JPH07119188B2 - カルコン誘導体 - Google Patents

カルコン誘導体

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JPH07119188B2
JPH07119188B2 JP2208434A JP20843490A JPH07119188B2 JP H07119188 B2 JPH07119188 B2 JP H07119188B2 JP 2208434 A JP2208434 A JP 2208434A JP 20843490 A JP20843490 A JP 20843490A JP H07119188 B2 JPH07119188 B2 JP H07119188B2
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由茂元 中嶋
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Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、カルコン骨格の2位または4位をアルキル基
またはアルケニル基で置換した新規なカルコン誘導体お
よびその製造中間体に関し、更に詳しくは、消火器疾患
の治療において、抗潰瘍作用、胃粘膜保護作用および酸
分泌抑制作用を有する新規なカルコン誘導体およびその
製造中間体に関する。
[従来の技術] カルコン誘導体は天然界にも合成的にも多くの化合物が
知られている。特にそれらのうちでも、カルボキシアル
コキシカルコン誘導体は、一般名ソファルコンで知られ
るイソプレニルカルコン化合物が開示されている特開昭
54−32634号公報を始めとし、米国特許明細書第4,656,3
05号公報などに抗潰瘍活性を有する化合物として開示さ
れている。
[発明の解決しようとする課題] 現在、胃潰瘍ないし十二指腸潰瘍の治療においては、高
い治癒率および早期の諸症状の緩和などにより、H2受容
体拮抗剤が一次選択薬の中心となっている。しかしなが
ら、H2受容体拮抗剤による薬物療法においては、高ガス
トリン血症などの副作用および投与中止後の高頻度の再
発など重大な解決すべき課題が残されている。
このような課題を解決するためには、潰瘍治療の一次選
択剤となりうるような強力な抗潰瘍作用、胃粘膜保護作
用を有し、且つ酸分泌抑制作用を有する防御型抗潰瘍剤
の開発が望まれている。
[課題を解決するための手段] 本発明者らは、2′−カルボキシアルコキシカルコンの
2位ないし4位に適度な炭素数のアルキル基またはアル
ケニル基を有する化合物が、既知のカルボキシアルコキ
シカルコン誘導体よりも優れた抗潰瘍作用、胃粘膜保護
作用および酸分泌抑制作用を示すことを見出し、更に詳
細な検討を加えた結果、本発明を完成させた。
本発明は、一般式(I) (式中、R1は2位または4位に置換した炭素数4〜15の
直鎖状,分枝状,環状のアルキル基または炭素数3〜15
のアルケニル基を、R2は水素原子,炭素数1〜3の直鎖
状または分枝状のアルキル基、Xは炭素数1〜3の直鎖
状または分枝状アルキレン基を示す。) で表わされるカルコン誘導体である。
本発明において、R1は2位または4位に置換した炭素数
4〜15の直鎖状,分枝状,環状のアルキル基または炭素
数3〜15のアルケニル基であり、更にR1が2位または4
位に置換した炭素数5〜8の直鎖状のアルキル基,炭素
数4〜7の分枝状のアルキル基または炭素数4〜8のア
ルケニル基であればより好ましく、最も好ましいR1は4
位に置換した炭素数6〜7の直鎖状アルキル基または1
−アルケニル基若しくは炭素数4の分枝状のアルキル基
である。
R2は、水素原子,炭素数1〜3の直鎖状または分枝状の
アルキル基である。より好ましくはR2は水素原子または
メチル、エチル、n−プロピル基であり、最も好ましい
R2は水素原子である。
Xは炭素数1〜3の直鎖状または分枝状アルキレン基で
あり、より好ましいXはメチレン基である。
また、他の本発明は、 一般式(II) (式中、R1は2位ないし4位に置換した炭素数4〜15の
直鎖状,分枝状,環状のアルキル基または炭素数3〜15
のアルケニル基を示す。) で表わされる2′−ヒドロキシカルコン誘導体であり、
一般式(I)で表わされるカルコン誘導体の製造中間体
として有用である。
本発明化合物の製造方法を以下に述べ、その概略を反応
式1に示す。
まず、2′−ヒドロキシ−4′−(3−メチル−2−ブ
テニロキシ)アセトフェノンと ザ ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)第49
巻,第3963頁(1984年),シンテティック コミュニケ
ーションズ(Syn.Commun.)第13巻,第177頁(1983年)
などに記載されている方法により製造され得る一般式
(III) (式中、R1およびその位置は、前記と同意義である。) で表わされるベンズアルデヒド誘導体とをアルカリの存
在下にて縮合させ一般式(II)で表わされる2′−ヒド
ロキシカルコン誘導体を製造する。
この縮合反応で使用するアルカリとしては、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウム t−ブトキシド、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなどがある。反応溶媒はメタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノール、t−ブタノ
ールなどを単独または水を添加して用いることができ
る。反応温度は0℃から使用する溶媒の沸点までで適宜
選択可能である。
次いで、一般式(II)で表わされる2′−ヒドロキシカ
ルコン誘導体と 一般式(IV) Y−X−COOR3 (IV) (式中、R3は炭素数1〜3のアルキル基、Xは前記と同
意義であり、YはCl,Br,I,メシル基またはトシル基を示
す。) で表わされる化合物を反応させることにより一般式
(I)で表わされる化合物のうちR2が水素原子でない化
合物を製造する。
この反応で使用する塩基試薬としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、
n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
カリウムt−ブトキシド、などがある。反応溶媒はメタ
ノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノ
ール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタンなどが使用できる。また、相間移動触媒あるいは
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ素化合物
などを反応促進剤として用いることもできる。反応温度
としては−70℃からから使用する溶媒の沸点までで適宜
選択可能である。
また、R2が水素原子である一般式(I)で表わされる化
合物はさらに加水分解することにより製造することがで
きる。
この加水分解反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用い、メ
タノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパ
ノールなどのアルコールまたはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの溶媒中で0℃から溶媒の沸点までの温度
範囲で適宜行なうことができる。
また、一般式(V) Y′−X−COOH (V) (式中、Xは前記と同意義であり、Y′はCl,Br,I,メシ
ル基またはトシル基を示す。) で表わされる化合物またはそのアルカリ塩を一般式(I
I)で表わされる2′−ヒドロキシカルコン誘導体に反
応させることにより製造することもできる。
また、本発明化合物の別の製造方法の概略を反応式2に
示す。
(反応式2中のR1,R2及びXは前記と同義語である。ま
た、各工程の反応条件は反応式1の条件と同様であ
る。) [発明の効果] 本発明の一般式(I)で表わされるカルコン誘導体化合
物は、強力な抗潰瘍作用、胃粘膜保護作用更には、酸分
泌抑制作用を有する。本発明のカルコン誘導体化合物
は、例えば、胃炎などの胃腸の炎症性疾患、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍などの治療や予防に有用である。
また、本発明の一般式(II)で表わされるカルコン誘導
体は、一般式(I)で表わされるカルコン誘導体の製造
中間体として有用な化合物である。
[実施例] 以下、実施例および試験例にて本発明を更に具体的に説
明する。
実施例1 4−n−ヘキシル−2′−ヒドロキシ−4′−(3−メ
チル−2−ブテニロキシ)カルコンの製造 2′−ヒドロキシ−4′−(3−メチル−2−ブテニロ
キシ)アセトフェノン6.60gと4−n−ヘキシルベンズ
アルデヒド5.70gを120mlのイソプロピルアルコールに溶
解し、6N水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え、40℃にて
8時間反応させた。反応終了後、希塩酸で中和した。析
出してくる固形物を濾取し、水洗、乾燥後、エタノール
より再結晶した。黄色針状晶の4−n−ヘキシル−2′
−ヒドロキシ−4′−(3−メチル−2−ブテニロキ
シ)カルコン7.72gを得た。
m.p.74〜75℃ MS m/z:392(M+),324,69 PMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=7Hz), 1.28(6H,m),1.52〜1.65(2H,m),1.73(3H,s), 1.76(3H,s),2.62(2H,t,J=8Hz), 4.63(2H,d,J=7Hz),5.44(1H,t,J=7Hz), 6.51〜6.58(2H,m),7.29(2H,d,J=8Hz), 7.76〜7.84(3H,m),7.97(1H,d,J=15Hz), 8.27(1H,d,J=9Hz),13.50(1H,s). 実施例2〜11 実施例1と同様にして表1に示す化合物を得た。
実施例12 2′−エトキシカルボニルメトキシ−4−n−ヘキシル
−4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコンの
製造 4−n−ヘキシル−2′−ヒドロキシ−4′−(3−メ
チル−2−ブテニロキシ)カルコン5.50gを乾燥アセト
ン55mlに溶解し、粉砕した水酸化カリウム1.4gを加え
た。5分間撹拌後、ブロモ酢酸エチル2.40g加え、室温
にて40分間撹拌した。反応終了後、氷冷しながら希塩酸
を滴下して中和し、析出してくる固形物を濾取した。水
洗乾燥後、エタノールより再結晶した。淡黄色針状晶の
2′−エトキシカルボニルメトキシ−4−n−ヘキシル
−4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン5.
73gを得た。
m.p.56〜57℃ MS m/z:478(M+),410,69 PMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=7Hz), 1.19(3H,t,J=7Hz),1.21〜1.31(6H,m), 1.53〜1.60(2H,m),1.73(3H,s),1.76(3H,s), 2.60(2H,t,J=8Hz),4.19(2H,q,J=7Hz), 4.61(2H,d,J=7Hz),5.00(2H,s), 5.45(1H,t,J=7Hz),6.65〜6.70(2H,m), 7.25(2H,d,J=8Hz),7.54〜7.68(4H,m), 7.84(1H,d,J=16Hz). 実施例13〜22 実施例12と同様にして表2に示す化合物を得た。
実施例23 2′−カルボキシメトキシ−4−n−ヘキシル−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコンの製造 2′−エトキシカルボニルメトキシ−4−n−ヘキシル
−4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン4.
30gをエタノール43mlに溶解し、6.2gの炭酸カリウムを
水11mlに溶解して加え、50℃にて5時間撹拌した。反応
終了後、希塩酸にて中和し、析出する固形物を濾取し
た。水洗、乾燥後、酢酸エチル−n−ヘキサン混液より
再結晶して、2′−カルボキシメトキシ−4−n−ヘキ
シル−4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコ
ン3.13gを得た。
m.p.106〜108℃ MS m/z:450(M+),69 PMR(DMSO−d6)δ:0.87(3H,t,J=7Hz), 1.20〜1.32(6H,m)1.51〜1.70(2H,m), 1.75(3H,s),1.77(3H,s),2.61(2H,t,J=7Hz), 4.63(2H,d,J=7Hz),4.92(2H,s), 5.45(1H,t,J=7Hz),6.65〜6.70(2H,m), 7.24(2H,d,J=8Hz),7.60(1H,J=16Hz), 7.68(1H,d,J=9Hz),7.69(2H,d,J=8Hz), 7.97(1H,d,J=16Hz),13.28(1H,s). 実施例24〜36 実施例23と同様にして表3に示す化合物を得た。
実施例37 2−n−ヘプチル−2′−ヒドロキシ−4′−(3−メ
チル−2−ブテニロキシ)カルコンの製造 (1) n−ヘプチルベンゼン87.7gをニトロエタン160
ml、ジクロロエタン480mlに溶解し、氷冷下にて、無水
塩化アルミニウム79.5gを少しづつ添加した。次にジク
ロロメチルメチルエーテル54.5mlをジクロロエタン60ml
に溶解して滴下した。滴下終了後、さらに0℃にて1時
間反応させた後、反応混合物を氷水中へ注加した。クロ
ロホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をn−ヘキサン:イソプロピルエーテル(10:1)の
溶媒にてシリカゲルクロマト分画を行なった。最初に流
出してきた画分より、無色油状物2−ヘプチルベンズア
ルデヒド17.3gを得た。後から流出してくる画分より、
無色油状物4−ヘプチルベンズアルデヒド64.8gを得
た。
(2) 2−ヘプチルベンズアルデヒド3.11gと2′−
ヒドロキシ−4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)
アセトフェノン3.35gをイソプロパノール65mlに溶解
し、窒素気流下にて水酸化ナトリウム2.9gを水6mlに溶
解して加え、45℃にて8時間撹拌した。氷冷下、希塩酸
にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。水洗、乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣を1%酢酸エチル含有n−ヘ
キサンにてシリカゲルカラム分画を行ない精製した。得
られる目的物画分をイソプロパノールにて再結晶し、黄
色針状晶2−n−ヘプチル−2′−ヒドロキシ−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン3.23gを得
た。
m.p.65〜67℃ 実施例38 2′−カルボキシメトキシ−2−n−ヘプチル−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコンの製造 60%油性水素化ナトリウム310mgを乾燥DMF10mlに懸濁
し、氷冷下、2−n−ヘプチル−2′−ヒドロキシ−
4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン2.8g
を乾燥DMF10mlに溶解して滴下した。次にブロモ酢酸エ
チル1.2gを加え、室温にて1時間撹拌した。希硫酸で中
和した後、酢酸エチルにて抽出した。水洗、乾燥後溶媒
を減圧留去した。残渣を1%酢酸エチルエステル含有n
−ヘキサンにてカラムクロマト精製し、2′−エトキシ
カルボニルメトキシ−2−n−ヘプチル−4′−(3−
メチル−2−ブテニロキシ)カルコン1.83gを得た。こ
れを30mlのエタノールに溶解し、10%炭酸カリウム水溶
液15mlを加え、60℃にて4.5時間撹拌した。氷冷下、希
塩酸で中和し、析出した固形物を濾取し、エタノールよ
り再結晶した。淡黄色板状晶の2′−カルボキシメトキ
シ−2−n−ヘプチル−4′−(3−メチル−2−ブテ
ニロキシ)カルコン1.23gを得た。
m.p.118〜121℃ MS m/z:464(M+),297,69 PMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=7Hz), 1.24〜1.29(8H,m),1.51(2H,brs), 1.74(3H,s),1.76(3H,s),2.74(2H,t,J=7Hz), 4.62(2H,d,J=6Hz),4.92(2H,s), 5.44(1H,t,J=6Hz),6.66〜6.71(2H,m), 7.19〜7.37(3H,m),7.67(1H,d,J=9Hz), 7.87〜7.91(3H,m),13.28(1H,s). 実施例39 2′−カルボキシメトキシ−4−n−ヘプチル−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコンの製造 2′−カルボキシメトキシ−4′−(3−メチル−2−
ブテニロキシ)アセトフェノン3.48gと4−n−ヘプチ
ルベンズアルデヒド2.80gをエタノール120mlに溶解し、
水酸化カリウム3.5gを加え、50分間撹拌した。希硫酸に
て中和し、析出物を濾取した。水洗、乾燥後、エタノー
ルより再結晶し、淡黄色針状晶4.10gを得た。
m.p.106〜107℃ MS m/z:464(M+),189,69 PMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,t,J=7Hz), 1.19〜1.27(8H,m),1.57(2H,m),1.73(3H,s), 1.76(3H,s),2.60(2H,t,J=7Hz), 4.62(2H,d,J=7Hz),4.90(2H,s), 5.44(1H,t,J=7Hz),6.64〜6.69(2H,m), 7.23(2H,d,J=8Hz),7.59(1H,d,J=16Hz), 7.67(1H,d,J=9Hz),7.68(2H,d,J=8Hz), 7.96(1H,d,J=16Hz),13.27(1H,s). 実施例40、41 実施例39と同様にして、表4に示す化合物を得た。
実施例42 4−t−ブチル−2′−ヒドロキシ−4′−(3−メチ
ル−2−ブテニロキシ)カルコンの製造 2′−ヒドロキシ−4′−(3−メチル−2−ブテニロ
キシ)アセトフェノン54.4gと4−t−ブチルベンズア
ルデヒド40.0gをエタノール1000mlに溶解し、水酸化カ
リウム81.2gを加え、40℃で19時間撹拌した。希塩酸に
て中和し、析出物を濾取した。水洗、乾燥後、イソプロ
パノールより再結晶し、黄色粉状物4−t−ブチル−
2′−ヒドロキシ−4′−(3−メチル−2−ブテニロ
キシ)カルコン47.6gを得た。
実施例43 4−t−ブチル−2′−エトキシカルボニルメトキシ−
4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコンの製
造 4−t−ブチル−2′−ヒドロキシ−4′−(3−メチ
ル−2−ブテニロキシ)カルコン45.1gをアセトン500ml
に溶解し、水酸化カリウム10.6gを加え、5分間撹拌し
た。さらにブロモ酢酸エチル21.5gを加え、45分間撹拌
した。希塩酸にて中和し、析出した結晶を濾取した。水
洗、乾燥後、エタノールより再結晶し、淡黄色粉状物の
4−t−ブチル−2′−エトキシカルボニルメトキシ−
4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン47.6
gを得た。
m.p.78〜79℃ 実施例44 4−t−ブチル−2′−カルボキシメトキシ−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコンの製造 4−t−ブチル−2′−エトキシカルボニルメトキシ−
4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン47.3
gをエタノール600mlに溶解し、炭酸カリウム29.0gを水1
00mlに溶かして加え、45℃にて8時間反応させた。希硫
酸で中和し、析出してくる結晶を濾取した。水洗、乾燥
後、エタノールにて再結晶し、黄色針状晶の4−t−ブ
チル−2′−カルボキシメトキシ−4′−(3−メチル
−2−ブテニロキシ)カルコン29.9gを得た。
m.p.136〜139℃ PMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.78(3H,s), 1.83(3H,s),4.60(2H,d,J=7Hz),4.79(2H,s), 5.48(1H,t,J=7Hz),6.57(1H,d,J=2Hz), 6.68(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.31(1H,d,J=16Hz), 7.45(2H,d,J=9Hz),7.58(2H,d,9Hz), 7.75(1H,d,J=9Hz),7.81(1H,d,J=16Hz). 実施例45 4−(t−ブチル)−2′−(1−カルボキシエトキ
シ)−4′−(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコ
ンの製造 (1)水素化ナトリウム4.0gをジメチルホルムアミド40
mlに懸濁させ、これに2′−ヒドロキシ−4′−(3−
メチル−2−ブテニロキシ)アセトフェノン22.0gをジ
メチルホルムアミド10mlに溶解させて滴下した。ついで
2−ブロモプロピオン酸エチルエステル18.5gをジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させて滴下した。室温にて3
時間撹拌後、希塩酸にて中和した。酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し31.6gの油状物を得
た。この油状物をエタノール320mlに溶解させ、炭酸カ
リウム(40g)水溶液35mlを加え、70℃にて7時間撹拌
した。希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。水
洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をイソプロピル
エーテルで再結晶し、白色粉状物の2′−(1−カルボ
キシエトキシ)−4′−(3−メチル−2−ブテニロキ
シ)アセトフェノン19.7gを得た。
(2) 2′−(1−カルボキシエトキシ)−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)アセトフェノン1.1g
と4−(t−ブチル)ベンズアルデヒド0.62gをエタノ
ール20mlに溶解させ、水酸化カリウム0.84gを加え、45
分間撹拌した。希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をn−ヘ
キサン:酢酸エチル(10:1)混液にてシリカゲルカラム
クロマト分画後、ベンゼン−n−ヘキサンより再結晶、
淡黄色粉状物の表記化合物0.91gを得た。
m.p.119〜122℃ 実施例46〜48 実施例45と同様にして表5に示す化合物を得た。
実施例49 2′−カルボキシメトキシ−4′−(3−メチル−2−
ブテニロキシ)−4−(1−(E)−オクテニル)カル
コンの製造 テレフタルアルデヒド15.7g、およびn−ヘプチルトリ
フェニルホスホニウムブロマイド51.6gをジオキサン136
mlに溶解させ、水2.7mlを加えた。さらに炭酸カリウム3
2.3gを加え、還流下、激しく撹拌した。10時間後、反応
液を冷却し、n−ヘキサンを加えた。析出した結晶を濾
去し、溶媒を減圧下留去した。残った油状物を5%イソ
プロピルエーテルを含むn−ヘキサンにてシリカゲルク
ロマト分画を行ない4−(1−オクテニル)ベンズアル
デヒド21.9gを油状物として得た。
(2) 2′−カルボキシメトキシ−4′−(3−メチ
ル−2−ブテニロキシ)アセトフェノン9.35g、および
4−(1−オクテニル)ベンズアルデヒド7.37gをエタ
ノール170mlに溶解させ、水酸化カリウム11.5gを加え、
45分撹拌した。希塩酸にて中和し析出した結晶を濾取し
た。90%エタノールより再結晶し、淡黄色粉状物の表記
化合物2′−カルボキシメトキシ−4′−(3−メチル
−2−ブテニロキシ)−4−(1−(E)−オクテニ
ル)カルコン9.2gを得た。
m.p.103〜105℃ MS m/z:476(M+),69 RMR(DMSO−d6)δ:0.87(3H,t,J=7Hz), 1.22〜1.52(8H,m),1.73(3H,d,J=1Hz), 1.76(3H,s),2.14〜2.28(2H,m), 4.62(2H,d,J=7Hz),4.91(2H,s), 5.40〜5.50(1H,m),6.39〜6.44(2H,m), 6.64〜6.70(2H,m),7.42(2H,d,J=8Hz), 7.59(1H,d,J=16Hz),7.68(1H,d,J=8Hz), 7.71(2H,d,J=8Hz),7.98(1H,d,J=16Hz). 13.26(1H,s). 実施例50〜52 実施例49と同様にして表6に示す化合物を得た。
実施例53 2′−(1−カルボキシメトキシ)−4′−(3−メチ
ル−2−ブテニロキシ)−4−(4−ペンテニル)カル
コンの製造 (1) マグネシウム970mgをテトラヒドロフラン20ml
に懸濁し、この懸濁液に4−ブロモ−1−ブテン5.4gの
テトラヒドロフラン溶液20mlを50℃に保ちながら滴下し
た。続いて、4−ブロモベンジルブロマイド10.0gのテ
トラヒドロフラン溶液20mlをゆっくり滴下した。1時間
還流した後、希塩酸で酸性とし、n−ヘキサンで抽出し
た。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をn−ヘキ
サンにてシリカゲルカラムクロマト分画し、1.14gの4
−(4−ペンテニル)ブロモベンゼンを得た。
(2) 4−(4−ペンテニル)ブロモベンゼン1.13g
をテトラヒドロフラン20mlに溶解させ、ドライアイス−
アセトン冷却下、n−ブチルリチウムの1.5モルn−ヘ
キサン溶液4.0mlを滴下し、15分間撹拌した。続いてジ
メチルホルムアミド0.58mlを加え1時間撹拌した後、水
50mlを加え、エーテル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減
圧留去することにより、850mgの4−(4−ペンテニ
ル)ベンズアルデヒドを得た。
(3) 2′−(1−カルボキシメトキシ)−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)アセトフェノン1.12
gと4−(4−ペンテニル)ベンズアルデヒド850mgをイ
ソプロピルアルコール15mlに溶解させ、水酸化カリウム
670mgを加え、15分撹拌した。希塩酸で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣を酢
酸エチル−n−ヘキサンから再結晶することにより、92
0mgの表題化合物を淡黄色粉状物として得た。
m.p.116〜118℃ 実施例54〜56 実施例53と同様にして表7に示す化合物を得た。
実施例57 2′−(1−カルボキシメトキシ)−4′−(3−メチ
ル−2−ブテニロキシ)−4−(2−プロペニル)カル
コンの製造 (1)4−ブロモベンズアルデヒド27.75g,エチレング
リコール12gおよびp−トルエンスルホン酸を触媒量を
ベンゼンに溶解させ、ウオターセパレーターを用いて、
2時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留
することにより、2−(4−ブロモフェニル)−1,3−
ジオキソラン27.9gを得た。
(2)マグネシウム486mgをテトラヒドロフラン20mlに
懸濁し、この懸濁液に2−(4−ブロモフェニル)−1,
3−ジオキソラン4.58gのテトラヒドロフラン溶液40mlを
50℃に保ちながら滴下した。続いて、アリルブロマイド
4.84gのテトラヒドロフラン溶液20mlをゆっくり滴下
し、1時間還流した後、希塩酸で処理し、エーテルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテ
ル:n−ヘキサン(1:100)の混合溶媒にてシリカゲルカ
ラムクロマト分画し、900mgの4−(2−プロペニル)
ベンズアルデヒドを得た。
(3)2′−(1−カルボキシメトキシ)−4′−(3
−メチル−2−ブテニロキシ)アセトフェノン834mgと
4−(2−プロペニル)ベンズアルデヒド500mgをエタ
ノール10mlに溶解させ、水酸化カリウム842mgを加え、2
0分撹拌した。希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣を酢酸エチル−n
−ヘキサンから再結晶することにより、645mgの表題化
合物を淡黄色針状晶として得た。
m.p.125〜126℃ 試験例1 ストレス潰瘍抑制作用試験 (検体) 検体は、表8に示した検体番号と同じ番号の実施例で得
られた化合物を用いた。
また、対照化合物として次のA〜Eの化合物を用いた。
A:4−カルボキシ−2′−カルボキシメトキシ−4′−
(3−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン B:2′,4−ビス(カルボキシメトキシ)−4′−(3−
メチル−2−ブテニロキシ)カルコン C:2′−カルボキシメトキシ−4,4′−ビス(3−メチル
−2−ブテニロキシ)カルコン D:2′−カルボキシメトキシ−4−メチル−4′−(3
−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン E:2′−カルボキシメトキシ−4′−(3−メチル−2
−ブテニロキシ)−4−n−プロピルカルコン (試験方法) K.Takagiら,Japan J.Pharmacol.,第18巻,第9頁(1968
年)に記載の方法によりストレス潰瘍抑制作用試験を行
なった。
すなわち、24時間絶食させた体重160〜180gのウイスタ
ー系雄性ラット(1群7匹)に0.4%CMCに懸濁させて調
製した被験薬(50mg/kgないし100mg/kg)を経口投与し
て、ストレス負荷用金網ゲージに入れて23℃の恒温槽に
胸骨下まで浸し、7時間後に開腹して胃体部に発生した
びらん面積を測定し、抑制率を計算した。
(結果) 結果を表8に示す。
試験例2 胃粘膜保護作用試験 (検体) 検体は、表9に示した検体番号と同じ番号の実施例で得
られた化合物を用いた。また、対照化合物としては、試
験例1と同様のA〜Eの化合物を用いた。
(試験方法) A.RobertらのGastoenterology第77巻 第433頁〜第443
頁(1979年)に記載の方法により、0.6N−塩酸惹起胃障
害(胃粘膜保護作用)試験を行なった。
すなわち、1群7匹のウイスター系雄性ラット(体重18
0〜210g)を24時間絶食させた。このラットに0.4%CMC
に懸濁させて調製した薬物の当該用量(50mg/kgないし1
00mg/kg)を経口投与した。2時間室温に放置後、0.6N
−塩酸を1ml/ラット経口投与した。さらに1時間室温に
放置した後、ラットを屠殺し、胃体部に発生した胃粘膜
病変の長さを測定し、その総和を1匹当りの病変係数と
した。
薬物投与群の病変係数を無投与群の病変係数と比較し、
抑制率を算出した。
(結果) 結果は表9に示す。
試験例3 胃内潅流法による胃酸分泌抑制試験 (検体) 検体1:実施例44の化合物 対照検体:2′−カルボキシメトキシ−4,4′−ビス(3
−メチル−2−ブテニロキシ)カルコン (試験方法) K.Watanbeらのヨーロピアン ジャーナル オブ ファ
ーマコロジー(Eur.J.Pharmacology)第90巻 第11頁〜
第17頁(1983年)に記載の方法に準じて、胃内潅流法に
よる胃酸分泌抑制試験を行なった。
すなわち、18時間絶食した体重300〜350gのウイスター
系ラット(1群4匹)をウレタン(1.25g/kg,s.c.)麻
酔下に開腹し、前胃部および十二指腸部から胃内に向け
てそれぞれ胃内潅流液用カニューレを挿入した。胃内潅
流液は生理食塩水を用い、ペリスポンプにより前胃部の
カニューレから胃内に流入させ、十二指腸部位のカニュ
ーレより流出してきた潅流液を5分間隔でサンプリング
し、0.02規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH stat
で測定(終点pH7.0)し、分泌された酸の量を測定し
た。
酸分泌の刺激は2−デオキシ−D−グルコース(200mg/
kg,s.c.)およびインドメタシン(20mg/kg,s.c.)で行
ない、その投与80分後に検体を5%アラビアゴム水溶液
に懸濁して腹腔内投与し、5時間の胃酸分泌量を測定
し、コントロール群(5%アラビアゴム水溶液のみ投
与)のそれから胃酸分泌抑制率を算出した。
(結果) 結果は表10に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中嶋 由茂元 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 (式中、R1は2位または4位に置換した炭素数4〜15の
    直鎖状,分枝状,環状のアルキル基または炭素数3〜15
    のアルケニル基を、R2は水素原子,炭素数1〜3の直鎖
    状または分枝状のアルキル基、Xは炭素数1〜3の直鎖
    状または分枝状アルキレン基を示す。)で表わされるカ
    ルコン誘導体。
  2. 【請求項2】一般式 (式中、R1は2位または4位に置換した炭素数4〜15の
    直鎖状,分枝状,環状のアルキル基または炭素数3〜15
    のアルケニル基を示す。)で表わされる2′−ヒドロキ
    シカルコン誘導体。
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