JPH07121939B2 - 窒素含有４または５員複素環で置換されたイミダゾリルまたはイミダゾイルアルキル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 背景技術 当業者の間ではH₃レセプター部位が知られており、関心
がもたれている。この点については、ウエスト（Wes
t）,Jrらの「ラット脳H₃ヒスタミンレセプターへの
（Ｒ）−α−［³H］メチルヒスタミン結合の二次指数的
動力学」と題するJournal of Neurochemistry,55
（５）,1612-1616（1990）、Molecular Pharmacology,3
8,610-613、およびコルテ（Korte）らの「Ｎ^α−メチル
ヒスタミンによるモルモットのH₃ヒスタミンレセプター
の性状と組織分布」と題するBiochemical and Biophysi
cal Research Commucations,168（３）,979-986などを
参照されたい。

アラング（Arrang）らの1988年８月30日付米国特許第4,
767,778号には、式： ［上式において、R₁、R₂およびR₄は各々水素またはメチ
ルであるか、R₁およびR₂は一緒になってメチレンを表
す。R₃は水素、メチルまたはカルボキシである。ただ
し、R₁、R₂、R₃およびR₄が同時にメチルになることはな
い。］で表されるヒスタミン誘導体を含有する医薬組成
物が記載されている。この特許には、上記誘導体がラッ
トの脳にてH₃レセプターの完全なアゴニストとして機能
し、ヒスタミンによって誘導される場合と同等の最大放
出阻害を示すこと（約60％）が記載されている。そし
て、ヒスタミン誘導体が、H₃レセプターを極めて選択的
に刺激することによってヒスタミンの放出と合成を大い
に阻害することも記載されている。このため、アラング
らは、このヒスタミン誘導体が消化管や神経系、心血管
系、免疫系におけるヒスタミンの作動性伝達を減少させ
る機能を果たすため、鎮静作用薬たる、睡眠調整剤、鎮
痙剤、視床下部−下垂体分泌制御剤、抗うつ剤や脳循環
調整剤として治療に用いることができるとしている。ま
た、各種アレルギー（例えば喘息）の炎症メッセンジャ
ー放出阻害は、肺のH₃レセプター刺激によるものである
と推察している。また、この特許には胃におけるヒスタ
ミン放出阻害が抗分泌や抗潰瘍効果をもたらすであろう
ことが記載されており、さらに、免疫応答のメッセンジ
ャー放出調整が後者の応答を調整するであろうとしてい
る。

欧州特許出願第338,939号には、式： で表される化合物が開示されている。

欧州特許出願第197,840号のダウエント要約第86-273706
/42には、式： で表されるイミダゾール誘導体が開示されている。上式
において、R¹はＨ、メチルまたはエチルであり、ＲはＨ
またはR₂であり、R₂はC₁−C₆アルキル、ピペロニル、３
−（ベンズイミダゾロン−１−イル）プロピル、−CZ−
NHR₅または式（ｉ）： で表される基（ここにおいて、ｎは0-3であり、Ｘは
Ｏ、Ｓ、NH、CO、CH＝CHまたは式（ii）： で表される結合である）、R₃はＨ、メチル、ハロ、CN、
CF₃またはCOR₄であり、R₄はC₁−C₆アルキル、C₃−C₆シ
クロアルキルまたはフェニル（メチルまたはＦで置換さ
れていてもよい）、ＺはＯ、Ｓ、NH、Ｎ−メチルまたは
Ｎ−CNであり、R₅はC₁−C₈アルキル、C₃−C₆シクロアル
キル（フェニルで置換されていてもよい）、C₃−C₆シク
ロアルキル（C₁−C₃）アルキル、フェニル（メチル、ハ
ロまたはCF₃で置換されていてもよい）、フェニル（C₁
−C₃）アルキル、ナフチル、アダマンチルまたはｐ−ト
ルエンスルホニルである。これらの化合物は精神作用剤
であると記載されている。また、これらの化合物はヒス
タミンH₃レセプターに対して拮抗作用し、大脳ヒスタミ
ン再生速度を速める作用があると記載されている。

米国特許第4,925,851号のダウエント要約90-184730/24
には、リンパ腫、肉腫、骨髄腫および白血病性貧血を抑
制する抗腫瘍剤として有用な２−または4-（2-（1H−イ
ミダゾール−１−イル）エチル）ピペリジン化合物が開
示されている。この化合物は以下の式で表される構造を
有する。

上式において、Ｒは−CH₂（CH₂）ｍ−Me、−CO−（C
H₂）ｍ−Meまたは−CO−CMe₂−R₂であり、ｍは2-18であ
り、R₁は−（CH₂）ｎ−R₃であり、ｎは0-13であり、R₃
はＨ、ｉ−Prまたはｔ−Buであり、メチレン基は２位ま
たは４位に結合する。但し、（１）R₁における炭素原子
の総数は13を越えないで、（２）ＲおよびR₁の炭素原子
の総数は25を越えない。

欧州特許出願第372125号のダウエント要約90-180087/24
には、以下の式で表される化合物が開示されている。

上式において、ＸはＯまたはＳであり、R₁はハロ、C
F₃、CN、NO₂、OHまたはC₁−C₆アルコキシであり、R₂は
Ｈ、C₁−C₆アルキル、アリール、C₇−C₁₃アラルキル、
置換または無置換のアミノ、または５員または６員窒素
含有環であり、R₃はC₁−C₆ヒドロカルビル、C₇−C₁₃ガ
ラルキルまたはC₁〜C₁₃アシルである。これらの化合物
はドパミン不活性でアルファ２−拮抗活性を有し、うつ
病やこれに類する病気（例えば不安や認識障害）の治療
に有効であると記載されている。

米国特許第4,935,417号のダウエント要約第88-309195/4
4には、以下の式で表される化合物が開示されている。

上式において、（米国特許第4,935,417号によると）R¹
はアリール、低級アルキル、シクロアルキルまたは水素
であり、R²はアリール、低級アルキルまたは水素であ
り、R³は低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり、
R⁴はアリールまたは水素であり、R⁵はアリールまたは水
素であり、ｍは２または３であり、ｎは０、１または２
である。但し、R³が水素であり、ｎが１または２である
とき、ｑは０、１、２または３である。米国特許第4,93
5,417号には、これらの化合物が種々の症状（例えば、
発作、てんかん、高血圧、アンギナ、偏頭痛、不整脈、
血栓症、塞栓症や、脊髄傷の治療も含む）を有する哺乳
類の治療に有用なカルシウムチャンネル拮抗剤であると
記載されている。

以下に挙げる化合物は公知化合物である。

また、以下の化合物も公知化合物である。

上式においてＲは表１に示すとおりである。

さらに、以下の化合物も公知化合物である。

H₃レセプターに影響を及ぼす化合物に対する当業界の関
心を考慮すると、H₃レセプターに対する作動または拮抗
活性を有する新規化合物を提供し当業界に貢献すること
が望まれている。本発明は、H₃レセプターに対する作動
または拮抗活性を有する新規化合物を提供し当業界に貢
献することを目的としている。

発明の要約 本発明は、式： で表される化合物を提供する。

上式において、 （Ａ）ｍは０、１または２である。

（Ｂ）ｎおよびｐは各々独立に０、１、２または３であ
り、ｎとｐの合計は２または３である。ｎとｐの合計が
２のときＴは４員環であり、ｎとｐの合計が３のときT5
員環である。

（Ｃ）R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷およびR⁸は各々独立に、 （１）Ｈ、 （２）C₁−C₆アルキル、 （３）C₃−C₆シクロアルキル、または （４）−（CH₂）ｑ−R⁹（ここにおいて、ｑは1-7の整数
であり、R⁹はフェニル、置換フェニル、−OR¹⁰、−Ｃ
（Ｏ）OR¹⁰、−Ｃ（Ｏ）R¹⁰、−OC（Ｏ）R¹⁰、−Ｃ
（Ｏ）NR¹⁰R¹¹、−CNまたは−SR¹⁰であり、R¹⁰およびR
¹¹は以下の定義の通りである。上記置換フェニルの置換
基は、各々独立に−OH、−Ｏ−（C₁−C₆）アルキル、ハ
ロゲン、C₁−C₆アルキル、−CF₃、−CNまたは−NO₂であ
り、前記置換フェニルは1-3の置換基を有する）（−（C
H₂）ｑ−R⁹の例として、ベンジル、置換ベンジルなどを
挙げることができる。ここで置換ベンジルの置換基とし
て、上記フェニルの置換基を挙げることができる） （Ｄ）R⁵は、 （１）Ｈ、 （２）C₁−C₂₀アルキル、 （３）C₃−C₆シクロアルキル、 （４）−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′（ここにおいて、R¹⁰′は以下
に定義されるR¹⁰と同一であるが、R¹⁰はＨではない） （５）−Ｃ（Ｏ）R¹⁰ （６）−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹ （７）アリル （８）プロパルギル、または （９）−（CH₂）ｑ−R⁹（ここにおいて、ｑおよびR⁹は
上記定義の通りであり、ｑが１のときR⁹は−OHでも−SH
でもない） （Ｅ）R¹⁰およびR¹¹は各々独立に、Ｈ、C₁−C₆アルキル
またはC₃−C₆シクロアルキルであり、置換基−Ｃ（Ｏ）
NR¹⁰R¹¹におけるR¹⁰およびR¹¹はそれらが結合している
窒素原子とともに５、６または７員環を形成することも
できる。

（Ｆ）点線（−−）は、ｍが１であり、Ｔが５員環であ
り、ｍが０以外であり、ｎが０以外であり、ｐが０以外
である場合に二重結合になることができ、点線が二重結
合である場合はR²とR⁸は存在しない。（環上の窒素原子
は二重結合の炭素原子に直接結合していない） （Ｇ）ｍが２である場合、R¹は各々のｍについて同一ま
たは異なる置換基を表し、R²は各々のｍについて同一ま
たは異なる置換基を表す。

（Ｈ）ｎが２または３である場合、R³は各々のｎについ
て同一または異なる置換基を表し、R⁴は各々のｎについ
て同一または異なる置換基を表す。

（Ｉ）ｐが２または３である場合、R⁶は各々のｐについ
て同一または異なる置換基を表し、R⁷は各々のｐについ
て同一または異なる置換基を表す） で表される化合物、その薬学的に許容しうる塩またはそ
の溶媒和物。

また、本発明は効果量の式Ｉの化合物と薬学的に許容し
うる担体からなる医薬組成物も提供する。

さらに本発明は、効果量の式Ｉの化合物を治療が必要な
患者に投与することからなる、アレルギー（例えば、喘
息）、炎症、高血圧、高眼圧症、（例えば緑内症）［即
ち眼圧低下法］、睡眠障害（例えば過眠症、傾眠、睡眠
発作、不眠症のような睡眠不足）、胃腸管の高運動また
は低運動状態と酸分泌、中枢神経系の機能低下または機
能亢進（例えば興奮状態、うつ状態）、その他のCNS障
害（例えばアルツハイマー病、精神分裂症、偏頭痛）の
治療法を提供する。

発明の詳細な説明 本明細書における以下の用語は、特に指示がない限り以
下の意味を有する。

「アルキル」は、炭素数1-20の直鎖または分枝状の飽和
炭化水素を示す。

「シクロアルキル」は、炭素数3-6の飽和炭素環を示
す。

「ハロゲン（ハロ）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を示す。

式Ｉの化合物の中で好ましい化合物は、ｍが０、R⁵がＨ
およびC₁−C₂₀アルキルからなる群より選択され、R¹−R
⁴およびR⁶−R⁸がそれぞれ独立にＨ、C₁−C₆アルキルお
よび−（CH₂）ｑ−R⁹［R⁹はフェニルである］からなる
群より選択される化合物である。最も好ましいのは、R⁵
がＨまたはメチルであり、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷およ
びR⁸が各々独立にＨ、メチル、エチル、フェニル、ベン
ジルおよび２−フェニルエチルからなる群より選択され
る化合物である。

本発明の代表的な化合物を以下に例示する。

上式において、ｍおよびR¹−R⁸は上記式Ｉの定義の通り
である。

式IIの化合物の代表例として、式II-1、式II-2および式
II-3を例示する。

上式において、R¹、R²、R³、R⁵およびR⁸は式Ｉの定義の
とおりである。式IIの化合物の中で好ましいものは、
R³、R⁴、R⁶およびR⁸がＨの化合物である。式IIの化合物
の中で特に好ましい化合物は、以下の式IIBおよび式IIC
で表される化合物である。

上式において、R¹およびR²は上記式Ｉの定義のとおりで
あり、Ｈであるのが好ましい。R⁵は式Ｉの定義のとおり
であり、Ｈおよびメチルであるのが好ましい。R⁷はＨ、
C₁−C₆アルキルおよび−（CH₂）ｑ−R⁹［R⁹はフェニル
である］からなる群より選択される。R⁷はC₁−C₆アルキ
ルであるのが好ましく、最も好ましいのはメチルであ
る。

式IIAで表される化合物の代表例として、以下の式IIA-1
および式IIA-Bの化合物を例示する。

上式においてR¹、R²およびR⁵は上記式Ｉの定義の通りで
ある。

式IIIの化合物の代表例として、以下の式III-1および式
III-2の化合物を例示する。

上式において、R¹、R²およびR⁵は上記式Ｉの定義の通り
である。

式IVの化合物の代表例として、以下の式IV-1、式IV-2、
式IV-3、式IV-4、式IV-5、式IV-6およびIV-7を例示す
る。

上式において、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は
上記式Ｉの定義の通りである。

式IVの化合物の代表例として、式IV-8、式IV-9および式
IV-10を例示する。

上式において、式R¹、R³、R⁵およびR₆は上記式Ｉの定義
の通りである。

式Ｉで表される化合物の代表例を以下に例示する。

本発明の化合物の中のあるものは、異性体（例えばエナ
ンチオマーやジアステレオマー）として存在していても
よい。本発明はこれらの異性体を純粋化合物であれ混合
物（ラセミ化合物を含む）であれすべて包含する。エノ
ール型もまた本発明に包含される。

式Ｉの化合物は、非溶媒和物としても溶媒和物としても
存在することができる。

溶媒和物の中には、半水石膏のような水和物が含まれ
る。慨して、医薬的に許容しうる溶媒（例えば水、エタ
ノール）中への溶媒和物は、本発明の目的に関して非溶
媒和物と同等である。

本発明の化合物の中のあるものは、元来酸性を示すが
（例えばカルボニルやフェノール性ヒドロキシを有する
化合物）、これらの化合物は薬学的に許容しうる塩を形
成してもよい。そのような塩の例として、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金
塩、銀塩を例示することができる。また、アンモニア、
アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなどの薬学的に許容しうるアミンとともに
形成される塩も含まれる。

本発明の塩基性化合物はまた、酸付加塩などの薬学的に
許容しうる塩を形成する。例えば、窒素原子は酸ととも
に塩を形成することができる。そのような塩形成のため
の適切な酸として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、ケイ皮酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸、その他の当業者に公知の鉱酸やカルボン酸
を挙げることができる。これらの塩は、通常の方法によ
り十分な量の望ましい酸と遊離塩基とを接触させて形成
する。遊離塩基は、塩を適当な基塩希溶液（例えば希水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、重炭酸ナ
トリウム）で処理することによって再生することができ
る。遊離塩基は、代表的な塩とは物理的性質（極性溶媒
中の溶解度など）が幾分異なる。しかし、酸と塩基の塩
はその他の点では、本発明の目的に関して代表的な遊離
塩基と同等である。

これらの酸と塩基の塩は、本発明の範囲である薬学的に
許容しうる塩に含まれる。また、すべての酸と塩基の塩
は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離型と同
等である。

式Ｉの化合物の製造法として以下に記載する方法を用い
ることができる。他に断りがない限り、反応は適当な速
度で完了するような温度で行う。また、他に断りがない
限り、以下の工程における構造式中の置換基は、式Ｉの
定義と同一である。

A.mが０、ｎが１、ｐが１の化合物（式IIの化合物）の
製造 工程1:製造Ａ 工程１において、商業的に入手しうる化合物（１）を、
触媒量の濃塩酸やこれに類する酸を含む適当なアルコー
ルROH（ＲはC₁〜C₆アルキルなどの低級アルキル（例え
ば、メチル、エチル、イソプロピル）、好ましくはメタ
ノールに溶解し、約50から約70℃に加熱して化合物
（２）にする。本分野で公知の他のエステル化法も用い
ることができる。

工程2:製造Ａ 工程２において、化合物（２）を有機塩基存在下で極性
有機溶媒中において化合物（３）と約０℃から約50℃で
反応させ、化合物（４）にする。化合物（３）および化
合物（４）において、Ｚは以下の保護基（トリチル基）
を示す。

Ｚは他の保護基であってもよく、例えば２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル
などであってもよい。しかし、他に断りがなければ、本
発明化合物を製造する以下の工程においてＺはトリメチ
ルシリル基を示す。適当な有機溶媒として、DMF（N,N−
ジメチルホルムアミド）、CH₂Cl₂などを挙げることがで
きる。中でもDMFが好ましい。また、塩基としてトリエ
チルアミンを用いるのが好ましい。その他の適当な塩基
として、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどを挙げ
ることができる。

本分野の当業者は、本分野で公知の他の保護基（例え
ば、保護した化合物が水酸化ナトリウムなどの塩基性条
件下で脱保護するような塩基感応性基）を使用すること
ができることを理解するであろう。本明細書において保
護した化合物を酸性条件で脱保護する工程、塩基感応性
保護基を用いている場合には塩基性条件下で行ってもよ
い。

工程3:製造Ａ 工程３において、化合物（４）のエノラートをR⁸−Ｌと
有機溶媒中で反応させて化合物（５）にする。反応は約
０℃から約50℃で行う。Ｌは適当な脱離基を示し、例え
ばCl,Br、Ｉなどを表す。エノラート製造用の有機溶媒
として、LDA（リチウムジイソプロピルアミン）を用い
るのが好ましいが、水酸化ナトリウムなどの他の適当な
塩基を用いることもできる。適当な有機溶媒としてテト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどを挙げることが
できる。好ましいのは、THF（テトラヒドロフラン）で
ある。

工程4:製造Ａ 工程４において、化合物（５）のエノラートを化合物
（６）とルイス酸存在下で有機溶媒中にて反応させ、化
合物（７）にする。適当な有機溶媒として、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどを
挙げることができる。好ましいのは、テトラヒドロフラ
ンかジエチルエーテルである。（５）のアニオン生成に
用いる有機塩基として適当なのは、リチウムジイソプロ
ピルアミンLiN（Si（CH₃）_３）_２やNaHである。好まし
いのは、LiN（Si（CH₃）_３）_２である。ルイス酸として
代表的なものは、BF₃・（C₂H₅）₂Oや（CH₃）₃SiClなど
であるが、BF₃・（C₂H₅）₂Oがより好ましい。反応は、
約−78℃から約０℃で行う。

化合物（７）はAl（R¹²）_３と有機溶媒中で約50℃で反
応させることによって化合物（８）にする。R¹²は、メ
チル、エチル、イソプロピル、ブチルなどの適当なアル
キル基である。塩化メチレンはこの反応に好ましい溶媒
であるが、1,2−ジクロロエタンなどの他の溶媒も用い
ることができる。

工程４の化合物（６）は、当業者に公知の方法によって
製造することができる。

例えば、カイネリ（Cainelli）らのTetrahedron Letter
s、28巻、44号、5369頁（1987）や、ウエハラらのTetdr
aheron Letters、30巻、32号、4275頁（1989）などの方
法を用いて製造することができる。化合物（６）におい
て、R³は上記定義のとおりである。

工程５、６および7:製造Ａ 工程５において、化合物（８）は還元して化合物（９）
にする。この反応は有機溶媒中で約20℃から約70℃にて
既知の試薬を用いて行う。適当な還元剤の例として、DI
BALH（ジイソブチルアムミニウルヒドリド）やAlH₃を挙
げることができる。有機溶媒としては、テトラヒドロフ
ランを用いるのが好ましいが、1,4−ジオキサンなどの
他の溶媒を用いてもよい。

工程６において、化合物（９）を、（ｉ）R⁵が−Ｃ
（Ｏ）R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹また
はアルキルである場合、R⁵−Ｘと有機溶媒中で適当な塩
基（例えばトリエチルアミン）の存在下または無存在下
で反応させるか、あるいは、（ii）R⁵がアルキル、シク
ロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置
換ベンジルである場合、水素化シアノホウ素ナトリウム
NaBH₃（CN）の存在下または他の水素化条件（例えばH₂/
Pd/ROH）下でR^5A−CHOと有機溶媒中で反応させることに
より、化合物（10）にする。R^5Aは、−CH₂−が１つ少な
いR⁵を表す。R⁵−Ｘを用いる場合は、塩化メチレンを溶
媒として用いるのが好ましい。また、R^5A−CHOを用いる
場合は、溶媒としてテトラヒドロフランまたはアルコー
ルを用いるのが好ましい。Ｘは、Cl、Br、Ｉまたは−OC
H₃などの適当な脱離基を表す。反応（ｉ）または（ii）
は約−30℃から約80℃で行う。R⁵が−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰Hで
ある化合物（10）は、化合物（９）をＯ＝Ｃ＝Ｎ−R¹⁰
と有機溶媒（例えばCH₃CNやトルエン）中で反応させる
ことによって製造することができる。この反応は、約20
℃から約110℃で行う。あるいは、R⁵が−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R
¹¹である化合物は、R⁵が−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′である化合物
をNHR¹⁰R¹¹と有機溶媒（例えばTHFなど）中で約25℃か
ら約100℃で反応させることによって製造することもで
きる。化合物（９）またはR⁵が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチ
ル）である化合物（10）は、水性酸（例えば、HCl、HBr
など）と約25℃から約100℃で反応させることによっ
て、R⁵がＨである化合物（11）にすることができる。

工程７において、化合物（10）は希水性酸（例えばHCl
やHBr）と約25℃から約90℃で反応させることによって
化合物（11）にすることができる。他の保護基は本分野
で周知の方法によって除去することができる。

化合物（10）および化合物（９）のように、イミダゾー
ル窒素がＺによって保護されており、４員環アミンまた
は５員環アミンの窒素が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で
置換されているかあるいは無置換（すなわち、水素がア
ミン窒素に結合している場合）である中間体を利用して
製造を行う場合は、このような中間体はすべて水性酸
（例えば、HCl、HBrなど）と約25℃から約100℃で反応
させることによって、R⁵がＨである最終生成物（例え
ば、化合物（11））にする。

B.mが０、ｎが１、ｐが２である化合物（式IVの化合
物）の製造 工程1:製造Ｂ 工程１において、ウロカニン酸（12）はR¹³OH溶媒中で
触媒量の濃硫酸と反応させて化合物（13）にする。R¹³
はアルキル（例えばメチル、エチルなど）を表す。反応
は、溶媒であるR¹³OHの沸点（例えばメタノールの場合
は65℃）で行う。

工程2:製造Ｂ 工程２において、化合物（13）は塩化トリチル（上記工
程Ａの化合物（３）参照）と反応させて、Ｚがトリチル
基である化合物（14）にする。塩化トリチルの代わり
に、例えばSEM（塩化２−（トリエチルシリル）エトキ
シメチル）などの他の適切な保護基を使用することもで
きる。

工程3:製造Ｂ 工程３において、化合物（14）（工程２で製造）を化合
物（15）と反応させて化合物（16）にする。この反応は
約20℃から約100℃の有機塩基を含有する有機溶媒中で
行う。適当な有機塩基として、DBU（1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン）、TMG（1,1,3,3−テ
トラメチルグアニジン）を挙げることができる。適当な
溶媒として、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,
N−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。

工程4:製造Ｂ 工程４において、化合物（16）（工程３で製造）を水素
化して化合物（17）にする。水素化は有機溶媒中でラネ
ーニッケルを用いて約20℃から約60℃にて行。有機溶媒
としては、エタノールを用いるのが好ましい。この条件
下で環化が起きて所望のラクタム（17）になる。

工程5:製造Ｂ 工程５において、化合物（17）のアニオンをR¹⁴−Ｌと
反応させることによって、化合物（18）の所定の窒素原
子上にR¹⁴を置換する。R¹⁴は、Si（CH₃）₂C（CH₃）_３や
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−）ブチルなどの適当な保護基か、あ
るいはアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベン
ジル、アリルまたはプロパルギルを表す。Ｌは、Cl,Br,
Iまたは−OSO₂CF₃などの脱離基を表す。反応は有機溶媒
（例えばTHF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンやDM
SO）中で適当な塩基（例えばリチウムジイソプロピルア
ミンやNaH）の存在下で行う。反応は約−78℃から約80
℃で進行する。

工程6:製造Ｂ 工程６において、化合物（18）のエノラートをR⁶−Ｘと
反応させ、その後、R⁷−Ｘと反応させることによって化
合物（19）にする。Ｘは、適当な脱離基を示す（例え
ば、Cl、Br、Ｉまたは−OSO₂CF₃）。環上に置換基を導
入する各反応は、有機塩基を用いた有機溶媒中で行う。
テトラヒドロフランが通常用いられるが、1,4−ジオキ
サン、ジエチルエーテルなどの他の適切な溶媒も用いる
ことができる。有機塩基の例として、リチウムジイソプ
ロピルアミンM⁺N［Si（CH₃）_３］_２、KHなどを用いるこ
とができる。M⁺は、Na、Li、Ｋなどの適切な金属カチオ
ンを示す。反応は、通常約−78℃から約80℃で行う。

工程７、８および9:製造Ｂ 工程７において、化合物（19）は適当な温度の有機溶媒
中にて還元剤を用いて還元して化合物（20）にする。テ
トラヒドロフランとともにLiAlH₄（水素化リチウムアル
ミニウム）を約０℃から約70℃で用いるのが好ましい。
BH₃（ボラン）などの他の還元剤を用いることもでき
る。また、1,4−ジオキサンなどの他の有機溶媒を用い
ることもできる。

反応経路１［化合物（20）から化合物（22）］におい
て、R¹⁴はアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換
ベンジル、アリルまたはプロパルギルである。反応経路
２［化合物（20）から化合物（21）］において、R¹⁴は
−Si（CH₃）₂C（CH₃）_３または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチ
ル）である。

反応経路１で示される工程８において、化合物（20）は
工程７製造Ａの操作に従って脱保護して化合物（22）に
する。あるいは、R¹⁴が−Si（CH₃）₂C（CH₃）_３である
ときは、反応経路２で示される工程によって、化合物
（20）を約０℃から約50℃にてテトラヒドロフラン中の
フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して化合物（2
1）にするか、あるいは、R¹⁴が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチ
ル）であるときは、化合物（20）を希水性酸（例えば、
HCl、HBrなど）で処理する。

工程９において、工程６および工程７製造Ａの操作を行
うことにより、化合物（21）を化合物（22）にすること
もできる。

C.mが０、ｎが１、ｐが２の化合物（式IVの化合物）の
製造 工程1:製造Ｃ 工程１において、デグラウ（Degraw）らのJ.Med.Chem.,
1977,20,1671に記載される方法に従って製造した化合物
（23）［Ｚはトリチルを示す］を、R⁸−Ｌと有機塩基が
存在する有機溶媒中で約０℃から約50℃において反応さ
せて化合物（24）にする。Ｌは、例えばCl、Br、Ｉなど
のハロゲン（ハライド）や−OSO₂−C₆H₄−CH₃（C₆H₄は
フェニルである）、−OSO₂−CH₃などの適当な脱離基を
示す。有機塩基として適当なものとして、リチウムジイ
ソプロピルアミドLiN［Si（CH₃）_３］_２などを挙げるこ
とができる。有機溶媒として好ましいのはテトラヒドロ
フランであるが、1,4−ジオキサンなどの他の適切な溶
媒も使用することができる。

工程2;製造Ｃ 工程２において、化合物（24）のアニオンを化合物（2
5）［Ｒはアルキルである］で処理して化合物（26）に
する。この反応は、約−78℃から約50℃で有機塩基を含
む有機溶媒中で行う。有機塩基として適当なものは、リ
チウムジイソプロピルアミドLiN［Si（CH₃）_３］_２など
である。有機溶媒として好ましいのはテトラヒドロフラ
ンであるが、DMFなどの他の適切な溶媒も使用すること
ができる。

工程３および4:製造Ｃ 工程６製造Ｂに記載される操作を行う工程３において、
化合物（26）を置換基R⁶およびR⁷で置換して化合物（2
7）にする。あるいは、化合物（24）と化合物（25）の
反応と類似の条件下にて、化合物（24）を化合物（26
A）と反応させることによって化合物（27）にする。

工程４において、化合物（27）はH₂とラネーニッケルを
用いて還元する。この反応は、エタノール中で約25℃
（室温）から約80℃で行う。NaBH₄/CoCl₂などの他の還
元剤をエタノール中で使用して室温で還元することもで
きる。続いて環化することによって化合物（28）にす
る。

工程５、６および7:製造Ｃ 工程５において、化合物（28）をLiAlH₄含有テトラヒド
ロフラン中で約０℃から約70℃で反応させる。他の適当
な還元剤としてCH₃も使用することができる。

工程６において、工程６製造Ａの操作に従って化合物
（29）を化合物（30）にする。

工程７において、工程７製造Ａの操作にしたがって化合
物（30）を化合物（31）にする。

D.mが０、ｎが１、ｐが２の化合物（式IVの化合物）の
製造 工程1:製造Ｄ 工程１において、化合物（32）を化合物（33）と反応さ
せて化合物（34）にする。この反応は、テトラヒドロフ
ラン中で約25℃から約70℃にて行う。テトラヒドロフラ
ン以外の有機溶媒としてDMFなどを使用することができ
る。化合物（32）は、J.L.ケリー（Kelly）らJ.Med.Che
m.,20,271（1977）に記載される方法に従って製造す
る。ウィッティヒ試薬である化合物（33）は商業的に入
手することができるが、対応するα−ハロケトンとトリ
フェニルホスフィンからこの分野で公知の標準的な方法
を用いて製造することもできる。

工程2:製造Ｄ 工程２において、化合物（34）を化合物（35）と反応さ
せて化合物（36）にする。この反応は工程３製造Ｂに記
載される方法によって行う。

工程３、４および5:製造Ｄ 工程３において、化合物（36）を約25℃から約70℃にて
H₂とラネーニッケルを用いて水素化する。この反応は、
工程４製造Ｃに記載される反応と類似の方法によってエ
タノール中にて行うことができる。

工程４において、工程６製造Ａの操作を行うことによっ
て、化合物（37）をR⁵−ＸまたはR^5A−CHOと反応させて
化合物（38）にする。

工程５において、化合物（38）を約50℃から約100℃に
て水性酸（10％塩酸など）を用いて脱保護して化合物
（39）にする。

E.mが１、ｎが０、ｐが２または３の化合物（式IIAおよ
びIII）の製造 工程1:製造Ｅ 工程１において、化合物（40）を有機塩基を含む有機溶
媒中でジ−tert−ブチルジカーボネート（（tBOC）₂O）
と反応させる。この反応は、約０℃から約30℃で行う。
有機溶媒として塩化メチレンを用いるのが好ましいが、
DMFなどの他の適切な有機溶媒を使用することもでき
る。有機塩基としてトリエチルアミンを使用する。４−
ジメチルアミノピリジンなどの他の塩基を使用すること
もできる。化合物（40）および化合物（41）において、
ｒは１または２である。所望の出発物質（40）は商業的
に入手することができる。化合物（41）では、リチオ塩
が生成するようにα−プロトンを動力学的酸性度を高め
る窒素活性化基としてBOC基が選択されている。他の窒
素活性化基として、ニトロソ、ホスホリル、遮蔽された
アシル、ホルムアミジル（Aldrichimica Acta,8巻
（３）,1985参照）など本分野に既知のものを使用する
こともできる。

工程2:製造Ｅ 工程２において、化合物（41）のアニオンを化合物（4
2）と反応させて化合物（43）にする。この反応は、有
機塩基とTMEDA（テトラメチルエチレンジアミン）を含
む有機溶媒中で約−78℃から約25℃（室温）で行う。溶
媒としてテトラヒドロフランを用いるのが好ましいが、
ジエチルエーテルなどの他の適切な溶媒を使用すること
もできる。化合物（41）のアニオンは、化合物（41）を
sec−ブチルリチウムとTHF中で−78℃にてメタレーショ
ンすることによって得る。化合物（42）は、化合物（3
2）と有機金属化剤R¹M（ＭはLiまたはMgBrである）と反
応させ、次いで塩化チオニル（SOCl₂）と反応させるこ
とによって得る。

工程３〜5:製造Ｅ 工程４において、工程６製造Ａに記載される方法に従っ
て化合物（44）をR⁵−ＸまたはR^5A−CHOと反応させて化
合物（44A）にする。

工程５において、化合物（44A）を工程７製造Ａに記載
される方法に従って脱保護して化合物（45）にする。

F.mが１、ｎが０、ｐが２または３である化合物（式IIA
およびIII）の製造 工程1:製造Ｆ 工程１において、工程２製造Ｅに記載される方法に従っ
て化合物（41）［工程１製造Ｅ参照］を化合物（32）と
反応させる。ｒは１または２である。

工程２および3:製造Ｆ 工程２において、化合物（46）を酸化して化合物（47）
にする。酸化は、化合物（46）を酸化剤［例えばMnO₂、
PDC（ピリジウムジクロメート）］と不活性有機溶媒
［例えばテトラヒドロフランや塩化メチレン］中で約20
℃から約70℃にて行う。

工程３において、化合物（47）をウィッティヒ反応条件
下で化合物（48）と有機溶媒中で約25℃から約70℃で反
応させて化合物（49）にする。化合物（48）において、
R^1Aは−CH₂−１つ分少ないR¹基を表す。有機溶媒として
テトラヒドロフランを用いるのが好ましいが、1,4−ジ
オキサンなどの他の適当な溶媒も使用することができ
る。

工程４および5:製造Ｆ 工程４において、化合物（49）をテトラヒドロフラン中
でH₂とPd−Ｃ（パラジウム−炭素）触媒を用いて水素化
するとき化合物（43）が生成する。他の有機溶媒とし
て、酢酸エチル、メタノールなどを使用することができ
る。また、水素化触媒として、Pt、Pd−Al₂O₃、Ra−N
i、Ni−Ｂ、Pd−CaCO₃を使用することもできる。

工程５において、工程３、４および５の製造Ｅに記載さ
れるのと同一の方法によって、化合物（43）を化合物
（44）にしさらに化合物（45）にする。

G.mが１、ｎが１、ｐが１または２である化合物（式II
およびIV）の製造 工程1:製造Ｇ 工程１において、化合物（50）を化合物（32）と有機溶
媒中で約−78℃から約25℃で反応させて化合物（51）
［ｐは１または２］にする。有機溶媒として適切なもの
はテトラヒドロフランなどである。化合物（50）のアニ
オンを生成する有機塩基は、リチウムジイソプロピルア
ミドまたはM⁺N［Si（CH₃）_３］_２［M⁺はLiNaまたはＫな
どの金属カチオンを表す］である。化合物（50）は商業
的に入手可能な保護されていない前駆体： から、既知の方法に従って製造する（例えば工程５製造
Ｂ参照）。

工程2-4:製造Ｇ 工程２において、化合物（51）をR¹−Ｑ［ＱはLiまたは
MgBr］とCuCNとルイス酸［例えばBF₃、（CH₃）₃SiClな
ど］を含むテトラヒドロフラン中で反応させて化合物
（52）にする。この反応は約−78℃から約20℃で行う。
有機溶媒として好ましいのはテトラヒドロフランである
が、それ以外の適切な溶媒としてジエチルエーテルなど
が挙げられる。

工程３において、工程３製造Ａに記載される方法に従っ
て化合物（52）をR⁸−Ｌと反応させる。生成するR⁸置換
化合物を、AlH₃を用いるかまたはDIBALH（ｐが１のと
き）かLiALH₄（ｐが２のとき）を用いて約25℃から約65
℃で還元して化合物（53）にする。この反応はテトラヒ
ドロフラン中で行うが、1,4−ジオキサンなどの有機溶
媒を用いてもよい。

工程４において、工程８および工程９の製造Ｂに記載さ
れる化合物（20）を化合物（22）にする方法に従って、
化合物（53）を化合物（54）にする。

H.mが１、ｎが１、ｐが１または２である化合物（式II
およびIV）の製造 化合物（50）をリチウムジイソプロピルアミドとTHF中
で約−20℃から約20℃で反応させることによって製造し
た化合物（50）のアニオン（工程１製造Ｇ参照）を、化
合物（42）を約−78℃から約25℃でテトラヒドロフラン
中で反応させて化合物（52）にする（工程２製造Ｇ参
照）。テトラヒドロフラン以外の適当な溶媒として、DM
Fなども使用することができる。化合物（50）のアニオ
ンを生成するのに使用することができる他の適当な塩基
として、NaN［Si（CH₃）_３］_２、KN［Si（C
H₃）_３］_２、KHなどを挙げることができる。化合物（5
2）は工程３および４の製造Ｇの方法に従って化合物（5
4）にする。

I.mが１、ｎが１、ｐが２である化合物の製造 化合物（55）をR⁶−Ｍ［ＭはLi、ZnBrまたはMgBrであ
る］とBF₃0:（C₂H₅）₂OとCuCNを含むテトラヒドロフラ
ン中で約−78℃から約20℃で反応させて化合物（56）に
する。ジエチルエーテルなどの他の適切な溶媒も用いる
ことができる。化合物（56）は、製造Ｇまたは製造Ｈに
記載される方法によって化合物（57）にする。

化合物（55）は商業的に入手可能な保護されていない前
駆体： とR¹⁴−Ｌとを既知の方法で反応させることによって得
ることができる（例えば工程５製造Ｂ参照）。

J.mが２、ｎが０、ｐが２または３である化合物か、ｍ
が２、ｎが１、ｐが１または２である化合物の製造 化合物（42）の代わりに化合物（58）： を使用し、さらに化合物（32）の代わりに化合物（5
9）： を使用して製造Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨの工程を行うことに
よって、化合物（60）と化合物（61）をそれぞれ得る。

化合物（60）は製造Ｅまたは製造Ｆにより製造し、化合
物（61）は製造Ｇまたは製造Ｈにより製造する。化合物
（60）において、ｒは１または２であり、化合物（58）
において、ＧはBr、Ｉ、−OSO₂−C₆H₄−CH₃、−OSO₂−C
H₃、−OSO₂−CF₃などの適切な脱離基を示す。化合物（5
8）の製造方法は以下のとおりである。

K.化合物（58）の製造 化合物（23）を還元剤として水素化ジイソブチルアルミ
ニウムを用いてテトラヒドロフラン中で約０℃から約70
℃で還元し、水系後処理を行うことによって化合物（6
2）を得る。あるいは、化合物（４）を水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムによって還元して、
化合物（62）にする（例えば、R.カナザワとT.トコロヤ
マ,Synthesis,526（1976）の実施例Ｒ参照）。化合物
（62）を有機塩基を含む有機溶媒中でR¹−Ｌと反応さ
せ、次いで工程３製造Ａに従ってR²−Ｌと反応させるこ
とによって化合物（59）にする。有機溶媒はテトラヒド
ロフランを使用し、有機塩基としてリチウムジイソプロ
ピルアミドを用いるのが好ましい。ＬはCl、Br、Ｉ、−
OSO₂−CF₃などの適切な脱離基を示す。

あるいは、化合物（４）または化合物（23）から化合物
（59）を製造する工程の順序を変更してもよい。例えば
アルキル化を最初に行い、続いてR¹とR²を導入してから
還元してもよい。

化合物（59）は、R¹がＨがあるとき水素化リチウムアル
ミニウムと反応させ、R¹がＨ以外であるときR¹−Ｑと反
応させて化合物（63）にする。反応はテトラヒドロフラ
ン中で約−78℃から約０℃で行う。ＱはLiまたはMgBrを
表し、ＧがC1、BrまたはＩなどのハライドであるとき
は、化合物（58）は化合物（63）と（H₅C₆）₃P/CG₄また
は（H₅C₆）₃PG₂を反応させることによって得る（フィッ
シャー＆フィッシャー,Reagents for Organic Synethes
is,1巻（1967）1247頁参照）。Ｇが、−OSO₂−C₆H₄−CH
₃、−Ｏ−SO₂−CH₃または−OSO₂−CF₃であるとき、化合
物（58）は化合物（63）と各々Cl−SO₂−C₆H₄−CH₃、Cl
−SO₂−CH₃またはCl−SO₂−CF₃と反応させることによっ
て得る。

この反応は塩基としてトリエチルアミンを含む塩化メチ
レン中で約−78℃から約０℃で行う。

L.mが１、ｎが１、ｐが２の化合物（式Ｉの二重結合が
存在）の製造 工程１において、化合物（65）は化合物（64）を（ｔ−
BOC）₂Oおよびトリエチルアミンと反応させることによ
って得る。この反応は塩化メチレンやDMFなどの有機溶
媒中で約０℃から約25℃（室温）で行う。

工程２において、化合物（66）は化合物（65）と二塩化
ピリジニウムなどの酸化剤と反応させることによって得
る。この酸化反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中で
約25℃から約50℃で行う。

工程３において、化合物（67）は化合物（66）のエノレ
ートをR³−Ｌ［ＬはCl、Br、Ｉなどのハロゲン、−OSO₂
CF₃などを示す］と反応させることによって得る。この
反応はNaH、LDA、LiN（Si（CH₃）_３）_２などの適切な塩
基を含むテトラヒドロフラン、ベンゼンなどの有機溶媒
中で行う。溶媒としてテトラヒドロフランを用い、塩基
としてLDAを用いるのが好ましい。

この反応は約０℃から約80℃で行う。

工程４において、工程３に記載される方法によて化合物
（67）はR⁴−Ｌと反応させて化合物（68）にする。

工程５において、化合物（69）は化合物（68）をまずR⁶
−Ｌと反応させ、次いでR⁷−Ｌと反応させることによっ
て製造する。各反応は工程３に記載される方法によって
行う。

工程６において、化合物（71）は化合物（69）を化合物
（70）： と反応させることによって得る。この反応は、NaH、LD
A、LiN（Si（CH₃）_３）_２などの適当な塩基を含む、テ
トラヒドロフラン、DMF、ベンゼンなどの有機溶媒中で
約０℃から約80℃で行う。化合物（70）は、化合物： をＰ（C₆H₅）_３と約25℃から約50℃の塩化メチレン、CH
₃CN、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で反応させ
ることによって得る。化合物（70）および化合物（70
A）において、ＺはトリチルかSEMを示す。

工程７において、化合物（71）を用いて工程３、４およ
び５の製造Ｅに記載される方法と同一の方法によって化
合物（72）を得る。

製造Ｌにおいて、アルキル化（例えば、工程３、４およ
び５）は望まれる場合にのみ行う。R³、R⁴、R⁵、R⁶およ
びR⁷は式Ｉで定義したとおりである。

本明細書に記載される上記の変換反応のうち幾つかにつ
いては、ある種の置換基を使用するのが適切でない場合
もあろう。そのような場合には、工程中で置換基を保護
することが必要であったり、そうすることが望ましいこ
ともある。上記工程ではある特定の保護基を挙げて説明
したが、当業者が認識しうる他の保護基も使用すること
ができる。本明細書の一部としてここに引用するT.W.グ
リーネ（Greene）とP.G.M.ウッツ（Wuts）の「有機合成
における保護基（Protective Groups in Organic Synth
esis）」,John Wiley＆Sonns,ニューヨーク,1991に記載
される通常用いられる保護基は使用することができる。
このような保護反応の後に保護基は標準的な工程によっ
て除くことができる。

本発明の化合物は、ヒスタミンH₃レセプターのアゴニス
トまたはアンタゴニストである。本発明の化合物のH₃レ
セプターに対する結合アフィニティは以下の試験によっ
て示される。

H₃レセプター結合アッセイ H₃レセプターの材料として、体重400-600gのモルモット
の脳を用いて試験を行った。pH7.5の50mMトリス溶液中
でポリトロン（Polytron）を用いて組織をホモジェナイ
ズした。ホモジェナイズバッファー中の組織の最終濃度
は10％（w/v）であった。ホモジェネートを1000xgで10
分遠心することによって、組織の凝集物や屑を除去し
た。その後、上清を50,000xgで20分遠心して膜を沈殿さ
せ、ホモジェナイズバッファー中で３回洗浄し（各々5
0,000xgで20分）、膜を凍結して使用時まで−70℃で貯
蔵した。

試験化合物をDMSOに溶解し、結合バッファー（50mMトリ
ス、pH7.5）中に希釈して0.1％DMSO中の最終濃度を２μ
g/m1にした。その後、膜を反応管に加え（蛋白質400μ
ｇ）、3nM［³H」Ｒ−α−メチルヒスタミン（8.8Ci/mmo
l）か［³H］−Ｎ−メチルヒスタミン（80Ci/mmol）を加
えて反応を開始させ、30℃で30分インキュベートした。
結合リガンドを濾過によって非結合リガンドから分離
し、液体シンチレーション分光計を用いて膜に結合した
放射性リガントの量を測定した。インキュベートは各々
２回行った。測定の標準誤差はすべて10％以下であっ
た。放射性リガンドのレセプターへの特異的な結合を70
％以上阻害した化合物を連続希釈してKi（μＭ）を測定
した。結果は表２に示すとおりであった。

表２において、（ａ＊）の化合物は公知化合物を示す。

本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するのに用い
る、薬学的に受容しうる不活性な担体は、固体か液体で
ありうる。固体組成物には、粉剤、錠剤、分散顆粒、カ
プセル剤、カシェ剤、座剤が含まれる。粉剤や錠剤は約
５−約70％の活性成分を含有する。適当な固体担体は本
分野で公知であり、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースを例示するこ
とができる。錠剤、粉剤、カシェ剤、カプセル剤は経口
投与に適した固体投与量の剤形にすることができる。

座剤は、脂肪酸グリセリドやカカオバターの混合物とい
った低融点ワックスを溶融し、攪拌しながら活性成分を
均一に分散させ、その後、溶解状態の均一混合物を適当
な大きさの型に注いで冷却し固化することによって調製
することができる。

液体組成物には、溶液、懸濁液、エマルジョンが含まれ
る。非経口注射剤として適当なものとして、水や水−プ
ロピレングリコール溶液を例示することができる。

液体組成物には経鼻投与用溶液を含まれる。

吸入に適したエアロゾル組成物には、不活性圧縮ガスな
どの薬学的に許容しうる担体と組み合わせた溶液や粉末
状の固体が含まれる。

投与直前に経口または非経口投与用液体組成物にするこ
とができる固体組成物も含まれる。このような液体組成
物には、溶液、懸濁液、エマルジョンが含まれる。

本発明化合物は経皮的に投与することもできる。経皮用
組成物には、クリーム、ローション、エアロゾル、エマ
ルジョンなどの剤形が含まれ、経皮用として本分野で公
知のマトリックス型やリザバー型の経皮パッチ中に含め
ることができる。

本発明化合物は、経口投与されるのが好ましい。

医薬組成物は、単位投与剤形であるのが好ましい。単位
投与剤形の場合、適量の活性化合物（例えば所望の目的
を達成するための有効量）を含む単位投与量に組成物を
分割する。

組成物の単位投与剤形中の活性化合物量は、各々の適用
により約0.1mg-1000mg、好ましくは約1mg-500mg範囲で
変更し調整することができる。

実際の投与量は患者の必要としている量や治療しようと
している症状の重さによって決定する。各々の状況にお
いて投与量をいかに決定するかは、本分野で公知であ
る。治療は化合物の最適投与量より少ない投与量から始
め、最適効果が得られるまで投与量を少しずつ増してゆ
くのが一般適である。所望により１日の投与量を数回に
分けて投与すると便利である。

本発明の化合物と薬学的に許容しうる塩の投与量と投与
頻度は、患者の年齢、状態、体格、治療すべき症状の重
さなどの事項を考慮して医師が判断して調節する。典型
的な推奨投与量である1mg-200mg/日、好ましくは10-100
0mg/日を1-4回に分けて経口投与して症状を和らげるう
る。この範囲内では、本発明の化合物は非毒性である。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実
施例は開示の範囲を限定するものとして解釈してはなら
ない。当業者には合成経路を変更したり、化合物の構造
を類似のものに変えたりすることが自明であるが、これ
らも本発明の範囲に含まれる。

実施例１ A.メチルエステル（２）の製造 ウロカニン酸１（13.8g、100mmol）のメタノール（250m
l）懸濁液に濃硫酸（10ml）を添加し、混合物を加熱し
て24時間還流した。反応混合物を５℃に冷却して濃水酸
化アンモニウム（25ml）をゆっくりと添加した。回転蒸
留することによって溶媒を留去し、残渣に水（50ml）と
酢酸エチル（750ml）を添加して振とうし、層分離し
た。水層を酢酸エチル（500ml）で抽出して、有機層を
併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸留して白
色固体として化合物２を得た（14.9g、98％）。

B.（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−イミダゾ
ール（３）の製造 メチルエステル２（12.2g、80.0mmol）のテトラヒドロ
フラン（81ml）懸濁液にトリエチルアミン（28ml、200m
mol）を添加し、その後、塩化（２−トリメチルシリ
ル）エトキシメチル（30ml、170mmol）を添加した。反
応混合物を室温で１時間攪拌して、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液（200ml）と塩化メチレン（1200ml）を添加し
た。混合物を激しく振とうして、水層を塩化メチレン
（1200ml）で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過して蒸留することによって橙色油
状残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル）によって精製して、淡黄色固体状の化合
物３を得た（10.8g、48％）。

C.ニトローエステル（４）の製造 不飽和エステル３（10.8g、38mmol）のアセトニトリル
（25ml）溶液に、ニトロエタン（15ml、209mmol）を添
加し、その後、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ
−７−エン（6ml、40mmol）を添加した。反応混合物を
室温で72時間攪拌し、溶媒を回転蒸留によって留去する
ことによって暗油状残渣を得た。これをフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、ジア
ステレオマー混合物としてニトロ−エステル４を得た
（13.3g、97％）。

D.ラクタム（5t）および（5c）の製造 ニトロ−エステル４（8.3g、23mmol）とラネーニッケル
（8g）の無水エタノール（60ml）中混合物をパール機
（Parr）中で55℃水素圧60psiで６時間振とうした。反
応混合物を濾過して、瀘液を蒸留することによって油状
残渣を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフィ
ー（a:CH₂CH₂中５％MeOH/NH₃、b:THF−ヘキサン（2:1）
中７％MeOH/NH₃）により精製することによって２種類の
化合物を得た。第１の流出化合物はトランスジアステレ
オマー5t（2.64g、39％）であり、第２の流出化合物は
シスジアステレオマー5c（1.67g、26％）であった。

E.ピロリジン（6t）の製造 トランス−ラクタム5t（2.60g、88mmol）のテトラヒド
ロフラン（175ml）溶液に、水素化リチウムアルミニウ
ムのジエチルエーテル溶液（1.0M、44.0ml、44mmol）を
添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ジエチル
エーテル（440ml）を添加して、さらに飽和硫酸ナトリ
ウム水溶液（7ml）を滴下した。この混合物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸留することによって油
状残渣を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフ
ィー（傾斜溶出液:CH₂CH₂:MeOH/NH₃7:1から5:1）によっ
て精製し、化合物6tを無色油状物質として得た（1.15
g、46％）。

F.ピロリジン（6c）の製造 シス−ラクタム5c（0.60g,2.0mmol）をピロリジン6tの
製造方法と同一の方法によって処理した。粗反応生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（（傾斜溶出液:CH₂CH
₂:MeOH/NH₃6:1から4:1）によって精製することにより、
無色油状の化合物6cを得た（0.36g、63％）。

G.（（±）−7t）の製造 ピロリジン6t（563mg、2.0mmol）の95％エタノール（3m
l）溶液中に、濃塩酸（1ml）を添加し、混合物を加熱し
て16時間還流した。溶媒を回転蒸留によって留去し、残
渣に1N塩酸水溶液（8ml）を添加した。この溶液を酢酸
エチル（3x4ml）で抽出して、水層を回転蒸留によって
濃縮した。この残渣に蒸留水（15ml）を添加し、ガラス
ウール栓を通して濾過した。

瀘液を回転蒸留によって濃縮して、クリーム色の固体と
して（±）−7tをを得た（395mg、88％）。

H.（（±）−7t）の製造 （±）−7t（336mg、1.5mmol）のジメチルホルムアミド
（5.0ml）溶液に、トリエチルアミン（1.05ml、7.53mmo
l）を添加し、さらにジ−tert−ブチルジカーボネート
（ｔ−BOC）₂O（720mg、3.3mmol）のジメチルホルムア
ミド（1ml）溶液を添加した。反応混合物を室温で２時
間攪拌して、溶液を減圧蒸留（1mmHg）によって留去し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（添加液:EtO
Ac−ヘキサン1:1から2:1）によって精製して、対応する
ジ−ｔ−BOC誘導体（±）−7t（488mg）を白色固体とし
て得た。これを酢酸エチル（3ml）に溶解して、５℃に
冷却した。この溶液に塩化水素の飽和酢酸エチル溶液
（14ml）を添加した。混合物を30分かけて徐々に室温ま
で加熱して、室温で16時間攪拌した。ピペットを用いて
沈殿物から酢酸エチル除去し、高減圧状態（0.1mmHg）
で沈殿物を乾燥することによって、（±）−7tを白色固
体として得た（286mg、回収率85％）。MS（CI）152（Ｍ
＋１） I.（±）−7tの分割 ラセミ体（±）−７′ｔを、ダイセルキラルセルOJ（Da
icel Chiralcel OJ）キラルクロマトグラフィーカラム
（2.0cmx50.0cm、４％イソプロパノールのヘキサン溶
液）を用いて高性能液体クロマトグラフィーによって分
割した。複数回注入（150mgずつ13回）することによっ
て、左旋性エナンチオマー（−）−７′ｔを950mg: ［α］²⁶ _D＝−12.8°、ｃ＝0.50、CHCl₃ 右旋性エナンチオマー（＋）−７′ｔを904mg: ［α］²⁶ _D＝＋12.0°、ｃ＝0.50、CHCl₃ を得た。（−）−７′ｔを上記の（±）−7tを（−）−
7tにする場合ように塩化水素の飽和酢酸エチル溶液で処
理することによって精製した。

［α］²⁶ _D＝−34.6°、ｃ＝1.00、H₂O 同様にして（＋）−７′ｔから（＋）−7tを得た。

［α］²⁶ _D＝＋39.4°、ｃ＝1.00、H₂O J.（（±）−7c）の製造 シス−ピロリジン6c（394mg、1.4mmol）を、上記の
（±）−7tから（±）−7cを製造する方法と同様にして
処理し、クリーム色固体として（±）−7cを得た（288m
g、95％）。（±）−7c（224mg、1.0mmol）を、上記の
（±）−7tから（±）−7cへの精製法と同様にして精製
し、白色固体を得た（177mg、回収率79％）。MS（CI）1
52（Ｍ＋１） 化合物８、９、10t、10c、11t、11c、12tおよび12cを、
上記の（±）−7tおよび7cの場合と同様にして製造し
た。工程は以下のＡ、Ｂにまとめ、製造した化合物は表
３にまとめた。

K.（±）−7cの分割 実施例１工程ＨおよびＩに記載された方法と同様の方法
によって、ラセミ体（±）−7cをダイセルキラルセルOD
キラルクロマトグラフィーカラム（5.0cmx50.0cm、１％
イソプロパノールのヘキサン溶液）を用いて高性能液体
クロマトグラフィーによって精製した。その後、塩化水
素の飽和酢酸エチル溶液で脱保護することによって、左
旋性エナンチオマー（−）−7c: ［α］²⁶ ₈＝−35.70、Ｃ＝1.00、H₂O および右施性エナンチオマ−（＋）−7C: ［α］²⁶ _D＝＋33.2°、ｃ＝1.00、H₂O を得た。

実施例２ A. ジイソプロピルアミン（4mmol、561μ１）の乾燥THF（7
ml）冷却溶液（０℃）に、ｎ−BuLi（ｎ−ブチルリチウ
ム）（1.6Mヘキサン溶液2.5ml）を滴下した。同温で10
分後、LDA溶液を−30℃に冷却して１−トリチル−４−
シアノメチルイミダゾール13（4mmol、1.4g、Tr＝トリ
チル）のTHF（6ml）溶液を滴下した。同温でさらに30分
後、２−ブロモプロピオン酸エチル（4mmol、520μ１）
のTHF（5ml）溶液を滴下した。反応混合物を45分かけて
ゆっくりと室温まで上げ、15mlの水でクエンチした。反
応混合物をジエチルエーテル（3x25ml）で抽出して、有
機層をあわせて生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し濾過した。回転蒸留によって濃縮して油状物を
1.65g得た。これをさらにカラムクロマトグラフィー
（ヘキサー酢酸エチル75:25）による精製して、ジアス
テレオマー混合物として化合物14を0.75g（42％）得
た。MS（CI）450（Ｍ＋１） B. 化合物14（6.23mmol、2.8g）およびCoCl₂・6H₂O（6.23m
mol、1.48g）の無水エタノール（150ml）溶液へ、NaBH₄
（31.2mmol、1.18g）を30分かけて滴下した。４時間
後、黒色反応混合物を体積で1/3に濃縮し、氷冷した3NH
Cl（50ml）を加えて振とうし固体を溶解した。その後、
迅速にNH₄OHを用いてpHを９に調節した。粗精製物を酢
酸エチル（3x150ml）で抽出して、有機層をあわせて生
理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（250gSiO₂、93:7CH₂C
l₂:MeOH/NH₃）を行って化合物15を白色固体として1.53g
を得た（60％）。

C. ラクタム15（2.46mmol、1g）のTHF（30ml）溶液へ、ジ
エチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウム（1M、
12.3ml）を添加した。反応混合物を50℃に加熱して5.5
時間還流した。その後、室温まで冷却し、ジエチルエー
テルで希釈して、飽和硫酸ナトリウムを注意深く滴下す
ることによってクエンチした。水素の発生がおさまった
ところで、ジエチルエーテル50mlと固体硫酸ナトリウム
を添加した。有機層を濾過して、約870mgの固体を得
た。

得られた固体のTHF（20ml）溶液に、トリエチルアミン
（4.41mmol、614μ１）を添加し、続いて、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート（2.75mmol、600mg）を添加した。
2.5時間後、生理食塩水を添加し、反応混合物を酢酸エ
チル（100ml）で抽出した。有機層をあわせて、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（150gSiO₂、65:35酢酸エチル−
ヘキサン）を用いて精製することによって化合物16（60
0mg:48％）および化合物17660mg（52％）を得た。

D. 化合物16（1.2mmol、600mg）の1NNHCl（30ml）懸濁液を
80℃で１時間加熱した。化合物16はゆっくりと溶解し、
新しい固体になった。反応混合物を冷却し、濾過し、さ
らに水層を濃縮した。化合物（±）−18（170mg）を透
明ガラス状物質として得た。MS（EI）151（M⁺） 同様にして、化合物17から（±）−19（175mg、60％）
を得た。MS（EI）151（M⁺） E.（±）−18および（±）−19の分割 実施例１工程ＨおよびＩと同様にして、キラルセルOD調
製カラム（2x50cm）を用いて高性能液体クロマトグラフ
ィーにより（±）−18および（±）−19を分割した。脱
保護後以下の化合物を得た。

（＋）−18 ［α］^{21 ． 5} _D＝＋37.6°、ｃ＝0.43、メ
タノール （−）−18 ［α］²² _D＝−32.2°、ｃ＝0.43、メタ
ノール （＋）−19 ［α］²² _D＝＋39.0°、ｃ＝0.18、メタ
ノール （−）−19 ［α］²² _D＝−36.0°、ｃ＝0.20、メタ
ノール 上記の（±）−18の製造工程を応用して、表４に記載す
る化合物を製造した。

実施例３ A. 化合物15（1.4mmol、570mg、実施例２の工程Ｂ参照）の
DMSO（10ml）溶液に、室温でNaH（1.4mmol、60％鉱酸分
散液56mg）を添加した。1.5時間後、CH₃I（1.4mmol、87
μｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合
物を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した（3x25
ml）。有機抽出層をあわせて生理食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで洗浄し、濾過・濃縮した。粗生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（100gSiO₂、95:5CH₂C
l₂:CH₃OH/NH₃）で精製し化合物22を得た（290mg、49
％）。

B. 実施例２工程ＣおよびＤの方法を用いて、化合物22を化
合物23にした（62mg、67％）。MS（CI）166（Ｍ＋１） 実施例４ A.α−メチルニトリル（24）の製造 ジイソプロピルアミン（0.775ml、5.5mmol）のテトラヒ
ドロフラン（15ml）溶液に、−78℃にてｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（2.5M、2.1ml、5.25mmol）を添加
して、できた混合物を−78℃で１時間攪拌した。その
後、ニトリル13（1.75g、5.0mmol、実施例２工程Ａ参
照）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を添加して、さ
らに−78℃で１時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル
（325μ１、5.2mmol）を添加して、−78℃で30分攪拌
し、１時間かけて０℃に加温した。この反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水溶液（2ml）を添加して、回転蒸
留によって溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン（200m
l）、水（25ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2
5ml）を添加した。この混合物を激しく振とうして層分
離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
し、蒸留することによって黄色固体を得た。この粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：イソプ
ロパノール＝4:1）によって精製して、α−メチルニト
リル24をオフホワイトの固体として得た（1.33g、73
％）。

B.ニトリルエステル（25）の製造 ジイソプロピルアミン（0.550ml、3.9mmol）のテトラヒ
ドロフラン（12ml）溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（2.5M、1.50ml、3.75mmol）を添加し
て、できた混合物を−78℃で１時間攪拌した。その後、
α−メチルニトリル24（1.27g、3.5mmol）のテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液を添加して、さらに−78℃で１時
間攪拌した。この溶液に臭化酢酸エチル（420μ１、3.7
9mmol）のテトラヒドロフラン（2.0ml）溶液を添加し
て、−78℃で１時間攪拌し、１時間かけて０℃に加温し
た。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（1.
5ml）を添加して、回転蒸留によって溶媒を留去し、残
渣に塩化メチレン（200ml）および飽和塩化ナトリウム
水溶液（40ml）を添加した。この混合物を激しく振とう
して層分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、蒸留することによって黄色油状物を得た。
この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝3:1）によって精製して、ニトリルエス
テル25を無色ガラス状物として得た（1.44g、90％）。

C.ラクタム（26）の製造 ニトリルエステル25（1.39g、3.1mmol）の無水エタノー
ル溶液（70ml）に、二塩化コバルト六水素化物（936m
g、3.1mmol）の無水エタノール（10ml）溶液を添加し、
その後、重炭酸ナトリウム（700mg、18.5mmol）を５分
かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌して、
溶媒を回転蒸留によって留去し、得られた黒色残渣に５
℃の3M塩化水素水溶液（34ml）を添加した。この混合物
を黒色沈殿が溶解するまで５分間振とうし、濃水酸化ア
ンモニウム（10ml）を添加した。この溶液を酢酸エチル
（2x250ml）で抽出して、有機層をあわせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、蒸留することによってオフホ
ワイトの固体を得た。これをさらにフラッシュクロマト
グラフィー（傾斜溶出液:8％から10％のCH₃OH/NH₃のCH₂
Cl₂溶液）によって精製し、ラクタム26を白色固体とし
て得た（1.05g、83％）。

D.ピロリジン（27）の製造 ピロリジン6tの製造方法（実施例１工程Ｅ）と同様にし
て、ラクタム26（1.05g、2.58mmol）を水素化リチウム
アルミニウムのジエチルエーテル溶液（1.0M、13.0ml、
13.0mmol）で処理した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（傾斜溶出液:CH₂Cl₂:CH₃OH/NH₃＝8:1から7:
1から6:1）によって精製し、無色ガラス状物としてピロ
リジン27を得た（720mg、71％）。

E.化合物（28）の製造 ピロリジン27（750mg、1.91mmol）の1N塩酸（15ml）懸
濁液を加熱して１時間還流した。反応中に生成した白色
沈殿を濾過によって除去し、水性濾液を酢酸エチル（2x
5ml）で抽出した。水層を回転蒸留によって濃縮して化
合物28をオフホワイト固体として得た（390mg、91
％）。

F.化合物（28）の精製 化合物（±）−7tの精製法（実施例１工程Ｈ）と同様に
して、化合物28（75mg、0.33mmol）を精製し化合物28を
白色固体として得た（57mg、回収率76％）。MS（CI）15
2（Ｍ＋１） 実施例５ A. 新たに蒸留したN,N−ジイソプロピルアミンの無水THF
（1ml）溶液1.08mlに、窒素雰囲気下０℃で2.5Mn−ブチ
ルリチウム（3.1ml）を添加した。できた溶液を０℃で4
0分攪拌し、リチウムジイソプロプルアミン（LiN（ｉ−
pr）_２）を生成した。−23℃に冷却して、Ｎ−メチル−
２−ピロリジノン29（0.672ml）をゆっくりと添加し
た。できた溶液を0.5時間−23℃で攪拌し、さらに１時
間−78℃で攪拌した。４−クロロメチル−（Ｎ−トリチ
ル）イミダゾール30の無水THF（14ml）溶液（2.69g）を
滴下した。その後、−78℃で４時間攪拌して、ゆっくり
と室温まで加温した。室温で２時間攪拌後、反応混合物
を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機層をあわ
せて生理食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濃縮することによって粗生成物を得た。これをSiO₂
のフラッシュクロマトグラフィー（１％から約５％のア
ンモニア飽和メタノールのCH₂Cl₂溶液）によって精製す
ることによって化合物31を1.77g（収率60％）を得た。

B. 化合物31の無水THF（8ml）溶液（1.54g）に、水素化リ
チウムアルミニウム溶液（1.0Mジエチルエーテル溶液）
（11.34ml）を添加した。できた溶液を室温で２時間攪
拌して、ジエチルエーテル110mlを添加した。飽和硫酸
ナトリウム溶液を水素の発生がおさまるまで注意深く添
加した。有機層を分離して、水層を炭酸カリウムで塩基
性にした。その後、酢酸エチルで複数回抽出して、有機
層をあわせて生理食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで
乾燥した。濃縮して粗生成物を得て、これをさらにSiO₂
でフラッシュクロマトグラフィー（５％CH₃OH（NH₃）の
CH₂Cl₂溶液）で精製することによって化合物32を1.273g
得た（収率85％）。

C. 化合物32の0.5N塩酸（100ml）溶液（1.2g）を加熱して9
0℃の油浴で30分間加熱した。溶液を室温まで冷却し
て、反応混合物をジエチルエーテル（4x50ml）で抽出し
た。この水溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。こ
れを２−プロパノール／ジエチルエーテルで再結晶して
化合物33を得た（0.5g、85％）。MS（FAB）166（Ｍ＋
１） 実施例６ A. 化合物34（1.194g）とテトラメチルエチレンジアミン
（2.49ml）の無水ジエチルエーテル（7.5ml）溶液に、
1.3Nsec−ブチルリチウム（6.06ml）を−78℃で添加し
た。できた溶液を−78℃で３時間45分攪拌し、クロロメ
チル（Ｎ−トリチル）イミダゾール35（1.074g）のテト
ラヒドロフラン（4ml）溶液を15分かけて滴下した。−7
8℃で15分攪拌後、反応混合物をゆっくりと１時間かけ
て室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添
加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、生理食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濃縮して得られた残渣をSiO₂のフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して化合物36を得た（0.23g、17
％）。

B. 化合物36（0.23g）の0.5N塩酸（20ml）溶液を加熱して4
5分間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をジ
エチルエーテルで３回抽出した。水層を濃縮して粗生成
物をメタノール／ジエチルエーテルによって再結晶する
ことによって、化合物37（0.075g）を得た（収率70
％）。MS（CI）152（Ｍ＋１） 実施例７ A. イミダゾール酢酸塩酸塩38（11.59g）の無水メタノール
（100ml）溶液に、濃塩酸（1ml）を添加した。できた混
合物を5.5時間還流して、室温まで冷却した。溶媒を除
去することによって化合物39をを単離した。

B. 化合物39（7.8g）の無水DMF（70ml）溶液に、０℃で塩
化トリチル（（φ）₃Cl）（12.94g）およびトリエチル
アミン（18.4ml）を添加した。溶液を室温で24時間攪拌
して、溶媒を減圧留去した。残渣をSiO₂のフラッシュク
ロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂、酢酸エチル添加に
よって極性をゆっくりと上げた）により精製して化合物
40（16.1g）を得た（収率95％）。

C. 化合物41（8.15ml）の無水THF（50ml）溶液に、1.4Mメ
チルリチウム（26.25ml）を−78℃で添加した。この溶
液を−78℃で１時間攪拌して、化合物40A［1MLiN（Si
（CH₃）_３）_２（25ml）を、−78℃で化合物40（9.55g）
の無水THF（100ml）溶液に添加し、−78℃で２時間攪拌
することによって製造］をカニューレで30分かけて添加
した。10分後に、BF₃（C₂H₅）₂O（4.6ml）を添加して、
溶液を−78℃で２時間攪拌した。反応混合物を２時間45
分かけてゆっくりと室温まで暖めて、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を添加した。有機層を分離して、水層を酢
酸エチルで抽出した。有機層および酢酸エチル抽出物を
あわせて、これを生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシジ
ウムで乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（トリエチルアミンで不活性化したシリカゲル；
展開液は１から10％CH₃OHのEtOAc溶液）によって精製
し、化合物43（6.4g、収率60％）を得た。

D. 化合物43（6.4g）の無水塩化メチレン（250ml）溶液
に、2.0Mトリメチルアルミニウム（11.3ml）を添加し、
室温で45分間攪拌した。その後、加熱して５時間還流
し、０℃まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を添加した。有機層を分離して、生理食塩水で洗浄し
て、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（トリエチルアミンで不活性化
したシリカゲル；展開液はEtOAcと１から約２％CH₃OHの
EtOAc溶液）によって精製し、化合物44a（トランス異性
体:0.91g）と化合物44b（シス異性体:0.39g）を得た。

E. 化合物44a（0.3225g）の無水THF（8ml）溶液に、1M水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液を室温で添
加した。その後、溶液を２時間還流し、室温まで冷却し
た。水（2ml）をゆっくりと添加して塩化メチレンを添
加した。白色沈殿が精製するまで混合物を激しく攪拌し
て、濾過し濃縮することによって粗生成物を得た。これ
を調製TLC（トリエチルアミンで不活性化したもの；展
開液は7.5％CH₃OHのCH₂Cl₂溶液）によって精製すること
により、化合物45（0.187g、収率60％）を得た。

F. 化合物45（0.148g）の0.5N塩酸溶液を油浴中で90℃に0.
5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ジエチルエー
テルで３回抽出した。水層を濃縮して粗生成物を得、こ
れをメタノール／ジエチルエーテルから再結晶して化合
物46（70mg、収率85％）を得た。MS（CI）138（Ｍ＋
１）。

実施例７工程ＥおよびＦに記載される走査を繰り返すこ
とによって、化合物44bをシス異性体46にした。

実施例８ ４−（Ｎ−トリチルイミダゾイル）カルボキシアルデヒ
ド（9.78g）およびウィッティヒ試薬47（9.55g）の無水
THIの無水THF（30ml）中混合物を、21時間還流した。さ
らに、ウィッティヒ試薬47（4.8g）とTHF（10ml）を添
加して30時間還流した。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチ
レン中に溶解して水で洗浄した。有機層を分離して濃縮
することによって得た残渣を、SiO₂のフラッシュクロマ
トグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル）によって精
製し、化合物48（6.14g、収率81％）を得た。

B. ケトン48（4.5g）のシアン化メチル（18ml）溶液に、ニ
トロメタン（6.62ml）およびTHF（75ml）を添加した。
この均一溶液に、DBU（1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデカ−７−エン）（1.835ml）を添加し、できた溶
液を室温で一晩（18時間）攪拌した。反応混合物を氷冷
0.1N塩酸溶液に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液をあわせて、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮することによって化合物49を得た
（4.54g、収率87％）。

C. 化合物49（1.5g）を、ラネーニッケル（1.5g）と無水硫
酸ナトリウム（1.5g）と無水エタノール（50ml）中で混
合することによって還元した。この混合物をH₂圧60psi
下に26時間置き、セライトパッドをとおして濾過した。
パッドをエタノールと塩化メチレンで洗浄し、瀘液を濃
縮することによって化合物50を得た（0.83g、収率62
％）。

D. 化合物50（0.83g）の0.5N塩酸（30ml）溶液を加熱して4
5分間還流した。混合後、室温まで冷却してジエチルエ
ーテルで抽出した。水層を留去し乾燥することによって
粗生成物51を得た（0.43g）。

E. 化合物51（0.34g）と無水DMF（5ml）の混合物に、トリ
エチルアミン（1.69ml）を添加し、この混合物を５分間
攪拌した。ジ−tert−ブチルジカルボネート（（tBOC）
₂O）を添加して、室温で18時間攪拌し、濾過して濃縮し
た。残渣を水に溶解して酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物をあわせて生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣を調製TLC（1:1酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することによって化合物52を得た
（0.13g、収率24％）。MS（CI）352（Ｍ＋１） F. 化合物52（0.13g）の酢酸エチル（塩酸で飽和、6ml）溶
液を０℃で45分間攪拌して、溶媒を減圧留去した。残渣
を２−プロパノール／ジエチルエーテルで再結晶して、
化合物53を得た（0.067g、収率81％）。MS（CI）152
（Ｍ＋１） 実施例９ A. ラクタム54（10mmol、4.07g）（化合物5tの製造方法と
同様にして製造）のTHF（55ml）溶液に、−78℃でLDA
（11mmol、1.18g）のTHF（15ml）溶液を添加し、−78℃
で45分間攪拌した。この混合物を室温まで20分かけて加
温し、−78℃に冷却した。（tBOC）₂O（11mmol、2.41
g）のTHF（15ml）溶液を添加して、反応混合物をゆっく
りと室温まで加温した。反応を水で止めて、ジエチルエ
ーテル中に抽出した。ジエチルエーテル抽出物をあわせ
て生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮することによって固体を得、これをヘキサン/2−プ
ロパノールから再結晶することによって、オフホワイト
の固体として化合物55を得た（3.5g、69％）。

B. 化合物55（6.9mmol、3.5g）のTHF（50ml）溶液に、−78
℃でKN（Si（CH₃）_３）_２（8.63mmol、1.72g）のTHF（2
0ml）溶液を10分かけて添加した。さらに10mlのTHFを用
いてフラスコとシリンジを濯いだ。−78℃に１時間保持
した後、純粋なCH₃I（8.63mmol、1.22g、塩基性アルミ
ナを通して濾過）を添加して、室温まで加温した。2.5
時間後、−78℃まで冷却し、飽和塩化ナトリウム（ph＝
7.3）で反応を止めた。ジエチルエーテルに抽出して、
ジエチルエーテル抽出物をあわせて生理食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、フラッシ
ュクロマトグラフィー（400gSiO₂、90:10ヘキサン/2−
プロパノール）で精製して、化合物56を得た（2.35g、
収率65％）。

C. 化合物56（4.2mmol、2.19g）の乾燥クロロホルム（40m
l）溶液に、室温でヨードトリメチルシラン（10.51mmo
l、2.1g）を添加した。40℃で１時間攪拌後、混合物に
メタノールを添加して希釈し、回転蒸留によって濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（150g、SiO₂、80:1
0:10の塩化メチレン:2−プロパノール：メタノール／ア
ンモニア）によって精製して、化合物57を得た（600m
g、収率80％）。

D. 化合物57（3.6mmol、640mg）を塩化トリチル（3.9mmo
l、1.48g）とトリエチルアミン（3.9mmol、0.39g）と乾
燥塩化メチレン（52ml）中で窒素雰囲気下室温で混合し
た。６時間後、水を用いて反応を止め、酢酸エチル／塩
化メチレン（4:1）で抽出した。有機層をあわせて、ピ
ロ亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸マグネ
ジウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（175gSiO₂、95:5塩化メチレン：メタノール／ア
ンモニア）で精製して化合物58を得た（900mg、収率59
％）。

E. 化合物58（2.14mmol、900mg）の乾燥THF（30ml）溶液
に、LAHのジエチルエーテル（1M溶液の5.34ml）を添加
し、加熱して２時間還流した。室温まで冷却して、ジエ
チルエーテルで希釈した。反応を硫酸ナトリウムの飽和
水溶液で止めて、反応混合物を濾過した。濾過した塊を
沸騰THF（150ml）で洗浄し、溶媒を回転蒸留により留去
して、粗生成物を得た（920mg）。

前記反応の粗生成物（920mg）のTHF（15ml）溶液に、
（tBOC）₂O（2.7mmol、0.59g）を添加した。30分後、塩
化メチレンで希釈して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。濃縮することによって粗生成固体を得、これ
をフラッシュクロマトグラフィー（200gSiO₂、80:20ヘ
キサン：アセトン）で精製し、さらにHPLC（SiO₂、97:3
ヘキサン:2−プロパノール）で精製することによって化
合物59を得た（230mg、収率21％）。

F. 化合物59（0.47mmol、230mg）を1N塩酸（15ml）と混合
して、90℃で１時間加熱した。水層を減圧濃縮して化合
物60を得た（110mg、収率100％）。MS（CI）166（Ｍ＋
１） 以下に、本発明化合物を含有する医薬組成物の剤形例を
挙げる。ここにおいて、「活性化合物」は以下の構造を
有する化合物を意味する。

医薬組成物に関する本発明の範囲は、式Ｉで表される他
の化合物も代用しうることから、以下に挙げる薬剤例に
よって限定的に解釈されない。

製剤例 製法 成分１および成分２を適当なミキサー中で10〜15分攪拌
した。混合物を成分３とともに造粒し、必要に応じて湿
った顆粒を粗いスクリーン（例えば1/4″,063cm）を通
して粉砕した。湿った顆粒を乾燥してスクリーンし、成
分４とともに10-15分混合した。成分５を添加し、1-3分
間混合した後、適当な大きさまで圧縮し、適当な製錠機
上で秤量した。

製法 成分１、成分２および成分３を適当な混合機中で10-15
分混合した。成分４を添加して1-3分混合した。その
後、適当なカプセル化機を用いて、混合物を適当な２つ
の硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

以上において、特定の態様を参照しつつ本発明を説明し
てきたが、本発明の多くの改変、改良、種類については
当業者に明らかであろう。このような多くの改変、改
良、種類についても、本発明の精神と範囲の中に含まれ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＬ ＡＣＭ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０５ ２０７ 403/06 ２０７ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ルポ，アンドリュー，ジュニアー アメリカ合衆国ニュージャージー州07630, エマーソン，パウェル・ロード ８ (72)発明者 ピウィンスキー，ジョン・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07054, パーシッパニー，ピットマン・ロード 19 (72)発明者 グリーン，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州08558, スキルマン，メドー・ラン・ドライブ 43 (72)発明者 ギャングリー，アシット・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モントクレア，クーパー・アベ ニュー 96

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： （上式において、 （Ａ）ｍは０、１または２である。 （Ｂ）ｎおよびｐは各々独立に０、１、２または３であ
   り、ｎとｐの合計は２または３である。ｎとｐの合計が
   ２のときＴは４員環であり、ｎとｐの合計が３のときＴ
   は５員環である。 （Ｃ）R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷およびR⁸は各々独立に、 （１）Ｈ、 （２）C₁−C₆アルキル、 （３）C₃−C₆シクロアルキル、または （４）−（CH₂）ｑ−R⁹（ここにおいて、ｑは1-7の整数
   であり、R⁹はフェニル、置換フェニル、−OR¹⁰、−Ｃ
   （Ｏ）OR¹⁰、−Ｃ（Ｏ）R¹⁰、−OC（Ｏ）R¹⁰、−Ｃ
   （Ｏ）NR¹⁰R¹¹、−CNまたは−SR¹⁰であり、R¹⁰およびR
   ¹¹は以下の定義の通りである。上記置換フェニルの置換
   基は、各々独立に−OH、−Ｏ−（C₁−C₆）アルキル、ハ
   ロゲン、C₁−C₆アルキル、−CF₃、−CNまたは−NO₂であ
   り、前記置換フェニルは1-3の置換基を有する） （Ｄ）R⁵は、 （１）Ｈ、 （２）C₁−C₂₀アルキル、 （３）C₃−C₆シクロアルキル、 （４）−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′（ここにおいて、R¹⁰′は以下
   に定義されるR¹⁰と同一であるが、R¹⁰′はＨではない） （５）−Ｃ（Ｏ）R¹⁰ （６）−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹ （７）アリル （８）プロパルギル、または （９）−（CH₂）ｑ−R⁹（ここにおいて、ｑおよびR⁹は
   上記定義の通りであり、ｑが１のときR⁹は−OHでも−SH
   でもない） （Ｅ）R¹⁰およびR¹¹は各々独立に、Ｈ、C₁−C₆アルキル
   またはC₃−C₆シクロアルキルであり、置換基−Ｃ（Ｏ）
   NR¹⁰R¹¹におけるR¹⁰およびR¹¹はそれらが結合している
   窒素原子とともに５、６または７員環を形成することも
   できる。 （Ｆ）点線（−−）は、ｍが１であり、Ｔが５員環であ
   り、ｍが０以外であり、ｎが０以外であり、ｐが０以外
   である場合に二重結合になることができ、点線が二重結
   合である場合はR²とR⁸は存在しない。 （Ｇ）ｍが２である場合、R¹は各々のｍについて同一ま
   たは異なる置換基を表し、R²は各々のｍについて同一ま
   たは異なる置換基を表す。 （Ｈ）ｎが２または３である場合、R³は各々のｎについ
   て同一または異なる置換基を表し、R⁴は各々のｎについ
   て同一または異なる置換基を表す。 （Ｉ）ｐが２または３である場合、R⁶は各々のｐについ
   て同一または異なる置換基を表し、R⁷は各々のｐについ
   て同一または異なる置換基を表す） で表される化合物、その薬学的に許容しうる塩またはそ
   の溶媒和物。
2. 【請求項２】化合物が、以下の式： （上式において、R¹,R²、R³、R⁵およびR⁸は式Ｉにおけ
   る定義と同じ） で表される化合物群から選択される請求項１の化合物。
3. 【請求項３】化合物が、以下の式： （上式において、R¹,R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸
   は式Ｉにおける定義と同じ） で表される化合物群から選択される請求項１の化合物。
4. 【請求項４】化合物が、式： からなる群より選択される請求項１の化合物。
5. 【請求項５】効果量の請求項１の化合物と薬学的に許容
   しうる担体を含有する、H₃レセプター作動または拮抗
   剤。
6. 【請求項６】（Ｉ） １）約25℃から約90℃において希水性酸で処理すること
   によって化合物（10）を脱保護して化合物（11）にする
   工程、 （II） １）約25℃から約90℃において希水性酸で処理すること
   によって化合物（20）を脱保護して化合物（22）にする
   工程（この反応は、R¹⁴がアルキル、シクロアルキル、
   ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルで
   あるときに反応経路１をたどる）、 ２）（ａ）R¹⁴が−Si（CH₃）₂C（CH₃）_３であるとき、
   化合物（20）を約０℃から約50℃においてテトラヒドロ
   フラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムで処理する
   ことによって、化合物（21）にする工程；または、R¹⁴
   が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）であるとき、化合物（2
   0）を希水性酸で処理して化合物（21）にする工程、 （ｂ）化合物（21）を、（ｉ）R⁵が−Ｃ（Ｏ）R¹⁰、−
   Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹またはアルキルで
   あるとき、R⁵−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させ
   てもよい）で反応させるか；（ii）R⁵がアルキル、シク
   ロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置
   換ベンジルであるとき、R^5A−CHO（R^5Aは−CH₂−が１つ
   少ないR⁵であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条
   件下かNaBH₃（CN）存在下で有機溶媒中にて反応させる
   工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から約80
   ℃で行う）、 （ｃ）２）（ｂ）にて製造した化合物を、約25℃から約
   90℃にて希水性酸で処理することによって脱保護し、化
   合物（22）にする工程； （III） １）化合物（29）を（ｉ）R⁵−Ｘ（R⁵が−Ｃ（Ｏ）
   R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹またはアル
   キルであるとき、R⁵−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存
   在させてもよい）で反応させるか；（ii）R⁵がアルキ
   ル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジル
   または置換ベンジルであるとき、R^5A−CHO（R^5Aは−CH₂
   −が１つ少ないR⁵であり、Ｘは適当な脱離基である）と
   水素化条件下かNaBH₃（CN）存在下で有機溶媒中にて反
   応させる（前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から
   約80℃で行う）ことによって、化合物（30）にする工
   程、 ２）化合物（30）を、約25℃から約90℃にて希水性酸で
   処理することによって脱保護し、化合物（31）にする工
   程； （IV） １）化合物（37）を（ｉ）R⁵−Ｘ（R⁵が−Ｃ（Ｏ）
   R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹またはアル
   キルであるとき、R⁵−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存
   在させてもよい）で反応させるか；（ii）R⁵がアルキ
   ル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジル
   または置換ベンジルであるとき、R^5A−CHO（R^5Aは−CH₂
   −が１つ少ないR⁵であり、Ｘは適当な脱離基である）と
   水素化条件下かNaBH₃（CN）存在下で有機溶媒中にて反
   応させる（前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃から
   約80℃で行う）ことによって、化合物（38）にする工
   程、 ２）化合物（38）を、約25℃から約100℃にて希水性酸
   で処理することによって脱保護し、化合物（39）にする
   工程； （Ｖ） １）化合物（44）（ｒは１または２である）を（ｉ）R⁵
   −Ｘ（R⁵が−Ｃ（Ｏ）R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ
   （Ｏ）NR¹⁰R¹¹またはアルキルであるとき、R⁵−Ｘと有
   機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよい）で反応させ
   るか；（ii）R⁵がアルキル、シクロアルキル、アリル、
   プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジルであると
   き、R^5A−CHO（R^5Aは−CH₂−が１つ少ないR⁵であり、Ｘ
   は適当な脱離基である）と水素化条件下かNaBH₃（CN）
   存在下で有機溶媒中にて反応させる（前記反応（ｉ）お
   よび（ii）は約−30℃から約80℃で行う）ことによっ
   て、化合物（44A）にする工程、 ２）化合物（44A）を、約25℃から約90℃にて希水性酸
   で処理することによって脱保護し、化合物（45）にする
   工程； （VI） １）R¹⁴がアルキル、シクロアルクル、ベンジル、置換
   ベンジル、アリルまたはプロパルギルであるとき、化合
   物（53）（ｐは１または２である）を約25℃から約90℃
   にて希水性酸で処理することによって脱保護し、化合物
   （54）にする工程、または、 ２）（ａ）化合物（53）（R¹⁴は−Si（CH₃）₂C（CH₃）
   _３である）をテトラヒドロフラン中で約０℃から約50℃
   にてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理するか、化
   合物（53）（R¹⁴は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）であ
   る）を希水性酸と反応させる工程、 （ｂ）２）（ａ）で製造した化合物を（ｉ）R⁵が−Ｃ
   （Ｏ）R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹また
   はアルキルであるとき、R⁵−Ｘと有機溶媒中（適当な塩
   基を存在させてもよい）で反応させるか；（ii）R⁵がア
   ルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベン
   ジルまたは置換ベンジルであるとき、R^5A−CHO（R^5Aは
   −CH₂−が１つ少ないR⁵であり、Ｘは適当な脱離基であ
   る）と水素化条件下かNaBH₃（CN）存在下で有機溶媒中
   にて反応させる工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約
   −30℃から約80℃で行う） ｃ）２）（ｂ）で製造した化合物を、約25℃から約90℃
   にて希水性酸で処理するとによって脱保護し、化合物
   （54）にする工程； （VII） １）化合物（56）を約−20℃から約20℃で適当な塩基と
   反応させることによて化合物（56）のアニオンにし、さ
   らにそのアニオンを化合物（32）： と有機溶媒中で約−78℃から約25℃にて反応させる工
   程、 ２）１）で製造した化合物を約−78℃から約20℃にてR¹
   −Ｑ（ＱはLiまたMgBrである）とルイス酸とCuCNを含む
   適当な溶媒中で反応させる工程、 ３）２）で製造した化合物のエノラートを約０℃から約
   50℃にてR⁸−Ｌ（Ｌは適当な脱離基）と有機溶媒中で反
   応させる工程、 ４）３）で製造したR⁸置換化合物を約25℃から約65℃に
   てLiAlH₄と有機溶媒中で反応させる工程、 ５）R¹⁴がアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換
   ベンジル、アリルまたはプロパルギルであるとき、４）
   の反応生成物を約25℃から約90℃にて希水性酸で処理す
   ることによって脱保護して化合物（57）にする工程、 ６）（ａ）R¹⁴が−Si（CH₃）₂C（CH₃）_３であるとき、
   ４）で製造した化合物を約０℃から約50℃にてテトラヒ
   ドロフラン中でフッ化テトラブチルアモニウムと反応さ
   せるか；または、R¹⁴が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で
   あるとき、４）で製造した化合物を希水性酸と反応させ
   る工程、 （ｂ）６）（ａ）で製造した化合物を（ｉ）R⁵が−Ｃ
   （Ｏ）R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹また
   はアルキルであるとき、R⁵−Ｘと有機溶媒中（適当な塩
   基を存在させてもよい）で反応させるか；（ii）R⁵がア
   ルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベン
   ジルまたは置換ベンジルであるとき、R^5A−CHO（R^5Aは
   −CH₂−が１つ少ないR⁵であり、Ｘは適当な脱離基であ
   る）と水素化条件下かNaBH₃（CN）存在下で有機溶媒中
   にて反応させる工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約
   −30℃から約80℃で行う） ２）６）（ｂ）で製造した化合物を、約25℃から約90℃
   にて希水性酸で処理することによって脱保護して、化合
   物（57）にする工程； （VIII） １）化合物（56）を約−20℃から約20℃にて適当な塩基
   と反応させることによって、化合物（56）のアニオンに
   し、このアニオンをさらに化合物（42）： と約−78℃から約25℃にて適当な溶媒中で反応させる工
   程、 ２）１）で製造した化合物のエノラートを約０℃から約
   50℃にてR⁸−Ｌ（Ｌは適当な脱離基）と有機溶媒中で反
   応させる工程、 ３）２）で製造したR⁸置換化合物を約25℃から約65℃に
   てLiAlH₄と有機溶媒中で反応させる工程、 ４）R¹⁴がアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換
   ベンジル、アリルまたはプロパルギルであるとき、３）
   の反応生成物を約25℃から約90℃にて希水性酸で処理す
   ることによって脱保護して化合物（57）にする工程、 ５）（ａ）R¹⁴が−Si（CH₃）₂C（CH₃）_３であるとき、
   ３）で製造した化合物を約０℃から約50℃にてテトラヒ
   ドロフラン中でフッ化テトラブチルアモニウムと反応さ
   せるか；または、R¹⁴が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で
   あるとき、３）で製造した化合物を希水性酸と反応させ
   る工程、 （ｂ）５）（ａ）で製造した化合物を（ｉ）R⁵が−Ｃ
   （Ｏ）R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹また
   はアルキルであるとき、R⁵−Ｘと有機溶媒中（適当な塩
   基を存在させてもよい）で反応させるか；（ii）R⁵がア
   ルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベン
   ジルまたは置換ベンジルであるとき、R^5A−CHO（R^5Aは
   −CH₂−が１つ少ないR⁵であり、Ｘは適当な脱離基であ
   る）と水素化条件下かNaBH₃（CN）存在下で有機溶媒中
   にて反応させる工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約
   −30℃から約80℃で行う） ２）５）（ｂ）で製造した化合物を、約25℃から約90℃
   にて希水性酸で処理することによって脱保護して、化合
   物（57）にする工程； （IX）化合物（42）の代わりに化合物（58）： （Ｇは適当な脱離基である）を用い、化合物（32）の代
   わりに化合物（59） を用いて上記（Ｖ）の工程を行うことによって化合物
   （60）： （ｒは１または２である）にするか；あるいは上記（V
   I）の工程を行うことによて、化合物（61）： （ｐは１または２である）にする工程、 （Ｘ） １）化合物（71）を約０℃にて不活性溶媒中で酸で処理
   することによってピロリジン環の選択的脱保護を行う工
   程、 ２）１）で製造した化合物を（ｉ）R⁵が−Ｃ（Ｏ）
   R¹⁰、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰′、−Ｃ（Ｏ）NR¹⁰R¹¹またはアル
   キルであるとき、R⁵−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存
   在させてもよい）で反応させるか；（ii）R⁵がアルキ
   ル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジル
   または置換ベンジルであるとき、R^5A−CHO（R^5Aは−CH₂
   −が１つ少ないR⁵であり、Ｘは適当な脱離基である）と
   水素化条件下かNaBH₃（CN）存在下で有機溶媒中にて反
   応させる工程（前記反応（ｉ）および（ii）は約−30℃
   から約80℃で行う） ２）２）で製造した化合物を、約25℃から約90℃にて希
   水性酸で処理することによって脱保護して、化合物（7
   2）にする工程；または （XI）上記工程（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、
   （Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）または
   （Ｘ）のいずれか１工程の中間体（Ｚで保護されている
   イミダゾール窒素と、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で置
   換されているかまたは無置換の４または５員環状アミン
   の窒素を有する）を、約25℃から約100℃にて水性酸と
   反応させることによって、請求項１の化合物（R⁵はＨで
   ある）にする工程、 からなる請求項１の化合物の製造方法。