JPH10513177A

JPH10513177A - Use of melatonin for the treatment of patients with drug addiction

Info

Publication number: JPH10513177A
Application number: JP8523385A
Authority: JP
Inventors: ジスアペル、ネイヴァ
Original assignee: ニューリムファーマシューティカルズ（１９９１）リミテッド
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-29
Publication date: 1998-12-15
Anticipated expiration: 2016-01-29
Also published as: CZ240597A3; MD1716C2; SK284521B6; AU695366B2; ATA901396A; LV11940B; MD970254A; IS1980B; LV11940A; DK176081B1; SI9620022A; PL321630A1; NO973531D0; BG62876B1; TR199700723T1; AU4457496A; NO973531L; MD1716B2; NZ298878A; MX9705856A

Abstract

(57)【要約】メラトニンを、薬物の多剤嗜癖患者もしくはベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖の症状がある患者の治療のため、または、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態になっていると臨床上診断された患者の治療のため、同時に、前記のベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖の症状がある患者の発症を予防するための薬剤の製造に使用する。本発明は、少なくとも１種類の希釈剤、担体または補助剤、並びに有効成分としてベンゾジアゼピン系薬剤およびメラトニンを含む、上記目的を達成するための製剤に関する。 (57) [Summary] Melatonin is more likely to relieve symptoms in patients with multidrug addiction to the drug or patients with symptoms of dependence, tolerance, or addiction to benzodiazepines, or administration of benzodiazepines And for the manufacture of a medicament for the prevention of the onset of a patient with symptoms of dependence, tolerance and addiction to the benzodiazepines mentioned above. The present invention relates to a formulation for achieving the above object, comprising at least one diluent, carrier or adjuvant, and benzodiazepines and melatonin as active ingredients.

Description

【発明の詳細な説明】薬物嗜癖患者の治療のためのメラトニンの使用本発明は、ベンゾジアゼピン系薬剤に依存性、耐性、嗜癖を示す患者の治療または予防、および多剤嗜癖患者の治療のための薬剤の製造に使用されるメラトニン、並びにそのような治療に使用される製剤に関する。ベンゾジアゼピン依存症は、ベンゾジアゼピンを睡眠誘発のために使用している不眠症患者、および麻薬の使用中止の過程で不安と痙撃を緩和するためにベンゾジアゼピンを常用する薬剤多剤性嗜癖者に多く発症する。また、ベンゾジアゼピンの長期投与（ベンゾジアゼピンの半減期は長い）が耐性を誘発している可能性もある。耐性が誘発されたことは使用量を増やしても効果がないことで判定されるが、その耐性誘発のメカニズムは不明である。さらに、これらの薬物の突然の使用中止の後によく起こる「反動」または「退薬」現象は、動物にもヒトにも認められもので、それはやがて嗜癖に至る(Greenblatt，D.J，Shader，R.I.，Dr ug Metab.Rev.，1987，8:13-28)。１９９０年に実施された精神療法薬剤の使用に関する米国での国民家庭調査によれば、催眠薬の使用者の約８％は、当初に調合されている用量を使用中に次第に増やすのが普通であり、しかも、この使用者の数は、１９７９年に較べて２５％の増加となっている。この調査により米国の国民のうちの２．６％（１９７９年の調査では２．４％）が、ベンゾジアゼピン系の催眠薬を使用していることが明らかになった。この数字から判断して、すでになんらかの薬剤耐性または依存症になっている患者数は５６万人と推定されている。この数値には、治療用や社会的標準以外の使用および多剤の乱用は含まれていない。ベンゾジアゼピン系催眠薬に依存性を示す患者が、すぐに薬物使用を中止できるような効果的な新しい方法はいまだ報告されておらず、そのことが、麻薬常用者のリハビリテーションと回復に大きな障害となっている。メラトニンは、松果体の腺により夜に生産されるインドール誘導のホルモンであり、主として、概日睡眠−覚醒サイクルの媒介、および規則正しい睡眠に関係があることはよく知られている。メラトニンがベンゾジアゼピンの薬効を促進させることについてはいくつかの証拠がある(例えば、Cardinali， D.P． et al, Adv．Biochem．Psychopharm.，1986，42:155-164; Acuna Castroveijo，D.，et al,J．Pineal Res.，1986,3: 101-101; Niles，L.P．et al，J．Neural Transm. 70:117-124）。また、メラトニンは、マウスにおいては、ジアゼパムの不安効果（anxiolytic effects）を増強させる（Guardiola-Lemaitre，B， et al，Pha ramacol．Biochem．Behav.，1992，41，405-4080）。他方、ベンゾジアゼピンは、ヒトやある種の動物においては、メラトニン合成とその分泌のＧＡＢＡ（ガンマ・アミノ酪酸）誘導抑制を可能にし（McIntyre I.M． et al， Biol.Psychi at.，1988，24:105-108）、ヒトにおいては、ベンゾジアゼピンは血漿メラトニンの夜間増大を抑制する働きがあり、それが日周期性メラトニン・リズムの乱れの原因となるということが言われている（Kabuto，M．et al， Endocr.Japon. ,1986，33，405-414）。さらに、オキサゼパムを使用した長期治療をすると、ラットの脳における夜間のメラトニン受容体濃度の日周期性変動を変化させるが、このことは松果体切除動物にはみとめられないことが分かっている（Anis，Y．e t al，J．Neural Transm.，1992，89:155-166）。メラトニンをベンゾジアゼピン系薬剤と併用投与することにより、（１）ベンゾジアゼピン系薬剤に対する患者の依存性、嗜癖性、耐性を弱め、（２）ベンゾジアゼピン系薬剤要求性の可能性があると診断された患者においても（症状がまだ発生していない段階の患者）、そのような症状の実際の発症を予防できるいうことが本発明において発見されたことは驚きであった。本発明の説明本発明は、そのひとつの態様において、多剤嗜癖患者もしくはベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者の治療のため、または、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると臨床上診断された患者の治療のため、同時に、前記のベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者の発症を予防するための薬剤の製造におけるメラトニンの使用を提供する。本発明はさらに別の態様において、多剤嗜癖患者もしくはベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者の治療のため、または、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると診断された患者の治療のため、同時に、前記のベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状のある患者の発症を予防するために使用する、少なくとも１種類の希釈剤、担体または補助剤、並びに有効成分としてベンゾジアゼピン系薬剤およびメラトニンを含む製剤を提供する。上記の薬剤は、経口、直腸、非経口、経皮投与が可能な製剤であり、少なくとも１種類の希釈剤、担体、補助剤を含み、しかも、下記特徴のうちの少なくとも１つを有する製剤である。すなわち、（ｉ）単位的用量の剤形であり、各単位適用量に含まれるメラトニンの量が０．００２５〜１００mgの範囲にあり、（ii）放出制御製剤であり、その中に含まれるメラトニンが好ましくは予め決定された制御割合で放出されるものであること、（iii）少なくとも１種類のメラトニン受容体モデイファイヤー及び／又はメラトニン・プロフィール・モディファイヤーを含むこと。また、上記薬剤は、及び本発明にかかる製剤は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキサイド、クロラゼパト、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラムの少なくとも一つから成るようなベンゾジアゼピン系薬剤を少なくとも含む。さらに、上記のベンゾジアゼピン系薬剤のうちの少なくとも一つを含む製剤もまた上記の特徴（ｉ）、（ii）、（iii）のうちのひとつ以上を有する。本発明は、多剤嗜癖患者またはベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖の症状がある患者の治療に適用する場合には、少なくとも治療の初めにベンゾジアゼピン系薬剤の投与を行い、少なくともひとつの症状を軽減するだけの効果が認められる程度の量のメラトニンを併用投与する。上記のような治療の特有な実施例においては、ベンゾジアゼピン系薬剤かメラトニンのうちのいずれかひとつが、経口、直腸、非経口、経皮投与が可能な製剤であって、少なくとも１種類の希釈剤、担体、補助剤を含む剤形である。さらに、このベンゾジアゼピン系薬剤とメラトニンは、個別に製剤したものを別々に投与してもよいし、この両方を含む単一の製剤にして投与してもよい。メラトニンの投与量は、１種以上のベンゾジアゼピン系薬剤との併用投与の場合でも個別投与の場合でも、１日当たりの投与量が０．０１〜１０mgの範囲内が効果的であり、その剤形は、放出制御製剤がよい。実例として、１〜２mgのメラトニンを放出制御製剤の形で夜間に投与してもよい。メラトニンを、メラトニン受容体モディファイヤー又はメラトニン・プロフィール・モデイファイヤーと一緒に投与してもよい。メラトニン受容体モディファイヤーの例としては、オキサゼパムのような短期作用性のベンゾジアゼピン系薬剤があり、メラトニン・プロフィール・モディファイヤーの例としては、ベンゾジアゼピン、ベータ遮断剤、セロトニン取り込み阻害剤がある。プロフィール・モディファイヤーを使う代わりに、又はその追加として、メラトニンの投与前、投与後または投与中、患者を光に曝すことにより、メラトニンプロフィールをモディファイしてもよい。ここで述べられているベンゾジアゼピン系薬剤は、依存性、耐性、嗜癖の症状の原因となるものである。本発明では、そのような一般的な性質に対する先入感を排除して、例えば、上記で述べたアルプラゾラム、クロルジアゼポキサイド、クロラゼパト、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラムのうちの一つ以上がそのような薬剤として使える。本発明を、上記で説明したような症状の治療に適用する場合のもうひとつの別の実施例においては、上記のベンゾジアゼピン系薬剤を初めに連続投与し、メラトニンを、その治療を開始する前にすでにその患者が受け入れていたメラトニンの１日量と実質的に同じ量だけ併用投与する。本発明をそのような症状の治療に適用する場合のさらにもうひとつの実施例においては、上記のベンゾジアゼピン系薬剤をメラトニンと併用投与し、その場合のメラトニンの１日の投与量は、その治療を開始する前にすでにその患者が受け入れていたメラトニンの量よりも段階的に減らしたものにする。この実施例においては、このようにして段階的に減らした１日当たりの投与量を、例えば、予め定めた安定した投与量に達するまで、あるいは、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与量がゼロに達するまで、連続して投与する。本発明の内容を予防目的で使用する場合、すなわち、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると臨床上診断された患者の治療において、同時に、ベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖の症状がある患者の発症の予防において、前記状態を軽減する有効量のベンゾジアゼピン系薬剤を投与すると同時に、そのような症状の少なくともひとつを緩和させるだけの効果のある量のメラトニンも併用投与する。上記の状態にある患者の治療へ適用される上記の種々の例は同時に発症の予防に適用されるが、これは、当業者に自明の理であるような理由により適用できない場合は例外である。例えば、この例において、ベンゾジアゼピン系薬剤による治療が絶対に不可欠であり、そのため明らかにベンゾジアゼピン系薬剤の投与量をゼロまで減らすことができないような場合である。但し、医師が決めた特別な場合においては減らすことはあるだろう。しかしながら、ある特別な目的のために、ベンゾジアゼピン系薬剤を、従来採用していた１日当たりの投与量でメラトニンと併用して投与することだけでなく、上記のような症状を軽減させるために、１日当たりの投与量を従来投与されていた量よりも少なくして投与することも本発明の予防のための適用の範囲内である。上記で説明したように、本発明の範囲には、少なくとも１種類のベンゾジアゼピン系薬剤とメラトニンを含む製剤が含まれる。ベンゾジアゼピン系薬剤は通常１日に１〜４回投与するが、その場合の１日当たりの併用メラトニンの投与量は０．０１〜１００mgで、主に夜間に投与する。また、この２つの薬剤が別々に投与される場合のベンゾジアゼピン系薬剤の投与量は、下記のような用量が好ましい。このように、本発明にかかる製剤は単位用量の剤形であり、各用量単位は、夜間に投与されることが好ましく、０．００２５〜１００mgの範囲内の量のメラトニンを含むことが好ましい。下記の表は、前述したような症状の認められる成人に使用するベンゾジアゼピン系薬剤の投与量を示すものである。保存、半減期、投与剤形、及び子供や幼児用の投与量に関する詳しい情報については、Goodman & Gilman著「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」1985年、第７版（Mac Millan Publishing）のベンゾジアゼピン系薬剤の使用に関しての引用部分（例えば３５２、４３７ページ）を参照のこと。これら引用部分はすべて本特許のレファレンスに掲載している。本発明にかかる製剤の調製法および放出プロフィールは下記の通りである。（ａ）２mg／錠・メラトニン(Biosynth Co.，Switzerland)及びアクリル樹脂担体(Rohm Pharma)であるオイドラジットＲＳ１００(Eudragit RS100)（製剤ＳＲ−Ｍｓ）又はオイドラジットＲＳＰＯ(Eudragit RSPO)（製剤ＳＲ−Ｍf）と別に示したようなその他の構成成分から成る粉末材料を乾燥混合後、７ｍｍ円筒打貫たがねに入れて２．５トンで圧縮した。製剤ＳＲ−Ｍｓの場合の成分は、オイドラジットＲＳ１００が４８．８％、ラクトースが５０％、メラトニンが１．２％、製剤ＳＲ−Ｍfの場合の成分は、オイドラジットＲＳＰＯが３５．３％、ラクトースが１６．７％、リン化水素カルシウムが４１．４％、タルクが１．３％、ステアリン酸マグネシウムが４％、メラトニンが１．３％である。製剤ＳＲ -Ｍｓ及びＳＲ−Ｍfはいずれも徐放性製剤である。従来型の製剤（ＲＭ）は、上記製剤ＳＲ−Ｍfと同じような方法で調製されるが、担体としてオイドラジットの代わりにラクトースを使用している。（ｂ）まず、上記の（ａ）項で述べた錠剤の放出プロフィールは、３７℃の蒸留水に錠剤からメラトニンを溶解させて、インビトロ（in vitro）で観察した。表Ａはその結果であるが、各間隔時間でのメラトニンの溶解量を％（６錠の平均値）で示す。（ｃ）上記の（ａ）項で述べたように調製されたＳＲ−Ｍｆ錠剤のインビボ（in vivo）でのプロフィールは、循環メラトニンレベルが探知できなくなる午前１０時に、健常男性（３６才）に、その錠剤を経口で２回投与して観察した。メラトニンのインビボ（in vivo）での放出量は、尿中におけるメラトニンの主要代謝産物である６−サルファトキシメラトニンを、ラジオイムノアッセイにより定量した。尿中の６−サルファトキシメラトニン量は、そのホルモンの血中の量をかなり正確に示している。表Ｂはその結果であり、投与した総メラトニン量のうち定量されたメラトニンを％（２錠の平均値）で示す。表Ａで示されているように、インビトロでのメラトニンの放出は、放出の初期段階において有効成分が組織に吸収されるというよく知られた現象が起こるために、インビボでの放出プロフィールに結果的に類似するということは注目すべきことである。徐放性製剤に含まれるメラトニンの量を、例えば０．５、１、５mg/錠に変えてもよく、この場合でも、２mg/錠のメラトニンで見られた放出パターンと同じ結果が得られる。ヒトの体内にあるメラトニンと実質的に類似した機能をもつメラトニン類似物質があることは当業者には知られていることであるが、そのような類似物質も本発明で使用するメラトニンと化学的には同等物であることは明らかである。本発明によれば、一種以上のベンゾジアゼピン系薬剤を、上記で述べた量で、上記の製剤に含ませてもよい。下記の例により、本発明をさらに詳しく説明する。例１ベンゾジアゼピン系薬剤とメラトニンの長期併用投与による、脳メラトニン及びベンゾジアゼピン受容体への相互効果、並びにこれらの効果を逆転させるメラトニンの能力について検討した。雄ラットを、毎日１４時間は明るい環境に、１０時間は暗い環境（５時から明るい環境で、冷白色蛍光照明下）に置いて温度２４±２℃で保持した。餌と飲料水を自由に摂取できる状態で与えた。ラット（生後２カ月）を４群に分けて１群を５匹とした。そのうちの第１群（ＣＯＮ）のラットに、毎日１４：００時に賦形剤（２００μｌの生理食塩水液）を腹腔内注射した。そのうちの第２群（ＶＡＬ）のラットに、毎日１４：００時にジアゼパム（賦形剤２００μｌ中に１mg;Roche）を腹腔内注射した。第３群（ＭＥＬ）のラットには毎日１４：００時に賦形剤を注射し、この群にはメラトニンを含んだ飲料水も与えた（１００μｌのエタノールに4mgを溶解させたものを１リットルに希釈した）。第４群（ＶＡＬ／ＭＥＬ）のラットには毎日１４：００時にジアゼパム（賦形剤２００μｌ中に１mｇ）を注射し、この群ではメラトニンを含んだ飲料水も与えた（１００μｌのエタノールに４mgを溶解させたものを１リットルに希釈した）。２１日後に試験を中止して、ラットの体重を測定した。ＶＡＬ群（２７４±２０ｇ）とＶＡＬ／ＭＥＬ群（２３９±３０ｇ）の平均体重がＣＯＮ群（２９２±３０ｇ）又はＭＥＬ群（２８５±３０ｇ）の体重よりもわずかに小さいことが分かった。その次の日の１８−１９．００時に断頭した（この時には、脳内髄質橋における２−¹²⁵Ｉ-ヨードメラトニンが最大量となる）。脳を素早く取り出して、Laud on，M.and Zisapel，N.，FEBS Lett，1986，197:9-12 の記載のように、粗シナプトソーム・ペレット（synaptosoml pellets）を調製し、メラトニン受容体の評価を行った。ベンゾジアゼピン受容体については、Amiri，Z.ら，Brain Res. ，1991，553:155-158 に記載のように、³Ｈ−フルニトラゼパム（³Ｈ−ＦＮＺ）と³Ｈ−ＲＯ・１５−１７８８の結合を測定することで評価した。結合パラメータは、平衡結合データから算出した。Ｂmax値は、飽和の状態における、２−¹²⁵ １-ヨードメラトニン、³Ｈ−ＦＮＺ又は³Ｈ−ＲＯ・１５−１７８８の特異的結合の状態を示し、Ｋd値はみかけ解離定数を示す。種々の群における結合パラメータの比較を、分散の分析、続いて多様な比較のためのスチューデント・ニューマン・カールテストにより行った。Ｐ＜０．０５であれば有意差ありとした。３週間にわたるジアゼパムの雄ラットへの毎日の注射（１mg i.p at 16.00）により、脳内髄質橋における２−¹²⁵Ｉ−ヨードメラトニン結合部位の濃度は顕著に減少したが（表１）、他方、ベンゾジアゼピン結合への有意な影響はなかった（表２）。メラトニン受容体が睡眠−覚醒サイクルの制御に関係しているとすれば、これらの結果は、ベンゾジアゼピン系薬剤の長期投与は、メラトニン応答機構およびそれに続く生理活性の減少を起こすことを示唆している。飲料水により３週間にわたり経口投与されたメラトニンは、脳内髄質橋における³Ｈ−ＲＯ・１５−１７８８の結合を有意に増強させたが（表２、３）、２−¹²⁵ Ｉ−ヨードメラトニン結合への効果はなかった。ベンゾジアゼピン結合濃度および脳内髄質橋におけるみかけのＫd値の、メラトニン治療による増加は、ラット皮質において先に観察された増大と適合し、オピオイドペプチドにより仲介されていることを示している(Gomar，M.D．et al，Neuroendocrinology 1993，4 :987-990)。さらに、この結合増強が、ジアゼパムで治療した動物にも見られるという事実は、ベンゾジアゼピン結合部位ではメラトニンとベンゾジアゼピンとの間には競合が無いことを示している。ジアゼパムとメラトニンの両方を毎日投与することにより、脳内髄質橋における³Ｈ−ＲＯ・１５−１７８８の結合を増強させ、同時に、この領域における２ −¹²⁵Ｉ−ヨードメラトニン結合に対するジアゼパム誘導の抑制作用を逆転させるという結果となった（表１、２）。これらの結果は驚くべきことであるが、その理由としては、すでに報告されている通り（Anis，Y．et al，ハムスター脳におけるメラトニン結合部位：メラトニンの影響、Molec．Cell．Endocrinol.，19 89，67:121 128; Oaknin-Bendahan，S，et al，J．Basic Clin．Physiol．Pharm acol.，1992，3:253-268)）、あるいは、本研究でも確認されたように、メラトニンを朝または夜間に注射した場合でも、または飲料水で経口投与した場合でも、脳内髄質橋を含む大抵の脳の領域においては、メラトニン結合部位の濃度やその濃度の日ごとの変動に影響を与えることはないからである。さらに、松果体切除は、位相位置に影響を及ぼすけれども(Oaknin-Bendahan et al.，1992，ibid) 、２−¹²⁵Ｉ−ヨードメラトニン結合部位における日ごとの変動を排除しない。したがって、メラトニン結合部位濃度の変化は、メラトニンによる受容体の自己調節のためではないと考えられる。大脳皮質においては、メラトニンは³Ｈ−ＲＯ・１５−１７８８及び³Ｈ−ＦＮＺ結合を僅かに減少させた。また、ジアゼパム治療は、³Ｈ−ＲＯ・１５−１７８８と³Ｈ−ＦＮＺ結合に有意な効果を与えなかったが、メラトニン仲介の結合減少を防止した（表２、３）。これらのデータから分かることは、まず第１に、ベンゾジアゼピン結合部位でのメラトニンの効果は、一般的な結合発生の抑制や促進というより、局所化されていること、第２に、メラトニン置き換え治療は、ベンゾジアゼピン系薬剤の長期投与による有害な作用を中和するということである。表１は、ジアゼパム及び／又はメラトニン治療をしたラットとそのような治療をしていないラットの髄質橋領域から得たシナプトソーム調製物における２−¹² ⁵ Ｉ−ヨードメラトニン結合部位の平衡結合パラメータを、Ｋｄ値(nM)及びＢmax 値（μmol/mgタンパク質）のそれぞれ平均および標準偏差で示したものである。表１において、同じ文字のついている数値は、それらの間には有意な差異がないことを示している（下記の表２、３においても同様）。表２は、ジアゼパム及び／又はメラトニン治療をしたラットと、そのような治療をしていないラットの髄質橋領域から得たシナプトソーム調製物における³Ｈ −ＲＯ・１５−１７８８結合部位の平衡結合パラメータを、Ｋｄ値(nM)及びＢma x値（μmol/mgタンパク質）のぞれぞれの平均および標準偏差で示したものである。表３は、ジアゼパム又はメラトニンのラット大脳皮質膜における³Ｈ−ＦＮＺと³Ｈ−ＲＯ・１５−１７８８結合における効果を、Ｋｄ値(nM)及びＢmax値（μ mol/mgタンパク質）のそれぞれ平均および標準偏差で示したものである。例２本例では、メラトニンが、ベンゾジアゼピン系薬剤耐性の迅速な停止を促進するという驚くべき作用について説明する。対象は、２人の子供がある４３才の婦人で、１０年来、頻繁に起こる重度の片頭痛を伴った不眠症に悩まされている。徹底的な神経学的評価は陰性であった。精神医学上またはその他の問題もなかった。ここ数年間、バイオフィードバック法や弛緩法だけでなく、ベンゾジアゼピン系薬剤、三環系抗うつ剤および神経治療薬での治療を受けていたが、著明な症状改善は見られなかった。前年には、４〜８mgのロラゼパムを毎晩使用していた。テルアビブ大学の睡眠研究所で行った徹底的な心理的評価でも有意な病理的症状は認められなかった。手首につけた小さなデバイスを使用してベッドタイム睡眠−覚醒パターンを自動的にモニターするアクチグラフ・トレースを行って、睡眠の質を評価した。３日間の連続してトレースを記録し、低い効率、長い睡眠潜伏期、多い途中覚醒といった乱れた睡眠パターンが認められた。３時間ごと（３６時間）に尿を採取して、血漿メラトニンの日内分泌の指標として使える、主要なメラトニン代謝物質である６ーサルファトキシメラトニンの定量を行った。その結果は、６−サルファトキシメラトニンの分泌レベルが年齢が同じ対象者よりも低く、代表的なサーカディアンリズムが認められないことを示した（表４）。メラトニン・リズムの欠乏や乱れの治療として、メラトニン１mgを含有する錠剤の形態とした放出制御メラトニン製剤(Neurim Pharmaceuticals，Israel)の経口投与を開始した。毎日、午後８：３０に１錠を投与した。それまで毎晩飲んでいたベンゾジアゼピン系薬剤の数を減らすように患者を指導した。驚いたことに、上記のメラトニン製剤を投与してから２日目で、患者はベンゾジアゼピン系催眠薬の使用を完全に止め、不眠症の顕著な改善を認めたのである。さらに、頭痛についても次第におさまっていった。３週間の治療の後、再度アクチグラフ・トレースを行った結果、睡眠パターンには著明な改善が見られた。治療の中止後の２週間目に、再度、尿を３時間ごとに（３６時間）収集し、６ −サルファトキシメラトニンの定量を行った。この結果（表４）から分かることは、尿中の６−サルファトキシメラトニンが量的に増加し、明確な夜行性ピークを示していることである。フォローアップを５カ月行い、この患者は自分の睡眠の質を正常に維持することができ、しかも頭痛も完治していることが確認された。しかし、６カ月間、治療を停止した後は睡眠の質が悪化し、メラトニン治療を再開した。この症例報告は、メラトニンによる治療が、生活の質がベンゾジアゼピン系催眠剤の嗜癖により悪化している多くの患者を救う突破口になり得ることを示している。さらに、外来性のメラトニンの投与は、ベンゾジアゼピン系薬剤に耐性のある患者を、早く、無症状で、中止（withdrawal）させる方法として役立つことができることを示している。例３この例は、ベンゾジアゼピン系薬剤依存症患者の不眠症治療におけるメラトニンの長期投与の効果を示すものである。８０才の男性Ｙ．Ｌ．と７３才の女性Ｅ．Ｌ．の２人のボランティアは、長年、不眠症および／又は夜間の頻繁な覚醒で、しかも、一度覚醒するとその後は睡眠が困難であるという症状で苦しんできた。メラトニンの尿中代謝物質である６ −サルファトキシメラトニンを定量することにより、この両患者のメラトニン分泌が少ないことが判明した。両患者は、毎日就寝の前に１〜２mgのフルニトラゼパムを経口服用していた。各患者へのフルニトラゼパムの投与を徐々に減らし、同時にメラトニン（放出制御の剤形で２mg含有）を経口で２カ月間投与することによって、フルニトラゼパムから離脱させた。その期間の終了後もずっと、各患者には同じ剤形のメラトニンを同じ用量でおよそ２年間投与し続けた。各患者は、睡眠がよく取りやすくなったこと、及び自覚的に睡眠の質も改善したことを認めた。特に、患者Ｅ．Ｌ．は、フルニトラゼパムの服用を停止した初期の段階で睡眠の質の改善を認め、患者Ｙ．Ｌ．では、完全中止の２週間目に同様な効果を認めた。いずれの患者においても、フルニトラゼパムの服用を停止した初期の段階で日中の疲労感が減少し、さらに、メラトニンの服用によって、朝に疲労が残らず、だるさもないことを認めた。いずれの患者にも副作用は認められなかった。例４この例は、無作為・両盲・交差試験により、ベンゾジアゼピン系薬剤の長期使用の高齢者における睡眠改善のためのメラトニン置換療法の効果を説明するものである。対象は、平均年齢７８才（標準偏差＝９．７）の８人の男性と５人の女性から成る群で、全員が睡眠誘導のために多様なベンゾジアゼピン系薬剤を使用している長期不眠症の患者であった。尿を４時間ごと１５時間採取し、メラトニンの主要な尿中代謝物質である６−サルファトキシメラトニンの夜間分泌をＲＩＡで反復して定量した。これらの患者の尿分析の結果、６−サルファトキシメラトニンの分泌量は少量で遅延性のものであった（若年成人では１分間の分泌は２５μｇであるのに対して、これらの患者では一晩で１４μｇ未満であった）。この試験のプロトコルは、２つの治療期間（１期間が３週間）から成っており、この２つの期間の間に１週間のウォッシュアウト(wash-out)期間がもうけられている。この治療期間中において、患者に２mgの放出制御製剤のメラトニン錠または偽薬のいずれかを就寝から２時間前に経口投与した。５人の患者にメラトニン治療を最初の試験期間後２カ月間続けた。各治療の終了時に、患者の眠りについて、手首に取り付けたアクチグラフにより客観的に３夜連続で評価した。各対象について、記録の動きをニューラム・アルゴリズムを使用して解析し、睡眠潜伏期、睡眠効率、全睡眠時間、入眠後の覚醒、覚醒の回数について、３夜の平均として決定した。６回のウイルコクスン符合付順位検定（Wilcoxon matched-pairs signed-ranks analyses）により、メラトニンと偽薬の治療周期ランク間には、睡眠パラメータに統計的に有意な差異があることが判明した。その結果を表５に示す。上記の結果から、メラトニン置換治療は、ベンゾジアゼピン系薬剤を使用している内因性メラトニン分泌の少ない高齢者において、睡眠の開始と持続を改善するという結論が得られる。メラトニン治療の効果は時間とともに増加するが、このことは、サーカディアン機構の再構築が起こっていることを示唆している。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Use of melatonin for the treatment of patients with drug addiction The present invention relates to the treatment of patients who are dependent, tolerant and addictive to benzodiazepines. Used in the manufacture of a medicament for or for the prevention or treatment of patients with multidrug addiction And formulations used for such treatments. Benzodiazepine dependence uses benzodiazepines to induce sleep. Insomnia patients, and to reduce anxiety and cramps during the course of drug withdrawal It frequently occurs in people with addictive drugs who regularly use zodiazepine. Also, benzodiaze Long-term administration of pin (long half-life of benzodiazepine) may induce tolerance There is also. Resistance was elicited when increasing the amount of use had no effect. However, the mechanism of its induction is unknown. In addition, suddenly these drugs The "rebound" or "withdrawal" phenomenon that often occurs after discontinuing use of Recognized and eventually leads to addiction (Greenblatt, D.J, Shader, R.I., Dr. ug Metab. Rev., 1987, 8: 13-28). Use of psychotherapy drugs in 1990 According to the U.S. National Family Survey, about 8% of hypnotic users It is usual to gradually increase the combined dose during use, and Has increased by 25% since 1979. This survey shows that 2.6% of the population (2.4% in the 1979 survey) account for benzodiazepines It was revealed that he was using a series of hypnotics. Judging from this number, It is estimated that 560,000 patients have any drug resistance or dependence I have. This figure includes non-therapeutic and non-social use and multidrug abuse. Not. Patients who are dependent on benzodiazepine-type hypnotics immediately start using the drug No effective new ways to stop it have yet been reported, It is a major obstacle to the rehabilitation and recovery of drug addicts. Melatonin is an indole-induced hormone produced by the pineal gland at night. Yes, mainly involved in mediating the circadian sleep-wake cycle and regular sleep It is well known that there are. Melatonin boosts benzodiazepine efficacy There is some evidence (eg, Cardinali, D.P. et al, Adv. Biochem. Psychopharm., 1986, 42: 155-164; Acuna Castroveijo, D., et. al, J. Pineal Res., 1986, 3: 101-101; Niles, L.P. et al. Neural Transm. 70: 117-124). Melatonin also exerts an anxiety effect of diazepam in mice (Guardiola-Lemaitre, B, et al, Pha ramacol. Biochem. Behav., 1992, 41, 405-4080). On the other hand, benzodiazepines In humans and certain animals, melatonin synthesis and its secretion by GABA (cancer) Aminobutyric acid) induction (McIntyre I.M. et al, Biol. Psychi at., 1988, 24: 105-108), and in humans, benzodiazepines are Has the effect of suppressing the increase in the number of nights, which is the disorder of the circadian melatonin rhythm. (Kabuto, M. et al, Endocr. Japon. , 1986, 33, 405-414). In addition, long-term treatment with oxazepam can Alters the circadian variability of nocturnal melatonin receptor levels in the brain of rats This has not been found in pinealectomized animals (Anis, Y.e. t al, J. et al. Neural Transm., 1992, 89: 155-166). By co-administering melatonin with benzodiazepines, (1) Weakens patient dependence, addiction, and tolerance to zodiazepines; Even in patients diagnosed as having a potential need for diazepines, Patient at a stage where the disease has not yet occurred), preventing the actual onset of such symptoms It was surprising that was discovered in the present invention. Description of the invention In one aspect, the invention relates to a multidrug addicted patient or benzodiazepi To treat patients with addictive, resistant, or addictive symptoms, or However, administration of benzodiazepines is likely to reduce symptoms. For the treatment of patients diagnosed on the floor, the benzodiazepines were Manufacture of drugs to prevent the onset of patients with dependent, resistant and addictive symptoms The use of melatonin is provided. In yet another aspect, the invention relates to a multidrug addicted patient or benzodiazepine To treat patients with addiction, resistance, or addictive symptoms to the drug, or Diagnosis is that the administration of nzodiazepines tends to alleviate symptoms. Dependence on benzodiazepines for the treatment of affected patients Used to prevent the development of patients with resistant, addictive symptoms, at least One diluent, carrier or adjuvant, and benzodiazepines as active ingredients A formulation comprising a drug and melatonin is provided. The above drugs are preparations that can be administered orally, rectally, parenterally, and transdermally. Also contains one type of diluent, carrier and adjuvant, and at least one of the following features: A formulation with one. That is, (i) a unit dosage form, in which each (Ii) the amount of melatonin contained in the dose is in the range of 0.0025 to 100 mg; A controlled release formulation, wherein the melatonin contained therein is preferably predetermined (Iii) at least one melatonin being released at a controlled rate Receptor modifier and / or melatonin profile modifier Including In addition, the above drug, and the preparation according to the present invention, alprazolam , Chlordiazepoxide, chlorazepat, diazepam, flunitrazepam, Lulazepam, Harazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam Benzodiazepines consisting of at least one of triazolam Including at least. In addition, at least one of the above benzodiazepines The formulation containing also has one or more of the above characteristics (i), (ii), (iii) You. The present invention relates to multidrug addiction patients or benzodiazepines If applied to the treatment of patients with addictive symptoms, at least Administer nzodiazepines to reduce at least one symptom Coadminister melatonin in an amount that is effective. In specific embodiments of such treatments, benzodiazepines or mela Formulation in which any one of tonin can be administered orally, rectally, parenterally, or transdermally Wherein the dosage form comprises at least one diluent, carrier, and adjuvant. further The benzodiazepines and melatonin were separately formulated and administered separately. Or a single formulation containing both. The dose of melatonin should be considered for co-administration with one or more benzodiazepines. Total or individual doses should be within the range of 0.01 to 10 mg per day. It is effective and the dosage form is a controlled release formulation. As an example, 1-2 mg of mela Tonin may be administered at night in the form of a controlled release formulation. Melatonin, melatonin Receptor Modifier or Melatonin Profile Modifier It may be administered in the beginning. Examples of melatonin receptor modifiers include oxa There are short-acting benzodiazepines such as Zepam, Examples of feel modifiers include benzodiazepines, beta blockers, There are serotonin uptake inhibitors. Instead of using profile modifiers In addition, or in addition, patients may be administered before, after or during melatonin administration. The melatonin profile may be modified by exposure to light. The benzodiazepines described here are symptoms of addiction, tolerance, and addiction Is the cause of the In the present invention, a prejudice for such general properties Eliminating, for example, alprazolam, chlordiazepoxide, Chlorazepat, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, b One of Lazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam, Triazolam The above can be used as such a drug. Another alternative for applying the present invention to the treatment of conditions as described above. In one embodiment, the above-mentioned benzodiazepine is administered continuously continuously first, Melatonin, which was already accepted by the patient before starting the treatment Is administered in substantially the same amount as the daily dose of The invention can be used to treat such conditions In yet another embodiment where applicable, the benzodiazepines described above The systemic drug is administered in combination with melatonin, in which case the daily dose of melatonin is Than the amount of melatonin already accepted by the patient before starting treatment for Make it reduced on the floor. In this embodiment, the reduction is stepwise. Daily dose, for example, until a predetermined stable dose is reached. Or continuously until the dose of the benzodiazepine reaches zero. Give. When the content of the present invention is used for preventive purposes, that is, benzodiazepines For patients who have been clinically diagnosed as having symptoms that are likely to be reduced by administration of At the same time, symptoms of dependence, tolerance and addiction to benzodiazepines An effective amount of a benzodiazepiate to alleviate the condition in the prevention of the development of certain patients Administer at least one such symptom at the same time A melatonin in an effective amount alone is also co-administered. Treatment of patients with the above conditions The various examples above applied to the prevention of onset at the same time apply to Exceptions are made where they cannot be applied for reasons that are self-evident. For example, In this example, treatment with benzodiazepines is absolutely essential and Clearly reduce the dose of benzodiazepines to zero This is the case. However, it may not be reduced in special cases determined by a doctor. Would. However, for certain special purposes, benzodiazepines have been Not only can you use it in combination with melatonin at the daily dose you used Conventionally, a daily dose is administered to alleviate the above-mentioned symptoms. It is also within the scope of the prophylactic application of the present invention to administer smaller doses. You. As explained above, the scope of the present invention covers at least one benzodiaze Formulations containing pin drugs and melatonin are included. Benzodiazepines are usually It is administered 1 to 4 times a day. In that case, the dose of concomitant melatonin per day is 0.01-100 mg, mainly administered at night. The two drugs are administered separately. When given, the dosage of benzodiazepines is preferably No. Thus, the formulations according to the invention are in unit dose form, each dose unit comprising Preferably, the melato is administered in an amount between 0.0025 and 100 mg. It preferably contains nin. The table below shows the benzodiazepines used for adults with the aforementioned symptoms. It shows the dose of the pharmacologic agent. Storage, half-life, dosage form, and children and infants See Goodman & Gilman, Therapeutic Drug Pharmacology, for more information on The Pharmacological Basis of Therapeutics ", 1985, 7th edition (Mac Millan Publishing's quote on the use of benzodiazepines (eg For example, see pages 352 and 437). All of these citations are referenced in this patent. See the reference. The preparation method and release profile of the formulation according to the present invention are as follows. (A) 2 mg / tablet, melatonin (Biosynth Co., Switzerland) and acrylic resin The carrier (Rohm Pharma) Eudragit RS100 (Edragit RS100) (Formulation S R-Ms) or Eudragit RSPO (formulation SR-Mf) After dry-mixing the powder material consisting of other components as shown separately, Compressed at 2.5 tonnes in a punch. In the case of the formulation SR-Ms, Hydragit RS100 48.8%, lactose 50%, melatonin 1. 2%, the component in the case of the formulation SR-Mf contains 35.3% of Euradit RSPO, Lactose 16.7%, calcium hydrogen phosphide 41.4%, talc 1.3 %, Magnesium stearate 4% and melatonin 1.3%. Formulation SR -Ms and SR-Mf are both sustained-release preparations. The conventional formulation (RM) is prepared in the same manner as the formulation SR-Mf described above. However, lactose is used instead of Eudragit as a carrier. (B) First, the release profile of the tablets described in (a) above was measured at 37 ° C. Dissolve melatonin from tablets in distilled water,In vitro(in in vitro). Table A shows the results. The amount of melatonin dissolved at each interval time is expressed in% (average of 6 tablets). Value). (C) the SR-Mf tablet prepared as described in section (a) above;In vivo(in vivo) The profile at which circulating melatonin levels become undetectable At 10 o'clock, a healthy male (36 years old) was administered the tablet twice orally and observed. Me Of ratoninIn vivo(in vivo) Is the major release of melatonin in urine The metabolite 6-sulfatoxymelatonin was assayed by radioimmunoassay. Quantified. The amount of 6-sulfatoxymelatonin in urine is the amount of the hormone in the blood Is fairly accurate. Table B shows the results, as a percentage of the total amount of melatonin administered. The quantified melatonin is shown by% (average value of 2 tablets). As shown in Table A, the release of melatonin in vitro was dependent on the initial release of melatonin. Because of the well-known phenomenon that the active ingredient is absorbed into the tissue during the phase It is noteworthy that the resulting in vivo release profile is similar That is. The amount of melatonin contained in the sustained release preparation was changed to, for example, 0.5, 1, 5 mg / tablet. In this case, the same release pattern was observed with 2 mg / tablet melatonin. The result is obtained. Melatonin analogs with functions substantially similar to melatonin in the human body It is well known to those skilled in the art that quality is available, but such analogs Obviously, it is chemically equivalent to the melatonin used in the invention. According to the present invention, one or more benzodiazepines are provided in an amount as described above, It may be included in the above-mentioned preparations. The following examples illustrate the invention in more detail. Example 1 Long-term combination administration of benzodiazepines and melatonin, Effects on benzodiazepine and benzodiazepine receptors and melamines that reverse these effects The ability of tonin was examined. Male rats in a bright environment for 14 hours every day, 10 hours in dark environment (bright environment from 5 o'clock, under cool white fluorescent lighting) It was kept at 24 ± 2 ° C. Food and drinking water were provided ad libitum. Rat ( (2 months after birth) were divided into 4 groups, each group having 5 animals. Of the first group (CON) Rats were injected intraperitoneally with vehicle (200 μl saline) daily at 14:00 Fired. Group 2 (VAL) rats were given diazepa daily at 14:00. (1 mg in 200 μl of vehicle; Roche) was injected intraperitoneally. Third group (MEL) Rats were injected daily with vehicle at 14:00 and this group contained melatonin. Drinking water (1 liter of 4 mg dissolved in 100 μl of ethanol) Diluted in water). Group 4 (VAL / MEL) rats daily at 14:00 Azepam (1 mg in 200 μl excipient) was injected and this group contained melatonin. Water was also given (1 liter of 4 mg dissolved in 100 μl ethanol). Diluted to Torr). The test was stopped after 21 days and the rats were weighed. VA The average weight of the L group (274 ± 20 g) and the VAL / MEL group (239 ± 30 g) was C. Less than body weight of ON group (292 ± 30 g) or MEL group (285 ± 30 g) Turned out to be small. The next day, he was decapitated at 18-19.00 (at this time, in the medulla pons in the brain) 2-¹²⁵I-iodmelatonin is at its maximum). Take out the brain quickly, Laud on, M. and Zisapel, N., FEBS Lett, 1986, 197: 9-12, Prepare synaptosoml pellets and prepare melatonin receptor An evaluation was performed. For benzodiazepine receptors, see Amiri, Z. et al., Brain Res. , 1991, 553: 155-158,^ThreeH-flunitrazepam (^ThreeH-FNZ) When^ThreeIt was evaluated by measuring the binding of H-RO.15-1788. Binding parameters Was calculated from the equilibrium binding data. The Bmax value is 2− in the saturated state.¹²⁵ 1-iodmelatonin,^ThreeH-FNZ or^ThreeSpecific conclusion of H-RO-15-1788 The Kd value indicates the apparent dissociation constant. Binding parameters in different groups Data comparisons are analyzed for variance, followed by Student News for various comparisons. Performed by the Mann Carl test. If P <0.05, there was a significant difference. 3 Daily injection of diazepam into male rats over a week (1 mg i.p at 16.00) 2 in the medulla pons in the brain¹²⁵The concentration of I-iodomelatonin binding site was significantly Decreased (Table 1), but had no significant effect on benzodiazepine binding ( Table 2). If Melatonin Receptors Are Involved in Controlling the Sleep-Wake Cycle These results indicate that long-term administration of benzodiazepines And a subsequent decrease in bioactivity. Melatonin administered orally with drinking water for 3 weeks is found in the medulla pons in the brain. To^ThreeAlthough the binding of H-RO.15-1788 was significantly enhanced (Tables 2 and 3), 2-¹²⁵ There was no effect on I-iodomelatonin binding. Benzodiazepine binding concentration The increase in apparent Kd values in the medulla and intramedullary pons by melatonin treatment was Matches the previously observed increase in the rat cortex and is mediated by opioid peptides (Gomar, M.D. et al, Neuroendocrinology 1993, 4 : 987-990). In addition, this enhanced binding is also seen in animals treated with diazepam The fact that melatonin and benzodiazepine This indicates that there is no conflict between. The daily administration of both diazepam and melatonin allows the cerebral medulla pons To^ThreeIt enhances the binding of H-RO.15-1788 while simultaneously −¹²⁵Reverses the inhibitory effect of diazepam induction on I-iodomelatonin binding (Tables 1 and 2). These results are surprising, but As previously reported (Anis, Y. et al, hamster brain Melatonin binding site in: effect of melatonin, Molec. Cell. Endocrinol., 19 89, 67: 121 128; Oaknin-Bendahan, S, et al, J. Mol. Basic Clin. Physiol. Pharm acol., 1992, 3: 253-268)) or, as confirmed in this study, Whether nin is injected in the morning or night or orally in drinking water In most brain regions, including the intramedullary pontine, the concentration of melatonin binding sites and The reason is that it does not affect the daily fluctuation of the concentration. Furthermore, pineal gland cutting Removal affects phase position (Oaknin-Bendahan et al., 1992, ibid) , 2-¹²⁵Does not exclude daily variation in I-iodomelatonin binding sites. Therefore, changes in melatonin binding site concentration are dependent on melatonin receptor self-regulation. It is not for adjustment. In the cerebral cortex, melatonin is^ThreeH-RO.15-1788 and^ThreeH-FN Z bonds were slightly reduced. In addition, diazepam treatment^ThreeH-RO ・ 15-17 88 and^ThreeNo significant effect on H-FNZ binding but melatonin-mediated binding Reduction was prevented (Tables 2, 3). First of all, we can see from these data: The effects of melatonin at the benzodiazepine binding site are Localization rather than promotion, and second, melatonin replacement therapy Neutralizes the harmful effects of long-term administration of benzodiazepines It is. Table 1 shows rats treated with diazepam and / or melatonin and such treatments. In synaptosome preparations obtained from the medulla pontine region of rats without trauma¹² ^Five The equilibrium binding parameters of the I-iodomelatonin binding site were determined using Kd values (nM) and Bmax Values (μmol / mg protein) are shown as the mean and standard deviation, respectively. In Table 1, numerical values with the same letter have no significant difference between them. (The same applies to Tables 2 and 3 below). Table 2 shows the rats treated with diazepam and / or melatonin and their treatment. In synaptosome preparations obtained from the medulla pontine region of untreated rats^ThreeH -The equilibrium binding parameters of the RO-15-1788 binding site were determined using the Kd value (nM) and x-value (μmol / mg protein), expressed as the mean and standard deviation You. Table 3 shows that diazepam or melatonin in rat cerebral cortical membranes^ThreeH-FNZ When^ThreeThe effect on H-RO · 15-1788 binding was determined by the Kd value (nM) and Bmax value (μm). (mol / mg protein). Example 2 In this example, melatonin promotes rapid cessation of benzodiazepine resistance I will explain the surprising effect of this. The subject is a 43-year-old woman with two children Humans have suffered from insomnia with frequent severe migraine headaches for 10 years. A thorough neurological evaluation was negative. No psychiatric or other problems Was. In the last few years, biofeedback and relaxation methods, as well as benzodiazepi Patients who had been treated with cancer drugs, tricyclic antidepressants and neurotherapies No improvement was seen. In the previous year, he used 4-8mg of lorazepam every night . Significant pathological symptoms even after thorough psychological evaluation performed at the sleep laboratory of Tel Aviv University No condition was observed. Bedtime sleep using a small device on your wrist Sleep-Activate an actigraph trace that automatically monitors the pattern Sleep quality was assessed. Record traces for 3 consecutive days, low efficiency, long sleep latency Disturbed sleep patterns such as a late wake and many awakenings were noted. Every 3 hours (3 Urine collected at 6 hours) and can be used as an indicator of endocrine secretion of plasma melatonin. 6-Sulfatoxymelatonin, a novel melatonin metabolite, was quantified. So Results show that 6-sulfatoxymelatonin secretion levels were lower than those of the same age. , Indicating that no typical circadian rhythm was observed (Table 4). Tablets containing 1mg melatonin for the treatment of deficiency or disorder of melatonin rhythm Of controlled release melatonin preparations (Neurim Pharmaceuticals, Israel) Oral administration was started. One tablet was administered daily at 8:30 pm. Until then drink every night Patients were instructed to reduce the number of benzodiazepines they had. Surprisingly , On the second day after the administration of the above melatonin preparation, the patient was treated with benzodiazepine hypnosis. He stopped using the drug altogether and noticed a marked improvement in insomnia. In addition, for headaches It was gradually subsided. After 3 weeks of treatment, actigraph As a result, a marked improvement in sleep patterns was observed. Two weeks after discontinuation of treatment, urine was again collected every 3 hours (36 hours) and -Sulfatoxymelatonin was quantified. What can be seen from the results (Table 4) Indicates that the amount of 6-sulfatoxymelatonin in urine increases quantitatively and a clear nocturnal peak It is showing that. After 5 months of follow-up, this patient Quality can be maintained normally and the headache is completely cured . However, after stopping treatment for 6 months, the quality of sleep deteriorated and melatonin treatment was stopped. Resumed. In this case report, treatment with melatonin has shown that quality of life is benzodiazepine-based. Demonstrating that it can be a breakthrough for many patients who are exacerbated by sleep-adding addiction I have. In addition, exogenous melatonin administration may be resistant to benzodiazepines. To serve as a fast, asymptomatic, withdrawal method for a patient Indicates that it can be done. Example 3 This example illustrates the use of melatonite in the treatment of insomnia in benzodiazepine-dependent patients. This shows the effect of long-term administration of the drug. 80-year-old man Y. L. And a 73-year-old woman E. L. Have been volunteering for many years Insomnia and / or frequent awakening at night, and once awake, She has suffered from the difficulty of sleeping. 6 which is urinary metabolite of melatonin -By quantifying sulfatoxymelatonin, the melatonin content of both patients It turned out to be less secreted. Both patients received 1-2 mg of flunitrase daily before going to bed. He was taking Pam orally. The dose of flunitrazepam to each patient was gradually reduced, and at the same time melatonin (release Oral administration of flunitraze for 2 months in a controlled dosage form Removed from Pam. Even after the end of that period, each patient will receive the same dosage form of melato Nin continued to be administered at the same dose for approximately two years. Each patient had better sleep and was better able to subjectively improve sleep quality. I admitted that. In particular, patient E. L. First stopped taking flunitrazepam Improved sleep quality at the early stages of the disease. L. Then, in the second week of the complete suspension, Various effects were recognized. In all patients, stop taking flunitrazepam. Early in the day, fatigue during the day was reduced, and melatonin Admitted that there was no fatigue and no fuss. Side effects were observed in all patients Was not. Example 4 This example demonstrates long-term use of benzodiazepines in a randomized, double-blind, cross-over study. Explains the Effect of Melatonin Replacement Therapy for Improving Sleep in Elderly Patients It is. Subjects were eight men and five women with an average age of 78 (standard deviation = 9.7) Group, all using a variety of benzodiazepines to induce sleep. Patient with long-term insomnia. Collect urine every 4 hours for 15 hours, Nocturnal secretion of 6-sulfatoxymelatonin, a key urinary metabolite, was It was quantified again. Urine analysis of these patients showed that 6-sulfatoxymelatonin Secreted in small amounts and delayed (a young adult secreted 25 μg / min.). , Whereas these patients had less than 14 μg overnight). This test Protocol consists of two treatment periods (one period is three weeks). A one-week wash-out period is provided during the period. This During the treatment period, patients receive 2 mg of controlled release melatonin tablets or placebo. Either of them was orally administered 2 hours before going to bed. Melatonin treatment for 5 patients It continued for two months after the initial test period. At the end of each treatment, the patient's sleep was monitored by an actigraph attached to the wrist. It was evaluated three consecutive nights. For each subject, record movements Analyzed using algorithms, sleep latency, sleep efficiency, total sleep time, sensation after falling asleep The number of times of awakening and awakening was determined as an average of three nights. Six Wilcoxun marks The Merck Rank Test (Wilcoxon matched-pairs signed-ranks analyzes) There is a statistically significant difference in sleep parameters between treatment cycle ranks for tonin and placebo. It turned out to be. Table 5 shows the results. Based on the above results, melatonin replacement therapy uses benzodiazepines Improve sleep onset and duration in elderly people with low endogenous melatonin secretion Conclusion. The effect of melatonin treatment increases with time, This suggests that a restructuring of the circadian mechanism is taking place.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月１９日【補正内容】メラトニンをベンゾジアゼピン系薬剤と併用投与することにより、（１）ベンゾジアゼピン系薬剤に対する患者の依存性、嗜癖性、耐性を弱め、（２）ベンゾジアゼピン系薬剤要求性の可能性があると診断された患者においても（症状がまだ発生していない段階の患者）、そのような症状の実際の発症を予防できるいうことが本発明において発見されたことは驚きであった。引用した従来技術の承認ＥＰ−Ａ−５１３７０２は、睡眠障害の治療において及び麻酔前の薬剤として、任意にベンゾジアゼピンの存在下でメラトニンとその誘導体を使用することを記述している。この記述によれば、ベンゾジアゼピンは比較的低い用量で投与が可能であり、このようなベンゾジアゼピンの投与により、高用量で又は長期間にわたりベンゾジアゼピン系薬剤を投与したことが関与する作用（睡眠リズムの変化、反動作用、耐性の発生）を避けることができることが記載されている。しかし、この記述には、上記の目的のために１０mg以下のメラトニン又はその誘導体の用量が使用できることも、また、メラトニンが、ベンゾジアゼピン系薬剤に対してすでに依存性、耐性、嗜癖性を示している患者に有効であることについては記載されていない。ＥＰ−Ａ−５１８４６８は、正常な内因性メラトニン・プロフィールを有するヒトの血漿中のプロフィールに似たプロフィールに従ってメラトニンを放出する放出制御製剤について簡単に記載している。また、任意にオキサゼパムのようなメラトニン受容体プロフィールモディファーを含む製剤が、乳幼児突然死症候群や片頭痛のようなメラトニン欠損症やメラトニン分泌異常と関連のある疾病治療に有用であると述べている。しかし、ベンゾジアゼピン系薬剤に対する嗜癖の予防と治療にメラトニンを使用することは示唆していない。ダイアログ・ファイル・サプライヤ・PHIND.AN00302794,13-03-92では、例えばベンゾジアゼピンの服薬中止後の不眠症患者においては、インドール−３−ピルビン酸（ＩＰＡ）が睡眠時間を増加させ、ＩＰＡの睡眠に対するこのような効果は、主に松果体の腺におけるメラトニン代謝回転の増加により仲介されると報告されている。しかし、この報告において、ベンゾジアゼピン系薬剤に対する嗜癖の予防と治療にメラトニンを使用することは示唆されていない。本発明の説明本発明は、多剤嗜癖患者もしくはベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者におけるベンゾジアゼピンに対する嗜癖の治療のため、またはベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると臨床上診断された患者の治療のため、同時に、前記のベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者の発症を予防するための薬剤の製造におけるメラトニンの使用であって、該薬剤は、少なくとも前記治療に有効な量のメラトニンを含み、その量は、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると臨床上診断された患者の治療の場合には１日あたりの投与量が０．０１〜１００mgの範囲にあり、さらに前記薬剤は徐放性製剤であり５mg以下のメラトニンを含む、薬剤の製造におけるメラトニンの使用を提供する。このように、本発明にかかる製剤は単位用量の剤形であり、各単位用量は、夜間に投与されることが好ましく、０．００２５〜１００mgの範囲内の量のメラトニンを含むことが好ましい。下記の表は、前述したような症状の認められる成人に使用するベンゾジアゼピン系薬剤の投与量を示すものである。保存、半減期、投与剤形、及び子供や幼児用の投与量に関する詳しい情報については、Goodman & Gilman著「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」1985年、第７版（Mac Millan Publishing）のベンゾジアゼピン系薬剤の使用に関しての引用部分（例えば３５２、４３７ページ）を参照のこと。本発明にかかる製剤の調製法および放出プロフィールは下記の通りである。（ａ）２mg／錠・メラトニン(Biosynth Co.，Switzerland)及びアクリル樹脂担体(Rohm Pharma)であるオイドラジットＲＳ１００(商品名：Eudragit RS100) （製剤ＳＲ−Ｍｓ）又はオイドラジットＲＳＰＯ(商品名：Eudragit RSPO)（製剤ＳＲ−Ｍf）と別に示したようなその他の構成成分から成る粉末材料を乾燥混合後、７ｍｍ円筒打貫たがねに入れて２５４０ｋｇ（２．５トン）で圧縮した。製剤ＳＲ−Ｍｓの場合の成分は、オイドラジットＲＳ１００（商品名）が４８．８％、ラクトースが５０％、メラトニンが１．２％、製剤ＳＲ−Ｍfの場合の成分は、オイドラジットＲＳＰＯ（商品名）が３６．３％、ラクトースが１６．７％、リン化水素カルシウムが４１．４％、タルクが１．３％、ステアリン酸マグネシウムが４％、メラトニンが１．３％である。製剤ＳＲ−Ｍｓ及びＳＲ−Ｍfはいずれも徐放性製剤である。従来型の製剤（ＲＭ）は、上記製剤ＳＲ−Ｍfと同じような方法で調製されるが、担体としてオイドラジット（商品名）の代わりにラクトースを使用している。請求の範囲１．多剤嗜癖患者もしくはベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者におけるベンゾジアゼピンに対する嗜癖の治療のため、またはベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると臨床上診断された患者の治療のため、同時に、前記のベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者の発症を予防するための薬剤の製造におけるメラトニンの使用であって、該薬剤は、少なくとも前記治療に有効な量のメラトニンを含み、その量は、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると臨床上診断された患者の治療の場合には１日あたりの投与量が０．０１〜１００mgの範囲にあり、さらに前記薬剤は徐放性製剤であり５mg以下のメラトニンを含む、薬剤の製造におけるメラトニンの使用。２．多剤嗜癖患者、又はベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者におけるベンゾジアゼピンに対する嗜癖の治療のための薬剤の製造における請求項１記載のメラトニンの使用。３．前記薬剤は徐放性製剤であり、５mg以下のメラトニンを含む請求項２記載の使用。４．ベンゾジアゼピン系薬剤の投与によれば症状が軽減されやすい状態にあると臨床上診断された患者の治療のため、同時に、前記のベンゾジアゼピン系薬剤に対する依存性、耐性、嗜癖性の症状がある患者の発症を予防するための徐放性薬剤の製造におけるメラトニンの使用であって、該薬剤は、少なくとも前記治療に有効な量のメラトニンを含み、その量は、１日あたりの投与量が０．０１〜１００mgの範囲にある請求項１記載のメラトニンの使用。５．前記の薬剤は、経口、直腸、非経口、経皮投与が可能な製剤であり、少なくとも１種類の希釈剤、担体または補助剤を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。６．前記製剤が、（ｉ）単位用量の剤形であり、徐放性製剤でない場合は各単位用量に含まれるメラトニンの量が０．００２５〜１００mgの範囲にあり、徐放性製剤である場合は０．００２５〜５mgの範囲にあること、（ii）徐放性製剤である場合は放出制御製剤であり、その中に含まれるメラトニンが予め決定された制御割合で放出されるものであること、（iii）少なくとも１種類のメラトニン受容体モディファイヤー及び／又はメラトニン・プロフィール・モディファイヤーを含むこと、という特徴のうちの少なくとも１つを有する請求項５記載の使用。７．前記製剤が少なくとも１種類のベンゾジアゼピン系薬剤を含み、該ベンゾジアゼピン系薬剤が、好ましくは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキサイド、クロラゼパト、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラムのうちの少なくとも１つを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。８．前記の治療は、ベンゾジアゼピン系薬剤とメラトニンの併用投与を含み、該ベンゾジアゼピン系薬剤は、１日当たりの投与量が予め決められた安定した投与量ですむ状態になるまで、１日当たりの投与量を漸次減量しながら投与される請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。９．前記の治療は、ベンゾジアゼピン系薬剤とメラトニンの併用投与を含み、該ベンゾジアゼピン系薬剤は、患者がベンゾジアゼピン系薬剤を完全に廃薬できる状態になるまで、１日当たりの投与量を漸次減量しながら投与される請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] February 19, 1997 [Content of Amendment] By administering melatonin in combination with benzodiazepines, (1) patients receiving benzodiazepines Even in patients diagnosed as having a potential for addiction, addiction, tolerance, and (2) a need for a benzodiazepine drug (patients who have not yet developed symptoms), the actual It was surprising that the present invention was found to be able to prevent the onset. Cited Prior Art Approval EP-A-513 702 describes the use of melatonin and its derivatives, optionally in the presence of benzodiazepines, in the treatment of sleep disorders and as a medicament before anesthesia. According to this description, benzodiazepines can be administered at relatively low doses, and such administration of benzodiazepines has effects associated with administration of benzodiazepines at high doses or over a long period of time (changes in sleep rhythms). , Counter-operation, and resistance). However, the description states that doses of 10 mg or less of melatonin or its derivatives can be used for the above purpose, and that melatonin already shows dependence, tolerance and addiction to benzodiazepines. It is not described as being effective in patients. EP-A-518468 briefly describes controlled release formulations that release melatonin according to a profile similar to that in human plasma with a normal endogenous melatonin profile. It also states that preparations optionally containing a melatonin receptor profile modifier, such as oxazepam, are useful for treating diseases associated with melatonin deficiency and abnormal melatonin secretion, such as sudden infant death syndrome and migraine. . However, it does not suggest the use of melatonin in the prevention and treatment of addiction to benzodiazepines. In dialog file supplier PHIND.AN00302794,13-03-92, for example, in insomnia patients after discontinuation of benzodiazepine dosing, indole-3-pyruvate (IPA) increases sleep time and reduces Such effects have been reported to be mediated primarily by increased melatonin turnover in the pineal gland. However, this report does not suggest the use of melatonin in the prevention and treatment of addiction to benzodiazepines. DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is directed to treating addiction to benzodiazepines in multidrug addiction patients or patients with addiction, tolerance, and addictive symptoms to benzodiazepines, or alleviating symptoms with administration of benzodiazepines Melatonin in the manufacture of a medicament for the treatment of a patient who is clinically diagnosed as being susceptible to the condition, while at the same time preventing the onset of a patient having dependence, tolerance, and addictive symptoms to the benzodiazepines. The use, wherein the medicament comprises at least a therapeutically effective amount of melatonin, the amount of which is used to treat a patient clinically diagnosed as having a condition that is likely to be alleviated by administration of a benzodiazepine drug. In this case, the daily dose is in the range of 0.01 to 100 mg, and the drug is a sustained-release preparation. Use of melatonin in the manufacture of a medicament, comprising up to 5 mg melatonin. Thus, the formulations according to the invention are in unit dose form, each unit dose preferably being administered at night and preferably containing an amount of melatonin in the range of 0.0025 to 100 mg. The following table shows the dosage of benzodiazepines used for adults with the above-mentioned symptoms. For more information on storage, half-life, dosage forms, and dosages for children and infants, see Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1985, 7th Edition ( See Mac Millan Publishing), citing the use of benzodiazepines (eg, pages 352, 437). The preparation method and release profile of the formulation according to the present invention are as follows. (A) 2 mg / tablet Melatonin (Biosynth Co., Switzerland) and Eudragit RS100 (trade name: Eudragit RS100) which is an acrylic resin carrier (Rohm Pharma) (formulation SR-Ms) or Eudragit RSPO (trade name: Eudragit RSPO) (Formulation SR-Mf) A powder material composed of other components as shown separately from the above was dry-mixed, and then placed in a 7 mm cylindrical punch and compressed at 2540 kg (2.5 tons). In the case of the formulation SR-Ms, Euradit RS100 (trade name) is 48. In the case of 8%, 50% lactose, 1.2% melatonin, and formulation SR-Mf, the components of Eudragit RSPO (trade name) are 36.3%, lactose is 16.7%, and calcium hydrogen phosphide is 41. 0.4%, talc 1.3%, magnesium stearate 4%, melatonin 1.3%. The preparations SR-Ms and SR-Mf are both sustained-release preparations. The conventional preparation (RM) is prepared in the same manner as in the preparation SR-Mf described above, but using lactose instead of Eudragit (trade name) as a carrier. Claims 1. To treat addiction to benzodiazepines in patients with multidrug addiction or who have symptoms of dependence, tolerance, or addiction to benzodiazepines, or that benzodiazepines tend to alleviate the symptoms clinically. The use of melatonin in the manufacture of a medicament for the treatment of a diagnosed patient, while at the same time preventing the onset of a patient with symptoms of dependence, tolerance, addiction to said benzodiazepines, said medicament comprising: Contains at least the therapeutically effective amount of melatonin, the amount per day in the case of treatment of a patient clinically diagnosed as being in a condition that is likely to be alleviated by administration of a benzodiazepine drug. The dosage is in the range of 0.01 to 100 mg, and the drug is a sustained-release preparation, and 5 mg or less of melatonin. Use of melatonin in the manufacture of a medicament, including. 2. Use of melatonin according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of addiction to benzodiazepines in patients with multidrug addiction or patients with symptoms of dependence, tolerance and addiction to benzodiazepines. 3. 3. The use according to claim 2, wherein said medicament is a sustained release formulation and contains no more than 5 mg melatonin. 4. For the treatment of patients clinically diagnosed as being in a state where symptoms are likely to be alleviated by administration of benzodiazepines, at the same time, onset of dependence, tolerance, addiction symptoms to the above benzodiazepines The use of melatonin in the manufacture of a sustained release medicament for the prevention of melatonin, said medicament comprising at least said therapeutically effective amount of melatonin, the amount of which may be in the range of 0.01 to 0.01 mg / day. Use of melatonin according to claim 1 in the range of 100 mg. 5. The use according to any one of claims 1 to 4, wherein said medicament is a formulation capable of oral, rectal, parenteral and transdermal administration and comprises at least one diluent, carrier or adjuvant. 6. When the above-mentioned preparation is (i) a unit dose dosage form and not a sustained release preparation, the amount of melatonin contained in each unit dose is in the range of 0.0025 to 100 mg, and if the preparation is a sustained release preparation, (Ii) if it is a sustained-release preparation, it is a controlled-release preparation, and the melatonin contained therein is released at a predetermined controlled rate; 6. Use according to claim 5, characterized in that it comprises at least one of (iii) at least one melatonin receptor modifier and / or melatonin profile modifier. 7. The formulation comprises at least one benzodiazepine drug, wherein the benzodiazepine drug is preferably alprazolam, chlordiazepoxide, chlorazepat, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, temazepam, triazolam. 7. Use according to any of the preceding claims, comprising at least one of the above. 8. The treatment includes co-administration of a benzodiazepine and a melatonin, wherein the benzodiazepine is gradually increased in a daily dose until a predetermined stable daily dose can be achieved. The use according to any one of claims 1 to 7, which is administered while reducing the weight. 9. The treatment includes co-administration of a benzodiazepine and melatonin, wherein the benzodiazepine is administered in gradually decreasing daily doses until the patient is ready to completely withdraw from the benzodiazepine. Use according to any one of claims 1 to 7.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, U G), UA (AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM ), AL, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR , BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, K G, KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU , LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, S I, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US , UZ, VN

Claims

[Claims] 1. Dependence, tolerance, preference for multidrug addiction patients or benzodiazepines To treat patients with addictive symptoms or to administer benzodiazepines For the treatment of patients who are clinically diagnosed as being in a condition where symptoms are likely to be reduced, At the same time, dependence, tolerance, and addictive symptoms on the benzodiazepines Use of melatonin in the manufacture of a medicament for preventing the onset of a patient. 2. The above drug is a preparation that can be administered orally, rectally, parenterally, or transdermally. Use according to claim 1, which comprises at least one diluent, carrier or adjuvant. 3. The above-mentioned preparation is (i) a dosage form having a unit dose, and a medicament contained in each unit dose. The amount of ratonin is in the range of 0.0025-100 mg; (Ii) a controlled release formulation wherein the melatonin contained therein is preferably predetermined A dosage form that is released at a controlled rate, (Iii) at least one melatonin receptor modifier and / or mela Including the Tonin Profile Modifier, 3. Use according to claim 2, having at least one of the following characteristics: 4. 3. The formulation of claim 2 wherein the formulation comprises at least one benzodiazepine drug. Is the use described in 3. 5. The benzodiazepines are alprazolam, chlordiazepoxy Do, chlorazepat, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam , Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam, Triazolam 5. Use according to claim 4, comprising at least one. 6. Dependence, tolerance, preference for multidrug addiction patients or benzodiazepines To treat patients with addictive symptoms or to administer benzodiazepines At the same time, for the treatment of patients who are diagnosed Patients with dependence, tolerance and addictive symptoms to the aforementioned benzodiazepines At least one diluent, carrier or supplement used to prevent the Auxiliaries and products containing benzodiazepines and melatonin as active ingredients Agent. 7. Oral, rectal, parenteral, transdermal administration is possible, and the formulation is i) The dosage form is a unit dosage, and the amount of melatonin contained in each unit dosage is Being in the range of 0.0025-100 mg, (Ii) a controlled release formulation wherein the melatonin contained therein is preferably predetermined Released at a controlled rate, (Iii) at least one melatonin receptor modifier and / or mela Including the Tonin Profile Modifier, The formulation of claim 6, having at least one of the following characteristics: 8. The benzodiazepines are alprazolam, chlordiazepoxy Do, chlorazepat, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam , Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam, Triazolam The preparation according to claim 6, comprising at least one.