JPH0812649A - 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物

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JPH0812649A
JPH0812649A JP7160269A JP16026995A JPH0812649A JP H0812649 A JPH0812649 A JP H0812649A JP 7160269 A JP7160269 A JP 7160269A JP 16026995 A JP16026995 A JP 16026995A JP H0812649 A JPH0812649 A JP H0812649A
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カトリーヌ・コベール
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ピエール・レナール
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）（式中、Ｒ1 は、基：Ａｒ−（ＣＨ
2 ）n −Ｏ−；ｎは、０又は１〜４の整数；Ａｒは、フ
ェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキノリル、イ
ンドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル（これらはハ
ロゲン、アルキル、アルコキシなどで置換されていても
よい）などの基；Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシなど；Ｒ3 は、水素、アルキル、カルボ
キシアルキルなど；Ａは、アルキレン−（ＣＨ2 ）m −
（ｍは３〜６である）又は式（α）：−Ｓ（ＣＨ2 ）−
ＣＨ2 −（ｐは、１〜４）の基）の化合物、及び製薬学
的に許容しうるそれらの塩。 【化４３】 【効果】 上記化合物は、強力なリポキシゲナーゼ阻害
活性及び強い抗炎症活性を有し、抗炎症剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な、（チア）シクロアルキ
ル〔ｂ〕インドール化合物類、それらの製造方法及びそ
れらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】先行技術として、ＥＰ４６８７８５号出願
明細書の化合物が知られているが、それは抗−炎症剤と
して記載されているが、シクロアルキル部分の置換基が
常に必要であることを教示していない。
【０００３】出願人は、現在の市場にあるシクロ−オキ
シゲナーゼ阻害剤により示されている副作用（胃腸毒
性）を有しない強力な抗−炎症剤を見いだした。
【０００４】本発明の化合物の抗−炎症活性は、シクロ
オキシゲナーゼ経路に影響せずに、抗−炎症構成要素
（関節炎、大腸炎及び乾癬を含む）を有する多くの病理
に含まれる過程（特に５−リポキシゲナーゼ活性）を阻
害するために用いることができる治療剤を臨床医に対し
て提供する。
【０００５】特に、本発明の化合物は、抗−ＦＬＡＰ機
構（５−リポキシゲナーゼ活性タンパク）を経由す５−
リポキシゲナーゼの阻害をもたらし、その阻害は、レド
ックス阻害又は鉄キレーターの阻害より非常に大きいこ
とが明らかである。
【０００６】本発明は、より特に、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１５】
【０００８】（式中、Ｒ1 は、基：Ａｒ−（ＣＨ2 ）n
−Ｏ−を表し、ここでｎは、０又は１〜４の整数を表
し、Ａｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジ
アゾール、オキサジアゾール、ピリジル、キノリル、イ
ソキノリル、インドリル、ベンゾフリル及びベンゾチエ
ニル（ここで、これらは非置換であるか、又はハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオ
ロメチルから選ばれる基の一つ若しくは二つ以上により
置換されている）から選ばれる基であり；Ｒ2 は、水素
原子又はハロゲン、アルキル、アルコキシ及びトリフル
オロメチルから選ばれる基を表し、Ｒ3 は、水素、アル
キル、カルボキシアルキル及びアルコキシカルボニルア
ルキルから選ばれる基を表し；そしてＡは、アルキレン
−（ＣＨ2 ）m −鎖（ここで、ｍは３〜６である）又は
式（α）：
【０００９】
【化１６】
【００１０】（式中、ｐは、１〜４である）の基を表
し；ここで、「アルキル」及び「アルコキシ」の用語
は、炭素原子１〜６個を有する、直鎖又は分岐鎖の基を
意味する）で示される化合物、純粋な形態若しくはその
混合物の形態の、それらの光学異性体、及び酸若しくは
塩基との、製薬学的に許容しうるそれらの塩に関する。
【００１１】本発明の化合物を塩に転換するために用い
ることができる、製薬学的に許容しうる塩基について、
非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ア
ルギニン、リシン及びジエタノールアミンを挙げること
ができる。
【００１２】本発明の化合物を塩に転換するために用い
ることができる、製薬学的に許容しうる酸について、非
限定的に、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、フ
マール酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、カンホル酸及びクエン酸を挙げることができる。
【００１３】本発明は、また式（Ｉ）の化合物を製造す
るための方法であって、式（II）：
【００１４】
【化１７】
【００１５】（式中、Ｒ2 及びＡは、式（Ｉ）と同義で
あり、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ4 は、アル
コキシ基又はテトラヒドロピラニルオキシを表す）の化
合物を、ナトリウムアミド若しくはアルコラート（錯体
塩基）とのその組み合わせ、例えば塩基錯体、ナトリウ
ムアミド−ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＮＨ
2 −ｔＢｕＯＮａ）の存在下に、縮合させて、式（III
）：
【００１６】
【化１８】
【００１７】（式中、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記と同義
である）の化合物を得るか、又は加水分解の後に、式
（IV）：
【００１８】
【化１９】
【００１９】（式中、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記と同義
である）の化合物を得、式（III ）の化合物又はアルカ
リ塩の形態の（IV）の化合物を、そのインドール窒素上
で式：Ｒ3 ′（ここで、Ｒ3 ′は、水素を除いて、式
（Ｉ）のＲ3 と同義である）の基により置換し、式
（Ｖ）：
【００２０】
【化２０】
【００２１】（式中、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ及びＲ3 ′は、上
記と同義である）の化合物を得、式（IV）又は（Ｖ）の
化合物を、脱アルキル化反応、例えば式（VI）：
【００２２】
【化２１】
【００２３】（式中、Ｈａｌ′は、ハロゲン原子を表
し、そしてＲ5 は、炭素原子数１〜６個を有する、直鎖
若しくは分岐のアルキル基、アリール基又はアリール
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基を表し、ここでアリール基
は、例えばフェニル基である）の混合物の作用に付し、
式（VII ）：
【００２４】
【化２２】
【００２５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＡは、上記と同義
である）の化合物を得、式（VII ）の化合物を、式（VI
II）：
【００２６】
【化２３】
【００２７】（式中、Ａｒ及びｎは、式（Ｉ）と同義で
あり、そしてＨａｌ″は、ハロゲン原子を表す）の化合
物と反応させて、場合によりケン化の後にＲ3 に存在し
ているエステルからカルボキシル化化合物を生成させ、
式（Ｉ）：
【００２８】
【化２４】
【００２９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＡは、上記
と同義である）の化合物を得、式（Ｉ）の化合物を、場
合により、結晶化、シリカ上のカラムクロマグラフィ、
抽出、濾過及び木炭若しくは樹脂透過から選ばれる方法
の一つ又は二つ以上により精製し、それらの可能な光学
異性体を、純粋な形態又は混合物の形態に分離し、そし
て酸若しくは塩基との、製薬学的に許容しうる塩に転換
することを特徴とする方法に関する。
【００３０】本発明は、また式（Ｉ）の化合物を製造す
るための方法であって、式（II′）：
【００３１】
【化２５】
【００３２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、式（Ｉ）と
同義であり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）の化合
物を、ナトリウムアミド若しくはアルコラート（錯体塩
基）とのその組み合わせ、例えば塩基錯体、ナトリウム
アミド−ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＮＨ2
−ｔＢｕＯＮａ）の存在下に、縮合させて、式（III
′）：
【００３３】
【化２６】
【００３４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、上記と同義
である）の化合物を得るか、又は加水分解の後に、式
（Ｉ／ａ）：
【００３５】
【化２７】
【００３６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、上記と同義
である）の化合物を得、式（III ′）の化合物又はアル
カリ塩の形態の（Ｉ／ａ）の化合物を、そのインドール
窒素上で式：Ｒ3 ′（ここで、Ｒ3 ′は、水素を除い
て、式（Ｉ）のＲ3と同義である）の基により置換し、
式（Ｉ／ｂ）：
【００３７】
【化２８】
【００３８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ及びＲ3 ′は、上
記と同義である）の化合物を得、場合により、けん化の
後にＲ3 に存在しているエステルからカルボキシル化化
合物を生成させ、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物
は、式（Ｉ）の化合物の全体を形成し、式（Ｉ）の化合
物を、場合により、結晶化、シリカ上のカラムクロマグ
ラフィ、抽出、濾過及び木炭若しくは樹脂透過から選ば
れる方法の一つ又は二つ以上により精製し、それらの可
能な光学異性体を、純粋な形態又は混合物の形態に分離
し、そして酸若しくは塩基との、製薬学的に許容しうる
塩に転換することを特徴とする方法に関する。
【００３９】式：−Ｒ3 ′の基により、上述のように、
式（III ）若しくは（IV）（又は（III ′）若しくは
（Ｉ／ａ））の化合物の置換（これは上述の合成方法で
提供される）は、式（III ）の化合物若しくは式（IV）
の化合物のアルカリ塩（又はそれぞれ（III ′）若しく
は（Ｉ／ａ））を、式：Ｒ3 ′−Ｘ″、Ｃｌ−ＣＯＯ−
Ｒ3 ″、（Ｒ3 ′−Ｏ）2 ＳＯ2 、Ｘ−（ＣＨ2 ）n −
ＣＯＯＲ3 ″又は（Ｒ3″−Ｏ−ＣＯ）2 Ｏ（ここで、
Ｒ3 ′は、上記と同義であり、Ｒ3 ″は、（Ｃ1−Ｃ
6 ）アルキル基を表し、そしてＸ″は、ハロゲン原子を
表す）の化合物と反応させて行われ、場合によりＲ3 が
アルコキシカルボニルアルキル基であるときには、エス
テルから酸官能基を得るために引き続き加水分解又はけ
ん化反応が行われる。
【００４０】例えば、この反応は、
【００４１】錯体塩基の調製：テトラヒドロフラン（ナ
トリウムアミド７０mmolのための７ml）中のナトリウム
アミド７当量（アルコラートの調製のためのアルコラー
トの２当量及びイミン又はエナミンエノラートの調製の
ための１当量を含む）の懸濁液に、室温で２−メチルプ
ロパン−２−オール２当量を、滴下により加えた。加え
た後、この混合物を２時間４５℃に加熱した（ＮａＮＨ
2 ／ｔ−ＢｕＯＮａの割合は、環化のときには２／１で
ある）。
【００４２】イミンの環化：テトラヒドロフラン（１mm
olのための３ml）の溶液中の縮合されるべきイミン１当
量を、上記に調製した塩基性媒体に加えた。この混合物
を室温又は４０〜５０℃で電磁攪拌した。この反応混合
物はガスクロマトグラフィーで追跡される。
【００４３】窒素上に置換されていない（チア）シクロ
アルキル〔ｂ〕インドールの調製（加水分解）：すべて
の出発物質がなくなったときに、０℃で加水分解を行っ
た。エーテルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。次いで、（チア）
シクロアルキル〔ｂ〕インドールを液体クロマトグラフ
ィーで精製した。
【００４４】その場所でのＮ−メチル化：Ｎ−メチル化
（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドールの調製：すべ
ての出発物質がなくなったときに、反応混合物をデカン
トし、続いてその液体部分をマリオットフラスコに移
し、次いでテトラヒドロフラン溶液中のジメチル硫酸３
当量に、０℃で滴下した。添加が完了したとき、反応混
合物を放置し室温まで暖まるにまかせた。２時間後に、
この混合物を３２％水性アンモニウムヒドロキシド溶液
で加水分解し、次いでメチレンクロリドで抽出した。続
いて、有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。次いで、Ｎ−メチル
化（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドールを液体クロ
マトグラフィーで精製する。
【００４５】その場所でのＮ−カルボエトキシメチル
化：Ｎ−カルボエトキシメチル化（チア）シクロアルキ
ル〔ｂ〕インドールの調製：反応混合物の液体部分を滴
下フラスコに移し、ジメチルホルムアミド（室温で１mm
olのための６ml）中のブロム酢酸エチル（３当量）の溶
液に、滴下により加えた。２時間後に、エーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去した。そのようにして得たこ
の（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドールを液体クロ
マトグラフィーで精製した。
【００４６】けん化：Ｎ−（カルボキシメチル）−（チ
ア）シクロアルキル〔ｂ〕インドールの調製：上記に調
製したＮ−カルボエトキシメチル化（チア）シクロアル
キル〔ｂ〕インドールを、エタノール中の１０％水酸化
カリウム溶液中で還流した。この反応は薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）で追跡される。すべての出発物質が
なくなったときに、この反応混合物を氷上に注ぎ、エー
テルで抽出した。次いで、水相を酸性化し、再度エーテ
ルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで溶媒を減圧下に留去した。Ｎ−（カルボキシメチ
ル）−（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドールを液体
クロマトグラフィーで精製した。
【００４７】脱メチル化：ヒドロキシ（チア）シクロア
ルキル〔ｂ〕インドールの調製：アルミニウムクロリド
１．５当量を、０℃でフェニルメタンジオール２０当量
と混合する。（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール
（１当量）を、メチレンクロリド（１mmolのための５m
l）の溶液に加えた。３０分反応した後に、アルミニウ
ムクロリド／フェニルメタンチオールの同一の混合物
を、この反応混合物に再度加えた。反応混合物は薄層ク
ロマトグラフィーで追跡される。すべての出発物質がな
くなったときに、酸加水分解を行い、続いてメチレンク
ロリドで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで溶媒を減圧下に留去した。フェノール性イン
ドールを液体クロマトグラフィーで単離した。
【００４８】５−ベンジルオキシ（チア）シクロアルキ
ル〔ｂ〕インドールの調製：炭酸カリウム１．８当量、
フェニルメタンジオール３当量及びトリエチルベンジル
アンンモニウムクロリド０．２当量を、ジメチルホルム
アミド（１mmolのための１０ml）の溶液中の５−ヒドロ
キシインドール１当量に室温で加えた。反応混合物を３
５〜４０℃で加熱した。すべての出発物質がなくなった
（ＴＬＣで追跡）ときに、混合物を氷上に注ぎ、メチレ
ンクロリドで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで溶媒を減圧下に留去した。得られた５−ベ
ンジルオキシ（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール
を液体クロマトグラフィーで精製した。
【００４９】５−（２−キノリンオキシメチル）（チ
ア）シクロアルキル〔ｂ〕インドールの調製：方法は、
炭酸カリウム３．６当量、２−クロロメチルキノリン塩
酸塩１．５当量及びトリエチルベンジルアンンモニウム
クロリド０．４当量を用いた以外は上述と同一であっ
た。
【００５０】式（II）の化合物は、式（IIａ）：
【００５１】
【化２９】
【００５２】（式中、Ｒ2 は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｒ4 は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の
アルコキシ基を表し、そしてＸは、ハロゲン原子を表
す）のアニリンを、式（IX）：
【００５３】
【化３０】
【００５４】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義である）の
ケトンと反応させることにより容易に得ることができ
る。
【００５５】式（II′）の化合物は、式（IIｂ）：
【００５６】
【化３１】
【００５７】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）と同義
であり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）のアニリン
を、式（IX）：
【００５８】
【化３２】
【００５９】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義である）の
ケトンと反応させることにより容易に得ることができ
る。
【００６０】より特には、このイミンは、ハロゲンアミ
ン１当量及びケトン１当量を、ベンゼン中で共沸蒸留に
付すことにより製造することができる。（この場合がそ
うであるように、この反応は、パラトルエンスルホン
酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛又はジエチルエーテル／ボロン
トリフルオリド錯体により触媒することができる）。適
当量の水が回収されたとき、このイミンが減圧下に留出
する。
【００６１】上述の製造方法で用いられる出発物質は、
市販されているか、又は当業者により文献から容易に製
造することができる。
【００６２】これらの作用により、したがって、本発明
の化合物は、炎症疾患及び病理的炎症状態の治療及び予
防のために新規な臨床で使用される候補品である。
【００６３】本発明の化合物は、強力なリポキシゲナー
ゼ阻害剤（薬理試験例Ａ）であり、強い抗−炎症活性
（薬理試験例Ｅ）を有する。
【００６４】したがって、本発明の化合物は、慢性若し
くは急性の、関節、肺、皮膚若しくは腎の炎症、関節
炎、リウマチ性多発関節炎、変形性関節炎、乾癬、アレ
ルギー疾患、喘息、腸管炎症疾患、胃腸管潰瘍、虚血、
アテローム性硬化症、呼吸疾患及び全身性ショックの治
療又は予防のために用いることができる。
【００６５】本発明の化合物は、非常に注目すべき抗−
酸化特性を有している。特に、薬理学的研究は、この化
合物が、脂質過酸化、特に低密度リポタンパク質（ＬＤ
Ｌ）の過酸化に関して顕著なかつ特定の保護活性を有す
ることを示した。
【００６６】本発明は、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的
に許容しうる、酸若しくは塩基とのその塩を、それ自体
又は不活性、非毒性賦形剤の一つ若しくは二つ以上と組
み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００６７】したがって、本発明の医薬組成物におい
て、より特に、経口、経皮、皮膚、経口、経鼻、経腸、
経舌、眼又は肺投与に適切であり、特に注射若しくは飲
用製剤、エアロゾル、点眼若しくは点鼻剤、錠剤、被覆
錠、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カプセル、クリーム、
貼付剤及び座剤として適切であるそれらが挙げられる。
【００６８】投与用量は、患者の性別、体重、投与形
態、疾患の性質及び重篤度、並びに他の併発疾患により
変えることができる。この用量は、１日当たり０．５mg
〜２g、特に０．５mg〜１００g 、例えば５mg〜５０mg
である。
【００６９】
【実施例】
調製１：Ｎ−シクロオクチリデニル−３−クロロ−４−
メトキシアニリン
【００７０】
【化３３】
【００７１】３−クロロパラアニシジン１当量及びシク
ロオクタノン１当量を、トルエン（５０mmolのための１
００ml）中で共沸蒸留に付した。この反応をガスクロマ
トグラフィーで追跡し、４８時間後に停止した。このイ
ミンを蒸留に精製し、６８％の収率で液体の形で得た。1 H-NMR, δ（ppm): 6.2-6.9(3H, m, H芳香族); 3.8(3H,
s, MeO); 1.3-2.8(14H,m, 7XCH2) ＩＲ：２９３０−２８５７（Ｃ−Ｈ）；１６４４（Ｎ＝
Ｃ）
【００７２】調製２：Ｎ−シクロヘプチリデニル−３−
クロロ−４−メトキシアニリン 標題化合物は、溶媒としてベンゼン及び触媒としてパラ
トルエンスルホン酸を用いて、３−クロロ−４−メトキ
シアニリン及びシクロヘプタノンから共沸蒸留により得
ることができた。この反応は、ガスクロマトグラフィー
で追跡した。反応が完了したとき、この混合物を室温に
戻し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、エーテ
ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空
下に留去した。このイミンを蒸留により精製又はそのよ
うにして用いた。
【００７３】調製３：Ｎ−（チオピラニリデン−３−イ
ル）−３−クロロ−４−メトキシアニリン ３−クロロパラアニシジン１当量及びチオピラン−３−
オン１当量を、ベンゼン（５０mmolのための１００ml）
中で共沸蒸留に付した。この反応をガスクロマトグラフ
ィーで追跡し、５時間後に停止した。このイミンを蒸留
により精製した。 収率：４０％1 H-NMR, δ（ppm): 6.3-7.0(3H, m, H芳香族); 3.9(3H,
s, MeO); 3.3(1H, s, C-H); 3.1(1H, s, C-H); 2.0-3.
0(m, 6H, 3XCH2)
【００７４】実施例１．２−（３−ベンジルオキシ−
５，６，７，８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロ
オクタ〔ｂ〕インドール−１１−イル）酢酸エチル
【００７５】
【化３４】
【００７６】工程Ａ：３−メトキシ−５，６，７，８，
９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕イン
ドール
【００７７】
【化３５】
【００７８】錯体塩基の調製 テトラヒドロフラン（アミド７０mmolのための７ml）中
のナトリウムアミド７当量の懸濁液に、２−メチルプロ
パン−２−オール２当量を室温で滴下により加えた。添
加の後に、この混合物を４５℃で２時間加熱した。
【００７９】縮合：テトラヒドロフラン（１０mmolのた
めの３０ml）中のＮ−シクロオクチリデニル−３−クロ
ロ−４−メトキシアニリン（調製１）１当量を、上記に
調製した錯体塩基に０℃で加えた。この混合物を室温で
２４時間攪拌した。この反応は、ガスクロマトグラフィ
ーでした。反応が終了したとき、この混合物を氷上に注
ぎ、エーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１０：９０）に
よりこのインドールを単離した。収率：７７％ 融点：１０２℃ ＩＲ：３４０５（ＮＨ）；２９２２，２８４８（Ｃ−
Ｈ） 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＯＮ）分子量：２２９．３２） 計算値％：Ｃ；７８．５６，Ｈ；８．３５，Ｎ；６．１０ 実測値％：Ｃ；７８．６５，Ｈ；８．４３，Ｎ；６．１０
【００８０】工程Ｂ：２−（３−メトキシ−５，６，
７，８，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
インドール−１１−イル）酢酸エチル 方法Ａ：ジメチルホルムアミド（１mmolのための５ml）
中の工程Ａで調製した化合物の溶液に水素化ナトリウム
１．２当量を０℃で加えた。添加が完了したとき、この
混合物を室温で５分攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチ
ル２当量を滴下により加え、反応混合物を室温で２時間
攪拌した。この反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡
した。反応が終了したとき、この混合物を氷上に注ぎ、
メチレンクロリドで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ヘキサン、１
０：９０）により単離した。 収率：７２％ 融点：５０℃ ＩＲ：２９８２，２９２８，２８５０（Ｃ−Ｈ）；１７
５３（Ｃ＝Ｏ） 化合物元素分析（Ｃ19Ｈ25Ｏ3 Ｎ）分子量：３１５．４１） 計算値％：Ｃ；７２．３５，Ｈ；７．９８，Ｎ；４．４４ 実測値％：Ｃ；７１．７８，Ｈ；８．１０，Ｎ；４．３６
【００８１】方法Ｂ：工程Ａでの縮合が終了したとき、
この反応混合物を窒素気流下でデカントした。表面浮遊
物を、ジメチルホルムアミド（添加の終了時にテトラヒ
ドロフラン／ジメチルホルムアミド混合物＝１／２であ
るように）中のブロモ酢酸エチル４当量の溶液に移し
た。反応が完了（ＴＬＣで追跡）したとき、上記に記載
した方法（方法Ａ）を実施した。 収率：４２％
【００８２】工程Ｃ：２−（３−ヒドロキシ−５，６，
７，８，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
インドール−１１−イル）酢酸エチル 乾燥メチレンクロリド（１mmolのための５ml）中の、工
程Ｂで得た化合物１当量の溶液を、アルミニウムクロリ
ド１．５当量及びフェニルメタンチオール２０当量の懸
濁液に０℃で加えた。この反応混合物に、さらにアルミ
ニウムクロリド１．５当量及びフェニルメタンチオール
２０当量を加え、１／２時間電磁攪拌した。この反応混
合物を０℃でさらに１．５時間攪拌した。０℃で酸加水
分解（１N 塩酸）した後、メチレンクロリドで抽出し、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去し、２−（３−ヒドロキシ−５，
６，７，８，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕インドール−１１−イル）酢酸エチルをフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エー
テル、２０：８０）により単離した。 収率：６０％ 融点：１００℃ ＩＲ：３４０６（ＯＨ），２９８０，２９２７，２８５
０（Ｃ−Ｈ）；１７５３（Ｃ＝Ｏ） 化合物元素分析（Ｃ18Ｈ23Ｏ3 Ｎ）分子量：３０１．３９） 計算値％：Ｃ；７１．７３，Ｈ；７．６９，Ｎ；４．６４ 実測値％：Ｃ；７１．４９，Ｈ；７．６７，Ｎ；４．７７
【００８３】工程Ｄ：２−（３−ベンジルオキシ−５，
６，７，８，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕インドール−１１−イル）酢酸エチル ジメチルホルムアミド（１mmolのための１０ml）中の上
記の工程Ｃで得た化合物の溶液に、炭酸カリウム１．８
当量、次いでベンジルクロリド１．２当量、最後にトリ
エチルベンジルアンンモニウムクロリド０．２当量を室
温で加えた。この混合物を３５〜４０℃で５時間加熱
し、反応は、ＴＬＣで追跡した。反応が完了したとき、
加水分解を氷上で行い、メチレンクロリドで抽出した。
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去し、標題化合物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１５：８
５）により単離した。 収率：７７％ 融点：油状物 ＩＲ：２９２７，２８５０（Ｃ−Ｈ）；１７５３（Ｃ＝
Ｏ） 化合物元素分析（Ｃ25Ｈ29Ｏ3 Ｎ）分子量：３９１．５１） 計算値％：Ｃ；７６．６９，Ｈ；７．４６，Ｎ；３．５７ 実測値％：Ｃ；７６．７６，Ｈ；７．５１，Ｎ；３．６１
【００８４】実施例２：２−〔３−〔（キノール−２−
イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，１０，１１−
ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール−１１−イ
ル〕酢酸エチル 炭酸カリウム１．８当量（×２）、下記式：
【００８５】
【化３６】
【００８６】の化合物１．５当量及びトリエチルベンジ
ルアンンモニウムクロリド０．２当量（×２）を、ジメ
チルホルムアミド（１mmolのための１０ml）中の実施例
１の工程Ｃで得た化合物の溶液に加えた。この反応混合
物を４０℃で２０時間加熱し、反応は、ＴＬＣで追跡し
た。反応が完了したとき、加水分解を氷上で行い、メチ
レンクロリドで抽出した。水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／
石油エーテル、１５：８５）により単離した。 収率：８６％ 融点：６０℃ ＩＲ：２９２５，２８５２（Ｃ−Ｈ）；１７５３（Ｃ＝
Ｏ）
【００８７】実施例３：２−（３−ベンジルオキシ−
５，６，７，８，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオク
タ〔ｂ〕インドール−１１−イル〕酢酸
【００８８】
【化３７】
【００８９】実施例１（工程Ｄ）で得た化合物を、エタ
ノール中の１０％水酸化カリウム溶液中で３時間還流し
た。この溶液を、エーテルで抽出し、次いで水層を酸性
化し、再度エーテルで抽出した。水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標題化合物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石
油エーテル、５０：５０）により単離した。 収率：６５％ 融点：１０５℃ ＩＲ：３７００〜２２００（ＯＨ）；２９２３，２８４
９（Ｃ−Ｈ）；１７２０（Ｃ＝Ｏ） 化合物元素分析（Ｃ23Ｈ25Ｏ3 Ｎ）分子量：３９９．４９） 計算値％：Ｃ；７６．００，Ｈ；６．９３，Ｎ；３．８５ 実測値％：Ｃ；７５．９９，Ｈ；７．２３，Ｎ；３．９４ ＩＲ：３６００〜２２００（ＯＨ）；１７５０（Ｃ＝
Ｏ） 融点（塩酸塩）：１３５℃
【００９０】実施例４：２−〔３−〔（キノール−２−
イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，１０，１１−
ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール−１１−イ
ル〕酢酸
【００９１】
【化３８】
【００９２】実施例２の化合物から実施例３の方法によ
り標題化合物を得た。 融点（塩酸塩）：１３５℃ ＩＲ：３６００〜２２００（ＯＨ）；１７５０（Ｃ＝
Ｏ）
【００９３】実施例５．２−（３−ベンジルオキシ−
５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕インドール−１０−イル）酢酸エチル 工程Ａ：３−メトキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕インドール
【００９４】錯体塩基の調製 テトラヒドロフラン（ナトリウムアミド７０mmolのため
の７ml）中のナトリウムアミド７当量の懸濁液に、２−
メチルプロパン−２−オール２当量を室温で滴下により
加えた。添加の後に、この混合物を４５℃で２時間加熱
した。
【００９５】縮合：Ｎ−シクロヘプチリデニル−３−ク
ロロ−４−メトキシアニリン（調製２）１当量を、上記
に調製した錯体塩基に０℃で加えた。この混合物を、反
応が完了するまで室温で攪拌した。この反応は、ガスク
ロマトグラフィーで追跡した。この３−メトキシ−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕インドールを液体クロマトグラフィーで分離し
た。次いで、工程Ａで得た化合物から出発し、実施例１
の工程Ｂ〜Ｄにより、以下の工程の化合物を得た。
【００９６】工程Ｂ：２−（３−メトキシ−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕イ
ンドール−１０−イル）酢酸エチル
【００９７】工程Ｃ：２−（３−ヒドロキシ−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕イ
ンドール−１０−イル）酢酸エチル
【００９８】工程Ｄ：２−（３−ベンジルオキシ−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕インドール−１０−イル）酢酸エチル
【００９９】実施例６．２−〔３−〔（キノール−２−
イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，１０−ヘキサ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕インドール−１０−イル〕酢
酸 融点：６６℃
【０１００】実施例７．２−（３−ベンジルオキシ−
５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕インドール−１０−イル〕酢酸
【０１０１】実施例８．２−〔３−〔（キノール−２−
イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，１０−ヘキサ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕インドール−１０−イル〕酢
酸
【０１０２】実施例９．２−〔８−〔（キノール−２−
イル）メチルオキシ〕チオピラノ−〔３，２−ｂ〕イン
ドール−１０−イル〕酢酸エチル
【０１０３】
【化３９】
【０１０４】第１の方法 工程Ａ：２−（８−ヒドロキシチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドール−５−イル）酢酸エチル
【０１０５】
【化４０】
【０１０６】還流トルエン（５０mmolのための１００m
l）中で、３−クロロ−４−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）フェニルアミン１当量及びジヒドロチオ
ピラン−３−オン１当量を酢酸０．０３５当量と共に混
合した。３１時間の後に、反応混合物を炭酸カリウムで
中和した。濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去した。テトラヒドロフラン（１０mmol
ための３０ml）中のそのようにして得たイミンを、塩基
錯体、ナトリウムアミド／ナトリウムｔｅｒｔブチラー
トへ０℃で加えた。この反応は、ガスクロマトグラフィ
ーで追跡した。縮合の終了時（２４時間後）に、反応混
合物を窒素気流下にデカントした。表面浮遊物を、ジメ
チルホルムアミド（添加の終了時にＴＨＦ／ＤＭＦ混合
物＝１／２であるように）中のブロモ酢酸エチル４当量
の溶液に移した。反応が完了（ＴＬＣで追跡）したと
き、メタノールを留去した。このようにして得た残留物
をエーテルで希釈し。５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去した。標題化合物を粗生成物の形で得、次
いでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：アセトン
／ヘキサン、２０：８０）により精製した。 収率：２５％ ＩＲ：３４４９（ＯＨ）；１７４１（Ｃ＝Ｏ）1 H-NMR, δ（ppm): 7.00-6.70(m, 3H, H芳香族); 4.80
(s, 1H, OH); 4.70(s, 2H, CH 2 CO2Et); 4.15(q, 2H, CO
2CH 2 CH3); 3.00-2.20(m, 6H, 3XCH2); 1.20(t, 3H, CO2
CH 2CH 3 )
【０１０７】工程Ｂ：２−〔８−〔（キノール−２−イ
ル）メチルオキシ〕チオピラノ〔３，２−ｂ〕インドー
ル−５−イル）酢酸エチル ジメチルホルムアミド（１mmolのための１０mml)中の前
工程で得た化合物１当量の溶液に、室温で炭酸カリウム
２当量（×２）を加え、次いで２−クロロメチルキノリ
ン１．５当量及び最後にテトラブチルアンンモニウムヒ
ドロゲノスルファート０．２当量（×２）を加えた。反
応混合物を４０℃で２７時間加熱した。この反応は、Ｔ
ＬＣで追跡した。出発生成物がなくなったとき、反応混
合物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出した。水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した
後、標題化合物を粗生成物の形で得、次いでフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液：メタノール／メチレンク
ロリド、２：９９８）により精製した。 収率：５０％
【０１０８】第２の方法 工程Ａ：８−メトキシチオピラノ〔３，２−ｂ〕インド
ール
【０１０９】
【化４１】
【０１１０】錯体塩基の調製 テトラヒドロフラン（７０mmolのための７ml）中のナト
リウムアミド７当量の懸濁液に、２−メチルプロパン−
２−オール２当量を室温で滴下により加えた。添加した
後、この混合物を４５℃で２時間加熱した。
【０１１１】方法１ テトラヒドロフラン（１０mmolのための３０ml）中のＮ
−（チオピラニリデン−３−イル）−３−クロロ−４−
メトキシアニリン（調製３）の溶液を、０℃で上記に調
製した錯体塩基に加えた。混合物を室温で１２時間攪拌
した。反応は、ガスクロマトグラフィーで追跡した。反
応が終了したとき、反応混合物を氷上に注ぎ、エーテル
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去した後、標題化合物を、フラッシュクロマトグラ
フィー（Kieselgel ４０−６３メッシュ) （溶離液：酢
酸エチル／石油エーテル、５：９５）により単離した。 収率：５３％ 融点：１２３℃ ＩＲ：３３９０（ＮＨ）；２９９９，２９３８，２９２
２，２８３４（Ｃ−Ｈ） 元素分析（Ｃ12Ｈ13ＯＮＳ）分子量：２１９．３０） 計算値％：Ｃ；６５．７２，Ｈ；５．９７，Ｎ；６．３
８，Ｓ；１４．６２ 実測値％：Ｃ；６５．９５，Ｈ；６．０３，Ｎ；６．５
３，Ｓ；１４．９３
【０１１２】方法２ ケトン１当量及びアミン１当量から調製３で得た粗製の
イミンを、上記に調製した錯体塩基に、精製することな
く、０℃で加えた。反応は、方法１のように行った。 収率：３６．５％（ケトンに基づいて）
【０１１３】工程Ｂ：２−（８−メトキシチオピラノ
〔３，２−ｂ〕インドール）酢酸エチル
【０１１４】
【化４２】
【０１１５】方法１ 前工程で得た粗製の反応混合物を窒素気流下にデカント
した。表面浮遊物を、ジメチルホルムアミド（添加の終
了時にＴＨＦ／ＤＭＦ混合物＝１／２であるように）中
のブロモ酢酸エチル４当量の溶液に室温で移した。反応
が完了したとき、反応混合物を氷上に注ぎ、エーテルで
抽出した。有機を常法により処理し、粗生の化合物を、
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ヘ
キサン、１５：８５）により精製した。 収率：４６％ 融点：９８℃ ＩＲ：２９２３（ＣＨ）；１７５０（Ｃ＝Ｏ） 元素分析（Ｃ16Ｈ13Ｏ3 ＮＳ）分子量：２９９．３４） 計算値％：Ｃ；６２．９２，Ｈ；６．２７，Ｎ；４．５
８，Ｓ；１０．４９ 実測値％：Ｃ；６２．５８，Ｈ；６．３２，Ｎ；４．６
９，Ｓ；１０．３６
【０１１６】方法２ ジメチルホルムアミド（１mmolのための５ml）中の工程
Ａで得たインドールに、０℃で水素化ナトリウム１．２
当量を加えた。添加が完了した後、この反応混合物を室
温で５分間攪拌し、次いでブロモ酢酸エチル２当量を滴
下により加え、反応混合物を室温で攪拌した。反応が完
了したとき、反応混合物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出
した。有機を常法により処理し、粗生の化合物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液：アセトン／ヘキサ
ン、１５：８５）により精製した。
【０１１７】工程Ｃ：２−（８−ヒドロキシチオピラノ
〔３，２−ｂ〕インドール）酢酸エチル 実施例１の工程Ｃの方法により、標題化合物を得た。
【０１１８】工程Ｄ：２−〔８−〔（キノール−２−イ
ル）メチルオキシ〕チオピラノ〔３，２−ｂ〕インドー
ル−５−イル〕酢酸エチル 実施例２の方法により、標題化合物を得た。
【０１１９】実施例１０．２−〔８−〔（キノール−２
−イル）メチルオキシ〕チオピラノ〔３，２−ｂ〕イン
ドール−５−イル〕酢酸 実施例９の化合物を、エタノール中の１０％水酸化カリ
ウム溶液中に置き、３時間還流した。この反応混合物を
エーテルで抽出し、水相を酸性化し、再度エーテルで抽
出した。有機相を常法に従い処理した後、所望の粗生成
物をジメチルホルムアミドから再結晶した。 融点：２１５℃ ＩＲ：３４６３（ＯＨ）；１７２４（Ｃ＝Ｏ） 元素分析（Ｃ23Ｈ20Ｏ3 Ｎ2 Ｓ）分子量：４０４．４
８） 計算値％：Ｃ；６８．３０，Ｈ；４．９８，Ｎ；６．９
２，Ｓ；７．９３ 実測値％：Ｃ；６８．４２，Ｈ；５．０７，Ｎ；６．８
５，Ｓ；７．６７
【０１２０】実施例１１〜２６：適当な試薬から出発
し、上記の方法を用いて本発明の、以下の化合物を得る
ことができた。
【０１２１】実施例１１．２−〔３−〔（チアゾール−
２−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，１
０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール
−１１−イル〕酢酸エチル
【０１２２】実施例１２．２−〔３−〔（チアゾール−
２−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，１
０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール
−１１−イル〕酢酸
【０１２３】実施例１３．２−〔３−〔〔４−（プロピ
ル−２−イル）チアゾール−２−イル〕メチルオキシ〕
−５，６，７，８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシク
ロオクタ〔ｂ〕インドール−１１−イル〕酢酸エチル
【０１２４】実施例１４．２−〔３−〔（５−クロロオ
キサゾール−２−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，
８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
インドール−１１−イル〕酢酸エチル
【０１２５】実施例１５．２−〔３−〔（１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）メチルオキシ〕−５，６，
７，８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕インドール−１１−イル〕酢酸エチル
【０１２６】実施例１６．２−〔３−〔（チアジアゾー
ル−４−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，
１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドー
ル−１１−イル〕酢酸エチル
【０１２７】実施例１７．２−〔３−〔（チアジアゾー
ル−４−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，
１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドー
ル−１１−イル〕酢酸
【０１２８】実施例１８．２−〔３−〔（チエン−２−
イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，１０，１
１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール−１１
−イル〕酢酸エチル
【０１２９】実施例１９．２−〔３−〔（２−メチルチ
アゾール−４−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，
８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
インドール−１１−イル〕酢酸エチル
【０１３０】実施例２０．２−〔３−〔（２−メチルチ
アゾール−４−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，
８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
インドール−１１−イル〕酢酸
【０１３１】実施例２１．２−〔３−〔（６−クロロピ
リダ−２−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，
９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕イン
ドール−１１−イル〕酢酸エチル
【０１３２】実施例２２．２−〔３−〔（ピリダ−３−
イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，１０，１
１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール−１１
−イル〕酢酸エチル
【０１３３】実施例２３．２−〔３−〔（ナフタ−２−
イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，１０，１
１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール−１１
−イル〕酢酸エチル
【０１３４】実施例２４．２−〔３−〔（４，６−ジメ
チルピリダ−２−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，
８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
インドール−１１−イル〕酢酸エチル
【０１３５】実施例２５．２−〔３−〔（チアゾール−
２−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕インドール−１０−
イル〕酢酸エチル
【０１３６】実施例２６．２−〔３−〔（４，６−ジメ
チルピリダ−２−イル）メチルオキシ〕−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕インド
ール−１０−イル〕酢酸エチル
【０１３７】薬理学的試験 例Ａ．ラビット顆粒球のリポキシゲナーゼ及びシクロ−
オキシゲナーゼと本願発明の化合物との相互作用試験 試験の目的：この試験の目的は、酵素免疫評価法（enzy
me immunoassay）（ＥＩＡ）により遊離されたＰＧＥ2
及びＬＴＢ4 のレベルを測定することにより、試験管内
（invitro）でのＡ２３１８７により刺激されたラビッ
ト顆粒球のリポキシゲナーゼ及びシクロ−オキシゲナー
ゼと本願発明の化合物との相互作用を測定することであ
る。
【０１３８】装置及び方法：この顆粒球は、Trush (197
8)らにより掲載された方法に従い、耳の大動脈から集め
られたラビット血液から単離した。それらは、リン酸緩
衝液（mM) 中での１０6 細胞／mlの密度に懸濁した：Ｎ
ａＣｌ：１３７；ＫＣｌ：２．６８；Ｎａ2ＨＰＯ4 ：
８．１；ＫＨ2 ＰＯ4 ：１．４７；ＣａＣｌ2 ：０．
９；ＭｇＣｌ２：０．５
【０１３９】細胞の刺激 新しく得た顆粒球は、試験化合物の存在下に３７℃で１
５分間予めインキュベートした。 用いた化合物 Ｋｉｔ ＥＩＡＬＴＢ４ Amersham（登録商標） Ｋｉｔ ＴＩＡＰＧＥ2 Amersham（登録商標） Ａ ２３１８７ Sigma （登録商標） ＮＤＧＡ Sigma （登録商標） インドメタシン Sigma （登録商標） 標準化合物 Sigma （登録商標）
【０１４０】結果の分析 結果は、プラス抑制の割合として表した。この値は、
「スクリーニング」試験のために同じ日に測定した三つ
の測定、及びＩＣ50試験のために測定した三つ測定の平
均の値±平均標準誤差として示した。このＩＣ50の値及
びヒル数値（Hillnumber values) （Ｈｎ）は、ヒル式
（Hill equatione）を用いるモデル化により測定した。
【０１４１】結果 本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ経路の強力な
阻害剤であるこを示した。この作用は、選択的であり、
シクロオキシゲナーゼ経路を妨害しない。したがって、
１０-7M で、実施例２、３及び６の化合物は、ＰＧＥ2
の生成の減少なしに、ＬＴＢ4 の生成を完全に阻止す
る。
【０１４２】例Ｂ．抗−炎症活性の試験：生体内試験 この化合物の抗−炎症活性は、WINTER, RISLEY and NUS
S, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 554, (1962) 及
びWINERGAR et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 166,
96 (1968) の方法に基づいた手法により、ラットの後足
の足裏表面へのカラギーナンのコロイド懸濁液の皮下注
射により誘導された急性炎症のモデルを用いて測定し
た。
【０１４３】雄のWISTER EOPS ラットは、１０の群に無
作為に割り当て、左後足へカラギーナンの１％懸濁液の
０．１５mlを注射後１時間に試験物質を経口で与えた。
この炎症は、足の計量後５時間で測定し、炎症の割合及
び抗−炎症活性（ＡＩＡ）を計算した。
【０１４４】結果 本発明の化合物は、１０mg/kg の用量で経口投与したと
き、誘導された浮腫の体積を非常に顕著に減少させた。
【０１４５】例Ｃ．急性毒性試験 急性毒性は、三匹のマウス（２０±２ｇ）の群への、発
明の化合物、０．１、．２５、０．５０、０．７５、１
g/kgの増大する用量の投与により評価した。この動物
を、投与に引き続き初めの日には一定の間隔で、次いで
２週間の間毎日観察した。本発明の化合物は、完全に非
毒性であると思われた。１g/kgの投与後に死亡は観察さ
れなかった。その用量で不調も観察されなかった。
【０１４６】例Ｄ．マウスの急性皮膚炎症のモデルでの
本発明の化合物試験（ホルボール１２−ミリスタート−
１３−アセタート試験） 以下の試験において、測定は、５匹のマウスの群で行っ
た。対照マウスの群での試験は、試験化合物を受容した
マウスの群でのそれと同時に行った。
【０１４７】エタノール／水混合物（８：２）の２０μ
l 中のホルボール１２−ミリスタート−１３−アセター
ト５μg を、マウスの右耳の前表面及び後表面に塗布
し、塗布３０分後に試験化合物又はビヒクル（５分間隔
で無水アルコール２×２０μl）を同様にして塗布し
た。６時間後に、耳の膨潤を、Dyerマイクロメーターに
より測定した。この測定を炎症指標として用いた。
【０１４８】得られた結果を第１表に示した。
【０１４９】第１表 化合物 ＩＣ50 実施例２ ２０ 実施例３ １７０ 実施例４ １５ 実施例６ １０
【０１５０】 例Ｅ．製薬学的製剤：錠剤 ５０mgの錠剤１０００錠に対する製剤処方 ２−〔３−〔（キノール−２−イル）メトキシ〕− ５，６，７，８，９，１０，１１−ヘプタヒドロ シクロオクタ〔ｂ〕インドール−１１−イル〕 酢酸エチル ５０ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロプルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＮ 31/415 ＡＣＦ 31/42 ＡＢＸ 31/425 ＡＣＪ 31/44 ＡＢＦ 31/47 ＡＣＤ ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 409/12 ２０９ 417/12 ２０９ 495/04 １１１ (72)発明者 カトリーヌ・コベール フランス国、エフ−54000 ナンシー、リ ュ・ドゥ・メッツ・バティマン・セ、87 (72)発明者 ドミニク・マンシェ フランス国、92800 ピュトー、リュ・ル イ・プエイ、23 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、 アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン、 50 (72)発明者 ジェラール・アダム フランス国、78600 ル・メニル・ル・ロ ワ、クロ・ドュ・メニル・ルート・デュ・ ペク、９ (72)発明者 カトリーヌ・ニュイエン フランス国、67380 ランゴルシム、リ ュ・ドゥ・ロレーヌ、77

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、基：Ａｒ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−を表
    し、ここでｎは、０又は１〜４の整数を表し、Ａｒは、
    フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、イ
    ミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
    ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾール、
    オキサジアゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリ
    ル、インドリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニル（こ
    こで、これらは非置換であるか、又はハロゲン、アルキ
    ル、アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルか
    ら選ばれる基の一つ若しくは二つ以上により置換されて
    いる）から選ばれる基であり；Ｒ2 は、水素原子又はハ
    ロゲン、アルキル、アルコキシ及びトリフルオロメチル
    から選ばれる基を表し、Ｒ3 は、水素、アルキル、カル
    ボキシアルキル及びアルコキシカルボニルアルキルから
    選ばれる基を表し；そしてＡは、アルキレン−（ＣＨ
    2 ）m −鎖（ここで、ｍは３〜６である）又は式
    （α）： 【化２】 （式中、ｐは、１〜４である）の基を表し；ここで、
    「アルキル」及び「アルコキシ」の用語は、炭素原子１
    〜６個を有する、直鎖又は分岐鎖の基を意味する）で示
    される化合物、純粋な形態若しくはその混合物の形態
    の、それらの光学異性体、及び酸若しくは塩基との、製
    薬学的に許容しうるそれらの塩。
  2. 【請求項２】 Ａが、ペンタメチレン鎖を表す請求項１
    記載の化合物、純粋な形態若しくはその混合物の形態
    の、それらの光学異性体、及び酸若しくは塩基との、製
    薬学的に許容しうるそれらの塩。
  3. 【請求項３】 Ａが、ヘキサメチレン鎖を表す請求項１
    記載の化合物、純粋な形態若しくはその混合物の形態
    の、それらの光学異性体、及び酸若しくは塩基との、製
    薬学的に許容しうるそれらの塩。
  4. 【請求項４】 Ａが、下記式： 【化３】 の基を表す請求項１記載の化合物、純粋な形態若しくは
    その混合物の形態の、それらの光学異性体、及び酸若し
    くは塩基との、製薬学的に許容しうるそれらの塩。
  5. 【請求項５】 Ａｒが、キノリル基を表す請求項１記載
    の化合物、純粋な形態若しくはその混合物の形態の、そ
    れらの光学異性体、及び塩基との、製薬学的に許容しう
    るそれらの塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ3 が、カルボキシアルキル及びアルコ
    キシカルボニルアルキルから選ばれる基を表す請求項１
    記載の化合物、純粋な形態若しくはその混合物の形態
    の、それらの光学異性体、及び酸若しくは塩基との、製
    薬学的に許容しうるそれらの塩。
  7. 【請求項７】 ２−〔８−〔（キノール−２−イル）メ
    チルオキシ〕チオピラノ〔３，２−ｂ〕インドール−５
    −イル〕酢酸である請求項１記載の化合物、及び酸若し
    くは塩基との製薬学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 ２−〔３−〔（キノール−２−イル）メ
    チルオキシ〕−５，６，７，８，９，１０，１１−ヘプ
    タヒドロシクロオクタ〔ｂ〕インドール−１１−イル〕
    酢酸エチルである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ２−〔３−ベンジルオキシ−５，６，
    ７，８，９，１０，１１−ヘプタヒドロシクロオクタ
    〔ｂ〕インドール−１１−イル〕酢酸である請求項１記
    載の化合物、及び塩基との製薬学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 ２−〔３−〔（キノール−２−イル）
    メチルオキシ〕−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒ
    ドロシクロヘプタ〔ｂ〕インドール−１０−イル〕酢酸
    エチルである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（II）： 【化４】 （式中、Ｒ2 及びＡは、請求項１と同義であり、Ｘは、
    ハロゲン原子を表し、そしてＲ4 は、アルコキシ基又は
    テトラヒドロピラニルオキシを表す）の化合物を、ナト
    リウムアミド若しくはアルコラート（錯体塩基）とのそ
    の組み合わせの存在下に、縮合させて、式（III ）： 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記と同義である）の化
    合物を得るか、又は加水分解の後に、式（IV）： 【化６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記と同義である）の化
    合物を得、式（III ）の化合物又はアルカリ塩の形態の
    （IV）の化合物を、そのインドール窒素上で式：Ｒ3 ′
    （ここで、Ｒ3 ′は、水素を除いて、式（Ｉ）のＲ3 と
    同義である）の基により置換し、式（Ｖ）： 【化７】 （式中、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ及びＲ3 ′は、上記と同義であ
    る）の化合物を得、式（IV）又は（Ｖ）の化合物を、脱
    アルキル化反応に付し、式（VII ）： 【化８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＡは、上記と同義である）の化
    合物を得、式（VII ）の化合物を、式（VIII）： 【化９】 （式中、Ａｒ及びｎは、式（Ｉ）と同義であり、そして
    Ｈａｌ″は、ハロゲン原子を表す）の化合物と反応さ
    せ、場合により、けん化の後にＲ3 に存在しているエス
    テルからカルボキシル化化合物を生成させて、式
    （Ｉ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＡは、上記と同義であ
    る）の化合物を得、式（Ｉ）の化合物を、場合により、
    結晶化、シリカ上のカラムクロマグラフィ、抽出、濾過
    及び木炭若しくは樹脂透過から選ばれる方法の一つ又は
    二つ以上により精製し、それらの可能な光学異性体を、
    純粋な形態又は混合物の形態に分離し、そして酸若しく
    は塩基との、製薬学的に許容しうる塩に転換することを
    特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（II′）： 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、請求項１と同義であり、
    そしてＸは、ハロゲン原子を表す）の化合物を、ナトリ
    ウムアミド若しくはアルコラート（錯体塩基）とのその
    組み合わせの存在下に、縮合させて、式（III ′）： 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、上記と同義である）の化
    合物を得るか、又は加水分解の後に、式（Ｉ／ａ）： 【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、上記と同義である）の化
    合物を得、式（III ′）の化合物又はアルカリ塩の形態
    の（Ｉ／ａ）の化合物を、そのインドール窒素上で式：
    Ｒ3 ′（ここで、Ｒ3 ′は、水素を除いて、式（Ｉ）の
    Ｒ3と同義である）の基により置換し、式（Ｉ／ｂ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ及びＲ3 ′は、上記と同義であ
    る）の化合物を得、場合により、けん化の後にＲ3 に存
    在しているエステルからカルボキシル化化合物を生成さ
    せ、（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物の全体を形成し、式（Ｉ）の化合
    物を、場合により、結晶化、シリカ上のカラムクロマグ
    ラフィ、抽出、濾過及び木炭若しくは樹脂透過から選ば
    れる方法の一つ又は二つ以上により精製し、それらの可
    能な光学異性体を、純粋な形態又は混合物の形態に分離
    し、そして酸若しくは塩基との、製薬学的に許容しうる
    塩に転換することを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物の少なくとも一
    つを単独又は製薬学的に許容しうる、非毒性、不活性ビ
    ヒクル若しくは賦形剤の一つ若しくは二つ以上と組み合
    わせて含む、慢性若しくは急性の、関節、肺、皮膚若し
    くは腎の炎症、関節炎、リウマチ性多発関節炎、変形性
    関節炎、乾癬、アレルギー疾患、喘息、腸管炎症疾患、
    胃腸管潰瘍、虚血、アテローム性硬化症、呼吸疾患及び
    全身性ショックの治療又は予防のための医薬組成物。
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