,brs),9.03(1H,s) ［α］_D ²⁵ ＝−２９．３°（ｃ０．１８、メタノール）

【００５２】参考例３

【００５３】

【化２３】

【００５４】（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−クロロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７−カルボン酸メチル１５０．７ｍｇ（０．３２ｍｍ
ｏｌ）、１０％パラジウム炭素９０ｍｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに懸濁し、氷冷下２５％ギ酸アンモニウム
水溶液１ｍｌを滴下して１時間撹拌した。酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ヘキサ
ンで結晶化して、（１Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７
−カルボン酸メチル１１５．９ｍｇ（９５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.58(9H,s),3.54(1H,t,J=9.8
Hz),3.87-3.94(2H,m),3.96(3H,s),4.06(1H,m),4.17(1H,
dd,J=9.3,11.7Hz),6.36(1H,brs),7.08(1H,s),7.64(1H,b
rs),9.23(1H,brs) ［α］_D ²⁵ ＝−４２．６°（ｃ０．２１、メタノール）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護
基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体。
【請求項２】下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）【化２】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護
基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体。
【請求項３】下記一般式（３）【化３】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護
基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるピロロインドール誘導体。
【請求項４】下記一般式（１）【化４】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護
基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環させること
を特徴とする下記一般式（３）【化５】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同じ）で表
されるピロロインドール誘導体の製造方法。
【請求項５】下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）【化６】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護
基、Ｒ³ は水酸基の保護基、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状な
いしは分枝状の低級アルキル基、ベンジル基を示す。）
で表されるインドール誘導体を酸化的に閉環させること
を特徴とする下記一般式（３）【化７】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同じ）で表
されるピロロインドール誘導体の製造方法。