JPH08501071A - 1,5−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 - Google Patents

1,5−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用

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JPH08501071A
JPH08501071A JP6500978A JP50097894A JPH08501071A JP H08501071 A JPH08501071 A JP H08501071A JP 6500978 A JP6500978 A JP 6500978A JP 50097894 A JP50097894 A JP 50097894A JP H08501071 A JPH08501071 A JP H08501071A
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デ・クラーク,エリク・デジレ・アリス
ヘルデワイン,ピエト・アンドレ・モーリッツ
ヴァン・アールショット,アルテュール・アルベール・エドガー
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スティックティング・レーガ・ヴェーゼットウェー
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Abstract

(57)【要約】 1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体(式中、4-置換-2,3,4-トリデオキシ-1,5-アンヒドロヘキシトールが、その2位の位置においてピリミジンまたはプリン塩基の複素環と結合している。)が、ヘルペスウィルス、水痘ウィルス、および関連ウィルスに対して顕著な抗ウィルス特性を示すことが発見された。この新しいヌクレオシド類似体は、一般式(I) (式中、Bはピリミジンまたはプリン塩基由来の複素環を示し、Xは、H、N3、F、Cl、Br、Iアミノ、-NHR2、-N(R2)2、-OR2、-SR2またはCNを示し、この場合R1とR2は同じでも異なってもよく、水素、アルキル、アシルまたは燐酸基を示している。または、式中、Xは水素を示し、1,5-アンヒドロヘキシトール環の3位と4位の間に二重結合がある。)で示される。医薬上許容できるその塩類とエステル類も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 1,5−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬とし ての使用技術範囲 本発明は、顕著な抗ウィルス活性を示す、アグリコンが6員環であるヌクレオ シド類似体に関するものである。本発明は更に、このようなヌクレオシド類似体 の化学的合成法と該ヌクレオシド類似体の医薬としての使用および/または医学 上の使用に関するものである。背景 ペントフラノシルヌクレオシドは、ペントース糖由来のぺントフラノース環、 すなわち複素環式5員環が、ピリミジンまたはプリン塩基の複素環と結合してい るヌクレオシドである。どちらの環も、置換が可能である。環を構成する原子は 、環を構成する原子に付いている水酸基およびアミノ基と同様に、他の原子また は基で置換することができ、これによって多数の変種の作製が可能である。 種々のペントフラノシルヌクレオシドは、抗ウィルス活性を有することが知ら れている。例えば、2-デオキシ-2-フルオル-D-アラビソフラノース部分を有する ヌクレオシドは、ヘルペスウィルスに対する潜在的な抗ウィルス活性を有し、最 も活性の高い抗ヘルペス剤に属する。De Clercq et al., Biochem. Pharmacol.3 3, 2159 (1984)と比較対照されたい。これらの多くのヌクレオシドは既にin viv oで試験が行われている。これらのヌクレオシドの抗ウィルス活性は、ウィルス に特異的なチジミンキナーゼの存在に依存しており、チミジンキナーゼによって 、これらのヌクレオシドは、対応する5'-一燐酸塩誘導体に変換される。一燐酸 塩は、 更に細胞酵素により三燐酸塩に燐酸化され、これがウィルスDNAポリメラーゼを 阻害する。 同様に、天然の2'-デオキシヌクレオシドの塩基を改変して、ヘルペスウィル スに対する抗ウィルス活性を有するこれらのヌクレオチドを得ることができる。 例えば、5-イオド-2'-デオキシウリジンおよびE-5-(2-ブロモビニル)-2'-デオキシ ウリジンの上記抗ウイルス活性は、ウィルスに特異的なチミジンキナーゼに同様 に依存している。De Clercq et al., Developments in Anti-viral Chemotherap y, 21〜42ページ (1980),Ed. Collier and Oxford,Acad.Press.を比較参照さ れたい。発明の説明 本発明は、4-置換-2,3,4-トリデオキシ-1,5-アンヒドロヘキシトールが、その 2位の位置においてピリミジンまたはプリン塩基の複素環と結合している1,5-ア ンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体に関わるものである。これらは、一般 式I: で示され、式中、Bはピリミジンまたはプリン塩基由来の複素環であり、Xは、水 素原子、アジド、F、Cl、Br、I、アミノ基、-NHR2、-N(R2)2、-OR2、-SR2または CNを示している。 ここで、R1とR2は同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アシル基 、または燐酸基を示している。該アルキル基は、直鎖または分岐鎖の、飽和また は不飽和の、置換された、または置換されていない1〜20個の炭素原子を持つ炭 化 水素基である。該アシル基は、アルカノイル基またはアロイル基であり、該アル カノイル基はアルキルカルボニル基であり、該アルキル基は上述の通りであり、 該アロイル基はベンゾイル基、置換されたベンゾイル基またはナフトイル基であ る。 または、式中、Xは水素原子を示し、1,5-アンヒドロヘキシトール環の3-位と 4-位の間に二重結合がある。 薬剤学的に許容できる一般式Iの塩とエステルは、本発明に含まれる。 一般式Iのヌクレオシド類似体は、新しい化合物である。これらは、一般式II の2'-デオキシーペントフラノシルヌクレオシドとある類似性を示す。一般式IIの 式中のB、R1およびXは、一般式Iと同じであり、一般式Iは、環の酸素と、塩基 と結合している炭素との間にメチレン基があるため環が大きくなっている以外は 、一般式II同様である。 本発明によれば、一般式Iのヌクレオシド類似体とそれらの塩およびエステル が、ヘルペスウィルス、痘ウィルスおよび関連するウィルスに対し、顕著な抗ウ ィルス活性を示すことが発見された。種々の類似体が、単純ヘルペスウィルス1 型、単純ヘルペスウィルス2型、帯状庖疹ウィルス、サイトメガロウィルスを選 択的に抑制することから、新種の抗ヘルペス剤が発見された。 多くのヌクレオシド類似体が、既に我々やその他の人々によって報告されてお り、これらの類似体には(ペントースやヘキソースと共に)ピラノース基が含ま れる。しかし、これらの類似体の中には、抗ウィルス活性を持つと報告されてい るものが1つもない。Herdewijn et al., Nucleosides, Nucleotides 10, 119-l 27(1991)(ペントース、2'-デオキシ-2-フルオロペントピラノース、不活性); Herdewijn et al., Bull.Soc. Chim. Belg. 99 895-901 (1990)(ヘキソース 、不活性):Kaluza et al., Acta Chem. Scand. 44 294-296 (1990)およびHans en et al., Liebigs Ann. Chem. 1079-1082 (1990)(AZTの3-アジドピラノイド 類似体、不活性); Nord et al.,J. Med. Chem. 30, 1044-1054 (1987) (2-デ オキシ-ヘキソピラノース、不活性から非常に低い活性)を比較参照されたい。現 在までに、細胞またはウィルスのキナーゼの基質であり、それによって抗ウィル ス作用を示すヘキソースヌクレオシドは、1つも発見されていない。ペントフラ ノースグループに酸素または窒素を更に挿入し、それによってジオキサンまたは モルホリン部分を持つ類似体が作りだされたが、得られた化合物には目的の抗ウ ィルス特性が同様には提供されなかった。Van Aerschot et al., Bull. Soc. Ch im.Belg. 99 769-777 (1990)を比較参照されたい。 一般式Iのヌクレオシド類似体に抗ウィルス活性が認められるという事実は、 一般式IIのヌクレオシドと立体配置が類似しているにもかかわらず、驚くべきこ とと考えなくてはならない。ペントフラノシル環を1,5-アンヒドロヘキシトール 環に拡大することによる効果は、前もって予想できなかった。これは、上述の誘 導体に抗ウィルス特性が認められなかったことから説明される。 本発明は、一般式Iのヌクレオシド類似体からの薬剤組成物にも関するもので ある。また、可能な場合には、治療におけるこれらのヌクレオシド誘導体の使用 、例えばウィルス感染、特に単純ヘルペスウィルス1および2型、サイトメガロ ウィルス、帯状庖疹ウィルス等のヘルペスウィルス感染の治療または予防におけ る使用にも関するものである。本発明の化合物のより詳細な説明 本発明をここでより詳細に説明する。本発明による化合物は、4-置換-2,3,4- トリデオキシ-1,5-アンヒドロヘキシトールが、その2位の位置においてピリミ ジン またはプリン塩基の複素環と結合しているヌクレオシド類似体である。これらは 上述の一般式Iによって示すことができ、式中、B、R1およびXは上述のように指 定される。薬剤学的に許容できる塩とエステルも同様に含まれる。 ヘキシトールは、(D)-型で、塩基とX置換基は(S)-型である。 B基は、ピリミジンまたはプリン塩基由来である。ピリミジン塩基由来の場合 は、一般式III: で示され、 式中、Xは、OH、NH2たはNHQを示し、QはOHまたはC1-5アルキルを示し、 YはH、F、Cl、Br、C1-5アルキル、ハロエチルまたはCH=CH-Rを示し、ここで、 RはハロゲンまたはC1-5アルキル基であり、ハロエチルは1〜4個のF、C1また はBr原子を含む。 Bがプリン塩基由来の複素環である場合、Bはアデニン、グアニン、ヒポキサン チンまたはキサンチン環であることが可能であり、ハロゲン、C1-5アルキル基ま たは-CH=CH-Rによって選択的に置換することができ、式中、Rは水素原子、ハロ ゲン、またはC1-5アルキル基を示す。 更に、上記の置換基の1つ以上を選択的に有する、前述の各複素環のアザ、デ アザ、デオキシまたはデアミノ類似体も一般式Iの化合物とすることが可能であ る。 置換基R1とXは、上述のように指定される。化学合成 本発明のヌクレオシド類似体は、種々の方法で調製できる。望ましい一方法に おいて、適切な方法で保護された対応する(R1、R2)置換が行われた1,5-アンヒド ロヘキシトール環が、その2位に(R)型として水酸残基を付けた状態でまず生産 される(一般式IV)。 遊離基による活性化により、プリンまたはピリミジン塩基により求核置換が行 われ、続いて目的のヌクレオシド類似体の保護が外れる(一般式XIII)。一般 式II(2'-デオキシペントフラノシルヌクレオシド類似体)に置換基Xを導入す るために使用される古典的な公知の反応法に従って、4位(一般式IのXの位置 )の置換基を導入することができる。 同様に、1,5-アンヒドロヘキシトール環の調製を種々の方法で調製することが できる。望ましい一方法が、以下の事項として解説されている。 合成は、グルコース(V)から始まり、これは、Kartha et al., J. Carbohy drate Chem. 9, 777-781 (1990)に従って、テトラ-o-アセチル-グルコピラノシ ルブロマイド(VI)に変換される。 トリ-n-ブチルチンヒドリド[Kocienski et al., Carbohydrate Res. 110, 33 0-332 (1982) に従ってビストリブチルチンオキシドとポリメチルヒドロシロキ サンからその場で生成できる]により、あるいは化合物VII生成する他の還元法 により還元が行われる。メトキシドナトリウムによるアセチル基の除去後、メチ ルグリコシドの保護と同様にベンジリデン保護基を導入し[Methods in Carbohyd rate Chemistry, Vol.2, p.208]、これによって化合物VIIIが得られる。予めジ ブチ ルチンオキシドで活性化した後、2位の水酸基を選択的に反応させることができ る。2位は、例えばエステル(例えばR=CH3C6H4CO)として選択的に保護するか 、あるいは遊離基(例えばR=CH3C6H4SO2、一般式(X))により反応性を持たせる ことができる。続いて3位の水酸基を除去し[例えば、Bartonの脱酸素法、Bart onet al., Tetrahedron Lett. 30, 2619-2622 (1989) を参照]、これによって 一般式Xの化合物が得られる。 プリンまたはピリミジン塩基のカップリングは、実質的に3つの方法により実 施できる。 a) 2位の基において、それぞれのプリンまたはピリミジン塩基により遊離 基の求核置換を行うことによる方法。例えば、Medich et al., Tetrahedron Let t.28, 4131-4134 (1987)を比較参照されたい。 b) 一般式Xの化合物を得ることができる一時的な保護基Rの加水分解を行い (ここで、R=Hである。)、続いて、改変されたMitsunobuの条件下にプリンまた はピリミジン塩基のアルキル化を行う方法。Jenny et al., Tetrahedron Lett.3 2, 7029-7232(1991)を比較参照されたい。 c) (S)型でアミン基を導入後(一般式XI)、標準法によって複素環塩基を 作ることによる方法。炭素環式アミンに関する塩基の作製法の調査については、 Marquez and Lim, Medicinal Res. Rev.6, 1-40 (1986) を比較参照されたい。 得られた一般式Iの生成物は、標準法により精製できる。あるいは、3位の水 酸基を、2位の塩基を導入した後の還元時に除去することもできる。 薬剤学的に許容できる一般式Iのヌクレオシド類似体の塩およびエステルを、 従来の方法で更に調製することができる。 上述のように、本発明のヌクレオシド類似体は一般に、単純ヘルペスウィルス 1型、単純ヘルペスウィルス2型、帯状庖疹ウィルス、サイトメガロウィルス、 ワクシニアウィルス等のヘルペスウィルス、痘ウィルスおよび関連ウィルスに対 する抗ウィルス活性を有する。本法において、これらの類似体は、人間および家 畜の医学において、このようなウィルスによって引き起こされる病気の治療に有 効に利用することができる。薬剤組成物 活性成分として本発明のヌクレオシド類似体を含む薬剤組成は、錠剤、カプセ ル、粉末、懸濁液、溶液、エマルジョン、および軟膏、クリームの形態が可能で 、非経口(静脈内、皮内、筋肉内、硬膜下腔内等)注入、経口、経直腸、経膣お よび経鼻投与に、あるいは局所塗布(例えば、皮膚、粘膜および眼の損傷に)に 利用できる。このような組成物は、活性成分をこのような目的のために通常使用 されている薬剤学的に許容できる賦形剤と結合させることによって調製すること ができる。このような賦形剤には、水性および非水性溶媒、安定剤、懸濁剤、分 散剤、湿潤剤等が含まれ、医薬の分野に精通している者によく知られている。組 成物は更に、ポリエチレングリコールのような添加剤、また必要に応じて着色料 、香料等の適切な添加剤を含めることができる。 医薬組成物は、活性成分が容量に対する重量%で少なくとも0.1%は含まれる のが望ましい。実際の濃度は、病気と選択される投与経路によって変わる。一般 にこの濃度は、上記の適用と適応に関しては0.1〜100%である。投与される活性 成分の用量は、体重1kg当たり0.1mg〜l00mgの間で更に変化する可能性があり、 体重1kg当たり0.1mg〜50mgが望ましく、体重1kg当たり0.5mg〜20mgが最も望ま しい。 目的の用量は、1日当たり、適切な間隔で投与される2、3、4、5、6、またはそ れ以上の分服用量として表示されるのが望ましい。これらの分服用量は、投与単 位当たり1〜1500mg、望ましくは5〜1000mg、最も望ましくは10〜700mgの活性成 分 を含む投与単位の形態で投与することができる。患者の状態が許せば、代わりの 方法として、持続注入として投与することもできる。実施例 本発明による化合物を、その化学合成法と開始物質の調製法と併せて以下の具 体例に更に詳細に説明するが、これらは本発明の限定を目的としない。実施例 2,3,4,6-テトラ-0-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミド (1) この化合物は、Kartha et al., and Jennings, H.,J. Carbohydr. Chem. 9,77 7-781 (1990)に従って調製した。2,3,4,6-テトラ-0-アセチル-1,5-アンヒドロ-D-グルシトール (2) 無水ジエチルエーテルに溶解した化合物1 44.8g(l09mmol)に、ビストリブチ ルチンオキシド55ml(109mmol)および同量のポリメチルヒドロシロキサン(55ml) を加えた。混合物を窒素下に室温で撹拌した。3時間後のTLC試験(CH2Cl2-MeOH 98:2)は、2,3,4,6-テトラ-0-アセチル-α-D-0-グルコピラノシルブロマイドの全 てが、より極性の高い生成物に変換されていることを示した。次に、KF15.80g(2 .5eq,272mmol)の水溶液を加え、混合物を15分間激しく撹拌した。Bu3SnFの沈殿 を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。水を分離した後、エーテル層を無水Na2 SO4上で乾燥し、蒸発乾燥した。クロマトグラフィ精製[1)CH2Cl2-ヘキサン50 :50;2)CH2Cl2]後、表題(2)の化合物が得られた(30.06g、90.5mmo1;収率83%) 。1,5-アンヒドロ-4,6-0-ベンジリデン-D-グルシトール (3) 化合物2の保護基の除去は、化合物2 30.06g(90.5mmol)を0.1N Na0Me400mlと 室温で2時間処理して行った。混合物を酢酸で中和し、蒸発乾燥した。トルエン によるCO蒸発後、新しく乾燥させたZnCl2 12.4g(9lmmol)とベンズアルデヒド46. 5ml(455mmol)を加え、懸濁液を室温で1ないし2日間激しく撹拌した。 混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。結合した有機層を無水Na2SO 4 上で乾燥した。溶媒を濾過して除去した後、余分なベンズアルデヒドを70℃で 真空下に一部除去した(オイルポンプ)。固体の残留物を、n-ヘキサンによりガ ラス漏斗上で洗浄することによって更に精製し[1)ヘキサン-CH2Cl2 1:1; 2)C H2Cl2; 3)CH2Cl2-Me0H98:2]、17.1g(68mmol、収率75%)の化合物3が得られ た。 1,5-アンヒドロ-4,6-0-ベンジリデン-2-O-p-トルエンスルフォニル-D-グルシト ール (4) グルシトール誘導体3 (8.5g、33.67mmol)とジブチルチンオキシド(8.38g、36 7mmol)を250mlのベンゼンに懸濁した。混合物を還流下に16時間加熱し、水を共 沸除去した。揮発性物質を除去後、残留物を無水ジオキサン150mlに溶解し、p- トルエン-スルフォニルクロリド7.06g(37.04mmol)を加えた。混合物を6時間、50 ℃に加熱し、より極性の低い生成物への量的変換を引き起こした。混合物を濃縮 し、セライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-ヘキサン、1:1; CH2Cl2;)により精製し、白色粉末として収量11.22g(27.6mmol、82%)の化合物4 が得られた。 1,5-アンヒドロ-4,6-0-ベンジリデン-2-0-p-トルオイル-D-グルシトール(5) 糖誘導体3 (8.5g、33.67mmol)とジブチルチンオキシド(8.38g、33.67mmol)を 250mlのベンゼンに懸濁し、この懸濁液を還流下に16時間沸騰させ、水を共沸除 去した。溶液を濃縮し、無水ジオキサン150mlを加えた。p-トルオイルクロリド( 4.44ml、33.67mmol)を滴下して加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を 濃縮し、セライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉 末と して収量9.73g(26.30mmol、78%)の化合物5が得られた。1,5-アンヒドロ-4,6-0-ベンジリデン-3-デオキシ-2-0-p-トルエンスルフォニル- D-リボヘキシトール (6) A)トシル化糖4 11.22g(27.6mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)23.60g (193mmol)を無水CH2Cl2 400mlに溶解した。反応混合物を-40℃に冷却し、激しく 撹拌しながらチオホスゲン2.53ml(33.12mmol)を加えた。混合物を室温に置いた 。1時間撹拌した後、2,4-ジクロロフェノール6.30g(38.64mmol)を加え、2時間撹 拌し続けた。混合物をlM KH2P04 300mlの中に注ぎ入れ、CH2Cl2で2回抽出した。 有機層を乾燥し(Na2SO4)、揮発性物質を真空下に除去し、残留物をフラッシュク ロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2 8:2からCH2Cl2)により精製した。 B)得られたチオカルボニル化合物を無水トルエン300mlに溶解した。溶液をN2 と共に10分間迅速に沸騰させた後、トリ-n-ブチルチンヒドリド7.84ml(29.15mmo l)と2,2'-アゾビス(2-メチル-プロピオニトリル)325mg(2mmol)を加え、反応混合 物を80℃で一晩加熱した。 混合物を蒸発させ、シリカゲルで精製し、収量6.90g(17.67mmol、64%)の化合 物6が得られた。CMIS(NH3) m/e:391(MH+)1,5-アンヒドロ-4,6-0-ベンジリデン-3-デオキシ-2-0-p-トルオニル-D-リボヘキ シトール (7) 反応は、化合物6の合成の記述と同様にして実施された。9.73g(26.30mmol)の トルオイル化ヘキシトール5を処理することにより、クロマトグラフィー精製後 、6.79g(19.73mmol、75%)の化合物7が得られた。1,5-アンヒドロ-4,6-0-ベンジリデン-3-デオキシ-D-グルシトール (8) 化合物7からのトルオイル基の除去は、化合物7 6.79g(19.73mmol)を0.1M N a0Me 300mlで室温において4時間処理することによって行われた。中和と揮発性 物質の蒸発を行った後、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-Me0H、99:1 )に かけて精製し、収量3.72g(15.81mmol、80%)の上記化合物を得た。1,5-アンヒドロ-4,6-0-ベンジリデン-2-(アデニン-9-イル)-2,3-ジデオキシ-D- アラビノヘキシトール (9) アデニン1.35g(l0mmol)、水素化ナトリウム400mg(60%分散液、10mmol)、18- クラウン-6 529mg(2mmol)を無水DMF60mlに混合し、80℃で1時間撹拌した。化合 物61.95g(5mmol)を無水DMF30mlに溶解した溶液を添加後、100℃で16時間撹拌を 続けた。反応混合液を冷却し、蒸発乾燥した。残留物を酢酸エチル(l00ml)に溶 解し、有機層を飽和NaHC03溶液(50ml)とH2O(2×25ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾 燥した。固体残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH、97:3)により精 製し、収量989mg(2.8mmol、収率56%)の化合物9を得た。190mg(0.49mmol、9% )のトシレート6は反応せず、回収された。 1,5-アンヒドロ-2-(アデニン-9-イル)2,3-ジデオキシ-D-アラビノヘキシトール (10) 80%酢酸100mlに溶解した化合物9 989mg(2.8mmo1)を80℃で3時間加熱し、化 合物9のベンジリデン部分を加水分解した。蒸発およびトルエンと共に蒸発させ た後、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を蒸発させ、残 留 物をMe0H-Et20から晶析させ、収量602mg(2.27mmol、収率81%)の化合物10を得 た。 1,5-アンヒドロ-4.6-0-ベンジリデン-2-(2-アミノ-6-クロロプリン-9-イル)-2,3 -ジデオキシ-D-アラビノヘキシトール (11) 1,5-アンヒドロヘキシトール6(1.56、4mmol)と2-アミノ-6-クロロプリン848mg (5mmol)を、無水DMF30mlに溶解し、そこに無水炭酸カリウム830mg(6mmol)と18- クラウン-6 530mg(2mmol)を加えた。混合物を120℃で5時間撹拌した後、揮発性 物質を真空下に除去し、残留物をシリカゲルに吸着させた。精製により、295mg( 0.76mmol、90%)の化合物11が得られた。 1,5-アンヒドロ-2-(2-アミノ-6-クロロプリン-9-イル)-2,3-ジデオキシ-D-アラ ビノヘキシトール (12) 得られた化合物11(295mg、 0.76mmol)を80%酢酸50ml中で80℃で加熱し、ベ ンジリデン部分の加水分解を完了した。蒸発させ、トルエンと共に蒸発させ、残 ったオイルをシリカゲル上で精製した(CH2Cl2-Me0H、9:1)。溶出液を濃縮後に、 沈殿生成物として145mg(0.48mmol、63%)の化合物12が得られた。 1,5-アンヒドロ-2-(グアニン-9-イル)-2,3-ジデオキシ-D-アラビノヘキシトール (13) 化合物12 145mg(0.48mmol)と、アデノシンデアミナーゼをpH7.5の0.05M燐酸緩 衝液100mlに懸濁した懸濁物の混合物を、30℃で4時間インキュベートした。反応 混合物を約15mlに濃縮し、沈殿物を濾過して除去した。水から再結晶させ、分析 により純粋であることが明らかにされた50mgの化合物13を得た。濾過物をXAD カラム(25×2cm)にかけ、水、続いてMe0H-水(3:1)を用いて溶出した。蒸発によ り、更に70mgの化合物13が白色の生成物として得られた。合計0.43mmol(89%) が得られた。 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-2-(5-ヨードウラシル-1-イル)-D-アラビノヘキ シトール (18) 5-ヨードウラシルのナトリウム塩2.60g(10mmol)[Colla L.et al.,Eur.J.Med.C hem.,17,569 (1982) に従って調製]、粗トシレート6 1.95g(5mmol)、18-クラウ ン-6 528mg(2mmol)を無水DMF80mgに混合した混合物を、100℃で16時間撹拌し た。反応混合物を冷却し、蒸発乾燥させた。残留物を、EtOAc100mlに溶解し、有 機層を飽和NaHCO3溶液(50ml)と水(3×50m1)で続けて洗浄し、乾燥させ、蒸発乾 燥させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH、98:2)にかけ、オイルの形 態で収量958mg(2.1mmol、42%)の化合物16が得られ、反応しなかったトシレー ト371mg(0.95mmol)が回収された。 得られたオイルを、80%酢酸100ml中で80℃で加熱し、ベンジリデン部分の加 水分解を完了した。混合物を蒸発させ、トルエンと共に蒸発させ、カラムクロマ トグラフィー(CH2Cl2-MeOH、90:10)にかけた。MeOHから晶析させて収量408mg(1.1 1mmol、53%)の化合物18が得られた。 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-2-(チミン-1-イル)-D-アラビノヘキシトール(1 7) 上記の化合物を、非常に低い収量ではあるが、化合物6から同じ方法で合成し た。1,5-アンヒドロ-2-(シトシン-1-イル)-2,3-ジデオキシ-D-アラビノヘキシトール (20) N3-ベンゾイルシトシン[Brown et al.,J.Chem.Soc.2384(1956)に従って調 製]2.15g(10mmol)、アルコール8 1.16g(5mmol)、トリフェニルホスフィン3.28g (12.5mmol)を無水ジオキサン100mlに懸濁し、無水THF20mlに溶解したジエチルア ゾジカルボキシレートl.97ml(12.5mmol)と室温で15時間処理した。揮発性物質を 除去後、残留物をEtOAc100mlに再懸濁し、水50mlで2回洗浄した。 有機層を無水NaSO4上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルに吸着させた。カラ ムクロマトグラフィーによって精製し、800mg(1.85mmol、37%)の粗1,5-アンヒド ロ-4,6-0-ベンジリデン-2,3-ジデオキシ-2-(N4-ベンゾイルシトシン-1-イル)-D- アラビノヘキシトールが得られた。 NH3/MeOH70mlにより室温で5時間処理して、ベンゾイル基を除去した。蒸発に よる残留オイルをシリカゲル(CH2Cl2-MeOH、98:2)で精製し、オイルとして収量4 00mgのベンゾイル基が外された誘導体が得られた。 得られたオイルを、80%酢酸50mlにより80℃で5時間処理した。蒸発させ、ト ルエンと共に蒸発させた後、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した 。水層を蒸発させ、沈殿をMeOH-Et2Oから晶析させ、収量234mgの化合物20(0. 97mmol、80%)が得られた。 抗ウィルス試験 ヘルペスウィルスと関連ウィルスに関する本発明による化合物の抗ウィルス活 性が、以下の試験により例証されている。これらの試験において、細胞培養にお けるウィルスの増殖と収率に対する本発明にかかる1,5-アンヒドロヘキシトール ヌクレオシド類似体の効果を測定した。 従来の技術で良く知られた多くの抗ヘルペス剤、すなわち、BVDUまたはE-5-(2 -ブロモビニル)-2'-デオキシウリジン、リバビリンまたは1-リボフラノシル-3- カルバモイル-l,2,4-トリアゾル、(S)DHPAまたは(S)-9-(2,3-ジヒドロキシプロ ピル)-アデニン、およびC-c3アドまたはカルボシル3-ジアザアデノシンと共に 、使用した化合物を実施例中に記載した。 単純ヘルペスウィルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウィルス2型(HSV-2)、およ びワクシニアウィルス(VV)に対し、化合物の試験を行った。これらのウィルスを 、ヒト胎児皮膚筋(E6SM)繊維芽細胞培養中において培養した。 試験は、細胞培養においてウィルスにより誘発される細胞変性の抑制に基づい た。標準的方法は、参照することによってここに包含されるDe Clerq et al.,J. Infect.Dis.141,463(1980)によって報告されている。 試験1 本試験において、ウイルスに対する被験化合物の抑制活性を、E6SM細胞培養中 において測定した。細胞は、マイクロタイター(R)プレート内に密集するまで培 養してから100 CCID50のウィルスを接種した。CCID50のウィルスは、細胞培養の 50%を感染させるために必要なウィルス用量に相当する。1時間のウィルス吸着 期間後に、残りのウィルスを除去し、種々の濃度(0.001μg/mlから400μg/mlま で)の被験化合物の存在下に細胞培養をインキュベートした。ウィルス細胞系毎 に、ED50、すなわちウィルスの細胞変性作用を50%抑制するために必要な化合物 の濃度を測定した。この細胞変性作用は、未処理のウィルス感染細胞培養におい て細胞変性作用が完了した時点で直ちに認識された。更に、各化合物の最小細胞 毒性濃度を測定した。結果は表Iに示されている。 試験2 更に、特異的なチミジンキナーゼを欠失している単純ヘルペスウィルスを利用 して、E6SM細胞培養におけるウィルスの増殖に対する被験化合物の抑制作用を測 定した。TK- Cheng、TK- Fie1d、臨床的に分離されたVMW/837株の3種類の異な る株を利用した。結果は表IIに示されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AU,BB,BG,BR,CA,CZ, FI,HU,JP,KP,KR,LK,MG,MN,M W,NO,NZ,PL,RO,RU,SD,SK,UA ,US (72)発明者 ヴァン・アールショット,アルテュール・ アルベール・エドガー ベルギー国、ベー‐2220 ハイスト オー /デー ベルク、ハイスト‐ゴールストラ ート 29

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.一般式(I) (式中、Bはピリミジンまたはプリン塩基から成るグループ由来の複素環であり 、 Xは、水素原子、アジド、F、Cl、Br、I、アミノ基、-NHR2、-N(R2)2、-OR2 、-SR2またはCNを示し、 ここで、R1とR2は同じでも異なってもよく、水素、アルキル基、アシル基、ま たは燐酸部分を示し、ここで、 - アルキル基は、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、置換された、ま たは置換されていない、1〜20個の炭素原子を持つ炭化水素基であり、 - アシル基は、アルカノイル基またはアロイル基であり、該アルカノイル基は アルキルカルボニル基であり、該アルキル基は上記の通りであり、該アロイル基 はベンゾイル基、置換されたベンゾイル基またはナフトイル基を示す。 または、 式中、Xは水素原子を示し、1,5-アンヒドロヘキシトール環の3位と4位の間 に二重結合がある。) で示される1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体、またはその医薬上 の塩類またはエステル類。 2.上記ヘキシトールがD型であり、塩基部分とX置換基が共に(S)型である請求 の範囲第1項記載の1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体。 3.上記Xが水酸基であり、(S)型を示す請求の範囲第1項記載の1,5-アンヒド ロヘキシトールヌクレオシド類似体。 4.ピリミジンおよびプリン塩基から成る群に由来する上記複素環が一般式(III ) (式中、Xは、OH、NH2またはNHQを示し、ここで、QはOHまたはC1-5アルキル基を 示し、 YはH、F、Cl,Br、C1-5アルキル基、ハロエチル基またはCH=CH-Rを示し、ここ で、Rは水素原子、ハロゲンまたはC1-5アルキル基を示し、ここで、ハロエチル 基は1〜4個のF、ClまたはBr原子を含む。) で示される請求の範囲第1項記載の1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類 似体。 5.ピリミジンおよびプリン塩基から成る群に由来する上記複素環が、置換され た、または置換されていない、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、およびキ サンチンから成る群から選択される請求の範囲第1項記載の1,5-アンヒドロヘキ シトールヌクレオシド類似体。 6.上記請求項のいずれかに規定されている1つ以上の置換基を所望により有す る各複素環のアザ類似体、デアザ類似体、デオキシ類似体またはデアミノ類似体 が一般式(I)の化合物に含まれている請求の範囲第1項記載の1,5−アンヒド ロヘキシトールヌクレオシド類似体。 7.一般式(I) (式中、Bはピリミジンおよびプリン塩基から成る群に由来する複素環であり、 Xは、水素原子、アジド、F、CI、Br、I、アミノ基、-NHR2、-N(R2)2、-OR2、- SR2またはCNを示し、 ここで、R1とR2は同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アシル基 、または燐酸部分を示し、ここで、 - アルキル基は、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、置換された、ま たは置換されていない、1〜20個の炭素原子を持つ炭化水素基であり、 - アシル基は、アルカノイル基またはアロイル基であり、ここで、該アルカノ イル基はアルキルカルボニル基であり、ここでアルキル基は上記の通りであり、 アロイル基はベンゾイル基、置換されたベンゾイル基、またはナフトイル基を 示す。 または、 式中、Xは水素を示し、1,5-アンヒドロヘキシトール環の3位と4位の間に二重 結合がある。) で示される1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体、またはその医薬上 の塩類またはエステル類の調製方法であって、 一般式(X)、(XI)および(XIII) (式中、R1とR2は保護基を示し(例えばR1、R2=C6H5-CH=)、Rは遊離基を示す (例えば、R=SO2CH3、SO2C6H4CH3、SO2C6H4Br)か、またはR=Hである。) によって示される適切に保護された1,5-アンヒドロヘキシトール誘導体をまず製 造し、 b)ピリミジンおよびプリン塩基からなる群に由来する複素環のアルキル化の ために誘導体Xを利用し、 c)アミンから複素環を作製するために誘導体(IX)を利用し、 d)誘導体(XIII)(式中、Pは-ORを示し、ここで、Rは上記のように遊離基 を示すか、またはPとNは、2位に複素環を導入した後に、3位の水酸基を除去す るためのエポキシ化の構成成分である。)を利用し、 e)必要に応じて、得られた化合物を、薬剤として許容できるその塩類または エステル類に変換する という工程を含む1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体、またはその 医薬上の塩類またはエステル類の調製方法。 8.一般式(I) (式中、Bはピリミジンおよびプリン塩基から成る群に由来する複素環であり、 Xは、水素原子、アジド、F、Cl、Br、I、アミノ基、-NHR2、-N(R2)2、-OR2、- SR2またはCNを示し、 ここで、R1とR2は同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アシル基 、または燐酸部分を示し、ここで、 - アルキル基は、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、置換された、ま たは置換されていない、1〜20個の炭素原子を持つ炭化水素基であり、 - アシル基は、アルカノイル基またはアロイル基であり、ここで、アルカノイ ル基はアルキルカルボニル基であり、アルキル基は上記の通りであり、アロイル 基はベンゾイル基、置換されたベンゾイル基、またはナフトイル基を示す。 または、 式中、Xは水素を示し、1,5-アンヒドロヘキシトール環の3位と4位の間に二 重結合がある。) で示される1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体を活性成分として含 むヘルペスウィルス、水痘ウィルス、および関連ウィルスに対する抗ウィルス活 性を有する医薬組成物。 9.単純ヘルペスウィルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウィルス2型(HSV-2)、帯 状庖疹ウィルス(VZV)、サイトメガロウィルス(CMV)、および水痘ウィルス、例え ばワクシニアウィルス(VV)から成る群から選択されるヘルペス様ウィルスに対す る抗ウィルス活性を有することを特徴とする請求の範囲第8項記載の医薬組成物 。 10.約0.1〜100重量%の濃度の活性成分を含有することを特徴とする請求の範囲 第8項記載の医薬組成物。 11.粉末、懸濁液、溶液、スプレー、エマルジョン、軟膏、クリームから成る群 から選択される形態を取る請求の範囲第9項記載の医薬組成物。 12.請求の範囲第1項に規定されている一般式(I)で示される1,5-アンヒドロ ヘキシトールヌクレオシド類似体の、生物活性を有する薬剤としての使用。 13.ヘルペスウィルス、水痘ウィルス、および関連ウィルスに対する抗ウィルス 活性を有する薬剤としての、請求の範囲第1項に規定されている一般式(I)で 示される1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体の使用。 14.ヘルペスウィルス、水痘ウィルス、および関連ウィルスに対する抗ウィルス 活性を有する医薬組成物の調製のための、請求の範囲第1項に規定されている一 般式(I)で示される1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体の使用。 15.一般式(I) (式中、Bはピリミジンおよびプリン塩基から成る群に由来する複素環であり、 Xは、水素原子、アジド、F、CI、Br、I、アミノ基、-NHR2、-N(R2)2、-OR2、- SR2またはCNを示し、 ここで、R1とR2は同じでも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アシル基 、または燐酸部分を示しており、ここで、 - アルキル基は、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、置換された、ま たは置換されていない、1〜20個の炭素原子を持つ炭化水素基であり、 - アシル基は、アルカノイル基またはアロイル基であり、ここで、アルカノイ ル基はアルキルカルボニル基であり、アルキル基は上記の通りであり、アロイル 基はベンゾイル基、置換されたベンゾイル基、またはナフトイル基である。 または、 式中、Xは水素を示し、1,5-アンヒドロヘキシトール環の3位と4位の間に二 重結合がある。) の1,5-アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体または医薬として許容可能な その塩類またはエステル類をヘルペスウィルス、水痘ウィルス、および関連ウィ ルスに冒された患者に投与することを含む、それらのウィルスによるウィルス疾 患の治療方法。
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