JPH068294B2

JPH068294B2 - 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩

Info

Publication number: JPH068294B2
Application number: JP60037130A
Authority: JP
Inventors: 勲渡辺; 海秀桃井; 徹平岩; 哲小野; 譲二中野; 勝之南雲; 宏育高木
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1985-02-26
Filing date: 1985-02-26
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: JPS61197578A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（Ｉ）「式中、Ｒ¹およびＲ⁵は、同一または異なって低級アル
キル基を；Ｒ²は、ピリジルまたはイミダゾリル基を；
Ｒ³は、ハロゲン原子、トリハロ低級アルキル基および
ニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基を；Ｒ⁴は、エステル化されたカル
ボキシル基を；Ｒ⁶は、水素原子、低級アルキル基、ア
リール基またはアルアルキル基を；Ａは、アルキレン、
アルキレンオキシアルキレンまたはアルキレンチオアル
キレン基を；Ｂは、アルキレンもしくはアルケニレン基
または結合手を；Ｙは、ビニレン基を；Ｚは、酸素もし
くは硫黄原子またはアルキレン基を示す。」で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体お
よびその塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
ジメチルエステル（一般名：ニフェジピン、米国特許第
3,644,627号）および２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル−５−メチルエステル・塩酸
塩（一般名：ニカルジピン、特公昭55-45075号）などの
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が脳循環障害や心臓循
環障害の治療剤として有用であることが知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を有する
が、脳および心臓循環障害の一因である血栓に対する作
用は十分なものとはいえない。

従って、血管拡張作用のみならず、血小板凝集抑制作用
を有する化合物の開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究を行った
結果、従来知られている１，４−ジヒドロピリジン誘導
体のカルボキシル基に、一般式〔式中、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ＹおよびＺは前記したと同
様の意味を有する〕で表わされる基を導入した化合物、すなわち、一般式
（Ｉ）で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体およびその塩が、血管拡張作用のみならず、優れた
血小板凝集作用をも有し、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓
剤、脳および心臓循環障害治療剤として極めて有用なも
のであることを見出し、本発明を完成した。

以下、本発明化合物について詳説する。

本明細書において、低級アルキル基とは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルのＣ_１〜４アルキル
基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシのＣ_１〜４ア
ルコキシ基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、
ナフチルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、
ベンジル、フェネチル、メチルベンジル、クロロベンジ
ル、メトキシベンジルなどの置換または非置換アリール
−低級アルキル基を；アルキレン基とは、たとえば、メ
チレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メチ
ルトリメチレンなどのＣ_1〜6アルキレン基を;アルキレンオキシアルキレン
基とは、たとえば、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレン、プロピレンオキシエチ
レンなどの鎖中に酸素原子を有する_C1〜6アルキレンオキシC_1〜6アル
キレン基を;アルキレンチオアルキレン基とは、たとえば、メチレンチオエチレン、エチレ
ンチオエチレン、プロピレンチオエチレンなどの鎖中に硫黄原子を有するC
_1〜6アルキレンチオC_1〜6アルキレン基を;アルケニレン基とは、たとえば、プロ
ペニレン、メチルプロペニレンなどのC_2〜4アルケニレン基を;ハロゲン原子とは、
たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを
意味する。Ｒ³の置換されていてもよいフェニル基の置換基として
挙げられているトリハロ低級アルキル基としては、たと
えば、トリフルオロメチルが挙げられる。

Ｒ⁴のエステル化されたカルボキシル基におけるエステ
ル形成基としては、当該分野で通常知られているエステ
ル形成基が挙げられ、該エステル形成基としては、たと
えば、低級アルキル基；メトキシエチル、メトキシプロ
ピル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエ
チルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチ
オエチル、エチルチオエチル、プロピルチオエチル、ブ
チルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル
基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルなどの
Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル基；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−（４−ク
ロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノプロピルなどのＮ−アルアルキル
−Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル基；Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−メチルアミノエチルなどのＮ−アリール−Ｎ
−低級アルキルアミノ−低級アルキル基；Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノエチルなどのＮ，Ｎ−ジアルアルキルアミ
ノ−低級アルキル基などの基が挙げられる。

Ｙとしては、酸素もしくは硫黄原子またはビニレン基が
挙げられる一般式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の塩と
しては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒
石酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との塩；メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベ
ンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙げられ
る。

本発明化合物は光学異性体、幾何異性体および互変異性
体を包含するものであり、さらにすべての水和物および
結晶形を包含するものである。

一般式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体または
その塩は自体公知の方法、たとえば、つぎに示す方法に
よって製造することができる。

〔式中、Ｒ⁷はハロゲン原子、アルカンスルホニルオキ
シ基またはアレーンスルホニルオキシ基を、Ｄはアルキ
レン基またはアルケニレン基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ＹおよびＺは
前記したと同様の意味を有する。〕製法１一般式(II)、(III)および(IV)の化合物を溶媒の存在下
または不存在下に反応させることにより一般式（Ｉ）の
化合物が得られる。使用される溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノ
ール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコール、メチルセロソルブなどのアルコール
類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化
メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢
酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリ
ルなどのニトリル類；酢酸、プロピオン酸、ジクロロ酢
酸などのカルボン酸類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類およ
び水などが挙げられ、これらの溶媒を２種類以上混合し
て使用してもよい。

本反応において、一般式(II)および(III)の化合物の使
用量は、一般式(IV)の化合物に対してそれぞれ0.5〜2.0
倍モルが好ましい。また、本反応は３０〜１５０℃で、
１〜２４時間実施すればよい。

製法２一般式（Ｖ）の化合物と一般式(VI)の化合物またはその
塩とを脱酸剤および溶媒の存在下もしくは不存在下で反
応させることによって一般式（Ｉ）の化合物が得られ
る。使用される脱酸剤としては、たとえば、トリエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのア
ミン類が、また溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
いものであればよく、たとえば、製法１で述べたと同様
の溶媒類がそれぞれ挙げられる。なお、一般式(VI)の化
合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸との塩
が挙げられる。

本反応において、一般式(VI)の化合物の使用量は、一般
式（Ｖ）の化合物に対して0.5〜1.0倍モルが好ましく、
また、脱酸剤の使用量は一般式(VI)の化合物に対し等モ
ル以上であればよいが、過剰量使用することによって溶
媒として兼ねさせることもできる。また、本反応は３０
〜１２０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。

製法３一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ⁶が水素原子である化合
物（一般式（Ｘ）の化合物）は一般式(VII)の化合物と
一般式(VIII)の化合物とを脱水縮合反応に付して得られ
る一般式(IX)の化合物を還元反応に付すことによっても
得ることができる。

脱水縮合反応は、たとえば、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類；エタノール、２−プロパノールなど
のアルコール類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒中、必要なら
ば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩
酸、硫酸などの酸触媒および／またはモレキュラシーブ
スなどの脱水剤の存在下で行われる。本反応において、
一般式(VIII)の化合物の使用量は、一般式(VII)の化合
物に対して1.0〜1.5倍モルが好ましい。また、本反応は
３０〜１２０℃で、１〜１２時間実施すればよい。この
ようにして得られる一般式(IX)の化合物は単離すること
なく、つぎの反応に付してもよい。

還元反応は、たとえば、メタノール、エタノールなどの
溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウムなどの還元剤を作用させることにより行われ
る。本反応において、還元剤の使用量は、一般式(IX)の
化合物に対して0.25〜1.0倍モルが好ましい。また、本
反応は０〜３０℃で、0.5〜５時間実施すればよい。

また、本発明化合物を製造するための原料である一般式
(III)、(IV)、(VI)および(VIII)で表わされる化合物
は、たとえば、つぎに示す方法あるいは自体公知の方法
を組合せることによって製造することができる。

１）一般式(III)の化合物の製法〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記したと同様の意味を有す
る〕一般式(III)の化合物は、たとえば、ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J.Am.Chem.S
oc.)，６７，1019(1945)などに記載の方法に準じて、一
般式(XI)の化合物にアンモニアを反応させることによっ
て製造することができる。

２）一般式(IV)の化合物、一般式(VI)の化合物またはそ
の塩並びに一般式(VIII)の化合物の製法〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺ
は前記したと同様の意味を有し、Ｒ⁸は水素原子または
アルコキシ基を、Ｂ¹はアルキレンまたはアルケニレン
基を示す。〕一般式(VI)の化合物またはその塩は一般式(XII)の化合
物に塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンなどのハ
ロゲン化剤または塩化メシル、塩化エタンスルホニルな
どのハロゲン化アルカンスルホニルもしくは塩化ベンゼ
ンスルホニル、塩化トシルなどのハロゲン化アレーンス
ルホニルを作用させることによって得られる。なお、こ
のものは単離することなくつぎの反応に用いることもで
きる。

一般式(VIII)の化合物は一般式(XII)の化合物に過酸化
ニッケル、二酸化マンガンなどの酸化剤を作用させるこ
とによって得られる。

一般式(IV)の化合物は、一般式(VI)の化合物またはその
塩と一般式(XIII)の化合物とを反応させて得られる一般
式(XIV)の化合物に、たとえば、ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.So
c.)，９７，1978(1910)およびジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.So
c.)，７５，5400(1953)などに記載の方法に準じて、ジ
ケテン、ジケテン＝アセトン付加体などを反応させるこ
とによって製造することができる。

一般式(XII)の化合物は、一般式(XV)の化合物を、たと
えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナト
リウムなどの還元剤による通常の還元反応に付すことに
よって製造することができる。

一般式(IV)の化合物および一般式(XIV)の化合物は新規
化合物であり、これらは有用な中間体である。

このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、抽
出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの通常の方法
によって単離精製することができる。また、一般式
（Ｉ）の化合物の塩は自体公知の方法によって得ること
ができる。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

被検物質： 1.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソプロピルエス
テル 2.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−メチルエステル 3.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−（２−メトキシ）
エチルエステル 4.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル 5.２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４
−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチ
ルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソプロピ
ルエステル 6.２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−
〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−
メチルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソプ
ロピルエステル 7.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕アリル〕アミノ〕
エチル〕エステル−５−イソプロピルエステル 8.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリジル−３−
イルメチル）フェニル」−２−メチルアリル〕アミノ〕
エチル〕エステル−５−イソプロピルエステル 9.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−〔４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）フェニル〕アリル〕アミノ〕エチ
ル〕エステル−５−イソプロピルエステル 10.２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルオキシ）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−エチルエステルニカルジピン：２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル−５−メチルエステル・塩酸塩 OKY-1581：（Ｅ）−３−〔４−（３−ピリジルメチル）
フェニル〕−２−メチルプロペン酸ナトリウムなお、本発明被検物質は塩酸塩として用いた。

1.椎骨動脈血流量増加作用ペントバルビタールナトリウム（３０mg／kg、i.v.）で
麻酔したイヌ（雑種、１２〜２２kg、−群２〜３頭）の
椎骨動脈血流量を電磁血流計（日本光電工業、MFV-210
0）で測定した。被検物質を蒸留水で１mg／ｍ濃度に
調製し、生理食塩水で目的濃度に希釈した溶液を静脈よ
り投与した。塩酸パパベリン１mg／kg(i.v.)と同じ活性
を示す被検物質の用量を求め、塩酸パパベリンの用量
（１mg／kg）との比を算出し、効力比として表わした。

その結果を表−１に示す。

2.トロンボキサン合成酵素阻害作用一夜絶食させたラット（ウィスター系、雄、３００〜３
５０ｇ、一群４匹）に被検物質水溶液を経口投与し、１
時間後に腹部大動脈からクエン酸採血する。１×１０⁹
／ｍの多血小板血漿(PRP)２ｍを３７℃で２分間プ
レインキュベーションする。ついで、１０mMアラキドン
酸ナトリウム0.１ｍを加え、６分間反応させた後、イ
ンドメタシンを加えて反応を停止させる。反応液を除蛋
白処理し、ＴＢＡ（チオバルビツール酸）試薬と反応さ
せた後、ｎ−ブタノール３ｍで抽出する。この抽出液
を比色定量（λ＝５３２nm）してマロンジアルデヒド(M
DA)産生量を測定する。同一個体から得た乏血小板血漿
(PPP)についても同様に操作してＭＤＡ産生量を測定
し、その差をＭＤＡ値とする。コントロール群のＭＤＡ
値と比較し、被検物質によるＭＤＡ産生抑制率（％）を
求めた。

その結果を表−２に示す。

3.抗血栓作用（マウス肺梗塞モデルに対する作用）ジー・ディミンノ(G.Diminno)およびエム・ジェイ・シ
ルバー(M.J.Silver)の方法〔ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメ
ンタル・セラピー(J.Pharmacol.Exp.Therap.)，２２５
(1)５７〜６０(1983)〕に準じて行った。すなわち、マ
ウス（ICR系、雄、４週令）に被検物質水溶液を経口投
与し、１時間後にコラーゲン（１５０μｇ／ｍ）、エ
ピネフリン（１００μＭ）の混液0.15ｍを静脈内投与
し、麻痺時間を測定した。コントロール群の麻痺時間と
比較し、被検物質による麻痺時間短縮率（％）を求め
た。なお、死亡例は麻痺時間を１５分として計算した。

その結果を表−３に示す。

4.急性毒性マウス（ＩＣＲ系、雄、４週令、一群５匹）における被
検物質２、７、８、９および１０の静脈内投与による
ＬＤ₅₀値は３０mg／kg以上であった。

以上の結果から、本発明化合物は優れた血管拡張作用お
よびトロンボキサン合成酵素阻害作用にもとづく血小板
凝集抑制作用すなわち抗血栓作用を有し、しかも低毒性
であることが容易に理解できる。

従って本発明化合物は、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓
剤、脳および心臓循環障害治療剤などとして有用な化合
物である。

本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体または
医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤
を適宜混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末または
注射剤などの形態で経口または非経口投与できる。投与
量は経口投与の場合、通常成人１日当り１０〜６００mg
程度で、これを１回または数回に分けて投与されるが、
年令、体重および症状に応じて適宜選択される。

〔実施例〕

以下、本発明をさらに詳細に説明するために、参考例、
実施例および製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定
されるものではない。

参考例１（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェ
ニル〕アクリル酸エチルエステル24.0ｇを無水ジエチル
エーテル２００ｍに溶解させ、これに氷冷下で水素化
リチウムアルミニウム2.4ｇを１時間を要して少量ずつ
加える。氷冷下で１時間、さらに室温で１時間反応させ
た後、氷冷下で含水テトラヒドロフラン（含水率：１０
ｖ／ｖ％）９１ｍを少量ずつ加える。不溶物を濾去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物をクロロ
ホルム２００ｍに溶解させ、これに水４０ｍを加え
た後、２Ｎ塩酸でpH7.0に調整する。有機層を分取し、
水５０ｍおよび飽和食塩水５０ｍで順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光
シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチ
ル（容量比１：１）〕で精製すれば、無色油状の（Ｅ）
−３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕
アリルアルコール10.5ｇ（収率52.0％）を得る。これを
クロロホルムおよびジエチルエーテルの混合溶媒で結晶
化すれば、融点８１〜８２℃を示す無色針状晶を得る。

IR(KBr)cm^-1:3240 NMR(CDC_３）δ値： 3.85(2H,s),4.23(1H,s),4.27(2H,d,J＝4.5Hz),6.28(1H,
dt,J＝16Hz,4.5Hz),6.50(1H,d,J＝16Hz),6.85〜7.55(6
H,m),8.20〜8.51(2H,m) 同様にして、つぎの化合物を得る。

○（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フ
ェニル〕−２−メチルアリルアルコール（無色油状） IR（フィルム）cm^-1：3350〜3230 NMR(CDC_３）δ値： 1.92(3H,bs),3.98(2H,s),4.25(3H,bs),6.63(1H,bs),6.9
0〜7.68(6H,m),8.40〜8.70(2H,m) ○（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルオキシ）フ
ェニル〕−２−メチルアリルアルコール（無色油状） IR（フィルム）cm^-1：3500〜3100,1600 NMR(CDC_３）δ値： 1.89(3H,s),3.50(1H,bs),4.16(2H,s),6.46(1H,s),6.82
〜7.36(6H,m),8.20〜8.42(2H,m) 参考例２無水塩化アルミニウム1.6ｇを無水ジエチルエーテル３
６ｍに溶解させ、これに氷冷下で水素化リチウムアル
ミニウム1.3ｇを１０分間を要して少量ずつ加える。室
温で３０分間攪拌した後、この溶液に（Ｅ）−３−〔４
−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕アルク
ル酸エチルエステル5.9ｇの無水テトラヒドロフラン４
８ｍ溶液を氷冷下で３０分間を要して滴下し、室温で
１時間反応させる。ついで、氷冷下で含水テトラヒドロ
フラン（含水率：１０ｖ／ｖ％）５０ｍを加え、不溶
物を濾去して、メタノール２０ｍずつで５回洗浄す
る。洗液と濾液を合し、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た油状物にクロロホルム１００ｍおよび水５０ｍを
加えて溶解させる。有機層を分取し、水５０ｍおよび
飽和食塩水５０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−
２００，溶出溶媒；クロロホルム：エタノール（容量比
２０：１）〕で精製すれば、無色油状の（Ｅ）−３−
〔４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ア
リルアルコール4.0ｇ（収率81.3％）を得る。これを塩
化メチレンおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒で
結晶化すれば、融点９７〜９９℃を示す無色針状晶を得
る。

IR(KBr)cm^-1:3170 NMR(CDC_３）δ値： 4.29(2H,d,J＝4.5Hz),4.50(1H,s),5.01(2H,s),6.08〜7.
46(9H,m) 参考例３３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕ア
リルアルコール0.50ｇをエタノール１０ｍに溶解さ
せ、これに５％パラジウム−炭素0.10ｇを加えて水素雰
囲気下、室温で2.5時間攪拌する。反応液を濾過し、減
圧下に濾液を濃縮すれば、無色油状の３−〔４−（ピリ
ジン−３−イルメチル）フェニル〕プロパノール0.50ｇ
（収率99.1％）を得る。

IR（フィルム）cm^-1:3300 NMR(CDC_３）δ値： 1.62〜2.14(2H,m),2.51〜2.84(2H,m),3.50〜3.97(4H,
m),5.51(1H,bs),6.82〜7.55(6H,m),8.16〜8.60(2H,m) 参考例４ (1)（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）
フェニル〕−２−メチルアリルアルコール1.85ｇを塩化
メチレン9.25ｍに溶解させ、氷冷下で塩化チオニル2.
80ｍを滴下した後、加熱還流下で３０分間反応させ
る。減圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを留去すれ
ば、油状の（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルメ
チル）フェニル〕−２−メチルアリルクロリドの塩酸塩
を得る。ついで、これを塩化メチレン9.25ｍに溶解さ
せる。

(2)２−メチルアミノエタノール1.86ｍおよび塩化メ
チレン9.25ｍの混合液に氷冷下で(1)で得られた塩化
メチレン溶液を滴下した後、室温で一夜反応させる。つ
いで、反応液を水１０ｍずつで３回洗浄した後、水１
８ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH1.5に調整する。水層を
分取し、クロロホルム９ｍずつで４回洗浄した後、酢
酸エチル１８ｍを加え、炭酸水素ナトリウムでpH8.0
に調整する。有機層を分取し、水９ｍで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和
光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；クロロホルム：エ
タノール（容量比２０：１）〕で精製すれば、無色油状
の２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリ
ジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エタノール1.36ｇ（収率59.4％）を得る。

IR（液膜）cm^-1：ν_ＯＨ3400 NMR(CDC_３）δ値：参考例５ (1)３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニ
ル〕プロパノール2.04ｇを塩化メチレン１０ｍに溶解
させ、氷冷下で塩化チオニル3.26ｍを滴下した後、加
熱還流下で１時間反応させる。減圧下に溶媒および余剰
の塩化チオニルを留去すれば、油状の３−〔４−（ピリ
ジン−３−イルメチル）フェニル〕プロピルクロリドの
塩酸塩を得る。

(2)(1)で得られた塩酸塩に２−メチルアミノエタノール
７ｍを加え、１００℃で３０分間反応させる。減圧下
に余剰の２−メチルアミノエタノールを留去し、得られ
た残留物に塩化メチレン３０ｍおよび水２０ｍを加
え、室温で３０分間攪拌した後、有機層を分取する。つ
いで、有機層を水２０ｍおよび飽和食塩水１０ｍで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フ
ェニル〕プロピル〕アミノ〕エタノール2.44ｇ（収率9
5.7％）を得る。

IR（液膜）cm^-1：ν_ＯＨ3350 NMR(CDC_３）δ値：参考例６ (1)３−〔４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェ
ニル〕アリルアルコール2.11ｇを塩化メチレン１１ｍ
に溶解させ、氷冷下で塩化チオニル3.57ｍを滴下した
後、加熱還流下で１時間反応させる。減圧下に溶媒およ
び余剰の塩化チオニルを留去すれば、油状の３−〔４−
（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕アリルク
ロリドの塩酸塩を得る。これを塩化メチレン８ｍに溶
解させる。

(2)２−メチルアミノエタノール3.94ｍおよび塩化メ
チレン６ｍの混合液に氷冷下で(1)で得られた塩化メ
チレン溶液を滴下した後、室温で一夜反応させる。反応
液を水２０ｍずつで２回および飽和食塩水１０ｍで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；
クロロホルム：エタノール（容量比２０：１〜１０：
１）〕で精製すれば、無色油状の２−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−〔３−〔４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェ
ニル〕アリル〕アミノ〕エタノール1.7ｇ（収率63.7
％）を得る。

IR（液膜）cm^-1：ν_ＯＨ3200 NMR(d₆-DMSO)δ値： 2.23(3H,s),2.48(2H,t,J＝6Hz),3.14(2H,d,J＝6Hz),3.5
4(2H,t,J＝6Hz),4.15(1H,s),5.16(2H,s),6.21(1H,dt,J
＝16Hz,6Hz),6.56(1H,d,J＝16Hz),6.84〜7.81(7H,m) 同様にして、つぎの化合物を得た。

○２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリ
ジン−３−イルメチル）フェニル〕アリル〕アミノ〕エ
タノール（無色油状） NMR(CDC_３）δ値： 2.30(3H,s),2.58(2H,t,J＝6Hz),3.20(2H,d,J＝6Hz),3.6
8(2H,t,J＝6Hz),3.92(3H,s),6.18(1H,d,J＝16Hz,6Hz),
6.52(1H,d,J＝16Hz),6.80〜7.60(6H,m),8.28〜8.68(2H,
m) ○２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エタノール（無色油状） NMR(CDC_３）δ値：参考例７３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−
２−メチルアリルアルコール0.5ｇをベンゼン５ｍに
溶解させ、これに過酸化ニッケル1.4ｇを加えて、５０
℃で１２時間反応させる。ついで、不溶物を濾去し、ベ
ンゼン１０ｍで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；ベン
ゼン：酢酸エチル（容量比５：１）〕で精製すれば、淡
黄色油状の３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フ
ェニル〕−２−メチルアクリルアルデヒド0.48ｇ（収率
96.0％）を得る。

IR（液膜）cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1665 NMR(CDC_３）δ値： 2.01(3H,d,J＝2Hz),3.96(2H,s),6.86〜7.56(7H,m),8.20
〜8.50(2H,m),9.45(1H,s) 実施例１ (1)２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エタノール1.26ｇを酢酸エチル５ｍに溶
解させる。この溶液にジケテン0.36ｍおよび酢酸エチ
ル１ｍの混合液を加熱還流下で１時間を要して滴下
し、さらに同温度で３０分間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；ベン
ゼン：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製すれば、無
色油状のアセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）
−３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕
−２−メチルアリル〕アミノ〕エチルエステル1.06ｇ
（収率65.8％）を得る。

IR（液膜）cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1740,1720 NMR(CDC_３）δ値： 1.99(3H,bs),2.22(3H,s),2.65(2H,t,J＝6Hz),2.66(3H,
s),3.05(2H,s),3.45(2H,s),3.95(2H,s),4.26(2H,t,J＝6
Hz),6.39(1H,bs),6.92〜7.68(6H,m),8.25〜8.65(2H,m) 同様にして、つぎの化合物を得る。

○アセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−
〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕アリ
ル〕アミノ〕エチルエステル（無色油状） IR（液膜）cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1740,1720 NMR(CDC_３）δ値： 2.21(3H,s),2.30(3H,s),2.65(2H,t,J＝6Hz),3.16(2H,d,
J＝6Hz),3.44(2H,s),3.90(2H,s),4.22(2H,t,J＝6Hz),6.
10(1H,dt,J＝16Hz,6Hz),6.50(1H,d,J＝16Hz),6.84〜7.6
0(6H,m),8.22〜8.62(2H,m) ○アセト酢酸−２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｅ）−３
−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−２
−メチルアリル〕アミノ〕エチルエステル（無色油状） IR（液膜）cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1740,1720 NMR(CDC_３）δ値： 1.90(3H,bs),2.20(3H,s),2.74(2H,t,J＝5Hz),3.14(2H,
s),3.38(2H,s),3.62(2H,s),3.92(2H,s),4.21(3H,t,J＝5
Hz),6.42(1H,bs),6.90〜7.65(11H,m),8.32〜8.70(2H,m) ○アセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−〔４−
（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕プロピル〕ア
ミノ〕エチルエステル（無色油状） IR（液膜）cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1740,1710 ○アセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−〔４−
（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕アリル〕
アミノ〕エチルエステル（無色油状） IR（液膜）cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1735,1710 (2)アセト酢酸−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３
−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−２
−メチルアリル〕アミノ〕エチルエステル1.01ｇ、３−
アミノクロトン酸イソプロピルエステル0.38ｇおよび３
−ニトロベンズアルデヒド0.40ｇを２−プロパノール４
ｍに溶解させ、加熱還流下で３時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル（容量比１：１）〕で精製す
れば、黄色油状の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３
−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル〕−２
−メチルアリル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソ
プロピルエステル1.28ｇ（収率71.5％）を得る。

IR（液膜）cm^-1：ν_NH3320,ν_ｃ＝ｏ1680 NMR(CDC_３）δ値：同様にして、表−４および表−５の化合物を得る。

実施例２ (1)（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルオキシ）
フェニル〕−２−メチルアリルアルコールの塩酸塩0.35
ｇを塩化メチレン５ｍに懸濁させ、これに氷冷下で塩
化チオニル0.18ｍを加え、加熱還流下で３０分間反応
させる。減圧下に溶媒および余剰の塩化チオニルを留去
すれば、油状の（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イ
ルオキシ）フェニル〕−２−メチルアリルクロリドの塩
酸塩を得る。これを塩化メチレン２ｍに溶解させる。

(2)２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−メチルアミノエチル）エステル−５−エチルエ
ステル0.76ｇを塩化メチレン３ｍに溶解させ、これに
氷冷下でトリエチルアミン0.35ｍおよび(1)で得られ
た塩化メチレン溶液を加え、加熱還流下で１０時間反応
させる。反応液を水２ｍずつで２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光
シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチ
ル（容量比２：１）〕で精製すれば、黄色粉末状の２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−〔２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−
３−イルオキシ）フェニル〕−２−メチルアリル〕アミ
ノ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル0.48ｇ（収
率60.8％）を得る。

IR(KBr)cm^-1：ν_NH3330,ν_ｃ＝ｏ1690 NMR(CDC_３）δ値： 1.17(3H,t,J＝8Hz),1.84(3H,bs),2.22(3H,s),2.34(6H,
s),2.60(2H,t,J＝6Hz),2.98(2H,s),3.87〜4.25(4H,m),
5.10(1H,s),6.36(2H,bs),6.84〜8.41(12H,m) (3)(2)で得られた黄色粉末0.40ｇをクロロホルム４ｍ
に溶解させ、氷冷下で７Ｎ−塩酸（エタノール溶液）0.
2ｍを加える。同温度で５分間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去すれば、黄色粉末状の２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルオキシ）
フェニル〕−２−メチルアリル〕アミノ〕エチル〕エス
テル−５−エチルエステルの塩酸塩0.44ｇを得る。

IR(KBr)cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1680 実施例３ (1)２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−アミノエチル）エステル−５−イソプロピルエ
ステル1.0ｇを塩化メチレン１０ｍに溶解させ、これ
に（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フ
ェニル〕−２−メチルアクリルアルデヒド0.59ｇおよび
モレキュラシーブス４Ａ1.0ｇを加え、加熱還流下で３
時間反応させる。モレキュラシーブスを濾去した後、減
圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色油状の２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−〔２−〔Ｎ−
〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３−イルメチル）フ
ェニル〕−２−メチルアリリデン〕アミノ〕エチル〕エ
ステル−５−イソプロピルエステルを得る。これをエタ
ノール８ｍに溶解させる。

(2)(1)で得られたエタノール溶液に氷冷下で水素化ホウ
素ナトリウム0.10ｇを分割添加した後、氷冷下で３０分
間反応させる。ついで酢酸0.15ｍを加えた後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン２０ｍ
および水２０ｍを加えて溶解させる。有機層を分取
し、水２０ｍおよび飽和食塩水１０ｍで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；クロロホル
ム：エタノール（容量比２０：１）〕で精製すれば、黄
色油状の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−〔２−〔Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン
−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリル〕ア
ミノ〕エチル〕エステル−５−イソプロピルエステル1.
33ｇ（収率85.8％）を得る。

IR（液膜）cm^-1：ν_NH3330,ν_ｃ＝ｏ1685 NMR(CDC_３）δ値：実施例４実施例２−(3)と同様に反応させ、つぎの化合物を得
る。

○２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピ
リジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソプロピルエス
テルの塩酸塩（黄色粉末状） IR(KBr)cm^-1：ν_ｃ＝ｏ1690 製剤例２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔４−（ピリ
ジン−３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルアリ
ル〕アミノ〕エチル〕エステル−５−イソプロピルエス
テエルの塩酸塩２５mgを含有する錠剤を、下記添加剤を
用いて、自体公知の方法で調製する。10000錠につい
て：上記化合物 250ｇセルロース 700ｇラクトース 780ｇトウモロコシ澱粉 700ｇステアリン酸マグネシウム 20ｇ水適量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ 9360−4Ｃ (72)発明者南雲勝之富山県富山市松若町９―１ (72)発明者高木宏育富山県上新川郡大沢野町西大沢119

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式「式中、Ｒ¹およびＲ⁵は、同一または異なって低級アル
キル基を；Ｒ²は、ピリジルまたはイミダゾリル基を；
Ｒ³は、ハロゲン原子、トリハロ低級アルキル基および
ニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基を；Ｒ⁴は、エステル化されたカル
ボキシル基を；Ｒ⁶は、水素原子、低級アルキル基、ア
リール基またはアルアルキル基を；Ａは、アルキレン、
アルキレンオキシアルキレンまたはアルキレンチオアル
キレン基を；Ｂは、アルキレンもしくはアルケニレン基
または結合手を；Ｙは、ビニレン基を；Ｚは、酸素もし
くは硫黄原子またはアルキレン基を示す。」で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそ
の塩。