JPH07267926A - ４−アミノ−１−ピペリジルベンゾイルグアニジン - Google Patents

４−アミノ−１−ピペリジルベンゾイルグアニジン

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JPH07267926A
JPH07267926A JP7022475A JP2247595A JPH07267926A JP H07267926 A JPH07267926 A JP H07267926A JP 7022475 A JP7022475 A JP 7022475A JP 2247595 A JP2247595 A JP 2247595A JP H07267926 A JPH07267926 A JP H07267926A
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aminopiperidino
boc
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Rolf Gericke
ゲーリケ ロルフ
Manfred Dr Baumgarth
バウムガルト マンフレート
Dieter Dr Dorsch
ドルシュ ディーター
Norbert Beier
バイアー ノルベルト
Klaus-Otto Dr Minck
ミンク クラウス−オットー
Ingeborg Lues
リュス インゲボルグ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗不整脈剤としての性質を有し、細胞Ｎａ＋
／Ｈ＋交互輸送機構の阻害剤として作用する４−アミノ
−１−ピペリジルベンゾイルグアニジンおよび生理学的
に無害のそれらの塩を提供する。 【構成】 一般式Ｉ 〔式中、Ｒ１及びＲ２はＨ、Ａ、Ｐｈ、ＣＯ−Ａなど、
Ｒ３及びＲ４はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２など、Ａ
はＣ１〜６アルキルを示す〕で表される４−アミノ−１
−ピペリジルベンゾイルグアニジン及び生理学的に無害
のそれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち
【０００２】
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、
Ａ、Ｐｈ、Ｐｈ−ａｌｋ、ＣＯ−Ａ、ＣＯ−Ｐｈ、ＣＯ
−Ｈｅｔまたはペプチド化学から公知のアミノ保護基で
あるか、あるいはＲ1およびＲ2はまた合一して、一つま
たは二つのＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｎ
Ｈ−、−ＮＡ−および／または−Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈによ
って置換し得て、そして適宜ベンゼン環がジヒドロイン
ドリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイ
ソキノリニル基またはジヒドロベンズイミダゾリル基が
存在するようなかたちで融合し得る、４〜５個のＣ原子
を有するアルキレンであり、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ
互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、−Ｘ−Ｒ5、ＣＮ、
ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＦ3、ＳＯn−Ｒ7またはＳＯ2
−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5は、Ｈ、Ａ、ＣＦ3、ＣＨ2−Ｃ
Ｆ3、Ｐｈ、Ｐｈ−ａｌｋ、Ｃ5−Ｃ7−シクロアルキル
またはＣ5−Ｃ7−シクロアルキル−ａｌｋであり、Ｒ6
は、ＨまたはＡ、あるいはＲ5およびＲ6はまた合一し
て、ＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ＮＡ−また
は−Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈで置換され得る４〜５個のＣ原子
を有するアルキレンであり、Ｒ7は、ＡまたはＰｈであ
り、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ6であり、Ａは、１〜６個の
Ｃ原子を有するアルキルであり、ａｌｋは、１〜４個の
Ｃ原子を有するアルキレンであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｐｈは、置換されない、また
はＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡまたはＮＡ
2によって、一基、二基または三基置換されており、Ｈ
ｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有す
る飽和または不飽和の５または６員複素環であり、そし
てｎは、１または２である。］の４−アミノ−１−ピペ
リジルベンゾイルグアニジンおよび生理学的に無害のそ
れらの塩に関する。
【０００３】本発明の目的は、有用な性質を有する新規
の化合物、とくに医薬物の調製に使用し得る化合物を見
出すことであった。
【０００４】
【従来の技術】一般式Ｉの化合物および生理学的に無害
のそれらの塩は、有益な薬理学的性質を有し、かつ良好
な寛容性を有することが見出だされた。
【０００５】新規化合物は細胞Ｎａ+／Ｈ+交互輸送機構
の阻害剤、すなわち細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構を阻害する
活性化合物であり（Duesing et al., Med. Klin. 87, 3
78-384, 1982）、したがって酸素不足の結果として起き
る不整脈の治療にとくに適する良好な抗不整脈剤を代表
する。
【０００６】最もよく知られたアシルグアニジン類の活
性化合物は、アミロリドである。しかし、この物質は血
圧降下および塩分排泄促進作用が最初にまず起き、これ
は心拍の不整を治療している場合、とくに抗不整脈的性
質がきわめて弱くしか示されない場合には望ましくな
い。
【０００７】これに加えて、構造的に同様の化合物が例
えばEP 04 16 499に開示されている。
【０００８】本発明の新規の物質は、良好な心臓保護作
用を有し、したがって梗塞の治療のため、梗塞予防のた
めおよび狭心症の治療のためにとくに適している。加え
て、これらの物質はあらゆるタイプの病理学的低酸素症
および虚血性障害に対して作用するので、そのような障
害によって一次または二次的に起きる疾患の治療が可能
である。活性化合物はまた、予防的適用にきわめて適し
ている。
【０００９】病理学的な低酸素および虚血状態における
これら物質の予防効果のために、これら化合物を外科的
場面で、時に酸素供給が乏しくなる器官の保護のため
に、臓器移植に関連して、除去される臓器を保護するた
めに、血管形成術血管または心臓手術に関連して、神経
系の虚血に関連して、ショック状態の治療に関連して、
および本態性高血圧症の予防のために使用し得る。
【００１０】さらに、化合物はまた、細胞増殖から起き
る疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病後期合併症、腫瘍、
線維症、とくに肺、肝臓および腎臓における線維症、さ
らにまた臓器肥大および肥厚などにおける治療剤として
適用できる。これに加えて、これら物質はまた、例えば
赤血球、血小板または白血球におけるＮａ+／Ｈ+交互輸
送機構の活性増加と関連する疾患の診断のために診断的
に用いるのにも適している。
【００１１】化合物の作用効果は、例えばEscobalesお
よびFigueroa（N. Escobales and J.Figueroa, J. Memb
rane Biol. 120, 41-49, 1991）またはCounillonら（L.
Counillon, W. Scholz, H. L. Land and J. Pouyssegu
r, Mol Pharmacol., 44, 1041-1045, 1993）によって記
述されている自体公知の方法を用いて確認することがで
きる。
【００１２】適当な実験動物は、例えばマウス、ラッ
ト、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、サルまたはブタであ
る。
【００１３】化合物はしたがって、ヒトおよび動物用医
薬物において薬剤活性化合物として用いることができ
る。加えて、これらはさらなる薬剤活性化合物を調製す
るための中間体としても使用することができる。
【００１４】上記一般式において、Ａは好ましくは、１
〜６、好ましくは１〜４、とくに好ましくは１、２また
は３個のＣ原子を有する分岐のないアルキル基、とくに
メチル基が好ましく、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルまたはイソブチルもまた好ましく、そしてさ
らにｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルまたはイソ
ヘキシル（４−メチルペンチル）が好ましい。
【００１５】Ｒ1およびＲ2が合一してアルキレンである
場合、そのアルキレン基は好ましくは分枝を有さず、と
くに−（ＣＨ2）n−（式中ｎは４または５である）が好
ましい。しかし、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−
（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＮＡ
−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2
−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、または−ＣＨ2−ＮＡ−（Ｃ
Ｈ2）2−または−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−（ＣＨ
2）4−または−ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）2もまた好まし
い。
【００１６】さらに、Ｒ1およびＲ2であってその二末端
が共通のＮ原子と結合しているアルキレン鎖は、ジヒド
ロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒ
ドロイソキノリニル基またはジヒドロベンズイミダゾリ
ル基が存在するようなかたちでベンゼン環と結合するこ
とができる。
【００１７】Ｒ1およびＲ2がそれぞれ互いに独立してい
る基である場合、それらは好ましくは、それぞれ、水
素、Ａ、ＣＯＡ、ＣＯ−Ｐｈ、ＣＯ−２−ピリジル、Ｃ
Ｏ−３−ピリジルまたはＣＯ−４−ピリジルである。さ
らに、一般式Ｉの化合物は、Ｒ 1およびＲ2基の一つがＨ
であり、もう一方が自体公知のアミノ保護基であること
が好ましい。
【００１８】用語「アミノ保護基」はよく知られてお
り、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するため
に適するが分子内の他の部位で所望の化学反応が一旦行
われると容易に除去され得る基を意味する。置換されな
いまたは置換されたアシル基、アリール基、アラルコキ
シメチル基またはアラルキル基が、そのような基のとく
に代表的な例としてあげられる。それらの性質および大
きさはとくに重要ではないが、１〜２０、とくに１〜８
個のＣ原子を有するものが好ましい。本プロセスに関連
して、用語「アシル基」は最も広い意味で理解されるべ
きである。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族また
は複素環式カルボン酸またはスルホン酸、そしてとくに
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、そしてとくにアラルコキシカルボニル基に由来する
アシル基が含まれる。このようなアシル基の例として
は、アセチル、プロピオニルまたはブチリルなどのアル
カノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベ
ンゾイルまたはトルイルなどのアロイル、ＰＯＡ（フェ
ノキシアセチル）などのアリールオキシアルカノイル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２、２、２
−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）または２−ヨードエトキシカルボ
ニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベ
ンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル
またはＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）などのアラルキルオキシカルボニル、Ｍｔｒ（４−
メトキシ−２、３、６−トリメチルフェニルスルホニ
ル）などのアリールスルホニルがあげられる。好ましい
アミノ保護基はＢＯＣであり、そしてまたＣＢＺ、ＦＭ
ＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。
【００１９】Ｒ3およびＲ4は、それぞれ互いに独立し
て、好ましくはＨ、Ａ、−ＳＯ2−Ａ、−ＳＯ2−Ｎ
Ｈ2、−ＳＯ2−Ｐｈ、Ｈａｌ、とくにＣｌまたはＢｒ、
−Ｏ−Ｐｈまたはｏ−またはｐ−Ｃｌ−フェノキシ、あ
るいはＣＮまたはＣＦ3、とくに好ましくは−ＳＯ2ＣＨ
3およびメチルである。
【００２０】「−ａｌｋ」基は、好ましくは−ＣＨ2−
または−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００２１】Ｈａｌは好ましくＣｌまたはＢｒ、であ
り、Ｐｈは好ましくは置換されないフェニルまたはＨａ
ｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2またはＣＦ3で一
基置換されたフェニルである。
【００２２】Ｈｅｔは好ましくは、２−または３−フリ
ル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピ
ロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１
−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−また
は５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾ
リル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−ま
たは５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、それに
１、２、３−トリアゾール−１−、−４−または−５−
イル、１、２、４−トリアゾール−１−、−３−または
−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１、２、３
−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１、２、
４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１、
３、４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１、
２、４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１、
２、３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２
−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、
２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または
４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５
−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、
５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３
−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２
−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、
４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、
４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３
−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリ
ル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリ
ル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチア
ゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２、１、
３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６
−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５
−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２
−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、
３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリ
ジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シン
ノリニルまたは２−、４−、５−、６−、７−または８
−キナゾリニルである。複素環基はまた、部分的にまた
は完全に水素添加されていてもよい。Ｈｅｔはまた、し
たがって、例えば２、３−ジヒドロ−２−、−３−、−
４−または−５−フリル、２、５−ジヒドロ−２−、−
３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−
または−３−フリル、１、３−ジオキソラン−４−イ
ル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２、３
−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５
−ピロリル、２、５−ジヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３
−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−
４−イミダゾリル、２、３−ジヒドロ−１−、−２−、
−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ
−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１、４−ジヒ
ドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、
１、２、３、４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１、２、
３、６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４
−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−ま
たは４−ピペリジニル２−、３−または４−モルホリニ
ル、テトラヒドロ−２−、−３−または４−ピラニル、
１、４−ジオキサニル、１、３−ジオキサン−２−、−
４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−ま
たは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２
−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−また
は３−ピペラジニル、１、２、３、４−テトラヒドロ−
１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７
−または−８−キノリニルまたは１、２、３、４−テト
ラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−
６−、−７−または−８−イソキノリニルでもよい。
【００２３】したがって、本発明はとくに、式中の少な
くとも一つの該基が上記の好ましい意味を有する一般式
Ｉのこれら化合物に関する。いくつかの好ましい化合物
群は、次の一般式Ｉａ〜Ｉｈで表すことができる。これ
らは一般式Ｉに対応し、さらに詳細な記述がない基は一
般式Ｉのものと同様の意味を有する。ただし、Ｉａにお
いて、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨであり、Ｒ3は−ＳＯ2
−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＮＨ2またはフェノキシの置換され
たまたは置換されない型であり、Ｉｂにおいて、Ｒ1は
Ｈであり、Ｒ2はＢＯＣであり、Ｒ3またはＲ4はＳＯ2−
ＣＨ3、−ＳＯ2−ＮＨ2または置換されたまたは置換さ
れないフェノキシであり、 Ｉｃにおいて、Ｒ1または
Ｒ2基の一つはＨであり、もう一方の基は−ＣＯ−Ｐ
ｈ、−ＣＯ−ＨｅｔまたはＡであり、Ｉｄにおいて、Ｒ
1およびＲ2は合一して、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5
−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−（ＣＨ2）4−、−
ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）3−、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−（ＣＨ2）2−、−（Ｃ
Ｈ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＮＡ−
（ＣＨ2）2−、（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ
2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＮＡ−（ＣＨ2）2−
または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−であり、Ｉｅにおい
て、置換されたピペリジン基はグアニジンカルボニル基
に関してｐ位置に配置されており、Ｉｆにおいて、置換
されたピペリジン基はグアニジンカルボニル基に関して
ｍ位置にあり、Ｉｇにおいて、置換されたピペリジン基
はグアニジンカルボニル基に関してｏ位置にあり、Ｉｈ
において、Ｒ4はＣＨ3であってグアニジンカルボニル基
に関してｏ位置にある。
【００２４】本発明はまた、請求項１に記載の一般式Ｉ
の化合物の調製法に関し、これは一般式ＩＩ、すなわち
【００２５】
【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有し、
そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−Ｃ
Ｏ−ＰｈまたはＯＨ、または他の反応性のエステル化さ
れたＯＨ基または求核的に容易に置換され得る離脱基で
ある。］の化合物をグアニジンと反応させるか、または
一般式ＩＩＩ、すなわち
【００２６】
【化７】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有し、Ｒ8はＦ、
ＣｌまたはＮＯ2または求核的に置換され得る他の基で
ある。］のベンゾイルグアニジンを一般式ＩＶ、すなわ
ち
【００２７】
【化８】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する。］のピペ
リジン誘導体と反応させるか、または一つまたはそれ以
上の還元可能な基および／または一つまたはそれ以上の
追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を一つまたはそ
れ以上の水素原子の代わりに含むが、それ以外は一般式
Ｉに対応する化合物を還元剤で処理するか、または一つ
またはそれ以上の加溶媒分解可能な基を一つまたはそれ
以上の水素原子の代わりに含むが、それ以外は一般式Ｉ
に対応する化合物を加溶媒分解剤で処理するか、および
／または得られた一般式Ｉの塩基を酸で処理することに
よってその塩の一つに変換することを特徴とする。
【００２８】一般式Ｉの化合物はまた、文献に記載の自
体公知の方法（例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Or
ganischen Chemie (有機化学の方法)、 Georg-Thieme-Ve
rlag、 Stuttgart、Organic Reactions、John Wiley & S
ons、 Inc. New York中の標準法および上記特許出願）に
よって、とくに、これら反応のために適した公知の反応
条件下で調製される。これに関連して、自体公知である
がここに詳述されていない変法を利用することもまた可
能である。
【００２９】必要であれば、出発化合物はまた、それら
を反応混合物から分離することなく一般式Ｉの化合物を
形成するために直ちにさらに反応させるようにその場で
形成させることもできる。
【００３０】好ましくは、一般式Ｉの化合物は、一般式
ＩＩ（式中、Ｘはとくに好ましくはＣｌまたは−Ｏ−Ｃ
Ｈ3である）の活性化カルボン酸誘導体をグアニジンと
反応させることによって調製される。遊離のカルボン酸
ＩＩ（Ｘ＝ＯＨ）が自体公知の方法で特別の活性化誘導
体に変換された反応変異体はとくに適しており、この反
応誘導体は次いで中間的分離を行うことなく直接にグア
ニジンと反応する。中間的分離を要しない方法の例は、
カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミドまたはムカヤマ変異体（Angew. Chem., 91,
788-812, 1979）を用いての活性化であり、後者がとく
に適している。
【００３１】一般式ＩＩのカルボン酸は、求核的芳香族
置換によって、適当な安息香酸誘導体から出発して一般
式ＩＶの対応するｐ−置換ピペリジンとの反応によって
調製される。反応は、化合物ＩＩＩのピペリジン誘導体
ＩＶとの反応と同様に以下に記述するようにして行う。
【００３２】一般式ＩＩの反応性カルボン酸誘導体のグ
アニジンとの反応は、自体公知の方法で、好ましくはプ
ロトン性または非プロトン性、極性または非極性、不活
性有機溶媒中で行う。
【００３３】化合物ＩＩＩおよびＩＶの反応のための適
当な溶媒を以下に示す。しかし、とくに好ましい溶媒は
メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンま
たはそれらから調製される混合物、それに水である。反
応温度としては２０℃から溶媒の沸点の間の温度が適し
ている。適当な反応時間は５分〜１２時間である。反応
に酸捕獲剤を加えると都合がよい。この目的のためには
反応そのものを妨げない塩基のあらゆるタイプのものが
適している。しかし、炭酸カリウムなどの無機塩基また
はトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基、あ
るいは過剰のグアニジンなどの使用はとくに適してい
る。
【００３４】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物はま
た、一般式ＩＩＩのベンゾイルグアニジンを一般式ＩＶ
のピペリジンと反応させることによっても調製できる。
一般式ＩＩＩの出発化合物は簡単に、適当に置換された
安息香酸またはそれらから誘導され得る酸ハロゲン化
物、エステルまたは無水物などの反応性酸誘導体とグア
ニジンとを、アミド調製のための自体公知の通常の反応
条件下で反応させることによって調製できる。
【００３５】一般式ＩＶのピペリジンは自体公知であ
り、それらの調製法も同様である。公知ではない場合
は、自体公知の方法によって調製することができる。例
えば、４−アミノピリジンを水素添加することによって
対応する４−アミノピペリジンが得られ、これを次い
で、適宜、さらに反応させて、異なるＮ−置換４−アミ
ノピペリジンが得られる。
【００３６】これに関して、好ましい反応はアルキル化
およびアシル化、とくにまた保護基の導入である。
【００３７】また、４−ハロピペリジンのハロゲン原子
を−ＮＲ1Ｒ2基（式中Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有す
る）と置換することも可能である。ピロリジンなどの環
式アミンまたはアニリンなどの第一または第二芳香族ア
ミンまたはそれらからの誘導体との反応がとくに好まし
い。
【００３８】化合物ＩＩの調製、それにまた一般式ＩＶ
のピペリジン誘導体と化合物ＩＩＩとの反応は自体公知
の方法で、好ましくはプロトン性または非プロトン性で
極性の不活性有機溶媒中で行う。
【００３９】ＩＩの調製において、ＩＩのグアニジンと
の反応またはＩＩＩのＩＶとの反応において、塩基の存
在下でまたは過剰の塩基成分を用いて反応を行うと都合
がよい。適当な塩基の好ましい例は、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩またはアルコラー
トまたは、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機
塩基であり、これらはまた過剰に用いることも可能で、
その場合は同時に溶媒としても機能する。
【００４０】適当な不活性溶媒は、とくに、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールま
たはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレ
ングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコ
ールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）またはエチレングリコールジメチルエー
テル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトン
またはブタノンなどのケトン、アセトニトリルなどのニ
トリル、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニト
ロ化合物、酢酸エチルまたはヘキサメチル燐酸トリアミ
ドなどのエステル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
などのスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、
トリクロロエチレン、１、２−ジクロロエタンまたは四
塩化炭素などの塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンなどの炭化水素である。これに加えて、こ
れら溶媒の互いの混合物もまた適している。
【００４１】とくに好ましいプロセスは、１００〜４０
０℃、とくに好ましくは１００〜２００℃の温度で溶媒
を加えることなく物質を一緒に直接に融解することから
なる。
【００４２】反応を溶媒の存在下であるいは融解したか
たちのいずれで行うにしても、第一または第二アミノ基
を有する誘導体（Ｒ1および／またはＲ2＝Ｈ）を保護さ
れたかたちで適宜反応させる。
【００４３】例えばペプチド化学において用いられる通
常のアミノ保護基が、保護基としての使用に適してい
る。いくつかの特徴的は基の例としては、２−メトキシ
エトキシメチル（「ＭＥＭ」；例えばジクロロメタン中
でＺｎＢｒ2またはＴｉＣｌ4を用いて除去できる）など
の２−アルコキシ−エトキシ−メチルまたは２−トリメ
チルメチルシリルエトキシメチル（「ＳＥＭ」；Ｆイオ
ンなどを用いて除去できる）などの２−トリアルキルシ
リル−エトキシ−メチルがあげられる。それでも、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」；Ｈ+を用いて
除去することができる）がとくに好ましい。
【００４４】さらに、一つまたはそれ以上の一般式Ｉの
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4基は、異なるＲ1、
Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4基に変換することができ
る。
【００４５】例えば、Ｈ原子をハロゲン化によってハロ
ゲン原子にまたはニトロ化によってニトロ基に置換する
こと、および／またはニトロ基をアミノ基に還元するこ
と、および／またはアミノ基またはヒドロキシル基をア
ルキル化またはアシル化すること、および／またはベン
ジル基を水素添加分解によって除去すること（例えばＨ
2を用いてＰｄなどの触媒上でまたはギ酸アンモニウム
を用いてメタノール中で）が可能である ニトロ化は、例えば濃ＨＮＯ3および濃Ｈ2ＳＯ4からな
る混合物を用いて０〜３０℃の温度で通常の条件下で行
うことができる。
【００４６】これはまた、同様にハロゲン化にも適用さ
れ、これは例えば塩素または臭素元素を用いて通常の不
活性溶媒の一つの中で約０〜３０℃の温度で行うことが
できる。
【００４７】第一または第二アミノ基および／またはＯ
Ｈ基は、アルキル化剤で処理することによって対応する
第二および第三アミノ基および／またはアルコキシ基に
変換することができる。適当なアルキル化剤の例として
は、一般式Ａ−Ｃｌ、Ａ−ＢｒまたはＡ−Ｉの化合物ま
たは対応する硫酸エステルまたはスルホン酸エステル、
例えば塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジ
メチルおよびｐ−トルエンスルホン酸メチルなどがあげ
られる。例えばギ酸の存在下でホルムアルデヒドを用い
て１または２個のメチル基を導入することもまた可能で
ある。アルキル化は、適宜、例えばＤＭＦなどの該不活
性溶媒の一つの存在または非存在下で、約０〜約１２０
℃の温度で行う。また、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドまたはＮａＨなどの塩基の触媒などの存在下
で行うことも可能である。
【００４８】ハロゲン化物（例えば塩化物または臭化
物）または一般式Ａｃ−ＯＨのカルボン酸の無水物、例
えば無水酢酸、塩化プロピオニル、臭化イソブチリル、
ギ酸／酢酸無水物または塩化ベンゾイルは、適宜、アミ
ノ基またはヒドロキシル基のアシル化のためのアシル化
剤としての使用に適している。ピリジンまたはトリエチ
ルアミンなどの塩基をアシル化に関連して加えることは
可能である。アシル化は、トルエンなどの炭化水素、ア
セトニトリルなどのニトリル、ＤＭＦなどのアミド、過
剰のピリジンまたはトリエチルアミンなどの第三塩基の
ような不活性溶媒の存在または非存在下で、約０〜１６
０℃、好ましくは２０〜１２０℃の温度で適宜行われ
る。ホルミル化もまた、ピリジンの存在下でギ酸を用い
て行われる。一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸
付加塩に変換することができる。この反応に適する好ま
しい酸は、生理学的に無害の塩を生ずるものである。す
なわち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水
素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、
スルファミン酸、そしてまた有機酸、とくに、脂肪族、
脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基また
は多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモ
ノスルホン酸およびジスルホン酸またはラウリル硫酸な
どを用いることが可能である。
【００４９】一般式Ｉの化合物および生理学的に無害な
それらの塩は、薬剤調製物の生産、とくに非化学的経路
による生産に用いることができる。この目的のために使
用する場合、これらは少なくとも一つの固体、液体およ
び／または半液体担体物質または補助物質とともに、必
要であれば一つまたはそれ以上の他の活性化合物と組み
合わせて適当な投薬成形物につくることができる。
【００５０】本発明はさらに組成物とくに薬剤調製物に
関し、これらは少なくとも一つの一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に無害のその塩の一つを含む。
【００５１】これら調製物は、ヒト用または動物用医薬
物として用いることができる。適当な担体物質は、経腸
的（例えば経口）、非経腸的または局所的投与に適して
おり、かつ新規の化合物と反応しない有機または無機物
質であって、例えば、水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリン、ゼラ
チン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンなど
があげられる。経口的投与にはとくに錠剤、被覆錠剤、
カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが用いら
れ、直腸適用には座剤が用いられ、非経腸的投与には溶
液、好ましくは油性または水性溶液、そしてまた懸濁
液、乳濁液またはインプラントが用いられ、局所的投与
には軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、ス
プレー、泡剤、エアゾル、溶液（例えば、エタノールま
たはイソプロパノールなどのアルコール、アセトニトリ
ル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたは１、２−プロ
パンジオール溶液またはこれらの互いの混合物および／
または水との混合物）または散粉が用いられる。新規の
化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍結
乾燥物は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。リ
ポソーム調製物もまた局所適用にとくに適している。上
記調製物は、滅菌が可能で、そして／または、潤滑剤、
保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧
に影響する塩、緩衝性物質、着色物質、風味物質および
／または芳香物質などの補助物質を含むことができる。
必要であれば、これらはまた、例えば一つまたはそれ以
上のビタミンなどの一つまたはそれ以上の追加の活性化
合物を含むことができる。
【００５２】一般式Ｉの化合物および生理学的に無害の
それらの塩は、ヒトおよび動物、とくにサル、イヌ、ネ
コ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与され、ヒ
トおよび動物の治療処理および疾患のコントロールのた
め、とくに心臓血管系の障害の治療および／または予防
に関連して用いることができる。これらは、したがっ
て、不整脈の治療、とくに後者が酸欠、狭心症、梗塞、
神経系の虚血、例えば卒中または脳水腫、ショック状態
の治療、そしてまた予防処理のために適している。
【００５３】これらはまた、動脈硬化症、糖尿病末期合
併症、腫瘍、線維症および臓器肥大および肥厚などの細
胞増殖が関与する疾患における治療剤として用いること
ができる。
【００５４】なお、本発明による物質は、アプリンジン
などの公知の抗不整脈剤と同様に通常投与されるが、好
ましくは用量単位当り約０．０１〜５ｍｇ、とくに０．
０２〜０．５ｍｇである。日用量は、好ましくは約０．
０００１〜０．１ｍｇ、とくに０．０００３〜０．０１
ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、それぞれ個々の患者の
特定の用量は、多様な要因、例えば、使用される特定化
合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食
餌、投与時間および経路、排泄速度、併用薬剤および治
療対象の特定疾患の軽重などによって異なる。経口投与
が好ましい。
【００５５】以下の実施例において、「通常の精製」と
は、必要であれば水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒
を用いて抽出を行い、有機相を分離して硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、その後にそれを濾過して蒸発させて、残
渣をクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって
精製することを意味する。
【００５６】上記および下記において、温度は全て摂氏
で表す。
【００５７】
【実施例】
［実施例１］５５０ｍｇの３−メチルスルホニル−４−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）安息香酸メチル（融
点１４９〜１５０℃）［３−メチルスルホニル−４−ク
ロロ安息香酸を４−ＢＯＣ−アミノピペリジンと融解さ
せて反応させて、次いで反応物をヨウ化メチル／Ｋ2Ｃ
Ｏ3とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でエステル化
することによって得られる］および３８３ｍｇのグアニ
ジンの６ｍｌメタノール（無水）溶液を６０℃で４５分
間攪拌する。溶媒を除去してから通常の精製を行った
後、Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４
−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズアミドが得
られる（融点２２４〜２２６℃）。
【００５８】同様にグアニジンを次の化合物と反応させ
ることによって下記のような化合物が得られる。
【００５９】３−アミノスルホニル−４−（４−ＢＯＣ
−アミノピペリジノ）安息香酸メチルとの反応によって
３−アミノスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ）ベンゾイルグアニジンが、３−メチルスルホニ
ル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピペリジノ）安
息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン−
３−メチルスルホニル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノピペリジノ）ベンズアミド（融点２４９〜２５２
℃）が、３−アミノスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−ア
ミノピペリジノ）−５−クロロ安息香酸メチルとの反応
によってＮ−ジアミノメチレン−３−アミノスルホニル
−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−クロロ
ベンズアミドが、２−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）−５−メチルスルホニル安息香酸メチルとの反応に
よってＮ−ジアミノメチレン−２−（４−ＢＯＣ−アミ
ノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
が、３−メチルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−４−Ｎ
−メチルアミノピペリジノ）安息香酸メチルとの反応に
よってＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
４−（４−ＢＯＣ−４−Ｎ−メチルアミノピペリジノ）
ベンズアミドが、３−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）−５−メチルスルホニル安息香酸メチルとの反応に
よってＮ−ジアミノメチレン−３−（４−ＢＯＣ−アミ
ノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
が、３−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−４−メチ
ル−５−メチルスルホニル安息香酸メチルとの反応によ
ってＮ−ジアミノメチレン−３−（４−ＢＯＣ−アミノ
ピペリジノ）−４−メチル−５−メチルスルホニルベン
ズアミドが、３−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−
４−メチルスルホニル安息香酸メチルとの反応によって
Ｎ−ジアミノメチレン−３−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ）−４−メチルスルホニルベンズアミドが、３−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−４−（２−クロロ
フェノキシ）安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジア
ミノメチレン−３−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）
−４−（２−クロロフェノキシ）ベンズアミドが、３−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−４−クロロ安息香
酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン−３−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−４−クロロベンズ
アミドが、２−メチルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−
アミノピペリジノ）−安息香酸メチルとの反応によって
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチルスルホニル−４−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズアミドが、２
−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−３−メチルスル
ホニル安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメ
チレン−２−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−３−
メチルスルホニルベンズアミドが、３−メチルスルホニ
ル−４−（４−ピロリジノピペリジノ）安息香酸メチル
との反応によってＮ−ジアミノメチレン−３−メチルス
ルホニル−４−（４−ピロリジノピペリジノ）ベンズア
ミド（融点＞２５５℃）が、２−（４−ＢＯＣ−アミノ
ピペリジノ）−６−メチルスルホニル安息香酸メチルと
の反応によってＮ−ジアミノメチレン−２−（４−ＢＯ
Ｃ−アミノピペリジノ）−６−メチルスルホニルベンズ
アミドが、３−アミノスルホニル−４−メチル−５−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）安息香酸メチルとの
反応によって３−アミノスルホニル−４−メチル−５−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−ベンゾイルグアニ
ジンが、２−メチルスルホニル−３−（４−ＢＯＣ−ア
ミノピペリジノ）安息香酸メチルとの反応によってＮ−
ジアミノメチレン−２−メチルスルホニル−３−（４−
ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズアミドが、２−メチ
ルスルホニル−５−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）
安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン
−２−メチルスルホニル−５−（４−ＢＯＣ−アミノピ
ペリジノ）ベンズアミドが、２−（２−クロロフェノキ
シ）−３−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）安息香酸
メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン−２−
（２−クロロフェノキシ）−３−（４−ＢＯＣ−アミノ
ピペリジノ）ベンズアミドが、２−（２−クロロフェノ
キシ）−５−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）安息香
酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン−２−
（２−クロロフェノキシ）−５−（４−ＢＯＣ−アミノ
ピペリジノ）ベンズアミドが、３−（４−ＢＯＣ−アミ
ノピペリジノ）−５−（２−クロロフェノキシ）安息香
酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン−３−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−（２−クロロ
フェノキシ）ベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（４−ピペリジノピペリジノ）安息香酸メチルとの
反応によってＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホ
ニル−４−（４−ピペリジノピペリジノ）ベンズアミド
（融点２５５℃）がそれぞれ得られる。 ［実施例２］実施例１と同様にして、１−［１−（４−
ジアミノメチレンカルバモイル−２−メチルスルホニル
フェニル）ピペリド−４−イル］−２、３−ジヒドロ−
３−メチルベンズイミダゾール−２−オン［これから対
応する塩酸塩（融点２１７〜２２０℃）が続いての希Ｈ
Ｃｌ水溶液との処理によって得られる。］が、グアニジ
ンと３−メチルスルホニル−４−［４−（３−Ｎ−メチ
ル−２、３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−
１−イル）ピペリジノ］安息香酸メチル［３−メチルス
ルホニル−４−クロロ安息香酸を４−（３−Ｎ−メチル
−２、３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−１
−イル）ピペリジンと融解させて反応させて、次いで反
応物をヨウ化メチル／Ｋ2ＣＯ3を用いてジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中でエステル化することによって得ら
れる］との反応によって得られる。
【００６０】同様にして、グアニジンを３−メチルスル
ホニル−４−［４−（２−オキソピロリジノ）ピペリジ
ノ］安息香酸メチルと反応させることによってＮ−ジア
ミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−［４−（２
−オキソピロリジノ）ピペリジノ）ベンズアミドが得ら
れる。 ［実施例３］３．４ｇのＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）ベンズアミド（融点２２４〜２２６℃）を２Ｎ塩酸
溶液にジオキサンを基剤として溶解して、この混合物を
室温で１．５時間攪拌する。次いで結晶性残渣を吸引濾
過し、ジオキサンで洗浄した後にＮ−ジアミノメチレン
−３−メチルスルホニル−４−（４−アミノピペリジ
ノ）ベンズアミド三塩酸塩（融点２３２〜２４０℃）を
得る。
【００６１】同様にして、次の化合物がＢＯＣ保護基を
除去することによって得られる。
【００６２】Ｎ−ジアミノメチレン−３−アミノスルホ
ニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズア
ミドからＮ−ジアミノメチレン−３−アミノスルホニル
−４−（４−アミノピペリジノ）ベンズアミド（融点２
４０℃（ｄ））が、Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチル
スルホニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−
５−クロロベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−３
−メチルスルホニル−４−（４−アミノピペリジノ）−
５−クロロベンズアミド二塩酸塩（融点２３０℃）が、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドからＮ−
ジアミノメチレン−２−（４−アミノピペリジノ）−５
−メチルスルホニルベンズアミド二塩酸塩（融点３０５
〜３１０℃）が、Ｎ−ジアミノメチレン−３−（４−Ｂ
ＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミドからＮ−ジアミノメチレン−３−（４−アミノ
ピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドが、
Ｎ−ジアミノメチレン−３−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ）−４−メチル−５−メチルスルホニルベンズア
ミドからＮ−ジアミノメチレン−３−（４−アミノピペ
リジノ）−４−メチル−５−メチルスルホニルベンズア
ミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−３−（４−ＢＯＣ−ア
ミノピペリジノ）−４−メチルスルホニルベンズアミド
からＮ−ジアミノメチレン−３−（４−アミノピペリジ
ノ）−４−メチルスルホニルベンズアミド二塩酸塩（融
点２２５℃）が、Ｎ−ジアミノメチレン−３−（４−Ｂ
ＯＣ−アミノピペリジノ）−４−（２−クロロフェノキ
シ）ベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−３−（４
−アミノピペリジノ）−４−（２−クロロフェノキシ）
ベンズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−３−（４−Ｂ
ＯＣ−アミノピペリジノ）−４−クロロベンズアミドか
らＮ−ジアミノメチレン−３−（４−アミノピペリジ
ノ）−４−クロロベンズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレ
ン−３−メチルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−４−Ｎ
−メチルアミノピペリジノ）ベンズアミドからＮ−ジア
ミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−Ｎ−
メチルアミノピペリジノ）ベンズアミド（融点２４５〜
２４８℃）が、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチルスル
ホニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズ
アミドからＮ−ジアミノメチレン−２−メチルスルホニ
ル−４−（４−アミノピペリジノ）ベンズアミドが、Ｎ
−ジアミノメチレン−２−（４−ＢＯＣ−アミノピペリ
ジノ）−３−メチルスルホニルベンズアミドからＮ−ジ
アミノメチレン−２−（４−アミノピペリジノ）−３−
メチルスルホニルベンズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレ
ン−２−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−６−メチ
ルスルホニルベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−
２−（４−アミノピペリジノ）−６−メチルスルホニル
ベンズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−３−アミノス
ルホニル−４−メチル−５−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ）ベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−３−
アミノスルホニル−４−メチル−５−（４−アミノピペ
リジノ）ベンズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
メチルスルホニル−３−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）ベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−２−メチ
ルスルホニル−３−（４−アミノピペリジノ）ベンズア
ミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチルスルホニル
−５−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズアミド
からＮ−ジアミノメチレン−２−メチルスルホニル−５
−（４−アミノピペリジノ）ベンズアミドが、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−（２−クロロフェノキシ）−３−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズアミドからＮ
−ジアミノメチレン−２−（２−クロロフェノキシ）−
３−（４−アミノピペリジノ）ベンズアミドが、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−（２−クロロフェノキシ）−５−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベンズアミドからＮ
−ジアミノメチレン−２−（２−クロロフェノキシ）−
５−（４−アミノピペリジノ）ベンズアミドが、Ｎ−ジ
アミノメチレン−３−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）−５−（２−クロロフェノキシ）ベンズアミドから
Ｎ−ジアミノメチレン−３−（４−アミノピペリジノ）
−５−（２−クロロフェノキシ）ベンズアミドがそれぞ
れ得られる。 ［実施例４］３．９ｇのＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−（４−アミノピペリジノ）ベンズ
アミド三塩酸塩（融点２３２〜２４０℃）を５０ｍｌの
水に溶解して、この溶液を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ
１２に調製してから攪拌する。形成される沈澱を吸引濾
過して、５ｍｌの水で洗浄して、５０℃で乾燥させる。
Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−
（４−アミノピペリジノ）ベンズアミド（融点２３９〜
２４１℃）が得られる。 ［実施例５］２．５ｇのＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−（４−アミノピペリジノ）ベンズ
アミド（融点２３９〜２４１℃）を７５ｍｌの水に懸濁
させて、この懸濁液に１４．７ｍｌの１ＮのＨＣｌを攪
拌しながら加える。溶媒除去および凍結乾燥の後に、Ｎ
−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（４
−アミノピペリジノ）ベンズアミド二塩酸塩（融点＞２
６０℃）が得られる。同様にして、対応する塩基から出
発して次の化合物が得られる。
【００６３】Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホ
ニル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピペリジノ）
ベンズアミド二塩酸塩（融点１９８〜２０６℃）、Ｎ−
ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−
ピペリジノピペリジノ）ベンズアミド二塩酸塩（融点＞
２５０℃）、３−アミノスルホニル−４−（４−アミノ
ピペリジノ）ベンゾイルグアニジン二塩酸塩（融点２４
０℃）、Ｎ−ジアミノエチレン−３−メチルスルホニル
−４−（４−Ｎ−メチルアミノピペリジノ）ベンズアミ
ド二塩酸塩（融点＞２５０℃）、Ｎ−ジアミノメチレン
−３−メチルスルホニル−４−（４−ピロリジノピペリ
ジノ）ベンズアミド二塩酸塩（融点＞２５５℃）。 ［実施例６］２．１ｇのＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−フルオロベンズアミド［３−メチ
ルスルホニル−４−フルオロ安息香酸メチルをグアニジ
ンと反応させて得られる］を１５０℃で１．０ｇの４−
ＢＯＣ−アミノピペリジンとともに融解させる。１．３
時間の融解の後、混合物を放冷して、融解した固まりを
１０ｍｌのジクロロメタン／メタノールに溶解する。通
常の精製およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノール）によって、Ｎ−ジアミノメ
チレン−３−メチルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−ア
ミノピペリジノ）ベンズアミド（融点２２５〜２２６
℃）が得られる。 ［実施例７］１．０ｇの３−メチルスルホニル−４−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）安息香酸［３−メチ
ルスルホニル−４−フルオロ安息香酸メチルを４−ＢＯ
Ｃ−アミノピペリジンと反応させ、次いで遊離の酸を得
るために反応物を加水分解することによって得られる］
を１５ｍｌの１−メチルピロリドンに溶解して、０．６
７ｇの塩化１−メチル−２−クロロピリジニウムをこの
溶液に加えて、これを１５分間攪拌する。０．９ｇの塩
化グアニジニウムおよび２．６ｍｌのジイソプロピルエ
チルアミンを次いで加えて、混合物を室温で１時間攪拌
する。通常の精製およびシリカゲル上でのクロマトグラ
フィー（流し（flash）工程、酢酸エチル／１０％メタ
ノール）によって、Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチル
スルホニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）ベ
ンズアミドが得られる。 ［実施例８］実施例７と同様にして、３−メチルスルホ
ニル−４−（４−アセトアミドピペリジノ）安息香酸を
塩化グアニジニウムと反応させることによって、Ｎ−ジ
アミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−ア
セトアミドピペリジノ）ベンズアミド塩酸塩（融点１９
９〜２０３℃）が得られる。
【００６４】同様にして、次の化合物が塩化グアニジニ
ウムとの反応で得られる。
【００６５】３−メチルスルホニル−４−（４−ベンズ
アミドピペリジノ）安息香酸からＮ−ジアミノメチレン
−３−メチルスルホニル−４−（４−ベンズアミドピペ
リジノ）ベンズアミド（融点１０６〜１１０℃）が、３
−メチルスルホニル−４−［４−（４−ピリジルカルボ
クスアミド）ピペリジノ］安息香酸からＮ−ジアミノメ
チレン−３−メチルスルホニル−４−［４−（４−ピリ
ジルカルボクスアミド）ピペリジノ］ベンズアミドが、
３−メチルスルホニル−４−（４−ホルムアミドピペリ
ジノ）安息香酸からＮ−ジアミノメチレン−３−メチル
スルホニル−４−（４−ホルムアミドピペリジノ）ベン
ズアミドが、３−メチルスルホニル−４−［３−（４−
ピリジルカルボクスアミド）ピペリジノ］安息香酸から
Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−
［３−（４−ピリジルカルボクスアミド）ピペリジノ］
ベンズアミドが、３−メチルスルホニル−４−（４−ｐ
−クロロベンズアミドピペリジノ）安息香酸からＮ−ジ
アミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−ｐ
−クロロベンズアミドピペリジノ）ベンズアミドが、３
−メチルスルホニル−４−［４−（２、４−ジメトキシ
ベンズアミド）ピペリジノ］安息香酸からＮ−ジアミノ
メチレン−３−メチルスルホニル−４−［４−（２、４
−ジメトキシベンズアミド）ピペリジノ］ベンズアミド
が、３−メチルスルホニル−４−［４−（２、４−ジク
ロロベンズアミド）ピペリジノ］安息香酸からＮ−ジア
ミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−［４−
（２、４−ジクロロベンズアミド）ピペリジノ］ベンズ
アミドが、３−メチルスルホニル−４−［４−（２−メ
トキシ−４−クロロベンズアミド）ピペリジノ］安息香
酸からＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
４−［４−（２−メトキシ−４−クロロベンズアミド）
ピペリジノ］ベンズアミドがそれぞれ得られる。 ［実施例９］実施例１と同様にして、２−メチル−４−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホ
ニル安息香酸をグアニジンと反応させることによって、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ＢＯＣ
−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミドが得られる。
【００６６】同様にして、次の化合物がグアニジンとの
反応で得られる。
【００６７】２−エチル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピ
ペリジノ）−５−メチルスルホニル安息香酸メチルを用
いてＮ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４−Ｂ
ＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミドが、２−トリフルオロメチル−４−（４−ＢＯ
Ｃ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニル安息香
酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−２−トリフル
オロメチル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドが、２−クロロ−４
−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチルスル
ホニル安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−
２−クロロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドが、２−ＢＯＣ−ア
ミノ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メ
チルスルホニル安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメ
チレン−２−ＢＯＣ−アミノ−４−（４−ＢＯＣ−アミ
ノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
が、２−シアノ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）−５−メチルスルホニル安息香酸メチルを用いてＮ
−ジアミノメチレン−２−シアノ−４−（４−ＢＯＣ−
アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドが、２−ヒドロキシ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ）−５−メチルスルホニル安息香酸メチルを用い
てＮ−ジアミノメチレン−２−ヒドロキシ−４−（４−
ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベ
ンズアミドが、３−フルオロメチル−４−（４−ＢＯＣ
−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニル安息香酸
メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−３−トリフルオ
ロメチル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５
−メチルスルホニルベンズアミド三塩酸塩が２−メトキ
シ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチ
ルスルホニル安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチ
レン−２−メトキシ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリ
ジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドが、３−メ
チルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）−５−ニトロ安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノ
メチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−
アミノピペリジノ）−５−ニトロベンズアミドがそれぞ
れ得られる。 ［実施例１０］実施例３と同様にして、ＢＯＣ保護基を
除去することによって次の化合物が得られる。
【００６８】Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホ
ニルベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−２−エチ
ル−４−（４−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホ
ニルベンズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−２−トリ
フルオロメチル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドからＮ−ジア
ミノメチレン−２−トリフルオロメチル−４−（４−ア
ミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
が、Ｎ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−（４−Ｂ
ＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミドからＮ−ジアミノメチレン−２−クロロ−４−
（４−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミド二塩酸塩（融点３０２〜３０５℃）が、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−ＢＯＣ−アミノ−４−（４−ＢＯ
Ｃ−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズ
アミドからＮ−ジアミノメチレン−２−アミノ−４−
（４−アミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−３−トリフルオロ
メチル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−ベン
ズアミドからＮ−ジアミノメチレン−３−トリフルオロ
メチル−４−（４−アミノピペリジノ）−ベンズアミド
三塩酸塩（融点２３５℃）が、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−メチル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドからＮ−ジアミノメ
チレン−２−メチル−４−（４−アミノピペリジノ）−
５−メチルスルホニルベンズアミド二塩酸塩（融点３０
５〜３１０℃）が、Ｎ−ジアミノメチレン−２−シアノ
−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−２
−シアノ−４−（４−アミノピペリジノ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドが、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−ヒドロキシ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）
−５−メチルスルホニルベンズアミドからＮ−ジアミノ
メチレン−２−ヒドロキシ−４−（４−アミノピペリジ
ノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドが、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−メトキシ−４−（４−ＢＯＣ−アミ
ノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミドか
らＮ−ジアミノメチレン−２−メトキシ−４−（４−ア
ミノピペリジノ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
二塩酸塩（融点２７０℃）が、Ｎ−ジアミノメチレン−
３−メチルスルホニル−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ）−５−ニトロベンズアミドからＮ−ジアミノメ
チレン−２−メチルスルホニル−４−（４−アミノピペ
リジノ）−５−ニトロベンズアミド二塩酸塩（融点２６
４℃）がそれぞれ得られる。
【００６９】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：注射用液 １００ｇの一般式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸水
素二ナトリウムの３リットルの再蒸留水溶液を２Ｎ塩酸
でｐＨ６．５に調整して、滅菌濾過してから、注射液用
小瓶に分注する。小瓶内の溶液を次いで滅菌条件下で凍
結乾燥して、小瓶を滅菌状態で密封する。各注射液用小
瓶は５ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｇの一般式Ｉの活性化合物を、１００ｇの大豆レシ
チンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物と一緒
に融解して、混合物を鋳型に注いでから放冷する。各座
剤は２０ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2Ｐ
Ｏ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2
Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌ
の再蒸留水に溶かして溶液を調製する。溶液をｐＨ６．
８に調整して、１リットルにして、照射滅菌する。この
溶液は例えば点眼薬のかたちで用いることができる。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのワセ
リンと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋ
ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で
錠剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含む
ようにする。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤からなる被覆物で被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ２ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を用いて、各カプセルが
２０ｍｇの活性化合物を含むように通常の方法でハード
ゼラチンカプセルに充填する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を６０リットルの再蒸留
水に溶解した溶液を濾過滅菌して、アンプルに分注す
る。アンプル内の溶液を無菌条件下で凍結乾燥して、ア
ンプルを滅菌密閉する。各アンプルは１０ｍｇの活性化
合物を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロルフ ゲーリケ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 マンフレート バウムガルト ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ノルベルト バイアー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 インゲボルグ リュス ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｐ
    ｈ、Ｐｈ−ａｌｋ、ＣＯ−Ａ、ＣＯ−Ｐｈ、ＣＯ−Ｈｅ
    ｔまたはペプチド化学から公知のアミノ保護基である
    か、あるいはＲ1およびＲ2はまた合一して、一つまたは
    二つのＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＨ
    −、−ＮＡ−および／または−Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈによっ
    て置換し得て、そして適宜ベンゼン環がジヒドロインド
    リル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソ
    キノリニル基またはジヒドロベンズイミダゾリル基が存
    在するようなかたちで融合し得る、４〜５個のＣ原子を
    有するアルキレンであり、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａ
    ｌ、−Ｘ−Ｒ5、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＦ3、
    ＳＯn−Ｒ7またはＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ5は、Ｈ、Ａ、ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＦ3、Ｐｈ、Ｐｈ−ａ
    ｌｋ、Ｃ5−Ｃ7−シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ7−シク
    ロアルキル−ａｌｋであり、 Ｒ6は、ＨまたはＡ、あるいはＲ5およびＲ6はまた合一
    して、ＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ＮＡ−ま
    たは−Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈで置換され得る４〜５個のＣ原
    子を有するアルキレンであり、 Ｒ7は、ＡまたはＰｈであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ6であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 ａｌｋは、１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであ
    り、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ｐｈは、置換されない、またはＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ
    3、ＮＨ2、ＮＨＡまたはＮＡ2によって、一基、二基ま
    たは三基置換されており、 Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有
    する飽和または不飽和の５または６員複素環であり、そ
    してｎは、１または２である。］の４−アミノ−１−ピ
    ペリジルベンゾイルグアニジンおよび生理学的に無害の
    それらの塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の （ａ）Ｎ−ジアミノメチレン−４−（４−アミノピペリ
    ジノ）−３−メチルスルホニルベンズアミド、 （ｂ）Ｎ−ジアミノメチレン−４−（４−アセトアミド
    ピペリジノ）−３−メチルスルホニルベンズアミド、 （ｃ）Ｎ−ジアミノメチレン−４−［４−（２、３−ジ
    ヒドロ−２−オキソ−３−メチルベンズイミダゾール−
    １−イル）ピペリジノ］−３−メチルスルホニルベンズ
    アミド、 （ｄ）Ｎ−ジアミノメチレン−４−（４−ｔｅｒｔ−ブ
    トキシカルボニルアミノピペリジノ）−３−メチルスル
    ホニルベンズアミドおよび生理学的に無害のそれらの
    塩。
  3. 【請求項３】 一般式Ｉの４−アミノ−１−ピペリジル
    ベンゾイルグアニジン誘導体およびそれらの塩の調製法
    であって、一般式ＩＩ、すなわち 【化２】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は既記の意味を有し、そしてＸ
    は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ
    またはＯＨ、または他の反応性のエステル化されたＯＨ
    基または求核的に容易に置換され得る離脱基である。］
    の化合物をグアニジンと反応させるか、または一般式Ｉ
    ＩＩ、すなわち 【化３】 ［式中、 Ｒ3およびＲ4は既記の意味を有し、Ｒ8はＦ、Ｃｌまた
    はＮＯ2または求核的に置換され得る他の基である。］
    のベンゾイルグアニジンを一般式ＩＶ、すなわち 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は既記の意味を有する。］のピペ
    リジン誘導体と反応させるか、または一つまたはそれ以
    上の還元可能な基および／または一つまたはそれ以上の
    追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を一つまたはそ
    れ以上の水素原子の代わりに含むが、それ以外は一般式
    Ｉに対応する化合物を還元剤で処理するか、または一つ
    またはそれ以上の加溶媒分解可能な基を一つまたはそれ
    以上の水素原子の代わりに含むが、それ以外は一般式Ｉ
    に対応する化合物を加溶媒分解剤で処理するか、および
    ／または得られた一般式Ｉの塩基を酸で処理することに
    よってその塩の一つに変換することを特徴とする一般式
    Ｉの４−アミノ−１−ピペリジルベンゾイルグアニジン
    誘導体およびそれらの塩の調製法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のその塩の一つを、少なくと
    も一つの固体、液体または半液体担体物質または補助物
    質とともに適当な投薬型に成形することを特徴とする薬
    剤調製物の調製法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくとも一つおよび／または生理学的に無害のその塩の
    一つを含んでなることを特徴とする薬剤調製物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のそれらの塩の、医薬物製造
    のための使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のそれらの塩の、疾患コント
    ロールのための使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のそれらの塩の、不整脈、狭
    心症および梗塞の治療そしてまた該徴候の予防処理のた
    めの医薬物製造のための使用。
JP7022475A 1994-02-10 1995-02-10 ４−アミノ−１−ピペリジルベンゾイルグアニジン Pending JPH07267926A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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DE4404183/7 1994-02-10
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