JPH07500600A

JPH07500600A - Phosphonopeptide with collagenase inhibitory activity

Info

Publication number: JPH07500600A
Application number: JP5508226A
Authority: JP
Inventors: ハンター，デイビッド・ジェイムズ; マークウェル，ロジャー・エドワード; ウォード，ロバート・ウイリアム
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-10-28
Filing date: 1992-10-16
Publication date: 1995-01-19
Also published as: AU2783492A; GB9122859D0; EP0612324A1; TW234127B; CA2122147A1; ZA928258B; MX9206191A; WO1993009136A1; PT101010A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】コラゲナーゼ抑制活性を有するホスホノペプチド本発明は新規な燐誘導体、その製法および医薬におけるその使用に関する。さらに詳しくは、本発明は関節炎および他の疾患を治療するためのコラゲナーゼ種の酵素である中性金属プロテアーゼの抑制剤としての使用に関する。[Detailed description of the invention] Phosphonopeptides having collagenase inhibitory activity The present invention provides novel phosphorus derivatives, Concerning the manufacturing process and its use in medicine. More specifically, the present invention Neutral metalloproteases, collagenase-type enzymes, to treat cancer and other diseases The invention relates to its use as an inhibitor of zeolin.

哺乳動物コラゲナーゼ種の酵素は、間質（Ｉ型）コラゲナーゼ自体、ストロメリノン（また、プロテオグリカナーゼまたはトランシンとして公知）、繊維芽細胞および多形核白血球ゼラチナーゼ（また、コラーゲン−■−アーゼとして公知）および°バンブー１′（推定金属プロテアーゼ１、子宮金属プロテアーゼ）により例示される多くのプロテアーゼからなる［ゴールドバーブ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）ら、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　）　２６１０　、６６００．１９８６：ホワイタム（Ｗｂｉｔｈａｍ）ら、バイオケミカル・ツヤ−ナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、）　２４０．　９１３．　１９８６　；ブレスナツバ（Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈ）ら、ヌクレインク・アノノズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、）　１５．　１１３９．　１９８７、ミュラー（Ｍｕｌ　１ｅｒ）ら、バイオケミカル・ジャーナル、２５３．１８７゜１９８８　：コリアー（Ｃｏｌｌｉｅｒ）ら、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー、２６３．６５７９．１９８８；マーフィ（Ｍｕｒｐｈｙ）ら、バイオケミカル・ツヤ−ナル、２５８．４６３．１９８９＋クアンチン（Ｑｕａｎｔｉｎ）ら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｌｌ、）　（Ｎ、Ｙ、）　、２８．５３２７．　１９８９　；バーケダルーハンセン（Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ）　、ジャーナル・オン・オーラル・パソコン＝（Ｊ、０ｒａｌ　Ｐａｔｈｏｌ、）　、１７．　４４５．　１９８８　：ビー・バセット（Ｐ、　Ｂａ５ｓｅｔ）ら、不イチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）　３４８．　６９９．　１９９０１　。哺乳動物コラゲナーゼ種のプロテアーゼの帰属関係は、ＥＰＡ４０１９６３（ビーチャム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ）　）に記載されているように、多くの非常に特徴的かつ実験的に立証可能な特性を有することで明らかであり、それらはこの種の酵素に分類するための基準として用いることができる。Enzymes of the mammalian collagenase species include interstitial (type I) collagenase itself, stromeli Non (also known as proteoglycanase or transin), fibroblast and polymorphonuclear leukocyte gelatinase (also known as collagen-■-ase) and °bamboo1' (putative metalloprotease 1, uterine metalloprotease). [Goldberg ) et al., Journal on Biological Chemistry (J, Biol, Chew, ) 2610, 6600.1986: Wbitha M) et al., Biochem, J., 240. 9 13. 1986; Breathnach et al., Nucle Inc. ・Anono's Research (Nucleic Ac1ds Res,) 15. 1 139. 1987, Muller et al., Biochemical Jar Nall, 253.187° 1988: Collier et al., Jahna Le on Biological Chemistry, 263.6579.1988; Murphy et al., Biochemical Tissues, 258.463.19 89+ Quantin et al., Biochemistry (Biochel) l,) (N, Y,), 28.5327. 1989; Berkedal Hanse Birkedal-Hansen, Journal on Oral Paso Con=(J,0ral Pathol,), 17. 445. 1988: Bee Basset (P, Ba5set) et al., Fuichi + - (Nature) 3 48. 699. 19901. Attribution of proteases of mammalian collagenase species The genus relationship is based on EPA401963 (Beecham Group). A number of highly characteristic and experimentally verifiable It is clear that they have functional properties, which are necessary for classifying them as this type of enzyme. It can be used as a standard.

本発明に開示されているような、コラゲナーゼ種の酵素の抑制剤の治療的価値の特有の例として、関節部にある軟骨、骨および牌のコラーゲン、プロテオグリカンおよびエラスチン成分の大量の喪失をもたらす慢性関節炎疾患は、近年、関与する主要酵素であると考えられているコラゲナーゼ、プロテオグリカナーゼ（ストロメリノン）およびゼラチナーゼの抑制剤を用いる治療に対して敏感に反応するはずである。Therapeutic value of inhibitors of collagenase species enzymes as disclosed in the present invention Specific examples include cartilage in joints, collagen in bones and tiles, and proteoglycans. Chronic arthritic diseases, which result in large amounts of loss of elastin and elastin components, have become increasingly involved in recent years. Collagenase and proteoglycanase, which are thought to be the main enzymes that tromelinone) and gelatinase inhibitors. It should be.

これらの酵素は滑液および軟骨組織の抽出物中にて検出されており、さらに広範な結合組織の組織培養にて広く研究されている。酵素の生合成、分泌および活性化の制御は別として、正常および疾病状態におけるこれらの酵素の自然調節のうち最も重要なことは、抑制剤、例えば、金属プロテアーゼおよびα−２マクログロブリンの組織抑制剤の内因的産生であると考えられる。蛋白質分解酵素とその天然の抑制剤の局所レベルの不均衡が結合組織成分の破壊を生じさせるであろう。These enzymes have been detected in extracts of synovial fluid and cartilage tissue, and are more widespread. It has been widely studied in tissue culture of connective tissue. Enzyme biosynthesis, secretion and activity Apart from the control of oxidation, the natural regulation of these enzymes in normal and disease states is Most importantly, inhibitors such as metalloproteases and alpha-2 macrologs It is thought to be an endogenous production of tissue inhibitors of Robulin. Proteolytic enzymes and their Imbalance in local levels of natural inhibitors will result in disruption of connective tissue components .

この種の酵素の合成かつ低分子量抑制剤である、本発明に記載されている化合物は、抑制と酵素活性の間でより正常または非病理学的な均衡を回復しうる治療上有用な方法を提供するものであり、すなわち、該化合物は内因性酵素抑制剤を補足かつ補完するように作用する。実際、これらの酵素は、通常、血液中を循環し、大部分の炎症性滲出液中に存在する抑制剤によって不活性化される前の、制限された細胞周囲の環境の範囲内でのみ作用するため、本明細書中に開示されている低分子量抑制剤は、その大きさによって結合組織破壊の局所部位から排除される内因性蛋白質性抑制剤よりも効果的である。Compounds described in the invention that are synthetic and low molecular weight inhibitors of enzymes of this type are therapeutic options that may restore a more normal or non-pathological balance between inhibition and enzyme activity. provides a useful method, i.e., the compounds complement endogenous enzyme inhibitors. Acts both as a supplement and as a complement. In fact, these enzymes normally circulate in the blood. , before being inactivated by the inhibitors present in most inflammatory exudates. are not disclosed herein because they act only within the confines of the surrounding cellular environment. Due to their size, low molecular weight inhibitors are excluded from local sites of connective tissue disruption. more effective than endogenous proteinaceous inhibitors.

ＥＰＡ−３２０１１８（ビーチャム・グループ）は、コラゲナーゼの抑制剤としての活性ならびにリウマチ様関節炎およびコラーゲン分解活性が原因である関連疾患の治療にて有用性を有する二連の燐誘導体を開示している。EPA-320118 (Beacham Group) is a collagenase inhibitor. association caused by rheumatoid arthritis and collagenolytic activity. A bipartite phosphorus derivative is disclosed that has utility in the treatment of diseases.

今回、コラゲナーゼ抑制剤であり、かくしてコラーゲン分解活性および組織改造が関与する疾患の治療にて有用である新規な燐誘導体が見いだされた。This time, we have discovered that collagenase inhibitors, thus promoting collagen degrading activity and tissue remodeling. A new phosphorus derivative has been discovered that is useful in the treatment of diseases involving phosphorus.

本発明は、一般式（１）［式中、Ｒ３は−（Ｃ）Ｉ２）ｎ　Ｗであり、ここでｎは０〜６であり、Ｗはアミノ、所望により置換されていてもよいフェニル、　ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ＠、−ＮＲ６ＣＯＲ６、Ｎ　Ｒｈ　ＣＯｚ　ＣＨ２ＲｓまたはＮＲ＋Ｃ０ＮＲｓＲａであり、ここでＲ６は水素またはＣＩ−’＠アルキルであり、Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはへテロアリールであるか、またはＲ３およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に任意の酸素あるいは硫黄原子または所望により置換されていてもよい別の窒素原子を有する５−１６−または７−員環を形成するか、またはＷは−３（０）ｐ　Ｒ７であり、ここでｐｉｃｏ、１または２であり、Ｒ７はＣ１，□６アルキルであるか、またはＷは下位式（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）または（ｄ）ｆａ　ｌ　ｆｂｌ（Ｃ）　（ｄ）で示される基であり、下位式（ａ）、（ｂ）および（Ｃ）中、Ａは所望により置換されていてもよい単または二環式アリールまたはへテロアリール環であり、下位式（Ｃ）および（ｄ）中、ｑは１〜３の整数であり１Ｒ，はＣ５−ａアルキルであり。The present invention is based on the general formula (1) [In the formula, R3 is -(C)I2)nW, where n is 0 to 6, and W is mino, optionally substituted phenyl, CON Rs R@, -N R6COR6, N　Rh　COz　CH2Rs or NR+C0NRsRa , where R6 is hydrogen or CI-'@alkyl, R6 is hydrogen, C1-6 alkyl, optionally substituted phenyl or heteroaryl; or R3 and R6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a with any oxygen or sulfur atom or another nitrogen which may be optionally substituted. form a 5-16- or 7-membered ring with atoms, or W is -3(0)p R7, where pico, 1 or 2, R7 is C1, □6 alkyl or W is subformula (a), (b), (C) or (d) fa l fbl (C) (d) In the sub-formulas (a), (b) and (C), A is optionally substituted. A mono- or bicyclic aryl or heteroaryl ring which may be substituted with In formulas (C) and (d), q is an integer of 1 to 3, and 1R is C5-a alkyl Yes.

Ｒ９は水素、Ｃ３，６アルキル、　ＣＨ２Ｚ（ここで、Ｚは所望により置換されていてもよいフェニルまたはへテロアリールである）　、　（ＣＨ２）ｒＮＲｓＲｅ、（ＣＨｚ）ｒＮＨｃＯＲｌｏ、　（ＣＨｚ）ｒＮＲ＋＋ｃ　（＝ＮＲ＋ｔ）ＮＲｇＲ＊、（ＣＨ２）ｒｃＯＮＨ（ＣＨｚ）ｔＮＲｓＲｉまたは−（ＣＨｚ）ｒ　ｒ＜１３であり、ここでｒは１〜６であり、Ｓは２〜４であり、Ｒ８およびＲ９は、各々、独立して水素またはＣｌ−６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に任意の酸素または硫黄原子または所望により置換されていてもよい別の窒素原子を有する５−１６ −または７−員環を形成し、Ｒ１゜はＣ１，６アルキルまたは−（ＣＨｚ）ｔＮＲｓＲｉであり、ｔは１または２であり、Ｒ８およびＲ９は前記と同意義であり、Ｒ１＋は水素またはＣ１−６アルキルであるが、またはＲ１１およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって所望により置換されていてもよい５−１６−または７−員環を形成し、Ｒ１２は水素またはｃｌ−６アルキルであり、ＲＨは所望により置換されていてもよいピペリジル環であるか、またはＲ３はで示される基であり、ここで、Ｒ１１は水素、Ｃｌ−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ１５は水素またはＣ１−、アルキルであり。R9 is hydrogen, C3,6 alkyl, CH2Z (where Z is optionally substituted) (optionally phenyl or heteroaryl), (CH2)rNRs Re, (CHz)rNHcORlo, (CHz)rNR++c (=NR+t )NRgR*, (CH2)rcONH(CHz)tNRsRi or -(CHz ) r r<13, where r is 1 to 6, S is 2 to 4, and R8 and and R9 are each independently hydrogen or Cl-6 alkyl, or R8 and and R9 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent any oxygen or 5-16 having a sulfur atom or another optionally substituted nitrogen atom - or form a 7-membered ring, R1° is C1,6 alkyl or -(CHz)tN RsRi, t is 1 or 2, R8 and R9 have the same meanings as above; , R1+ is hydrogen or C1-6 alkyl, or R11 and R8 are 5-1 which may be optionally substituted together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 6- or 7-membered ring, R12 is hydrogen or cl-6 alkyl, R H is an optionally substituted piperidyl ring, or R3 is , where R11 is hydrogen, Cl-6 alkyl, or optionally is optionally substituted benzyl, and R15 is hydrogen or C1-, alkyl Yes.

Ｒ４は水素、０１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒＮＲｓＲｅであり、ここでｒ、ＲＨおよびＲ１はＲ３の記載と同意義であるか；またはＲ１およびＲ１は、 −緒に（ＣＨｚ）ｆｆｉ−とじて結合し、ここでｍは４〜１２の整数であるか、またはＲ３およびＲ４は−（ＣＨ２）Ｘ　ＮＲＨ−（ＣＨｚ）ｙ−として結合し、ここでＸは１〜９の￥ｌ数てあり、ｙは２〜１０の整数であり、基−（ＣＨ２）Ｘ−は、式（１）中、アステリスクで標識化したＲ３を有する炭素原子に隣接し、Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−、アルカノイル、Ｃ１，□、アルコキンカルボニル、アロイル、アラルキルまたはアラルキルオキシカルボニルより選択され、その各々において、アリール基は所望により置換されていてもよいコで示される化合物またはその塩を提供するものである。R4 is hydrogen, 01-6 alkyl or -(CH2)rNRsRe, where r, RH and R1 have the same meaning as described for R3; or R1 and R1 are - together with (CHz)ffi-, where m is an integer from 4 to 12, or Or R3 and R4 are bonded as -(CH2)XNRH-(CHz)y- , where X is a number from 1 to 9, y is an integer from 2 to 10, and the group -(CH2 ) X- is adjacent to the carbon atom bearing R3 labeled with an asterisk in formula (1) and R18 is hydrogen, C1-6 alkyl, C2-, alkanoyl, C1,□, alkanoyl, coquincarbonyl, aroyl, aralkyl or aralkyloxycarbonyl in each of which the aryl group is optionally substituted. Ko The present invention provides a compound represented by: or a salt thereof.

Ｃ１−８アルキル基（単独または他の基の一部としてのアルキル）は、直鎖または分枝鎖であってもよい。A C1-8 alkyl group (alone or as part of another group) can be a straight chain or may be a branched chain.

アリールおよびヘテロアリール基についての任意の置換基は、ＯＨ，ｃ＋−ｓアルキル、Ｃ１−６アルコキノ、ハロゲン、　ＮＨＣＯ（Ｃｌ−ａ）アルキル、− ＮＨＣＯＰｈおよび−ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ＊から選択され、ここでＰｈは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は前記と同１！義である。Optional substituents for aryl and heteroaryl groups include OH, c+-s a Alkyl, C1-6 alkokino, halogen, NHCO(Cl-a)alkyl, - selected from NHCOPh and -CONRsR*, where Ph is optionally It is phenyl which may be further substituted, and R3 and R6 are the same as above 1! in righteousness be.

アリールなる語はフェニルおよびナフチルを包含する。The term aryl includes phenyl and naphthyl.

ヘテロアリールなる語は１またはそれ以上のへテロ原子を有する芳香族複素環基を包含し、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のへテロ原子を有する５−または６−員の単環式および９−または１〇−員の二環式ヘテロアリール基を包含する。Ｚが９−または１〇−員の二環式へテロアリールである場合、環が好ましくは１個のへテロ原子を有する５−または６−員環と縮合しており、例えば、インドリルである。The term heteroaryl means an aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms. preferably one or two selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 5- or 6-membered monocyclic and 9- or 10-membered bicyclic with teloatoms Includes heteroaryl groups. Z is a 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl , the ring is preferably a 5- or 6-membered ring with one heteroatom and a fused For example, indolyl.

Ｒ３およびＲ６またはＲ，およびＲ・基がその付随する窒素原子と一緒に結合して複素環を形成する場合、適当な環構造の典型的な例は、ピペリジンまたはピロリジン、ビベノノンおよびモルホリンである。そのような基が別の窒素へテロ原子を有する場合、所望により、例えばＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい。R3 and R6 or R, and the R group are bonded together with their associated nitrogen atoms; to form a heterocycle, typical examples of suitable ring structures are piperidine or pyro Lysine, bibenonone and morpholine. If such a group is another nitrogen heterogen optionally substituted with, for example, a C1-6 alkyl group. It's okay.

適当には、Ｒ３は−（ＣＨりｎ−Ｗであり、ｎは０．１．２または３である。Suitably R3 is -(CH or n-W, where n is 0.1.2 or 3.

適当には、Ｗがアミノ、フェニル、Ｎ−フタルイミドまたは１．８−ナツタレンジカルボキンアミド（その各々は、所望により置換されていてもよく）、Ｎ　ＨＣ０２ＣＨ２Ｒｓ　（ここで、Ｒ１は所望により置換されていてもよいフェニル）または５（０）ｐｃＨｘ　（ここで、ｐは０．１または２）である。Suitably W is amino, phenyl, N-phthalimide or 1,8-natutalene. dicarboxinamide (each of which may be optionally substituted), NH C02CH2Rs (where R1 is optionally substituted phenyl ) or 5(0)pcHx (where p is 0.1 or 2).

好ましくは、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニル、　（ＣＨｘ）ｎ　Ｗであり、ここでｎは２であり、Ｗはアミノ、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、ＮＨＣＯｚＣＨ２Ｐｈ、Ｎ−フタルイミド、４−ブロモ−１，８−ナツタレンジカルボキンアミド、７．９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５１デシル、メチルメルカプト、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであるか、またはＲ１は−（ＣＨｚ）ｎ−Ｗであり、ここでｎは１．２または３であり、Ｗは１．８−ナフタレンジカルボキシアミド基である。Preferably, R1 is 2-hydroxyphenyl, (CHx)nW, where where n is 2 and W is amino, phenyl, 2-hydroxyphenyl, NHCOz CH2Ph, N-phthalimide, 4-bromo-1,8-natutaledicarboxine Amide, 7,9-dioxo-8-azaspiro[4,51 decyl, methyl mercap , methylsulfinyl or methylsulfonyl, or R1 is -(C Hz) n-W, where n is 1.2 or 3 and W is 1.8-naphthalene. is a dicarboxyamide group.

適当には、Ｒ２は、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチルまたは５ｅＣ−ブチルのようなＣ，アルキル基である。好ましくは、Ｒ２は１ｓｏ−ブチルである。Suitably R2 is n-butyl, 1so-butyl or 5eC-butyl. C, is an alkyl group. Preferably R2 is 1so-butyl.

適当には、Ｒ１はベンジル、Ｃ１，□６アルキルアミノ、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジルのようなＣ１−、アルコキンベンジル、または３−インドリルメチルのような９−または１〇−員の縮合二環式へテロアリールメチルである。Suitably R1 is benzyl, C1,□6alkylamino, 4-hydroxybenzi C1-, alkoxybenzyl, such as 4-methoxybenzyl, or 3-yl, 9- or 10-membered fused bicyclic heteroarylmethyl such as ndrylmethyl It is.

好ましくは、Ｒ３はベンジル、４−メトキシベンジル、−（ＣＨＩ）４ＮＨ，または３−インドリルメチルである。Preferably, R3 is benzyl, 4-methoxybenzyl, -(CHI)4NH, or or 3-indolylmethyl.

適当には、Ｒ１はメチル、エチルまたは−（ＣＨｚ）ｒＮＲｓＲｅである。好ましくは、Ｒ４はメチルまたは−（ＣＨｚ）ｔＮＲｓＲｉであり、ここでＲ−およびＲ，は共に水素であるか、またはＲＨおよびＲ１がそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジンまたはＮ−メチルピペラジン基を形成する。Suitably R1 is methyl, ethyl or -(CHz)rNRsRe. Like Alternatively, R4 is methyl or -(CHz)tNRsRi, where R- and and R, are both hydrogen, or RH and R1 are the nitrogen atoms to which they are bonded. together with form a pyrrolidine or N-methylpiperazine group.

適当には、基Ｒ３およびＲ４が−（ＣＨ２）１１−として結合している場合、その場合、ｍは１０であり、１３−員環に基づくラクタム構造が得られる。Suitably, if the groups R3 and R4 are bonded as -(CH2)11-, then In the case m is 10, a lactam structure based on a 13-membered ring is obtained.

適当には、基Ｒ３およびＲ４が−（ＣＨ２）ｘ　ＮＲ＋ｓ　（ＣＨｚ）ｙ−として結合している場合、その場合、Ｘおよびｙは、Ｒ１およびＲ４が１１−ないし１６−員のアザラクタム構造の一部を形成するような値であり、ＲＩ６は水素、メチル、ベンジル、ｔ−ブトキノカルボニルまたはベンジルオキソカルボニルである。Suitably, the groups R3 and R4 are -(CH2)xNR+s(CHz)y- If X and y are bonded together, then R1 and R4 are 11- to The value is such that it forms part of a 16-membered azalactam structure, and RI6 is hydrogen, Methyl, benzyl, t-butoquinocarbonyl or benzyloxocarbonyl be.

好ましくは、基Ｒ８およびＲ４が結合している場合、それらは基−（ＣＨｌ）＋。−を形成する。Preferably, when the groups R8 and R4 are bonded, they represent the group -(CHl)+ . - form.

本発明の個々の化合物はＮ−［Ｎ−（１−ホスホノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−口イシル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ −３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル＝（Ｓ）−チロシンアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ −３−フタルイミドプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−４−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブチル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エチル−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−フェニルプロピル）− （Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ −（１−ホスホノ−３−（４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、Ｎ’−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（ペンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、Ｎ−［Ｎ −（１−ホスホノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、Ｎ−［Ｎ’−（１−ホスホノ −３−（メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−４Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスルフィニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド、Ｎ−［Ｎ’−（１−ホスホノ−３−（メチルスルホニル）プロピル）−（Ｓ）−口イノル１−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ −［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ −［Ｎ−（１−ホス十ノー３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ− （１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）− （Ｓ）−ロイシル］−（−）−アミノアザシクロトリデカン−２−オン、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（アミノエチル）アミド、Ｎ− ［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチルピロリジン）アミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチル−Ｎ−メチルピペラジン）アミド、Ｎ−［Ｎ−（］−］ホスホノー３−８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ〔４゜５コデノル）］プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、またはＮ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４゜５コデンル）コブロビル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メチルアミド、およびその医薬上許容される塩を包含する。The individual compounds of the invention are N-[N-(1-phosphono-1-(2-hydroxyphenyl)methyl)- ]-N,O-dimethyl-(S)-tyrosinamide, N-[N-(1-phosphono -3-(1,8-naphthalene dicarboximido)propyl)-(S)-leuci ]-N,O-dimethyl=(S)-tyrosinamide, N-[N-(1-phosphono -3-phthalimidopropyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalan N-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-4-(1,8-naphthalene) dicarboximido)butyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalan N-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-2-(1,8-naphthalene) dicarboximido)ethyl-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine -N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalenedi) Carboximido)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalan N-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-3-phenylpropyl)- (S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide, N-[N -(1-phosphono-3-(4-bromo-1,8-naphthalene dicarboximide) ) propyl)-(S)-roynol]-(S)-phenylalanine methylamide, N'-[N-(1-phosphono-3-(penzyloxycarbonylamino)propyl )-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine methylamide, N-[N -(1-phosphono-3-(2-hydroxyphenyl)propyl)-(S)-roy nor]-(S)-phenylalanine methylamide, N-[N'-(1-phosphono -3-(methylmercapto)propyl)-(S)-leunor]-(S)-phenylene Lualanine-N-methylamide, N-4N-(1-phosphono-3-(methylsulfur) finyl)propyl)-(S)-roynol]-(S)-phenylalanine-N- Methylamide, N-[N'-(1-phosphono-3-(methylsulfonyl)propylene) )-(S)-inol 1-(S)-phenylalanine-N-methylamide, N -[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide)pro Pill)-(S)-leunor]-(S)-tryptophan-N-methylamide, N -[N-(1-phos-1-3-(1,8-naphthalene dicarboximide)pro pill)-(S)-leucyl]-(S)-lysine-N-methylamide, N-[N- (1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximido)propyl)- (S)-leucyl]-(-)-aminoazacyclotridecan-2-one, N-[ N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide)propyl )-(S)-leucyl]-(S)-phosphorus-N-(aminoethyl)amide, N- [N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide) propylene )-(S)-leucyl]-(S)-phosphorus-N-(ethylpyrrolidine)amide , N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide) propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phosphorus-N-(ethyl-N-methyl piperazine) amide, N-[N-(]-]phosphono-3-8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[ 4゜5codenol)]propyl)-(S)-leunol]-(S)-phenylalan N-N-methylamide, or N-[N-(1-phosphono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[ 4゜5codenle)cobrovir)-(S)-leucyl]-(S)-lysine-N-methane tylamides, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

式（１）の化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウムとの塩を形成してもよい。Compounds of formula (1) may form salts with bases such as sodium hydroxide.

式（りの化合物は塩基性窒素原子を有し、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ンユウ酸塩および同様の酸付加塩を形成してもよい。このような化合物は本発明の一部を形成する。Compounds of the formula salt, sulfate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, citrate, lactic acid Salts, tartrates, oxalates and similar acid addition salts may be formed. like this The compounds form part of the invention.

式（１）の化合物は、少なくとも２個の不斉中心を有し、３個またはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、したがって１種以上の立体異性体形にて存在する。本発明はそのようなすべての形態およびその混合物（ラセミ体およびジアステレオマー混合体を包含する）に及ぶものである。The compound of formula (1) has at least two asymmetric centers and three or more may have asymmetric centers and therefore exist in more than one stereoisomeric form . The present invention covers all such forms and mixtures thereof (racemic and diastematic). (including rheomer mixtures).

好ましい異性体は、Ｒ１が水素以外の基である場合、Ｒ８を有するキシル中心で（Ｓ）または（−）−配置を有するものであり、かつＲ２を有するキシル中心で（Ｓ）−配置を有するものであって、その両者を式（１）にてアステリスクで標識化する。A preferred isomer is a xyl center with R8 when R1 is a group other than hydrogen. (S) or (-)-configuration, and a xyl center with R2 (S)-configuration, both of which are marked with an asterisk in equation (1). Be enlightened.

本発明はまた、式（ＩＩ）　・［式中、ＲｚｅはＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいベンジルであり、ＲＨは水素、Ｃ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンノルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は式（１）の記載と同意義である］で示される化合物から基Ｒ２゜を開裂させ、要すれば、さらなる開裂反応によりＲ２１を水素に変えることからなる、式（１）の化合物の製法を提供する。The present invention also provides formula (II) [Wherein, Rze is C1-6 alkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted benzyl, RH is hydrogen, C1-6 alkyl or optionally substituted benol, R1, R2, R3 and R6 have the same meanings as described in formula (1). ゜ and, if necessary, convert R21 into hydrogen by further cleavage reaction. Provided is a method for producing a compound of formula (1).

Ｒｚｅおよび、要すれば、Ｒ２１の開裂は、水性酸またはアルカリ中にて実施してもよく、または不活性溶媒、例えばノクロロメタン中、ハロゲン化トリメチルノリル、好ましくはプロモトリメチルンランを用いることで行うことができる。Cleavage of Rze and, if necessary, R21 is carried out in aqueous acid or alkali. or trimethyl halide in an inert solvent such as nochloromethane. This can be carried out using Noryl, preferably bromotrimethylenran.

また、ベンジルエステルは、水素化分解または他の標準的な脱ベンジル化操作により除去できる。Benzyl esters can also be subjected to hydrogenolysis or other standard debenzylation operations. It can be removed more easily.

Ｒ２゜およびＲ２１が共にＣｌ−６アルキルである場合、Ｒｏだけを開裂させ、Ｒ２６が水素で、Ｒ２１がＣｌ−６アルキルである式（ＩＩ）の化合物を得るには、温和な条件下、過剰なアルカリで、例えば室温で、アルコール性溶媒中、水性水酸化ナトリウムと反応させることにより行ってもよい。When R2゜ and R21 are both Cl-6 alkyl, only Ro is cleaved, To obtain a compound of formula (II) where R26 is hydrogen and R21 is Cl-6 alkyl under mild conditions with an excess of alkali, e.g. water in an alcoholic solvent at room temperature. It may also be carried out by reacting with sodium hydroxide.

同様に、Ｒ２０が所望により置換されていてもよいベンジルであって、Ｒ２１が０１−６アルキルである場合、水素化分解によりベンジルだけを開裂させ、Ｒ２０が水素で、Ｒ２１がＣｌ−６アルキルである式（ＩＴ）の化合物を得てもよい。Similarly, R20 is optionally substituted benzyl, and R21 is In the case of 01-6 alkyl, only benzyl is cleaved by hydrogenolysis, and R2 Compounds of formula (IT) may be obtained where 0 is hydrogen and R21 is Cl-6 alkyl .

Ｃ１−６アルキルのＲＨ基の開裂を、その後、前記のように実施し、式（１）の化合物を得ることができる。Cleavage of the RH group of the C1-6 alkyl is then carried out as described above to give the formula (1) compound can be obtained.

Ｒ２１が水素以外の基である場合、その場合、Ｒ２１およびＲ２゜の開裂を、共に、都合よくは、単一反応にて行う。好ましくは、Ｒ１゜およびＲ１＋は共にメチルまたはエチルのようなＣ１−６アルキルであるか、またはＲ７゜およびＲ１＋は共にベンジルである。When R21 is a group other than hydrogen, in that case, the cleavage of R21 and R2° is This is conveniently carried out in a single reaction. Preferably, R1° and R1+ are both equal to C1-6 alkyl such as thyl or ethyl, or R7° and R1 Both + are benzyl.

式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成すると考えられる。It is believed that the compounds of formula (II) are new and form a further aspect of the invention. Ru.

式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ［＋）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７゜およびＲＨは式（ＩＩ）の記載と同意義である：ただし、ＲＨはＨ以外の基である］で示される化合物を、式（ＩＶ）［式中、Ｒ３およびＲ４は式（１）の記載と同意義である］で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。The compound of formula (II) is a compound of formula (I[+) [In the formula, R1, R2, R7° and RH have the same meanings as described in formula (II): However, RH is a group other than H] The compound represented by formula (IV) A compound represented by [wherein R3 and R4 have the same meanings as described in formula (1)] It may also be produced by reaction.

該反応は、好ましくは、１−ヒドロキノベンゾトリアゾールの存在下のジシクロへキノルカルボジイミドまたは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロビルコカルボンイミド・塩酸塩のようなカップリング剤の存在下、またはジシクロメタンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中、１，１°−カルボニルンイミダゾールを用いて実施する。The reaction is preferably carried out using dicyclo in the presence of 1-hydroquinobenzotriazole. Hequinolcarbodiimide or 1-ethyl-3-[3-(dimethylamino)pro In the presence of a coupling agent such as vircocarbonimide hydrochloride, or 1,1°-carbonylene in an inert solvent such as lomethane or acetonitrile. Performed with imidazole.

ついで、基Ｒ２１の選択的開裂を、式（１）の化合物の製造について前記した操作を用いて実施し、Ｒ１１が水素である式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。Selective cleavage of the group R21 is then carried out by the procedure described above for the preparation of compounds of formula (1). to obtain compounds of formula (II) in which R11 is hydrogen. .

別法として、Ｒ２゜およびＲ２＋が０１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルである式（ｎ）の化合物は、式（Ｖ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｊ）の記載と同意義である〕で示される化合物を、トリエチルアミンまたはプロトン・スポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ　Ｓｐｏｎｇｅ）　（１，、８ −ビス（ツメチルアミン）ナフタレニノ）のような塩基の存在下、または無水炭酸力ｌ功ムを用いて、アルコール溶媒中、式（ＶＴ）［式中、Ｒ，は式（１）の記載と同意義であり、Ｒ２゜およびＲ２１は０１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ１７はハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシのような離脱基を意味する］で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。Alternatively, R2° and R2+ are 01-6 alkyl or optionally substituted. Compounds of formula (n) which are benzyl optionally have a compound of formula (V) [wherein R2, R3 and R4 have the same meanings as described in formula (J)], triethyl Amine or Proton Sponge (1, 8 - in the presence of a base such as (bis(tumethylamine)naphthalenino) or anhydrous carbon Using acid power, in an alcohol solvent, the formula (VT) [wherein R, is the formula (1)] Same meaning as described, R2゜ and R21 are 01-6 alkyl or optionally Optionally substituted benzyl, R17 is halogen, methanesulfonyl or or a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy] It may be produced by reacting with a compound represented by.

Ｒ１□が酸素ベースの離脱基、例えばトリフルオロメタンスルボニルオキ／であり、それが好ましい場合、該離脱基の置換は、都合よくは、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、プロトン・スポンジの存在下、暗室で数日間にわたって行う。R1□ is an oxygen-based leaving group, e.g. trifluoromethanesulfonyloxy/ If preferred, substitution of said leaving group is conveniently carried out with acetonitrile or in the dark in the presence of a proton sponge in an inert solvent such as dichloromethane. Do this over several days.

さらにまた、ＲＨＩおよびＲ１１がＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいベンノルである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（■）［式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４は式（１）の記載と同意義である］で示される化合物を、式（■）［式中、Ｒ１１はｃｌ−６アルキルであり、Ｒ２゜およびＲ２＋は式（ＩＩ）の記載と同意義である。ただし、ＲＨは水素以外の基であるコで示される化合物と反応させ、その後、ホスホン酸保護基を除去することにより製造してもよい。Furthermore, RHI and R11 are C1-6 alkyl, optionally substituted. Formula (I) is optionally substituted aryl or optionally substituted benol The compound of II) has the formula (■) [In the formula, R4, R2, R8 and R4 have the same meanings as described in formula (1)] The compound represented by the formula (■) [Wherein, R11 is cl-6 alkyl, R2° and R2+ are of formula (II) It has the same meaning as described. However, RH is a group other than hydrogen and is a compound represented by It may be produced by reacting and then removing the phosphonic acid protecting group.

該反応は、適当には、ジクロロメタンのような有機溶媒中、低温、例えば−１０〜５℃にて実施する。The reaction is suitably carried out in an organic solvent such as dichloromethane at low temperature, e.g. Perform at ~5°C.

式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＸ）［式中、Ｒ４、Ｒ２゜およびＲ２１は式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］で示される化合物またはその塩を、式（ＸＡ）または（Ｘ、Ｂ）［式中、Ｒ２は式（１）の記載と同意義であり、Ｒ１、は式（Ｖｌ）の記載と同意義であり、Ｒ１９は水素またはカルボキシル保護基を意味する］で示される化合物またはその塩と反応させ、その後、Ｒ１９カルボキシル保護基を除去することにより製造してもよい。The intermediate compound of formula (III) is a compound of formula (IX) [wherein R4, R2° and R21 has the same meaning as described in formula (III)] or a salt thereof, is converted into a compound represented by formula (III) or a salt thereof. XA) or (X, B) [wherein R2 has the same meaning as described in formula (1), R1, has the same meaning as described in formula (Vl), and R19 represents hydrogen or a carboxyl protecting group. ] or a salt thereof, and then R19 carboxyl It may also be produced by removing the syl protecting group.

式（ＸＢ）の化合物を用いる場合、還元的アミノ化は、パラジウム／炭素のような貴金属触謀ての水素化分解により、またはｐＨ６〜７てノアン化水素化ホウ素ナトリウムとの反応により行うことができる。メタノールまたはエタノールのような低級アルキルアルコール溶媒が両方の反応に適している。これらの反応はモレキュラー７−ブの存在下で実施してもよい。When using compounds of formula (XB), reductive amination can be performed using compounds such as palladium/carbon. Noanated borohydride by hydrogenolysis catalyzed by noble metals or at pH 6-7. This can be done by reaction with sodium. Like methanol or ethanol Lower alkyl alcohol solvents are suitable for both reactions. These reactions are It may also be carried out in the presence of regular 7-b.

水素化分解反応が好ましいが、この方法は、Ｒ２゜、Ｒ２１またはＲ１９のいずれかがベンノルである式（ＩＸ）および（ＸＢ）の化合物の使用を排除するものである。Although a hydrogenolysis reaction is preferred, this method is suitable for any of R2°, R21 or R19. excludes the use of compounds of formula (IX) and (XB), which is benol It is.

好ましくは、カルボニル保護基がメチルまたはエチルエステルである。エステル保護基は、１規定水性水酸化ナトリウム／メタノールのような希塩基を用いる、標準塩基性加水分解条件下で除去してもよい。Preferably the carbonyl protecting group is a methyl or ethyl ester. ester Protecting groups can be prepared using dilute bases such as 1N aqueous sodium hydroxide/methanol. May be removed under standard basic hydrolysis conditions.

式（ＩＸ）の化合物が遊離塩基の形態である場合、式（ＸＢ）の化合物は、適当にはａ−ケ［・エステル（Ｒ１９二０１−６アルキル）である。When the compound of formula (IX) is in the free base form, the compound of formula (XB) can be is a-ke[·ester (R19201-6 alkyl).

式（ＩＸ）の化合物が、塩酸塩のような塩である場合、式（ＸＢ）の化合物は、適当にはα−ケト酸（Ｒ１９”Ｈ）の塩、例えば、ナ］・リウム塩である。When the compound of formula (IX) is a salt such as a hydrochloride, the compound of formula (XB) is Suitably salts of α-keto acids (R19''H), such as sodium].

式（ＸＡ）の化合物を用いる式（ｉｌ＋）の化合物の製造は、標準アルキル化条件下で実施できる。ハロゲン離脱基は好ましくは臭素であり、酸素ベースの離脱基は好マしくはトリフルオ口メタンスルボニルオキシである。The preparation of a compound of formula (il+) using a compound of formula (XA) can be carried out using standard alkylation procedures. It can be carried out under the conditions. The halogen leaving group is preferably bromine, and oxygen-based leaving groups are The group is preferably trifluoromethanesulfonyloxy.

式（Ｉ［Ｉ）の化合物は、また、弐〇、Ｉ）［式中、Ｒ７は式（１）の記載と同意義であり、Ｒ１９はカルボキシル保護基を意味する」で示される化合物またはその塩を、アルデヒド、Ｒ，−ＣＨｏ　（ここで、Ｒ１は式（１）の記載と同意義である）と縮合させ、該縮合生成物を適当なポスポン酸エステル、例えばホスホン酸ジメチル、ホスボッ酸ノフェニルまたはボスポン酸ノベンノルと反応させ、その後、カルボキシル保護基を除去することで製造してもよい。該カルボキシル基は、都合よくは、アルキルまたはベンジルエステルとして保護されており、それは標準的な加水分解または水素化分解条件を用いて除去できる。The compound of formula (I [I) can also be represented by and R19 means a carboxyl protecting group." The compound represented by or a salt thereof can be converted into an aldehyde, R, -CHo (where R1 has the same meaning as described in formula (1)), and the condensation product is treated with a suitable postponer. Acid esters such as dimethyl phosphonate, nophenyl phosphonate or bospon Produced by reaction with the acid nobennol followed by removal of the carboxyl protecting group. It's okay. The carboxyl group is conveniently an alkyl or benzyl ester. It is protected as Can be removed.

式（ＸＢ）の化合物の還元的アミノ化に関して前記したように、ベンジル保護基Ｒ１９を水素化分解により除去する場合、その場合、Ｒ２６およびＲ２１はｃｌ −６アルキルに限定される。As described above for the reductive amination of compounds of formula (XB), the benzyl protecting group If R19 is removed by hydrogenolysis, then R26 and R21 are cl -6 alkyl.

さらなる別法として、式（ｍｌ）の化合物は、式（■）Ｕ式中、Ｒ，およびＲ７は式（１）の記載と同意義であり、Ｒ１９は式ＯＧ）について記載されているようなカルボキシル保護基を意味する］で示される化合物を、式（■）と（〜１）の化合物の反応について記載されているような条件を用い、前記の式（〜１）で示される化合物と反応させることで製造できる。As a further alternative, a compound of formula (ml) is a compound of formula (■) U in which R, and R7 has the same meaning as described in formula (1), and R19 is as described for formula (OG). A compound represented by the formula (■) and (~1) Using conditions as described for the reaction of compounds of formula (~1) above, It can be produced by reacting with the compound shown.

式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる別の製法は、式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物の反応について前記されている条件を用い、前記の式（Ｖｌ）の化合物を前記の式（ＸＩ）の化合物と反応させ、その後、保護基Ｒ１を除去することにより実施してもよい。Yet another method for producing the compound of formula (III) is to combine a compound of formula (V) with a compound of formula (Vl). Using the conditions described above for the reaction of compounds, the compound of formula (Vl) above is reacted with By reacting with the compound of formula (XI) above and then removing the protecting group R1. It may also be implemented.

適当なカルボキシル保護基はアルキル、ベンジルおよびトリアルキルシリル基を包含する。トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル保護基は、例えばヘキサメチルジシラザンを、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中の反応体に加えることにより系内にて容易に組み入れることができ、Ｒ４゜およびＲ，１の基について何ら制限を加えることなく、水性メタノール中にて選択的に除去される点で特に有用である。他のシリル化剤は、塩化トリメチルシリルおよびＮ、Ｎ−ノアチルトリメチルシリルアミンを包含する。Suitable carboxyl protecting groups include alkyl, benzyl and trialkylsilyl groups. include. A trialkylsilyl protecting group such as trimethylsilyl can be samethyldisilazane as the reactant in acetonitrile in the presence of triethylamine It can be easily incorporated into the system by adding R4° and R,1 selectively removed in aqueous methanol without any restriction on the groups of It is particularly useful in that Other silylating agents include trimethylsilyl chloride and N, Includes N-noacyltrimethylsilylamine.

ＲＨアルキル力ルポキキシ保護基は、塩基加水分解、例えば水性メタノール中で水酸化ナトリウムを用いることで除去できる。The RH alkyl group is protected by basic hydrolysis, e.g. in aqueous methanol. Can be removed using sodium hydroxide.

カルボキシル保護基Ｒ１９がアルキルである場合、Ｒ２゜およびＲ２１はアルキルまたはベンジル誘導体であるが、ＲＨがベンジル基である場合、Ｒ２゜およびＲ２＋はアルキルに限定されないことは明らかであろう。When carboxyl protecting group R19 is alkyl, R2° and R21 are alkyl. or a benzyl derivative, but when RH is a benzyl group, R2° and It will be clear that R2+ is not limited to alkyl.

式（ＩＩＩ）の化合物をこの反応経路にて製造する場合、式（Ｖｌ）の化合物においてＲ２゜およびＲ２１はベンジルであり、ＲＩ、はトリフルオロメタンスルホニルオキシであって、式（ＸＩ）の化合物においてＲ１９はトリメチルシリルまたはメチルであることが好ましい。When the compound of formula (III) is produced by this reaction route, the compound of formula (Vl) is , R2゜ and R21 are benzyl, and RI is trifluoromethanesulfate. fonyloxy, and in the compound of formula (XI), R19 is trimethylsilyl or methyl is preferred.

式（Ｖ）の化合物は、式（ｘｍ）［式中、Ｒ２は式（１）の記載と同意義であり、アミノ基は所望により保護されていてもよい］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）および（ｒＶ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を製造するのに前記されているように、カップリング剤の存在下、前記の式（ＩＶ）で示される化合物と反応させることにより製造できる。The compound of formula (V) has the formula (xm) [In the formula, R2 has the same meaning as described in formula (1), and the amino group is optionally protected. ] The compound represented by formula (III) and (rV) is converted into the formula (II) from the compound of formula (III) and (rV). In the presence of a coupling agent, as described above to prepare compounds of the formula It can be produced by reacting with a compound represented by (IV).

式（■）の化合物は、アルデヒドＲ，−ＣＨ０（ここで、Ｒ２は式（１）の記載と同意義である）を、ジクロロメタンのような有機溶媒中、低温（例、−１０〜５℃）で、硫酸マグネシウムの存在下、前記の式（ｖ）のアミンと反応させることにより製造してもよい。The compound of formula (■) is an aldehyde R, -CH0 (where R2 is the description of formula (1) ) in an organic solvent such as dichloromethane at a low temperature (e.g., -10 to 5°C) in the presence of magnesium sulfate with the amine of formula (v) above. It may also be manufactured by

式（■）の化合物は、対応するホスホン酸エステル、例えばホスホン酸ジメチルまたはホスホン酸ジベンジルを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、低温（例、−１０〜５℃）で、トリアルキルアミンのような塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシリル、例えば塩化トリメチルシリルと反応させることにより製造してもよい。Compounds of formula (■) can be prepared using the corresponding phosphonate ester, e.g. dimethyl phosphonate. or dibenzyl phosphonate in an inert solvent such as dichloromethane at low temperature ( e.g., -10 to 5°C) in the presence of a base such as a trialkylamine. Produced by reaction with trialkylsilyl, e.g. trimethylsilyl chloride You may.

式（Ｖｌ）の化合物は、常法により、ヒドロキシル基を離脱基Ｒ１７に変えることによりホスホン酸ヒドロキシアルキル誘導体から製造できる。例えば、Ｒ１□ がトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をホスホン酸ヒドロキソアルキルのジクロロメタンのような不活性溶媒中溶液に加え、イー・ベデジス（Ｅ、　Ｖｅｄｅｊｓ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　５０．　２１６５　（１９８５）の一般的方法に従って、低温、不活性雰囲気下で反応を実施する。The compound of formula (Vl) can be prepared by converting the hydroxyl group into a leaving group R17 by a conventional method. It can be produced from hydroxyalkyl phosphonate derivatives by For example, R1□ is trifluoromethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy phosphonic acid anhydride in an inert solution such as dichloromethane of the hydroxoalkyl phosphonate. In addition to the medium solution, E. Vedejs et al., Journal on ・Journal of OrganicChe mistry) 50. 2165 (1985), low temperature , the reaction is carried out under an inert atmosphere.

ホスホン酸ヒドロキシアルキル化合物は、順次、対応するホスホン酸エステル、例えばホスホン酸ジベンジルを、テキンアーボレットオヨビエイ・ホウヵウド（Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌ　ｌｅｔおよび＾Ｆｏｕｃａｕｄ）　、ノンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、９１６　（１９８２）の一般的方法に従って、アルデヒドＲ，−ＣＨ０（ここで、Ｒ１は式（１）の記載と同意義である）と反応させることにより製造できる。ホスホン酸ベンジルおよびアルキルは、商業上入手可能な化合物であるが、または標準技法により商業上入手可能な出発物質から製造できるかのいずれかである。The hydroxyalkyl phosphonate compound is sequentially converted into the corresponding phosphonate ester, For example, dibenzyl phosphonate can be added to Texier-Boul let and ^Foucaud), Nonthesis (S aldehyde synthesis), 916 (1982). React with doR, -CH0 (where R1 has the same meaning as described in formula (1)) It can be manufactured by Benzyl and alkyl phosphonates are commercially available chemical compound, or which can be prepared from commercially available starting materials by standard techniques. Either you can do it or you can do it.

式（ＩＸ）の中間体化合物は、公知化合物であるか、または要すればＲ２ＯおよびＲ２１を導入するための標準操作を用いて公知アミノアルキルホスホン酸誘導体より製造できるかのいずれかである。これらの反応の間、アミノ官能基の保護は必須である。Ｒ７゜またはＲｕ）チル基の導入は、適当な不活性溶媒中、ジアゾメタンと反応させることにより行うことができる。The intermediate compound of formula (IX) is a known compound or, if necessary, R2O and known aminoalkylphosphonic acid derivatives using standard procedures to introduce R21 and R21. Either it can be produced from the body. During these reactions, protection of the amino functionality is required. The introduction of the R7° or Ru) thyl group is carried out by dioxidation in a suitable inert solvent. This can be done by reacting with zomethane.

固定された配置の式（ＩＸ）の化合物は、アール・ジャックワイアー（Ｒ，Ｊａｃｑｕｉｅｒ）ら、ホスホラス・アンド・サルフｙ−（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ）３６．７３．１９８３の一般方法により製造できる。Fixed configuration compounds of formula (IX) were prepared by R, Ja Phosphorus et al. and 5 ulfur) 36.73.1983.

式（ＩＶ）および（ＸＩ［＋）の化合物は、公知アミノ酸誘導体であるか、または公知方法によりこれらの誘導体から製造できるかのいずれかである。式（ＸＡ）および（ＸＢ）の化合物は、公知化合物であるかまたは公知方法により公知化合物から製造できるかのいずれかである。Compounds of formula (IV) and (XI[+) are known amino acid derivatives or can be produced from these derivatives by known methods. Formula (XA ) and (XB) are known compounds or have been made known by known methods. Either it can be manufactured from a compound.

式（ＸＩ）の化合物は、式（■）の化合物を製造するために記載した方法に類似する操作により、前記のアルデヒドＲ，−ＣＨ０および前記の式（ＸＩ）の化合物から製造できる。Compounds of formula (XI) can be prepared using methods similar to those described for preparing compounds of formula (■). By this operation, the above aldehyde R, -CH0 and the above compound of formula (XI) It can be manufactured from things.

本明細書に開示されている式（ＩＩ）、（Ｉ［Ｉ）の中間体、および式（ＩＸ）のある種の中間体は新規な化合物であり、その記載されている製法と同様に本発明の態様を形成する。Intermediates of formula (II), (I[I), and formula (IX) disclosed herein Certain intermediates of are novel compounds and, as well as their described preparations, are form a bright aspect.

式（１）の化合物の医薬上許容される塩は、通常、適当な酸または塩基との反応により形成させることができる。Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (1) are usually prepared by reaction with a suitable acid or base. It can be formed by

前記したように、式（１）の化合物は１種以上のジアステレオマーの形態にて存在する。本発明の方法がその混合物を生成する場合、その個々の異性体は、クロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより相互に分離できる。As mentioned above, the compound of formula (1) exists in the form of one or more diastereomers. Exists. When the process of the invention produces a mixture thereof, the individual isomers are mutually by chromatography, e.g. column chromatography or HPLC. Can be separated.

また、式（１）の個々のノアステレオマ−化合物は、立体化学上純粋な出発物質を用いることにより、または全合成過程のいずれかの段階の中間体のうち所望の異性体を分離し、これらの中間体を式（１）の化合物に変換することにより得ることができる。Additionally, each noastereomeric compound of formula (1) is a stereochemically pure starting material. or the desired intermediate at any stage of the total synthesis process. obtained by separating the isomers and converting these intermediates into compounds of formula (1) be able to.

式（１）の化合物の単一のジアステレオマーが前記のように１以上の方法の変形により製造され、その各々で異なるキシル中心が限定される場合、特定の方法の変形を用いて予定されていないキシル中心での配置を誘導することが可能であることが認識されるであろう。A single diastereomer of a compound of formula (1) can be prepared in one or more process variations as described above. of a particular method, each of which defines a different xyl center. It is possible to use deformation to induce unplanned placement at the xyl center. That will be recognized.

さらには、特定のキシル中心での絶対配置はわかっていないが、ＭＮＲ分光学または旋光度を用いて、そのエピマーまたは他のジアステレオマーに相対的な所定のジアステレオマーを特徴付けることは可能である。Furthermore, although the absolute configuration at a particular xyl center is not known, MNR spectroscopy and or optical rotation to determine the value of a given epimer or other diastereomer relative to that epimer or other diastereomer. It is possible to characterize the diastereomers of.

さらなる態様において、本発明は有効な治療薬として、特に、コラーゲン分解活性に由来する筋骨格障害、とりわけリウマチおよび／または関節炎症状、および組織改造のような、体の結合組織および蛋白質性成分の減成が生じる症状の治療薬として用いるための式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。In a further aspect, the present invention particularly provides collagen degrading activity as an effective therapeutic agent. musculoskeletal disorders of sexual origin, especially rheumatoid and/or arthritic conditions, and Treatment of conditions that result in the deterioration of connective tissue and proteinaceous components of the body, such as tissue remodeling. Provides a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicine. Ru.

式（１）の化合物はまた、癌の治療にて；中枢および末梢神経系におけるミニリン減成を防止するための：過敏性腸疾患のような結腸障害の治療または予防用の、およびコラゲナーゼ種の酵素である中性金属プロテアーゼが病理学的または他の役割を有する他の症状にて有用性を有する。Compounds of formula (1) may also be used in the treatment of cancer; for the treatment or prevention of colon disorders such as irritable bowel disease. , and neutral metalloproteases, which are enzymes of the collagenase species, may cause pathological or other It has utility in other conditions in which it plays a role.

本発明はさらには、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。The present invention further provides a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier is provided.

本発明の組成物は、筋骨格障害、特に関節炎疾患の治療において、および組織改造を調整するのに有用であり、ならびに前記疾患の治療において有用性を有する。The compositions of the invention are useful in the treatment of musculoskeletal disorders, especially arthritic diseases, and in tissue modification. is useful in modulating the structure of .

混合することで製造できる本発明の組成物は、慣用的方法にて、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢側または保存剤を含有していてもよい。これらの慣用的賦形剤は、例えばＡＣＥ抑制剤であるエナラプリルのような関連ペプチド酵素抑制剤の組成物の調製におけるような、慣用的方法にて用いることができる。The composition of the present invention can be prepared by mixing diluents, binders, etc. in a conventional manner. Contains no fillers, disintegrants, flavoring agents, colorants, lubricants or preservatives. Good too. These conventional excipients include, for example, the ACE inhibitor enalapril. for use in conventional manner, such as in the preparation of compositions of eel-related peptide enzyme inhibitors. I can be there.

本発明の組成物は、経口、局所、直腸または非経口投与に適しているが、経口投与が好ましい。非経口用組成物は、静脈内、筋肉内、関節内、皮下的に、または脳を髄液中に投与してもよい。The compositions of the invention are suitable for oral, topical, rectal or parenteral administration; It is preferable to give. Parenteral compositions can be administered intravenously, intramuscularly, intraarticularly, subcutaneously, or The brain may also be administered into the spinal fluid.

好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与形であり、医薬または獣医薬の分野において用いるための形態である。例えば、このような調製物は、前記のいずれかの障害の治療または予防にて薬剤として用いるための使用説明書を伴う包装形とすることができる。Preferably, the pharmaceutical composition of the invention is in unit dosage form and is suitable for use in the field of medicine or veterinary medicine. This is a form for use in. For example, such preparations can be prepared using any of the above-mentioned in packaged form with instructions for use as a drug in the treatment or prevention of any disorder. It can be done.

本発明の化合物についての適当な投与範囲は化合物にて変化し、治療すべき症状に依存する。それはまた、とりわけ、吸収性に対する相対的効能および選択された投与方法に依存する。Suitable dosage ranges for the compounds of the invention vary depending on the compound and the condition to be treated. Depends on. It also examines, among other things, its relative efficacy for absorption and the selected depending on the method of administration.

本発明の化合物または組成物は、いずれの経路により投与するために処方してもよく、好ましい経路は治療が要求される障害に依存し、好ましくは単位投与形であるか、または患者が単一用量にて一人で投与できる形態である。The compounds or compositions of the invention may be formulated for administration by any route. Often, the preferred route will depend on the disorder for which treatment is required, preferably in unit dosage form. or in a form that can be administered by the patient alone in a single dose.

組成物は、例えば錠剤、カプセル、サッンエ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元用粉末または液体ＳＩＩ製物、例えば溶液または懸濁液、または坐剤の形態である。The compositions can be, for example, tablets, capsules, sachets, vials, powders, granules, lozenges. , reconstitution powder or liquid SII preparations, such as solutions or suspensions, or in the form of suppositories. It is a state.

組成物、例えば経口投与用に適する組成物は、結合剤、例えばノロツブ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン］・またはポリビニルピロリドン：充填剤、例えばラクトース、７ヨ糖、トウモロコノ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリノン１錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラートまたは微結晶セルロース、またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有していてもよい。Compositions, e.g. compositions suitable for oral administration, may include a binder, e.g. a, gelatin, sorbitol, tragacan] or polyvinylpyrrolidone: Fillers such as lactose, 7-sucrose, corn starch, calcium phosphate, sol Vitol or Glinone 1 tablet Lubricants, e.g. magnesium stearate, disintegration agents such as starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or Microcrystalline cellulose, or a pharmaceutically acceptable moisturizer such as sodium lauryl sulfate It may also contain conventional excipients such as agents.

固体組成物は、混合、充填、打錠などの慣用的技法により得ることができる。Solid compositions can be obtained by conventional techniques such as mixing, filling, tabletting, etc.

繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を用いる組成物全体に組成物を分配させてもよい。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態である場合、固体医薬組成物を処方するのに適当ないずれの担体、例えばステアリン酸マグネシウム、Ｍｔ５ｔ、グルコース、ラクトース、ツユ−クロース、米粉およびチョークを用いてもよい。Repeated mixing operations are used to distribute the composition throughout the composition using a large amount of filler. It's okay. solid pharmaceutical compositions when the composition is in the form of tablets, powders or lozenges; Any suitable carrier for formulating the product, such as magnesium stearate, Mt. Using 5t, glucose, lactose, tsucrose, rice flour and chalk Good too.

錠剤は正規の製薬技法にお（ブる周知方法に従って、特に腸溶性コーティング剤で被覆されていてもよい。組成物はまた摂取性カプセルの形態であり、例えば化合物、所望により担体または他の賦形剤を一緒に含有していてもよいゼラチンの形態である。例えば、硬ゼラチンカプセル中、粉末または顆粒形の本発明の化合物を所望の量、ステアリノ酸マグネシウムのような滑沢剤、微結晶セルロースのような充填剤、およびナトリウム澱粉グリコラートのような崩壊剤と一緒に完全に混合した状態にて配合する。The tablets are prepared according to standard pharmaceutical techniques (well known methods), especially with enteric coatings. It may be coated with. The composition may also be in the form of an ingestible capsule, e.g. of gelatin, optionally containing carriers or other excipients. It is a form. Compounds of the invention in powder or granule form, for example in hard gelatin capsules. with the desired amount of lubricants such as magnesium stearinoate and microcrystalline cellulose. complete with fillers such as, and disintegrants such as sodium starch glycolate. Blend in a mixed state.

液体としての経口投与用組成物は、例えばエマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の過当なビヒクルで復元させる乾燥生成物として提供することができる。そのような液体組成物は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレＩ−トまたはアカンア、水性または非水性ビヒクルであり、それは食用油、例えば扁桃油、分別ココヤノ油、油状エステル、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールのエステル、またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水を包含し；保存剤、例えばｐ−ヒドロキソ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸のような慣用的添加剤を、所望により慣用的フレーバー剤または着色剤を含有してもよい。Compositions for oral administration as liquids can be prepared, for example, as emulsions, syrups or elixirs. in the form of a silica or reconstituted with water or other suitable vehicle before use It can be provided as a dry product. Such liquid compositions contain suspending agents , such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethyl Chillcellulose, Carboquine Methylcellulose, Aluminum Stearate Gel , hardened edible fats, emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate or aca A, aqueous or non-aqueous vehicle, which may include edible oils, such as tonsil oil, Coyano oil, oily esters such as glycerin or propylene glycol esters or ethyl alcohol, glycerin, water or saline; active agents such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid. optionally containing conventional flavoring or coloring agents. Good too.

本発明の化合物はまた非経口経路にて投与してもよい。慣用的製薬操作によれば、該組成物は、例えば坐剤のような直腸投与用に、または注射可能な形態にて非経口投与用に処方できる。例えば関節内注射によるか、または脳を軸流体中への注射によるか、または筋肉内あるいは皮下注射によるような脱ミニリン鞘形成部位に出入りするであろう他の経路を介する注射の場合、自由に溶解する溶液としてまたは分散性に乏しい貯蔵物として、本発明の化合物は、医薬上許容される液体、例えば滅菌発熱物質不含水または非経口的に許容される油または液体混合液中の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンにて提供され、それは静菌剤、酸化防止剤または他の保存剤、溶液を血液と等張にするための緩衝剤または溶質、増粘剤、沈殿防止剤または他の医薬上許容される添加剤を含有してもよい。そのような形態は、アンプルまたは使い捨て注射器のような滅菌単位投与形にて、または適量を採取させるボトルのような複数投与形、または注射用処方を調製するのに用いることができる固体形または濃縮物にて提供される。Compounds of the invention may also be administered by the parenteral route. According to conventional pharmaceutical operations , the composition can be administered non-convulsively, e.g. for rectal administration as suppositories, or in injectable form. Can be formulated for oral administration. For example, by intra-articular injection or by placing the brain into axial fluid. Deminiaturization by injection or by intramuscular or subcutaneous injection For injections via other routes that may enter or exit the site, use a freely soluble solution. The compounds of the present invention can be added to pharmaceutically acceptable liquids as a liquid or as a poorly dispersible stock. body, e.g. sterile pyrogen-free water or parenterally acceptable oil or liquid mixture It is provided as an aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion in bactericidal agents, antioxidants or other preservatives, buffers or other agents to make the solution isotonic with blood. may contain solutes, thickeners, suspending agents or other pharmaceutically acceptable additives. stomach. Such forms include sterile unit dosage forms such as ampoules or disposable syringes. or in multiple-dose forms such as bottles to collect appropriate amounts, or injectable formulations. It is provided in solid form or concentrate which can be used for preparation.

局所および経皮投与の場合、調製物はまた、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、スプレー、エアロゾル、ウォッシュ、皮膚ペイントまたはバッチとして提供してもよい。For topical and transdermal administration, the preparations also include ointments, creams, lotions, gels. Available as a spray, aerosol, wash, skin paint or batch It's okay.

コラゲナーゼ種の酵素が関与する疾患を治療するための単位用量は、一般に、１０−１０００ｍｇの化合物を、好ましくは１０−５００ｍｇ、特に１０，５０．１００．１５０、？００．２５０．３００．３５０．４００．４５０または５０Ｑｍｇの化合物を８有する。該組成物は、−日の全用量が、７０ｋｇの成人で、正常には、１０〜３０００ｍｇの範囲にあるように、−日に１回またはそれ以上の回数、例えば−日に２．３または４回投与できる。かかる用量は、約０．１５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。また、特に注射の場合、単位用量は、２〜２００ｍｇの本発明の化合物を含有し、複数回にて投与され、所望により、望ましい一日の用量を投与してもよい。A unit dose for treating diseases involving enzymes of the collagenase species is generally 1 0-1000 mg of compound, preferably 10-500 mg, especially 10,50. 100.150,? 00.250.300.350.400.450 or 50 It has 8 compounds of Qmg. The composition is such that the total dose on day - is for an adult weighing 70 kg; Normally, in the range of 10-3000 mg - once or more times a day for example 2.3 or 4 times on -day. Such a dose is about 0.15 This corresponds to ~50 mg/kg/day. Also, especially for injections, the unit dose may be 2 to 2 00 mg of a compound of the invention, administered in multiple doses, optionally as desired. A single daily dose may be administered.

加えて、本発明は、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を、体の結合組織および他の蛋白質性成分の減成を生じる症状の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる、かかる症状の治療法を提供する。In addition, the present invention provides an effective amount of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , requiring treatment of conditions that result in the deterioration of connective tissue and other proteinaceous components of the body. A method of treating such conditions is provided comprising administering to a mammal.

本発明はまた、体の結合組織および他の蛋白質性成分の減成が起こる症状の治療用の医薬を製造するだめの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。The present invention also provides treatment for conditions in which there is deterioration of connective tissue and other proteinaceous components of the body. Use of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for provide services.

次に記載例および実施例を挙げて本発明の化合物の製造を説明する。温度はすべて℃で表す。Next, the production of the compounds of the present invention will be explained with reference to Examples and Examples. The temperature is fine It is expressed in °C.

記載例ＩＮ−［１−（シェドキノホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル］ロインンベンジルエステル（Ｄｌ）トルエン（１００ｍ１）中、サリチルアルデヒド（１，８３ｇ）、ロイシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホナート塩（５，９ｇ）およびトリエチルアミン（２，１ｍ１）を、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）装置にて２時間加熱還流した。溶液を冷却し、真空下で溶媒を除去した。ホスホン酸ジエチル（３，２ｇ）を加え、溶液を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄急曲として標記化合物（２，８ｇ）を得た。Description example I N-[1-(shedoquinophosphinyl)-1-(2-hydroxyphenyl)methy ] Loin benzyl ester (Dl) Salicylaldehyde (1,83g), leucineben in toluene (100ml) Dyl ester p-toluenesulfonate salt (5,9 g) and triethylamine (2.1m1) at 2 o'clock in a Dean-3tark device. The mixture was heated to reflux for a while. The solution was cooled and the solvent was removed under vacuum. diethyl phosphonate (3.2 g) was added and the solution was heated at 120° C. for 4 hours. Cool the reaction mixture; Column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate resulted in a yellow peak. The title compound (2.8 g) was obtained.

記載例２Ｎ−［１−（シェドキンホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル］ロイノン（Ｄ２）エタノール中、１０％パラジウム／チャコール上、大気圧で水素添加することによりＤＩ　（１，４ｇ）から標記化合物（１，０ｇ）を製造した。Description example 2 N-[1-(Schedquinphosphinyl)-1-(2-hydroxyphenyl)methy Le] Roynon (D2) Hydrogenated in ethanol over 10% palladium/charcoal at atmospheric pressure. The title compound (1.0 g) was prepared from DI (1.4 g).

記載例３Ｎ−［Ｎ’−［］−（シェドキノホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル］ロイノル］−Ｎ、Ｏ−ツメチル−Ｌ−チロノンアミド（Ｄ３）Ｎ’ −［１−（シェドキノホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル］ロイソン（Ｄ２）（０，５ｇ）の乾燥アセトニトリル中溶液を水浴中にて０℃ に冷却し、１，１°−カルポニルノイミダゾールを加えた。混合物を０℃で１時間保持し、ついで最少量のアセトニトリル中の０−メチル−（Ｓ）−チロノンＮ −メチルアミドを攪拌しながら滴下した。混合物を室温に加温し、さらに２日間攪拌し、ついで蒸発乾固させた。残渣をクロロホルムに溶かし、希クエン酸と水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得た。溶出液としてクロロホルムで開始し、１０％メタノール／クロロホルムで展開させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０，４３ｇ）を得た。Description example 3 N-[N'-[]-(shedquinophosphinyl)-1-(2-hydroxyphenylphenyl) methyl) leunor]-N,O-methyl-L-thyrononamide (D3)N' -[1-(shedoquinophosphinyl)-1-(2-hydroxyphenyl)methyl ] A solution of Royson (D2) (0.5 g) in dry acetonitrile was heated at 0°C in a water bath. and 1,1°-carponylneumidazole was added. Mixture at 0℃ for 1 hour 0-Methyl-(S)-thyronone N in a minimum amount of acetonitrile. - Methylamide was added dropwise with stirring. The mixture was allowed to warm to room temperature for an additional 2 days. Stirred and then evaporated to dryness. Dissolve the residue in chloroform, dilute citric acid and water Washed with. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to dryness. A crude product was obtained. Start with chloroform as eluent and 10% methanol/chloroform. Purified by column chromatography on silica gel developed with loform, The title compound (0.43 g) was obtained.

実測値：ＥＩ　Ｍ”　５６３゜記載例４３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロパツール（Ｄ４）３−アミノ−１−プロパツール（３，７５ｇ）をジクロロメタン（５０Ｑｓｌ）およびジメチルホルムアミド（５０＠ｌ）に溶かし、ナフタル酸無水物（９，９ｇ）を、つづいてトリエチルアミン（６，９ｍ１）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８，７５ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボッイミド塩酸塩（１３，４ｇ）を加え、該溶液を室温で２４時間攪拌した。溶液を濾過し、水、ＩＮ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて淡黄色固体として標記化合物（７，５ｇ）を得た。Actual value: EI　M”　563゜ Description example 4 3-(1,8-Natsutale dicarboxinimide) propatool (D4) 3-ami No-1-propertool (3.75g) was added to dichloromethane (50Qsl) and dichloromethane (50Qsl). Dissolve naphthalic anhydride (9.9 g) in methylformamide (50@l), Subsequently, triethylamine (6.9 ml) was added. The solution was stirred at room temperature for 2 hours. , 1-hydroxybenzotriazole (8,75 g) and 1-ethyl-3-( 3-dimethylaminopropyl)carboimide hydrochloride (13.4 g) was added, and the The solution was stirred at room temperature for 24 hours. Filter the solution and add water, IN hydrochloric acid, sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. Filter the solution and place under vacuum Evaporation of the solvent gave the title compound (7.5 g) as a pale yellow solid.

記載例５３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロパナール（Ｄ５）塩化オキサリル（３，５ｍ１）のジクロロメタン（１００ｅｌ）中溶液を一６０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（５，９５ｍ１）／′）クロロメタン（１０園ｌ）を１５分間にわたってゆっくりと加えた。ジクロロメタン（１００１１１）中のアルコール（９ｇ）（Ｄ４）を３０分間にわたって滴下し、該溶液を一６０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を一１５℃に加温し、−６０℃に冷却し、トリエチルアミン（２４，５ａ＋１）を加えた。該溶液を室温に加温し、水、希塩酸、炭酸ナトリウム１０％溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物（８，３ｇ）を得た。Description example 5 3-(1,8-natsutale dicarboxinimide) propanal (D5) oxychloride A solution of Salil (3.5 ml) in dichloromethane (100 el) was cooled to -60°C. Then dimethyl sulfoxide (5,95 ml)/') chloromethane (10 liters) was added. Add slowly over 15 minutes. A in dichloromethane (100111) Alcohol (9 g) (D4) was added dropwise over 30 minutes and the solution was Stir for 5 minutes. The reaction mixture was warmed to -15°C, cooled to -60°C and diluted with triethyl alcohol. Ruamine (24,5a+1) was added. The solution was warmed to room temperature and added with water, dilute hydrochloric acid, and charcoal. It was washed with a 10% sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. Filter the solution Filtration and evaporation of the solvent under vacuum gave the title compound (8.3 g) as a white solid. .

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　２．８６　（２Ｈ，ｄｄ）　、４．５３　（２Ｈ，ｔ）　、７．７５　（２Ｈ，ｔ）、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８．５６　（２Ｈ，ｄ）　、９．９０　（ＬＨ，ｓ）。δ (CDCIs): 2.86 (2H, dd), 4.53 (2H, t) , 7.75 (2H, t), 8.22 (2H, d), 8.56 (2H, d), 9.90 (LH, s).

記載例６Ｎ−［Ｎ−（１−（ジベンジルオキシホスフィニル）−３＝（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル− （Ｓ）−チロシンアミド（Ｄ６）ジクロロメタン（５０園ｌ）中の３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブｏバｔ−ル（３，２ｇ）（Ｄ５）　を、Ｏ℃ＴＮ−（（Ｓ）−ｏイシル）− Ｎ、Ｏ−’）メチル−（Ｓ）−チロシンアミド（４，０４ｇ）のジクロロメタン（５０鵬１）中溶液に加えた。硫酸マグネシウムを加え、反応混合物を０℃で１５分間、ついで室温で１５分間攪拌した。Example 6 N-[N-(1-(dibenzyloxyphosphinyl)-3=(1,8-naphthalene) dicarboximido)propyl)-(S)-leucyl]-N,O-dimethyl- (S)-Tyrosinamide (D6) 3-(1,8-naphthalene dicarboximide) in dichloromethane (50 liters) ) Bouttle (3.2 g) (D5) at O℃TN-((S)-oyl)- N,O-')methyl-(S)-tyrosinamide (4,04g) in dichloromethane (50 Peng 1) was added to the medium solution. Magnesium sulfate was added and the reaction mixture was stirred at 0°C for 1 Stirred for 5 minutes and then at room temperature for 15 minutes.

ジエイ・アイ・ジー・カドガン（Ｊ、　１．　Ｇ、　Ｃａｄｏｇａｎ）らの方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１９９０．　４６．　７１７５］により製造したトリメチルシリルホスホン酸ジベンジル（４，２５ｇ）を、窒素下、０℃でシリンジを介して前記の反応混合物に加えた。該溶液を室温に加温し、１８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去して橙色油を得た。The method of G.I.G.Cadogan (J, 1.G.Cadogan) et al. [Tetrahedron 1990. 46. 7175 Dibenzyl trimethylsilylphosphonate (4.25 g) prepared by The solution was added via syringe to the above reaction mixture at 0°C. Warm the solution to room temperature and stirred for 18 hours, diluted with water, 10% citric acid solution and saturated sodium chloride solution. Washed. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under vacuum. Removal gave an orange oil.

酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジアステレオマーを得た。Purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate. , a single diastereomer was obtained.

異性体Ｄ６Ａ　（０，９ｇ） δ（ＣＤＣＩｇ）　：　０．８１　（６Ｈ，ｄｄ）　、０．９０　２．３５　（６Ｈ，ｍ）　、２゜７７　（３Ｈ，ｄ）　、２．８７　（２Ｈ，ｍ）　、３．２２　（２Ｈ，ｍ）　、３．６７　（３Ｈ。Isomer D6A (0.9g) δ (CDCIg): 0.81 (6H, dd), 0.90 2.35 ( 6H, m), 2°77 (3H, d), 2.87 (2H, m), 3.2 2 (2H, m), 3.67 (3H.

ｓＬ　４．１２　（２Ｈ，ｔ）、４．７４　（ＩＨ，ｍ）、４．９５　（４Ｈ，ｍ）、６．７８　（２Ｈ，ｄ）　、７．１０　（２Ｈ，ｄ）　、７．３１　（１０Ｈ，ｓ）　、７．６０　（ＩＨ。sL 4.12 (2H, t), 4.74 (IH, m), 4.95 (4H, m), 6.78 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.31 (1 0H,s), 7.60 (IH.

ガン　、　７．７４　（３Ｈ，ｔ）　、　８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、　８．５８　（２Ｈ，ｄ）。Gun, 7.74 (3H, t), 8.22 (2H, d), 8.5 8 (2H, d).

？［ｌ値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”　８１９゜　ＣｓｇＨｓ＋Ｎ４０＊Ｐ　として、計ａｍ：Ｍ８１８゜さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。? [l value FAB (M0H)” 819°CsgHs+N40*P , total am: M818° Further elution yielded a slower flowing single diastereomer.

異性体Ｄ６Ｂ　（１，８ｇ）。Isomer D6B (1.8 g).

δ（ＣＤＣ１ｚ）　：　０．８２　（６Ｈ，ｄｄ）　、１，１２　２．２４　（６Ｈ，ｍ）　、２゜６９　（３Ｈ，ｄ）　、２．８３　（ＩＨ，ｍ）　、３．１３　（２Ｈ，ｍ）　、３．６２　（ＩＨ。δ (CDC1z): 0.82 (6H, dd), 1,12 2.24 ( 6H, m), 2゜69 (3H, d), 2.83 (IH, m), 3.1 3 (2H, m), 3.62 (IH.

ｍＬ　３．６８　（３Ｈ，ｓ）、４．１５　（ＬＨ，ｍ）、４．２７　（ＬＨ，ｍ）、４．６０　（ＬＨ，ｔ）　、４．９５　（４Ｈ，ｍ）　、６．５９　（ＩＨ，ｄ）　、６．７６　（２Ｈ，ｄ）、７．１５　（２Ｈ，ｄ）　、７．３０　（１０Ｈ，ｍ）　、　７．６２　（ＬＨ，ｄ）　、７．７６（２Ｈ，ｔ）　、８．２３　（２Ｈ，ｄ）　、８．６０　（２Ｈ，ｄ）。mL 3.68 (3H, s), 4.15 (LH, m), 4.27 (LH, m), 4.60 (LH, t), 4.95 (4H, m), 6.59 (I H, d), 6.76 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.30 (10H, m), 7.62 (LH, d), 7.76 (2H, t), 8 ．． 23 (2H, d), 8.60 (2H, d).

測定１：ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　８１９゜　ｃ４ａＨＳ１Ｎ４ｏ、Ｐとして、計算値・Ｍ　８１８゜記載例７３−（フタルイミド）プロパツール（Ｄ７）３−アミノ−１−プロパツール（７，５ｇ）をエタノール（２００１ｍｌ）に溶がし、Ｎ−カルボエトキンフタルイミド（２１，９ｇ）を加え、該溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶がして、水（２Ｘ）で洗浄した。該クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて標記化合物（１２，７ｇ）を得た。Measurement 1: FAB (M1H)' 819°c4aHS1N4o, P, total Calculated value/M 818° Example 7 3-(phthalimide)propatur (D7) 3-amino-1-propatur (7 , 5g) in ethanol (2001ml) and dissolved N-carboethquinphthalate. Mido (21.9 g) was added and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. Solvent under vacuum Evaporated and the residue was dissolved in chloroform and washed with water (2X). The chlorophore The lume solution was washed with sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under vacuum and labeled. A compound (12.7 g) was obtained.

記載例８３−（フタルイミド）プロパナール（Ｄ８）記載例５に記載の操作により、３− （フタルイミド）プロパツール（Ｄ７）（１２、７ｇ）から標記化合物（１１，５ｇ）を得た。Example 8 3-(phthalimido)propanal (D8) By the operation described in Description Example 5, 3- (phthalimide) propatool (D7) (12,7g) to the title compound (11, 5g) was obtained.

δ（ＣＤＣ１，）　＋　２．８９　（２Ｈ，ｄ　ｔ）　、４．０５　（２Ｈ，ｔ）　、７．７４　（２Ｈ，ｍ）　、７．８６　（２Ｈ，ｍ）　、９．８３　（ＩＨ，ｓ）記載例９Ｎ−［Ｎ−（１−（ノメトキノホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル）− （Ｓ）−ロイツル、１−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ９）ジクロロメタン（５０ＩＩｌ）中の３−（フタルイミド）プロパナール（４，０６ｇ＞（Ｄ８）を、０℃で（Ｓ）−ロイツルー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド（５，８２ｇ）のジクロロメタン（５０■ｌ）中溶液に加えた。硫酸マグネシウムを加え、反応混合物を０℃で１５分間、ついで室温で１５分間攪拌した。δ (CDC1,) + 2.89 (2H, d t), 4.05 (2H, t ), 7.74 (2H, m), 7.86 (2H, m), 9.83 (I H, s) Description example 9 N-[N-(1-(nomethocinophosphinyl)-3-phthalimidopropyl)- (S)-Reutzl, 1-(S)-phenylalanine-N-methylamide (D9) 3-(phthalimido)propanal (4,0) in dichloromethane (50II) 6g>(D8) at 0°C, (S)-roytlu (S)-phenylalanine-N- Added to a solution of methylamide (5.82 g) in dichloromethane (50 l). sulfur Magnesium chloride was added and the reaction mixture was stirred at 0°C for 15 minutes and then at room temperature for 15 minutes. Stirred.

ジェイ・アイ・ジー・カドガン（Ｊ、　１．　Ｇ、　Ｃａｄｏｇａｎ）らの方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１９９０．　４６．　７１７５１により製造したトリメチルシリルホスホン酸ジメチル（３，３ｇ）を、窒素下、０℃でシリンジを介して前記の反応混合物に加えた。該溶液を室温に加温し、１８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去して橙色油を得た。The method of J.I.G. Cadogan (J, 1. G. Cadogan) et al. [Tetrahedron 1990. 46. 7175 Dimethyl trimethylsilylphosphonate (3.3 g) prepared in step 1 was added under nitrogen. , was added to the above reaction mixture via syringe at 0°C. Warming the solution to room temperature; Stir for 18 hours and wash with water, 10% citric acid solution and saturated sodium chloride solution. did. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under vacuum. An orange oil was obtained.

酢酸エチル、つづいて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２種のジアステレオマーの混合物（Ｄ９）として標記化合物（８ｇ）を得た。on silica gel eluting with ethyl acetate followed by 10% methanol/ethyl acetate. It is purified by column chromatography to obtain a mixture of two diastereomers ( The title compound (8 g) was obtained as D9).

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８５　（６Ｈ，ｍ）　、０．９５−２．１８　（５Ｈ，ｍ）　、２．６７　（１！／６Ｈ，ｄ）　、２．７５　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．８０　３．３２　（３Ｈ，ｍ）　、３゜５５　Ｃ％Ｈ，ｔ）　、３．７２　（８Ｈ，ｍ）　、３．８４　（％Ｈ，ｍ）　、４．６０　（３４Ｈ。δ (CDCIs): 0.85 (6H, m), 0.95-2.18 (5 H, m), 2.67 (1!/6H, d), 2.75 (IV2H, d) , 2.80 3.32 (3H, m), 3゜55 C%H, t), 3.72 (8H, m), 3.84 (%H, m), 4.60 (34H.

ｑ）　、４．７５　（ＺＨ，ｍ）　、６．２２　（！／ＧＨ，ｄ）　、７．２２　（５！４Ｈ，ｍ）　、７゜５３　（ＩＨ，ｔ）　、７．７４　（３Ｈ，ｍ）　、７．８５　（２Ｈ，ｍ）。q), 4.75 (ZH, m), 6.22 (!/GH, d), 7.22 (5!4H, m), 7゜53 (IH, t), 7.74 (3H, m) , 7.85 (2H, m).

実測［：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　５８７゜　ＣｔｏＨｕＮ４０ｔＰとして、計算値：Ｍ２Ｂ５゜標記化合物をまた、記載例１９に記載の操作により酸（Ｄ２４Ａ）（０，１ｇ）および（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，０５ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ９Ａ）として製造した。Actual measurement [: FAB (M+H)” 587° CtoHuN40tP, calculated Calculated value: M2B5゜ The title compound was also converted to acid (D24A) (0.1 g) by the procedure described in Description Example 19. and (S)-phenylalanine-N-methylamide (0,05 g) to a single Produced as a diastereomer (D9A).

δ（ＣＤＣＩり：　０．８８　（６Ｈ，ｄ）、１．２８　（２Ｈ，ｍ）　、１．６０　（２Ｈ。δ (CDCI: 0.88 (6H, d), 1.28 (2H, m), 1. 60 (2H.

ｍ）　、１．８４　（ＩＨ，ｍ）　、２．０８　（ＩＨ，ｍ）　、２．６７　（３Ｈ，ｄ）　、３．１４　（２Ｈ，ｍ）　、３．５５　（ＩＨ，ｔ）　、３．７５　（８Ｈ，ｍ）　、３．８４　（ＩＨ，ｍ）、４．６０　（ＩＨ，ｑ）　、６．２６　（ＩＨ，ｄ）　、７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、７．５１　（ＬＨ，ｄ）　、７．７３　（２Ｈ，ｍ）　、７．８５　（２Ｈ，ｍ）記載例１０４−（］、、］８−ナフタレンジカルボキノイミドブタノール（ＤＩＯ）記載例４に記載の操作により、４−アミノ−１−ブタノール（４，４５ｇ）より標記化合物（４，５ｇ）を製造した。m), 1.84 (IH, m), 2.08 (IH, m), 2.67 ( 3H, d), 3.14 (2H, m), 3.55 (IH, t), 3.7 5 (8H, m), 3.84 (IH, m), 4.60 (IH, q), 6 ．． 26 (IH, d), 7.23 (5H, m), 7.51 (LH, d) , 7.73 (2H, m), 7.85 (2H, m) Description example 10 4-(],,]8-naphthalene dicarboquinimidobutanol (DIO) description example The title was obtained from 4-amino-1-butanol (4.45 g) by the procedure described in 4. A compound (4.5 g) was prepared.

記載例１１４−（１，，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブタナール（Ｄｌ、１）記載例５に記載の操作により、４−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブタノール（ＤＩＯ）（４，３８ｇ）から標記化合物（３，９６ｇ）を製造した。Description example 11 4-(1,,8-naphthalenedicarboximide)butanal (Dl, 1) description By the procedure described in Example 5, 4-(1,8-naphthalene dicarboximide) but The title compound (3.96 g) was prepared from nor (DIO) (4.38 g).

δ（ＣＤＣ１３）：　２．１０　（２８，２重複ｔ）　、２．６０　（２Ｈ，Ｄ　、４．２０（２Ｈ，ｔ）、７．７０　（２Ｈ，ｔ）、８．１７　（２Ｈ，ｄ）、８．５８　（２Ｈ，ａ）、９、８３　（］、　Ｈ，ｓ）。δ (CDC13): 2.10 (28, 2 overlap t), 2.60 (2H, D , 4.20 (2H, t), 7.70 (2H, t), 8.17 (2H, d) , 8.58 (2H, a), 9, 83 (], H, s).

記載例１２Ｎ−［Ｎ−（１−（ノベンジルオキシホスフィニル）−４−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブチル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄｌ２）記載例６に記載の操作により、４−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブタナール（Ｄｌｌ）（３，９６ｇ）　、（Ｓ）−ロインルー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（４，３２ｇ）およびトリメチルノリルホスホン酸ジベンノル（４，９９ｇ）から、２種のノアステレオマ−の混合物として標記化合物（３，３３ｇ）を製造した。Description example 12 N-[N-(1-(nobenzyloxyphosphinyl)-4-(1,8-naphthalene) dicarboximido)butyl)-(S)-leunor]-(S)-phenylara Nin-N-methylamide (Dl2) By the operation described in Description Example 6, 4-(1,8-naphthalene dicarboximide) Butanal (Dll) (3,96g), (S)-loin-(S)-phenyl Alanine-N-methylamide (4,32g) and trimethylnorylphosphonic acid From dibennol (4.99 g), marked as a mixture of two noastereomers A compound (3.33 g) was prepared.

δ（ＣＤＣＩ３）：　０．６７　（３Ｈ，ｄｄ）　、０．７９　（３Ｈ，ｄｄ）　、０．９９−２．０３　（８Ｈ，ｍ）　、２．５６　（１１ＡＨ，ｄ）　、２．７４　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．７０−３．６９（４Ｈ，ｍ）、４．１．２（２ν４Ｈ，ｍ）、４．５０（ｚｌ］、ｑ）、４．９３（４Ｈ，ｍ）　、６．２３　（！ｚｆＩ（、ｄ）　、７．２３　（１５Ｈ，ｍ）　、７．７４　（３Ｈ，ｍ）、８．２２　（２Ｈ，ｍ）、８．６１　（２Ｈ，ｄ）実測値　ＦＡＢ　（〜１ −ｔ−Ｈ）”　８０３　Ｃ１６ＨＩＩＮ１０７Ｐとして、計算値記載例１３２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エタノール（Ｄｌ３）記載例４に記載の操作により、エタノールアミン（３，０５ｇ）から標記化合物（７ｇ）を製造した。δ (CDCI3): 0.67 (3H, dd), 0.79 (3H, dd) , 0.99-2.03 (8H, m), 2.56 (11AH, d), 2 ．． 74 (IV2H, d), 2.70-3.69 (4H, m), 4.1.2 ( 2ν4H, m), 4.50 (zl], q), 4.93 (4H, m), 6.23 (!zfI(,d), 7.23 (15H, m), 7.74 (3H, m ), 8.22 (2H, m), 8.61 (2H, d) Actual measurement value FAB (~1 -t-H)” 803 C16HIIN107P, calculated value entry example 13 2-(1,8-naphthalene dicarboximide) ethanol (Dl3) description example 4 The title compound (7 g) was obtained from ethanolamine (3.05 g) by the procedure described in was manufactured.

記載例１４２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エタナール（Ｄｌ４）記載例５に記載の操作により、２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エタノール（Ｄｌ３）（３，２］、ｇ）がら標記化合物（３，１５ｇ）を製造した。Description example 14 2-(1,8-naphthalene dicarboximide) ethanal (Dl4) Description Example 5 2-(1,8-naphthalene dicarboximide) ethanol by the procedure described in The title compound (3.15 g) was prepared from Dl3 (3,2], g).

δ（ＣＤＣＩり　：　５．０５　（２Ｈ，ｓ）　、７．７３　（２Ｈ，ｔ）　、８．２４　（２Ｈ。δ (CDCI: 5.05 (2H, s), 7.73 (2H, t), 8.24 (2H.

ｄ）　、８．６０　（２Ｈ，ｄ）　、９．７４　（ＩＨ，ｓ）。d), 8.60 (2H, d), 9.74 (IH, s).

記載例１５Ｎ−［Ｎ−（１，−（ジベンジルオキシホスフィニル）−２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エチル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄｌ、５）記載例６に記載の操作により、２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エタナール（Ｄ　］、　４　）　（３，１３ｇ）　、（Ｓ）−ｏイノルーＣ３） −−）　エニｆｉｖ７う、：＝シーＮ−メチルアミド（３，８］、ｇ）および［・リメチルノリルポスポン酸ジベンノル（４，４ｇ）から、２種のノアステレオマ−の混合物として標記化合物（３゜０ｇ）を製造した。Description example 15 N-[N-(1,-(dibenzyloxyphosphinyl)-2-(1,8-naphtha) dicarboximido)ethyl)-(S)-leunol]-(S)-phenyla Ranin-N-methylamide (Dl, 5) By the operation described in Description Example 6, 2-(1,8-naphthalene dicarboximide) Ethanal (D], 4) (3,13g), (S)-o Inolue C3) --) enifiv7, :=cyN-methylamide (3,8], g) and [ ・Two types of Norstereo from dibennol dimethylnorylposponate (4.4g) The title compound (3.0 g) was prepared as a mixture of mer.

６　（ＣＤＣ１３）　＋０．１９　（ＩＫＨ，ｄ）、０３９　（］ＺＨ，ｄ）、０．７０　（３Ｈ，ｄｄ）　、０．７０　１．４８　（３Ｈ，ｍ）　、２．２２　（ｌＡＨ，ｄｄ）　、２．６８（１ｚＨ，ｄ）　、２．７４　（１各Ｈ，ｄ）　、２，７４　３．６５　（３＋ＡＨ，ｍ）　、４３０　（ＩＨ，ｍ）　、４．４９　（１ｚＨ，ｍ）　、４．７４　（１！＝’ｚＨ，ｍ）　、４．９８　（４Ｈ，ｍ）　、　６．２０　（！４Ｈ，ｍ）　、６．７８　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．８６　（％Ｈ，ｄ）、７．２２　（１５Ｈ，ｍ）　、７．７６　（２Ｈ，ｔ）　、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８．５７　（２実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）” ７７５゜　Ｃａ　４　Ｈ４７Ｎ　ａ　Ｏ７Ｐとして、計算値・記載例１６Ｎ−［Ｎ−（１−（ンベンジルオキシホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄｌ６）記載例６に記載の操作により、３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパナール（Ｄ５）（３，５ｇ）　、（Ｓ）−ロイツルー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（４，０３ｇ）およびトリメチルノリルホスホン酸ジベンンル（４，６５ｇ）から標記化合物（２，５ｇ）を製造した。6 (CDC13) +0.19 (IKH, d), 039 (]ZH, d), 0.70 (3H, dd), 0.70 1.48 (3H, m), 2.22 (lAH, dd), 2.68 (1zH, d), 2.74 (1 each H, d) , 2,74 3.65 (3+AH, m), 430 (IH, m), 4. 49 (1zH, m), 4.74 (1!='zH,m), 4.98 (4 H, m), 6.20 (!4H, m), 6.78 (IH, dd), 6 ．． 86 (%H, d), 7.22 (15H, m), 7.76 (2H, t) , 8.22 (2H, d), 8.57 (2 actual measurements FAB (M+H)” Calculated value/description example 16 as 775° Ca 4 H47N a O7P N-[N-(1-(benzyloxyphosphinyl)-3-(1,8-naphthalene) dicarboximido)propyl)-(S)-leunor]-(S)-phenyla Ranin-N-methylamide (Dl6) By the operation described in Description Example 6, 3-(1,8-naphthalene dicarboximide) Propanal (D5) (3.5g), (S)-roytlu (S)-phenylua Ranine-N-methylamide (4,03g) and trimethylnolylphosphonic acid di The title compound (2.5 g) was prepared from Bennlu (4.65 g).

０〜５％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、単一のノアステレオマ−を得た。Column chroma on silica gel eluting with a gradient of 0-5% methanol/ethyl acetate. Purification by tography yielded a single noastereomer.

異性体Ｄ１６Ａ６　（ＣＤＣＩ３）　：　０．７７　（６Ｈ，ｄｄ）　、０．８３−２．０３　（５Ｈ，ｍ）　、２１７　（ＬＨ，ｍ）　、２．７７　（３Ｈ，ｄ）　、２．７７−３．３７　（３Ｈ，ｍ）　、４．２１　（２）（、ｔ）　、４．７８　（ＩＨ，ｍ）　、４．９６　（４１１，ｍ）　、７．２４　（１５Ｈ。Isomer D16A 6 (CDCI3): 0.77 (6H, dd), 0.83-2.03 (5H, m), 217 (LH, m), 2.77 (3H, d), 2.7 7-3.37 (3H, m), 4.21 (2) (, t), 4.78 (I H, m), 4.96 (411, m), 7.24 (15H.

ｍ）　、７．６２　（１，Ｈ，ｄ）　、７．７６　（２Ｈ，ｔ）　、８．２３　（２）（、ｄ）　、８．５７（２Ｈ，ｄ）。m), 7.62 (1, H, d), 7.76 (2H, t), 8.23 (2) (, d), 8.57 (2H, d).

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　７８９゜　Ｃ４５Ｈ１９Ｎ４０７Ｐとして、計算値Ｍ７８８゜元素分析　Ｃ４５ＨＩ　Ｉ　Ｎ　＋　０７　Ｐとして、　計算値（％）：　Ｃ，６８，５１：Ｈ，６，２６：Ｎ、７．１０、測定値（％）　Ｃ４６８，４４：８．６．１７＋Ｎ、７．５５゜さらに溶出してより遅い流動性のノアステレオマ− を得た。Actual measurement value FAB (M+H)” 789° C45H19N407P, calculated Calculated value M788゜ Elemental analysis As C45HI IN + 07 P, calculated value (%): C, 68,51:H, 6,26:N, 7.10, Measured value (%) C468,44:8 ．． 6.17+N, 7.55° further elutes the slower flowing noastereomer I got it.

異性体Ｄ１６Ｂ δ（ＣＤＣ１３）　：　０．７９　（６Ｈ，ｄｄ）　、１，０５　２．２８　（５Ｈ，ｍ）　、２６６　（３Ｈ，ｄ）　、２．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３．１．７　（２Ｈ，ｍ）　、３．５８　（ＩＨ。Isomer D16B δ (CDC13): 0.79 (6H, dd), 1,05 2.28 ( 5H, m), 266 (3H, d), 2.78 (IH, m), 3.1. 7 (2H, m), 3.58 (IH.

３　（ＬＨ，ｄ）　、７．２１　（１５Ｈ，ｍ）　、７．６５　（ＩＨ，ｄ）　、７．７５　（２Ｈ。3 (LH, d), 7.21 (15H, m), 7.65 (IH, d) , 7.75 (2H.

ｔ）　、８．２１　（２Ｈ，ｄ）　、８．５８　（２Ｈ，ｄ）。t), 8.21 (2H, d), 8.58 (2H, d).

実測Ｌａ　：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　７８９゜　Ｃｎ５Ｈ４ｅＮｔＯｔＰとして、計算値。Actual measurement La: FAB (M+H)' 789°Cn5H4eNtOtP Calculated value.

Ｍ　７８８゜元素分析・Ｃ＋　ｓ　Ｈ４ｅ　Ｎ　４０７　Ｐとして、　計算値（％）：　Ｃ，６８，５１：Ｈ，６，２６；Ｎ、７．］、Ｏ１測定値（％）Ｃ１６８，８３；Ｈ，６，１８；Ｎ、７．４０゜記載例１７Ｎ　［１−（／ベンノルオキシホスフィニル）−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−ロイノン・メチルエステル（Ｄｌ７）ジクロロメタン（５０１１１）中のヒドロソンナムアルデヒド（４，６２ｇ）を、０℃で（Ｓ）−ロイノン・メチルエステル中溶液に加えた。硫酸マグネシウムを加え、反応混合物を０℃で１５分間、ついで室温で１５分間攪拌した。M 788° Elemental analysis/C+s H4e N 407 Calculated value (%): C, 68,51:H, 6,26;N, 7. ], O1 measurement value (%) C168,83;H , 6, 18; N, 7.40° Description Example 17 N [1-(/bennoroxyphosphinyl)-3-phenylpropyl]-(S )-leunone methyl ester (Dl7) Hydrosonnamaldehyde (4.62g) in dichloromethane (50111) , added to the solution in (S)-leunone methyl ester at 0°C. magnesium sulfate was added and the reaction mixture was stirred at 0° C. for 15 minutes and then at room temperature for 15 minutes.

ノエイ・アイ・ノー・カドガン（Ｊ．　１．　Ｇ．　Ｃａｄｏｇａｎ）らの方法［テトラヘドロン（丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１　９　９　０．　４　６．　７　１　７　５３により製造したトリメチルシリルホスホン酸ノベンノル（１１．６ｇ）を、窒素下、０℃でシリジンを介して前記の反応混合物に加えた。該溶液を室温に加温し、１８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液および塩化すｉ・リウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて黄急曲を得た。The method of Noey I. No. Cadogan (J. 1. G. Cadogan) et al. [Tetrahedron 1 9 9 0. 4 6.　 Nobennol trimethylsilylphosphonate (11 ．． 6 g) was added to the above reaction mixture via silydine at 0° C. under nitrogen. The melt The solution was warmed to room temperature, stirred for 18 hours, and mixed with water, 10% citric acid solution and i. Washed with lium saturated solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, Evaporation of the solvent under vacuum gave a yellow peak.

ペンタン　エーテル　アセトン（１０：９：１）の混合物で溶出するノリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、単一のノアステレオマ−を得た。Norica gel eluted with a mixture of pentane, ether, and acetone (10:9:1) Purification by column chromatography above yielded a single noastereomer.

異性体Ｄｉ　７Ａ　（１．　４　７　ｇ）δ（ＣＤＣ１３）　：　０．８８　（６Ｈ．ｄｄ）　、１．４０　（ＬＨ．ｍ）　、１，６１　１。Isomer Di 7A (1. 4 7 g) δ (CDC13): 0.88 ( 6H. dd), 1.40 (LH.m), 1,61 1.

９０　（２Ｈ．ｍ）　、２．１０　（ＬＨ．ｍ）　、２．５６−２．９２　（５Ｈ．ｍ）　、３．６３　（３Ｈ．ｓ）、３．７５　（ＬＨ．ｔ）、４．９７　（４Ｈ．ｍ）、７．２５　（１５Ｈ。90 (2H.m), 2.10 (LH.m), 2.56-2.92 (5 H. m), 3.63 (3H.s), 3.75 (LH.t), 4.97 ( 4H. m), 7.25 (15H.

ｍ）。m).

実測値：ＥＩＭ”５２４゜さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。Actual value: EIM”524° Further elution yielded a slower flowing single diastereomer.

異性体Ｄ１７Ｂ　（０，６１ｇ）。Isomer D17B (0.61 g).

δ（ＣＤＣ１ｘ）　：　０．８７　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．４０　（２Ｈ，ｍ）　、１．７５　（２Ｈ，ｍ）　、２．０５　（ＩＨ，！１１）　、２．６６　（ＩＨ，ｍ）　、２．８４　（２Ｈ，ｍ）　、３゜４２　（ＩＨ，ｔ）、３．５８　（３Ｈ，ｓ）、４．９３　（４Ｈ，ｍ）、７．２６　（１５Ｈ。δ (CDC1x): 0.87 (6H, dd), 1.40 (2H, m) , 1.75 (2H, m), 2.05 (IH,!11), 2.66 ( IH, m), 2.84 (2H, m), 3°42 (IH, t), 3.58 (3H, s), 4.93 (4H, m), 7.26 (15H.

ｍ）。m).

実測値：ＥＩＭ’５２４゜元素分析：Ｃｓ＊ＨｓａＮＯｓＰとして、　計算値（％）：　Ｃ，６８，８２；Ｈ，７，７３；Ｎ、２．６８、測定値（％）：Ｃ，６８，８７；Ｈ，７，２３；Ｎ、２．３７゜記載例１８Ｎ−［１−（ジベンジルオキシホスフィニル）−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ１８）メチルエステル（Ｄ１？Ａ）（１，３５ｇ）をジオキサン（３０■１）および水（１５議１）に溶かした。水酸化ナトリウム（０，１２ｇ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。ジオキサンを真空下で蒸発させ、水溶液をエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマー（Ｄ１８Ａ）として白色固体の標記化合物（０，６５ｇ）を得た。Actual value: EIM’524° Elemental analysis: Calculated value (%) as Cs*HsaNOsP: C, 68, 82; H, 7,73; N, 2.68, measured value (%): C, 68,87; H, 7,23; N, 2.37° Description Example 18 N-[1-(dibenzyloxyphosphinyl)-3-phenylpropyl]-(S )-leucine (D18) Methyl ester (D1?A) (1.35 g) was mixed with dioxane (30 x 1) and water. It was dissolved in (15-1). Add sodium hydroxide (0.12 g) and bring the solution to room temperature. The mixture was stirred for 24 hours. Evaporate the dioxane under vacuum and wash the aqueous solution with ether. The mixture was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (2X). The organic extract was diluted with sodium sulfate. Dry with thorium and evaporate the solvent under vacuum to obtain a single diastereomer (D1 The title compound (0.65 g) as a white solid was obtained as 8A).

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８７　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．４８　（２Ｈ，ｍ）　、１．７７　（２Ｈ，ｍ）　、２．１３　（ＩＨ，ｍ）　、２．８６　（２Ｈ，ｍ）　、３．７６　（ＩＨ，ｔ）　、５゜０２　（４Ｈ，ｍ）　、７．１６　（５Ｈ，ｍ）　、７．３３　（１０Ｈ，ｓ）。δ (CDCIs): 0.87 (6H, dd), 1.48 (2H, m) , 1.77 (2H, m), 2.13 (IH, m), 2.86 (2H , m), 3.76 (IH, t), 5°02 (4H, m), 7.16 (5H, m), 7.33 (10H, s).

実測値：ＥＩＭ”５１０゜［α］　ｏ２２＝　１２．０８″（ｃ＝１％、メタノール）。Actual value: EIM”510° [α] o22 = 12.08″ (c = 1%, methanol).

元素分析、Ｃ□Ｈ３＠Ｎ０５Ｐ・１／２Ｈ，Ｏとして、　計算値（％）：Ｃ，６７，１７；Ｈ，７，１９；Ｎ、２．７０、測定値（％）：Ｃ，６７，１３；Ｈ，６，９３；Ｎ、２゜７９゜同様に、メチルエステル（Ｄ１７Ｂ）（０，５２ｇ）から、単一のジアステレオマー（Ｄ　１８　Ｂ）として淡黄色油の標記化合物（０，２２ｇ）を製造した。Elemental analysis, C□H3@N05P・1/2H,O, calculated value (%): C,6 7,17; H, 7,19; N, 2.70, Measured value (%): C, 67,13; H, 6,93; N, 2゜79゜ Similarly, from methyl ester (D17B) (0.52 g), a single diastereo The title compound (0.22 g) was prepared as pale yellow oil as mer (D18B).

δ（ＣＤＣＩｓ）：　０．８８　（６Ｈ，ｔ）　、１．３８　（ＩＨ，ｍ）、１．６２　（２Ｈ。δ (CDCIs): 0.88 (6H, t), 1.38 (IH, m), 1 ．． 62 (2H.

ｍ）　、１．８５　（ＩＨ，ｍ）　、２．１０　（ＩＨ，ｍ）　、２．７５　（３Ｈ，ｍ）　、３．３７　（ＩＨ，ｔ）　、５．０３　（４Ｈ，ｍ）　、７．１６　（５Ｈ，ｍ）　、７．３３（ＩＯＨ。m), 1.85 (IH, m), 2.10 (IH, m), 2.75 ( 3H, m), 3.37 (IH, t), 5.03 (4H, m), 7.1 6 (5H, m), 7.33 (IOH.

Ｓ）。S).

実測値：ＥＩＭ”５１０゜記載例１９Ｎ−［Ｎ−［１−（ジベンジルオキシホスフィニル）−３−フェニルプロピル］ −（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ１９）酸（Ｄ１８Ａ）（０，６ｇ）をジクロロメタン（２０■ｌ）に溶かし、０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，２３ｇ）および１−エチル− ３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０，３３ｇ）を加えた。溶液を０℃で１５分間、ついで室温で１５分間攪拌し、０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０■１）中の（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，２４ｇ）を加えた。溶液を室温で２４時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて灰白色固体（０，６９ｇ）を得た。Actual value: EIM”510° Description example 19 N-[N-[1-(dibenzyloxyphosphinyl)-3-phenylpropyl] -(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (D19 ) acid (D18A) (0.6 g) was dissolved in dichloromethane (20 μl) and heated to 0°C. Cool and add 1-hydroxybenzotriazole (0.23 g) and 1-ethyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (0.33g) added. The solution was stirred at 0°C for 15 minutes, then at room temperature for 15 minutes, cooled to 0°C, (S)-Phenylalanine-N-methylamide in dichloromethane (20 1) (0.24 g) was added. The solution was stirred at room temperature for 24 hours, then diluted with water and 10% citric acid. and saturated sodium chloride solution. The organic solution was dissolved in anhydrous sodium sulfate. and evaporation of the solvent under vacuum to give an off-white solid (0.69 g).

酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ１９Ａ）として白色固体の標記化合物（０，５２ｇ）を得た。Purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate. , the title compound (0,52 g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８０　（６Ｈ，ｄ）　、１．２０　（２Ｈ，ｍ）　、１．５０　（ＩＨ。δ (CDCIs): 0.80 (6H, d), 1.20 (2H, m) , 1.50 (IH.

ｍ）、１．７３　（２Ｈ，ｍ）　、２．００　（ＬＨ，ｍ）　、２．５４　（ＩＨ，ｍ）　、２．６５　（３Ｈ，ｄ）　、２．７３　（２Ｈ，ｍ）　、３．０２　（２Ｈ，ｍ）　、３．５７　（ＩＨ，ｔ）、４．５４　（ＩＨ，ｑ）　、４．９７　（４Ｈ，ｍ）　、６．０５　（ＩＨ，ブロードｓ）、７゜１９　（１０Ｈ，ｍ）、７．３３　（１０Ｈ，ｓ）。m), 1.73 (2H, m), 2.00 (LH, m), 2.54 (I H, m), 2.65 (3H, d), 2.73 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.57 (IH, t), 4.54 (IH, q), 4. 97 (4H, m), 6.05 (IH, broad s), 7゜19 (10H , m), 7.33 (10H, s).

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　６７０゜　Ｃｓ　＊　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐとして、計算値：Ｍ２Ｏ３゜［ａｌ　Ｄ”＝−３０，８５’　（ｃ＝０．９８％、メタノール）。Actual value: FAB (M+H)’ 670° Cs * Ha s N s O Calculated value as sP: M2O3゜ [al　D''=-30,85' (c=0.98%, methanol).

元素分析：　Ｃｓ　＊　Ｈａ　＠Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐとして、　計算値（％）　：　Ｃ，６９，９４；　Ｈ，７，２２；Ｎ、６．２７、測定値（％）：Ｃ，７０，０５；Ｈ，７，２８；Ｎ、６．３８゜同様に、酸（Ｄ１８Ｂ）（０，２０ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ１９Ｂ）として淡黄色油（０，２３ｇ）の標記化合物を製造した。Elemental analysis: Calculated value (%) as Cs * Ha @ N s Os P: C, 69,94; H, 7,22; N, 6.27, Measured value (%): C, 70, 05;H, 7,28;N, 6.38゜Similarly, acid (D18B) (0.20g) Pale yellow oil (0.23 g) labeled as a single diastereomer (D19B) A compound was produced.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．７８　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．０２　１．３２　（３Ｈ，ｍ）　、１．６５−２．１４　（３Ｈ，ｍ）　、２．６０　（３Ｈ，ｍ）　、２．７６　（３Ｈ，ｄ）　、２．９２　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．１４　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．３２　（ＩＨ，ｄｄ）　、４．８０　（ＩＨ，ｍ）　、５．００　（４Ｈ，ｍ）　、７．００　（ＩＨ，ｄ）　、７．２０　（ＩＯＨ，ｍ）、７．３３　（１０Ｈ，ｍ）　、７．６３　（ＩＨ，ブロードｄ）。δ (CDCIs): 0.78 (6H, dd), 1.02 1.32 ( 3H, m), 1.65-2.14 (3H, m), 2.60 (3H, m) , 2.76 (3H, d), 2.92 (IH, dd), 3.14 (I H, dd), 3.32 (IH, dd), 4.80 (IH, m), 5. 00 (4H, m), 7.00 (IH, d), 7.20 (IOH, m) , 7.33 (10H, m), 7.63 (IH, broad d).

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”　６７０゜　Ｃｓ　＊　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐとして、計算値二Ｍ６６９゜記載例２ＯＮ−［１−（ジメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシンベンジルエステル（Ｄ２０）３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパナール（Ｄ５）（９，５ｇ）を、（Ｓ）−ロイシンベンジルエステルｐ−）ルエンスルホナート塩（１４，７５ｇ）およびトリエチルアミン（５，８■１）のジクロロメタン（１００＋ｅｌ）中溶液に加えた。モレキュラーンーブおよび硫酸マグネシウムを加え、混合物を窒素下で１８時間攪拌した。溶液を濾過し、窒素下、０℃にてジェイ・アイ・ジー・カドガンらの方法［テトラヘドロン１９９０，４６．７１７５］により製造したトリメチルノリルホスホン酸ジメチル（７，５ｇ）に加えた。該溶液を室温に加温し、１８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｉ！ｉ：Ａシ、真空下で溶媒を蒸発させて黄急曲を得た。Actual measurement value: FAB (M 10 H)” 670° Cs * Hs s N s O As sP, calculated value 2M669゜ Description example 2O N-[1-(dimethquinophosphinyl)-3-(1,8-naphthalenedicarboxy) [Shiimido)propyl]-(S)-leucine benzyl ester (D20)3-(1 , 8-naphthalene dicarboximide) propanal (D5) (9.5 g), (S)-Leucine benzyl ester p-)luenesulfonate salt (14,75g ) and triethylamine (5,8■1) in dichloromethane (100+el) added to the solution. Add the molecular nitrogen and magnesium sulfate and reduce the mixture to nitrogen. The mixture was stirred under water for 18 hours. Filter the solution and store at 0°C under nitrogen at J.I.G. ・Produced by the method of Cadogan et al. [Tetrahedron 1990, 46.7175] The mixture was added to dimethyl trimethylnorylphosphonate (7.5 g). Bring the solution to room temperature Warm, stir for 18 hours, and add water, 10% citric acid solution, and saturated sodium bicarbonate solution. and saturated sodium chloride solution. Dry the solution with anhydrous sodium sulfate. Let it dry, I! i: A, the solvent was evaporated under vacuum to obtain a yellow peak.

エーテル　酢酸エチル（１：　１）の混合物で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して−製し、単一のジアステレオマー（Ｄ２０Ａ）（５゜５１ｇ）を得た。Column solution on silica gel eluted with a mixture of ether ethyl acetate (1:1) A single diastereomer (D20A) (5° 51 g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩ、）　・０．９５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．５３　（２Ｈ，ｔ）　、１．７５−２゜００　（３Ｈ，ｍ）　、２．２７　（ＩＨ，ｍ）　、２．９８　（ＬＨ，ｍ）　、３．７２　（３Ｈ。δ (CDCI,) ・0.95 (6H, dd), 1.53 (2H, t) , 1.75-2゜00 (3H, m), 2.27 (IH, m), 2.98 (LH, m), 3.72 (3H.

ｄ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）　、　３．９０　（ＩＨ，ｔ）　、４．２０　（ＩＨ，ｍ）　、４．４６　（ＩＨ，ｍ）　、５．６５　（２）（、ｍ）　、７．３５　（５Ｈ，ｍ）　、７．７７（２Ｈ，ｔ）、８．２３　（２Ｈ，ｄ）、８．６２　（２Ｈ，ｄ）。d), 3.80 (3H, d), 3.90 (IH, t), 4.20 (IH, m), 4.46 (IH, m), 5.65 (2) (, m), 7 ．． 35 (5H, m), 7.77 (2H, t), 8.23 (2H, d), 8 ．． 62 (2H, d).

”Ｐ：６　（ＣＤＣ１＊）：２８．７３゜実測値＋　ＣＩ　（Ｍ＋Ｈ）”　５６７、Ｃ５ａＨｓｓＮ＊ＯｔＰとして、計算値二Ｍ［（２１ｏ”＝　１４．９４　（ｃ＝０．３８、ＭｅＯＨ）。"P: 6 (CDC1 *): 28.73° Actual value + CI (M + H)" 56 7. As C5aHssN*OtP, the calculated value 2M[(21o”=14.94 (c=0.38, MeOH).

元素分析：Ｃｓ５ＨｓｓＮ＊ＯｖＰとして、　計算値（％）：Ｃ，６３，６０；Ｈ，６，２３；Ｎ、４．９４、測定値（％）：Ｃ，６３，２８：Ｈ，６，２０；Ｎ、４．８３゜さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。Elemental analysis: Calculated value (%) as Cs5HssN*OvP: C, 63,60; H, 6,23; N, 4.94, measured value (%): C, 63,28: H, 6,20; N, 4.83° further elutes to obtain a slower flowing single diastereomer. Ta.

異性体Ｄ２ＯＢ　（５，２３ｇ）。Isomer D2OB (5,23g).

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９３　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．５３　（２Ｈ，ｔ）、ｉ、ｓｏ　（２Ｈ，ｍ）、２．１７　（ＩＨ，ｍ）、３．１０　（ＬＨ，ｍ）、３．６３　（ＩＨ，ｔ）、　３゜７１　（３Ｈ，ｄ）　、３．７７　（３Ｈ，ｄ）　、４．２９　（ＩＨ，ｍ）　、４．４４　（ＩＨ。δ (CDCIs): 0.93 (6H, dd), 1.53 (2H, t) , i, so (2H, m), 2.17 (IH, m), 3.10 (LH, m) , 3.63 (IH, t), 3°71 (3H, d), 3.77 (3H, d), 4.29 (IH, m), 4.44 (IH.

ｍ）、５．１５　（２Ｈ，ｍ）　、７．３６　（５Ｈ，ｍ）　、７．７５　（２Ｈ，ｔ）　、８．２１　（２Ｈ，ｄ）　、８．５９　（２Ｈ，ｄ）。m), 5.15 (2H, m), 7.36 (5H, m), 7.75 (2 H, t), 8.21 (2H, d), 8.59 (2H, d).

Ｕｐ、δ（ＣＤＣＩｓ）　・２９６５゜実測値：　ＣＩ　（Ｍ十Ｈ）”５６７　ｃ、。ＨｓｓＮｚＯ７Ｐとして、計算値二Ｍ［ａｌ　。”＝−１３，２０（ｃ＝０．４４、ＭｅＯＨ）。Up, δ (CDCIs)・2965゜Actual measurement value: CI (M1H)”567 c. As HssNzO7P, the calculated value is 2M[al]. ”=-13,20(c= 0.44, MeOH).

元素分析：Ｃ１゜ＨｓｓＮｚＯｔＰ−Ｈ２Ｏとして、　計算値（％）：Ｃ，６１，６４；Ｈ，６，３８；Ｎ、４．７９、　測定値（％）：Ｃ，６１，５６：Ｈ，６，３５；Ｎ、４．６２゜記載例２１Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ２１）ベンジルエステルし、大気圧で３時間、１０％パラジウム／チャコール上で水素添加した。溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマー（Ｄ２１）として標記化合物（２．　７　ｇ）を得た。Elemental analysis: C1゜HssNzOtP-H2O, calculated value (%): C, 61 , 64; H, 6, 38; N, 4.79, Measured value (%): C, 61, 56: H, 6,35; N, 4.62° Description example 21 N-[1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(1,8-naphthalenedicarboxy) [Shiimido)propyl]-(S)-leucine (D21) benzyl ester and hydrogenated over 10% palladium/charcoal at atmospheric pressure for 3 hours. solution Filter, evaporate the solvent under vacuum and standardize as a single diastereomer (D21). The following compound (2.7 g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．　９６　（６Ｈ．　ｔ）　、１．　５８　（２Ｈ．ｍ）　、１．　８９　（２Ｈ。δ(CDCIs): 0. 96 (6H.t), 1. 58 (2H. m), 1. 89 (2H.

ｍ）　、２．２６　（ＩＨ．ｍ）　、３．１２　（ＬＨ．ｍ）　、３．７６　（３Ｈ，ｄ）　、３．８３　（３Ｈ．ｄ）　、４．２９　（ＬＨ．ｍ）　、４．４７　（ＬＨ．ｍ）　、７．６７　（２Ｈ．　ｔ）、８、　１４　（２Ｈ，　ｄ）　、８．　４　９　（２Ｈ．　ｄ）。m), 2.26 (IH.m), 3.12 (LH.m), 3.76 ( 3H, d), 3.83 (3H.d), 4.29 (LH.m), 4.4 7 (LH.m), 7.67 (2H.t), 8, 14 (2H, d) , 8. 49 (2H.d).

！ｌＰ　δ（ＣＤＣＩり：２９．２２。! lP δ (CDCI: 29.22.

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４７７　ＣｚｓＨｚｅＮｚＯ□Ｐとして、計算値，Ｍ［α］　ｏ”−−１．５０　（ｃ＝１．、００、ＭｅＯＨ）。Actual measurement value: FAB (M+H)' 477 CzsHzNzO□P Calculated value, M[α] o”−1.50 (c=1.,00, MeOH).

元素分析’ＣｚｓＨｔ＊ＮｚＯ□Ｐ−Ｈ２Ｏとして、　計算値（％）：Ｃ．５５．８７；Ｈ．６．３１　＋Ｎ．５．６６、　測定値（％）：Ｃ．５５．６７：Ｈ．５．８４；Ｎ．５．６６。Elemental analysis 'CzsHt*NzO□P-H2O, calculated value (%): C. 55 ．． 87;H. 6.31 +N. 5.66, Measured value (%): C. 55.67:H ．． 5.84;N. 5.66.

記載例２２Ｎ−４Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（１．８−ナツタレンジカルボキノイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（Ｄ２２）記載例１９に記載の操作により、酸（Ｄ２１）（０．９５ｇ）および（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０．　２　４　ｇ）から標記化合物（１．２ｇ）を製造した。Description example 22 N-4N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(1.8- (ruboquinoid)propyl)-(S)-leunor]-(S)-phenylalanine -N-methylamide (D22) By the operation described in Description Example 19, acid (D21) (0.95 g) and (S)-F From phenylalanine-N-methylamide (0.24 g), the title compound (1. 2g) was produced.

δ（ＣＤＣＩｇ）　＋　０．８９　（６Ｈ．ｄｄ）　、１．２６　（２Ｈ．ｍ）　、１．６２　（ＩＨ．ｍ）　、１．８４　（２Ｈ．ｍ）　、２．１１　（］、Ｈ．ブロードＳ）、２．６０　（３Ｈ。δ (CDCIg) + 0.89 (6H.dd), 1.26 (2H.m) , 1.62 (IH.m), 1.84 (2H.m), 2.11 (], H. Broad S), 2.60 (3H.

ｄ）　、２．８５　（ＩＨ．ｍ）　、３．２０　（２Ｈ．ｍ）　、３．５５　（ＬＨ．　ｔ）　、３．７１　（３Ｈ．ｄ）、３．７８　（３Ｈ，ｄ）、４．１９　（ＩＨ．ｍ）、４．３３　（ＬＨ．ｍ）、４、６５　（ＩＨ．ｑ）　、６．５６　（ＬＨ，ｄ）　、７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、７．７１　（ＩＨ，ｄ）、７．７６　（２Ｈ．　ｔ）、８．２３　（２Ｈ．ｄ）、８．６０　（２Ｈ．ｄ）。d), 2.85 (IH.m), 3.20 (2H.m), 3.55 ( LH. t), 3.71 (3H.d), 3.78 (3H,d), 4.19 (IH.m), 4.33 (LH.m), 4, 65 (IH.q), 6.5 6 (LH, d), 7.23 (5H, m), 7.71 (IH, d), 7 ．． 76 (2H.t), 8.23 (2H.d), 8.60 (2H.d).

記載例２３Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル］−（Ｓ） −ロイノン・ベンジルエステル（Ｄ２３）記載例２０に記載の操作により、３−（フタルイミドプロピル）プロパナール（３．　３　６　ｇ）および（Ｓ）−ロイシンベンノルエステルｐ−トルエンスルホナート塩（６．　５　１　ｇ）から標記化合物を製造した。Description example 23 N-[1-(dimethoxyphosphinyl)-3-phthalimidopropyl]-(S) -Leunone benzyl ester (D23) By the operation described in Description Example 20, 3-(phthalimidopropyl)propanal ( 3. 36 g) and (S)-leucinebennorester p-toluenesulfur The title compound was prepared from the Honato salt (6.5 1 g).

エーテル　酢酸エチル（１　１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジアステレオマーを得た。Column chromatography on silica gel eluting with ether ethyl acetate (1 1) A single diastereomer was obtained.

異性体Ｄ２３Ａ　（１．６２ｇ）。Isomer D23A (1.62 g).

δ（ＣＤＣ１３）　＋　０．９２　（６Ｈ．ｍ）　、１．３８−１．９２　（５Ｈ．ｍ）　、２．１３　（ＩＨ．ｍ）　、２．９３　（ＬＨ．ｍ）　、　３．４７−４．０６　（３Ｈ．ｍ）　、３．７３（３Ｈ．ｄ）　、３．７９　（３Ｈ．ｄ）　、５．１３　（２Ｈ．ｍ）　、７．３３　（５Ｈ．ｍ）、７、７０　（２Ｈ．ｍ）　、７．８３　（２Ｈ．ｍ）。δ (CDC13) + 0.92 (6H.m), 1.38-1.92 (5 H. m), 2.13 (IH.m), 2.93 (LH.m), 3.4 7-4.06 (3H.m), 3.73 (3H.d), 3.79 (3H.m) d), 5.13 (2H.m), 7.33 (5H.m), 7, 70 (2 H. m), 7.83 (2H.m).

さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。Further elution yielded a slower flowing single diastereomer.

異性体Ｄ２３Ｂ　（１．５２ｇ）。Isomer D23B (1.52 g).

δ（ＣＤＣ１３）：　０．９０　（６Ｈ．ｄｄ）　、１．、５０　（２Ｈ．ｔ）　、１．７０−２。δ (CDC13): 0.90 (6H.dd), 1. , 50 (2H.t) , 1.70-2.

２０　（４Ｈ．ｍ）　、２．９５　（ＬＨ．ｍ）　、３．５３　（ＩＨ．　ｔ）　、３．　７０　（３Ｈ。20 (4H.m), 2.95 (LH.m), 3.53 (IH.t) , 3. 70 (3H.

ｄ）　、３．７５　（３Ｈ．ｄ）　、３．７５−４．０３　（３Ｈ．ｍ）　、５．１４　（２Ｈ．ｍ）、７、３５　（５Ｈ．ｍ）　、７．　７０　（２Ｈ．ｍ）　、７．８３　（２Ｈ，ｍ）。d), 3.75 (3H.d), 3.75-4.03 (3H.m), 5 ．． 14 (2H.m), 7, 35 (5H.m), 7. 70 (2H.m) , 7.83 (2H, m).

記載例２４Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル］−（Ｓ） −ロイノン（Ｄ２４）記載例２１に記載の操作により、ベンジルエステル（Ｄ２３Ａ）（１．５２ｇ）から単一のジアステレオマーとして標記化合物（Ｄ２４Ａ）（０．９７ｇ）を製造した。Description example 24 N-[1-(dimethoxyphosphinyl)-3-phthalimidopropyl]-(S) -Roynon (D24) By the operation described in Description Example 21, benzyl ester (D23A) (1.52 g) The title compound (D24A) (0.97 g) was produced as a single diastereomer from Built.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９６　（６Ｈ．ｄｄ）　、１．５５　（２Ｈ，ｍ）　、１．８５　（２Ｈ．ｍ）　、２．２０　（ＩＨ．ｍ）　、３．０３　（ＩＨ，ｄｔ）　、３．７８　（８Ｈ，ｍ）、３、９８　（ＩＨ，ｍ）　、７．７０　（２Ｈ，ｍ）　、７．８３　（２Ｈ．ｍ）。δ (CDCIs): 0.96 (6H.dd), 1.55 (2H, m) , 1.85 (2H.m), 2.20 (IH.m), 3.03 (IH.m) , dt), 3.78 (8H, m), 3,98 (IH, m), 7.70 (2H, m), 7.83 (2H.m).

同様に、ベンジルエステル（Ｄ２３Ｂ）（１．４ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ　２　４　Ｂ）として標記化合物（０．　８　３　ｇ）を製造した。Similarly, a single diastereomer was obtained from the benzyl ester (D23B) (1.4 g). The title compound (0.83 g) was produced as (D24B).

δ（ＣＤＣＩ，）：　０．９６　（６Ｈ．ｄ）　、１　５５　（２Ｈ．ｍ）　、１．８５　（２Ｈ。δ (CDCI,): 0.96 (6H.d), 1 55 (2H.m), 1.85 (2H.

ｍ）　、２．１５　（ＩＨ．ｍ）　、２．９８　（ＬＨ．ｍ）　、３．４４　（ＩＨ．ｍ）　、３．７８　（８Ｈ．ｍ）　、７．７３　（２Ｈ．ｍ）　、７．８５　（２Ｈ．ｍ）。m), 2.15 (IH.m), 2.98 (LH.m), 3.44 ( IH. m), 3.78 (8H.m), 7.73 (2H.m), 7.8 5 (2H.m).

！＋ｐ　δ（ＣＤＣ１３）：　２９．０１。! +p δ (CDC13): 29.01.

記載例２５３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパツール（Ｄ２４−ブロモフタル酸無水物および３−アミノ−１−プロパツール（１２ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）中温合物を３０分間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空下で溶媒を蒸発させて固体を得、それをエステルで洗浄し、標記化合物（１２、２ｇ）（Ｄ２５）を得た。Description example 25 3-(4-Bromo-1,8-naphthalene dicarboximide) propatool (D of 24-bromophthalic anhydride and 3-amino-1-propatol (12 g) A warm mixture of ethanol (200 ml) was heated to reflux for 30 minutes. Cool the solution to room temperature and evaporated the solvent under vacuum to obtain a solid, which was washed with ester to give the title compound. (12.2 g) (D25) was obtained.

δ（ＣＤＣ１．、）　：　２．００　（２Ｈ．ｄ　ｔ）　、　３．６０　（２Ｈ，　ｔ）　、４．３５　（２Ｈ．ｔ）、７．８８　（ＩＨ．ｔ）、８．０７　（ＩＨ．ｄ）、８．４４　（ＩＨ．ｄ）、８。δ (CDC1.,): 2.00 (2H.dt), 3.60 (2H , t), 4.35 (2H.t), 7.88 (IH.t), 8.07 ( IH. d), 8.44 (IH.d), 8.

６０　（ＩＨ．ｄ）、８．７０　（ＩＨ．ｄ）。60 (IH.d), 8.70 (IH.d).

記載例２６３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパナール（Ｄ２記載例５に記載の操作により、アルコール（１２．２ｇ）（Ｄ２５）から標記化合物（１０．３ｇ）（Ｄ２６）を製造した。Description example 26 3-(4-bromo-1,8-naphthalene dicarboximide)propanal (D 2 By the operation described in Description Example 5, the title was obtained from alcohol (12.2 g) (D25). Compound (10.3g) (D26) was produced.

６　（ＣＤＣＩｓ）　：　２．９０　（２Ｈ．ｄ　ｔ）　、４．５４　（２Ｈ．　ｔ）　、７．８５　（ＬＨ．　ｔ）　、８．０４　（ＩＨ．ｄ）　、８．４０　（ＩＨ．ｄ）　、８．５９　（ＩＨ．ｄｄ）、８、６６　（ＩＨ．ｄｄ）、９．９０　（ＬＨ．ｓ）。6 (CDCIs): 2.90 (2H.dt), 4.54 (2H.dt) t), 7.85 (LH.t), 8.04 (IH.d), 8.40 (IH.d), 8.59 (IH.dd), 8, 66 (IH.dd), 9 ．． 90 (LH.s).

記載例２７Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシントリメチルシリルエチルエステル（Ｄ２７）記載例２０に記載の操作により、３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパナール（Ｄ２６）（３．０ｇ）および（Ｓ）〜ロイシントリメチルシリルエチルエステル（２．　１７　ｇ）から標記化合物（Ｄ２７）を製造した。Description example 27 N-[1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(4-bromo-1,8-naphthalene) dicarboximido)propyl)-(S)-leucinetrimethylsilylethyl Ester (D27) By the operation described in Description Example 20, 3-(4-bromo-1,8-naphthalenedical) boximide) propanal (D26) (3.0 g) and (S) ~ leucinth The title compound (D27) was prepared from limethylsilylethyl ester (2.17 g). Manufactured.

４０−６０°ベトロールから２０％酢酸エチル／４０−６０’ベトロールの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジアステレオマーを得た。Gradient from 40-60° betrol to 20% ethyl acetate/40-60’ betrol Purified by column chromatography on silica gel eluting with Astereomers were obtained.

異性体Ｄ２７Ａ　（１．０ｇ）。Isomer D27A (1.0 g).

δ（ＣＤＣＩり　：　０．９６　（８Ｈ，ｍ）　、１．４８　（２Ｈ．　ｔ）　、１．８２　（２Ｈ。δ (CDCI: 0.96 (8H, m), 1.48 (2H.t) , 1.82 (2H.

ｍ）　、２．２５　（ＩＨ．ｍ）　、２．９４　（ＩＨ．ｍ）　、３．７５　（８Ｈ，ｍ）　、４．１５　（２Ｈ．ｍ）　、４．２４　（ＩＨ．ｍ）　、４．５２　（ＩＨ，ｄ　ｔ）　、７．８１　（ＩＨ。m), 2.25 (IH.m), 2.94 (IH.m), 3.75 ( 8H,m), 4.15 (2H.m), 4.24 (IH.m), 4.5 2 (IH, dt), 7.81 (IH.

ｔ）　、８．０２　（ＩＨ．ｄ）　、８．３９　（ＩＨ．ｄ）　、　８．５６　（ＩＨ．ｄ）　、８．６３（ＩＨ．ｄ）。t), 8.02 (IH.d), 8.39 (IH.d), 8.56 (IH.d), 8.63 (IH.d).

さらに溶出に付し、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。Further elution yielded a slower flowing single diastereomer.

異性体Ｄ２７Ｂ　（０．９５ｇ）。Isomer D27B (0.95g).

δ（ＣＤＣＩ３）　：　０．　９　１　（８Ｈ．ｍ）　、１．　４　７　（２Ｈ，　ｔ）　、１．８　（２Ｈ。δ(CDCI3): 0. 9 1 (8H.m), 1. 4 7 (2H , t), 1.8 (2H.

ｍＬ　２．１３　（ＩＨ．ｍ）、３．０６　（ＬＨ．ｍ）、３．５１　（ＩＨ，ｔ）、３．７３　（３Ｈ．ｄ）　、３．　７９　（３Ｈ，ｄ）　、４．　１２　（３Ｈ，ｍ）　、４．２６　（ＩＨ。mL 2.13 (IH.m), 3.06 (LH.m), 3.51 (IH, t), 3.73 (3H.d), 3. 79 (3H, d), 4. 12 (3H, m), 4.26 (IH.

ｍ）　、４．４１　（ＩＨ．ｍ）　、７．８０　（ＩＨ，　ｔ）　、８．００　（ＩＨ．ｄ）　、８．３８　（ＬＨ．ｄ）　、８．５４　（ＬＨ．ｄ）　、８．６２　（ＩＨ．ｄ）。m), 4.41 (IH.m), 7.80 (IH, t), 8.00 (IH.d), 8.38 (LH.d), 8.54 (LH.d), 8. 62 (IH.d).

記載例２８Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ２８）トリチルシリルエチルエステル（１，０ｇ）（Ｄ２７Ａ）をテトラヒドロフラン（５０■１）に溶がし、該溶液を０℃に冷却した。１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１，５■ｌ）のテトラヒドロフラン（１０■１）中溶液を窒素下で滴下し、該溶液を室温で２４時間攪拌した。水（２０■ｌ）を加え、溶液を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸で酸性化した。溶液を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマー（Ｄ　２８　Ａ）として標記化合物（０，８ｇ）を得た。Description example 28 N-[1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(4-bromo-1,8-naphthalene) dicarboximido)propyl]-(S)-leucine (D28) tritylsilyl ethyl ester (1.0 g) (D27A) in tetrahydrofuran (50 1) and the solution was cooled to 0°C. 1M tetrabutylammonium fluoride (1 , 5 liters) in tetrahydrofuran (10 liters) was added dropwise under nitrogen; was stirred at room temperature for 24 hours. Water (20 μl) was added, the solution was cooled to 0°C, and 2N Acidified with hydrochloric acid. The solution was extracted with ethyl acetate (3X) and the combined organic extracts were diluted with water. , dry with anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent under vacuum, and The title compound (0.8 g) was obtained as an astereomer (D28A).

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．０４　（６Ｈ，ｍ）　、１．７３　（２Ｈ，ｍ）　、２．００−２．６０　（３Ｈ，ｍ）　、３．８８　（７Ｈ，ｍ）　、４．２１　（２Ｈ，ｍ）　、４．４０　（２Ｈ，ｍ）、７．５５　（ＩＨ，ｔ）　、７．８２　（ＩＨ，ｔ）　、８．０５　（ＬＨ，ｄ）　、８．３２　（２Ｈ，ｔ）。δ (CDCIs): 1.04 (6H, m), 1.73 (2H, m) , 2.00-2.60 (3H, m), 3.88 (7H, m), 4.21 (2H, m), 4.40 (2H, m), 7.55 (IH, t), 7. 82 (IH, t), 8.05 (LH, d), 8.32 (2H, t).

同様に、トリチルシリルエチルエステル（０，３３ｇ）（Ｄ２７Ｂ）から単一のジアステレオマー（０２８Ｂ）として標記化合物（０，２８ｇ）を製造した。Similarly, from tritylsilylethyl ester (0.33g) (D27B), a single The title compound (0.28 g) was prepared as the diastereomer (028B).

６　（ＣＤＣ１３）　：　０．９８　（６Ｈ，ｄ）　、１，２０　２．２０　（５Ｈ，ｍ）　、３．０７　（ＩＨ，ｍ）　、３．３４　（ＬＨ，ｍ）　、３．５０　（ＩＨ，ｔ）　、３．８２　（ＩＨ，ｄ）、４．３４　（２Ｈ，ｔ）　、７．８７　（ＩＨ，ｔ）　、８．０６　（ＩＨ，ｔ）、８．４０　（ＩＨ，ｄ）、８．６０　（ＩＨ，ｄ）、８．６６　（ＩＨ，ｄ）。6 (CDC13): 0.98 (6H, d), 1,20 2.20 ( 5H, m), 3.07 (IH, m), 3.34 (LH, m), 3.5 0 (IH, t), 3.82 (IH, d), 4.34 (2H, t), 7 ．． 87 (IH, t), 8.06 (IH, t), 8.40 (IH, d), 8.60 (IH, d), 8.66 (IH, d).

記載例２９Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（４−ブロモ−１，８−ナツタレンジカルボキノイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェ二ノげラニンーＮ−メチルアミド（Ｄ２９）記［例１９１：記載（’）方法Ｌ：　ヨ”）、酸（１，０ｇ）（Ｄ２８Ａ）および（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，６５ｇ）がら標記化合物を製造した。Description example 29 N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(4-bromo-1,8-na) ivy dicarboquinoid)propyl]-(S)-leucyl]-(S)-phe Ninogeranin-N-methylamide (D29) [Example 191: Description (') Method L: yo''), acid (1,0 g) (D28A) and and (S)-phenylalanine-N-methylamide (0.65 g) and the title compound was manufactured.

５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ２９Ａ）として標記化合物（０゜３ｇ）を得た。Column chromatography on silica gel eluting with 5% methanol/ethyl acetate The title compound (0 3 g) was obtained.

δ（ＣＤＣ１ｘ）　：　０．８９　（６Ｈ，ｄ）　、１．２７　（２Ｈ，ｍ）　、１．６２　（ＩＨ。δ (CDC1x): 0.89 (6H, d), 1.27 (2H, m) , 1.62 (IH.

ｍ）　、１．６９　（２Ｈ，ｍ）　、２．２６　（ＩＨ，ｍ）　、２．７０　（３Ｈ，ｄ）　、２．８４　（ＩＨ，ｍ）　、２．９３−３．２５　（ＩＨ，ｍ）　、３．５６　（ＬＨ，Ｄ　、３．７２（３Ｈ，ｔ）　、３．７９　（３Ｈ，ｄ）　、４．１７　（ＩＨ，ｍ）　、４．３１　（ＩＨ，ｍ）、４．５８　（ＩＨ，ｍ）　、　６．４８　（ＩＨ，ｄ）　、７’、２３　（５Ｈ，ｍ）　、７．６８　（ＩＨ，ｄ）、７．８７　（ＬＨ，ｔＬ　８．０６　（ＬＨ，ｄ）、８．４２　（ＩＨ，ｄ）、８゜６０　（ＬＨ，ｄ）、８．６８　（ＬＨ，ｄ）。m), 1.69 (2H, m), 2.26 (IH, m), 2.70 ( 3H, d), 2.84 (IH, m), 2.93-3.25 (IH, m) , 3.56 (LH, D, 3.72 (3H, t), 3.79 (3H, d ), 4.17 (IH, m), 4.31 (IH, m), 4.58 (IH , m), 6.48 (IH, d), 7', 23 (5H, m), 7.6 8 (IH, d), 7.87 (LH, tL 8.06 (LH, d), 8.4 2 (IH, d), 8°60 (LH, d), 8.68 (LH, d).

同様に、酸（０，２８ｇ）（Ｄ２８Ｂ）および（ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド（０，１８ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ　２９　Ｂ）として標記化合物（０，１ｇ）を製造した。Similarly, acid (0,28 g) (D28B) and (s)-phenylalanine-N- From methylamide (0.18g) to a single diastereomer (D29B) The title compound (0.1 g) was produced.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．１３　（２Ｈ，ｍ）　、１．５７　（２Ｈ，ｍ）　、１．９０−２．２４　（２Ｈ，ｍ）　、２．８０　（３Ｈ，ｄ）　、３．００　（２Ｈ。δ (CDCIs): 0.85 (6H, dd), 1.13 (2H, m) , 1.57 (2H, m), 1.90-2.24 (2H, m), 2.8 0 (3H, d), 3.00 (2H.

ｍ）　、３．２８　（２Ｈ，ｍ）　、３．７０　（３Ｈ，ｄ）　、７．５０　（３Ｈ，ｄ）　、４．２７　（２Ｈ，ｔ）　、４．７７　（ＩＨ，ｍ）　、７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、７．５０　（ＩＨ，ｄ）、７．６２　（ＩＨ，ｄ）　、７．８７　（ＩＨ，ｔ）　、８．０５　（ＩＨ，ｄ）　、８．４０　（ＩＨ，ｄ）　、８．６０　（ＩＨ，ｄ）、８．６５　（ＩＨ，ｄ）。m), 3.28 (2H, m), 3.70 (3H, d), 7.50 ( 3H, d), 4.27 (2H, t), 4.77 (IH, m), 7.2 3 (5H, m), 7.50 (IH, d), 7.62 (IH, d), 7 ．． 87 (IH, t), 8.05 (IH, d), 8.40 (IH, d) , 8.60 (IH, d), 8.65 (IH, d).

記載例３ＯＮ−［Ｎ−（１−（ジベンノルオキシホスフィニル）−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ −メチルアミド（Ｄ３０）記載例６に記載の操作により、３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロパツール（４，８ｇ）、（Ｓ）−口イシル−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（５，８２ｇ）およびトリメチルシリルホスホン酸ジメチル（６，７ｇ）から標記化合物（４，０ｇ）を製造した。Description example 3O N-[N-(1-(dibennoroxyphosphinyl)-3-(2-benzyloxyphosphinyl) Cyphenyl)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N -Methylamide (D30) By the operation described in Description Example 6, 3-(2-benzyloxyphenyl) propazole (4.8 g), (S)-isoyl-(S)-phenylalanine-N-methylalanine Mido (5.82 g) and dimethyl trimethylsilylphosphonate (6.7 g) The title compound (4.0 g) was produced.

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）“７７６　Ｃ＋ａＨｓ４ＮｓＯｓＰとして、計算値１Ｍ記載例３１Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ３１）記載例９に記載の操作により、３−（メチルメルカプト）プロパナール（２，０８ｇ）、（Ｓ）−ロイツルー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（５，８２ｇ）およびトリメチルシリルホスホン酸ジメチル（３，３ｇ）から標記化合物（４，１ｇ）（Ｄ３１）を製造した。Actual value: Calculated as FAB (M+H) “776 C+aHs4NsOsP Value 1M description example 31 N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(methylmercapto)pro pill)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide ( D31) By the operation described in Description Example 9, 3-(methylmercapto)propanal (2,08g), (S)-roytlu(S)-phenylalanine-N-methylalanine Mido (5.82 g) and dimethyl trimethylsilylphosphonate (3.3 g) The title compound (4.1 g) (D31) was produced.

３％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、２種のノアステレオマ−の混合物（Ｄ３１）として標記化合物（４，１ｇ）を得た。Column chromatography on silica gel eluting with 3% methanol/ethyl acetate to give the title compound as a mixture of two noastereomers (D31). (4.1 g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩり　：　０．９０　（６Ｈ，ｍ）　、０．９０　１．９５　（６Ｈ，ｍ）　、２．０８　（１′ＡＨ，ｓ）　、２．１０　（１！４Ｈ，ｓ）　、２．６０　（２Ｈ，ｔ）　、２．７３　（１各Ｈ，ｄ）　、２．７６　（１各Ｈ，ｄ）　、２．８２　３．１２　（２Ｈ，ｍ）　、３．２６（１！４Ｈ，ｍ）　、３．５７　（％Ｈ，ｍ）　、３．７４　（３Ｈ，ｄ）　、３．７８　（３Ｈ，ｄ）、４．５５　（各Ｈ，Ｑ）、４．７６　（ｙ２Ｈ，ｍ）　、６．１４　（！／ｄ（、ブロードｓＬ７゜２２　（５Ｈ，ｍ）　、７．３８　（ｙ２Ｈ，ブロードｓ）　、７．５３　（！Ｊ（、ｄ）　、７．６４（各Ｈ，ｄ）。δ (CDCI: 0.90 (6H, m), 0.90 1.95 (6H , m), 2.08 (1'AH, s), 2.10 (1!4H, s), 2 ．． 60 (2H, t), 2.73 (1 each H, d), 2.76 (1 each H, d), 2.82 3.12 (2H, m), 3.26 (1!4H, m), 3.57 (%H, m), 3.74 (3H, d), 3.78 (3H, d ), 4.55 (each H, Q), 4.76 (y2H, m), 6.14 (!/ d(, broad sL7゜22 (5H, m), 7.38 (y2H, broad s), 7.53 (!J(, d), 7.64 (each H, d).

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４８８　Ｃｚ２ＨｓａＮ３０ｓｐｓとして、計算値。Actual value: FAB (M+H)”488Cz2HsaN30sps, Calculated value.

記載例３２Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルスルフィニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ３２）水（５ｌｌ１）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０，８６ｇ）を、Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルメルカプト）プロピル） −（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，９８ｇ）（Ｄ３１）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶かし、水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。Description example 32 N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(methylsulfinyl) lopyru)-(S)-leunor]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (D32) Sodium periodate (0.86 g) in water (5 ll1) was dissolved in N-[ N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(methylmercapto)propyl) -(S)-leunor]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (0,9 8g) (D31) in methanol (50ml). The solution was heated at room temperature for 2 Stir for an hour and evaporate the solvent under vacuum. Dissolve the residue in chloroform, add water and salt The mixture was washed with a saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. filter the solution and evaporate the solvent under vacuum to give the title compound.

５％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、２種のジアステレオマーの混合物（Ｄ　３２）として標記化合物（０，６３ｇ）を得た。Column chromatography on silica gel eluting with 5% methanol/chloroform and labeled as a mixture of two diastereomers (D32) A compound (0.63 g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩり　：　０．８７　（６Ｈ，ｍ）　、１．０３　２．３５　（６Ｈ，ｍ）　、２．６０　（１！４Ｈ，ｄ）　、２．６６　（１％Ｈ，ｄ）　、２．７０　（１４Ｈ，ｄ）　、２．７３（１％）１．ｄ）　、２，７７　３．１０　（４％Ｈ，ｍ）　、　３．２２　（ＬＨ，ｄｄ）　、３゜６０　（各Ｈ，ｍ）　、３．７７　（３Ｈ，ｄ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）　、４．５３　４．７７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、６．１４　（！／ｉＨ，ブロードｓ）　、７．１０　（％Ｈ，ブロードＳ）、７．２２　（５Ｈ，ｍ）　、７．５０　（！／ＳＨ，ｄ）　、７．５７　（各Ｈ，ｄ）。δ (CDCI: 0.87 (6H, m), 1.03 2.35 (6H , m), 2.60 (1!4H, d), 2.66 (1%H, d), 2. 70 (14H, d), 2.73 (1%) 1. d), 2,77 3.10 (4%H, m), 3.22 (LH, dd), 3゜60 (each H, m) , 3.77 (3H, d), 3.80 (3H, d), 4.53 4.77 (IH, m), 6.14 (!/iH, broad s), 7.10 (% H, Broad S), 7.22 (5H, m), 7.50 (!/SH, d) , 7.57 (each H, d).

実測値・ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　５０４　ＣｚｔＨｓａＮｓＯｓＰＳとして、計算値二記載例３３Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルスルホニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ３３）過ヨウ素酸ナトリウム（４，２６ｇ）の水（２０ｍｌ）中溶液を、メタノール（５０ｍｌ）中のＮ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル’）−３− （メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０゜９８ｇ）（Ｄ３１）に加えた。該溶液を室温で７２時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶かし、水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。Actual measurement value/FAB (M+H)” 504 CztHsaNsOsPS, calculated as Calculation value 2 entry example 33 N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(methylsulfonyl)pro pill)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide ( D33) A solution of sodium periodate (4.26 g) in water (20 ml) was dissolved in meth N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl')-3- (Methylmercapto)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylara Added to nin-N-methylamide (0°98g) (D31). The solution was heated at room temperature for 7 Stir for 2 hours and evaporate the solvent under vacuum. Dissolve the residue in chloroform, water, Washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. Filter the solution Filtration and evaporation of the solvent under vacuum gave the title compound.

１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、２種のジアステレオマーの混合物（Ｄ３３）として標記化金物（０，５２ｇ）を得た。Column chromatograph on silica gel eluting with 10% methanol/ethyl acetate The labeled gold was purified as a mixture of two diastereomers (D33) by (0.52 g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８４　（６Ｈ，ｍ）　、１，０２　２．４０　（７Ｈ，ｍ）　、２．７０　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．７４　（１ｋＪ１．ｄ）　、２．９３　（１！Ｊ（、ｓ）　、３．０１（を各Ｈ，ｓ）　、３．０３　（２Ｈ，ｍ）　、３．２０　（２Ｈ，ｍ）　、３．４０（各Ｈ，ｍ）、３、５８　（ＡＨ，ｍ）　、３．７８　（６Ｈ，ｍ）　、４．５６　（ＡＨ，ｑ）　、４．６６　（！４Ｈ，ｍ）　、５．７３　（ｙ２Ｈ，ｄ）　、６．８０　（ＡＨ，ｄ）　、７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、７゜４４（ＩＨ，ｔ）。δ (CDCIs): 0.84 (6H, m), 1,02 2.40 (7 H, m), 2.70 (IV2H, d), 2.74 (1kJ1.d), 2.93 (1!J(, s), 3.01 (each H, s), 3.03 (2H , m), 3.20 (2H, m), 3.40 (each H, m), 3, 58 (A H, m), 3.78 (6H, m), 4.56 (AH, q), 4.66 (!4H, m), 5.73 (y2H, d), 6.80 (AH, d) , 7.23 (5H, m), 7°44 (IH, t).

実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’５２０　Ｃ！ｘＨｓｍＮｓ０７ＰＳとして、計算値・記載例３４Ｎ−［Ｎ−（１−（ノメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（Ｄ３４）記載例１９に記載の操作により、酸（０，６ｇ）（Ｄ２１）および（Ｓ）−１リブトファンーＮ−メチルアミド（０，３１ｇ）から、単一のノアステレオマ−（Ｄ３４）として標記化合物（０，５３ｇ）を製造した。Actual value: FAB (M+H) '520 C! Calculated value as xHsmNs07PS ・Description example 34 N-[N-(1-(nometquinphosphinyl)-3-(1,8-naphthalenedica) ruboximido)propyl)-(S)-leunor]-(S)-phenylalanine -N-methylamide (D34) By the operation described in Description Example 19, acid (0.6 g) (D21) and (S)-1 From butophane-N-methylamide (0.31 g), a single noastereomer ( The title compound (0.53 g) was produced as D34).

δ（ＣＤＣＩ３）　：　０．８９　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．３５　（２Ｈ，ｍ）　、１．７２　（３＋（、ｍ）　、１．．９６　（ＩＨ，ｍ）　、２．７１　（３Ｈ，ｄ）　、２．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３゜２７　（ＩＨ，ｃｌｄ）　、３．４４　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．５５　（ＩＨ，ｍ）　、３．６２　（３Ｈ，ｄ）　、３．７５　（３Ｈ，ｄ）　、３．９４　（ＩＨ，ｍ）　、４．１７　（ＩＨ，ｍ）　、４゜７４　（ＩＨ，ｑ）　、６．４２　（ＩＨ，ｄ）　、６．９７　（２Ｈ，ｍ）　、７．１４　（ＬＨ。δ (CDCI3): 0.89 (6H, dd), 1.35 (2H, m) , 1.72 (3 + (, m), 1..96 (IH, m), 2.71 ( 3H, d), 2.78 (IH, m), 3°27 (IH, cld), 3 ．． 44 (IH, dd), 3.55 (IH, m), 3.62 (3H, d ), 3.75 (3H, d), 3.94 (IH, m), 4.17 (I H, m), 4°74 (IH, q), 6.42 (IH, d), 6.97 (2H, m), 7.14 (LH.

ｄ）　、７．２７　（］Ｈ，ｓ）　、７．６２　（２Ｈ，ｄｄ）　、７．７７　（２Ｈ，ｔ）　、８゜２４　（２Ｈ，ｃｌ）、８．４３　（ＩＨ，ブロードｓ）　、８．５９　（２Ｈ，ｄ）記載例３５Ｎ−［Ｎ−（］　−（ノメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ：）−Ｎ、−ベンジルオキシ力ルポニルリンンーＮ−メチルアミド（Ｄ３５）記載例１９に記載の操作により、酸（０，９５ｇ）（Ｄ２１）および（Ｓ）−Ｎ、−ベンジルオキシ力ルポニルリシンーＮ−メチルアミド（０，４２ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ３５）として標記化合物（１，４ｇ）を製造した。d), 7.27 (]H, s), 7.62 (2H, dd), 7.77 (2H, t), 8°24 (2H, cl), 8.43 (IH, broad s) , 8.59 (2H, d) Description example 35 N-[N-(]-(nomethquinophosphinyl)-3-(1,8-naphthalenedi) (carboximido)propyl)-(S:)-N,-benzyloxypropyl) N-N-methylamide (D35) By the operation described in Description Example 19, acid (0.95 g) (D21) and (S)-N , -benzyloxylponyllysine-N-methylamide (0.42 g) The title compound (1.4 g) was prepared as the first diastereomer (D35).

δ（ＣＤＣＩｇ）　：　０．９９　（６Ｈ，ｔ）　、１．３２−２．０４　（１１Ｈ，ｍ）　、２゜２３　（ＩＨ，ｍ）　、２．７４　（３Ｈ，ｄ）　、３．’ ００　（ＩＨ，ｍ）　、３．７３　（３Ｈ。δ (CDCIg): 0.99 (6H, t), 1.32-2.04 (1 1H, m), 2°23 (IH, m), 2.74 (3H, d), 3. ’ 00 (IH, m), 3.73 (3H.

ｄ）　、４．２２−４．５５　（３Ｈ，ｍ）　、５．０９　（２Ｈ，ｓ）　、５．１８　（ＩＨ，ｍ）、６．５０　（ＩＨ，ｄ）　、７．３３　（５Ｈ，ｍ）　、７．５７　（Ｈ（、ｄ）　、７．７５　（２Ｈ，Ｄ　、８．２３　（２Ｈ，ｄ）　、８．６０　（２Ｈ，ａ）３ＩＰ　δ（ＣＤＣＩり：２９．９６融点　１２８−１３２℃ 実測（ＩＩ：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’７４２　Ｃ５ａＨｓｏＮｓＯ＊Ｐとして、計算値・［αコ　Ｄ”＝−２２，４９（ｃ＝０．９８％、　ＭｅＯＨ）元素分析　ｃｘｓｌ（ｓ。Ｎ６０＠Ｐとして、　計算値（％）　：　Ｃ，６０，７１；　Ｈ，６，７Ｑ：Ｎ、９．３２、測定値（％）：Ｃ，６０，３７；Ｈ，６，４７；Ｎ、９．１２記載例３６Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキノホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（−）−アミノアサンクロトリデカン−２−オン（Ｄ３６）記載例１９に記載の操作により、酸（０，６ｇ）　（Ｄ２１）および（−）−３ −アミノアサンクロトリデカン−２−オン（０，３ｇ）（［α］　Ｄ！０＝−６３，６（６２１％、メタノール））から、単一のジアステレオマー（Ｄ　３６）として標記化合物（０，７５ｇ）を製造した。d), 4.22-4.55 (3H, m), 5.09 (2H, s), 5 ．． 18 (IH, m), 6.50 (IH, d), 7.33 (5H, m) , 7.57 (H (, d), 7.75 (2H, D, 8.23 (2H, d) ), 8.60 (2H, a) 3IP δ (CDCI: 29.96 Melting point: 128-132℃ Actual measurement (II: FAB (M+H) '742 C5aHsoNsO*P, calculation Value/[α D”=-22,49 (c=0.98%, MeOH) Elemental analysis c xsl (s. As N60@P, calculated value (%): C, 60, 71; H, 6,7Q: N, 9.32, Measured value (%): C, 60,37; H, 6,47; N, 9.12 Description example 36 N-[N-(1-(dimethoquinophosphinyl)-3-(1,8-naphthalenedica) (ruboximido)propyl)-(S)-leunor]-(-)-aminoasancro Tridecane-2-one (D36) By the operation described in Description Example 19, acid (0.6 g) (D21) and (-)-3 -Aminoasane clotridecan-2-one (0.3g) ([α] D!0=-6 3,6 (621%, methanol)) from a single diastereomer (D36) The title compound (0.75 g) was prepared as follows.

δ（ＣＤＣ１３）　：　０．９５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．２８　（１６Ｈ，ｍ）　、１．５２　（２Ｈ，ｍ）　、１．６５−２．１１　（５Ｈ，ｍ）　、２．２５　（ＩＨ，ｍ）　、２．８５　（ＩＨ。δ (CDC13): 0.95 (6H, dd), 1.28 (16H, m ), 1.52 (2H, m), 1.65-2.11 (5H, m), 2. 25 (IH, m), 2.85 (IH.

ｍ）、３．０４　（ＩＨ，ブロードｓ）　、３．６２　（２Ｈ，ｍ）　、３．７１　（３Ｈ，ｄ）、３．７９　（３Ｈ，ｄ）　、４．３６　（２Ｈ，ｍ）　、４．５４　（ＩＨ，ｍ）　、６．４３　（ＩＨ，ｍ）　、７．６３　（ＩＨ，ｄ）　、７．７６　（２Ｈ，ｔ）　、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８゜６０　（２Ｈ，ｄ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　６７１　Ｃｓ５Ｈｓ＋Ｎｓ○、Ｐとして、計算値二記載例３７（Ｓ）−Ｎ、−ｔ−ブチルオキソカルボニル−Ｎ、−ベンジルオキシ力ルポニルリノン−Ｎ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル）アミド（Ｄ３７）記載例】９に記載の操作により、Ｎ、−ｔ−ブチルオキソカルボニル−Ｎ、−ベンジルオキシカルボニルリシン（５，３ｇ）および２−（ペンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミン（２，７２ｇ）から標記化合物（７，２ｇ）を製造した。m), 3.04 (IH, broad s), 3.62 (2H, m), 3.7 1 (3H, d), 3.79 (3H, d), 4.36 (2H, m), 4 ．． 54 (IH, m), 6.43 (IH, m), 7.63 (IH, d) , 7.76 (2H, t), 8.22 (2H, d), 8゜60 (2H ,d) Actual value FAB (M+H)' 671 Cs5Hs+Ns○, Calculated as P Value 2 entry example 37 (S)-N,-t-butyloxocarbonyl-N,-benzyloxytriponyl Linone-N-(benzyloxi/carbonylaminoethyl)amide (D37) description Example: By the procedure described in 9, N,-t-butyloxocarbonyl-N,-benzi 2-(penzyloxycarbonyl) and 2-(penzyloxycarbonyl) The title compound (7.2 g) was prepared from amino)ethylamine (2.72 g).

δ（ＣＤＣ１３）　：　０．９０　（１５Ｈ，ｍ）　、１．７５　（ＬＨ，ｍ）　、３．１７　（２Ｈ，ｑ）　、３．３２　（４Ｈ，ブロードｓ）　、４．００　（ＩＨ，ｑ）　、５．１０　（４Ｈ。δ (CDC13): 0.90 (15H, m), 1.75 (LH, m) , 3.17 (2H, q), 3.32 (4H, broad s), 4.00 (IH, q), 5.10 (4H.

ｓＬ　５．３９　（ＬＨ，ｄ）、５．５６　（ＩＨ，ｔ）、６．７６　（ＩＨ，ブロードＳ）、７、３３　（１０Ｈ，ｓ）記載例３８Ｎ−ＦＮ−（］−（ノメトキノホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジルオキシカルボニル）’ＪンンーＮ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル）アミド（Ｄ３８）Ｎ、−１−プチルオキシカルボニルーＮ、−ベンジルオキシカルボニルリンン＝Ｎ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル）アミド（１，２２ｇ）（Ｄ３７）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１５＋＋１）を加えた。sL 5.39 (LH, d), 5.56 (IH, t), 6.76 (IH, Broad S), 7, 33 (10H, s) Description example 38 N-FN-(]-(nomethoquinophosphinyl)-3-(1,8-naphthalenedica (ruboximido)propyl)-(S)-roynol]-(S)-(N,-benzyl oxycarbonyl)’Jnn-N-(benzyloxy/carbonylaminoethyl) Amide (D38)N, -1-butyloxycarbonyl-N, -benzyloxycarbonyl Rubonylphosphorus N-(benzylox/carbonylaminoethyl)amide (1, Dissolve 22g) (D37) in dichloromethane (20ml) and add trifluoroacetic acid. (15++1) was added.

溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍ１．）に溶かし、トリエチルアミンをｐＨ１０まで加え、Ｎ、−ベンジルオキシカルボニルリノン−Ｎ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル）アミドを得た。The solution was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was evaporated under vacuum. Residue in dichloromethane (25 ml.), add triethylamine to pH 10, and add N,-benzi carbonyllinone-N-(benzyloxy/carbonylaminoethyl)a I got Mido.

記載例１９に記載の操作により、前記のアミン（１，０ｇ）および酸（０，９５ｇ）（Ｄ２１）から標記化合物を製造した。By the operation described in Description Example 19, the above amine (1.0 g) and acid (0.95 g) were obtained. g) The title compound was prepared from (D21).

５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ３８）として標記化合物（１゜０ｇ）を得た。Column chromatography on silica gel eluting with 5% methanol/ethyl acetate The title compound (1°) was purified as a single diastereomer (D38) by 0g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９３　（３Ｈ，ｄ）　、０．９７　（３Ｈ，ｄ）　、１．３０　２．１０　（１１Ｈ，ｍ）　、２．２０　（ＩＨ，ｍ）　、３．１５　（２Ｈ，ｍ）　、３．３０　（４Ｈ。δ (CDCIs): 0.93 (3H, d), 0.97 (3H, d) , 1.30 2.10 (11H, m), 2.20 (IH, m), 3.1 5 (2H, m), 3.30 (4H.

ブロードｓ）　、３．６４　（３Ｈ，ｄ）　、３．７４　（３Ｈ，ｄ）　、４．３２　（４Ｈ，ｍ）、５．０４　（４Ｈ，ｓ）、５．１５　（ＩＨ，ブロードＳ）、５．７８　（ＬＨ，ブロードＳ）、７．０８　（ＩＨ，ブロードｓ）、７．２８　（１０Ｈ，ｍ）　、７．６５　（ＩＨ，ｄ）　、７゜７４（２Ｈ，ｔ）、８．２２（２Ｈ，ｄ）、８．５９（２Ｈ，ｄ）。Broad s), 3.64 (3H, d), 3.74 (3H, d), 4. 32 (4H, m), 5.04 (4H, s), 5.15 (IH, Broad S ), 5.78 (LH, Broad S), 7.08 (IH, Broad S), 7. 28 (10H, m), 7.65 (IH, d), 7°74 (2H, t), 8.22 (2H, d), 8.59 (2H, d).

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　９１５　Ｃｓ５Ｈｓ・Ｎ６０．、Ｐとして、計算値記載例３９Ｎ−［Ｎ−（１〜（ンメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジルオキシカルボニル）リシン−Ｎ−（エチルピロリジン）アミド（Ｄ３９）記載例１９に記載の操作により、（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジルオキシカルボニル）リンンーＮ−（エチルピロリノン）アミド（０，７３ｇ）および酸（０，８３ｇ）　（Ｄ２１）から標記化合物を製造した。Actual measurement value: FAB (M1H)'915 Cs5Hs・N60. , as P, Calculated value entry example 39 N-[N-(1-(nmetquinphosphinyl)-3-(1,8-naphthalenedica) (ruboximido)propyl)-(S)-roynol]-(S)-(N,-benzyl Description example of oxycarbonyl)lysine-N-(ethylpyrrolidine)amide (D39) By the operation described in 19, (S)-(N,-benzyloxycarbonyl)phosphorus -N-(ethylpyrrolinon)amide (0.73g) and acid (0.83g) ( The title compound was prepared from D21).

１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ３９）として標記化合物（１，２ｇ）を得た。Column chromatography on silica gel eluting with 10% methanol/chloroform The title compound (1) was purified as a single diastereomer (D39) by , 2g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９７　（６Ｈ，ｔ）　、１，３４　１．６６　（６Ｈ，ｍ）　、１．６６−２．０８　（９Ｈ，ｍ）　、２．２５　（ＩＨ，ｍ）　、２．５８　（６Ｈ，ｍ）　、３．０３（ＩＨ，ｍ）　、３．２０　（２Ｈ，Ｑ）　、３．３０　（２Ｈ，ｑ）　、３．６９　（ＬＨ，ｍ）、３．７２　（３Ｈ，ｄ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）　、４．２１−４．４４　（２Ｈ，ｍ）　、４゜５０　（ＩＨ，ｍ）　、５．０９　（２Ｈ，ｓ）　、５．３１　（ＩＨ，ｔ）　、６．７８　（ＩＨ。δ (CDCIs): 0.97 (6H, t), 1,34 1.66 (6 H, m), 1.66-2.08 (9H, m), 2.25 (IH, m) , 2.58 (6H, m), 3.03 (IH, m), 3.20 (2H, Q ), 3.30 (2H, q), 3.69 (LH, m), 3.72 (3H , d), 3.80 (3H, d), 4.21-4.44 (2H, m), 4゜50 (IH, m), 5.09 (2H, s), 5.31 (IH, t ), 6.78 (IH.

ブロードｓ）　、７．３２　（５Ｈ，ｍ）　、７．５４　（ＩＨ，ｄ）　、７．７４　（２Ｈ，ｔ）、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８．６０　（２Ｈ，ｄ）。Broad s), 7.32 (5H, m), 7.54 (IH, d), 7. 74 (2H, t), 8.22 (2H, d), 8.60 (2H, d).

３ＩＰδ（ＣＤＣＩｍ）：３０．０５実測値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”８３５　Ｃ４５ＨｉｅＮｓＯ＊Ｐとして、計算値二［（１１］　Ｄ”＝−１７，２１（ｃ＝１．ｏｏ、ＭｅＯＨ）記載例４０（Ｓ）−Ｎ、−ｔ−プチルオキシ力ルボニルーＮ、−ベンジルオキシカルポニルリソンーＮ−（エチル−Ｎ−メチルビペラジン）アミド（Ｄ４０）記載例１９に記載の操作により、Ｎ、−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ、−ベンジルオキシ力ルポニルリノン（３，８ｇ）および１−アミノエチル−４−メチルビペラジン（１，４３ｇ）から標記化合物（４，２ｇ）を製造した。3IPδ (CDCIm): 30.05 Calculated value as actual measured value FAB (M1H)”835 C45HieNsO*P 2 [(11] D”=-17,21 (c=1.oo, MeOH) Description example 40 (S)-N,-t-butyloxycarbonyl-N,-benzyloxycarponyl Rison-N-(ethyl-N-methylbiperazine)amide (D40) Description Example 19 By the described procedure, N,-t-butyloxycarbonyl-N,-benzyloxy luponylrinone (3,8 g) and 1-aminoethyl-4-methylbiperazine The title compound (4.2 g) was prepared from (1.43 g).

δ　（ＣＤＣ１３）：　１．４２　（９Ｈ，ｓ）　、１．５０　（７Ｈ，ｍ）　、１．８０　（ＬＨ。δ (CDC13): 1.42 (9H, s), 1.50 (7H, m) , 1.80 (LH.

ｍ）　、２．３０　（３Ｈ，ｓ）　、２．５０　（１０Ｈ，ｍ）　、３．１９　（２Ｈ，ｑ）　、３゜２３　（２Ｈ，ｑ）　、４．０５　（ＩＨ，ｍ）　、４．９５　（ＩＨ，ｍ）　、５．０８　（２Ｈ。m), 2.30 (3H, s), 2.50 (10H, m), 3.19 (2H, q), 3°23 (2H, q), 4.05 (IH, m), 4. 95 (IH, m), 5.08 (2H.

ｓ）　、５．１７　（ＩＨ，ｍ）　、６．５５　（］、Ｈ，ｍ）　、７．３６　（５Ｈ，ｓ）。s), 5.17 (IH, m), 6.55 (], H, m), 7.36 (5H, s).

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　５０６　ＣｚａＨｔｘＮｓＯｓとして、計算値二Ｍ記載例４１Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキノホスフィニル）−３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］　−（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジルオキシ力ルポニル）リンンーＮ−（エチル−Ｎ−メチルビペラジン）アミド（Ｄ４１）記載例３８に記載の操作により、Ｄ４０　（］、、　１　ｇ）および酸（０，９２ｇ）（Ｄ２１）から標記化合物を製造した。Calculated value as actual measured value FAB (M1H)'506 CzaHtxNsOs 2M description example 41 N-[N-(1-(dimethoquinophosphinyl)-3-(1,8- (ruboquinimido)propyl)-(S)-leunor]-(S)-(N,-benzi N-N-(ethyl-N-methylbiperazine)amide ( D41) By the operation described in Description Example 38, D40 (], 1 g) and acid The title compound was prepared from (0.92 g) (D21).

１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するノリ力ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ４１）として標記化合物（］、、２２ｇを得た。Column chromatography on Nori gel eluting with 10% methanol/ethyl acetate The title compound (] was purified as a single diastereomer (D41) by , 22g was obtained.

δ（ＣＤＣ１ａ）　：　０．９３　（６Ｈ，ｔ）　、１．３０　２．０５　（１２Ｈ，ｍ）　、２゜２６　（３Ｈ，ｓ）　、２．４０　（ＩＯＨ，ｍ）　、３．００　（ＬＨ，ｍ）　、３．２２　（４Ｈ。δ (CDC1a): 0.93 (6H, t), 1.30 2.05 (1 2H, m), 2°26 (3H, s), 2.40 (IOH, m), 3. 00 (LH, m), 3.22 (4H.

ｍ）　、３．６７　（ＬＨ，ｍ）　、３．７３　（３Ｈ，ｄ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）　、４．２０−４．４２　（２Ｈ，ｍ）　、４．５０　（ＩＨ，ｍ）　、５．０６　（２Ｈ，ｓ）　、５．２５（ＩＨ，ｍ）　、６．５２　（ＩＨ，ブロードｔ）、７．３０　（５Ｈ，ｓ）、７．５０　（ＩＨ，ｄ）　、７．７０　（２Ｈ，ｔ）　、８．２０　（２Ｈ，ｄ）　、８．５８　（２Ｈ，ｄ）。m), 3.67 (LH, m), 3.73 (3H, d), 3.80 ( 3H, d), 4.20-4.42 (2H, m), 4.50 (IH, m) , 5.06 (2H, s), 5.25 (IH, m), 6.52 (IH, Broad t), 7.30 (5H, s), 7.50 (IH, d), 7.70 (2H, t), 8.20 (2H, d), 8.58 (2H, d).

３■Ｐ　δ（ＣＤＣＩｓ）　：　２９．９９実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　８６４　Ｃ＋４Ｈｓ２ＮｙＯｅＰとして、計算値二［α］　ｏ”＝−１８，８０（ｃ＝０．７４、ＭｅＯＨ）記載例４２３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５コデシル）コブロバノール（Ｄ３．３−テトラメチレングルタル酸無水物（８，４ｇ）をトルエン（２００８１）に溶かし、トルエン（５０１１，）中の３−アミノプロパン−１−オール（４，５ｇ）を５分間にわたって加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、ついで３時間加熱還流した。溶液を冷却し、真空下で溶媒を蒸発させ、淡黄急曲（Ｄ４２）として標記化合物（１３，８ｇ）を得た。3 ■ P δ (CDCIs): 29.99 Actual value FAB (M+H)” 8 64　C+4Hs2NyOeP, calculated value 2 [α]　o”=-18,80( c=0.74, MeOH) Description example 42 3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5codecyl)cobrobano] (D3.3-tetramethyleneglutaric anhydride (8.4 g) was dissolved in toluene (2 0081) and 3-aminopropane-1-ol in toluene (5011,). (4.5 g) was added over 5 minutes. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and then The mixture was heated under reflux for 3 hours. Cool the solution and evaporate the solvent under vacuum until a pale yellow peak ( The title compound (13.8 g) was obtained as D42).

δ（ＣＤＣ１３）　：　１．５３　（４Ｈ，ｍ）　、］、、　７２　（６Ｈ，ｍ）　、２．６５　（４Ｈ。δ (CDC13): 1.53 (4H, m), ], 72 (6H, m ), 2.65 (4H.

ｓ）　、３．５１　（２Ｈ，ｔ）　、３．９２　（２Ｈ，ｔ）記載例４３３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デンル）コブロバナール（Ｄ記載例５に記載の操作により、アルコール（３，４ｇ）（Ｄ４２）から標記化合物（３，３ｇ）（Ｄ４３）を製造した。s), 3.51 (2H, t), 3.92 (2H, t) Description example 43 3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]denle) Kobrobana alcohol (3.4 g) (D42) by the operation described in D Description Example 5 The title compound (3.3g) (D43) was produced.

６　（ＣＤＣ１り　：　１．５０　（４Ｈ，ｍ）　、１．７１　（４Ｈ，ｍ）　、２．６０　（４Ｈ。6 (CDC1: 1.50 (4H, m), 1.71 (4H, m) , 2.60 (4H.

ｓ）　、２．６４　（２Ｈ，ｄ　ｔ）　、４．１２　（２Ｈ，ｔ）　、９．７５　（ＬＨ，ｓ）実測値　ＣＩ　Ｍ＋８２２４記載例４４Ｎ−［１，−（ジメトキンホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ−８ −アザスピロ［４，５］デンル）コブロビル］−（Ｓ）−ロインンベンジルエステル（Ｄ４４）記載例２０に記載の操作により、アルデヒド（３，２ｇ）（Ｄ４３）、（Ｓ）−ロイシンベンジルエステルｐ−４ルエンスルホナート塩（５，７ｇ）およびトリメチルノリルホスポン酸ジメチル（２，６ｇ）から標記化合物を製造した。s), 2.64 (2H, d t), 4.12 (2H, t), 9.75 (LH, s) Actual value CI M+8224 Description example 44 N-[1,-(dimethquinophosphinyl)-3-[8-(7,9-dioxo-8 -Azaspiro[4,5]cobrovir]-(S)-Loinbenzyl S Aldehyde (3.2g) (D44) by the operation described in Description Example 20 3), (S)-leucine benzyl ester p-4 luenesulfonate salt (5,7 g) and dimethyl trimethylnorylphosponate (2.6 g) to prepare the title compound. Manufactured.

エーテル　酢酸エチル（２１）の混合液からエーテル・酢酸エチル（１：　１）の勾配で溶出するノリ力ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のノアステレオマ−を得た。From a mixture of ether ethyl acetate (21) to ether/ethyl acetate (1:1) Purify by column chromatography on a glue gel eluting with a gradient of One Noah stereomer was obtained.

異性体Ｄ４４Ａ、（２，１４ｇ） δ（ＣＤＣｈ）：　０．９２　（６Ｈ，ｔ）　、１．３７　１．８７　（１３Ｈ，ｍ）　、１９６　（］、Ｈ，ｍ）　、２．５７　（４Ｈ，ｓ）　、２．８２　（ＬＨ，ｍ）　、３．７１　（３Ｈ。Isomer D44A, (2,14g) δ (CDCh): 0.92 (6H, t), 1.37 1.87 (13H , m), 196 (], H, m), 2.57 (4H, s), 2.82 (LH, m), 3.71 (3H.

ｄＬ　３．７８　（３Ｈ，ｄ）、３．８３　（２Ｈ，ｍ）、４．００　（ＩＨ，ｍ）、５．１３　（２Ｈ，ｍ）　、７．３４　（５Ｈ，ｍ）ｌｉｐ　δ（ＣＤＣＩり：２８．７４実ｉ！ＩＩ値　ＥＩ　ＭＨ’　５３７［ａ３　［、”＝−１３，３３（ｃ＝　１．００．　ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃｌ　＋　Ｈイ＋　Ｎ　ｔ　Ｏｔ　Ｐ・１／２Ｈ，Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，５９，４４：Ｈ，７，７６；Ｎ、５．１３、測定値（％）：Ｃ，５９，４２：Ｈ，７，６５；Ｎ、４．９９さらに溶出を行い、２種のノアステレオマ−の混合物（３，１２ｇ）を得た。dL 3.78 (3H, d), 3.83 (2H, m), 4.00 (IH, m), 5.13 (2H, m), 7.34 (5H, m) lip δ (CDC I: 28.74 Real i! II value EI MH’ 537 [a3 [,”=-13,33 (c=1.00.MeOH) elemental analysis Cl + H + N t Ot Calculated value (%) as P・1/2H, O: C, 5 9,44:H, 7,76;N, 5.13, Measured value (%):C, 59,42:H, 7,65; N, 4.99 Further elution was performed to obtain a mixture of two types of noastereomers ( 3.12g) was obtained.

さらなる溶出で、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。Further elution yielded a slower flowing single diastereomer.

異性体Ｄ４４Ｂ　（０，７０ｇ） δ（ＣＤＣ１３）：　０．９１　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．５０　（６Ｈ，ブロードｔ）、１７０　（７Ｈ，ｍ）　、１．９４　（ＩＨ，ｍ）　、２．５９　（４Ｈ，ｓ）　、２．９３　（ＩＨ。Isomer D44B (0.70g) δ (CDC13): 0.91 (6H, dd), 1.50 (6H, blow Dot), 170 (7H, m), 1.94 (IH, m), 2.59 (4 H,s), 2.93 (IH.

ｍ）　、３．５３　（ＩＨ，ｔ）　、３．７４　（６Ｈ，ｄ）　、３．８４　（ＬＨ，ｍ＞　、４．００　（１，Ｈ，ｍ）　、５．１６　（２Ｈ，ｓ）　、７．３４　（５Ｈ，ｍ）。m), 3.53 (IH, t), 3.74 (6H, d), 3.84 ( LH, m>, 4.00 (1, H, m), 5.16 (2H, s), 7. 34 (5H, m).

３１ｐ　δ（ＣＤＣ１３）＋２９．５５実測値　ＥＩ　ＭＨ’　５３７［α］　。”＝−１１，４７（ｃ＝ｏ、　７訳ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃ１７Ｈ４五Ｎ！ＯフＰ・１／２Ｈ，Ｏとして、計算値（９６）・Ｃ，５９，４４゜Ｈ，７，７６；Ｎ、５．１３、測定値（％）：Ｃ，５９，２７：Ｈ，７゜５８；Ｎ、４．８７記載例４５Ｎ−［コ−−（ジメトキンホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ−８ −アザスピロ［４，５コデノル）コブロビル］−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ４５）記載例２１に記載の操作により、ベンジルエステル（Ｄ４４Ａ）（２，１ｇ）から単一のシアステＩノオマー（Ｄ４５Ａ）として標記化合物（１，７ｇ）を製造した。31p δ (CDC13) + 29.55 Actual value EI MH’ 537 [α]. ”=-11,47 (c=o, 7 translation MeOH) Elemental analysis C17H4 Five N! Calculated value (96) C, 59, 44° H, 7 , 76; N, 5.13, Measured value (%): C, 59, 27: H, 7° 58; N, 4 ．． 87 Description example 45 N-[co-(dimethquinophosphinyl)-3-[8-(7,9-dioxo-8 -Azaspiro[4,5codenol)cobrovir]-(S)-leucine (D45) By the operation described in Example 21, from benzyl ester (D44A) (2.1 g) The title compound (1.7 g) was prepared as a single Cyaste I monomer (D45A). Ta.

δ　（ＣＤＣ１３）：　０．９６　（６Ｈ，ｄｄ）　、］、、５０　（６Ｈ，ｍ）　、１．７０　（６Ｈ，ｍ）　、１．７４　（ＩＨ，ｍ）　、２．０６　（ＩＨ、ブロードｓ）　、２．６０　（４Ｈ１ｓ）　、２．９８　（ＩＨ，ｍ）　、３．７６　（３Ｈ，ｄ）　、３．８１　（３Ｈ，ｄ）　、３．９０　（２）（、ｍ）　、４．０３　（１，Ｈ，ｍ）。δ (CDC13): 0.96 (6H, dd), ], 50 (6H, m ), 1.70 (6H, m), 1.74 (IH, m), 2.06 (I H, broad s), 2.60 (4H1s), 2.98 (IH, m), 3.76 (3H, d), 3.81 (3H, d), 3.90 (2) (, m), 4.03 (1, H, m).

ユＩＰ　δ　（ＣＤＣ１３）　：　２９．１　３実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ） ”　４４７　Ｃｚ。Ｈ３ｓ　Ｎ　２０７　Ｐとして、計算値［αｌ　ｏ”＝　９．１１−　（ｃ＝０．４８、ＭｅＯＨ）同様に、ベンジルエステル（Ｄ４４Ｂ）（０，７ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ４５Ｂ）として簿記化合物（０，５ｇ）を製造した。Yu IP δ (CDC13): 29.1 3 Actual measurement value: FAB (M+H) ” 447 Cz. H3s N 207 P, calculated value [αl o” = 9 ．． 11- (c=0.48, MeOH) Similarly, benzyl ester (D44B) (0,7g) as a single diastereomer (D45B) 5g) was produced.

６　（ＣＤＣＩ＋１）：　０．９６　（６Ｈ，ｄｄ）、１．５０　（６Ｈ，ブロードｓ）、１６０−１．９０　（７Ｈ，ｍ）　、２．００　（ＩＨ，ｍ）　、２．５９　（４Ｈ，ｓ）　、２．９２　（ＬＨ，ｍ）　、３．４１　（ＩＨ，ｔ）　、３．７３　（ＩＨ，ｍ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）、３．８４　（３Ｈ，ｄ）　、３．９２　（ＬＨ，ｍ）記載例４６Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ−８− アザスピロ［４，５］デシル）コブロビル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ４６）記載例１９に記載の操作により、酸（Ｄ　４５　Ａ）および（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，２ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ４６Ａ）として標記化合物（０，４，３ｇ）を製造した。6 (CDCI+1): 0.96 (6H, dd), 1.50 (6H, block code s), 160-1.90 (7H, m), 2.00 (IH, m), 2 ．． 59 (4H, s), 2.92 (LH, m), 3.41 (IH, t) , 3.73 (IH, m), 3.80 (3H, d), 3.84 (3H, d), 3.92 (LH, m) Description example 46 N-[1-(dimethoxyphosphinyl)-3-[8-(7,9-dioxo-8- azaspiro[4,5]decyl)cobrovir)-(S)-leucyl]-(S)-ph Phenylalanine-N-methylamide (D46) By the operation described in Description Example 19, acid (D45A) and (S)-phenyla Ranine-N-methylamide (0,2g) to a single diastereomer (D46A ) The title compound (0.4.3g) was produced as (0.4.3g).

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８７　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．２０　（２Ｈ，ｍ）　、１．５１　（５Ｈ，ｍ）　、１．７３　（６Ｈ，ブロードｓ）　、１．９０　（ＩＨ，ｍ）　、２．６１　（４Ｈ。δ (CDCIs): 0.87 (6H, dd), 1.20 (2H, m) , 1.51 (5H, m), 1.73 (6H, broad s), 1.90 (IH, m), 2.61 (4H.

ｓ）　、２．７３　（３Ｈ，ｄ）　、３．１２　（２Ｈ，ｍ）　、３．４９　（ＩＨ，ｍ）　、３．７２　（３Ｈ，ｄ）　、３．７７　（３Ｈ，ｄ）　、３．７４　（２Ｈ，ｍ）　、３．９０　（ＩＨ，ｍ）、４．５７　（ＩＨ，ｑ）　、６．３２　（ＩＨ，ブロードｄ）　、７．２５　（５Ｈ，ｍ）　、７゜４８（ＩＨ，ｄ）。s), 2.73 (3H, d), 3.12 (2H, m), 3.49 ( IH, m), 3.72 (3H, d), 3.77 (3H, d), 3.7 4 (2H, m), 3.90 (IH, m), 4.57 (IH, q), 6 ．． 32 (IH, broad d), 7.25 (5H, m), 7°48 (IH , d).

”Ｐ　６　（ＣＤＣＩｓ）　：　３０．１０実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　６０７　Ｃｓ。Ｈ４□Ｎ、Ｏ，Ｐとして、計算値−（αコ　ｏ”＝−２５，３８（ｃ＝０．７６、ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０□Ｐ・Ｉ／２Ｈ，Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，５８，５２；８．７．８６　：Ｎ、９．１０、測定値（％）・Ｃ，５８，６７；Ｈ，７，５０；Ｎ、９．１７同様に、酸（０，５ｇ）（Ｄ４５Ｂ）および（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，２２ｇ）から単一のノアステレオマ−（Ｄ４６Ｂ）として標記化合物（０，４６ｇ）を製造した。"P 6 (CDCIs): 30.10 Actual value: FAB (M+H)' 607 Cs. As H4□N, O, P, calculated value - (α co　o'' = -25,38 (c=0.76, MeOH) Elemental analysis C,, H,, N, 0□P・I/2H,O As, calculated value (%): C, 58, 52; 8.7.86: N, 9.10, measurement Value (%) C, 58,67; H, 7,50; N, 9.17 Similarly, acid (0,5 g ) (D45B) and (S)-phenylalanine-N-methylamide (0,22 g) as a single noastereomer (D46B) of the title compound (0.46 g) was manufactured.

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８２　（６Ｈ，ｔ）　、１．００　（ＩＨ，ｍ）　、１．１６　（ＩＨ。δ (CDCIs): 0.82 (6H, t), 1.00 (IH, m) , 1.16 (IH.

ｍ）　、１．５０　（５Ｈ，ｍ）　、１．７０　（６Ｈ，ｍ）　、１．９５　（ＩＨ，ｍ）　、２．６０　（４Ｈ，ｓ）　、２．７０　（３Ｈ，ｃｌ）　、２．９８　（１，Ｈ，ｄｄ）　、３．１０　（ＩＨ。m), 1.50 (5H, m), 1.70 (6H, m), 1.95 ( IH, m), 2.60 (4H, s), 2.70 (3H, cl), 2. 98 (1, H, dd), 3.10 (IH.

ｍ）　、３．３０　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．７３　（３Ｈ，ｄ）　、３．７８　（３Ｈ，ｄ）　、３８５　（３Ｈ，ｍ）　、４．７７　（ＬＨ，ｍ）　、７．２２　（５Ｈ，ｍ）　、７．３４　（ＩＨ。m), 3.30 (IH, dd), 3.73 (3H, d), 3.78 (3H, d), 385 (3H, m), 4.77 (LH, m), 7.2 2 (5H, m), 7.34 (IH.

ブロードｄ）　、７．４７　（ＩＨ，ｄ）記載例４７Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ −８−アザスピロ［４，５］デシル）］プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルリシンーＮ−メチルアミド（Ｄ４７）記載例１９に記載の操作により、酸（０，４５ｇ）（Ｄ４５Ａ）および（Ｓ）−Ｎ、−ベンジルオキシカルボニルリノンーＮ−メチルアミド（０，２９ｇ）から、単一のジアステレオマ−（Ｄ４７）として標記化合物（０，５ｇ）を製造した。Broad d), 7.47 (IH, d) Description example 47 N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-[8-(7,9-dioxo -8-Azaspiro[4,5]decyl)]propyl)-(S)-leucyl]-(S )-benzyloxycarbonyllysine-N-methylamide (D47) Description Example 19 The acid (0.45 g) (D45A) and (S)-N,-ben From zyloxycarbonyllinone-N-methylamide (0.29 g), a single di The title compound (0.5 g) was prepared as the astereomer (D47).

δ（ＣＤＣｌ２）　：　０．９６　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．４７　（８Ｈ，ｍ）　、１．７５　（１１Ｈ，ｍ）　、１．９８　（ＬＨ，ｍ）　、２．５９　（４Ｈ，ｓ）　、２．７５　（３Ｈ，ｄ）、２．８０　（ＩＨ，ｍ）　、３．２０　（２Ｈ，ｍ）　、３．６０　（ＩＨ，ｔ）　、３．７２　（３Ｈ，ｄ）　、３．７９　（３Ｈ，ｄ）　、３．８５　（ＩＨ，ｍ）　、４．００　（ＩＨ，ｍ）　、４３０　（ＬＨ，ｑ）　、５．０９　（２Ｈ，ｓ）　、５．１７　（ＩＨ，ブロードｓ）、６．４０（］Ｈ，ブロードｄ）　、７．３４　（５Ｈ，ｓ）　、７．４４　（ＩＨ，ｄ）。δ (CDCl2): 0.96 (6H, dd), 1.47 (8H, m) , 1.75 (11H, m), 1.98 (LH, m), 2.59 (4 H, s), 2.75 (3H, d), 2.80 (IH, m), 3.20 (2H, m), 3.60 (IH, t), 3.72 (3H, d), 3. 79 (3H, d), 3.85 (IH, m), 4.00 (IH, m) , 430 (LH, q), 5.09 (2H, s), 5.17 (IH, block Road s), 6.40 (]H, Broad d), 7.34 (5H, s), 7 ．． 44 (IH, d).

！ＩＰ　δ（ＣＤＣ１，）　・３００１実測値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　７２２　Ｃａ５Ｈｓ６ＮｓＯ９Ｐとして、計算値・［ａコ　０”＝−２８，８７（ｃ＝０．９５、ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃ３５Ｈ５６Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐ・１／２Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，５７，７２；Ｈ，７，８６；Ｎ、９．５８、測定値（％戸Ｃ，５７，２２；Ｈ，７，３７；Ｎ、９．５４記載例４８Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−アミノプロピル）−（Ｓ） −ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ４８）Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル）−（Ｓ） −ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｉｇ）（Ｄ９）をヒドラノン（５０ＩＩｌ）の０．２Ｍメタノール溶液に溶かし、該溶液を室温で２４時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、混合物をメタノールで処理し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて２種のジアステレオマーの混合物（Ｄ４８）として標記化合物（０，７ｇ）を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。! IP　δ(CDC1,)　・3001 Actual value FAB　(M1H)' 722 As Ca5Hs6NsO9P, calculated value・[a 0''=-28,87(c= 0.95, MeOH) Elemental analysis C35H56Ns Os P・1/2H20 As, calculated value (%): C, 57,72; H, 7,86; N, 9.58, measured value (% C, 57, 22; H, 7, 37; N, 9.54 Example 48 N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-aminopropyl)-(S) -roynol]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (D48)N-[ N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-phthalimidopropyl)-(S) -Leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (Ig) (D9) was dissolved in a 0.2M methanol solution of hydranone (50III), and the solution was heated to room temperature. The mixture was stirred for 24 hours. Evaporate the solvent under vacuum and treat the mixture with methanol, Filter and evaporate the solvent under vacuum to obtain a mixture of two diastereomers (D48) The title compound (0.7 g) was obtained and used in the next step without further purification. there was.

記載例４９Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（ベンジルオキ７カルポニルアミノ）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド（Ｄ４９）Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−アミノプロピル）−（Ｓ） −ロイノルコー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（４，５ｇ）（Ｄ４８）を水（２０ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。クロロギ酸ベンジル（１゜８１１）を加え、１０％水酸化ナトリウム溶液を添加することで、そのｐＨを９〜９．５に維持した。室温で一夜攪拌した後、溶液をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて無電池を得た。Description example 49 N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-(benzyloxy7carponi) Ruamino)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N- Methylamide (D49) N-[N-(1-(dimethoxyphosphinyl)-3-aminopropyl)-(S) -Lynolco(S)-phenylalanine-N-methylamide (4.5g) (D 48) was dissolved in water (20 ml) and dioxane (20 ml). chloroformic acid By adding benzyl (1°811) and adding 10% sodium hydroxide solution. , its pH was maintained at 9-9.5. After stirring overnight at room temperature, the solution was diluted with chloroform. Extracted using The organic extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. Then, the solvent was evaporated under vacuum to obtain a cell-free cell.

１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２種のノアステレオマ−の混合物（Ｄ４９）として標記化合物（４７ｇ）を得た。Purified by column chromatography eluting with 10% methanol/ethyl acetate. The title compound (47 g) was prepared as a mixture of two types of noastereomers (D49). I got it.

δ（ＣＤＣｌ２）　＋０．８７　（６Ｈ，ｍ）、０．９６−２．１７　（６Ｈ，ｍ）、２．５９　（１ｚＨ，ｄ）　、２．６２　（１＋ＡＨ，ｄ）　、２．８０　（ＩＨ，ｍ）　、３．００　（２Ｈ。δ (CDCl2) +0.87 (6H, m), 0.96-2.17 (6H, m), 2.59 (1zH, d), 2.62 (1+AH, d), 2.80 (IH, m), 3.00 (2H.

ｍ）　、３．２４　（２Ｈ，ｍ）　、３．４４　（ＩＨ，ｍ）　、３．７０　（６Ｈ，ｔ）　、４．６６　（ＩＨ，ｒｎ）　、５．０７　（２Ｈ，ｍ）　、５．３６　（Ｖ２Ｈ，ブロードｔ）、６．１２　’（！／；Ｈ，ｄ）　、６．４１　（＋ＡＨ，ブロードｔ）　、７．２４　（１１，Ｈ，ｍ）　、７．６０（！４Ｈ，ｄ）実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　５９］、　Ｃ２，Ｈ４，Ｎ＊ｏ７Ｐとして、計算値実施例ＩＮ−［Ｎ−（１−ホスホノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル）ロイシル］−Ｎ。m), 3.24 (2H, m), 3.44 (IH, m), 3.70 ( 6H, t), 4.66 (IH, rn), 5.07 (2H, m), 5. 36 (V2H, broad t), 6.12' (!/;H, d), 6.41 (+AH, broad t), 7.24 (11, H, m), 7.60 (!4H ,d) Actual measurement value: FAB (M+H)”59], C2, H4, N*o7P, Calculated value example I N-[N-(1-phosphono-1-(2-hydroxyphenyl)methyl)leucyl ]-N.

Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド（Ｅｌ）ジエチルエステル（Ｄ３）（０，２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、ブロモトリメチルシラン（０，５１１１）と反応させた。溶液を室温で４日間攪拌し、メタノール（２０ＩＩｌ）を加え、真空下で溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。５％〜３０％メタノール／水の勾配で溶出する逆相シリカ上でカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物（０，１，６ｇ）を得た。O-dimethyl-(S)-tyrosinamide (El) diethyl ester (D3) (0 , 2 g) in dichloromethane (10 ml), and dissolved bromotrimethylsilane (0 ml) in dichloromethane (10 ml). , 5111). The solution was stirred at room temperature for 4 days and diluted with methanol (20II l) was added and the solvent was evaporated under vacuum to obtain the crude product. 5%-30% methano Column chromatography on reversed phase silica eluting with a gradient of water/water. The title compound (0.1.6 g) was obtained as a mixture of astereomers.

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”５０８゜　Ｃ＋ｕＨｓ４ＮｓＯ７Ｐとして、計算値二Ｍ５０７゜実施例２Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロインル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド（Ｅ２）ジベンジルエステル（Ｄ６Ａ）（０，５ｇ）をエタノール（１００ｅ＋１）に溶かし、１０％パラジウム／チャコール上、大気圧で２４時間水素添加した。溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマー（Ｅ２Ａ）として標記化合物（０，３８ｇ）を得た。Actual measurement value: FAB (M1H)”508゜C+uHs4NsO7P, calculated calculation value 2 M507゜ Example 2 N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide) ropyru)-(S)-roynyl]-N,O-dimethyl-(S)-tyrosinamide ( E2) Dibenzyl ester (D6A) (0.5g) was dissolved in ethanol (100e+1 ) and hydrogenated over 10% palladium/charcoal at atmospheric pressure for 24 hours. . Filter the solution and evaporate the solvent under vacuum to remove the single diastereomer (E2A). The title compound (0.38 g) was obtained.

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　６３９゜　Ｃ５２Ｈ３ＩＮａＯｓＰとして、計算値０Ｍ６３８゜同様に、ジベンジルエステル（Ｄ６Ｂ）から単一のジアステレオマー（Ｅ　２　Ｂ）として標記化合物を得た。Actual measurement value FAB (M+H)” 639° C52H3INaOsP, calculated Calculated value 0M638゜ Similarly, from the dibenzyl ester (D6B), a single diastereomer (E2 The title compound was obtained as B).

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）４６３９゜　Ｃ３１ＨＨＮ４０８Ｐとして、計算値９Ｍ６３８゜実施例３Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−フタルイミドプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］ −（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドジメチルエステル（Ｄ９）（Ｉｇ）をジクロロメタン（１０■１）に溶かし、窒素下、室温でプロモトリメチルンラン（１，５６ｇ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、ついで１５時間還流した。該溶液を冷却し、真空下で溶媒を蒸発させて無電池を得、それをジオキサン（５■ｌ）および水（０５■１）に溶かし、１時間還流した。真空下で溶媒を蒸発させ、２種のノアステレオマ−の混合物として白色結晶化合物の標記化合物（０，７ｇ）を得た。Actual value: FAB (M1H) 4639° Calculated as C31HHN408P Value 9M638゜ Example 3 N-[N-(1-phosphono-3-phthalimidopropyl)-(S)-leucyl] -(S)-Phenylalanine-N-methylamide dimethyl ester (D9) (I Dissolve g) in dichloromethane (10 x 1) and add bromotrimethyl at room temperature under nitrogen. Nran (1.56 g) was added. The solution was stirred at room temperature for 3 hours and then refluxed for 15 hours. It flowed. Cool the solution and evaporate the solvent under vacuum to obtain a cell-free solution, which is dioxidized. The mixture was dissolved in San (5 liters) and water (05 liters) and refluxed for 1 hour. solvent under vacuum is evaporated to produce the title compound as a white crystalline compound as a mixture of two noastereomers. (0.7 g) was obtained.

δ（ＣＤ、○Ｄ）　：　０．９８　（６Ｈ，ｍ）　、１．５５−２．４０　（５Ｈ，ｍ）　、２゜６５　（３Ｈ，ｓ）　、２．８０−３．２５　（３Ｈ，ｍ）　、３．６８　（Ｂ４Ｈ，ｍ）　、３゜８４　（１％Ｈ，ｍ）　、４．２１．　（１１／２Ｈ，ｍ）　、４．４３　（１，ｔ）　、４．６７　（ＩＨ，ｍ）　、７．２７　（５Ｈ，ｍ）　、７．８４　（４Ｈ，ｍ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ） ’　５５９　ＣｎＨｓｓＮ＋ＣｈＰとして、計算値　Ｍジメチルエステル（Ｄ９Ａ）（０，０６ｇ）をジクロロメタン（１０層１）に溶かし、溶液を一２０℃に冷却した。窒素下、−２０℃でヨードトリメチルシラン（０，１１１Ｉｌ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。該溶液を室温に加温し、３時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２０１ｍｌ）に溶かし、２時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマーとして標記化合物（０，０５ｇ）を得た。δ (CD, ○D): 0.98 (6H, m), 1.55-2.40 (5 H, m), 2゜65 (3H, s), 2.80-3.25 (3H, m) , 3.68 (B4H, m), 3°84 (1%H, m), 4.21. ( 11/2H, m), 4.43 (1, t), 4.67 (IH, m), 7 ．． 27 (5H, m), 7.84 (4H, m) Actual measurement value FAB (M+H) '559 CnHssN+ChP, calculated value M dimethyl ester (D9 A) Dissolve (0.06 g) in dichloromethane (10 layers 1) and bring the solution to -20°C. Cooled. Add iodotrimethylsilane (0,111Il) at −20°C under nitrogen. Then, the solution was stirred for 30 minutes. The solution was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. vacuum The solvent was evaporated under water and the residue was dissolved in methanol (201 ml) and stirred for 2 hours. Ta. Evaporation of the solvent under vacuum yielded the title compound (0, 05g) was obtained.

δ（ＣＤ３０Ｄ）：　ｉ、ｏｏ　（６Ｈ，ｔ）　、１．７０　（３Ｈ，ｍ）　、２．０６　（ＬＨ。δ (CD30D): i, oo (6H, t), 1.70 (3H, m), 2.06 (LH.

ｍ＞、　２．４２（コＨ，ｍ）　、２．６９　（３Ｈ，ｓ）　、　２，８３　３．２０　（３Ｈ，ｍ）、３．７０　（］、、Ｈ，ｍ）　、３．８６　（ＩＨ，ｍ）　、４．４２　（ＩＨ，ｔ）　、　４．６８　（ＩＨ，ｄｄ）、７．３０　（５Ｈ，ｍ）　、７．８５　（４Ｈ，ｍ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５５９　ＣｚｔＨ３ｓｌ’ＬＯｖＰとして、計算値　Ｍ実施例４Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−４−（１，８−ナツタレンジカルボキノイミド）ブチル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ４）標記化合物（２，７ｇ）を、実施例２に記載の操作によりジベンジルエステル（Ｄｌ２）（３，２３ｇ）から製造した。m>, 2.42 (koH, m), 2.69 (3H, s), 2,83 3 ．． 20 (3H, m), 3.70 (], , H, m), 3.86 (IH, m ), 4.42 (IH, t), 4.68 (IH, dd), 7.30 ( 5H, m), 7.85 (4H, m) Actual value FAB (M+H)' 559 Calculated value as CztH3sl'LOvP M Example 4 N-[N-(1-phosphono-4-(1,8-natutaledicarboquinoid)) thyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide ( E4) The title compound (2.7 g) was converted to dibenzyl ester by the procedure described in Example 2. It was prepared from tel (Dl2) (3.23g).

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０．６８　（３Ｈ，ｄｄ）　、０．８３　（３Ｈ，ｄｄ）、１．０６−１．９０　（７Ｈ，ｍ）　、２．２５−３．１５　（４Ｈ，ｍ）　、２．５３　（１！ｆ、ｓ）、２．６０　（１！４Ｈ，ｓ）　、３．９４　（１各Ｈ，ｍ）　、４．２４　（各Ｈ，ｔ）　、４．５０（ＩＨ，ｍ）　、７．０６　（５Ｈ，ｍ）　、７．５１　（’２Ｈ，ｔ）　、８．１４　（２Ｈ，ｄ）、８．２２　（２Ｈ，ｄ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｎａ）”　６４５゜　Ｃ５ｚＨｓ惨Ｎ＜０□Ｐとして、計算値・Ｍ６２２゜実施例５Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−２−（１，８−ナツタレンジカルボキノイミド）エチル−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ５）標記化合物（０，６９ｇ）を、実施例２に記載の操作によりジベンジルエステル（Ｄｌ５）（１，１４ｇ）から製造した。δ (CDsOD): 0.68 (3H, dd), 0.83 (3H, dd) , 1.06-1.90 (7H, m), 2.25-3.15 (4H, m) , 2.53 (1!f, s), 2.60 (1!4H, s), 3.94 (1 each H, m), 4.24 (each H, t), 4.50 (IH, m), 7.06 (5H, m), 7.51 ('2H, t), 8.14 (2H, d), 8 ．． 22 (2H, d) Actual measurement value FAB (M+Na)” 645° C5zHs N<0□P, Calculated value: M622゜ Example 5 N-[N-(1-phosphono-2-(1,8-natutaledicarboquinoid)e) thyl-(S)-leunor]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (E 5) The title compound (0.69 g) was converted into dibenzyl ester by the procedure described in Example 2. Prepared from tel (Dl5) (1.14g).

６　（ＣＤ３０Ｄ）：　０．２７　（１’／；Ｈ，ｄ）　、０．４２　（１％Ｈ，ｄ）　、０．９６（３Ｈ，ｄ）　、０．９６−１．８０　（３Ｈ，ｍ）　、２．４６　（１１Ｈ，ｓ）　、２．７４（ＩＶ２Ｈ，ｓ）　、２．５０　３．３０　（３Ｈ，ｍ）　、４．１４　（！ｚｄ（、ｔ）　、４．５０（２Ｈ，ｍ）　、４．６６　（ＩＨ，ｍ）　、４．８１　（！ｚｆＨ，ｍ）　、７．１７　（５Ｈ，ｍ）、７、７６　（２Ｈ，ｔ）　、８．３２　（２Ｈ，ｔ）　、８．５０　（２Ｈ，ｄ）。6 (CD30D): 0.27 (1'/;H, d), 0.42 (1%H , d), 0.96 (3H, d), 0.96-1.80 (3H, m), 2 ．． 46 (11H, s), 2.74 (IV2H, s), 2.50 3.30 (3H, m), 4.14 (!zd(,t), 4.50 (2H, m), 4.66 (IH, m), 4.81 (!zfH, m), 7.17 (5H , m), 7, 76 (2H, t), 8.32 (2H, t), 8.50 ( 2H, d).

実測値・ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５９５゜　Ｃ８゜Ｈｓ　ｓ　Ｎ　４０　ｔ　Ｐとして、計算値・Ｍ５９４゜実施例６Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３７（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラ−ノーＮ−メチルアミド（Ｅ６）標記化合物（０，６３ｇ）を、実施例２に記載の操作によりジベンジルエステル（Ｄｌ、６Ａ）から単一のノアステレオマ−（Ｅ６Ａ）として製造した。Actual measurement value/FAB (M+H)' 595° C8° Hs s N 40 t P As, calculated value・M594゜ Example 6 N-[N-(1-phosphono-37(1,8-natutaledicarboxinimide)) ropyru)-(S)-roynol]-(S)-phenyra-nor N-methylamide (E6) The title compound (0.63 g) was converted to dibenzyl by the procedure described in Example 2. Produced from ester (Dl, 6A) as a single noastereomer (E6A) .

標記化合物（０，４ｇ）はまた、窒素下、室温で４８時間、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、プロモトリメチルンラン（１■ｌ）と反応させることにより製造さ第１る。The title compound (0.4 g) was also dissolved in dichloromethane (5 g) under nitrogen at room temperature for 48 hours. Produced by reacting with bromotrimethylane (1 liter) in 0 ml) First.

真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２５３１）および水（５■ｌ）　Ｃ溶力１して２時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物（Ｅ６Ａ）（０，４ｇ）を得た。Evaporate the solvent under vacuum and dissolve the residue in methanol (2531) and water (5 l). C solution power was set to 1 and stirred for 2 hours. Evaporate the solvent under vacuum and mark it as a white solid. Compound (E6A) (0.4 g) was obtained.

δ　（ＣＤ＋ＯＤ）　：　１．０２　（６Ｈ，ｄｄ）　、　１．７８　（４Ｈ，ｍ）　、　２．１４　（ＬＨ，ｍ）　、２．７０　（３Ｈ，ｓ）　、２．９６　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．１２　（ＩＨ，ｄｄ）、３．９９　（ＬＨ，ｍ）　、４．１０　（ＬＨ，ｍ）　、４．３４　（ＬＨ，ｍ）　、４．７８　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．２２　（５Ｈ，ｍ）　、７．７８　（２Ｈ，ｔ）　、８．３４　（２Ｈ，ｄ）、８．５３　（２）（、ｄ）。δ (CD+OD): 1.02 (6H, dd), 1.78 (4H, m), 2.14 (LH, m), 2.70 (3H, s), 2.96 (IH, dd), 3.12 (IH, dd), 3.99 (LH, m), 4 ．． 10 (LH, m), 4.34 (LH, m), 4.78 (IH, dd ), 7.22 (5H, m), 7.78 (2H, t), 8.34 (2 H, d), 8.53 (2) (, d).

！＋ｐ・δ（ＣＤｓＯＤ）：１８．４７実測値　Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ十Ｈ）’　６０９　Ｃ３１Ｈ３？Ｎ１０７Ｐとして、計算値・Ｍｏ２Ｓ［α］　Ｄ２２＝−２５，３９（ｃ＝０．８１、ＭｅＯＨ）同様に、ジベンジルエステル（Ｄ１６Ｂ）から単一のジアステレオマ−（Ｅ６Ｂ）として標記化合物を得た。! +p・δ (CDsOD): 18.47 Actual value F A B (M 1 H)' 6 09 C31H3? Calculated value/Mo2S as N107P [α] D22=-25,39 (c=0.81, MeOH) Similarly, dibenzyl The title compound as a single diastereomer (E6B) from the ester (D16B) I got it.

δ（ＣＤｚＯＤ）　：　１．００　（６Ｈ，ｍ）　、１．、７６　（３Ｈ，ｍ）　、２．０３　（ＩＨ。δ (CDzOD): 1.00 (6H, m), 1. , 76 (3H, m) , 2.03 (IH.

ｍ’）　、、　２．４１　（ＩＨ，ｍ）　、２．６８　（３Ｈ，ｓ）　、２．９５　（２Ｈ，ｍ）　、３．１４　（１，Ｈ，ｄｄ）　、４．１６　（２Ｈ，ｍ）　、４．４６　（ＩＨ，ｔ）　、４．６９　（ＩＨ。m'),, 2.41 (IH, m), 2.68 (3H, s), 2.9 5 (2H, m), 3.14 (1, H, dd), 4.16 (2H, m) , 4.46 (IH, t), 4.69 (IH.

ｄｄ）　、７．３０　（５Ｈ，ｍ）　、７．７５　（２Ｈ，ｔ）　、８．３０　（２Ｈ，ｄ）　、８４６（２Ｈ，ｄ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　６０９　Ｃ３１Ｈ３フＮ、０．Ｐとして、計算値・Ｍｏ２Ｓ実施例７Ｎ−４Ｎ’−（１−ホスホノ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］− （Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミＦ　（Ｅ７）ジベンジルエステル（Ｄ１９Ａ）（０，４６ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶かし、大気圧で２４時間、１０％パラジウム／チャコール上で水素添加した。dd), 7.30 (5H, m), 7.75 (2H, t), 8.30 (2H, d), 846 (2H, d) Calculated as actual measurement value FAB (M+H)”609 C31H3FN, 0.P Value/Mo2S Example 7 N-4N'-(1-phosphono-3-phenylpropyl)-(S)-leucyl]- (S)-Phenylalanine-N-methylamine F (E7) dibenzyl ester ( D19A) (0.46 g) was dissolved in ethanol (100 ml) and heated at atmospheric pressure for 24 hours. Hydrogenated over 10% palladium/charcoal for 1 hour.

溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、白色固体の単一のジアステレオマー（Ｅ７Ａ）として標記化合物（０，３５ｇ）を得た。Filter the solution and evaporate the solvent under vacuum to obtain a single diastereomer ( The title compound (0.35 g) was obtained as E7A).

δ（ＣＤ３０Ｄ）：　０．９５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．６６　（３Ｈ，ｍ）　、１．８５　（ＩＨ，ｍ）　、２．１４　（ＩＨ，ｍ）　、２．３６　（ＩＨ，ｍ）　、２．５０−２．８４　（２Ｈ。δ (CD30D): 0.95 (6H, dd), 1.66 (3H, m) , 1.85 (IH, m), 2.14 (IH, m), 2.36 (IH, m), 2.50-2.84 (2H.

ｍＬ　２．７０　（３Ｈ，ｓ）、２．９２　（ＩＨ，ｄｄ）、３．０７　（ＩＨ，ｄｄ）、４４０　（ＩＨ，ｔ）　、４．６３　（Ｈ（、ｄｄ）　、７．２３　（１０Ｈ，ｍ）。mL 2.70 (3H, s), 2.92 (IH, dd), 3.07 (IH , dd), 440 (IH, t), 4.63 (H(, dd), 7.23 (10H, m).

［α］ゎ’２−−２６．２４’　（ｃ＝１％、メタノール）融点＝１４７〜１５０℃。[α]ゎ'2--26.24' (c = 1%, methanol) Melting point = 147-15 0℃.

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４９０ｏ　ＣｕＨｓｓＮ３０ｓＰとして、計算値：Ｍ２Ｂ５゜元素分析　Ｃ２５ＨｓｓＮｓＯｓＰ・ｌ／２Ｈ，Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，６０，２３゜Ｈ，７，４８：Ｎ、８．４３、測定値（％）：Ｃ，５９，８４；Ｈ，７，２９；Ｎ、８．４３゜同様に、標記化合物をジベンジルエステル（Ｄ　１９　Ｂ）　（０，１４ｇ）から白色固体の単一のジアステレオマ＝（Ｅ７Ｂ）（０，１０ｇ）として製造した。Actual measurement value: FAB (M+H)' 490o CuHssN30sP, measured Calculated value: M2B5゜ Elemental analysis Calculated value (%) as C25HssNsOsP・l/2H,O: C, 60,23°H, 7,48:N, 8.43, Measured value (%): C,59,84;H ,7,29;N,8.43゜Similarly, the title compound was converted into dibenzyl ester (D1 9 B) Single diastereomer of white solid from (0.14 g) = (E7B) ( 0.10g).

δ　（ＣＤｓＯＤ）：　０．８１　（６Ｈ，ｄｄ）　、１５２　（３Ｈ，ｍ）　、１．７８　（ＩＨ，ｍ）　、２．０７　（ＬＨ，ｍ）　、２．５２　（３Ｈ，ｓ）　、２．６０　（ＩＨ，ｍ）　、２゜６５−３．０４　（４Ｈ，ｍ）　、３．９１　（ＩＨ，ブロードｓ）　、４．４９　（ＬＨ，ｔ）、７、１．３　（１０Ｈ，ｍ）。δ (CDsOD): 0.81 (6H, dd), 152 (3H, m) , 1.78 (IH, m), 2.07 (LH, m), 2.52 (3H, s), 2.60 (IH, m), 2゜65-3.04 (4H, m), 3 ．． 91 (IH, broad s), 4.49 (LH, t), 7, 1.3 (1 0H, m).

［αコ、”＝−１３，７１°　（ｃ−７％、メタノール）。[αco,”=-13,71° (c-7%, methanol).

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４９０゜　ＣｚｓＨ３ｓＮ３０ｓＰとして、計算値　Ｍ２Ｂ５゜実施例８Ｎ−［Ｎ−（１−−ホスホノ−３〜（４−ブロモ−１，８−ナツタレンジカルボキノイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ −メチルアミド（Ｅ８）標記化合物を、実施例６に記載の操作により、ジメチルエステル（０，２ｇ）（Ｄ　２９　Ａ）から単一のジアステレオマー（０，０８ｇ）（Ｅ８Ａ）として製造した。Measured value FAB (M+H)' 490°CzsH3sN30sP, calculated Calculated value M2B5゜ Example 8 N-[N-(1--phosphono-3-(4-bromo-1,8-natutaledicarbo) quinoimido)propyl)-(S)-leunor]-(S)-phenylalanine-N -Methylamide (E8) The title compound was purified by the procedure described in Example 6 to give dimethyl ester (0.2 g) ( D29 Produced from A) as a single diastereomer (0.08g) (E8A) Built.

δ（ＣＤ、ＯＤ）・・１．０２　（６Ｈ，ｄｄ）、１．７６　（３Ｈ，ブロードｄ）、２０２（ＩＨ，ブロードｓ）　、２．４０　（ＩＨ，ｍ）　、２．６８　（３Ｈ，ｓ）　、２．８４（ＩＨ，ｍ）　、２．９４　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．１１　（ＩＨ，ｄｄ）　、４．０４　（ＩＨ。δ (CD, OD)...1.02 (6H, dd), 1.76 (3H, broad d), 202 (IH, broad s), 2.40 (IH, m), 2.68 (3H, s), 2.84 (IH, m), 2.94 (IH, dd), 3. 11 (IH, dd), 4.04 (IH.

ｍＬ　４．１６　（ＬＨ，ｍ）、４．４７　（ＩＨ，ｔ）、４．６７　（ＩＨ，ｄｄ）、７゜３０　（５Ｈ，ｍ）　、７．７９　（ＩＨ，ｔ）、７．９８　（ＩＨ，ｄ）　、８．２０　（ＬＨ。mL 4.16 (LH, m), 4.47 (IH, t), 4.67 (IH, dd), 7°30 (5H, m), 7.79 (IH, t), 7.98 (I H, d), 8.20 (LH.

ｄ）　、８．４５　（２Ｈ，ｔ）。d), 8.45 (2H, t).

同様に、標記化合物をジメチルエステル（Ｄ２９Ｂ）から単一のジアステレオマー（Ｅ　８　Ｂ）として製造した。Similarly, the title compound was converted from dimethyl ester (D29B) into a single diastereomer. - (E8B).

δ（ＣＤｓＯＤ）　：　０．９７　（６Ｈ，ｄ　ｄ）　、１．７８　（４Ｈ，ｍ）　、２．１６　（ＬＨ，ｍ）　、２．９４　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．０８　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．２０　（ＩＨ，ｍ）、３．９３　（ＩＨ，ブロードｓ）　、４．０５　（ＬＨ，ブロードｓ）　、４．４７　（ＬＨ，ｍ）、４．７０　（ＩＨ，ｔ）　、７．７７　（１）１．　ｔ）　、７．９５　（ＩＨ，ｄ）　、８．２０　（ＬＨ，ｄ）　、８．４２　（２Ｈ，ｔ）実施例９Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ９）実施例６の記載と同様にブロモトリメチル７ランで処理することによりジメチルエステル（Ｄ４９）から標記化合物を製造した。δ (CDsOD): 0.97 (6H, d d), 1.78 (4H, m ), 2.16 (LH, m), 2.94 (IH, dd), 3.08 ( IH, dd), 3.20 (IH, m), 3.93 (IH, broad s) , 4.05 (LH, broad s), 4.47 (LH, m), 4.70 ( IH, t), 7.77 (1) 1. t), 7.95 (IH, d), 8 ．． 20 (LH, d), 8.42 (2H, t) Example 9 N-[N-(1-phosphono-3-(benzyloxycarbonylamino)propyl )-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (E9 ) dimethylene by treatment with bromotrimethyl 7 run as described in Example 6. The title compound was prepared from the ester (D49).

δ（ＣＤ３０Ｄ）：　０．９６　（６Ｈ，ｍ）　、１．５５−２．３０　（５Ｈ，ｍ）　、２７０　（３Ｈ，ｍ）　、２．８８−３．２１　（５Ｈ，ｍ）　、３．６５　（１）！、ｍ）　、４．０５−４．４５　（１）１．ｍ）　、５．１０　（２Ｈ，ｍ）　、７．３０　（１０Ｈ，ｍ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　５６３　Ｃ１？Ｈ３ＧＮ１０７Ｐとして、計算値３Ｍ実施例１ＯＮ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（２−ヒドロキソフェニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅｌｏ）標記化合物（２，５ｇ）を、実施例２に記載の操作により、ジベンジルエステル（４ｇ）（Ｄ３０）から２種のジアステレオマーの混合物（Ｅｌｏ）として製造した。δ (CD30D): 0.96 (6H, m), 1.55-2.30 (5H , m), 270 (3H, m), 2.88-3.21 (5H, m), 3 ．． 65 (1)! , m), 4.05-4.45 (1) 1. m), 5.10 (2H, m), 7.30 (10H, m) Actual measurement value FAB (M+H)” 563 C1? As H3GN107P, calculated value 3M Example 1O N-[N-(1-phosphono-3-(2-hydroxophenyl)propyl)-(S )-Leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (Elo) notation The compound (2.5 g) was converted into dibenzyl ester (4 g) Produced from (D30) as a mixture of two diastereomers (Elo) .

実測値・ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５０６　Ｃ□ＨｓｓＮ＊ＯｓＰとして、計算値：Ｍ実施例１１Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅｌｌ）実施例６の記載と同様にブロモトリメチルシランで２４時間処理することによりジメチルエステル（０，１９ｇ）（１）３１）から２種のジアステレオマーの混合物（Ｅ　１１）として標記化合物（０，１５ｇ）を製造した。Actual value/FAB (M+H)' 506 C□HssN*OsP, calculated value :M Example 11 N-[N-(1-phosphono-3-(methylmercapto)propyl)-(S)-ro ]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (Ell) Example 6 Dimethyl ether was removed by treatment with bromotrimethylsilane for 24 hours as described. Mixture of two diastereomers (E The title compound (0.15 g) was produced as 11).

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４６０　Ｃ２゜Ｈ３４Ｎ　ｈ　Ｏｓ　Ｐ　Ｓとして、計算値二実施例１２Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスルフィニル）プロピル）−（Ｓ）− ロイツル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ１２）実施例６の記載に従って、ブロモトリメチル７ランと２４時間反応させることによりジメチルエステル（０，５２ｇ）（Ｄ３２）から２種のジアステレオマーの混合物（Ｅ１２）として標記化合物（０，４２ｇ）を製造した。Actual value: FAB (M+H)' 460 C2゜H34N h Os P S As, calculated value 2 Example 12 N-[N-(1-phosphono-3-(methylsulfinyl)propyl)-(S)- Reutzl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (E12) Example 6 Dimeryl was prepared by reacting with bromotrimethyl 7 run for 24 hours as described in Mixture of two diastereomers from thyl ester (0.52 g) (D32) ( The title compound (0.42 g) was produced as E12).

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０．９９　（６Ｈ，ｍ）、１．６０−２．４７　（５Ｈ，ｍ）　、２゜７０　（３Ｈ，ｍ）　、　２．７７−３．５３　（８Ｈ，ｍ）　、　４．３６　（！ｚＪ１．ｍｃ　、　４．４５　（４Ｈ，ｍ）　、４．．７０　（ＩＨ，ｍ）　、７．３１　（５Ｈ，ｍ）実施例１３Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスルホニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ１３）実施例６の記載に従って、ブロモトリメチルシランと２４時間反応させることによりジメチルエステル（０，５ｇ）（Ｄ３３）から２種のジアステレオマーの混合物（Ｅ　１３）として標記化合物（０，４ｇ）を製造した。δ (CDsOD): 0.99 (6H, m), 1.60-2.47 (5H, m), 2゜70 (3H, m), 2.77-3.53 (8H, m), 4.36 (!zJ1.mc, 4.45 (4H, m), 4..70 (IH, m), 7.31 (5H, m) Example 13 N-[N-(1-phosphono-3-(methylsulfonyl)propyl)-(S)-ro isyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide (E13) Example 6 Dimethylsilane was prepared by reaction with bromotrimethylsilane for 24 hours as described. Mixture of two diastereomers (E) from ester (0.5 g) (D33) The title compound (0.4 g) was produced as 13).

δ（ＤＭＳＯ）：　０．８０　（６Ｈ，ｍ）　、１．２２−１．５４　（５Ｈ，ｍ）　、２．４３　（ＩＨ，ｍ）　、２．５０　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．５７　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．８４　（ＩＨ。δ (DMSO): 0.80 (6H, m), 1.22-1.54 (5H, m), 2.43 (IH, m), 2.50 (IV2H, d), 2.57 (IV2H, d), 2.84 (IH.

ｍ）　、２．９０　（１′／２Ｈ，ｓ）　、２．９４　（１４Ｈ，ｓ）　、２．９４−３．４０　（４Ｈ。m), 2.90 (1'/2H, s), 2.94 (14H, s), 2. 94-3.40 (4H.

ｍ）　、４．５０　（ＩＨ，ｍ）　、７．２２　（５Ｈ，ｍ）　、８．０６　（％Ｈ，ｄ）　、８．１４　（Ｖ２Ｈ，ｄ）　、８．３３　（％Ｈ，ｄ）　、８．４９　（各Ｈ，ｄ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４９２　Ｃ２゜Ｈ３４Ｎ　３０□ＰＳとして、計算値：実施例１４Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ１４）実施例３の記載に従って、ヨードトリメチルソランと反応させることによりツメチルエステル（０，５２ｇ）（Ｄ３４）から単一のジアステレオマー（Ｅ１４）として標記化合物（０，４ｇ）を製造した。m), 4.50 (IH, m), 7.22 (5H, m), 8.06 ( %H, d), 8.14 (V2H, d), 8.33 (%H, d), 8. 49 (Each H, d) Actual measurement value FAB (M+H)” 492 C2゜H34N Calculated value as 30□PS: Example 14 N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-natutaledicarboxinimide) lopyl)-(S)-leucyl]-(S)-tryptophan-N-methylamide ( E14) By reacting with iodotrimethylsolane as described in Example 3 A single diastereomer ( The title compound (0.4 g) was produced as E14).

δ（ＣＤＩ○Ｄ）　：０．６５　（３Ｈ，ｄ）、０．７３　（３Ｈ，ｄ）、１．２０　（３Ｈ。δ (CDI○D): 0.65 (3H, d), 0.73 (3H, d), 1. 20 (3H.

ｍ）　、］、、５２　（ＬＨ，ｍ）　、１．７２　（ＩＨ，ｍ）　、２．００　（ＬＨ，ｍ）　、２．４５　（ＩＨ，ｍ）　、２．５０　（３Ｈ，ｓ）　、２．５８　（ＩＨ，ｍ）　、３．４５　（ＩＨ，ｔ）、４．０６　（２Ｈ，ｍ）　、４．０５　（１）１．ｄｄ）　、６．７７　（２Ｈ，ｍ）　、７．０７　（ＩＨ，ｓ）、７．１０　（ｉＨ，ｔ）、７．４５　（ＩＨ，ｄ）、７．７０　（２Ｈ，ｔ）、８゜２３　（２Ｈ，ｃｎ　、８．４２　（２Ｈ１ｄ）！＋ｐ　δ（ＣＤ３０Ｄ）：２４．５８実ｆｆ１ｌ値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｎａ）’６７０　Ｃ３３Ｈ３，Ｎ、Ｏ，Ｐとして、計算値実施例１５Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リノンーＮ−メチルアミド・塩酸塩（Ｅ１５）実施例６の記載に従って、ブロモトリメチルシランと４８時間反応させることにより、ジメチルエステル（１，０ｇ）（Ｄ３５）から単一のジアステレオマー（Ｅ１５）として標記化合物（０，６２ｇ）を製造した。該生成物をメタノールに溶かし、エーテル／ＭＣＩで処理してその塩酸塩を得た。m), ], 52 (LH, m), 1.72 (IH, m), 2.00 (LH, m), 2.45 (IH, m), 2.50 (3H, s), 2. 58 (IH, m), 3.45 (IH, t), 4.06 (2H, m), 4.05 (1) 1. dd), 6.77 (2H, m), 7.07 (IH , s), 7.10 (iH, t), 7.45 (IH, d), 7.70 (2H , t), 8°23 (2H, cn, 8.42 (2H1d)!+p δ(CD 30D): 24.58 Actual ff1l value: FAB (M+Na)'670 C33H3 , N, O, P, calculated value Example 15 N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide) lopyl)-(S)-leucyl]-(S)-linone-N-methylamide hydrochloride ( E15) React with bromotrimethylsilane for 48 hours as described in Example 6. From dimethyl ester (1.0 g) (D35), a single diaster The title compound (0.62 g) was prepared as Omer (E15). The product is meth Dissolved in alcohol and treated with ether/MCI to obtain its hydrochloride salt.

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０．９０　（６Ｈ，ｔ）　、１．４４　（２Ｈ，ｍ）　、１，５４　１゜８０　（７Ｈ，ｍ）　、２．０８　（ＩＨ，ｍ）　、２．４０　（ＬＨ，ｍ）　、２．６０　（３Ｈ。δ (CDsOD): 0.90 (6H, t), 1.44 (2H, m), 1,54 1°80 (7H, m), 2.08 (IH, m), 2.40 (LH, m), 2.60 (3H.

ｓ）　、２．９２　（２Ｈ，ｍ）　、３．２６　（ＬＨ，ｍ）　、４．２４　（２Ｈ，ｍ）　、４．３４　（ＩＨ，ｍ）　、４．４５　（ＩＨ，ｔ）　、７．７３　（２Ｈ，ｔ）　、８．２７　（２Ｈ，ｄ）、８、４５　（２Ｈ，ｄ）Ｕｐ　δ（ＣＤ！ＯＤ）：１７．００［α］。２２＝−９，０３（ｃ＝０．８９、ＭｅＯＨ）実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’５９０　Ｃ２５Ｈ４ｏＮｓｏｔＰとして、計算値０Ｍ実施例１６Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（−）−アミノアサンクロトリデカン−２−オン・二ナトリウム塩（Ｅ］、６）実施例６の記載に従って、ブロモトリメチルシランと４８時間反応させることにより、ツメチルエステル（０，７ｇ）（Ｄ３６）から単一のノアステレオマ−（Ｅ　１６）として標記化合物（０，６ｇ）を製造した。該生成物をメタノール／水に溶かし、２当量の水酸化ナトリウムを添加することでその二ナトリウム塩に変えた。s), 2.92 (2H, m), 3.26 (LH, m), 4.24 ( 2H, m), 4.34 (IH, m), 4.45 (IH, t), 7.7 3 (2H, t), 8.27 (2H, d), 8, 45 (2H, d) Up δ (CD!OD): 17.00 [α]. 22=-9,03 (c=0.89, MeOH) Actual value: FAB (M+H )'590 C25H4oNsotP, calculated value 0M Example 16 N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-natutaledicarboxinimide) lopyl)-(S)-leucyl]-(-)-aminoasancrotridecan-2-o Disodium salt (E), 6) By reacting with bromotrimethylsilane for 48 hours as described in Example 6. From trimethyl ester (0.7 g) (D36), a single noastereomer ( The title compound (0.6 g) was produced as E16). The product was mixed with methanol/ The disodium salt can be made by dissolving it in water and adding 2 equivalents of sodium hydroxide. changed.

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０５９８　（６Ｈ，ｍ）　、　１．１０−１．９８　（２２Ｈ，ｍ）　、２．１８（ＬＨ，ブロードｓ）、２．６８　（２Ｈ，ｍ）　、３．６３　（ｉＨ，ｑ）　、４．３０（３Ｈ，ｍ）　、７．７５　（２Ｈ，ｑ）　、８．２４　（２Ｈ，ｔ）　、８．４６　（２Ｈ，ｔ）実測値　ＦＡＢ（Ｍ十Ｈ）”６８７　ＣｓｍＨｓｔＮ＊０ｙＰＮａ１として、計算値・実施例１７Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル１−（Ｓ）−リシン−Ｎ−（アミノエチル）アミド・二塩酸塩（Ｅ１７）ジメチルエステル（０，４ｇ）（Ｄ３８）をジクロロメタン（４０１１）に溶かし、塩化水素の１，０Ｍエーテル溶液（１，２園１）を加えた。ブロモトリメチル７ラン（４■１）を加え、該溶液を室温で４８時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール＜２０ｍ１）に溶かし、該溶液を２時間攪拌した。δ (CDsOD): 0598 (6H, m), 1.10-1.98 (2 2H, m), 2.18 (LH, broad s), 2.68 (2H, m), 3 ．． 63 (iH, q), 4.30 (3H, m), 7.75 (2H, q) , 8.24 (2H, t), 8.46 (2H, t) Actual measurement value FAB (M )”687 CsmHstN*0yPNa1, calculated value/Example 17 N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide) lopyl)-(S)-leucyl 1-(S)-lysine-N-(aminoethyl)amide ・Dihydrochloride (E17) Dissolve dimethyl ester (0.4 g) (D38) in dichloromethane (4011) Then, a 1,0M solution of hydrogen chloride in ether (1,2) was added. Bromotorimethi 7 runs (4 x 1) were added, the solution was stirred at room temperature for 48 hours, and the solvent was evaporated under vacuum. I let it emanate. The residue was dissolved in methanol <20ml) and the solution was stirred for 2 hours.

アセトンを添加して単一のノアステレオマ−（Ｅ　１７）として標記化合物（０，７５ｇ）を得た。Addition of acetone produced the title compound (0 , 75g) was obtained.

δ（ＣＤ、ＯＤ）　・１．０２　（３Ｈ，ｄ）、１．０５　（３Ｈ，ｄ）　、１．４７−２０３　（１０Ｈ，ｍ）　、２．２０　（ＩＨ，ｍ）　、２．５４　（ＬＨ，ｍ）　、３．０８　（４Ｈ。δ (CD, OD) ・1.02 (3H, d), 1.05 (3H, d), 1 ．． 47-203 (10H, m), 2.20 (IH, m), 2.54 ( LH, m), 3.08 (4H.

ｍ）　、３．３７−３．６３　（３Ｈ，ｍ）　、４．４０　（２Ｈ，ｍ）　、４．５８　（ＬＨ，ｔ）、７．８８　（２Ｈ，ｔ）、８．４１　（２Ｈ，ｄ）　、８．６２　（２Ｈ，ｄ）実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”６１９　Ｃｘ５Ｈ４ｓＮｓｏｔＰとして、計算値　Ｍ実施例１８Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルポキノイミドンプロビル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチルビロリンン）アミド・二塩酸塩（Ｅ　１８）実施例１７に記載の操作により、ジメチルエステル（０，６ｇ）（Ｄ３９）から単一のジアステレオマー（Ｅ１８）として標記化合物（０，４ｇ）を製造した。m), 3.37-3.63 (3H, m), 4.40 (2H, m), 4 ．． 58 (LH, t), 7.88 (2H, t), 8.41 (2H, d), 8.62 (2H, d) Actual value: FAB (M+H)”619 Cx5H4sNs As otP, calculated value M Example 18 N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarpoquinoid) lobil)-(S)-leucyl]-(S)-phosphorus-N-(ethylviroline)a Mido dihydrochloride (E18) From dimethyl ester (0.6 g) (D39) by the procedure described in Example 17 The title compound (0.4 g) was prepared as a single diastereomer (E18).

δ（ＣＤＩＯＤ）　・１．０３　（３Ｈ，ｄ）　、　１．０６　（３Ｈ，ｄ）　、１．５０−２゜２２　（１３Ｈ，ｍ）　、２．５５　（ＩＨ，ｍ）　、３．０３　（２Ｈ，Ｑ）　、３．１２　（２Ｈ。δ (CDIOD) ・1.03 (3H, d), 1.06 (3H, d) , 1.50-2゜22 (13H, m), 2.55 (IH, m), 3.0 3 (2H, Q), 3.12 (2H.

ｍ）　、３．３２　（４Ｈ，ｍ）　、３．５４　（ＩＨ，ｍ）　、３．６６　（ＩＨ，ｍ）　、　３．７５　（２Ｈ，ｍ）　、４．３４　（２Ｈ，ｍ）　、４．６２　（ＩＨ，ｔ）　、７．８７　（２Ｈ，ｔ）、８、４０　（２Ｈ，ｄ）　、８．５０　（２Ｈ，ｄ）”Ｐ　６　（ＣＤｓＯＤ）：１５．７１実測値・ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　６７３　Ｃｓ５Ｈ４ｓＮｓＯｓＰとして、計算値二Ｍ実施例１９Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチル−Ｎ−メチルピペラジン）アミド・二塩酸塩（Ｅ１９）実施例１７に記載の操作により、ジメチルエステル（１、Ｉｇ）（Ｄ４１）から単一のジアステレオマー（Ｅ１９）として標記化合物（０，９ｇ）を製造した。m), 3.32 (4H, m), 3.54 (IH, m), 3.66 ( IH, m), 3.75 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4. 62 (IH, t), 7.87 (2H, t), 8, 40 (2H, d), 8.50 (2H, d)”P 6 (CDsOD): 15.71 Actual value/FAB (M+H)' 673 Cs5H4sNsOsP, calculated value 2M Example 1 9 N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide) lopyl)-(S)-leucyl]-(S)-phosphorus-N-(ethyl-N-methylpyl) perazine) amide dihydrochloride (E19) From dimethyl ester (1, Ig) (D41) by the procedure described in Example 17 The title compound (0.9 g) was prepared as a single diastereomer (E19).

δ（ＣＤＩＯＤ）：　１．０３　（６Ｈ，ｄｄ）　、１゜５５　（２Ｈ，ｍ）　、１．６９−２゜０３　（７Ｈ，ｍ）　、２．２５　（ＩＨ，ｍ）　、２．５３　（ＩＨ，ｍ）　、３．０１　（ＩＨ。δ (CDIOD): 1.03 (6H, dd), 1°55 (2H, m) , 1.69-2゜03 (7H, m), 2.25 (IH, m), 2.53 (IH, m), 3.01 (IH.

ｔ）　、３．０５　（３Ｈ，ｓ）　、３．５０　（４Ｈ，ｍ）　、３．６５　（ＩＨ，ｍ）　、３．７４　（ＩＨ，ｍ）　、３．８１　（８Ｈ，ブロードｓ）　、４．３１−４．４７　（４Ｈ，ｍ）、４．５５　（ＬＨ，ｔ）　、７．８２　（２Ｈ，ｔ）　、８．３５　（ＩＨ，ｄ）　、８．５４　（ＩＨ，ｄ）ＳＩＰδ（ＣＤｓＯＤ）：　１７．４５実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’７０２　Ｃｓ５Ｈｓ！ＮｙＯｔＰとして、計算値　λ！Ｃαｌ　ｂ”＝＋１．７９　（ｃ＝領７８、ＭｅＯＨ）実施例２ＯＮ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５１デシル）コブロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ２０）実施例６の記載に従って、ブロモトリメチルシランと４８時間反応させることによりジメチルエステル（０，４ｇ）（Ｄ４６Ａ）から単一のジアステレオマー（Ｅ　２０　Ａ）として標記化合物（０，３７ｇ）を製造した。t), 3.05 (3H, s), 3.50 (4H, m), 3.65 ( IH, m), 3.74 (IH, m), 3.81 (8H, broad s) , 4.31-4.47 (4H, m), 4.55 (LH, t), 7.82 (2H, t), 8.35 (IH, d), 8.54 (IH, d) SIPδ (CDsOD): 17.45 Actual value: FAB (M+H)'702C s5Hs! As NyOtP, the calculated value λ! Cαl　b”=+1.79　(c= Region 78, MeOH) Example 2O N-[N-(1-phosphono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[ 4,51 decyl)cobropyr)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalani N-N-methylamide (E20) By reacting with bromotrimethylsilane for 48 hours as described in Example 6. A single diastereomer ( E20 The title compound (0.37 g) was produced as A).

δ（ＣＤ、ＯＤ）　：　０．９７　（６Ｈ，ｄ）　、１．５０　（４Ｈ，ｍ）　、１．７２　（８Ｈ。δ (CD, OD): 0.97 (6H, d), 1.50 (4H, m) , 1.72 (8H.

ｍ）　、　２．１７　（ＬＨ，ｍ）　、２．６５　（４Ｈ，ｓ）　、２．６９　（３Ｈ，ｓ）　、２．７５　（ＩＨ，ｍ）　、２．９８　（ＩＨ，ｍ）　、３．１２　（ＩＨ，ｍ）　、３．７７　（２Ｈ，ｍ）、４．３９　（ＩＨ，Ｑ）　、４．６８　（ＬＨ，ｑ）　、７．２８　（５Ｈ，ｍ）＄１ｐ　δ（ＣＤ、ＯＤ）　・１８５４実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”５７９　ＣｕＨｓｓＮｎＯｌＰとして、計算値二Ｍ［（Ｆｌ　ｏ”＝　２３．４５　（ｃ＝０．６４、ＭｅＯＨ）同様に、ジメチルエステル（０，４６ｇ）（Ｄ４６Ｂ）から単一のジアステレオマ＝（Ｅ　２　ＯＢ）として標記化合物（０，４１ｇ）を製造した。m), 2.17 (LH, m), 2.65 (4H, s), 2.69 (3H, s), 2.75 (IH, m), 2.98 (IH, m), 3. 12 (IH, m), 3.77 (2H, m), 4.39 (IH, Q), 4.68 (LH, q), 7.28 (5H, m) $1p δ (CD, OD) ・1854 actual measurement value: FAB (M+H)”579 As CuHssNnOlP , the same as the calculated value 2M[(Fl　o''=23.45 (c=0.64, MeOH) to a single diastereomer from dimethyl ester (0.46 g) (D46B) = The title compound (0.41 g) was produced as (E2OB).

実施例２１Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デノル）コブロビル）−ＣＳ＞−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メチルアミド・塩酸塩（Ｅ２１）実施例１７に記載の操作により、ジメチルエステル（０，５ｇ）（Ｄ４７）から単一のジアステレオマー（Ｅ２１）として標記化合物（０，３ｇ）を製造した。Example 21 N-[N-(1-phosphono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[ 4,5]denor)cobrovir)-CS>-leucyl]-(S)-lysine-N-methane Tyramide hydrochloride (E21) From dimethyl ester (0.5 g) (D47) by the procedure described in Example 17 The title compound (0.3 g) was prepared as a single diastereomer (E21).

６　（ＣＤｓＯＤ）：　１．０２　（６Ｈ，ｔ）　、１．５５　（６Ｈ，ｍ）　、１．６６−１゜８７　（１１Ｈ，ｍ）　、１．９５　（ＩＨ，ｍ）、２．２８　（ＩＨ，ｍ）、２．７２　（４Ｈ。6 (CDsOD): 1.02 (6H, t), 1.55 (6H, m) , 1.66-1°87 (11H, m), 1.95 (IH, m), 2.28 (IH, m), 2.72 (4H.

ｓ）　、２．７４　（３Ｈ，ｓ）　、３．００　（２Ｈ，ｔ）　、３．２３　（ＩＨ，ｍ）　、３．９０　（ＩＨ，ｍ）　、４．０９　（ＩＨ，ｍ）　、４．４２　（ＩＨ，ｑ）　、４．４９　（ＩＨ，ｔ）３１ｐ　δ（ＣＤ、ＯＤ）　・１８．０４実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５６０　Ｃ！暴Ｈ４＃　Ｎ　ｓ　０７　Ｐとして、計算値二Ｍ［ａｌ　−”＝−１６，７２（ｃ＝ｏ、６６、ＭｅＯＨ）実施例２２経口投与用医薬組成物は、以下の成分を配合することにより製造できる＝１）固体投与処方％Ｗ／Ｗ式Ｉの化合物　１０％ステアリン酸マグネシウム　０．５％澱粉　２．０％ＨＰＭセルロース　１．０％微結晶セルロース　８６．５％該混合物は打錠してもよく、または硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。s), 2.74 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.23 ( IH, m), 3.90 (IH, m), 4.09 (IH, m), 4.4 2 (IH, q), 4.49 (IH, t) 31p δ (CD, OD) ・1 8.04 Actual value: FAB (M+H)' 560C! Violence H4# Ns 0 7 As P, the calculated value 2M[al-”=-16,72(c=o,66,MeO H) Example 22 A pharmaceutical composition for oral administration can be produced by blending the following components: 1) solids; Body administration prescription %W/W Compound of formula I 10% Magnesium stearate 0.5% Starch 2.0% HPM cellulose 1.0% Microcrystalline cellulose 86.5% The mixture may be compressed into tablets or filled into hard gelatin capsules.

錠剤はフィルム形成剤（例、ＨＰＭセルロース）、ピグメント（例、二酸化チタン）および可塑剤（例、フタル酸ジエチル）の懸濁液で塗布し、溶媒を蒸発させることでフィルムを乾燥させることで被覆してもよい。フィルム被覆剤は、錠剤全重量の２．０％〜６．０％、好ましくは約３．０％からなっていてもよい。Tablets contain film-forming agents (e.g. HPM cellulose), pigments (e.g. titanium dioxide). coating) and a plasticizer (e.g. diethyl phthalate) and evaporating the solvent. The film may be coated by drying the film. Film coating tablets It may consist of 2.0% to 6.0% of the total weight, preferably about 3.0%.

２）カプセル剤Ｋｗ／ｗ式！の化合物　２０％ポリエチレングリコール　８０％医薬用化合物を液体担体に分散させるかまたは溶解させ、要すれば、増粘剤を添加してもよい。ついで、処方を適当な技法により軟ゼラチンカプセルに充填する。2) Capsules Kw/w formula! Compound of 20% Polyethylene glycol 80% The pharmaceutical compound is dispersed or dissolved in a liquid carrier, optionally with the addition of a thickening agent. You may add The formulation is then filled into soft gelatin capsules using a suitable technique. .

実施例２３非経口投与用医薬組成物は、以下の成分を配合することで製造できる：好ましいレベル式１の化合物　１，０％セイライン　９９．０％該温溶液滅菌処理し、滅菌容器に密封する。Example 23 Pharmaceutical compositions for parenteral administration can be prepared by combining the following ingredients: preferred level Compound of formula 1 1,0% Sailine 99.0% The warm solution is sterilized and sealed in a sterile container.

コラゲナーゼ抑制剤検定基本的にカラストンおよびパレット（ＣａｗｓｔｏｎおよびＢａｒｒｅｔｔ）のアナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　９９．３４０　３４５　（１９７９）に従って試験を行う。試験化合物を超音波処理によりメタノールに溶かし、緩衝液中のコラゲナーゼ（ヒト肺繊維芽細胞株の培養上清より精製、Ｗｌ−３８）に加える。３７℃で５分間の前インキュベー７ジンに付した後、検定管を４℃に冷却し、３Ｈ−アセチル化したラット皮膚Ｉ型コラーゲンを加える。該検定管を３７℃で一夜インキュベーションする。３Ｈ−コラーゲンは、該酵素に対する基質である、不溶性フィブリルを形成する。Collagenase inhibitor assay Basically Cawston and Barrett Analytical Biochemistry (Anal, Biochem,) 99. 340, 345 (1979). Ultrasonication of test compounds Dissolve collagenase in methanol and buffer (culture of human lung fibroblast cell line) Purify the supernatant and add to Wl-38). Pre-incubate for 5 minutes at 37°C. After exposure to water, the assay tube was cooled to 4°C and 3H-acetylated rat skin type I collagen was added. Add gen. The tubes are incubated overnight at 37°C. 3H-Cola The enzyme forms insoluble fibrils that are substrates for the enzyme.

検定を終えるのに、該検定管を１２００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離に付す。To complete the assay, centrifuge the tube at 1200 rpm for 15 minutes.

未消化の３８−コラーゲンはベレント化するのに対して、消化された３Ｈ−コラーゲンはその上清中に可溶性ペプチドとして認められる。該上清の試料を液体シンチレーション計数用に採取する。Undigested 38-collagen becomes belent, whereas digested 3H-collagen The protein is found in the supernatant as a soluble peptide. A sample of the supernatant was transferred to a liquid syringe. Collect for anti-oxidation counting.

コラゲナーゼ抑制剤活性（ＩＣｓｏ：５０％抑制濃度）を、既知（標準）濃度の酵素を５０％まで抑制する化合物の濃度として表す。Collagenase inhibitor activity (ICso: 50% inhibitory concentration) was determined at a known (standard) concentration. Expressed as the concentration of compound that inhibits the enzyme by 50%.

実施例２〜１２の化合物は、２．３ｘｌＯ”’〜］、３ｘｌＯ−”Ｍの範囲にある１ｃｓａ値を示した。The compounds of Examples 2 to 12 are in the range of 2.3xlO''~], 3xlO-''M. 1csa value was shown.

国際調査報告Ｉｎ舎−ｍｍＩＩｗｍａ＋＾―−ｕ−＋＋−Ｎ−ＰＣＴ／Ｇ日９２１０１９０３国際調査報告ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１９０３Ｓ＾　６５４９８フロントページの続き（５１）　ｆｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号／／　Ｃ１２Ｎ　９／９９（７２）発明者　マークウェル、ロジャー・ニドワードイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・レーン（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズＩ（７２）発明者　ウォード、ロバート・ウィリアムイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・レーン（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカルズinternational search report In-sha-mmIIwma+^--u-++-N-PCT/G day 92101903 international search report PCT/GB 92101903 S^　65498 Continuation of front page (51) fnt, C1,' Identification symbol Internal reference number // C12N 9/ 99 (72) Inventor Markwell, Roger Nidward Essex, England CM 19.5A, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour. Lane (no address displayed) SmithKline Beecham Pharmacy Cal's I (72) Inventor Ward, Robert William Essex Sea, England M19.5A, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Ray (No address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceuticals Z

Claims

[Claims]

1. Formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is -(CH2)n-W] , where n is 0 to 6 and W is amino, optionally substituted Phenyl, -CONR5R6, -NR5COR6, NR5CO2CH2R6 or is NR5CONR5R6, where R5 is hydrogen or C1-6 alkyl. R6 is hydrogen, C1-6 alkyl, optionally substituted phenyl or heteroaryl, or R5 and R6 are the nitrogens to which they are attached. Any oxygen or sulfur atom in the ring together with the atoms or optionally substituted form a 5-, 6- or 7-membered ring with another nitrogen atom which may be ; or W is -S(O)p-R7, where p is 0, 1 or 2 and R 7 is C1-6 alkyl; or W is subformula (a), (b), (c) or is (d): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(a)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼( b) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (c) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼A group represented by (d), in the sub-formulas (a), (b) and (c), A is a desired group. a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl ring optionally substituted with In sub-formulas (c) and (d), q is an integer of 1 to 3; R2 is C3-6 is alkyl; R3 is hydrogen, C1-6 alkyl, -CH2-Z (where Z is optionally substituted) phenyl or heteroaryl which may be present), -(CH2)rNR8 R9, -(CH2)rNHCOR10, -(CH2)rNRH11C(=NR1 2) NR8R9, -(CH2)rCONH(CH2)sNR8R9 or -(C H2) r-R13, where r is 1-6, s is 2-4, and R8 and and R9 are each independently hydrogen or C1-6 alkyl, or 8 or and R9 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent any oxygen or 5-, 6 having a sulfur atom or another optionally substituted nitrogen atom - or form a 7-membered ring, R10 is C1-6 alkyl or -(CH2)tN R8R9, t is 1 or 2, and R8 and R9 have the same meanings as above. , R11 is hydrogen or C1-6 alkyl, or R11 and R8 are 5-, which may be optionally substituted together with the nitrogen atom to which they are bonded; form a 6- or 7-membered ring, R12 is hydrogen or C1-6 alkyl, R 13 is an optionally substituted piperidyl ring, or R3 is ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ is a group represented by, where R14 is hydrogen, C1-6 alkyl, or optionally is optionally substituted benzyl, and R15 is hydrogen or C1-6 alkyl and R4 is hydrogen, C1-6 alkyl or -(CH2)rN8R9, Here, r, R8 and R9 have the same meaning as described for R3; or R3 and R 4 are joined together as -(CH2)m-, where m is an integer from 4 to 12 or R3 and R4 as -(CH2)x-NR10-(CH2)y- bond, where x is an integer from 1 to 9, y is an integer from 2 to 10, and the group -(C H2) x- is the carbon atom labeled with an asterisk in R3 in formula (1); adjacent, R16 is hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkanoyl, C1-6 alkyl Rukoxycarbonyl, aroyl, aralkyl or aralkyloxycarbonyl in each of which the aryl group is optionally substituted. stomach] A compound represented by or a salt thereof.

2. R1 is 2-hydroxyphenyl, -(CH2)n-W, where n is 2 and W is amino, phenyl, 2-hydroxyphenyl, NHCO2CH2P h, N-phthalimide, 4-bromo-1,8-naphthalene dicarboxamide, 7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decyl, methyl mercapto, methyl is rusulfinyl or methylsulfonyl, or R1 is -(CH2)n -W, where n is 1, 2 or 3 and W is 1,8-naphthalenedical 2. The compound according to claim 1, which is a boxamide group.

3. Claim 1, wherein R2 is n-butyl, iso-butyl or sec-butyl. or the compound described in 2.

4. R3 is benzyl, C1-6 alkylamino, 4-methoxybenzyl, -(C H2) 4NH2 or 3-indolylmethyl, and R4 is methyl or -(C H2) 2NR8R9, where R8 and R9 are both hydrogen, or Together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidine or N-methylpiperazide or R3 and R4 together form a group -(CH2)10- A compound according to any one of claims 1 to 3.

5. When R3 is a group other than hydrogen, in formula (I), the group labeled with an asterisk 5. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein the chiral center has the (S)-configuration.

6. N-[N-(I-phosphono-1-(2-hydroxyphenyl)methyl)-ro Isil]-N. O-dimethyl-(S)-tyrosinamide, N-[N-(1-phosphatide) hono-3-(1,8-naphthalene dicarboximido)propyl)-(S)-ro isyl]-N,O-dimethyl-(S)-tyrosinamide, N-[N-(1-phospho hono-3-phthalimidopropyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenyla Ranine-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-4-(1,8-naphthalate) dicarboximido)butyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenyla Ranine-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-2-(1,8-naphthalate) dicarboximido)ethyl-(S)-leucyl]-(S)-phenylara Nin-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene) dicarboximido)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenyla Ranine-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-3-phenylpropyl )-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide, N- [N-(1-phosphono-3-(4-bromo-1,8-naphthalenedicarboxy) (mido)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine methylamine de, N-[N-(1-phosphono-3-(benzyloxycarbonylamino)pro pill)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine methylamide, N-[ N-(1-phosphono-3-(2-hydroxyphenyl)propyl)-(S)-ro isyl]-(S)-phenylalanine methylamide, N-[N-(1-phosphono -3-(methylmercapto)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylene Lualanine-N-methylamide, N-[N-(1-phosphono-3-(methylsulfur) finyl)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-Nmethane Tyramide, N-[N-(1-phosphono-3-(methylsulfonyl)propyl) -(S)-leucyl]-(S)-phenylalanine-N-methylamide, N-[ N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide)propyl )-(S)-leucyl]-(S)-tryptophan-N-methylamide, N-[ N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide)propyl )-(S)-leucyl]-(S)-lysine-N-methylamide, N-[N-(1 -phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximido)propyl)-(S )-leucyl]-(-)-aminoazacyclotridecan-2-one, N-[N- (1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximido)propyl)- (S)-leucyl]-(S)-lysine-N-(aminoethyl)amide, N-[N -(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximido)propyl) -(S)-leucyl]-(S)-lysine-N-(ethylpyrrolidine)amide, N -[N-(1-phosphono-3-(1,8-naphthalene dicarboximide)pro pill)-(S)-leucyl]-(S)-lysine-N-(ethyl-N-methylpipe radin) amide, N-[N-(1-phosphono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[ 4,5]decyl)]propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalan N-N-methylamide, or N-[N-(1-phosphono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[ 4,5]decyl)]propyl)-(S)-leucyl]-(S)-lysine-N-methane 2. The compound according to claim 1, which is a tyramide and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

7. Formula (II): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) [In the formula, R20 is C1-6 alkyl , optionally substituted phenyl or optionally substituted benzyl and R21 is hydrogen or C1-6 alkyl or optionally R1, R2, R3 and R4 are optionally substituted benzyl, and R1, R2, R3 and R4 are of formula (I). The group R20 is cleaved from the compound represented by 2. The method according to claim 1, wherein R21 is converted to hydrogen by a cleavage reaction consisting of Method of manufacturing compounds.

8. A compound according to any one of claims 1 to 6 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising:

9. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use as an active therapeutic substance. substance or its pharmaceutically acceptable salt.

10. In the treatment of conditions that result in the deterioration of connective tissue and other proteinaceous components of the body A compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable use thereof salt.