JPH08333238A

JPH08333238A - 液体状ワックスを用いる無溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した腸溶性製剤

Info

Publication number: JPH08333238A
Application number: JP15976595A
Authority: JP
Inventors: Naoaki Maruyama; 直亮丸山; Hiroyasu Kokubo; 宏恭小久保
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1995-06-02
Publication date: 1996-12-17

Abstract

(57)【要約】【構成】固形薬剤に、液体状のワックス類を散布しつ
つ微粉末状の腸溶性コーティング剤を被覆した腸溶性製
剤である。【効果】短時間で乾燥を必要としない無溶媒コーティ
ングにより耐酸性を有する腸溶性製剤が得られる。した
がって、溶媒の乾燥が不要でコーティング時間が短いた
め製造工程の短縮化を図ることができる。また、無溶媒
コーティングにより水および有機溶剤に対して不安定な
薬物に適用できる。さらに、水系腸溶性コーティングで
分散剤として汎用されている界面活性剤なども使用する
必要がないという利点を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、腸溶性製剤に関する。
さらに詳しくは、固形薬剤を液体状ワックスを用いる無
溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した腸溶性製剤に関す
る

【０００２】

【従来の技術】腸溶性コーティングは、酸に弱い薬物を
胃酸から保護するあるいは、胃壁に対する刺激、傷害を
有する薬物から胃粘膜を保護する等の様々な目的で広く
利用されている。

【０００３】腸溶性コーティング剤としては、セルロー
ス系では、セルロースアセテートフタレート（ＣＡ
Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡ
Ｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシ
メチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が、ビニル系で
は、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶ
ＡＰ）が、アクリル系では、メタアクリル酸とアクリル
酸エチルの共重合体が使われている。

【０００４】これらのコーティング剤は、ポリマーを有
機溶剤に溶解して用いるかまたは水性ラテックスあるい
は水分散液として、コーティングに用いることができ
る。何れの方法によっても、有機溶剤または水を溶媒と
して用いるため、これらのコーティング液のスプレーに
長時間を要し、また、溶媒の乾燥時間も必要であった。
薬物によっては、水あるいは有機溶剤との接触を嫌うた
め、溶剤を使用しない腸溶性コーティング方法の開発が
望まれていた。

【０００５】ワックス類は、疎水性で水に溶解しない特
性を有することから、徐放性製剤の溶出のコントロール
に汎用されている。これらのワックス類と腸溶性コーテ
ィング剤との組み合わせは、例えば、特開昭第５６−１
６４１１４号では、高級脂肪酸またはその金属塩を含む
組成で湿式造粒した顆粒に従来公知の方法で腸溶コーテ
ィングする方法が、特開昭第６２−３３１２８号では、
インターフェロンの腸溶性製剤として、不飽和脂肪酸と
界面活性剤から水系でミセルを調製し、このものを凍結
乾燥し、顆粒等に成形した後、腸溶コーティングを施す
ことが、特開昭第５９−２０２１９号では、腸溶性製剤
のアンダーコーティングに高級脂肪酸を含む組成でコー
ティングすることが、特開昭第５８−４６０１９号で
は、ニフェジピンの徐放性製剤の徐放部のコーティング
に腸溶性コーティング剤と油脂類を共通の溶剤（エタノ
ール、ジクロロエタン等）に溶解してコーティングに用
いることが提案されている。

【発明が解決しようとする課題】

【０００６】しかしながら、これらのコーティング方法
は何れもワックス類と腸溶コーティングを併用している
が、腸溶コーティング自体は溶剤を用いた従来公知の方
法であり、コーティングと乾燥に長時間を要する。

【０００７】ワックス類をコーティングする方法として
は、例えば、特開平第１−２８７０１９号では、融点４
０℃以上の脂質性物質として、高級脂肪酸、高級アルコ
ール、高級脂肪酸エステル類などを融点以上加熱するか
有機溶剤に溶解して、コーティングパンあるいは遠心流
動型コーティング造粒装置を用いて、スプレーにより被
覆した後エチルセルロースあるいは腸溶性コーティング
を施す方法が、特開平第１−２８７０２１号では、粉末
またはペレット状の融点４０〜９０℃のワックス類を流
動層コーティング装置を用いてワックスの融点以上に加
熱し被覆する方法が、特開平第２−１４２７３５号で
は、機械的攪拌により融点４０℃以上の脂質粉状体をコ
ーティングする方法が提案されているが、これらは徐放
性製剤または苦味のマスキングを目的とした製剤で、腸
溶性コーティング剤との組み合わせについては触れられ
ていない。

【０００８】また、特開平第２−２９２２２９号では、
難溶性薬物と常温で固体の高級脂肪酸と腸溶性コーティ
ング剤と界面活性剤の混合物を加熱し、高級脂肪酸の溶
融下に練合して顆粒剤を製することで持続性製剤が得ら
れることが開示されているが、耐酸性のある腸溶性製剤
に関するものではない。特開昭第６２−１８１２１４号
においても、融点３０〜１００℃の低融点物質として油
脂類、脂肪酸類、高級アルコール類があげられ、これら
の紛粒状の低融点物質を核としてそのまわりに薬物を溶
融により付着造粒させ、さらに攪拌転動下に得られた粒
子を加熱しタルク等を散布し被覆することで、徐放性粒
状物を製する方法が開示されており、この方法では、タ
ルクでの被覆に際して、１０μm 以下に微粉砕した腸溶
性コーティング剤を併用することで、被膜の緻密化する
としているが、耐酸性のある腸溶性製剤に関するもので
はない。

【０００９】本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究
した結果、液体状のワックス類を散布しつつ微粉末状の
腸溶性コーティング剤により被覆することで、短時間で
乾燥を必要としない無溶媒コーティングにより耐酸性を
有する腸溶性製剤が得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、固
形薬剤に、液体状のワックス類を散布しつつ微粉末状の
腸溶性コーティング剤を被覆した腸溶性製剤を提供する
ものである。

【００１１】また、本発明は、前記固形薬剤が、顆粒
剤、細粒剤または薬物原体である腸溶性製剤を提供する
ものである。

【００１２】さらに、本発明は、前記液体状のワックス
類が、常温で液体または融点９０℃以下の固体である腸
溶性製剤を提供するものである。

【００１３】また、本発明は、前記微粉末状の腸溶性コ
ーティング剤の粒子径が、１０μm以下である腸溶性製
剤を提供するものである。

【００１４】以下、本発明を詳述する。本発明による腸
溶性製剤は、固形薬剤に、常温で液体状のワックス類か
または加熱溶融して液体としたワックス類を散布しなが
ら、微粉末状の腸溶性コーティング基剤により被覆する
ことを特徴とするものである。

【００１５】本発明に用いるワックス類としては、疎水
性で微粉末状の腸溶性コーティング剤を融着させる性質
を有するものであれば特に限定されるものではない。例
えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、ワ
セリンなどの炭化水素類；みつろう、さらしみつろうな
どのみつろう類；ラウリルアルコール、セチルアルコー
ル、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類；オ
レイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸な
どの高級脂肪酸類；カルナウバロウ、ライスワックスな
どの高級脂肪酸エステル類；オリーブ油、大豆油、牛
脂、豚脂、カカオ脂、牛脂硬化油、硬化ヒマシ油、グリ
セリンモノステアレートなどのグリセリン脂肪酸エステ
ル類；この他、Lubri Wax-101（水素添加植物油）、Pol
ishing Wax-101（カルナウバロウとパラフィンの混合
物）、Precirol（グリセリン−モノ、ジ、トリ混合パル
ミテート）、ソルビタンモノステアレート、アセチル化
グリセリンモノステアレート、ショ糖脂肪酸エステル類
などが挙げられる。

【００１６】これらのワックス類は、常温で液体である
か、または、加熱溶融して液体として使用するワックス
類においては融点が９０℃以下であることが好ましく、
これは、微粉末状の腸溶性コーティング剤の被覆に際し
て液体状のワックス類を散布する方法がコーティング剤
の収率を向上させるために有利であり、揮発性の無い常
温で液体のワックス類から好ましくは融点が９０℃以下
のものまで使用できる。揮発性を有するワックス類は、
保存中に含有量が変化して、耐酸性が悪化する懸念があ
り、９０℃以上の融点を有するワックス類では、加熱溶
融して散布するのが困難になる。

【００１７】これらのワックス類は、１種または２種以
上の混合物として使用することができる。また、融点が
９０℃以上のワックス類であっても、常温で液体または
低融点のワックス類と混合することで、混合物の融点を
９０℃以下として、本発明に利用できる。

【００１８】上記のワックス類の内では、低融点あるい
は常温で液体である高級アルコール類、高級脂肪酸類、
グリセリン脂肪酸エステル類が、腸溶性コーティング剤
を融着させる性質に優れ適している。

【００１９】さらに、通常腸溶性コーティング等に使用
されている可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル、トリ
アセチンなどを併用することは、造膜性を向上させると
ともにワックス類の実質上の融点を下げることになり有
用である。また、ポリエチレングリコールなどの水溶性
の多価アルコール類を併用することで徐放性製剤とする
こともできる。

【００２０】本発明は、微粉末上の腸溶性コーティング
剤を散布して被覆するため、適用できる好ましい固形薬
剤は、顆粒剤、細粒剤または薬物原体などであり、これ
らは球形に近いものほど耐酸性を得るのに必要とする腸
溶性コーティング剤の量が少なくてよいので好ましい。

【００２１】本発明に用いる腸溶性コーティング剤は、
好ましくは１０μｍ以下の微粉末であればよく、例え
ば、セルロース系ではセルロースアセテートフタレート
（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ
ＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキ
シメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が、ビニル系で
はポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡ
Ｐ）が、アクリル系ではメタアクリル酸とアクリル酸エ
チルの共重合体が使用できる。平均粒径が１０μｍを越
えるとコーティング剤が顆粒にうまく付着せずコーティ
ングできない場合がある。

【００２２】これらのコーティング剤の内では、軟化温
度が低く造膜性に優れるヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が適し
ている。

【００２３】また、腸溶性コーティング剤以外の高分子
の微粉末、例えば、エチルセルロース、アクリル系ポリ
マーを併用することで徐放性製剤とすることもできる。

【００２４】本発明を実施するには、溶媒を用いないた
め多大な乾燥能力を必要とはせず、散布した微粉末状の
腸溶性コーティング剤の展延と融着のために、ある程度
の加熱と攪拌能力を有することが好ましく、例えば、遠
心流動コーティング装置、パンコーティング装置、流動
層コーティング装置などが挙げられる。これらのコーテ
ィング装置の中では、適度な攪拌能力を有する遠心流動
コーティング装置が適している。

【００２５】腸溶性コーティング剤による被覆は、例え
ば、顆粒あるいは細粒状の固形薬剤を、前述したような
遠心流動コーティング装置で攪拌転動させながら、常温
で液体または加熱溶融した液体状のワックス類を散布ま
たはスプレーし、同時に１０μm 以下の腸溶性コーティ
ング剤を散布し固形薬剤を被覆する。これらの一連の操
作は、数回に分けてそれぞれ組成を変化させて実施する
こともできる。この際使用するワックス類の融点が高い
場合には、展延性を確保するために加熱することは自由
である。また、被覆時の顆粒同士の粘着を防止する目的
で、タルク、アエロジル（ＳｉＯ₂）、ステアリン酸マ
グネシウム、コーンスターチなどの散布を併用してもよ
い。

【００２６】本発明におけるワックス類と腸溶性コーテ
ィング剤の重量比率、および、固形薬剤に対するコーテ
ィング量は、耐酸性を得る上で重要な因子であるが、適
用する薬物の水溶性、固形薬剤（顆粒剤等）中の薬物の
組成比などにより大きく変化するが、概ね、ワックス
類：腸溶性コーティング剤＝２：８〜８：２の範囲にあ
り、これ以上ワックス類の組成比が高まると、日本薬局
方第２液（ｐＨ６．８）での崩壊性が失われ、これ以下
では腸溶性コーティング剤の融着が不十分となる。

【００２７】コーティング量は固形薬剤に対する被覆し
た腸溶性コーティング剤の重量比で、概ね、１０〜５０
重量％の範囲にある。

【００２８】なお、本発明では、腸溶性コーティング剤
を散布してコーティングするため、コーティング量が増
加してもその処理時間は著しく短い。

【００２９】以上のようにして得られた本発明の腸溶性
製剤は、この後さらに他の高分子化合物により被覆して
もよい。また、これらのコーティングに通常製剤学的に
認められる薬物、添加剤｛可塑剤、着色剤、顔料、粘着
防止剤（タルク）、油脂類等｝を加えてもよい。

【００３０】また、コーティング後キュアリング処理
(加熱処理)を行うことにより、コーティング膜が均一に
なり、さらに優れた腸溶性顆粒が得られる。キュアリン
グ温度は使用したワックスの融点以上であれば良い。

【００３１】

【実施例】次に実施例により本発明を更に具体的に説明
するが本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。なお、実施例中の部数及び％は重量％である。

【００３２】〔実験１：ＶＢ₂含有顆粒の作製〕核顆粒
(ノンハ゜レル101 20〜24# フロイント産業（株）社製)２００
０ｇを遠心流動コーティング装置(CF coater CF-360 フ
ロイント産業（株）社製)に仕込み、ヒドロキシプロピ
ルセルロース５％水溶液を噴霧しながら、ＶＢ₂７５
ｇ、コーンスターチ１１７５ｇを均一に混合した粉体を
散布して顆粒を作製した。この顆粒中のＶＢ₂の含有量
は２％であった。

【００３３】〔実施例１〕実験１で作製したＶＢ₂２％
含有顆粒４００ｇを遠心流動コーティング装置(CFcoate
r CF-360 フロイント産業（株）社製)に仕込み、吸気温
度６０℃、品温４０℃、回転数１５０ｒｐｍで、３０℃
に加熱溶融したラウリルアルコール１２０ｇを２０ｇ／
ｍｉｎの速度で添加しながら、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート（平均粒径５μ
ｍ：ＡＳ−ＭＦ信越化学工業（株）製）１２０ｇ、タ
ルク１２０ｇを均一に混合した粉体を４０ｇ／ｍｉｎの
速度で添加してコーティングを行った。収率は９２％で
あった。処理時間は６ｍｉｎであった。このコーティン
グ顆粒を日本薬局方１２溶出試験法に従い第１液での２
時間後の溶出率を測定した結果、その溶出率は１.０％
であり優れた耐酸性を示した。また、日本薬局方１２崩
壊試験法に従い、その顆粒の第２液での崩壊時間を測定
したところ５ｍｉｎであり、腸溶性を示すことが判っ
た。

【００３４】〔実施例２〕実験１で作製したＶＢ₂２％
含有顆粒３００ｇを遠心流動コーティング装置(CFcoate
r CF-360 フロイント産業（株）社製)に仕込み、吸気温
度８０℃、品温４５℃、回転数２００ｒｐｍで、６０℃
に加熱溶融したセチルアルコール９０ｇを１０ｇ／ｍｉ
ｎの速度で添加しながら、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート（平均粒径５μｍ：Ａ
Ｓ−ＭＦ信越化学工業（株）製）９０ｇ、タルク９０
ｇを均一に混合した粉体を２０ｇ／ｍｉｎの速度で添加
してコーティングを行った。収率は９３％であった。処
理時間は６ｍｉｎであった。このコーティング顆粒を日
本薬局方１２溶出試験法に従い第１液での２時間後の溶
出率を測定した結果、その溶出率は１.５％であり優れ
た耐酸性を示した。また、日本薬局方１２崩壊試験法に
従い、その顆粒の第２液での崩壊時間を測定したところ
６ｍｉｎであり、腸溶性を示すことが判った。

【００３５】〔実施例３〕実験１で作製したＶＢ₂２％
含有顆粒２００ｇを糖衣パンに仕込み、吸気温度８０
℃、品温５０℃で、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート（平均粒径５μｍ：ＡＳ−Ｍ
Ｆ信越化学工業（株）製）４０ｇ、タルク４０ｇを均
一に混合した粉体を半量添加し、そこに３０℃に加熱溶
融したラウリルアルコール２０ｇを添加し、その後、残
り半量を添加し、ラウリルアルコール２０ｇを添加する
ことによりコーティングを行った。収率は９０％であっ
た。処理時間は５ｍｉｎであった。このコーティング顆
粒を日本薬局方１２溶出試験法に従い第１液での２時間
後の溶出率を測定した結果、その溶出率は２.０％であ
り優れた耐酸性を示した。また、日本薬局方１２崩壊試
験法に従い、その顆粒の第２液での崩壊時間を測定した
ところ５ｍｉｎであり、腸溶性を示すことが判った。

【００３６】〔実施例４〕実験１で作製したＶＢ₂２％
含有顆粒３００ｇを遠心流動コーティング装置(CFcoate
r CF-360 フロイント産業（株）社製)に仕込み、吸気温
度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒｐｍで、６０℃
に加熱溶融したグリセリンモノステアレート９０ｇを８
ｇ／ｍｉｎの速度で添加しながら、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート（平均粒径５
μｍ：ＡＳ−ＭＦ信越化学工業（株）製）９０ｇ、タ
ルク９０ｇを均一に混合した粉体を１６ｇ／ｍｉｎの速
度で添加してコーティングを行った。収率は９３％であ
った。処理時間は１２ｍｉｎであった。このコーティン
グ顆粒を日本薬局方１２溶出試験法に従い第１液での２
時間後の溶出率を測定した結果、その溶出率は２.２％
であり優れた耐酸性を示した。また、日本薬局方１２崩
壊試験法に従い、その顆粒の第２液での崩壊時間を測定
したところ７ｍｉｎであり、腸溶性を示すことが判っ
た。

【００３７】〔実施例５〕実験１で作製したＶＢ₂２％
含有顆粒２００ｇを遠心流動コーティング装置(CFcoate
r CF-360 フロイント産業（株）社製)に仕込み、吸気温
度６０℃、品温４０℃、回転数１５０ｒｐｍで３０℃に
加熱溶融したラウリルアルコール４０ｇとクエン酸トリ
エチル８ｇの混合液を１０ｇ／ｍｉｎの速度で添加しな
がら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（平均粒径５μｍ：ＡＳ−ＭＦ信越化学
工業（株）製）４０ｇ、タルク４０ｇを均一に混合した
粉体を２０ｇ／ｍｉｎの速度で添加してコーティングを
行った。収率は９７％であった。処理時間は４ｍｉｎで
あった。このコーティング顆粒を日本薬局方１２溶出試
験法に従い第１液での２時間後の溶出率を測定した結
果、その溶出率は０.８％であり優れた耐酸性を示し
た。また、日本薬局方１２崩壊試験法に従い、その顆粒
の第２液での崩壊時間を測定したところ５ｍｉｎであ
り、腸溶性を示すことが判った。

【００３８】〔実施例６〕実験１で作製したＶＢ₂２％
含有顆粒２００ｇを遠心流動コーティング装置(CFcoate
r CF-360 フロイント産業（株）社製)に仕込み、吸気温
度６０℃、品温４０℃、回転数１５０ｒｐｍで、３０℃
に加熱溶融したラウリルアルコール６０ｇを２０ｇ／ｍ
ｉｎの速度で添加しながら、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート（平均粒径５μｍ：ＨＰ−５５Ｕ
Ｆ信越化学工業（株）製）６０ｇ、タルク６０ｇを均
一に混合した粉体を４０ｇ／ｍｉｎの速度で添加してコ
ーティングを行った。収率は９０％であった。処理時間
は３ｍｉｎであった。このコーティング顆粒を日本薬局
方１２溶出試験法に従い第１液での２時間後の溶出率を
測定した結果、その溶出率は２.０％であり優れた耐酸
性を示した。また、日本薬局方１２崩壊試験法に従い、
その顆粒の第２液での崩壊時間を測定したところ８ｍｉ
ｎであり、腸溶性を示すことが判った。

【００３９】〔比較例１〕実験１で作製したＶＢ₂顆粒
へヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（ＡＳ−ＭＦ信越化学工業（株）製）に下記
組成のコーティング液を用いて水分散系コーティングを
実施した。ＶＢ₂顆粒４００ｇを流動層コーティング装
置(Multiplex MP-01 （株）パウレック社製)に仕込み、
吸気温度８０℃、排気温度３５℃、コーティング液スプ
レー速度２５ｇ／ｍｉｎでヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＭＦ信越化
学工業（株）製）の素顆粒に対するコーティング量(30
%)が実施例１と同一になるまでコーティングを実施し
た。コーティング収率は９２％であり、コーティング時
間６８ｍｉｎ要した。その後、後乾燥として６０℃、３
０ｍｉｎ乾燥を実施した。コーティング顆粒作製に要し
た合計時間は９８ｍｉｎであった。 [コーティング液組成] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＭＦ信越化学工業（株）製） 7.00 % クエン酸トリエチル 1.96 タルク 2.10 ラウリル硫酸ナトリウム 0.21 水 88.73 合計 100.00

【００４０】

【発明の効果】従来の腸溶コーティングは、腸溶性コー
ティング剤の有機溶剤溶液または水性ラテックスあるい
は水分散液により行われている。このため、スプレーに
長時間を要し、また、溶媒の乾燥時間も必要で、薬物に
よっては、水あるいは有機溶剤との接触を嫌うか、乾燥
時の加熱を嫌うなどの問題点を有していた。

【００４１】本発明によれば、短時間で乾燥を必要とし
ない無溶媒コーティングにより耐酸性を有する腸溶性製
剤が得られる。したがって、溶媒の乾燥が不要（乾燥時
加熱無し）でコーティング時間が短いため製造工程の短
縮化を図ることができる。また、無溶媒コーティングに
より水および有機溶剤に対して不安定な薬物に適用でき
る。さらに、水系腸溶性コーティングで分散剤として汎
用されている界面活性剤なども使用する必要がないとい
う利点を有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】固形薬剤に、液体状のワックス類を散布
しつつ微粉末状の腸溶性コーティング剤を被覆した腸溶
性製剤。
【請求項２】前記固形薬剤が、顆粒剤、細粒剤または
薬物原体である請求項１記載の腸溶性製剤。
【請求項３】前記液体状のワックス類が、常温で液体
または融点９０℃以下の固体である請求項１記載の腸溶
性製剤。
【請求項４】前記微粉末状の腸溶性コーティング剤の
粒子径が、１０μm以下である請求項１記載の腸溶性製
剤。