JPH0739342B2 - アスコルビン酸誘導体含有製剤 - Google Patents

アスコルビン酸誘導体含有製剤

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JPH0739342B2
JPH0739342B2 JP61111945A JP11194586A JPH0739342B2 JP H0739342 B2 JPH0739342 B2 JP H0739342B2 JP 61111945 A JP61111945 A JP 61111945A JP 11194586 A JP11194586 A JP 11194586A JP H0739342 B2 JPH0739342 B2 JP H0739342B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、循環系機能障害予防改善剤に関する。
従来の技術 成人に多い心臓，脳，腎臓などの病気は、基礎病変とし
て虚血状態によって引き起こされる細胞や組織の障害と
死が主因であり、血流停止によるエネルギー源供給がと
だえることにある。たとえば、虚血性心疾患，脳虚血障
害，虚血性腎障害，虚血性消化器系腫瘍などは高度文明
社会と高齢化社会の進展に伴い、それらの罹患率の上昇
と共に先進国における死亡率の主因となってきている。
最近、虚血性組織における病変の進展（すなわち、細胞
機能の低下，障害，破壊，懐死など）に活性酸素種ある
いは活性有機ラジカル種が大きな役割を占めていること
が明らかにされてきた［I.Fridovich,アニュアル，レビ
ュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジ
ー（Annual Review of Pharmacology and Toxicology）
23,239（1983）;J.M.McCord,ザ・ニューイングランド・
ジャーナル・オブ・メディシン（The New Englang Jour
nal of Medicine）．312,159（1985）;K.P.Burton,J.M.
McCorrd,and G.Ghai,アメリカン・ジャーナル・オブ・
フイジオロジー（American Journal of Physiology），
246,H776（1984）］。生体における活性酸素種あるいは
活性有機ラジカル種としてはスーパーオキサイドアニオ
ンラジカル 水酸化ラジカル（・OH），一重項酸素（1O2），過酸化
ラジカル（ROO・）などが考えられている。とりわけ の生体内における生成とこれに引きつづいて起こる活性
酸素種の細胞または組織障害との関係は重大な意味を含
んでいる。特に、虚血病変部位における虚血再潅流ある
いは虚血後の組織障害の本質的な要因として の過剰な生成は重大な意義を持っていると考えられる。
虚血再潅流あるいは虚血後の組織障害の保護あるいは改
善に を効果的にまたは特異的に消去するスーパーオキサイド
・ディスムターゼ（superoxide dismutase）の作用が効
果的であることが知られている［D.N.Granger,G.Rutil
i,J.M.McCord,ガストロエンテロロジー（Gastroenterol
ogy），81,22（1981）］。また、アスコルビン酸，α−
トコフェロール，システィン，還元型グルタチオンなど
の化合物はフリーラジカルの消去作用を有し、これら化
合物は、ある疾病状態においてフリーラジカルが関与す
ると予想される組織障害を予防することができるとされ
ている［I.Fridovich,サイエンス（Science），201,875
（1978）］。
本発明者らは、生体組織障害に活性酸素種および有機ラ
ジカルが極めて重要な役割を示すとするこれまでの基礎
的研究に立脚し、上述したフリーラジカル消去剤より強
力で、薬理学的にも製剤学的にも優れた新しいタイプの
活性酸素種および有機ラジカル消去を目的とした薬剤の
探索研究を行ってきた。その結果、試験管内実験および
種々の疾患動物実験モデルにおいて２−Ｏ−置換アスコ
ルビン酸誘導体およびその同族誘導体がアスコルビン
酸，α−トコフェロールなどに比較してさらに強力な活
性酸素種および有機ラジカルの消去作用を示し、低用量
で虚血性新および脳機能障害や腎障害を抑制することを
見い出し、これらの知見に基づいてさらに研究した結
果、本発明を完成した。
本発明は、一般式 〔式中、R1は置換基を有していてもよい炭素数１〜22の
直鎖状または分枝状アルキル基を、R2は水素または水酸
基を、R3は水素またはアシル基をそれぞれ示す。R3とR2
の水酸基とがアセタール残基またはケタール残基を形成
していてもよい。〕で表わされるアスコルビン酸誘導体
またはその塩を含有する循環系機能障害予防改善剤に関
する。
本発明に用いる一般式〔Ｉ〕の化合物の製造法として
は、例えば次の方法が挙げられる。
（１）一般式 ［式中、R1は前記と同意義を、Ｘは２つの水素，アセタ
ール残基またはケタール残基をそれぞれ示す。］で表わ
される化合物を加水分解反応に付すかまたは酸性加水分
解反応後、還元反応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、R1は上記と同意義を示す。］で表わされるアス
コルビン酸誘導体の製造法； （２）一般式 ［式中、R1およびR2は上記と同意義を有する。］で表わ
されるアスコルビン酸誘導体をアシル化反応に付し、ア
シル化反応を行った場合には必要によりアシル基転移反
応あるいはアシル基除去反応に付すことを特徴とする一
般式 ［式中、R1およびR2は前記と同意義を有する。R5はアシ
ル基を示す。］で表わされるアスコルビン酸誘導体の製
造法； （３）一般式 ［式中、R1およびR4は前記と同意義を有する。R6は、ア
セタール残基，ケタール残基またはＯ＝Ｓ＜基を示
す。］で表わされる化合物を脱水反応に付し、ついで還
元反応および必要により加水分解反応に付すことを特徴
とする一般式 ［式中、R1は前記と同意義を有する。］で表わされるア
スコルビン酸誘導体の製造法，および （４）一般式 ［式中、R1は上記と同意義を有する。］で表わされるア
スコルビン酸誘導体をアセタール化またはケタール化反
応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、Ｘ′はアセタール残基またはケタール残基を示
す。R1は上記と同意義を有する。］で表わされるアスコ
ルビン酸誘導体の製造法。
上記一般式において、R1で表わされる置換基を有してい
てもよい炭素数１ないし22の直鎖状または分枝状のアル
キル基におけるアルキル基のうち、特に、９ないし20の
ものが好ましく、とりわけ14ないし20の直鎖状のものが
好ましい。その例としては、たとえばメチル，エチル,n
−プロピル，イソプロピル,n−ブチル，イソブチル,n−
ペンチル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−ノ
ニル,n−デシル,n−ウンデシル,n−ドデシル,n−トリデ
シル,n−テトラデシル,n−ペンタデシル,n−ヘキサデシ
ル,n−ヘプタデシル,n−オクタデシル,n−ノナデシル,n
−エイコシル,n−ヘネイコシル,n−ドコシルなどが挙げ
られる。
上記R1におけるメチレン基の数は、１ないし22のものが
好ましい。
上記R1のアルキル基の置換基としては、たとえば置換基
を有していてもよい水酸基，置換基を有していてもよい
アミノ基，置換基を有していてもよいカルボキシル基，
置換基を有していてもよいアミノカルボニル基，置換基
を有していてもよいビニル基，置換基を有していてもよ
いエチニル基，置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基，置換基を有していてもよいアリール（aryl）基，
置換基を有していてもよい異項環基， ［式中、R7はメチル基，メトキシ基または２つのR7で−
CH＝CH−CH＝CH−基を形成している場合を、R8は置換基
を有していてもよいフェニル，ナフチル，チエニル，ピ
リジル基をそれぞれ示す。］などが挙げられる。
該置換基を有していてもよい水酸基としては、 式 −Ｏ−R9 ［式中、R9は水素,C1-3のアルキルまたはフェニルを示
す。］で表わされる基が、該置換基を有していてもよい
アミノ基としては、式 ［式中、R10およびR11は同一または異なって水素,C1-3
のアルキル，フェニルまたはｐ−ヒドロキシフェニルを
それぞれ示す。］で表わされる基が、該置換基を有して
いてもよいカルボキシル基としては、式 −CO−Ｏ−R12 ［式中、R12は水素,C1-3のアルキルまたはフェニルを示
す。］で表わされる基が、該置換基を有していてもよい
アミノカルボニル基としては、式 −CO−NH−R13 ［式中、R13は水素,C1-3のアルキル，フェニルまたはｐ
−ヒドロキシフェニルを示す。］で表わされる基が、該
置換基を有していてもよいビニル基としては、式 ［式中、R14およびR15は、同一または異なって、水素，
フェニル,p−メトキシフェニル,3−ピリジルまたは3,4
−メチレンジオキシフェニルを示す。］で表わされる基
が、該置換基を有していてもよいエチル基としては、式 −Ｃ≡Ｃ−R16 ［式中、R16は水素またはC1-6のアルキルを示す。］で
表わされる基が、それぞれ挙げられる。
該置換基を有していてもよいシクロアルキル基における
シクロアルキル基としては、C3-6のものが好ましく、そ
の例としては、たとえばシクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが挙げら
れる。該シクロアルキルは、１〜３個の置換基を有して
いてもよく、該置換基としてはたとえばカルボキシル，
水酸基またはC1-6のアルキルなどが挙げられる。
該置換基を有していてもよいアリール基として、式 ［式中、R17,R18およびR19は、同一または異なって、水
素,C1-3のアルキル,C1-3のアルコキシ，ハロゲン，エト
キシカルボニルエテニル，フェニル，カルボキシル，カ
ルボキシメチルまたは１−カルボキシエチルを示す。］
で表わされる基、または１〜３個のC1-3のアルキル,C
1-3のアルコキシ，ハロゲン，カルボキシ，アセチルで
置換されていてもよいナフチルが挙げられる。
上記C1-6のアルキルとしては、たとえばメチル，エチ
ル,n−プロピル,n−ブチル，イソブチル,n−ペンチル,n
−ヘキシルなどが挙げられる。
上記C1-3のアルキルとしては、たとえばメチル，エチ
ル,n−プロピル，イソプロピルなどが挙げられる。
上記C1-3のアルコキシとしては、たとえばメトキシ，エ
トキシ,n−プロポキシ，イソプロポキシなどが挙げられ
る。
上記ハロゲンとしては、たとえば塩素，臭素，フッ素，
ヨウ素などが挙げられる。
該置換基を有している水酸基の具体例としては、たとえ
ばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシな
どC1-3アルコキシおよびフェノキシなどが挙げられる。
該置換基を有しているアミノ基の具体例としては、たと
えばメチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，プ
ロピルアミノ，イソプロピルアミノなどモノC1-3もしく
はジC1-3アルキル置換アミノやフェニルアミノ,p−ヒド
ロキシフェニルアミノなどが挙げられる。該置換基を有
しているカルボキシル基の具体例としては、たとえばメ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，フェノキシカ
ルボニルなどが挙げられる。該置換基を有しているアミ
ノカルボニル基の具体例としては、たとえばメチルアミ
ノカルボニル，ジメチルアミノカルボニル，イソプロピ
ルアミノカルボニル，フェニルアミノカルボニル,p−ヒ
ドロキシフェニルアミノカルボニルなどが挙げられる。
該置換基を有しているビニル基の具体例としては、たと
えばプロピニル，ブテニル，ペンテニル，ヘキセニル，
ヘプテニル,1,1−ジフェニルエテニル,1−フェニル−１
−（３−ピリジル）エテニル,1−フェニル−１−（２−
チエニル）エテニルなどが挙げられる。該置換基を有し
ているエチニル基の具体例としては、たとえばメチルエ
チニル，エチルエチニル,n−ペンチルエチニルなどが挙
げられる。該置換基を有してもよいシクロアルキル基の
具体例としては、たとえばシクロプロピル，シクロペン
チル，シクロヘキシル,1−カルボキシシクロプロピル,2
−カルボキシシクロプロピル,1−カルボキシシクロペン
チル,1−カルボキシシクロヘキシル,4−カルボキシシク
ロヘキシルなどが挙げられる。該置換基を有していても
よいアリール基の具体例としては、たとえばフェニル,1
−または２−ナフチル,2−,3−または４−モノメチルフ
ェニル,2−,3−または４−モノメトキシフェニル,2−,3
−または４−モノエトキシフェニル,2−,3−または４−
モノハロゲノフェニル（但しハロゲン原子としては塩
素，臭素，弗素の各原子を示す。）2,3−メチレンジオ
キシフェニル,3,4−ジメチルフェニル,3,4−ジメトキシ
フェニル,4−（エトキシカルボニルエテニル）フェニ
ル,4−イソプロピルフェニル,4−メトキシカルボニルフ
ェニル,3,4,5−トリメチルフェニル,3,4,5−トリメトキ
シフェニル,4−ビフェニル,4−カルボキシフェニル,4−
カルボキシメチルフェニル,4−（１−カルボキシエチ
ル）フェニルなどが挙げられる。また該置換基を有して
いてもよい異項環基の具体例としては、たとえば２−,3
−あるいは４−ピリジル,2−あるいは３−チエニル，モ
ルホリル，ピロリジニル，ピペリジル，ピペラジニル,4
−フェニルピペラジニル,4−（ｐ−フロロフェニル）ピ
ペラジニル,4−ジフェニルメチルピペラジニル,4−（ｐ
−メトキシフェニル）ピペラジニルなどが挙げられ、こ
れらは１〜３個の置換基を有していてもよく、該置換基
としては、たとえばC1-3アルキル，カルボキシル，水酸
基，フェニル，ハロゲン，カルボキシメチル，ベンゾイ
ルなどが挙げられる。
上記一般式においてR3およびR5で表わされるアシル基
は、炭素数１ないし22の直鎖または分枝の脂肪酸，置換
されていてもよい安息香酸，置換されていてもよいチエ
ニル酢酸，置換されていてもよいフェニル酢酸，ジカル
ボン酸，式 （式中、R7とR8は前記と同意義を、m1は１または２を、
m2は２から８の整数を示す。）などのカルボン酸から導
びかれるアシル基または置換されていてもよいアミノカ
ルボニル基が挙げられる。
該脂肪酸としては、たとえばギ酸，酢酸，プロピオン
酸，吉草酸，酪酸，ヘキサン酸，ヘプタン酸，オクタン
酸，ノナン酸，デカン酸，ウンデカン酸，ドデカン酸，
トリデカン酸，テトラデカン酸，ペンタデカン酸，ヘキ
サデカン酸，ヘプタデカン酸，オクタデカン酸，ノナデ
カン酸，エイコ酸，イソプロピオン酸などC1-20脂肪酸
が挙げられる。該置換されてもよい安息香酸の置換基と
しては、たとえばC1-3のアルキル,C1-3のアルコキシ，
メチレンジオキシ，ハロゲンなどが挙げられる。該置換
されていてもよい２−または３−チエニル酢酸の置換基
としては、たとえばC1-3のアルキルが挙げられる。該置
換されていてもよいフェニル酢酸の置換基としては、た
とえばC1-3のアルキル,C1-3のアルコキシ，メチレンジ
オキシ，ハロゲンなどが挙げられる。該R17の置換され
ていてもよいフェニル基，チエニル基またはナフチル基
の置換基としては、たとえばC1-3のアルキル,C1-3のア
ルコキシ，メチレンジオキシ，ハロゲンなどが挙げられ
る。該置換されていてもよいアミノカルボニル基の置換
基としては、モノまたはジ置換されていてもよいC1-6の
低級アルキル基またはモノフェニル基が挙げられる。該
低級C1-6の低級アルキルとしては、たとえばメチル，エ
チル,n−プロピル，イソプロピル,n−ブチル，イソブチ
ル,n−ペンチル,n−ヘキシルなどが挙げられる。該置換
基としては、たとえばフェニル，ナフチル，ピリジル，
イミダゾリルなどが挙げられる。
ジカルボン酸から導かれるアシル基としては、モノエス
テル体のものが挙げられる。該ジカルボン酸の例として
は、たとえばマロン酸，コハク酸，グルタル酸，アジピ
ン酸などが挙げられる。
上記C1-6の低級アルキルとしては、たとえばメチル，エ
チル,n−プロピル，イソプロピル,n−ブチル，イソブチ
ル,n−ペンチル,n−ヘキシルなどが挙げられる。
上記C1-3のアルキルとしては、たとえばメチル，エチ
ル,n−プロピル，イソプロピルなどが挙げられる。
上記C1-3のアルコキシとしては、たとえばメトキシ，エ
トキシ,n−プロポキシ，イソプロポキシなどが挙げられ
る。
上記ハロゲンとしては、たとえば塩素，臭素，ヨウ素，
フッ素が挙げられる。
上記一般式においてR4で表わされる加水分解反応により
離脱し得る基としては、たとえばメトキシメチル，エト
キシメチル，ベンジルオキシメチル,2−テトラヒドロピ
ラニル，トリメチルシリル，ジメチル第３級ブチルシリ
ルなどが、還元反応により離脱し得る基としては、たと
えばベンジル,p−メトキシベンジルなどがそれぞれ挙げ
られる。
上記アセタール残基としては、たとえば式 R21−CH＜ ［式中、R21はC1-3のアルキル，フェニルまたはｐ−メ
トキシフェニルを示す。］で表わされる基が挙げられ、
ケタール残基としては、たとえば式 ［式中、R22およびR23は同一もしくは異なって、水素,C
1-3のアルキルまたはR22およびR23とが−（CH2）ａ−
（式中、ａは４または５を示す。）を形成している場合
を示す。］で表わされる基が挙げられる。
上記C1-3のアルキルとしては、たとえばメチル，エチ
ル,n−プロピル，イソプロピルが挙げられる。
化合物［Ｉ］または［II］が塩を形成する化合物である
場合は、塩を形成させてもよく、該塩としてはたとえば
ナトリウム塩，カリウム塩，アンモニウム塩，塩酸塩，
硫酸塩などの無機塩が挙げられる。また、分子内塩を形
成していてもよい。
化合物［Ｉ］において,R2が水酸基でR3が水素である化
合物［I a］は、化合物［III］における保護基R4が加水
分解反応により離脱し得る基である場合は、化合物［I
a］を酸性加水分解反応に付することにより、化合物［I
II］における5,6位のアセタール残基またはケタール残
基と３位の保護基とを同時に除去することにより製造す
ることができる。
また、化合物［III］の３位の保護基R4が還元反応によ
り離脱し得る基である場合は、化合物［III］における
5,6位のアセタール残基またはケタール残基を酸性加水
分解反応によって除去後、ついで３位の保護基を接触還
元反応に付して除去することにより化合物［I a］を得
ることができる。
化合物［Ｉ］においてR3がアシル基である化合物［I
b］は、化合物［Ｉ］においてR3が水素である化合物［I
V］をアシル化反応に付すことにより、あるいは該アシ
ル化反応によって一般式 ［式中、R1,R2及びR5は前記と同意義を有する。R5はア
シル基を示す。］で表わされる化合物が生成した場合に
は、さらにこれをアシル基転移反応に付すことにより、
製造することができる。
化合物［Ｉ］においてR2およびR3が水素である化合物
［I c］は、化合物［Ｖ］を塩基性条件下に脱水反応に
付し、ついで接触還元反応および必要により酸性加水分
解反応に付すことにより製造することができる。
上記製造工程における酸性加水分解反応は、例えば、塩
酸，硫酸，リン酸，酢酸,p−トルエンスルホン酸，メタ
ンスルホン酸，カンファースルホン酸などの酸性触媒の
存在下に水またはメタノール，エタノール，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタンなどの
有機溶媒あるいはこれらの含水有機溶媒中、約10〜80℃
の温度範囲で約１〜２時間行うことによって完了する。
上記製造工程における接触還元反応は、例えばパラジウ
ム，パラジウム−炭素，白金黒，塩化パラジウム，酸化
白金などの存在下にメタノール，エタノール，酢酸エチ
ル，酢酸，ジオキサン,1,2−ジメトキシエタンなどの有
機溶媒中、約10℃〜100℃で約４〜10時間行うことによ
り実施できる。
本発明方法のアシル化反応において、３位のエノール性
水酸基は６位の水酸基に比較して反応性が高く、まず３
位の水酸基がアシル化される。３−Ｏ−アシル誘導体
は、弱塩基性条件下にアシル基の種類によっては容易に
６位の水酸基に分子内転位して６−Ｏ−アシル誘導体
［VI］に変えることができる。３−Ｏ−アシル誘導体
［VI］は中間体としても存在するが、分子内転位や加水
分解を受けやすく、化学的には不安定な化合物である。
従って、６−Ｏ−アシル誘導体は、３−Ｏ−アシル誘導
体を分子内転移させることによって製造することもでき
る。分子内転移反応は、弱塩基［例、ピリジル，炭酸ナ
トリウム，緩衝溶液（pH約７〜８）］の存在下に約20〜
100℃６の温度範囲で、約１〜10時間で進行する。
上記アシル化反応には、通常公知の方法を用い、カルボ
ン酸の酸クロライドまたは無水物（混合酸無水物も含
む）が繁用され、ピリジン，トリエチルアミン，炭酸カ
リウム，炭酸ソーダー，炭酸水素ナトリウムなどの塩基
の存在下に約−10゜〜50℃の温度範囲で実施される。反
応時間は多くの場合約１〜10時間以内である。
３位のアシル基の除去は、メタノール，エタノールまた
はこれらの含水溶媒中、炭酸水素ナトリウムまたはピリ
ジンを等量モル加え室温で加水分解することによって行
うことができる。反応時間は約１〜６時間で終了する。
上記製造工程における脱水反応は、例えば1,5−ジアザ
ビシクロ［4,3,O］−５−ノネン,1,4−ジアザビシクロ
［2,2,2］オクタン,1,8−ジアザビシクロ［5,4,O］−７
−ウンデセン，ピリジン，トリエチルアミンなどの有機
塩基の存在下にメチレンクロライド，クロロホルム，ジ
オキサン，テトラヒドロフラン，ベンゼンなどの有機溶
媒中約30〜80℃の温度範囲で約１〜４時間で行うことが
できる。
該脱水反応により、一般式［VI′］ ［式中、R1およびR4は上記と同意義を示す。］で表わさ
れる化合物が得られる。
化合物［VI′］を、ついで還元反応および必要により加
水分解反応に付すことにより、化合物［I c］を製造す
ることができる。該還元反応および加水分解反応は、前
記したそれらと同様に行なうことができる。
化合物［I a］をアセタール化またはケタール化し化合
物［I d］を製造する反応は、原料化合物に、アセト
ン，ベンツアルデヒド，シクロペンタノン，シクロヘキ
サノンなどのケトンまたはアルデヒドを反応させる。反
応溶媒としては、トルエン，テトラヒドロフラン，クロ
ロホルム，ジエチルエーテル，ジクロルメタン，ジクロ
ロエタンなどが用いられる。反応温度は、約15℃ないし
150℃で、酸性触媒存在下に行なわれる。触媒として
は、アセチルクロライド，硫酸,p−トルエンスルホン
酸，カンファースルホン酸などが挙げられる。反応時間
は約１ないし24時間である。
かくして製造されるアスコルビン酸誘導体［Ｉ］は自体
公知の分離・精製手段（例、シリカゲル，ポリスチレン
系樹脂，活性炭，逆相系などを用いたカラムクロマトグ
ラフィー，再結晶など）により単離採取することができ
る。
本発明方法において原料として用いられる化合物は、た
とえば下記の反応工程により製造することができる。
［Ａ］、化合物［III］においてＸがアセタールまたは
ケタール残基である化合物［III′］，化合物［Ｖ］に
おいてR6がアセタール残基もしくはケタール残基である
化合物［Ｖ′］の製法： 上記式中、Ｘ′およびR6′はアセタールまたはケタール
残基を示す。
アスコルビン酸を原料として使用する場合は、まずアス
コルビン酸をアセタール化またはケタール化して化合物
［VII］を製造する。この反応は、アスコルビン酸に、
アセトン，ベンツアルデヒド，シクロペンタノン，シク
ロヘキサノンなどのケトンまたはアルデヒドを反応させ
る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン，クロロホ
ルム，ジエチルエーテル，ジクロルメタン，ジクロロエ
タンなどが用いられる。反応温度は、室温ないし60℃
で、酸性触媒存在下に行なわれる。触媒としては、アセ
チルクロライド，硫酸,p−トルエンスルホン酸，カンフ
ァースルホン酸などが挙げられる。反応時間は４ないし
24時間である。
次に、化合物［VII］に式R4−Ｙ［式中、R4は前記と同
意義を有する。Ｙはハロゲン（例、塩素，臭素）を示
す。］で表わされる化合物（例、クロロメチルメチルエ
ーテル，クロロメチルエチルエーテル，ベンジルクロラ
イド，ベンジルブロマイド）を、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキサイド（DMSO），ヘキサメチルホ
スホルアミド，テトラヒドロフランのいずれか単独また
は混合溶媒中、無機塩基，例えば炭酸カリウム，炭酸ナ
トリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸水
素ナトリウムなどの存在下に反応し、化合物［VII］を
製造する。反応温度は０℃ないし40℃（好ましくは25
℃）で行なわれ、１ないし18時間で反応は終了する。
ついでこのようにして得られた化合物［VIII］に式R1−
Ｚ［式中、R1は前記と同意義を有する。Ｚは、ハロゲン
（例、塩素，臭素）を示す。］で表わされる化合物をジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキサイド，ヘキサ
メチルホスホルアミド，テトラヒドロフランなどの単
独，又は混合溶媒中、無機塩基（例、水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム）
の存在下に１ないし18時間、温度10ないし60℃で反応さ
せることによって、化合物［III′］あるいは［Ｖ′］
を製造することができる。
化合物［III］においてＸが２つの水素である化合物［I
II″］は、上記で得られた化合物［III′］を前記と同
様の加水分解反応に付すことにより製造することができ
る。
［Ｂ］、化合物［III］においてＸが２つの水素である
化合物［III″］は、次の方法によっても製造すること
ができる。
上記方法においては、アスコルビン酸あるいはイソアス
コルビン酸を原料として使用し、常法に従ってまず３位
の水酸基をメトキシメチルクロライド，エトキシメチル
クロライド，ベンジルプロマイド，トリメチルシリルク
ロライド，ジメチル第３ブチルシリルクロライド等と反
応させて、３−Ｏ−エーテル体［IX］とし、ついでこの
ようにして得られた化合物［IX］にR1−Ｚ［式中、R1お
よびＺは前記と同意義を有する。］で表わされる化合物
をジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキサイド，ヘ
キサメチルホスホルアミド，テトラヒドロフラン，ジオ
キサンなどの単独または混合溶媒中、無機塩基（例、炭
酸カリウム，炭酸ナトリウムなど）の存在下に約ないし
20時間、約10〜60℃の温度範囲で反応させることによっ
て、化合物［Ｘ］を製造することができる。
［Ｃ］、化合物［Ｖ］において、R6がＯ＝Ｓ＜基である
化合物［Ｖ′］の製造法： 上記化合物は、化合物［Ｘ］にチオニルクロリドを作用
させることにより得られる。
反応は、たとえばテトラヒドロフラン，ジメチルホルム
アミド，クロロホルム，塩化メチレンなどの溶媒中で、
たとえばトリエチルアミン，ピリジン,1,8−ジアザビシ
クロ［5,4,O］−７−ウンデセンなどの有機塩基の存在
下に行なわれる。反応は、約０〜30℃で、約１〜６時間
で行なわれる。
上記方法によって製造される化合物［III］および
［Ｖ］は、たとえば化合物［Ｉ］を製造する際の合成中
間体として有用である。
本発明化合物［Ｉ］またはその塩は、安定ラジカルある
いは脳ホモジェネートを用いた試験管内実験で抗酸化作
用を、またラット心臓における虚血−再潅流モデルある
いはラット虚血脳モデルであるいは酸素フリーラジカル
によるラット腎障害モデルなどにおいてそれぞれ機能障
害を予防および改善する作用を示し、しかも毒性，副作
用は極めて低い。したがって本発明化合物［Ｉ］または
その塩は哺乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，イ
ヌ，サル，ヒトなど）における虚血制心臓障害（不整
脈，冠状動脈攣縮，心臓組織の懐死，心筋梗塞など），
クモ膜下出血障害，虚血性脳組織障害（例、脳梗塞，ぼ
け，老人性痴呆症など），虚血性腎障害，虚血性消化器
管障害（例、消化管腫瘍など）などの諸障害に対して治
療および予防改善効果が奏されるため、循環系機能障害
予防改善剤として用いることができる。
上記循環系機能障害予防改善剤としての使用の具体例と
しては、たとえば抗不整脈剤，抗心筋梗塞，抗脳梗塞，
ぼけ，老人性痴呆症予防剤，クモ膜下出血後の治療改善
などの循環器系改善剤，腎機能改善剤，ストレス性消化
器潰瘍治療剤などが挙げられる。
本発明化合物は毒性が低く（例えばマウスにおける急性
毒性は1000mg/kg経口投与で死亡する例は認められなか
った。）、本発明化合物［Ｉ］はそれ自体公知の薬理的
に許容される担体，賦形剤，希釈剤などと混合し、自体
公知の方法に従って、医薬組成物［例、錠剤，カプセル
剤（ソフトカプセル，マイクロカプセルを含む），液
剤，座剤，注射剤，経鼻剤］として経口的もしくは非経
口的に安全に投与することができる。投与量は投与対
象，投与経路，症状などによっても異なるが、上記哺乳
動物に経口的に投与する場合、化合物［Ｉ］として通常
１回量として約0.1mg/kg/50mg/kg体重，好ましくは約0.
5mg/kg〜20mg/kg体重を１日１〜３回程度投与する。
また、非経口的に投与する場合、たとえば座剤としては
化合物［Ｉ］として約5mg〜10mg/kgを１日１ないし２回
投与すればよい。注射剤としては化合物［Ｉ］として約
0.1mg/kg〜5mg/kgを１日１ないし２回行うことが望まし
い。
上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシメチ
ルプロピルメチルセルロース，マクロゴールなど），崩
壊剤（例、デンプン，カルボキシメチルセルロースカル
シウムなど），賦形剤（例、乳糖，デンプンなど），滑
沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム，タルクなど）な
どを適宜配合することができる。
また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖,D−ソルビトール,D−マンニト
ール，塩化ナトリウムなど），防腐剤（例、ベンジルア
ルコール，クロロブタノール，パラオキシ安息香酸メチ
ル，パラオキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤（例、
リン酸緩衝液，酢酸ナトリウム緩衝液など）などを適宜
配合することができる。
作用および実施例 以下に、実験例、参考例および実施例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明する。
実験例１、安定ラジカルを用いて調べた抗酸化作用： M.S.ブロイスの方法［ネイチャー（Nature）181巻,1199
頁,1958年］に従って、安定フリーラジカルであるα，
α−ジフェニル−β−ピクリルヒドラジル（DPPH）の還
元活性を調べ、抗酸化作用の指標とした。すなわち、0.
1mM DPPHエタノール溶液3mlに被験薬物［すなわち、化
合物［Ｉ］においてR1＝−（CH2）17CH3,R2＝OH,R3＝Ｈ
である化合物（化合物（１−12）と称することもあ
る。）］を添加し、20分後に、分光々度計を用いて、51
7nmの波長で吸光度を測定した。溶媒［ジメチルホルム
アミド（DMF）0.5％以下］対照との吸光度の差を還元活
性とした。
実験結果は第１図に示した通りである。
第１図において、−●−は上記被験薬物の結果を、−○
−はビタミンＥの結果を、−▲−はビタミンＣの結果を
それぞれ示す。
上記被験薬物は10-5M以上の濃度で用量依存的にDPPHを
還元した。ビタミンＣおよびビタミンＥも同等の活性で
あった。
実験例２、ラット脳ホモジェネートにおける過酸化脂質
生成の抑制作用： （ｉ）方法 雄性SDラット（12週令）をペントバルビタール麻酔下、
瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組織をリン酸緩衝液
（pH7.4）中ホモジェネートし、５％ホモジェネートと
して用いた。同ホモジェネートを37℃,1時間インキュベ
ートした後、Ohkawaら［アナリティカル・バイオケミス
トリー（Analytica Biochemistry），95:351,1979］の
記載にしたがって過酸化脂質の生成量をチオバルビツー
ル酸（TBA）法により測定した。
被験薬物は５％ホモジェネート中にインキュベートする
前に最終濃度10-5Mとなるように添加した。過酸化脂質
生成の抑制作用は溶媒（DMSO）添加群と比較し、％抑制
率として表わした。
（ii）結果を表１に示した。
過酸化脂質生成の抑制活性は一般式［Ｉ］における側鎖
メチレン基の数（ｎ）をｎ＝７〜21に変えた時、鎖長に
関連して変り、ｎ＝13〜19の化合物が高く、抑制率は80
％以上であり、ビタミンＥよりはるかに高かった。また
ｎ＝17のメチレン鎖を３位に有する化合物に比し、化合
物（１−12）はその活性が高かった。同実験系でビタミ
ンＣはむしろ著しく過酸化脂質生成を促進した。
実験例３、ラットにおけるFe3+−ニトリロトリアセテー
ト腎障害に対する改善効果： （ｉ）方法 雄性SLC−Wistarラット（４週令,64〜85g）を用いた。
えさおよび水は自由に与え、代謝ケージに個別に飼っ
た。体重，尿量および尿蛋白（BIO−RAD法）を毎日計測
するともに尿の潜血反応の有無（ラブスティンク紙法）
を調べた。また最終日に腎臓を摘出しその重量を測っ
た。
薬物は１日１回投与したが、薬物またはそのVehicle
（アラビアゴム懸濁液）を経口投与し、40〜60分後にニ
トリロトリアセテート（NTA）またはFe3+−NTAを腹腔内
投与した。Fe3+−NTAは1:4（モル比）混液を、Fe3+とし
て5mg/kgを３日間、続いて10mg/kgを５日間投与した。
調べた薬物は、化合物（１−12），ビタミンＣおよびビ
タミンＥであり、いずれも30mg/kg経口投与した。
（ii）結果 実験最終日の結果を表２および３に示した。
Vehicle投与群はFe3+−NTAによる腎障害が現われ、腎重
量が顕著に増加し殆どの例で尿に潜血反応が現われた。
また尿量および尿蛋白が著しく増加した。化合物（１−
12）投与群では、腎障害が軽減されてVehicle群に比し
て腎重量は有意に低く、また尿量，尿蛋白排泄ともに有
意に抑制され、尿の潜血反応は半数例にみられたに過ぎ
なかった。ビタミンＥも同様の成績であったが、潜血反
応を認めた例が過半数であった。ビタミンＣには有意な
腎障害の軽減効果は認められなかった。
実験例４、ラット心臓の冠動脈閉鎖−再潅流時における
心室性不整脈発生の抑制作用： （ｉ）方法 雄性SDラット（９〜13週令,250−370g）を用いた。ペン
トバルビタール麻酔，人口呼吸下に開胸し、左冠動脈前
下行枝を絹糸で５分間結紮し、ついで閉鎖を解き再潅流
し10分間観察した。標準四肢第II誘導心電図を記録し心
室性不整脈の発生を調べた。
被験薬物は無麻酔下に冠動脈閉鎖を行う約90分前に30mg
/kg,約45分前に20mg/kg（総量50mg/kg）または約90およ
び45分前にそれぞれ10mg/kg（総量20mg/kg）をアラビア
ゴム懸濁液として投与した。結果は総投与量で示し、表
４に示した。
（ii）結果 左冠動脈前下行枝を５分間閉鎖したのち、再潅流した
時、単発的にみられる期外収縮（PVCs）や、心室性頻脈
（VT）および心室性細動（VF）で代表される心室性不整
脈が発生する。VTおよびVFは発生性に繰り返しみられる
か、または持続的なVF発生により死亡に至る。
Vehicle投与群（対照）ではVFおよびVTが90％以上の動
物でみられそれら持続時間はそれぞれ約80および20〜30
秒であり、また10〜25％の動物は持続的なVF発生により
死亡した。
化合物（１−12）の20および50mg/kg投与群ではそれら
不整脈発生が用量に依存して著しく有意に抑制された。
また不整脈が発生したとしても、その持続時間は短縮さ
れた。したがってVFによる死亡率も低かった。また単発
性のPVCsの発生もVehicle群で10回／分前後であった
が、化合物（１−12）投与群では有意に少なかった。
一方、ビタミンＣおよびビタミンＥの50mg/kg経口投与
では有意な影響は認められなかった。
心室細動および心室性頻脈の発生頻度は発生個体数／実
験例数（％），また持続時間は秒で平均±SEMを示す。
期外収縮は期外収縮数/min,死亡率は、死亡数／実験例
数（％）で示した。
実験例５、SHRラットにおける両側総頚動脈結紮による
虚血性痙攣発生の抑制： （ｉ）方法 雄性SHRラット（22週令,360kg前後）を用いた。エーテ
ル軽麻酔下に頚部で中切開し、両側総頚動脈を分離後結
紮し、脳虚血をおこした。以後麻酔から覚めさせ、ほヾ
４時間にわたって挙動を観察した。
薬物は両側総頚動脈結紮の60分前にアラビアゴム懸濁液
として経口投与した。その結果を表５に示した。
（ii）結果 両側総頚動脈を結紮し脳を虚血にした時、Vehicle群で
はほゞ150分後に虚血発作である前身痙攣が認められ、
その発作は約90％のラットで180分以内に発生した。し
かし化合物（１−12）の100mg/kg経口投与群では痙攣発
作の発現を約40分有意に遅延させた。また180分以内の
同発作発生率を20％にまで有意に抑制した。
実験例６、マウスにおける急性毒性 （ｉ）方法 雄性Crj−ICRマウス（４週令,21〜26g）を用いた。１群
６匹として、化合物（１−12）の300および1000mg/kg経
口投与した。薬物投与後、各群毎にケージに飼い、24時
間症状観察を行った。
薬物はアラビアゴム懸濁液とし、0.1ml/10gの容量で投
与した。
（ii）結果 化合物（１−12）の300および1000mg/kgを経口投与した
時、両群とも半数例に鎮静状態および眼瞼下垂が認めら
れたが、いずれも３時間以内に回復した。24時間の観察
時間で両群ともに死亡例はなかった。
参考例１ （１）Ｌ−アスコルビン酸アセトナイド（42g,0.19mol
e）をジメチルホルムアミド（100ml）とヘキサメチルホ
スホルアミド（100ml）の混合溶媒に溶かし、炭酸カリ
ウム（32g,0.23mole）を加え氷冷した。これにクロロメ
チルメチルエーテル（18g,0.22mole）をテトラヒドロフ
ラン（25ml）に溶かし、これを20分かけて滴下した。2.
5時間室温でかきまぜたのち、水（200ml）を加え、つい
で２規定塩酸を加えてpHを5.0とし、酢酸エチルで４回
抽出した。有機層を水洗，乾燥後，減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、イソプロ
ピルエーテル−酢酸エチル（2:1）で溶出し、濃縮後、
同溶媒系から再結晶するとＬ−5,6−O,O−イソプロピリ
デン−３−Ｏ−メトキシメチルアスコルビン酸（46g）
が得られた。m.p.93〜94℃。
元素分析（C11H16O7に対して） 分析値:C,50.84;H,6.05％ 計算値:C,50.77;H,6.20 （２）Ｌ−5,6−O,O−イソプロピリデン−３−Ｏ−メト
キシメチルアスコルビン酸（1.84g,7.1mmole）をジメチ
ルスルホキサイド（10ml）に溶かし、ヨウ化オクタデシ
ル（2.68g）と炭酸カリウム（1.0g）を加え60℃で６時
間反応した。反応後、水（50ml）を加え酢酸エチルで生
成物を抽出し、有機層を水洗乾燥後、減圧濃縮したのち
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、イ
ソプロピルエーテルで溶出し、濃縮後、イソプロピルエ
ーテル−酢酸エチルから再結晶するとＬ−5,6−O,O−イ
ソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチル−２−Ｏ−オ
クタデシルアスコルビン酸（参１−11）（0.8g）が得ら
れた。物性は表６に示した。
参考例１と同様の方法で、表６に示す化合物［（参１−
１）から（参１−33）］を調製した。
Bz:ベンシル,Me:メチル,Ph:フェニル,iPr:イソプロピ
ル,Et:エチル 参考例２ （１）Ｌ−アスコルビン酸アセトナイド（21.6g,0.1mol
e）をジメチルホルムアミド（120ml）に溶解し、氷冷し
た。これに炭酸カリウム（14g,0.1ml）を加え続いてベ
ンジルブロマイド（11.2ml）を加えて室温で20時間かき
まぜた。反応液、水（100ml）を続いて２規定塩酸で中
和してpHを5.0とし酢酸エチルで２回抽出した。有機層
は水洗，乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
イソプロピルエーテル−酢酸エチル（3:1）で溶出し、
濃縮後、イソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶
するとＬ−5,6−O,O−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベン
シルアスコルビン酸（13g,40％）,m.p.105−106℃が得
られた。
（２）Ｌ−5,6−O,O−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベン
シルアスコルビン酸（3.06g,0.01mole）をジメチルスル
ホキサイド（20ml）とテトラヒドロフラン（15ml）の混
合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（1.5g,0.011mole）を加
えた。ついでヨウ化オクタデシル（3.83g）を加えて室
温で18時間かきまぜた。反応後、水（100ml）を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥（硫酸マグネ
シウム）後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、イソプロピルエーテル−酢酸
エチル（10:1）で溶出するとＬ−5,6−O,O−イソプロピ
リデン−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−オクタデシルアス
コルビン酸［化合物（参２−７）］（3.8g）が得られ
た。物性については表７に示した。
参考例２と同様の方法で、表７に示す化合物（参２−
１）から化合物（参２−12）を調製した。
参考例３ （１）Ｌ−5,6−O,O−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベン
ジル−２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸（3.8g）を
テトラヒドロフラン（40ml）とメタノール（10ml）の混
合溶媒に溶かし、２規定塩酸（20ml）を加え、50℃で24
時間かきまぜた。反応後、減圧濃縮してから生成物を酢
酸エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後減圧濃縮
し、残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結
晶すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−オクタデシルア
スコルビン酸［化合物（参３−７）］（2.6g）が得られ
た。物性は表８に示した。
（２）参考例２で得られた化合物を上記と同様の方法で
処理して、化合物（参３−１）から化合物（参３−1
2）］を調製し、表８に示した。
参考例４ Ｌ−5,6−O,O−イソプロピリデンアスコルビン酸（52g,
0.24mol）をTHF（200ml）とDMF（50ml）の混合溶媒に溶
かした。反応後に炭酸カリウム（42g,0.3mol）を加えて
室温下10分間撹拌した後、水浴で温度を20℃前後に保ち
ながらクロロメチルエチルエーテル（27ml,0.3mol）を
５分間かけて滴下した。室温にて４時間撹拌した後に水
（300ml）にあけ、２規定塩酸を加えて反応液のpHを８
に調節してから酢酸エチルで２回抽出（400ml,200ml）
した。有機層は水洗，乾燥後，減圧にて溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（300g,Merck社製 Art 7734,展開溶媒,EtOA:IP
E＝1:2）にふし、さらにイソプロピルエーテル（IPE）
から再結晶（冷蔵庫内で晶出）を行って5,6−O,O−イソ
プロピリデン−３−Ｏ−エトキシメチル−（Ｌ）−アス
コルビン酸（40g,61％）を得た。
mp 95−96℃ 参考例５ Ｌ−5,6−O,O−イソプロピリデン−３−Ｏ−エトキシメ
チルアスコルビン酸（13.6g,0.05mol）と１−ヨードオ
クタデカン（20g,0.055mol）をTHF（200ml）とDMSO（50
ml）の混合溶媒に溶かし室温にて撹拌しながら炭酸カリ
ウム（8g,0.06mol）を加えた。反応液を50℃にて３時間
撹拌した後，水（300ml）を加えた。２規定塩酸を加え
てpH＝７としIPE（600ml）にて抽出した。有機層は水
洗、乾燥後、減圧にて溶媒を留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（300g,展開
溶媒,IPE）にて精製し5,6−O,O−イソプロピリデン−３
−Ｏ−エトキシメチル−２−Ｏ−オクタデシル−（Ｌ）
−アスコルビン酸（15g,57％）を得た。本品は室温で結
晶しなかった。
参考例６ （１）２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.
8g,2mmole）のクロロホルム（20ml）溶液にピリジン（1
ml）を加え、ついで室温で塩化ベンゾイル（0.28g,2mmo
le）を滴下した。反応液を１時間撹拌し、ついで２規定
塩酸を加えて酸性とし、有機層を水洗後乾燥（硫酸マグ
ネシウム）した。溶媒を減圧留去後、生成物をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルから再結晶し、３−Ｏ−ベン
ゾイル−２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸
（0.6g,49％）を得た。mp.68−69℃。C3H48O7（Found:
C,69.94;H,8.98％。Anal.Calcd:C,69.89;H,9.08）。
（２）上記に準じて、２−Ｏ−ヘキサデシル−Ｌ−アス
コルビン酸をベンゾイル化すると３−Ｏ−ベンゾイル−
２−Ｏ−ヘキサデシル−Ｌ−アスコルビン酸,mp.77−78
℃が得られた。C29H44O7（Found:C,69.21:H,8.82％。An
al.Calcd:C,69.02;H,8.79）。
実施例１ Ｌ−5,6−O,O−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメ
チル−２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸（1.2g）を
メタノール（30ml）とテトラヒドロフラン（10ml）の混
合溶媒に溶かし、２規定塩酸（10ml）を加え50℃で６時
間かきまぜた。反応液を減圧濃縮し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗，乾燥（硫酸マグネシウム）
後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エ
チルから再結晶すると２−Ｏ−オクタデシルアスコルビ
ン酸［化合物（１−12）］（0.82g）が得られた。
上記実施例に準じて、Ｌ−5,6−O,O−イソプロピリデン
−３−Ｏ−エトキシメチルアスコルビン酸を加水分解す
ると２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸［化合物（１
−12）］が得られた。物性は表９に示した。
実施例２ ３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン
（2.1g）を酢酸エチル（25ml）にとかし、５％Pd−Ｃ
（0.5g）を加え、常圧で接触還元を行った。接触をろ過
しそののち減圧濃縮し、生成物をイソプロピルエーテル
−酢酸エチルから再結晶すると２−Ｏ−オクタデシルア
スコルビン酸［化合物（１−12）］（1.5g）が得られ
た。物性は表９に示した。
実施例３ 上記実施例１および実施例２に準じた方法で調製した化
合物（１−１）から化合物（１−38）を表９に示した。
なお、化合物（１−37）は実施例２と同様の方法を行っ
たのち得られたヒドロキノン体を塩化鉄酸化することに
よって得た。
実施例４ （１）２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.
8g,2mmole）のクロロホルム溶液にピリジン（1ml）と4,
4−ジメチルアミノピリジン（0.1g）を加え、ついで室
温下塩化アセチル（0.25ml）を滴下した。反応液を18し
時間撹拌後、２規定塩酸で有機層を洗浄後、水洗乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、生成物をイソプロピルエーテル
−酢酸エチルから再結晶し６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−
オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.6g,65％）を得
た。mp.117−118℃。C26H40O7（Found:C,66.24;H,9.95
％。Anal.Calcd:C,66.35;H,9.85）。
（２）上記に準じて、２−Ｏ−ペンタデシル−Ｌ−アス
コルビン酸,2−Ｏ−ヘキサデシル−Ｌ−アスコルビン酸
および２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸にア
セチル化，ベンゾイル化，フェニルアセチル化，ニコチ
ノイル化およびサクシニル化反応をそれぞれ行なって、
つぎに示す化合物を製造した。
（ｉ）６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ペンタデシル−Ｌ−
アスコルビン酸,mp.112−113℃。C23H40O7（Found:C,6
4.59;H,9.48％。Anal.Calcd:C,64,46;H,9.41）。
（ii）６−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−ペンタデシル−Ｌ
−アスコルビン酸,mp.139−140℃。C28H42O7（Found:C,
68.36;H,8.78％。Anal.Calcd:C,68.55;H,8.63）。
（iii）６−Ｏ−フェニルアセチル−２−Ｏ−ペンタデ
シル−Ｌ−アスコルビン酸,mp.126−127℃。C29H44O
7（Found:C,68.79;H,8.99％。Anal.Calcd:C,69.02;H,8.
79）。
（iv）６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ヘキサデシル−Ｌ−
アスコルビン酸,mp.114−115℃。C24H42O7（Found:C,6
5.02;H,9.64％。Anal.Calcd:C,65.13;H,9.56）。
（ｖ）６−Ｏ−ニコチノイル−２−Ｏ−オクタデシル−
Ｌ−アスコルビン酸塩酸塩,mp.142−143℃。C34H48NO7C
l（Found:C,66.49;H,8.70;N,2.20％。Anal.Calcd:C,66.
06;H,7.83;N,2.27）。
（vi）６−Ｏ−（３−カルボキシプロピオニル）−２−
Ｏ−テトラデシル−Ｌ−アスコルビン酸 mp.155−156℃。C24H40O9（Found:C,60.73;H,8.66％。A
nal.Calcd:C,60.99;H,8.53）。
（vii）６−Ｏ−（３−カルボキシプロピオニル）−２
−Ｏ−ペンタデシル−Ｌ−アスコルビン酸 mp.156−157℃。C25H42O9（Found:C,61.59;H,8.87％。A
nal.Calcd:C,61.71;H,8.70）。
（viii）６−Ｏ−（３−カルボキシプロピオニル）−２
−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸 mp.155−156℃。C28H48O9（Found:C,63.49;H,9.3％。An
al.Calcd:C,63.61;H,9.15）。
実施例５ ２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.8g,2mm
ole）のクロロルム（20ml）溶液にピリジン（1ml）を加
え、ついで室温下塩化アセチル（0.25ml）を滴下した。
反応液を１時間撹拌後、２規定塩酸で洗浄し、有機層を
水洗乾燥した。溶媒を減圧留去し、生成物をイソプロピ
ルエーテル−酢酸エチルから再結晶し、３−Ｏ−アセチ
ル−２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.8
g,87％）を得た。mp.78−79℃,C26H46O7（Found:C,66.0
7;H,9.80％。Anal.Calcd:C,66.35;H,9.85）。
実施例６ ２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.8g,2mm
ole）とフェニルイソシアン酸（0.24g,2mmole）のクロ
ロホルム（20ml）溶液にトリクロロ酢酸（0.1ml）を加
え、60℃で１時間加熱した。反応後、水洗，乾燥，濃縮
して生成物を得た。イソプロピルエーテル−酢酸エチル
から再結晶すると６−Ｏ−フェニルカルバモイル−２−
Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.75g）が得
られた。mp.149−150℃。C31H49NO7（Found:C,68.14;H,
9.08;N,2.74％。Anal.Calcd:C,67.98;H,9.02;N,2.5
6）。
実施例７ １）Ｄ−イソアスコルビン酸ナトリウム（20g,0.1mol
e）のジメチルホルムアミド溶液（50ml）に臭化ベンジ
ル（12ml）を滴下し、50℃で４時間加熱反応を行った。
反応液に水（100ml）を加え、酢酸エチルで生成物を抽
出した。有機層を水洗，乾燥，濃縮後、粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで
展開し、２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−イソアスコルビン酸
（10g,37％）を得た。このベンジル体（10g,0.037mol
e）をジメチルスルホキサイド（40ml）とテトラヒドロ
フラン（10ml）の混合溶媒に溶かし、炭酸カリウム（5
g）存在下ヨウ化オクタデシル（14g）と50℃で２時間加
熱反応した。冷却後、水（100ml）を加え、生成物をイ
ソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水洗，乾燥，
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、イソプロピルエーテル；酢酸エチル（1:1）
で展開し、得られた粗結晶物をヘキサン：イソプロピル
エーテル（1:1）から再結晶すると２−Ｏ−オクタデシ
ル−３−Ｏ−ベンジル−Ｄ−イソアスコルビン酸（5g,2
6％）が得られた。mp.62−63℃。C31H50O6（Found:C,7
2.02;H,9.67％。Anal.Calcd:C,71.78;H,9.72）。
２）上記の反応で得た２−Ｏ−オクタデシル−３−Ｏ−
ベンジル−Ｄ−イソアスコルビン酸（3g,5.7mmole）の
エタノール溶液（50ml）を５％Pd−炭素存在下（0.2
g），常圧で水素添加反応を行なった。18時間後、触媒
をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから
再結晶すると２−Ｏ−オクタデシル−Ｄ−イソアスコル
ビン酸（2g,80％）が得られた。mp.103−104℃。C24H44
O6（Found:C,67.45;H,10.46％。Anal.Calcd:C,67.26;H,
10.35）。
実施例８ 5,6−O,O−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチル
−２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（5g,10m
mole）のテトラヒドロフラン溶液（20ml）に1,8−ジア
ザビシクロ［5,4,O］−７−ウンデセン（3ml）を加え、
50℃で２時間加熱撹拌した。冷却後、酢酸エチル（40m
l）を加え、２規定塩酸で２回洗浄し、ついで水洗，乾
燥，減圧濃縮後，残渣をエタノール（40ml）と２規定塩
酸（20ml）の混合溶媒中で60℃,6時間加熱撹拌した。反
応液を減圧濃縮後、生成物を酢酸エチルに溶かし水洗，
乾燥，濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテルから
再結晶すると２−Ｏ−オクタデシル−５−デヒドロキシ
アスコルビン酸（2g,51％）が得られた。mp.114−115
℃。C24H42O5（Found:C,70.24;H,10.42％。Anal.Calcd:
C,70.21;H,10.31）。
上記で得られた２−Ｏ−オクタデシル−５−デヒドロキ
シアスコルビン酸（0.4g,1mmol）のエタノール溶液（10
ml）に５％Pd−炭素（0.2g）を加え常圧下、水素雰囲気
下に４時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、ろ液
を減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサ
ンから再結晶して目的のd,l−２−Ｏ−オクタデシル−
５−デオキシアスコルビン酸（0.2g）を得た。mp.83−8
4℃。C24H44O5（Found:C,69.33;H,10.47％。Anal.Calc
d:C,69.86;H,10.75）。
実施例９ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。
化合物［Ｉ］においてR1＝（CH2）17CH3,R2＝OH,R3＝Ｈ
である化合物（１−12） 50mg コーンスターチ 90mg ラクトース 30mg ヒドロキシプロピルセルロースＬ 25mgマグネシウム・ステアレート 5mg 計 200mg （１錠あたり） 成人一人あたり一日１〜３錠を毎食後（一日３回）服用
する。
実施例11 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。
化合物［Ｉ］においてR1＝（CH2）14CH3,R2＝OH,R3＝Ｈ
である化合物（１−９） 60mg コーンスターチ 80mg ラクトース 30mg ヒドロキシプロピルセルロースＬ 25mgマグネシウム・ステアレート 5mg 計 200mg 成人一人あたり一日１〜３錠を毎食後（一日３回）服用
する。
実施例11 （１）２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（0.
8g,2mmol）のアセトン溶液（50ml）にｐ−トシル酸（50
mg）を加え室温にて６時間撹拌した。反応液に炭酸水素
ナトリウム（100mg）を加えてから減圧濃縮した。残渣
は酢酸エチルに溶かした後に、水洗、乾燥後減圧濃縮し
た。粗結晶をジイソプロピルエーテル（IPE）から再結
晶して２−Ｏ−オクタデシル−5,6−O,O−イソプロピリ
デン−Ｌ−アスコルビン酸（0.8g,91％）を得た。
mp.81−82℃。
（２）２−Ｏ−ドデシル−Ｌ−アスコルビン酸,2−Ｏ−
ヘキサデシル−Ｌ−アスコルビン酸を上記と同様の反応
に付して、つぎに示す化合物をそれぞれ得た。
（ｉ）２−Ｏ−ドデシル−5,6−O,O−イソプロピリデン
−Ｌ−アスコルビン酸 mp.83−84℃。
（ii）２−Ｏ−ヘキサデシル−5,6−O,O−イソプロピリ
デン−Ｌ−アスコルビン酸 mp.85−86℃。
実施例12 （１）２−Ｏ−ヘキサデシル−アスコルビン酸（0.8g,2
mmol）、シクロヘキサノン（0.3g）のトルエン溶液（50
ml）にｐ−トシル（50mg）を加え、４時間加熱潅流しな
がら生成した水を分離した。冷却後、反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗った後、乾燥、減圧濃縮した。粗
結晶をIPEから再結晶して２−Ｏ−ヘキサデシル−5,6−
O,O−シクロヘキシリデン−Ｌ−アスコルビン酸（0.6g,
84％）を得た。
mp.80−81℃。
（２）２−Ｏ−ドデシル−Ｌ−アスコルビン酸を上記と
同様の反応に付して、つぎに示す化合物を得た。
（ｉ）２−Ｏ−ドデシル−5,6−O,O−シクロヘキシリデ
ン−Ｌ−アスコルビン酸 mp.85−86℃。
発明の効果 化合物［１］またはその塩は、優れた循環系機能障害予
防改善作用を有しているので、循環系機能障害予防改善
剤として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実験例１に示した抗酸化作用の結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 307/62 405/12 ２０７ ２１３ (56)参考文献 特開 昭48−67268（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−30864（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−92260（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−156479（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−1175（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−237083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−236772（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−130582（ＪＰ，Ａ) 特公 昭42−26633（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭45−41577（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭47−25344（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭49−833（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、R1は置換基を有していてもよい炭素数１〜22の
    直鎖状または分枝状アルキル基を、R2は水素または水酸
    基を、R3は水素またはアシル基をそれぞれ示す。R3とR2
    の水酸基とがアセタール残基またはケタール残基を形成
    していてもよい。〕で表わされるアスコルビン酸誘導体
    またはその塩を含有する循環系機能障害予防改善剤。
  2. 【請求項２】R1が水酸基，カルボキシル，アミノカルボ
    ニル，ビニル，エチニル，ジクロアルキルメチル，アリ
    ール，複素環，キノイルメチルおよびクロマン−２−イ
    ルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜22の直鎖状または分枝状アルキルである特
    許請求の範囲第１項記載の製剤。
  3. 【請求項３】R1が炭素数９〜20の直鎖状アルキルである
    特許請求の範囲第１項記載の製剤。
  4. 【請求項４】R2が水酸基である特許請求の範囲第１項記
    載の製剤。
  5. 【請求項５】R2が水素である特許請求の範囲第１項記載
    の製剤。
  6. 【請求項６】R3とR2の水酸基とがアセタール残基または
    ケタール残基を形成している特許請求の範囲第１項記載
    の製剤。
  7. 【請求項７】アスコルビン酸誘導体が２−Ｏ−ペンタデ
    シルアスコルビン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    製剤。
  8. 【請求項８】アスコルビン酸誘導体が２−Ｏ−オクタデ
    シルアスコルビン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    製剤。
  9. 【請求項９】錠剤に形成された特許請求の範囲第１項記
    載の製剤。
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