JPH0772149A - 肝癌又は肝硬変の診断薬及び診断法 - Google Patents

肝癌又は肝硬変の診断薬及び診断法

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JPH0772149A
JPH0772149A JP14929594A JP14929594A JPH0772149A JP H0772149 A JPH0772149 A JP H0772149A JP 14929594 A JP14929594 A JP 14929594A JP 14929594 A JP14929594 A JP 14929594A JP H0772149 A JPH0772149 A JP H0772149A
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annexin
antianexin
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cirrhosis
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Osamu Hatase
修 畠瀬
Masaaki Tokuda
雅明 徳田
Junichi Yano
純一 矢野
Hisatetsu Kawakatsu
一左哲 川勝
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明はアネキシンI又はIIに対する抗体
を利用して、それらの病変を体外で早期に診断すること
を目的とする、抗アネキシン抗体を主成分とする、肝癌
又は肝硬変の診断薬である。 【効果】 本発明により、ヒト血中のアネキシン量が測
定でき、そのことにより肝癌又は肝硬変の簡便な早期診
断が可能になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗アネキシン抗体を主
成分とする肝癌又は肝硬変の体外診断薬に関する。
【0002】
【従来の技術】最近、ウイルス感染による慢性肝炎の患
者が年々その数を増加している。その多くは肝硬変に移
行するため、この慢性肝炎から肝硬変への移行の段階の
確実な診断法が望まれている。慢性肝炎から肝硬変への
移行の程度を診断するには、血清中の GOP/GT
P、アルカリ性フォスファターゼ、アルブミン、ヘパプ
ラスチンテスト、コリンエステラーゼの値若しくは腫瘍
マーカーであるAFP(α-フェトプロテイン)の値等
の生化学的データー及び画像診断に基づいて総合的に評
価した後、さらに、バイオプシーによる確定診断が必須
である。肝癌の診断も同様の状況にある。即ち現状で
は、血清生化学的データによる診断は確実性に乏しく、
肝炎から肝硬変へ移行しているという疑いのある患者又
は肝癌の疑いのある患者の簡便な診断法がない。従って
肝癌又は肝硬変の疑いのある患者は、バイオプシー等の
侵襲が大きく、苦痛を伴う臨床検査を受けざるを得なか
った。
【0003】これまでよく用いられている生化学的診断
マーカーの一つに、癌胎児性抗原であるAFPがある
が、肝癌の患者を診断するには、断層撮影コンピューテ
ィッドトモグラフィー(CT)又は腹部エコーを用いた
診断法の方が、AFPを用いた生化学的診断法より確実
性が高いと報告されている(Li GH等、 J. Surg. Onco
l. 44, pp115ー118 (1990))。また、AFPをマーカー
として用いて診断を行うと、肝炎患者や妊婦でも陽性と
なる場合があり、臨床検査の現場での信頼性は低い。
【0004】この他これまでに、肝癌又は肝硬変の診断
に適用できる生化学的マーカーとして研究されているも
のに、肝癌の樹立細胞株を免疫して得られたKM−2と
言うモノクローナル抗体(Kumagai Y.等、 Cancer Res.
52, pp4987-4994 (1992))、卵巣癌のマーカーとされ
ているCA125(Elias J.等、 Int. J. Cancer 46,
pp805-807 (1990))及び出血凝固の検査マーカーとして
認可されているPIVKA−II(Fujiyama S.ら、 Ca
ncer 61、 pp1621-1628 (1988))などがあるが、どれも
肝癌又は肝硬変に対する特異性や陽性率が十分でなく、
信頼できるマーカーとはなり難い。
【0005】従来、細胞膜周辺に存在し情報の伝達系に
関与しているとされている膜蛋白質のひとつアネキシン
(リポコルチン、カルパクチンとも呼ばれる)は、癌
化、炎症に関係していると示唆されており、その変動や
分布を調べるために、アネキシンのサブタイプI、II
のそれぞれに対する、数種のモノクロナール抗体が取得
されている。これらのモノクロナール抗体は、炎症疾患
の治療方針を決定するのに有用なマーカーであるとアイ
ザック等により述べられている(米国特許第 5,051,364
号)。また矢野等は、抗アネキシンモノクロナール抗体
が、癌化、免疫疾患又は炎症等の疾病時の生体内情報伝
達メカニズムの解明に有用であるとしている(特開平2
−496号公報)。
【0006】一方、フローリッヒ等は、アネキシンII
が肝癌細胞中に増大していることを見いだし(Frohlich
M.等、 Mol. Cell Biol. 10, pp3216-3223 (1990))、
アネキシンの量の変動と、肝癌との相関があることを示
唆している。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗ア
ネキシン抗体を用いた、簡便で、特異性及び確実性の高
い肝癌又は肝硬変の体外診断薬を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗アネキ
シン抗体により検出されるアネキシンが健常人や肝炎患
者に比べ、肝癌の組織中だけでなく血中にも有意に増大
していることを見いだした。さらに肝硬変患者の組織及
び血中にもアネキシンが増加していることも確認した。
つまり、抗アネキシン抗体は肝癌又は肝硬変の体外診断
薬として適用し得ることを見いだし、鋭意研究を進め
た。その結果、抗アネキシン抗体を用いた体外診断薬の
肝癌及び肝硬変に対する特異性及び確実性は、先行技術
から予想できないほど高いものであることが確認され
た。さらに、この体外診断薬を用いれば非常に簡便に診
断を行うことができ、実用性の高い体外診断薬及び診断
(検出)方法を提供することができる。すなわち、本発
明は、抗アネキシン抗体を主成分とする肝癌又は肝硬変
の体外診断薬であり、抗アネキシン抗体を使用する肝癌
又は肝硬変の診断(検出)法である。
【0009】抗アネキシン抗体としては、特開平2−4
96号公報記載の抗アネキシンIモノクロナール抗体
8.1−3又は抗アネキシンIIモノクロナール抗体
1.6Hが好ましいが、これに限定されずに、本発明の
体外診断薬に適用可能なら、他の抗アネキシンIモノク
ロナール抗体或いは抗アネキシンIIモノクロナール抗
体又は抗アネキシンIポリクロナール抗体或いは抗アネ
キシンIIポリクロナール抗体を用いることができる。
本発明で主成分として用いられる抗アネキシン抗体は、
例えば特開平2−496号公報記載の方法により調製す
ることができる。この抗アネキシン抗体を、ELISA
法、RIA法、ウェスタンブロット法、組織染色法等の
測定法又は検出法に用いれば、肝癌又は肝硬変の早期診
断に大変有用である。本発明の体外診断薬に用いるヒト
由来の試料としては、例えば血清、尿、脳脊髄液等の体
液や、ときには摘出した組織又はその抽出物などが挙げ
られる。
【0010】ELISA法を用いた本発明の体外診断薬
は、例えば以下のような構成になるが、抗アネキシン抗
体を用い、ELISA法によりアネキシンを検出できる
診断薬なら、以下の記述に限定されずに、本発明に含ま
れる。 1)固相材料:ナイロン、ガラス、濾紙、セファロース
等が使用できるが、ポリスチレンが好ましい。形状とし
ては、球形、小円柱、試験管内面等多くの形が適用でき
るが、マイクロタイタープレート、例えば96穴のEL
ISAプレートが多数の検体を処理する場合には好まし
い。 2)コーティング緩衝液:固相材料に検体を結合する際
に用いる緩衝液。中性からアルカリ性で使用する。例え
ば1M 炭酸ナトリウム緩衝液(pH9〜10)が挙げられ
るが、他の緩衝液でも条件を満たせば使用できる。 3)ブロッキング溶液:0.1〜10%(w/v) の蛋白質の溶
液。蛋白質としては仔牛血清アルブミン、牛ミルクカゼ
イン等多くのものが使用できるが、例えば 2% スキムミ
ルクが安価で簡便である。PBS(−)等の生理的条件
下で溶解するのが良いが、反応条件によって適宜変化さ
せることができる。非特異的吸着を妨げるために界面活
性剤を適当量、例えば Tween 20 を 0.01〜1% 含めても
良い。 4)洗浄溶液:例えば蒸留水や中性付近の緩衝液を用い
るが、ブロッキング溶液を調製した際に用いた同じ緩衝
液が好ましい。
【0011】5)抗体溶液:例えば蒸留水や中性付近の
緩衝液、好ましくはブロッキング溶液を調製した際に用
いた同じ緩衝液に抗アネキシン抗体を溶解したもの。抗
体の力価により抗体の含量は異なるが、通常は 0.1μg/
ml〜1000μg/ml である。抗アネキシンIモノクロナー
ル抗体8.1−3、又は抗アネキシンIIモノクロナー
ル抗体1.6Hを用いる場合、 0.5μg/ml〜100μg/ml
が適当である。2次抗体を用いない場合は、抗体を直接
酵素標識してもよい。標識に用いる酵素はペルオキシダ
ーゼ、βーガラクトシダーゼ又はアルカリフォスファタ
ーゼ等が適当であるが、他の酵素でもよい。ビオチンを
結合することも可能である。標識はイシカワ等の方法
(E. Ishikawa等、 J. Immunoassay 4, pp209 (1983))
で行うことができる) 6)2次抗体溶液:例えば抗マウスイムノグロブリン抗
体を能勢の方法(能勢真人 新生化学実験講座12 103頁
(1992) 東京化学同人、日本生化学会編)によりビオチ
ン標識した2次抗体。この抗体は1次抗体の種類によっ
て適当に選択する。 2次抗体を直接酵素標識してもよ
い。標識に用いる酵素はペルオキシダーゼ、βーガラク
トシダーゼ又はアルカリフォスファターゼ等が適当であ
るが、他の酵素でも良い。標識はイシカワ等の方法(E.
Ishikawa等、 J. Immunoassay 4,pp209 (1983))で行
うことができる。この2次抗体溶液は市販のものより適
宜選択することもできる。この2次抗体を用いる濃度や
他の処理条件並びに保存条件は、2次抗体の種類及び標
識の組み合わせにより異なるが、市販品のプロトコール
に従うのがよい。1次抗体を直接標識した場合は、この
2次抗体は省略できる。
【0012】7)酵素標識液:1次抗体又は2次抗体を
ビオチンで標識した場合、ペルオキシダーゼ結合アビジ
ン溶液が適当である。他の酵素例えばβーガラクトシダ
ーゼ又はアルカリフォスファターゼ等にアビジンを結合
したものでもよい。2次抗体の標識の種類により、市販
のものより適宜選択することもできる。この酵素標識液
を用いる濃度や他の処理条件並びに保存条件は、用いる
1次抗体又は2次抗体の種類及び標識の組み合わせによ
り異なるが、市販品のプロトコールに従うのがよい。1
次抗体を直接標識した場合は、この酵素標識液は省略で
きる。 8)発色液:ペルオキシダーゼ標識の場合、オルソフェ
ニレンジアミンを用いて発色を行なうのが適当である。
酵素の種類により、市販のものより適宜選択することが
できる。用いる濃度や他の処理条件及び保存条件は、用
いる酵素の種類により異なるが、市販品のプロトコール
に従うのがよい。 9)発色停止液:ペルオキシダーゼ標識の場合、亜硫酸
ナトリウム及び濃硫酸を用いるのがよい。酵素の種類に
より、市販のものより適宜選択することができる。この
発色停止液を用いる濃度や他の処理条件並びに保存条件
は、用いる酵素の種類により異なるが、市販品のプロト
コールに従うのがよい。
【0013】本発明の測定方法のELISA法の一例と
して標識剤がペルオキシダーゼの場合について以下に具
体的に説明する。 :例えば96穴のELISAプレートのような固相材
料に被検試料とコーティング緩衝液を加えて結合反応を
起こさせる。反応時間は1時間程度かければ十分である
が、通常は一夜かける。反応温度は 37℃が通常であ
る。この後ブロッキング溶液を加え1時間から 一夜 3
7℃で放置する。通常は2時間程度行う。 :の反応生成物を洗浄溶液で洗浄後、抗体溶液を加
え反応させる。反応時間は1時間から5時間が通常であ
る。反応温度は 37℃がよい。 :の反応生成物を洗浄溶液で洗浄後、ビオチン標識
した2次抗体を加え反応させる。PBS(−)中で Twe
en 20 を添加して行うのがよい。反応時間は1時間から
5時間が通常である。反応温度は 37℃がよい。 :の反応生成物を洗浄溶液で洗浄後、酵素標識液
(ペルオキシダーゼを結合したアビジン)を加え反応さ
せる。PBS(−)中で Tween 20 を添加して行うのが
よい。反応時間は1時間から5時間が通常である。反応
温度は 37℃がよい。 :の反応生成物を洗浄後、ペルオキシダーゼの基質
である発色液を加え、 37℃で反応させ、適当な時間例
えば1時間後に発色停止液を加え反応を止めた後に、生
じた物質の吸光度(例えば492nm)又は蛍光強度を
測定することにより上記の反応生成物の酵素活性を知
る。 :上記〜の操作を既知量のアネキシンの標準溶液
に対してあらかじめ行い、アネキシンと吸光度もしくは
蛍光強度との関係を検量線として作成しておく。 :未知量の被検試料について得られた吸光度又は蛍光
強度を標準曲線に当てはめ、被検試料中のアネキシンの
量を測定する。 以上の測定法で得られた値が、例えば健常人より得られ
た値と比較して、健常人の〔アネキシン含有量+標準偏
差値×2〕 以上のものを陽性として判断する事が可能
である。
【0014】本発明の体外診断薬は、例えば96穴のE
LISAプレート1枚測定分に相当する各溶液を、清浄
な合成樹脂又は遮光した清浄なガラス性容器に分注して
提供するのが至便である。 2℃から 8℃で保存しておく
のがよい。以上はELISA法を用いた中での体外診断
薬の構成及び測定法の一例であるが、例えばサンドイッ
チ法を用いた場合、抗体溶液がもう一種類増え、被検試
料より先に抗体のコーティングを行う等、測定法又は検
出法の特徴に合わせて組成及び測定手順を変化させる必
要があることはいうまでもない。必要に応じ、例えばデ
ュポン社製のELASTのようなELISA増感システ
ムを用い検出感度を上げてもよい。またRIA法、ウェ
スタンブロット法、組織染色法などの測定法を用いる場
合も勿論、測定法又は検出法の特徴に合わせて組成及び
測定手順を変化させる必要がある。
【0015】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。 実施例1 抗アネキシン抗体を主成分とする体外診断薬
を用いた肝癌及び肝硬変患者の血清サンプルのELIS
A法による診断 健常人、肝癌患者、肺癌患者、肝硬変患者、急性肝炎患
者及び慢性肝炎患者由来の血清それぞれ 20μl に 10μ
l のコーティング緩衝液(1M 炭酸ナトリウム緩衝液
(pH9.6))と 70μl の蒸留水を加え 100μl とし、9
6穴のELISAプレート(コーニング社製)の各ウェ
ルに入れ 37℃で一夜反応させた。その後、250μl のブ
ロッキング溶液(2% スキムミルク:PBS(−)中、
0.1% Tween 20 を含む)を入れ 37℃で2時間放置し
た。
【0016】洗浄溶液(PBS(−)、0.1% Tween 20
を含む)で3回洗浄後、洗浄溶液に5μg/ml の濃度で溶
解した抗アネキシンIモノクロナール抗体8.1−3、
又は5μg/ml の濃度の抗アネキシンIIモノクロナール
抗体1.6Hを 100μl 入れ、 37℃で2時間反応させ
た後、洗浄溶液で3回洗浄後、同液で1000倍に希釈
したビオチン標識した2次抗体溶液(アマシャム社製;
商品番号 PRN1001)100μl を加え 37℃で1時間反応さ
せた。洗浄溶液で3回洗浄後、同液で1000倍に希釈
したペルオキシダーゼ結合アビジン溶液(アマシャム社
製;商品番号 PRN1231)を 100μl 入れ 37℃で1時間反
応させた。これを洗浄溶液で3回洗浄後、オルソフェニ
レンジアミンを用いて発色を行なった。つまり、キルケ
ガード・アンド・ペリーラブ社製ABTS基質液のA液
(35mM 酢酸緩衝液(pH5.0)、オルソフェニレンジアミ
ン 10.9mg/ml、BSA 0.15mg/ml)50μl とB液(0.02%
過酸化水素水)50μl を各ウェルに入れ 15分間、37℃
で温置した。C液(亜硫酸ナトリウム 1.6mg/ml、濃硫
酸 44μl/ml)を 100μl 入れ反応を停止した後、タイ
ターテック社製マルチスキャンで492nmの吸光度を
測定した。この値を、アネキシンI又はIIを用いて作
成した検量線に当てはめ、各アネキシン濃度を算出し
た。結果を表1に示す。表1から明らかなように肝癌患
者及び肝硬変患者の血清中に有意にアネキシンの量が増
加していることが確認された。
【0017】
【表1】 さらに他の疾患の患者についても同様の試験を行った。
健常人より得られた値と比較して、健常人の〔アネキシ
ン含有量+標準偏差値×2〕 以上のものを陽性として
判断すると表2のようになり、本発明を用いることによ
り、肝癌又は肝硬変の診断(検出)が、特異的に、高い
陽性率で、しかも簡便に行うことができた。
【0018】
【表2】 実施例2 実用化されている他の体外診断薬の肝癌又は
肝硬変患者の血清サンプルの診断結果との比較 表2に示した陽性率を他の診断薬と比較した。これまで
よく診断に用いられているAFP、PIVKA−II、
CA125の各生化学的マーカーにつき、それぞれ、セ
ロディア−AFPmono(富士レビオ株式会社)、エ
イテストモノP−II(エ−ザイ株式会社)又はイムノ
クロンCA125(富士レビオ株式会社)の診断薬を用
い、プロトコール通りに測定した。陽性の検定も各プロ
トコールに従った。表3に示すように、本発明は肝癌又
は肝硬変の診断において、CA125並びにPIVKA
−IIの各抗体を用いた診断薬より高い陽性率を示し
た。AFPをマーカーとした診断キットはほぼ同等の陽
性率を示したが、AFPを用いた診断では、肝炎患者や
妊婦でも陽性となる場合があって、特異性が低いという
問題がある。本発明の肝癌又は肝硬変に対する高い特異
性は、優れた有用性を示している。
【0019】
【表3】

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 抗アネキシン抗体を主成分とする肝癌又
    は肝硬変の体外診断薬。
  2. 【請求項2】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIモノ
    クロナール抗体である請求項1記載の体外診断薬。
  3. 【請求項3】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIモノ
    クロナール抗体8.1−3である請求項1記載の体外診
    断薬。
  4. 【請求項4】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIIモ
    ノクロナール抗体である請求項1記載の体外診断薬。
  5. 【請求項5】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIIモ
    ノクロナール抗体1.6Hである請求項1記載の体外診
    断薬。
  6. 【請求項6】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンポリク
    ロナール抗体である請求項1記載の体外診断薬。
  7. 【請求項7】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIポリ
    クロナール抗体である請求項1記載の体外診断薬。
  8. 【請求項8】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIIポ
    リクロナール抗体である請求項1記載の体外診断薬。
  9. 【請求項9】 抗アネキシン抗体を用い、ヒト由来のア
    ネキシンを検出又は測定することを特徴とする肝癌又は
    肝硬変の診断又は検出法。
  10. 【請求項10】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIモ
    ノクロナール抗体である請求項9記載の診断又は検出
    法。
  11. 【請求項11】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIモ
    ノクロナール抗体8.1−3である請求項9記載の診断
    又は検出法。
  12. 【請求項12】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンII
    モノクロナール抗体である請求項9記載の診断又は検出
    法。
  13. 【請求項13】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンII
    モノクロナール抗体1.6Hである請求項9記載の診断
    又は検出法。
  14. 【請求項14】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンポリ
    クロナール抗体である請求項9記載の診断又は検出法。
  15. 【請求項15】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンIポ
    リクロナール抗体である請求項9記載の診断又は検出
    法。
  16. 【請求項16】 抗アネキシン抗体が抗アネキシンII
    ポリクロナール抗体である請求項9記載の診断又は検出
    法。
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