JPH0656789A - 置換ベンジル要素を有するキノリン及びアザキノリンアンギオテンシンｉｉ拮抗剤 - Google Patents
置換ベンジル要素を有するキノリン及びアザキノリンアンギオテンシンｉｉ拮抗剤Info
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉ
〔式中Ｒ１はＨ，Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ペルフル
オロアルキル、フェニル等；Ｒ２はＨ，Ｃ１−８アルキ
ル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯＯＲ５ａ（Ｒ５ａは
Ｈ，Ｃ１−６アルキル、アリール、ＣＨ２−アリー
ル）、ＣＮ、フェニル等；Ｒ３，Ｒ４はＨ、（置換）Ｃ
１−６アルキル；Ｒ９，Ｒ１０はＨ，Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン等；Ｘは−Ｏ−，−
Ｓ（Ｏ）ｘ−（ｘ＝０，１，２），−ＮＲ１３−（Ｒ
１３はＨ，Ｃ１−６アルキル等），−ＣＨ２Ｏ−，−Ｃ
Ｈ２Ｓ（Ｏ）ｘ−等；Ｙは単結合、−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）
ｘ−，−ＮＲ１３，ＣＨ２；Ｚは−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ
Ｒ２４（Ｒ２４はＣ１−４アルキル、アリール、−ＣＨ
２−アリール等）、テトラゾール−５−イル等；
Ｒ１１，Ｒ１２はＨ、（置換）Ｃ１−６アルキル、（置
換）アリール、（置換）アリール−Ｃ１−２アルキルを
表わす〕の化合物、医薬組成物。 【効果】 上記化合物はアンギオテンシンII拮抗剤とし
て有用である。
オロアルキル、フェニル等；Ｒ２はＨ，Ｃ１−８アルキ
ル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯＯＲ５ａ（Ｒ５ａは
Ｈ，Ｃ１−６アルキル、アリール、ＣＨ２−アリー
ル）、ＣＮ、フェニル等；Ｒ３，Ｒ４はＨ、（置換）Ｃ
１−６アルキル；Ｒ９，Ｒ１０はＨ，Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン等；Ｘは−Ｏ−，−
Ｓ（Ｏ）ｘ−（ｘ＝０，１，２），−ＮＲ１３−（Ｒ
１３はＨ，Ｃ１−６アルキル等），−ＣＨ２Ｏ−，−Ｃ
Ｈ２Ｓ（Ｏ）ｘ−等；Ｙは単結合、−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）
ｘ−，−ＮＲ１３，ＣＨ２；Ｚは−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ
Ｒ２４（Ｒ２４はＣ１−４アルキル、アリール、−ＣＨ
２−アリール等）、テトラゾール−５−イル等；
Ｒ１１，Ｒ１２はＨ、（置換）Ｃ１−６アルキル、（置
換）アリール、（置換）アリール−Ｃ１−２アルキルを
表わす〕の化合物、医薬組成物。 【効果】 上記化合物はアンギオテンシンII拮抗剤とし
て有用である。
Description
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持とうっ血性心不全にかなり関与しているらしい。
アンギオテンシンII（ＡII）は肺、腎臓及び他の多くの
器官の血管の内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂から主に血
中で産生されるオクタペプチドホルモンである。それは
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終産物であ
り、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互作用し
てその作用を発揮する強力な動脈血管収縮物質である。
ＲＡＳをコントロールする上で可能な様式の１つはアン
ギオテンシンIIレセプター拮抗である。ＡIIのいくつか
のペプチドアナログはそのレセプターを競合的に阻害す
ることでこのホルモンの効果を阻害することが知られて
いるが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は部分的な
作動剤活性及び経口吸収性の欠如により制限されていた
〔M. Antonaccio. Clin. Exp. Hypertens. A4, 27-46
(1982); D. H. P. Streeten G. H. Anderson, Jr. - Ha
ndbook of Hypertension, Clinical Pharmacologyof An
tihypertensive Drugs （高血圧ハンドブック、降圧剤
の臨床薬理学）、ed. A. E. Doyle, Vol. 5, pp. 246-2
71, Elsevier Science Publisher, Amsterdam, The Net
herlands, 1984〕。
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持とうっ血性心不全にかなり関与しているらしい。
アンギオテンシンII（ＡII）は肺、腎臓及び他の多くの
器官の血管の内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂から主に血
中で産生されるオクタペプチドホルモンである。それは
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終産物であ
り、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互作用し
てその作用を発揮する強力な動脈血管収縮物質である。
ＲＡＳをコントロールする上で可能な様式の１つはアン
ギオテンシンIIレセプター拮抗である。ＡIIのいくつか
のペプチドアナログはそのレセプターを競合的に阻害す
ることでこのホルモンの効果を阻害することが知られて
いるが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は部分的な
作動剤活性及び経口吸収性の欠如により制限されていた
〔M. Antonaccio. Clin. Exp. Hypertens. A4, 27-46
(1982); D. H. P. Streeten G. H. Anderson, Jr. - Ha
ndbook of Hypertension, Clinical Pharmacologyof An
tihypertensive Drugs （高血圧ハンドブック、降圧剤
の臨床薬理学）、ed. A. E. Doyle, Vol. 5, pp. 246-2
71, Elsevier Science Publisher, Amsterdam, The Net
herlands, 1984〕。
【０００２】最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡII
拮抗剤として記載された。このような化合物の例として
は米国特許第4,207,324 号、第4,340,598 号、第4,576,
958号、第4,582,847 号；欧州特許出願第28,834号、第2
45,637 号、第253,310 号、第291,969 号； A. T. Chi
u, et al.〔Eur. J. Pharm. Exp. Therap, 157, 13-21
(1988) 〕及び P. C. Wong, et al. 〔J. Pharm. Ex
p. Therap, 247, 1-7(1988) 〕による論文で開示され
た化合物がある。欧州特許出願第245,637 号は降圧剤と
して４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸及びそのアナ
ログの誘導体を開示している。最近の公開物欧州特許出
願第412,848 号及び国際特許出願第91／07404 号ではＡ
II拮抗剤として各々キノリン及びアザキノリン誘導体に
ついて記載している。
拮抗剤として記載された。このような化合物の例として
は米国特許第4,207,324 号、第4,340,598 号、第4,576,
958号、第4,582,847 号；欧州特許出願第28,834号、第2
45,637 号、第253,310 号、第291,969 号； A. T. Chi
u, et al.〔Eur. J. Pharm. Exp. Therap, 157, 13-21
(1988) 〕及び P. C. Wong, et al. 〔J. Pharm. Ex
p. Therap, 247, 1-7(1988) 〕による論文で開示され
た化合物がある。欧州特許出願第245,637 号は降圧剤と
して４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸及びそのアナ
ログの誘導体を開示している。最近の公開物欧州特許出
願第412,848 号及び国際特許出願第91／07404 号ではＡ
II拮抗剤として各々キノリン及びアザキノリン誘導体に
ついて記載している。
【０００３】本出願で開示されたいずれの化合物も前記
刊行物を含めてあらゆる公表された特許又は論文におい
て請求又は開示されていない。本発明の化合物は中枢神
経系（ＣＮＳ）活性を有している。それらはアルツハイ
マー症、健忘症及び老人性痴呆を含めた知覚機能不全の
治療に有用である。これらの化合物は不安緩解及び抗う
つ性質も有し、したがって不安及び緊張症状の緩解と抑
うつ又は不快精神状態にある患者の治療に有用である。
加えて、これらの化合物は抗ドーパミン作動性質を示
し、このため精神分裂病のようなドーパミン機能不全を
伴う障害を治療する上で有用である。本発明の化合物は
高血圧でもあるか又はうっ血性心不全症状も有する患者
において特にこれら症状の治療に有用である。
刊行物を含めてあらゆる公表された特許又は論文におい
て請求又は開示されていない。本発明の化合物は中枢神
経系（ＣＮＳ）活性を有している。それらはアルツハイ
マー症、健忘症及び老人性痴呆を含めた知覚機能不全の
治療に有用である。これらの化合物は不安緩解及び抗う
つ性質も有し、したがって不安及び緊張症状の緩解と抑
うつ又は不快精神状態にある患者の治療に有用である。
加えて、これらの化合物は抗ドーパミン作動性質を示
し、このため精神分裂病のようなドーパミン機能不全を
伴う障害を治療する上で有用である。本発明の化合物は
高血圧でもあるか又はうっ血性心不全症状も有する患者
において特にこれら症状の治療に有用である。
【０００４】本発明は下記式Ｉの化合物：
【化７】 又はその薬学上許容される塩に関する｛上記式中、Ｒ1
は（ａ）Ｈ、（ｂ）（C1−C8）アルキル、（ｃ）（C3−
C8）シクロアルキル、（ｄ）（C3−C8）シクロアルキル
−（C1−C4）アルキル、（ｅ）（C1−C8）ペルフルオロ
アルキル、（ｆ）フェニル又は（ｇ）フェニル（C1−
C4）アルキルである；Ｒ2 は（ａ）Ｈ、（ｂ）（C1−
C8）アルキル、（ｃ）（C3−C8）シクロアルキル、
（ｄ）（C3−C8）シクロアルキル−（C1−C4）アルキ
ル、（ｅ） CO2R5a 、（ｆ）（C1−C4）アルコキシカル
ボニル、（ｇ） CN 、（ｈ） NO2、（ｉ）フェニル又は
（ｊ）フェニル（C1−C4）アルキルであり；Ｒ3 及びＲ
4 は各々独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）非置換であるか又は
下記からなる群より選択される置換基で置換された（C1
−C6）アルキル：（ｉ）アリール（アリールはフェニル
又はナフチルとして定義される）、（ii）（C3−C7）シ
クロアルキル、(iii) NR5R21 、（iv）モルホリン−４
−イル、（ｖ） OH 、（vi） CO2R5a 又は(vii) CON(R
5)2 、（ｃ）（C1−C6）アルコキシ、（ｄ）（C1−C4）
ペルフルオロアルコキシ、（ｅ） Cl 、Br、F 、I 、
（ｆ） CF3、（ｇ） CN 、（ｈ） NO2、（ｉ） OH 、
（ｊ） NH2、（ｋ） NH[(C1 −C6）アルキル〕、（ｌ）
N[(C1−C6）アルキル]2、（ｍ） N(CH2CH2)2O、（ｎ）
N(CH2CH2)2NCOR5a 、（ｏ） N(CH2CH2)2NR5a 、（ｐ）
CO2R5a 、（ｑ）（C1−C4）アルコキシカルボニル、
（ｒ） CONH2、（ｓ） CONH[（C1−C7）アルキル] 、
（ｔ） CON[(C1−C7）アルキル]2であるか又は（ｕ）Ｒ
3 及びＲ4 は場合により一緒になって（C1−C4）アルキ
レンジオキシ基を形成し；ｘは０〜２であり；ｍは１〜
５であり；ｐは０〜３であり；ｎは１〜１０であり；Ｅ
はCH又はＮであり；Ｒ5 は（ａ）Ｈ又は（ｂ）（C1−
C6）アルキルであり；Ｒ5aは（ａ） R5 、（ｂ） CH2ア
リール又は（ｃ）アリールであり；Ｒ9 及びＲ10は各々
独立して：（ａ）Ｈ、（ｂ）非置換であるか又は（C3−
C7）シクロアルキルで置換された（C1−C6）アルキル、
（ｃ）（C2−C6）アルケニル、（ｄ）（C2−C6）アルキ
ニル、（ｅ） Cl 、Br、F 、I 、（ｆ）（C1−C6）アル
コキシ、（ｇ）Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素上にある場合、
それらは結合してフェニル環を形成することができる、
（ｈ）（C1−C6）ペルフルオロアルキル、（ｉ）非置換
であるか又は（C1−C6）アルキルで置換された（C3−
C7）シクロアルキル、（ｊ）アリール、（ｋ）（C1−
C6）アルキル−S(O)x −(CH2) n −、（ｌ）ヒドロキシ
−（C1−C6）アルキル、（ｍ）−CF3 、（ｎ）−CO
2R5a、（ｏ）−OH、（ｐ）−NR5R21、（ｑ）−[(C1−
C6）−アルキル]NR5R21 、（ｒ）−NO2 、（ｓ）−(C
H2) n −SO2 −N(R5)2 、（ｔ）−NR5CO −（C1−C4）
−アルキル又は（ｕ）−CON(R5)2であり；Ｘは（ａ）−
Ｏ−、（ｂ）−S(O)x −、（ｃ）−NR13−、（ｄ）−CH
2O−、（ｅ）−CH2S(O) x 、（ｆ）−CH2NR13 −、
（ｇ）−OCH2−、（ｈ）−NR13CH2 −、（ｉ）−S(O)x
CH2 −、（ｊ）−CH2 −、（ｋ）−(CH2)2−、（ｌ）単
結合又は（ｍ）−CH＝（Ｙ及びＲ12が不存在である場
合、Ｚ及びＲ11を有する炭素と−Ｃ＝Ｃ−架橋を形成し
ている）であり；Ｙは（ａ）単結合、（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−S(O)x −、（ｄ）−NR13−又は（ｅ）−CH2 −
であり；但しＸ及びＹはＺが結合されている炭素原子が
２つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 ）とも同時に
結合されているとしては定義されない；Ｒ11及びＲ12は
各々独立して：（ａ）Ｈ、（ｂ）非置換であるか又は下
記からなる群より選択される置換基で置換された（C1−
C6）アルキル：（ｉ）アリール、（ii）（C3−C7）シク
ロアルキル、(iii) NR5R21 、（iv）モルホリン−４−
イル、（ｖ） OH 、（vi） CO2R5a 又は(vii) CON(R5)
2 、（ｃ）非置換であるか又は下記からなる群より選択
される１〜３の置換基で置換されたアリール又はアリー
ル（C1−C2）アルキル：（ｉ） Cl 、Br、I 、F 、（i
i） (C1−C6）−アルキル、(iii) [（C1−C5）−アル
ケニル]CH2−、（iv） [（C1−C5）−アルキニル]CH
2−、（ｖ）（C1−C6）−アルキル−S(O)n −(CH2) n
−、（vi）−CF3 、(vii) −CO2R5a、(viii) −OH、（i
x）−NR5R21、(ｘ）−NO2 、（xi）−NR5COR5 、(xii)
−CON(R5)2、(xiii) −G −[(C1−C6）−アルキル〕−R
23 、(xiv) −N[CH2CH2]2Q 又は(xv) −P(O)[0−（C1−
C4）−アルキル]2、（Br、Cl及びＦからなる群より選択
される１又は２の置換基で更に置換することができ
る）、（ｄ）（C3−C7）シクロアルキルであるか又は
（ｅ）Ｙが単結合である場合、Ｒ11及びＲ12は結合して
炭素原子５〜７の環を形成することができ、その環はベ
ンゾ縮合でき、そのうち１つの炭素はＯ、S(O)x 及びNR
22からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えるこ
とができ；Ｇは単結合、Ｏ、S(O)x 又はNR23であり；Ｑ
はＯ、S(O)x 又はNR22であり；Ｒ13は（ａ）Ｈ、（ｂ）
（C1−C6）アルキル、（ｃ）アリール、（ｄ）アリール
（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（C1−C6）
アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｆ）[(C2−C5）アルケニ
ル]CH2−、（ｇ）[(C2−C5）アルキニル]CH2−又は
（ｈ）アリール−CH2 −であり；Ｚは（ａ）−CO2H、
（ｂ）−CO2R24、（ｃ）−テトラゾール−５−イル、
（ｄ）−CONH（テトラゾール−５−イル）、（ｅ）−CO
NHSO2 −アリール、（ｆ）−CONHSO2 −（C1−C8）アル
キル（アルキル基は非置換であるか又は−OH、−SH、−
O(C1−C4）アルキル、−S(C1−C4）アルキル、−CF3 、
Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4）
アルキル、−NH2 、−NH[(C1−C4）アルキル〕、−N
[（C1−C4）アルキル]2からなる群より選択される置換
基で置換されている）、（ｇ）−CONHSO2 −（C1−C4）
ペルフルオロアルキル、（ｈ）−CONHSO2 −ヘテロアリ
ール、（ｉ）−CONHSO2NR5a R5a 、（ｊ）−SO2NHCO −
アリール、（ｋ）−SO2NHCO −（C1−C8）アルキル（ア
ルキル基は非置換であるか又は−OH、−SH、−O(C1−
C4）アルキル、−S(C1−C4）アルキル、−CF3 、Cl、B
r、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4）アル
キル、−NH2 、−NH[(C1−C4）アルキル〕、−N[（C1−
C4）アルキル]2からなる群より選択される置換基で置換
されている）、（ｌ）−SO2NHCO −（C1−C4）ペルフル
オロアルキル、（ｍ）−SO2NHCO −ヘテロアリール、
（ｎ）−SO2NHCONR5a R5a 、（ｏ）−PO(OH)2 、（ｐ）
−PO(OR5)2又は（ｑ）−PO(OH)(OR5) であり；Ｒ20は
（ａ）アリール又は（ｂ）非置換であるか又は（ｉ）
（C1−C4）アルキル、（ii）（C1−C4）アルコキシ、(i
ii) Br 、Cl、Ｉ、Ｆ、（iv） CH2−アリールからなる
群より選択される１もしくは２の置換基で置換されたヘ
テロアリールであり；Ｒ21は（ａ）Ｈ又は（ｂ）非置換
であるか又は（ｉ） NH2、（ii） NH[（C1−C4）アルキ
ル] 、(iii) N[(C1−C4）アルキル]2、（iv） CO2H 、
（ｖ） CO2（C1−C4）アルキル、（vi) OH 、(vii) S
O3H 、(viii) SO2NH2で置換された（C1−C4）アルキル
であり；Ｒ22は（ａ）Ｈ、（ｂ）（C1−C4）アルキル、
（ｃ）（C1−C4）アルコキシ、（ｄ）アリール、（ｅ）
アリール（C1−C4）アルキル、（ｆ） CO2R5a 、（ｇ）
CON(R5)2 、（ｈ） SO2R5a 、（ｉ） SO2N(R5)2、
（ｊ） P(O)[（C1−C4）アルコキシ]2又は（ｋ）イミダ
ゾール−２−イル又はイミダゾール−４−イル（イミダ
ゾリルは（C1−C4）アルキルで置換することができる）
であり；Ｒ23は（ａ） OH 、（ｂ） NR5R21 、（ｃ） C
O2R5a 、（ｄ） CON(R5)2 、（ｅ） S(O) x −（C1−
C4）アルキル又は（ｆ） N(CH2CH2)2Qであり；Ｒ24は
（ａ）（C1−C4）アルキル、（ｂ） CHR25−O −CO
R26 、（ｃ） CH2CH2 −N[（C1−C2）−アルキル]2、
（ｄ） CH2CH2 −N[CH2CH2]2O 、（ｅ） (CH2CH2O)y −
O −[(C1−C4）−アルキル] （ｙは１又は２である）、
（ｆ）アリール又は−CH2 −アリール（アリールは前記
の定義通りであるか又は場合により−CO2 −（C1−C4）
アルキルで置換されている）
は（ａ）Ｈ、（ｂ）（C1−C8）アルキル、（ｃ）（C3−
C8）シクロアルキル、（ｄ）（C3−C8）シクロアルキル
−（C1−C4）アルキル、（ｅ）（C1−C8）ペルフルオロ
アルキル、（ｆ）フェニル又は（ｇ）フェニル（C1−
C4）アルキルである；Ｒ2 は（ａ）Ｈ、（ｂ）（C1−
C8）アルキル、（ｃ）（C3−C8）シクロアルキル、
（ｄ）（C3−C8）シクロアルキル−（C1−C4）アルキ
ル、（ｅ） CO2R5a 、（ｆ）（C1−C4）アルコキシカル
ボニル、（ｇ） CN 、（ｈ） NO2、（ｉ）フェニル又は
（ｊ）フェニル（C1−C4）アルキルであり；Ｒ3 及びＲ
4 は各々独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）非置換であるか又は
下記からなる群より選択される置換基で置換された（C1
−C6）アルキル：（ｉ）アリール（アリールはフェニル
又はナフチルとして定義される）、（ii）（C3−C7）シ
クロアルキル、(iii) NR5R21 、（iv）モルホリン−４
−イル、（ｖ） OH 、（vi） CO2R5a 又は(vii) CON(R
5)2 、（ｃ）（C1−C6）アルコキシ、（ｄ）（C1−C4）
ペルフルオロアルコキシ、（ｅ） Cl 、Br、F 、I 、
（ｆ） CF3、（ｇ） CN 、（ｈ） NO2、（ｉ） OH 、
（ｊ） NH2、（ｋ） NH[(C1 −C6）アルキル〕、（ｌ）
N[(C1−C6）アルキル]2、（ｍ） N(CH2CH2)2O、（ｎ）
N(CH2CH2)2NCOR5a 、（ｏ） N(CH2CH2)2NR5a 、（ｐ）
CO2R5a 、（ｑ）（C1−C4）アルコキシカルボニル、
（ｒ） CONH2、（ｓ） CONH[（C1−C7）アルキル] 、
（ｔ） CON[(C1−C7）アルキル]2であるか又は（ｕ）Ｒ
3 及びＲ4 は場合により一緒になって（C1−C4）アルキ
レンジオキシ基を形成し；ｘは０〜２であり；ｍは１〜
５であり；ｐは０〜３であり；ｎは１〜１０であり；Ｅ
はCH又はＮであり；Ｒ5 は（ａ）Ｈ又は（ｂ）（C1−
C6）アルキルであり；Ｒ5aは（ａ） R5 、（ｂ） CH2ア
リール又は（ｃ）アリールであり；Ｒ9 及びＲ10は各々
独立して：（ａ）Ｈ、（ｂ）非置換であるか又は（C3−
C7）シクロアルキルで置換された（C1−C6）アルキル、
（ｃ）（C2−C6）アルケニル、（ｄ）（C2−C6）アルキ
ニル、（ｅ） Cl 、Br、F 、I 、（ｆ）（C1−C6）アル
コキシ、（ｇ）Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素上にある場合、
それらは結合してフェニル環を形成することができる、
（ｈ）（C1−C6）ペルフルオロアルキル、（ｉ）非置換
であるか又は（C1−C6）アルキルで置換された（C3−
C7）シクロアルキル、（ｊ）アリール、（ｋ）（C1−
C6）アルキル−S(O)x −(CH2) n −、（ｌ）ヒドロキシ
−（C1−C6）アルキル、（ｍ）−CF3 、（ｎ）−CO
2R5a、（ｏ）−OH、（ｐ）−NR5R21、（ｑ）−[(C1−
C6）−アルキル]NR5R21 、（ｒ）−NO2 、（ｓ）−(C
H2) n −SO2 −N(R5)2 、（ｔ）−NR5CO −（C1−C4）
−アルキル又は（ｕ）−CON(R5)2であり；Ｘは（ａ）−
Ｏ−、（ｂ）−S(O)x −、（ｃ）−NR13−、（ｄ）−CH
2O−、（ｅ）−CH2S(O) x 、（ｆ）−CH2NR13 −、
（ｇ）−OCH2−、（ｈ）−NR13CH2 −、（ｉ）−S(O)x
CH2 −、（ｊ）−CH2 −、（ｋ）−(CH2)2−、（ｌ）単
結合又は（ｍ）−CH＝（Ｙ及びＲ12が不存在である場
合、Ｚ及びＲ11を有する炭素と−Ｃ＝Ｃ−架橋を形成し
ている）であり；Ｙは（ａ）単結合、（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−S(O)x −、（ｄ）−NR13−又は（ｅ）−CH2 −
であり；但しＸ及びＹはＺが結合されている炭素原子が
２つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、SO、SO2 ）とも同時に
結合されているとしては定義されない；Ｒ11及びＲ12は
各々独立して：（ａ）Ｈ、（ｂ）非置換であるか又は下
記からなる群より選択される置換基で置換された（C1−
C6）アルキル：（ｉ）アリール、（ii）（C3−C7）シク
ロアルキル、(iii) NR5R21 、（iv）モルホリン−４−
イル、（ｖ） OH 、（vi） CO2R5a 又は(vii) CON(R5)
2 、（ｃ）非置換であるか又は下記からなる群より選択
される１〜３の置換基で置換されたアリール又はアリー
ル（C1−C2）アルキル：（ｉ） Cl 、Br、I 、F 、（i
i） (C1−C6）−アルキル、(iii) [（C1−C5）−アル
ケニル]CH2−、（iv） [（C1−C5）−アルキニル]CH
2−、（ｖ）（C1−C6）−アルキル−S(O)n −(CH2) n
−、（vi）−CF3 、(vii) −CO2R5a、(viii) −OH、（i
x）−NR5R21、(ｘ）−NO2 、（xi）−NR5COR5 、(xii)
−CON(R5)2、(xiii) −G −[(C1−C6）−アルキル〕−R
23 、(xiv) −N[CH2CH2]2Q 又は(xv) −P(O)[0−（C1−
C4）−アルキル]2、（Br、Cl及びＦからなる群より選択
される１又は２の置換基で更に置換することができ
る）、（ｄ）（C3−C7）シクロアルキルであるか又は
（ｅ）Ｙが単結合である場合、Ｒ11及びＲ12は結合して
炭素原子５〜７の環を形成することができ、その環はベ
ンゾ縮合でき、そのうち１つの炭素はＯ、S(O)x 及びNR
22からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えるこ
とができ；Ｇは単結合、Ｏ、S(O)x 又はNR23であり；Ｑ
はＯ、S(O)x 又はNR22であり；Ｒ13は（ａ）Ｈ、（ｂ）
（C1−C6）アルキル、（ｃ）アリール、（ｄ）アリール
（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（C1−C6）
アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｆ）[(C2−C5）アルケニ
ル]CH2−、（ｇ）[(C2−C5）アルキニル]CH2−又は
（ｈ）アリール−CH2 −であり；Ｚは（ａ）−CO2H、
（ｂ）−CO2R24、（ｃ）−テトラゾール−５−イル、
（ｄ）−CONH（テトラゾール−５−イル）、（ｅ）−CO
NHSO2 −アリール、（ｆ）−CONHSO2 −（C1−C8）アル
キル（アルキル基は非置換であるか又は−OH、−SH、−
O(C1−C4）アルキル、−S(C1−C4）アルキル、−CF3 、
Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4）
アルキル、−NH2 、−NH[(C1−C4）アルキル〕、−N
[（C1−C4）アルキル]2からなる群より選択される置換
基で置換されている）、（ｇ）−CONHSO2 −（C1−C4）
ペルフルオロアルキル、（ｈ）−CONHSO2 −ヘテロアリ
ール、（ｉ）−CONHSO2NR5a R5a 、（ｊ）−SO2NHCO −
アリール、（ｋ）−SO2NHCO −（C1−C8）アルキル（ア
ルキル基は非置換であるか又は−OH、−SH、−O(C1−
C4）アルキル、−S(C1−C4）アルキル、−CF3 、Cl、B
r、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4）アル
キル、−NH2 、−NH[(C1−C4）アルキル〕、−N[（C1−
C4）アルキル]2からなる群より選択される置換基で置換
されている）、（ｌ）−SO2NHCO −（C1−C4）ペルフル
オロアルキル、（ｍ）−SO2NHCO −ヘテロアリール、
（ｎ）−SO2NHCONR5a R5a 、（ｏ）−PO(OH)2 、（ｐ）
−PO(OR5)2又は（ｑ）−PO(OH)(OR5) であり；Ｒ20は
（ａ）アリール又は（ｂ）非置換であるか又は（ｉ）
（C1−C4）アルキル、（ii）（C1−C4）アルコキシ、(i
ii) Br 、Cl、Ｉ、Ｆ、（iv） CH2−アリールからなる
群より選択される１もしくは２の置換基で置換されたヘ
テロアリールであり；Ｒ21は（ａ）Ｈ又は（ｂ）非置換
であるか又は（ｉ） NH2、（ii） NH[（C1−C4）アルキ
ル] 、(iii) N[(C1−C4）アルキル]2、（iv） CO2H 、
（ｖ） CO2（C1−C4）アルキル、（vi) OH 、(vii) S
O3H 、(viii) SO2NH2で置換された（C1−C4）アルキル
であり；Ｒ22は（ａ）Ｈ、（ｂ）（C1−C4）アルキル、
（ｃ）（C1−C4）アルコキシ、（ｄ）アリール、（ｅ）
アリール（C1−C4）アルキル、（ｆ） CO2R5a 、（ｇ）
CON(R5)2 、（ｈ） SO2R5a 、（ｉ） SO2N(R5)2、
（ｊ） P(O)[（C1−C4）アルコキシ]2又は（ｋ）イミダ
ゾール−２−イル又はイミダゾール−４−イル（イミダ
ゾリルは（C1−C4）アルキルで置換することができる）
であり；Ｒ23は（ａ） OH 、（ｂ） NR5R21 、（ｃ） C
O2R5a 、（ｄ） CON(R5)2 、（ｅ） S(O) x −（C1−
C4）アルキル又は（ｆ） N(CH2CH2)2Qであり；Ｒ24は
（ａ）（C1−C4）アルキル、（ｂ） CHR25−O −CO
R26 、（ｃ） CH2CH2 −N[（C1−C2）−アルキル]2、
（ｄ） CH2CH2 −N[CH2CH2]2O 、（ｅ） (CH2CH2O)y −
O −[(C1−C4）−アルキル] （ｙは１又は２である）、
（ｆ）アリール又は−CH2 −アリール（アリールは前記
の定義通りであるか又は場合により−CO2 −（C1−C4）
アルキルで置換されている）
【化８】 であり；Ｒ25及びＲ26は各々独立して（C1−C6）アルキ
ル又はフェニルである｝。
ル又はフェニルである｝。
【０００５】前記アルキル置換基はメチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル
等のような特定鎖長の直鎖及び分岐鎖炭化水素を表す。
アルケニル及びアルキニル置換基は各々がビニル、アリ
ル及び２−ブテニルのような炭素−炭素二重結合又は三
重結合を含むように修正された前記のようなアルキル基
を表す。シクロアルキルは３〜８のメチレン基から構成
される環を表すが、各々は非置換でも又は他の炭化水素
置換基で置換されていてもよく、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−メチルシ
クロヘキシルを含む。アルコキシ置換基は酸素架橋を介
して結合された前記のようなアルキル基を表す。前記の
ヘテロアリール置換基は、例えばピリジル、チエニル、
フリル、イミダゾリル及びチアゾリルのように窒素、酸
素及びイオウからなる群より選択される１〜３のヘテロ
原子を含んだいずれかの５又は６員芳香環を表す。
ソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル
等のような特定鎖長の直鎖及び分岐鎖炭化水素を表す。
アルケニル及びアルキニル置換基は各々がビニル、アリ
ル及び２−ブテニルのような炭素−炭素二重結合又は三
重結合を含むように修正された前記のようなアルキル基
を表す。シクロアルキルは３〜８のメチレン基から構成
される環を表すが、各々は非置換でも又は他の炭化水素
置換基で置換されていてもよく、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−メチルシ
クロヘキシルを含む。アルコキシ置換基は酸素架橋を介
して結合された前記のようなアルキル基を表す。前記の
ヘテロアリール置換基は、例えばピリジル、チエニル、
フリル、イミダゾリル及びチアゾリルのように窒素、酸
素及びイオウからなる群より選択される１〜３のヘテロ
原子を含んだいずれかの５又は６員芳香環を表す。
【０００６】一般式Ｉの化合物の製造に関する一般的方
法：下記方法は式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤の製造
について示す。式Ｉの拮抗剤の合成にはいくつかの一般
的アプローチがあり、ある又は別の方法は所定拮抗剤の
製造に容易に適用できるが、下記アプローチの一部は式
Ｉのある拮抗剤の製造にとり容易に適用できないことが
一般的原則としてうけとられている。式Ｉの拮抗剤は式
Ｉで前記されたヘテロ環成分と酸素原子を介してそのヘ
テロ環成分に結合された置換ベンジル置換基からなると
認識されるべきである。このため、式Ｉの拮抗剤に対し
て２つの通常適用しうるアプローチはこれらである。
法：下記方法は式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤の製造
について示す。式Ｉの拮抗剤の合成にはいくつかの一般
的アプローチがあり、ある又は別の方法は所定拮抗剤の
製造に容易に適用できるが、下記アプローチの一部は式
Ｉのある拮抗剤の製造にとり容易に適用できないことが
一般的原則としてうけとられている。式Ｉの拮抗剤は式
Ｉで前記されたヘテロ環成分と酸素原子を介してそのヘ
テロ環成分に結合された置換ベンジル置換基からなると
認識されるべきである。このため、式Ｉの拮抗剤に対し
て２つの通常適用しうるアプローチはこれらである。
【０００７】１．置換キノロン又はアザキノロンがパー
トＩで下記されたように製造される。次いでキノロン又
はアザキノロンは窒素原子において置換ベンシルハライ
ド又はシュードハライドでアルキル化されて下記スキー
ムで記載されたようなＯ−アルキル化キノリニオアザキ
ノリンを生じるが、このアルキル化剤は通常“ArCH2-Q
”と表示され、Ｑはハライド（−Cl、Br、Ｉ）又はシ
ュードハライド（−OMs、OTs 、OTf ）である。一部の
ケースにおいてアルキル化はピリジン環の酸素及び窒素
原子双方で生じ、これらのケースにおいては分別結晶化
又はクロマトグラフィー法による分離が望ましい生成物
の単離にとり必要であるかもしれない。一部のケースに
おいてアルキル化工程は式Ｉの十分に組立てられた拮抗
剤を生じるが、但しアルキル化剤又はキノリンもしくは
アザキノリン部分における官能基は保護された形で存在
させ、合成を完了させるため脱保護工程の実施を要する
かもしれない。他のケースにおいてアルキル化は置換ベ
ンジルハライド又はシュードハライド（"ArCH2−Q"）で
行われるが、但しここではアルキル化工程の後に式Ｉの
拮抗剤の置換ベンジル要素を組立てる次の工程が必要と
される。式Ｉの拮抗剤を製造するために用いられるアル
キル化工程及びその後の工程は以下で記載されている。
トＩで下記されたように製造される。次いでキノロン又
はアザキノロンは窒素原子において置換ベンシルハライ
ド又はシュードハライドでアルキル化されて下記スキー
ムで記載されたようなＯ−アルキル化キノリニオアザキ
ノリンを生じるが、このアルキル化剤は通常“ArCH2-Q
”と表示され、Ｑはハライド（−Cl、Br、Ｉ）又はシ
ュードハライド（−OMs、OTs 、OTf ）である。一部の
ケースにおいてアルキル化はピリジン環の酸素及び窒素
原子双方で生じ、これらのケースにおいては分別結晶化
又はクロマトグラフィー法による分離が望ましい生成物
の単離にとり必要であるかもしれない。一部のケースに
おいてアルキル化工程は式Ｉの十分に組立てられた拮抗
剤を生じるが、但しアルキル化剤又はキノリンもしくは
アザキノリン部分における官能基は保護された形で存在
させ、合成を完了させるため脱保護工程の実施を要する
かもしれない。他のケースにおいてアルキル化は置換ベ
ンジルハライド又はシュードハライド（"ArCH2−Q"）で
行われるが、但しここではアルキル化工程の後に式Ｉの
拮抗剤の置換ベンジル要素を組立てる次の工程が必要と
される。式Ｉの拮抗剤を製造するために用いられるアル
キル化工程及びその後の工程は以下で記載されている。
【０００８】２．式Ｉの拮抗剤に対するもう１つのアプ
ローチにおいては置換ベンジル要素が初めに導入される
が、このタイプの合成経路は以下で示されている。この
一般的アプローチが用いられるほとんどのケースにおい
て、ヘテロ環の合成中に導入される置換ベンジル成分は
式Ｉの拮抗剤の合成を完了させるため更に合成変換に付
されなければならない。下記スキームにおいてこの置換
ベンジル成分は“-CH2Ar" と表示されるが、ArCH2-Q
（Ｑは例えば Cl 、Br、I 、F 、OTs 又はOMs である）
と表示される置換ベンジルハライド又はシュードハライ
ドでアルキル化工程により通常導入される。記載された
アルキル化キノリン類又はアザキノリン類の製造に有用
な置換ベンジルハライド又はシュードハライドは下記表
１で示されている。これらのベンジルハライド及びシュ
ードハライドが市販されていないケースでは、それらは
下記のように又は有機合成の標準的方法で製造される。
式Ｉの拮抗剤の合成を完了させるために要求される後の
工程は以下で記載されている。本発明の化合物は当業界
で公知の技術を用いて分割できる。ジアステレオマー塩
及びエナンチオマーのエステルが分離されるが、望まし
い化合物は活性な方の立体異性体である。本発明の化合
物、それらの薬学上許容される塩及びそれらのプロドラ
ッグ体は本発明の範囲内に包含される。
ローチにおいては置換ベンジル要素が初めに導入される
が、このタイプの合成経路は以下で示されている。この
一般的アプローチが用いられるほとんどのケースにおい
て、ヘテロ環の合成中に導入される置換ベンジル成分は
式Ｉの拮抗剤の合成を完了させるため更に合成変換に付
されなければならない。下記スキームにおいてこの置換
ベンジル成分は“-CH2Ar" と表示されるが、ArCH2-Q
（Ｑは例えば Cl 、Br、I 、F 、OTs 又はOMs である）
と表示される置換ベンジルハライド又はシュードハライ
ドでアルキル化工程により通常導入される。記載された
アルキル化キノリン類又はアザキノリン類の製造に有用
な置換ベンジルハライド又はシュードハライドは下記表
１で示されている。これらのベンジルハライド及びシュ
ードハライドが市販されていないケースでは、それらは
下記のように又は有機合成の標準的方法で製造される。
式Ｉの拮抗剤の合成を完了させるために要求される後の
工程は以下で記載されている。本発明の化合物は当業界
で公知の技術を用いて分割できる。ジアステレオマー塩
及びエナンチオマーのエステルが分離されるが、望まし
い化合物は活性な方の立体異性体である。本発明の化合
物、それらの薬学上許容される塩及びそれらのプロドラ
ッグ体は本発明の範囲内に包含される。
【化９】 スキーム及び実施例で用いられる略記は表２で示されて
いる。
いる。
【０００９】表２ 試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａc2Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰh3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃl トリメチルシリルクロリド Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＴＢＳ−Ｃl トリブチルシリルクロリド ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド溶媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド HOAc (AcOH) 酢酸 EtOAc (EtAc) 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノール ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホラミドその他 Ｐhe フェニルアラニン ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ OSO2CF3 Ｐｈ フェニル FAB-MS (FSBMS) 高速原子衝突質量スペクトル測定 ＮＤＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル Ｂｎ ベンジル
【００１０】パートＩ：式IIのキノロ−４−オン類及び
１，５−アザキノロ−４−オン類の製造
１，５−アザキノロ−４−オン類の製造
【化１０】 式IIの化合物は下記スキームＩ−１及びＩ−２で示され
た合成経路を用いて製造できる。スキームＩ−１はキノ
ロ−４−オン類に至る直接的な経路コンラッド−リンパ
ック（Conrad-Limpach) 合成〔Chem. Ber., 21、523 (1
988)〕について記載している。１，５−アザキノロ−４
−オン類は経路Ｉ−２で示されたのと同様の経路により
製造できる。ＩＣＩによる最近の欧州特許及び国際出願
公開のＥＰ第412,848 号及びＷＯ第91／07404 号明細書
ではキノロ−４−オン類及び１，５−アザキノロ−４−
オン類について各々記載している。
た合成経路を用いて製造できる。スキームＩ−１はキノ
ロ−４−オン類に至る直接的な経路コンラッド−リンパ
ック（Conrad-Limpach) 合成〔Chem. Ber., 21、523 (1
988)〕について記載している。１，５−アザキノロ−４
−オン類は経路Ｉ−２で示されたのと同様の経路により
製造できる。ＩＣＩによる最近の欧州特許及び国際出願
公開のＥＰ第412,848 号及びＷＯ第91／07404 号明細書
ではキノロ−４−オン類及び１，５−アザキノロ−４−
オン類について各々記載している。
【００１１】
【化１１】
【化１２】
【００１２】パートII：一般式Ｉの置換ベンジル誘導体
の製造 式Ｉで示されるような置換ベンジル基を有するアンギオ
テンシンII拮抗剤の合成は塩基の存在下において適切な
キノロン又はアザキノロンと良脱離基を有するベンジル
化合物との反応により実施できるが、その場合にベンジ
ル基上において適切な置換基Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、
Ｘ、Ｙ及びＺは式Ｉで示されたとおりである。一方、式
Ｉによる構造を有した化合物は置換基Ｒ9 、Ｒ10及びＸ
を有するベンジル置換キノリン又はアザキノリンから、
しかる後Ｒ11、Ｒ12及びＺで置換基を導入する（置換α
−ブロモフェニル酢酸エステルのような）中間体との反
応により段階的に合成してもよい。ベンジル置換ヘテロ
環中間体が最初に製造され、しかる後式Ｉで記載された
構造の化合物を得るように処理されるこの後者の方法論
の例はスキームII−１、II−２及びII−３で示されてい
る。Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11がＨ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝単結合、Ｚ
＝CO2H、Ｒ12＝フェニルである式Ｉの化合物５の製造は
スキームII−１でみられる。ＤＭＦ中で水素化ナトリウ
ム又は炭酸カリウムのような塩基による置換キノロン又
はアザキノロンの脱プロトン化しかる後４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシベンジルブロミドによるアルキル
化から保護エーテル２を得る。シリル保護基はテトラブ
チルアンモニウムフルオリドとの処理で除かれ、中間体
フェノール３を生じる。フェノール３はＤＭＦ中適切な
塩基（NaH 、KH／１８−クラウン−６又は K2(O3) で処
理でき、しかる後置換２−ブロモフェニル酢酸メチルで
アルキル化されてエステル４を生じるが、これは加水分
解後に遊離酸５を与える。
の製造 式Ｉで示されるような置換ベンジル基を有するアンギオ
テンシンII拮抗剤の合成は塩基の存在下において適切な
キノロン又はアザキノロンと良脱離基を有するベンジル
化合物との反応により実施できるが、その場合にベンジ
ル基上において適切な置換基Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、
Ｘ、Ｙ及びＺは式Ｉで示されたとおりである。一方、式
Ｉによる構造を有した化合物は置換基Ｒ9 、Ｒ10及びＸ
を有するベンジル置換キノリン又はアザキノリンから、
しかる後Ｒ11、Ｒ12及びＺで置換基を導入する（置換α
−ブロモフェニル酢酸エステルのような）中間体との反
応により段階的に合成してもよい。ベンジル置換ヘテロ
環中間体が最初に製造され、しかる後式Ｉで記載された
構造の化合物を得るように処理されるこの後者の方法論
の例はスキームII−１、II−２及びII−３で示されてい
る。Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11がＨ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝単結合、Ｚ
＝CO2H、Ｒ12＝フェニルである式Ｉの化合物５の製造は
スキームII−１でみられる。ＤＭＦ中で水素化ナトリウ
ム又は炭酸カリウムのような塩基による置換キノロン又
はアザキノロンの脱プロトン化しかる後４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシベンジルブロミドによるアルキル
化から保護エーテル２を得る。シリル保護基はテトラブ
チルアンモニウムフルオリドとの処理で除かれ、中間体
フェノール３を生じる。フェノール３はＤＭＦ中適切な
塩基（NaH 、KH／１８−クラウン−６又は K2(O3) で処
理でき、しかる後置換２−ブロモフェニル酢酸メチルで
アルキル化されてエステル４を生じるが、これは加水分
解後に遊離酸５を与える。
【００１３】
【化１３】
【００１４】置換２−ブロモフェニル酢酸エステルはＲ
12が置換フェニル基、Ｒ11が水素、Ｙが単結合及びＺが
カルボン酸であることが望まれる一般式Ｉの化合物の合
成で典型的に用いられる。これらの置換２−ブロモフェ
ニル酢酸エステルはスキームII−２で示されたようにヘ
ル−フォルハード−ゼリンスキー（Hell-Volhard-Zelin
sky)反応で置換フェニル酢酸（６）から容易に製造され
る。一方、置換２−ブロモフェニル酢酸エステルはスキ
ームII−３で示されたようにベンズアルデヒド類（８）
から得てもよい。置換ベンズアルデヒド類（８）とトリ
メチルシリルシアニドとの反応からトリメチルシリル−
シアノヒドリン類９を得る。酸性エタノールによる９の
処理からヒドロキシエステル１０を得、しかる後四臭化
炭素及びトリフェニルホスフィンとの反応から置換２−
ブロモフェニル酢酸エステル７を得る。
12が置換フェニル基、Ｒ11が水素、Ｙが単結合及びＺが
カルボン酸であることが望まれる一般式Ｉの化合物の合
成で典型的に用いられる。これらの置換２−ブロモフェ
ニル酢酸エステルはスキームII−２で示されたようにヘ
ル−フォルハード−ゼリンスキー（Hell-Volhard-Zelin
sky)反応で置換フェニル酢酸（６）から容易に製造され
る。一方、置換２−ブロモフェニル酢酸エステルはスキ
ームII−３で示されたようにベンズアルデヒド類（８）
から得てもよい。置換ベンズアルデヒド類（８）とトリ
メチルシリルシアニドとの反応からトリメチルシリル−
シアノヒドリン類９を得る。酸性エタノールによる９の
処理からヒドロキシエステル１０を得、しかる後四臭化
炭素及びトリフェニルホスフィンとの反応から置換２−
ブロモフェニル酢酸エステル７を得る。
【００１５】
【化１４】
【化１５】
【００１６】式Ｉで定義される置換ベンシル要素を有す
るアンギオテンシンII拮抗剤の合成は、良脱離基を有し
かつすべての適切な置換基Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、
Ｘ、Ｙ及びＺが適所に存在したベンジル中間体による適
切なキノロン又はアザキノロンのアルキル化反応から行
ってもよい。このアプローチはＲ9 又はＲ10のいずれか
が水素でない場合に通常好ましく、スキームII−４で示
されている。ＤＭＦ中で水素化カリウム又はカリウムte
rt−ブトキシドのような強塩基によるｐ−クレゾール
（１１）の脱プロトン化及び２−ブロモ−２−フェニル
酢酸メチルによるアルキル化からエーテル１２を得る。
ベンジルメチル基でＮ−ブロモスクシンイミドによる１
２の臭素化からアルキル化剤１３を得る。ＤＭＦ中で水
素化ナトリウムによるヘテロ環（１）の脱プロトン化、
しかる後ブロミド１３との反応、次いでエステル加水分
解から酸１４を得る。
るアンギオテンシンII拮抗剤の合成は、良脱離基を有し
かつすべての適切な置換基Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、
Ｘ、Ｙ及びＺが適所に存在したベンジル中間体による適
切なキノロン又はアザキノロンのアルキル化反応から行
ってもよい。このアプローチはＲ9 又はＲ10のいずれか
が水素でない場合に通常好ましく、スキームII−４で示
されている。ＤＭＦ中で水素化カリウム又はカリウムte
rt−ブトキシドのような強塩基によるｐ−クレゾール
（１１）の脱プロトン化及び２−ブロモ−２−フェニル
酢酸メチルによるアルキル化からエーテル１２を得る。
ベンジルメチル基でＮ−ブロモスクシンイミドによる１
２の臭素化からアルキル化剤１３を得る。ＤＭＦ中で水
素化ナトリウムによるヘテロ環（１）の脱プロトン化、
しかる後ブロミド１３との反応、次いでエステル加水分
解から酸１４を得る。
【００１７】
【化１６】
【００１８】スキームII−４の場合と類似した戦略はＲ
11における置換がスキームII−５で示されたように望ま
れる場合に適用される。スキームII−６における１２の
ような中間体エーテルはＴＨＦ中でビス（トリメチルシ
リル）アミドリチウムのような強塩基により脱プロトン
化され、しかる後アルキルハライド又はメシレートのよ
うなアルキル化剤と反応させることができる。このケー
スにおいて、エーテル１２から誘導されたアニオンとヨ
ウ化メチルとの反応からアルキル化生成物１５を得る。
１５とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応からブロミド
１６を得るが、次いでこれは１７を得るため適切なヘテ
ロ環のアルキル化に用いられる。
11における置換がスキームII−５で示されたように望ま
れる場合に適用される。スキームII−６における１２の
ような中間体エーテルはＴＨＦ中でビス（トリメチルシ
リル）アミドリチウムのような強塩基により脱プロトン
化され、しかる後アルキルハライド又はメシレートのよ
うなアルキル化剤と反応させることができる。このケー
スにおいて、エーテル１２から誘導されたアニオンとヨ
ウ化メチルとの反応からアルキル化生成物１５を得る。
１５とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応からブロミド
１６を得るが、次いでこれは１７を得るため適切なヘテ
ロ環のアルキル化に用いられる。
【００１９】
【化１７】
【００２０】アルキル化剤２１の合成はスキームII−６
で示されている。この例において、ｐ−ヒドロキシベン
ジルアルコール（１８）はそれらがアセトン中で炭酸カ
リウムと共に還流された場合にフェノール性ヒドロキシ
ル基においてブロモ酢酸メチルで選択的にアルキル化さ
れる。残りのヒドロキシル基がtert−ブチルジメチルシ
リルエーテルとして保護された後、このエーテル（１
９）はビス（トリメチルシリル）アミドカリウムのよう
な強塩基で脱プロトン化され、スキームII−５で中間体
１２に関して示された場合に類似した方法でアルキル化
剤と反応させられる。臭化ベンジルによるエーテル１９
のアルキル化から２０を得る。２０の脱シリル化及び得
られたアルコールの臭素化からアルキル化剤２１を得
る。
で示されている。この例において、ｐ−ヒドロキシベン
ジルアルコール（１８）はそれらがアセトン中で炭酸カ
リウムと共に還流された場合にフェノール性ヒドロキシ
ル基においてブロモ酢酸メチルで選択的にアルキル化さ
れる。残りのヒドロキシル基がtert−ブチルジメチルシ
リルエーテルとして保護された後、このエーテル（１
９）はビス（トリメチルシリル）アミドカリウムのよう
な強塩基で脱プロトン化され、スキームII−５で中間体
１２に関して示された場合に類似した方法でアルキル化
剤と反応させられる。臭化ベンジルによるエーテル１９
のアルキル化から２０を得る。２０の脱シリル化及び得
られたアルコールの臭素化からアルキル化剤２１を得
る。
【００２１】
【化１８】
【００２２】スキームII−７はアルキル化剤３５の製造
について示す。この例において、ヘル−フォルハード−
ゼリンスキー反応は４′−メチルフェニル酢酸（２３）
をα−ブロモエステル２４に変換し、しかる後これはフ
ェノールのカリウム塩と反応させられて２５を生じる。
２５のベンジル臭素化からアルキル化剤２６を得る。
について示す。この例において、ヘル−フォルハード−
ゼリンスキー反応は４′−メチルフェニル酢酸（２３）
をα−ブロモエステル２４に変換し、しかる後これはフ
ェノールのカリウム塩と反応させられて２５を生じる。
２５のベンジル臭素化からアルキル化剤２６を得る。
【化１９】
【００２３】スキームII−８はベンジルブロミド３１の
製造について示す。レフォルマトスキー反応がスキーム
II−８で示される出発物質から３−ヒドロキシ−３−
（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロピオン酸メ
チル（２９）を製造するため最初に用いられる。ベンゼ
ン中ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱した場合に
２９はトランス−スチルベン誘導体３０に脱水され、し
かる後３０のベンジル臭素化からアルキル化剤３１を得
るが、これはスキームII−４で前記されたように式Ｉの
拮抗剤を製造するために用いられる。
製造について示す。レフォルマトスキー反応がスキーム
II−８で示される出発物質から３−ヒドロキシ−３−
（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロピオン酸メ
チル（２９）を製造するため最初に用いられる。ベンゼ
ン中ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱した場合に
２９はトランス−スチルベン誘導体３０に脱水され、し
かる後３０のベンジル臭素化からアルキル化剤３１を得
るが、これはスキームII−４で前記されたように式Ｉの
拮抗剤を製造するために用いられる。
【００２４】
【化２０】
【００２５】Ｚがテトラゾール−５−イル基である式Ｉ
の化合物３４の可能な合成はスキームII−９で示されて
いる。メタノール中で過剰アンモニアとのエステル３２
の接触から対応アミドを得るが、これはオキシ塩化リン
及びトリエチルアミンによる脱水でニトリル３３を生じ
る。次いで還流トルエン中でニトリル３３とトリメチル
スズアジドとの反応からテトラゾール誘導体３４を得
る。
の化合物３４の可能な合成はスキームII−９で示されて
いる。メタノール中で過剰アンモニアとのエステル３２
の接触から対応アミドを得るが、これはオキシ塩化リン
及びトリエチルアミンによる脱水でニトリル３３を生じ
る。次いで還流トルエン中でニトリル３３とトリメチル
スズアジドとの反応からテトラゾール誘導体３４を得
る。
【００２６】
【化２１】
【００２７】スキームII−１０はアルキル化剤３９の製
造について示す。この合成において、中間体３５のエス
テル基は置換キノロン又はアザキノロン（パートＩ）を
この置換ベンジル要素でアルキル化する前にニトリルに
変換される。このため、メタノール中でエステル３５と
アンモニアとの反応しかる後アミド３６の脱水からニト
リル３７を得る。ベンジル臭素化から３８を得、しかる
後これはＤＭＦ中でヘテロ環１のナトリウム塩と反応さ
せられて中間体を生じるが、これはスキームII−９で記
載されたように式Ｉの望ましい拮抗剤に更に変換するこ
とができる。
造について示す。この合成において、中間体３５のエス
テル基は置換キノロン又はアザキノロン（パートＩ）を
この置換ベンジル要素でアルキル化する前にニトリルに
変換される。このため、メタノール中でエステル３５と
アンモニアとの反応しかる後アミド３６の脱水からニト
リル３７を得る。ベンジル臭素化から３８を得、しかる
後これはＤＭＦ中でヘテロ環１のナトリウム塩と反応さ
せられて中間体を生じるが、これはスキームII−９で記
載されたように式Ｉの望ましい拮抗剤に更に変換するこ
とができる。
【００２８】
【化２２】
【００２９】アルキル化剤５５の製造はスキームII−１
２で示されている。この合成において、フェニルアセト
ニトリルはビス（トリメチルシリル）アミドリチウムで
脱プロトン化され、しかる後ブロミド４２でアルキル化
され（ブロミド４２の製造はスキームII−１１で示され
ている）、ニトリル４３を生じる。化合物４３における
シリルエーテル基はジクロロメタン中で四臭化炭素、ト
リフェニルホスフィン及びアセトンとの処理によりブロ
ミド４５に直接変換される（Mattes, H.; Benezra, C.,
Tetrahedron Lett., 1987、1697）。ブロミド４５によ
るキノロン又はアザキノロン１のナトリウム塩のアルキ
ル化しかる後還流トルエン中で４６とトリメチルスズア
ジドとの反応からテトラゾール４７を得る。
２で示されている。この合成において、フェニルアセト
ニトリルはビス（トリメチルシリル）アミドリチウムで
脱プロトン化され、しかる後ブロミド４２でアルキル化
され（ブロミド４２の製造はスキームII−１１で示され
ている）、ニトリル４３を生じる。化合物４３における
シリルエーテル基はジクロロメタン中で四臭化炭素、ト
リフェニルホスフィン及びアセトンとの処理によりブロ
ミド４５に直接変換される（Mattes, H.; Benezra, C.,
Tetrahedron Lett., 1987、1697）。ブロミド４５によ
るキノロン又はアザキノロン１のナトリウム塩のアルキ
ル化しかる後還流トルエン中で４６とトリメチルスズア
ジドとの反応からテトラゾール４７を得る。
【００３０】
【化２３】
【化２４】
【００３１】スキームII−１３はＲ9 、Ｒ10及びＲ11が
Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝単結合、Ｒ12が２−メチルフェニル、
Ｚがホスホン酸基である式Ｉの誘導体の製造について示
す。トリエチルアミンの存在下におけるｏ−トルアルデ
ヒド（４８）と亜リン酸ジメチルとの反応からホスホン
酸エステル４９を得る。ジクロロメタン中で四臭化炭素
及びトリフェニルホスフィンによる４９のヒドロキシル
基の臭素化からブロミド５０を得る。ＤＭＦ中で水素化
ナトリウムによるｐ−ヒドロキシベンジルアルコールの
脱プロトン化しかる後ブロミド５０の付加から中間体５
１を得る。第二の臭素化反応（CBr4 、PPh3、CH2Cl2)
でアルコール５１をブロミド５２に変化させ、しかる後
これは標準的条件下でキノロン又はアザキノロンをアル
キル化するために用いられ、ホスホン酸モノエステル５
３を生じる。ホスホン酸５４はトリメチルシリルブロミ
ドによるエステル５３の処理から得られる。
Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝単結合、Ｒ12が２−メチルフェニル、
Ｚがホスホン酸基である式Ｉの誘導体の製造について示
す。トリエチルアミンの存在下におけるｏ−トルアルデ
ヒド（４８）と亜リン酸ジメチルとの反応からホスホン
酸エステル４９を得る。ジクロロメタン中で四臭化炭素
及びトリフェニルホスフィンによる４９のヒドロキシル
基の臭素化からブロミド５０を得る。ＤＭＦ中で水素化
ナトリウムによるｐ−ヒドロキシベンジルアルコールの
脱プロトン化しかる後ブロミド５０の付加から中間体５
１を得る。第二の臭素化反応（CBr4 、PPh3、CH2Cl2)
でアルコール５１をブロミド５２に変化させ、しかる後
これは標準的条件下でキノロン又はアザキノロンをアル
キル化するために用いられ、ホスホン酸モノエステル５
３を生じる。ホスホン酸５４はトリメチルシリルブロミ
ドによるエステル５３の処理から得られる。
【００３２】
【化２５】
【００３３】Ｚがアシルスルホンアミド基である式Ｉの
誘導体の可能な合成はスキームII−１４で示されてい
る。ＴＨＦ中高温で酸５（スキームII−１）と１，１′
−カルボニルジイミダゾールとの反応からアシルイミダ
ゾリドを得るが、これはＴＨＦ中でスルホンアミド（こ
の例においてベンゼンスルホンアミド）と反応させら
れ、Ｚがアシルスルホンアミド基である標的化合物（５
５）を生じる。
誘導体の可能な合成はスキームII−１４で示されてい
る。ＴＨＦ中高温で酸５（スキームII−１）と１，１′
−カルボニルジイミダゾールとの反応からアシルイミダ
ゾリドを得るが、これはＴＨＦ中でスルホンアミド（こ
の例においてベンゼンスルホンアミド）と反応させら
れ、Ｚがアシルスルホンアミド基である標的化合物（５
５）を生じる。
【００３４】
【化２６】
【００３５】様々な２−置換フェノール類は四塩化炭
素、５０％水性水酸化ナトリウム及び粉末銅と共に還流
された場合に選択的にカルボキシル化され（欧州特許出
願第193,853 号、１９８６年９月１０日）、対応置換４
−ヒドロキシ安息香酸を生じる。この反応は容易に入手
しうる２−置換フェノールから標的ＡII拮抗剤のベンジ
ル部分において望ましい置換基を誘導することが便利で
ある場合に合成過程に加えてもよい。この戦略はスキー
ムII−１５で示されたアルキル化剤５９の製造に関して
示されている。２−エチルフェノールのカルボキシル化
から３−エチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５７）を得
る。次いで酸５７はエステル化、シリル化、還元及び脱
シリル化されて３−エチル−４−ヒドロキシベンジルア
ルコール５８を生じる。次いでアルコール５８は５９に
変換され、しかる後これは前記方法論を用いて式Ｉの対
応ＡII拮抗剤の合成を完了させるために用いられる。
素、５０％水性水酸化ナトリウム及び粉末銅と共に還流
された場合に選択的にカルボキシル化され（欧州特許出
願第193,853 号、１９８６年９月１０日）、対応置換４
−ヒドロキシ安息香酸を生じる。この反応は容易に入手
しうる２−置換フェノールから標的ＡII拮抗剤のベンジ
ル部分において望ましい置換基を誘導することが便利で
ある場合に合成過程に加えてもよい。この戦略はスキー
ムII−１５で示されたアルキル化剤５９の製造に関して
示されている。２−エチルフェノールのカルボキシル化
から３−エチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５７）を得
る。次いで酸５７はエステル化、シリル化、還元及び脱
シリル化されて３−エチル−４−ヒドロキシベンジルア
ルコール５８を生じる。次いでアルコール５８は５９に
変換され、しかる後これは前記方法論を用いて式Ｉの対
応ＡII拮抗剤の合成を完了させるために用いられる。
【００３６】
【化２７】
【００３７】フェニルアリルエーテル類のクライセン転
位は置換ベンジル要素のメタ位におけるアルキル置換基
（Ｒ9 又はＲ10）の導入用に有用なもう１つの技術を提
供する。スキームII−１６において、還流ジクロロベン
ゼン中におけるアリルエーテル６０のクライセン転位か
らヒドロキシアリル安息香酸エステル６１を得る。フェ
ノール（６１）のシリル化しかる後エステル基の還元及
びアルコールの臭素化によりベンジルブロミド６２を得
る。ヘテロ環（１）のアルキル化しかる後脱シリル化か
ら６３に関連した中間体を得る。２−ブロモフェニル酢
酸メチルによる６３のアルキル化しかる後アルカリ加水
分解から、Ｒ9 がｍ−アリル基である式Ｉの誘導体（６
４）を得る。中間体６３の水素添加しかる後同順序の反
応から、スキームII−１６で示されたようにＲ9 がｍ−
プロピル基である誘導体６５を得ることができる。一
方、６１のアリル側鎖は接触水素添加下でｎ−プロピル
基に還元できる。
位は置換ベンジル要素のメタ位におけるアルキル置換基
（Ｒ9 又はＲ10）の導入用に有用なもう１つの技術を提
供する。スキームII−１６において、還流ジクロロベン
ゼン中におけるアリルエーテル６０のクライセン転位か
らヒドロキシアリル安息香酸エステル６１を得る。フェ
ノール（６１）のシリル化しかる後エステル基の還元及
びアルコールの臭素化によりベンジルブロミド６２を得
る。ヘテロ環（１）のアルキル化しかる後脱シリル化か
ら６３に関連した中間体を得る。２−ブロモフェニル酢
酸メチルによる６３のアルキル化しかる後アルカリ加水
分解から、Ｒ9 がｍ−アリル基である式Ｉの誘導体（６
４）を得る。中間体６３の水素添加しかる後同順序の反
応から、スキームII−１６で示されたようにＲ9 がｍ−
プロピル基である誘導体６５を得ることができる。一
方、６１のアリル側鎖は接触水素添加下でｎ−プロピル
基に還元できる。
【００３８】
【化２８】
【００３９】式ＩのＡII拮抗剤の置換ベンジル要素上に
おけるｍ−アルキル置換基の導入に関するクライセン転
位戦略は、Ｒ9 及びＲ10の双方がメタ−アルキル置換基
であることが望まれる場合に２回実施してもよい。この
ためアリルフェノール６１はそのＯ−アリルエーテルに
変換され、第二のクライセン転位に付されて、スキーム
II−１７で示されたフェノール（６６）を生じる。フェ
ノール６６のシリル化しかる後接触水素添加及び水素化
リチウムアルミニウムによるエステル基の還元からベン
ジルアルコール６７を得る。ベンジルアルコール６７と
パートＩで記載されたキノロン又はアザキノロン（１）
とのミツノブ反応しかる後シリルエーテルの脱保護から
６８に関連した中間体を得る。次いで６８のフェノール
性ヒドロキシル基は置換α−ブロモエステルでアルキル
化され、そのエステルはＲ9 及びＲ10がスキームII−１
７で示されたようにｍ−プロピル基である酸６９を得る
ため加水分解される。
おけるｍ−アルキル置換基の導入に関するクライセン転
位戦略は、Ｒ9 及びＲ10の双方がメタ−アルキル置換基
であることが望まれる場合に２回実施してもよい。この
ためアリルフェノール６１はそのＯ−アリルエーテルに
変換され、第二のクライセン転位に付されて、スキーム
II−１７で示されたフェノール（６６）を生じる。フェ
ノール６６のシリル化しかる後接触水素添加及び水素化
リチウムアルミニウムによるエステル基の還元からベン
ジルアルコール６７を得る。ベンジルアルコール６７と
パートＩで記載されたキノロン又はアザキノロン（１）
とのミツノブ反応しかる後シリルエーテルの脱保護から
６８に関連した中間体を得る。次いで６８のフェノール
性ヒドロキシル基は置換α−ブロモエステルでアルキル
化され、そのエステルはＲ9 及びＲ10がスキームII−１
７で示されたようにｍ−プロピル基である酸６９を得る
ため加水分解される。
【００４０】
【化２９】
【００４１】Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11がＨ、Ｙ＝単結合、Ｚ
＝CO2H、Ｒ12＝フェニル、Ｘ＝NR13である式Ｉの化合物
の合成は下記２つのスキームで示されている。これらの
アナログを得るため、パートＩで記載されたキノロン又
はアザキノロン（１）はｐ−ニトロベンジルブロミドで
アルキル化され、スキームII−１８における７０のよう
なニトロ化合物を生じる。ニトロ基の接触水素添加又は
SnCl2 もしくはFeによるニトロ基の還元からアニリン誘
導体（７１）を得るが、しかる後これはα−ブロモエス
テルによりアルキル化される。次いでエステル７２は加
水分解されて、Ｘ＝ＮＨである式Ｉの誘導体（７３）を
生じる。
＝CO2H、Ｒ12＝フェニル、Ｘ＝NR13である式Ｉの化合物
の合成は下記２つのスキームで示されている。これらの
アナログを得るため、パートＩで記載されたキノロン又
はアザキノロン（１）はｐ−ニトロベンジルブロミドで
アルキル化され、スキームII−１８における７０のよう
なニトロ化合物を生じる。ニトロ基の接触水素添加又は
SnCl2 もしくはFeによるニトロ基の還元からアニリン誘
導体（７１）を得るが、しかる後これはα−ブロモエス
テルによりアルキル化される。次いでエステル７２は加
水分解されて、Ｘ＝ＮＨである式Ｉの誘導体（７３）を
生じる。
【００４２】
【化３０】
【００４３】スキームII−１８における７３と類似して
いるが但しＸ＝ＮＲを有する式ＩのＡII拮抗剤の製造は
スキームII−１９で示された方法論により実施してよ
い。前記の置換アニリン（７１）はＮ−tert−ブチルカ
ルバメート（ＢＯＣ）７４に容易に変換される。７４の
ようなカルバメート類はＤＭＦ中で水素化ナトリウムの
ような塩基と反応させた場合にアミド窒素原子において
脱プロトン化され、しかる後アルキルハライドと反応さ
せられる。次いでトリフルオロ酢酸による中間体の処理
からＢＯＣ基を除き、モノアルキル化アニリン誘導体７
５を得る。７５におけるアニリン窒素はＤＭＦ中におい
て水素化ナトリウムで再度脱プロトン化され、二度目と
して置換α−ブロモエステルでアルキル化され、７６の
ようなエステルを生じる。一方、窒素原子上における置
換基の導入順序は逆転させてもよい。中間体７２（スキ
ームII−１８）はＴＨＦ中においてビス（トリメチルシ
リル）アミドリチウムのような強塩基で脱プロトン化さ
せてもよく、しかる後アルキルハライドと反応させら
れ、類似生成物（７６）を生じる。次いでいずれかの合
成経路で製造されたエステル７６はＸ＝ＮＲである式Ｉ
の標的ＡII拮抗剤（７７）を得るため加水分解される。
いるが但しＸ＝ＮＲを有する式ＩのＡII拮抗剤の製造は
スキームII−１９で示された方法論により実施してよ
い。前記の置換アニリン（７１）はＮ−tert−ブチルカ
ルバメート（ＢＯＣ）７４に容易に変換される。７４の
ようなカルバメート類はＤＭＦ中で水素化ナトリウムの
ような塩基と反応させた場合にアミド窒素原子において
脱プロトン化され、しかる後アルキルハライドと反応さ
せられる。次いでトリフルオロ酢酸による中間体の処理
からＢＯＣ基を除き、モノアルキル化アニリン誘導体７
５を得る。７５におけるアニリン窒素はＤＭＦ中におい
て水素化ナトリウムで再度脱プロトン化され、二度目と
して置換α−ブロモエステルでアルキル化され、７６の
ようなエステルを生じる。一方、窒素原子上における置
換基の導入順序は逆転させてもよい。中間体７２（スキ
ームII−１８）はＴＨＦ中においてビス（トリメチルシ
リル）アミドリチウムのような強塩基で脱プロトン化さ
せてもよく、しかる後アルキルハライドと反応させら
れ、類似生成物（７６）を生じる。次いでいずれかの合
成経路で製造されたエステル７６はＸ＝ＮＲである式Ｉ
の標的ＡII拮抗剤（７７）を得るため加水分解される。
【００４４】
【化３１】
【００４５】望ましいアナログを得るため官能基変換が
アリール及びヘテロ環上で行えることは当業者にとり明
らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミン類と
共に加熱することでアミドに変換してもよく、アミド窒
素はもしヘテロ環に存在するのであればＤＭＦ中で水素
化ナトリウムのような塩基を用いて適切なアルキルハラ
イドでアルキル化してもよい。これらの合成全体におけ
る官能基保護は後の反応条件と適合するように選択され
る。最終的にこのような保護基は式Ｉの望ましい光学活
性化合物を得るため除かれる。
アリール及びヘテロ環上で行えることは当業者にとり明
らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミン類と
共に加熱することでアミドに変換してもよく、アミド窒
素はもしヘテロ環に存在するのであればＤＭＦ中で水素
化ナトリウムのような塩基を用いて適切なアルキルハラ
イドでアルキル化してもよい。これらの合成全体におけ
る官能基保護は後の反応条件と適合するように選択され
る。最終的にこのような保護基は式Ｉの望ましい光学活
性化合物を得るため除かれる。
【００４６】本発明の化合物は様々な無機及び有機酸並
びに塩基と塩を形成するが、これも本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リジン等のようなア
ミノ酸との塩がある。更に、有機及び無機酸、例えば H
Cl、HBr 、H2SO4 、H3PO4 、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスル
ホン酸との塩も製造してよい。無毒性の生理学上許容さ
れる塩が好ましいが、但し他の塩も例えば生成物を単離
又は精製する上で有用である。
びに塩基と塩を形成するが、これも本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リジン等のようなア
ミノ酸との塩がある。更に、有機及び無機酸、例えば H
Cl、HBr 、H2SO4 、H3PO4 、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスル
ホン酸との塩も製造してよい。無毒性の生理学上許容さ
れる塩が好ましいが、但し他の塩も例えば生成物を単離
又は精製する上で有用である。
【００４７】塩は溶媒もしくは塩が不溶性である媒体中
で又は減圧もしくは凍結乾燥で除去される水のような溶
媒中で遊離酸又は遊離塩基形の生成物を１当量以上の適
切な塩基又は酸と反応させるかあるいは現存塩のカチオ
ンを適切なイオン交換樹脂で他のカチオンと交換するよ
うな慣用的手段で形成させることができる。
で又は減圧もしくは凍結乾燥で除去される水のような溶
媒中で遊離酸又は遊離塩基形の生成物を１当量以上の適
切な塩基又は酸と反応させるかあるいは現存塩のカチオ
ンを適切なイオン交換樹脂で他のカチオンと交換するよ
うな慣用的手段で形成させることができる。
【００４８】本発明における一般式Ｉの化合物がインビ
ボで親化合物に逆変換しうるプロドラッグ誘導体を得る
ため官能基で誘導化してよいことも更に明らかであろ
う。プロドラッグ投与の概念は広く概説されている〔例
えば、A. A. Sinkula, AnnualReports in Medicinal C
hemistry, Vol 10, R. V. Heinzelman, Ed., AcademicP
ress, New York London, 1975, Ch. 31, pp. 306-326，
H. Ferres, Drugs ofToday, Vol. 19, 499-538 (1983)
及びJ. Med. Chem., 18, 172 (1975) 〕。このような
プロドラッグの例としては低級アルキル（例えばメチル
又はエチルエステル）、アリール（例えば５−インダニ
ルエステル）、アルケニル（例えばビニルエステル）、
アルコキシアルキル（例えばメトキシメチルエステ
ル）、アルキルチオアルキル（例えばメチルチオメチル
エステル）、アルカノイルオキシアルキル（例えばピバ
ロイルオキシメチルエステル）及び置換又は非置換アミ
ノエチルエステル（例えば２−ジメチルアミノエチルエ
ステル）のような生理学上許容されかつ代謝上不安定な
エステル誘導体がある。加えて、一般式Ｉの親化合物を
インビボで産生できる代謝上不安定なエステルと類似し
た一般式Ｉの化合物の生理学上許容される相当物も本発
明の範囲内である。
ボで親化合物に逆変換しうるプロドラッグ誘導体を得る
ため官能基で誘導化してよいことも更に明らかであろ
う。プロドラッグ投与の概念は広く概説されている〔例
えば、A. A. Sinkula, AnnualReports in Medicinal C
hemistry, Vol 10, R. V. Heinzelman, Ed., AcademicP
ress, New York London, 1975, Ch. 31, pp. 306-326，
H. Ferres, Drugs ofToday, Vol. 19, 499-538 (1983)
及びJ. Med. Chem., 18, 172 (1975) 〕。このような
プロドラッグの例としては低級アルキル（例えばメチル
又はエチルエステル）、アリール（例えば５−インダニ
ルエステル）、アルケニル（例えばビニルエステル）、
アルコキシアルキル（例えばメトキシメチルエステ
ル）、アルキルチオアルキル（例えばメチルチオメチル
エステル）、アルカノイルオキシアルキル（例えばピバ
ロイルオキシメチルエステル）及び置換又は非置換アミ
ノエチルエステル（例えば２−ジメチルアミノエチルエ
ステル）のような生理学上許容されかつ代謝上不安定な
エステル誘導体がある。加えて、一般式Ｉの親化合物を
インビボで産生できる代謝上不安定なエステルと類似し
た一般式Ｉの化合物の生理学上許容される相当物も本発
明の範囲内である。
【００４９】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、それは細胞膜上に存在する特異的
レセプターと相互作用することでその作用を発揮する。
本発明で記載された化合物はそのレセプターにおいてＡ
IIの競合的拮抗剤として作用する。ＡII拮抗剤を確認し
てそれらの効力をインビトロで調べるため、下記２つの
リガンド−レセプター結合アッセイが確立された。
血管収縮物質であり、それは細胞膜上に存在する特異的
レセプターと相互作用することでその作用を発揮する。
本発明で記載された化合物はそのレセプターにおいてＡ
IIの競合的拮抗剤として作用する。ＡII拮抗剤を確認し
てそれらの効力をインビトロで調べるため、下記２つの
リガンド−レセプター結合アッセイが確立された。
【００５０】ウサギ大動脈膜調製液を用いたレセプター
結合アッセイ ３つの凍結されたウサギ大動脈〔ペル−フリーズ−バイ
オロジカルズ（Pel-Freeze Biologicals) から入手〕を
pH７．４の５mMトリス−０．２５Ｍスクロース緩衝液
（５０ml）に懸濁し、ホモゲナイズし、しかる後遠心し
た。混合液をチーズクロスで濾過し、上澄を４℃、２
０，０００rpm で３０分間遠心した。こうして得られた
ペレットを０．２％牛血清アルブミン及び０．２mg／ml
バジトラシン含有の５０mMトリス−５mM MgCl2 緩衝液
３０mlに再懸濁し、懸濁液を１００のアッセイチューブ
に用いた。スクリーニング用に試験されたサンプルは二
重に行った。膜調製液（０．２５ml）に試験サンプルと
共に又はそれなしで 125Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシ
ンII〔ニューイングランドヌクレア（New England Nucl
ear)から入手〕（１０ml；２０，０００cpm ）を加え、
混合液を３７℃で９０分間インキュベートした。次いで
混合液をpH７．４の氷冷５０mMトリス−０．９％NaCl
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワ
ットマン２．４″径）で濾過した。そのフィルターをシ
ンチレーションカクテル（１０ml）に浸し、パッカード
２６６０トリカーブ（Packard 2660 Tricarb) 液体シン
チレーションカウンターを用いて放射能に関しカウント
した。全特異的結合 125Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシ
ンIIの５０％置換を示す潜在的ＡII拮抗剤の阻害濃度
（ＩＣ50）をＡII拮抗剤としてのこのような化合物の効
力の尺度として表示した。
結合アッセイ ３つの凍結されたウサギ大動脈〔ペル−フリーズ−バイ
オロジカルズ（Pel-Freeze Biologicals) から入手〕を
pH７．４の５mMトリス−０．２５Ｍスクロース緩衝液
（５０ml）に懸濁し、ホモゲナイズし、しかる後遠心し
た。混合液をチーズクロスで濾過し、上澄を４℃、２
０，０００rpm で３０分間遠心した。こうして得られた
ペレットを０．２％牛血清アルブミン及び０．２mg／ml
バジトラシン含有の５０mMトリス−５mM MgCl2 緩衝液
３０mlに再懸濁し、懸濁液を１００のアッセイチューブ
に用いた。スクリーニング用に試験されたサンプルは二
重に行った。膜調製液（０．２５ml）に試験サンプルと
共に又はそれなしで 125Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシ
ンII〔ニューイングランドヌクレア（New England Nucl
ear)から入手〕（１０ml；２０，０００cpm ）を加え、
混合液を３７℃で９０分間インキュベートした。次いで
混合液をpH７．４の氷冷５０mMトリス−０．９％NaCl
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワ
ットマン２．４″径）で濾過した。そのフィルターをシ
ンチレーションカクテル（１０ml）に浸し、パッカード
２６６０トリカーブ（Packard 2660 Tricarb) 液体シン
チレーションカウンターを用いて放射能に関しカウント
した。全特異的結合 125Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシ
ンIIの５０％置換を示す潜在的ＡII拮抗剤の阻害濃度
（ＩＣ50）をＡII拮抗剤としてのこのような化合物の効
力の尺度として表示した。
【００５１】牛副腎皮質調製液を用いたレセプターアッ
セイ 牛副腎皮質をＡIIレセプター源として選択した。秤量さ
れた組織（０．１ｇが１００のアッセイチューブにとり
必要である）をpH７．７のトリスHCl （５０mM）緩衝液
に懸濁し、ホモゲナイズした。ホモゲネートを２０，０
００rpm で１５分間遠心した。上澄を捨て、ペレットを
緩衝液〔フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳ
Ｆ）（０．１mM）を含有したNa2HPO4(１０mM）−NaCl
（１２０mM）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）〕に再懸
濁した（化合物のスクリーニングのため、通常２本のチ
ューブを用いる）。膜調製液（０．５ml）に試験サンプ
ルと共に又はそれなしで 3Ｈ−アンギオテンシンII（５
０mM）（１０ml）を加え、混合液を３７℃で１時間イン
キュベートした。次いで混合液をトリス緩衝液（４ml）
で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン
２．４″径）で濾過した。そのフィルターをシンチレー
ションカクテル（１０ml）に浸し、パッカード２６６０
トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用いて放
射能に関しカウントした。全特異的結合 3Ｈ−アンギオ
テンシンIIの５０％置換を示す潜在的ＡII拮抗剤の阻害
濃度（ＩＣ50）をＡII拮抗剤としてのこのような化合物
の効力の尺度として表示した。
セイ 牛副腎皮質をＡIIレセプター源として選択した。秤量さ
れた組織（０．１ｇが１００のアッセイチューブにとり
必要である）をpH７．７のトリスHCl （５０mM）緩衝液
に懸濁し、ホモゲナイズした。ホモゲネートを２０，０
００rpm で１５分間遠心した。上澄を捨て、ペレットを
緩衝液〔フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳ
Ｆ）（０．１mM）を含有したNa2HPO4(１０mM）−NaCl
（１２０mM）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）〕に再懸
濁した（化合物のスクリーニングのため、通常２本のチ
ューブを用いる）。膜調製液（０．５ml）に試験サンプ
ルと共に又はそれなしで 3Ｈ−アンギオテンシンII（５
０mM）（１０ml）を加え、混合液を３７℃で１時間イン
キュベートした。次いで混合液をトリス緩衝液（４ml）
で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン
２．４″径）で濾過した。そのフィルターをシンチレー
ションカクテル（１０ml）に浸し、パッカード２６６０
トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用いて放
射能に関しカウントした。全特異的結合 3Ｈ−アンギオ
テンシンIIの５０％置換を示す潜在的ＡII拮抗剤の阻害
濃度（ＩＣ50）をＡII拮抗剤としてのこのような化合物
の効力の尺度として表示した。
【００５２】前記方法論を用いて本発明の代表的化合物
を評価したところ、これらは少なくともＩＣ50＜５０mM
の活性を示すことがわかり、それによって有効なＡII拮
抗剤としての本発明の化合物の有用性を証明及び確認し
た。
を評価したところ、これらは少なくともＩＣ50＜５０mM
の活性を示すことがわかり、それによって有効なＡII拮
抗剤としての本発明の化合物の有用性を証明及び確認し
た。
【００５３】本発明で記載された化合物の潜在的な降圧
効果は下記方法論を用いて評価することができる：雄性
チャールズ・リバー・スプラグ−ドーリー（Charles Ri
ver Sprague-Dawley）ラット（３００〜３７５ｇ）をメ
トヘキシタール〔ブレビタール（Brevital）；５０mg／
kg i.p. 〕で麻酔した。気管をＰＥ２０５チュービング
でカニューレ挿入した。ステンレススチールピッチング
ロッド（１．５mm厚、１５０mm長）を右眼窩から脊柱に
かけて挿入した。ラットを直ちにハーバード・ローデン
ト・ベンチレーター（Harvard Rodent Ventilator)上に
おいた（速度−６０ストローク／分、容量−１．１cc／
１００ｇ体重）。右頸動脈を結紮し、左右双方の迷走神
経を切断し、左頸動脈を薬物投与用のＰＥ５０チュービ
ングでカニューレ挿入し、体温をサーモスタット制御ヒ
ーティングパッドで３７℃に維持したが、これは直腸温
度プローブから入力をうける。次いでアトロピン（１mg
／kg i.v.)、１５分間後にプロプラノロール（１mg／kg
i.v.)を投与した。３０分間後に式Ｉの拮抗剤を静脈内
又は経口投与した。次いでアンギオテンシンIIを典型的
には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で、し
かる後試験化合物が活性を示すかぎり３０分間毎に投与
した。平均動脈血圧の変化は各アンギオテンシンII攻撃
毎に記録し、アンギオテンシンII応答の阻害率を計算し
た。
効果は下記方法論を用いて評価することができる：雄性
チャールズ・リバー・スプラグ−ドーリー（Charles Ri
ver Sprague-Dawley）ラット（３００〜３７５ｇ）をメ
トヘキシタール〔ブレビタール（Brevital）；５０mg／
kg i.p. 〕で麻酔した。気管をＰＥ２０５チュービング
でカニューレ挿入した。ステンレススチールピッチング
ロッド（１．５mm厚、１５０mm長）を右眼窩から脊柱に
かけて挿入した。ラットを直ちにハーバード・ローデン
ト・ベンチレーター（Harvard Rodent Ventilator)上に
おいた（速度−６０ストローク／分、容量−１．１cc／
１００ｇ体重）。右頸動脈を結紮し、左右双方の迷走神
経を切断し、左頸動脈を薬物投与用のＰＥ５０チュービ
ングでカニューレ挿入し、体温をサーモスタット制御ヒ
ーティングパッドで３７℃に維持したが、これは直腸温
度プローブから入力をうける。次いでアトロピン（１mg
／kg i.v.)、１５分間後にプロプラノロール（１mg／kg
i.v.)を投与した。３０分間後に式Ｉの拮抗剤を静脈内
又は経口投与した。次いでアンギオテンシンIIを典型的
には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で、し
かる後試験化合物が活性を示すかぎり３０分間毎に投与
した。平均動脈血圧の変化は各アンギオテンシンII攻撃
毎に記録し、アンギオテンシンII応答の阻害率を計算し
た。
【００５４】このように、本発明の化合物は高血圧を治
療する上で有用である。それらは急性及び慢性うっ血性
心不全の管理にも有益である。これらの化合物は二次高
アルドステロン血症、一次及び二次肺炎高アルドステロ
ン血症、一次及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿
病性ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化
症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク
尿、腎血管性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性網膜症
の治療、片頭痛、レイノー病、管腔崩壊亢進のような血
管障害の管理並びにアテローム性動脈硬化プロセスの最
小化上も有用であろうと期待される。これら及び類似障
害に関する本発明の化合物の適用も当業者にとり明らか
であろう。
療する上で有用である。それらは急性及び慢性うっ血性
心不全の管理にも有益である。これらの化合物は二次高
アルドステロン血症、一次及び二次肺炎高アルドステロ
ン血症、一次及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿
病性ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化
症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク
尿、腎血管性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性網膜症
の治療、片頭痛、レイノー病、管腔崩壊亢進のような血
管障害の管理並びにアテローム性動脈硬化プロセスの最
小化上も有用であろうと期待される。これら及び類似障
害に関する本発明の化合物の適用も当業者にとり明らか
であろう。
【００５５】本発明の化合物は高眼内圧を治療し及び網
膜血流を高める上でも有用であり、このような治療の必
要な患者に錠剤、カプセル、注射剤等のような典型的医
薬処方剤及び溶液、軟膏、インサート、ゲル等の形の局
所眼用処方剤で投与することができる。眼内圧を治療す
るために製造される医薬処方剤は典型的には約０．１〜
１５重量％、好ましくは０．５〜２重量％の本発明の化
合物を含有する。
膜血流を高める上でも有用であり、このような治療の必
要な患者に錠剤、カプセル、注射剤等のような典型的医
薬処方剤及び溶液、軟膏、インサート、ゲル等の形の局
所眼用処方剤で投与することができる。眼内圧を治療す
るために製造される医薬処方剤は典型的には約０．１〜
１５重量％、好ましくは０．５〜２重量％の本発明の化
合物を含有する。
【００５６】高血圧及び前記臨床症状の管理において、
本発明の化合物は経口投与用に錠剤、カプセル又はエリ
キシル、経直腸投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投与用
に無菌溶液又は懸濁液等のような組成物で利用される。
本発明の化合物はこのような治療の必要な患者（動物及
びヒト）に最良の薬学的効力を示す投与量で投与するこ
とができる。用量は疾患の性質及び重篤度、患者の体
重、患者による特別なダイエット、併用投薬と当業者が
認識する他のファクターに応じて患者毎に異なるが、投
与量範囲は通常約１〜１０００mg／患者／日であり、１
回で又は複数回に分けて投与できる。投与量範囲は好ま
しくは約２．５〜２５０mg／患者／日、更に好ましくは
約２．５〜７５mg／患者／日である。
本発明の化合物は経口投与用に錠剤、カプセル又はエリ
キシル、経直腸投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投与用
に無菌溶液又は懸濁液等のような組成物で利用される。
本発明の化合物はこのような治療の必要な患者（動物及
びヒト）に最良の薬学的効力を示す投与量で投与するこ
とができる。用量は疾患の性質及び重篤度、患者の体
重、患者による特別なダイエット、併用投薬と当業者が
認識する他のファクターに応じて患者毎に異なるが、投
与量範囲は通常約１〜１０００mg／患者／日であり、１
回で又は複数回に分けて投与できる。投与量範囲は好ま
しくは約２．５〜２５０mg／患者／日、更に好ましくは
約２．５〜７５mg／患者／日である。
【００５７】本発明の化合物は他の降圧剤及び／又は利
尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／
又はカルシウムチャンネル遮断剤と組合せて投与しても
よい。例えば、本発明の化合物はアミロリド、アテノロ
ール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロ
ロチアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミン、タンニ
ン酸クリプテナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫
酸グアネチジン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチア
ジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチ
アジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーパ、ミノキシジ
ル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
プラノロール、インドジャボク（rauwolfia serpenti
a)、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
ジド、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリ
クロルメチアジド、カンシル酸トリメトファン、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ
ン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチア
ジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロ
カイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、塩酸
デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプ
リルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キ
ナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカ
ルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジピ
ン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等のような化合物
並びにそれらの混合物及び組合せと一緒に投与すること
ができる。
尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／
又はカルシウムチャンネル遮断剤と組合せて投与しても
よい。例えば、本発明の化合物はアミロリド、アテノロ
ール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロ
ロチアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミン、タンニ
ン酸クリプテナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫
酸グアネチジン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチア
ジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチ
アジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーパ、ミノキシジ
ル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
プラノロール、インドジャボク（rauwolfia serpenti
a)、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
ジド、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリ
クロルメチアジド、カンシル酸トリメトファン、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ
ン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチア
ジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロ
カイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、塩酸
デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプ
リルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キ
ナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカ
ルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジピ
ン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等のような化合物
並びにそれらの混合物及び組合せと一緒に投与すること
ができる。
【００５８】典型的には、これらの組合せに関する個別
的１日投与量は、それらが単独で投与される場合の実体
に関して最少推奨臨床投与量の約１／５以上最大推奨レ
ベル以下の範囲である。これらの組合せを説明すると、
２．５〜２５０mg／日範囲で臨床上有効な本発明のアン
ギオテンシンII拮抗剤の１つは下記量／日用量範囲の下
記化合物と０．５〜２５０mg／日範囲のレベルで有効に
組合せることができる：ヒドロクロロチアジド（１５〜
２００mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、
エタクリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２
０mg）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、マレイン酸チモロール（５〜６０
mg）、メチルドーパ（６５〜２０００mg）、フェロジピ
ン（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニ
トレンジピン（５〜６０mg）。加えて、ヒドロクロロチ
アジド（１５〜２００mg）＋アミロリド（５〜２０mg）
＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤（３〜２００mg）
又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）＋マレイ
ン酸チモロール（５〜６０mg）＋本発明のアンギオテン
シンII拮抗剤（０．５〜２５０mg）又はヒドロクロロチ
アジド（１５〜２００mg）＋ニフェジピン（５〜６０m
g）＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤（０．５〜２
５０mg）の三剤組合せが高血圧患者で血圧をコントロー
ルするために有効な組合せである。当然ながら、これら
の用量範囲は１日投与量を分割させるために必要な単位
ベースで調整でき、前記のようにその用量は疾患の性質
及び重篤度、患者の体重、特別なダイエットと他のファ
クターに応じて変動する。
的１日投与量は、それらが単独で投与される場合の実体
に関して最少推奨臨床投与量の約１／５以上最大推奨レ
ベル以下の範囲である。これらの組合せを説明すると、
２．５〜２５０mg／日範囲で臨床上有効な本発明のアン
ギオテンシンII拮抗剤の１つは下記量／日用量範囲の下
記化合物と０．５〜２５０mg／日範囲のレベルで有効に
組合せることができる：ヒドロクロロチアジド（１５〜
２００mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、
エタクリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２
０mg）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、マレイン酸チモロール（５〜６０
mg）、メチルドーパ（６５〜２０００mg）、フェロジピ
ン（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニ
トレンジピン（５〜６０mg）。加えて、ヒドロクロロチ
アジド（１５〜２００mg）＋アミロリド（５〜２０mg）
＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤（３〜２００mg）
又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）＋マレイ
ン酸チモロール（５〜６０mg）＋本発明のアンギオテン
シンII拮抗剤（０．５〜２５０mg）又はヒドロクロロチ
アジド（１５〜２００mg）＋ニフェジピン（５〜６０m
g）＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤（０．５〜２
５０mg）の三剤組合せが高血圧患者で血圧をコントロー
ルするために有効な組合せである。当然ながら、これら
の用量範囲は１日投与量を分割させるために必要な単位
ベースで調整でき、前記のようにその用量は疾患の性質
及び重篤度、患者の体重、特別なダイエットと他のファ
クターに応じて変動する。
【００５９】典型的には、これらの組合せは下記のよう
な医薬組成物に処方することができる。式Ｉの化合物又
は生理学上許容される塩約１〜１００mgは許容される製
薬実務で要求されるような単位剤形において生理学上許
容されるビヒクル、キャリア（担体）、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と配合される。これ
らの組成物又は製剤中における活性物質の量は指定され
た範囲内で適切な投与量が得られるような量である。錠
剤、カプセル等に配合できるアジュバントの例としては
以下がある：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーン
スターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロー
スのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デン
プン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤；スクロース、ラクトース又は
サッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油又は
チェリー油のような香味剤。単位剤形がカプセルである
場合、それは前記タイプの物質に加えて脂肪油のような
液体キャリアを含有してもよい。他の様々な物質もコー
ティングとして又はそうではなく投薬単位の物理的形状
を変えるために存在してもよい。例えば、錠剤はシェラ
ック、糖又は双方でコートしてよい。シロップ又はエリ
キシルは活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤
としてメチル及びプロピルパラベン、色素とチェリー又
はオレンジフレーバーのような香味剤を含有してもよ
い。注射用の無菌組成物は注射用水のようなビヒクル、
ゴマ油、ヤシ油、ピーナツ油、綿実油等のような天然植
物油又はオレイン酸エチル等のような合成脂肪ビヒクル
中に活性物質を溶解又は懸濁することで慣用的製薬実務
に従い処方できる。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤等も必
要に応じて配合できる。
な医薬組成物に処方することができる。式Ｉの化合物又
は生理学上許容される塩約１〜１００mgは許容される製
薬実務で要求されるような単位剤形において生理学上許
容されるビヒクル、キャリア（担体）、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と配合される。これ
らの組成物又は製剤中における活性物質の量は指定され
た範囲内で適切な投与量が得られるような量である。錠
剤、カプセル等に配合できるアジュバントの例としては
以下がある：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーン
スターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロー
スのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デン
プン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤；スクロース、ラクトース又は
サッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油又は
チェリー油のような香味剤。単位剤形がカプセルである
場合、それは前記タイプの物質に加えて脂肪油のような
液体キャリアを含有してもよい。他の様々な物質もコー
ティングとして又はそうではなく投薬単位の物理的形状
を変えるために存在してもよい。例えば、錠剤はシェラ
ック、糖又は双方でコートしてよい。シロップ又はエリ
キシルは活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤
としてメチル及びプロピルパラベン、色素とチェリー又
はオレンジフレーバーのような香味剤を含有してもよ
い。注射用の無菌組成物は注射用水のようなビヒクル、
ゴマ油、ヤシ油、ピーナツ油、綿実油等のような天然植
物油又はオレイン酸エチル等のような合成脂肪ビヒクル
中に活性物質を溶解又は懸濁することで慣用的製薬実務
に従い処方できる。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤等も必
要に応じて配合できる。
【００６０】本発明の化合物は高眼内圧を治療するため
にも有用であり、このような治療の必要な患者に錠剤、
カプセル、注射剤のような代表的医薬処方剤及び溶液、
軟膏、インサート、ゲル等の形の局所眼用処方剤で投与
することができる。眼内圧を治療するために製造される
医薬処方物は典型的には約０．１〜１５重量％、好まし
くは０．５〜２．０重量％の本発明の化合物を含有す
る。このように、本発明の化合物は高血圧を治療するた
めに有用である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全
の管理、二次高アルドステロン血症、一次及び二次肺性
高血圧、腎不全、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体
腎炎、硬皮症等、腎血管性高血圧、左心室機能不全、糖
尿病性網膜症の治療と片頭痛又はレイノー病のような血
管障害の管理にも有益である。これら及び類似障害に関
する本発明の化合物の適用も当業者にとり明らかであろ
う。本発明の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性
は以下のアッセイで証明及び例示される。
にも有用であり、このような治療の必要な患者に錠剤、
カプセル、注射剤のような代表的医薬処方剤及び溶液、
軟膏、インサート、ゲル等の形の局所眼用処方剤で投与
することができる。眼内圧を治療するために製造される
医薬処方物は典型的には約０．１〜１５重量％、好まし
くは０．５〜２．０重量％の本発明の化合物を含有す
る。このように、本発明の化合物は高血圧を治療するた
めに有用である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全
の管理、二次高アルドステロン血症、一次及び二次肺性
高血圧、腎不全、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体
腎炎、硬皮症等、腎血管性高血圧、左心室機能不全、糖
尿病性網膜症の治療と片頭痛又はレイノー病のような血
管障害の管理にも有益である。これら及び類似障害に関
する本発明の化合物の適用も当業者にとり明らかであろ
う。本発明の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性
は以下のアッセイで証明及び例示される。
【００６１】知覚機能アッセイ 知覚機能を高めるこれら化合物の効力はラット受動回避
アッセイで証明できるが、その場合にフィゾスチグミン
及びヌートロピック剤（nootropic agent)のようなコリ
ン様作動剤は活性であることが知られている。このアッ
セイにおいて、ラットは暗所領域に入るそれらの自然的
傾向を抑制するように訓練される。用いられる試験装置
は２室からなり、そのうち一方は明るく照らされ、他方
は暗い。ラットは照明室におかれ、それらが暗所室に入
る上で要した時間が記録される。暗所室に入ると、それ
らは足に短時間の電気ショックをうける。試験動物は学
習を破壊するムスカリン性拮抗剤スコポラミン０．２mg
／kgで前処置されるか又はスコポラミンとスコポラミン
効果の逆転可能性について試験される化合物とで処置さ
れる。２４時間後、ラットは照明室に戻される。照明室
に戻ると、この訓練に付されかつコントロールビヒクル
のみで処置された正常な若いラットは装置に付されたが
ショックをうけていない試験動物よりも暗所室に再度入
る上で長くかかる。訓練前にスコポラミンで処置された
ラットは２４時間後に試験されたときこのためらいを示
さない。有効な試験化合物はスコポラミンが生じる学習
の破壊効果を克服することができる。典型的には、本発
明の化合物はこの受動回避アッセイにおいて約０．１〜
約１００mg／kgの用量範囲で有効であるべきである。
アッセイで証明できるが、その場合にフィゾスチグミン
及びヌートロピック剤（nootropic agent)のようなコリ
ン様作動剤は活性であることが知られている。このアッ
セイにおいて、ラットは暗所領域に入るそれらの自然的
傾向を抑制するように訓練される。用いられる試験装置
は２室からなり、そのうち一方は明るく照らされ、他方
は暗い。ラットは照明室におかれ、それらが暗所室に入
る上で要した時間が記録される。暗所室に入ると、それ
らは足に短時間の電気ショックをうける。試験動物は学
習を破壊するムスカリン性拮抗剤スコポラミン０．２mg
／kgで前処置されるか又はスコポラミンとスコポラミン
効果の逆転可能性について試験される化合物とで処置さ
れる。２４時間後、ラットは照明室に戻される。照明室
に戻ると、この訓練に付されかつコントロールビヒクル
のみで処置された正常な若いラットは装置に付されたが
ショックをうけていない試験動物よりも暗所室に再度入
る上で長くかかる。訓練前にスコポラミンで処置された
ラットは２４時間後に試験されたときこのためらいを示
さない。有効な試験化合物はスコポラミンが生じる学習
の破壊効果を克服することができる。典型的には、本発
明の化合物はこの受動回避アッセイにおいて約０．１〜
約１００mg／kgの用量範囲で有効であるべきである。
【００６２】不安緩解アッセイ 本化合物の不安緩解活性は条件付け情報応答（ＣＥＲ）
アッセイで証明することができる。ジアゼパムはこのア
ッセイにおいて活性である臨床上有用な不安緩解剤であ
る。ＣＥＲプロトコールにおいて、雄性スプラグ−ドー
リーラット（２５０〜３５０ｇ）は週間（５日／週）訓
練セッションにわたり標準操作室において食物補給のた
め可変間隔（ＶＩ）６０秒スケジュールでレバーを押す
ように訓練される。その際にすべての動物は毎日２０分
間の条件付けセッションをうけいれるが、各セッション
は固定Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３順序で交互の５分間明所
（Ｌ）及び２分間暗所（Ｄ）期に分けられる。双方の期
間（Ｌ又はＤ）において、レバーを押すとＶＩ６０秒ス
ケジュールで食物ペレットを放出するが、暗所（Ｄ）に
おいてレバーを押すとＶＩ２０秒の独立ショック付与ス
ケジュールで穏やかな足ショック（０．８mA、０．５se
c)も与える。レバーを押すことは暗所期間中に抑制され
るが、これは条件付け情緒応答（ＣＥＲ）の形成を反映
している。このパラダイムにおける薬物試験は消灯条件
下で行われる。消灯中に、動物は暗所中で食物に関する
応答がショックでもはや罰せられないことを学習する。
したがって、応答速度は暗所期で徐々に増加し、不安緩
解剤で処置された動物はビヒクル処置動物よりも応答速
度に関して速やかな増加を示す。本発明の化合物はこの
試験操作において約０．１〜約１００mg／kgの範囲で有
効であるべきである。
アッセイで証明することができる。ジアゼパムはこのア
ッセイにおいて活性である臨床上有用な不安緩解剤であ
る。ＣＥＲプロトコールにおいて、雄性スプラグ−ドー
リーラット（２５０〜３５０ｇ）は週間（５日／週）訓
練セッションにわたり標準操作室において食物補給のた
め可変間隔（ＶＩ）６０秒スケジュールでレバーを押す
ように訓練される。その際にすべての動物は毎日２０分
間の条件付けセッションをうけいれるが、各セッション
は固定Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３順序で交互の５分間明所
（Ｌ）及び２分間暗所（Ｄ）期に分けられる。双方の期
間（Ｌ又はＤ）において、レバーを押すとＶＩ６０秒ス
ケジュールで食物ペレットを放出するが、暗所（Ｄ）に
おいてレバーを押すとＶＩ２０秒の独立ショック付与ス
ケジュールで穏やかな足ショック（０．８mA、０．５se
c)も与える。レバーを押すことは暗所期間中に抑制され
るが、これは条件付け情緒応答（ＣＥＲ）の形成を反映
している。このパラダイムにおける薬物試験は消灯条件
下で行われる。消灯中に、動物は暗所中で食物に関する
応答がショックでもはや罰せられないことを学習する。
したがって、応答速度は暗所期で徐々に増加し、不安緩
解剤で処置された動物はビヒクル処置動物よりも応答速
度に関して速やかな増加を示す。本発明の化合物はこの
試験操作において約０．１〜約１００mg／kgの範囲で有
効であるべきである。
【００６３】抑うつアッセイ 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾吊下げ
試験で証明することができる。このアッセイで陽性コン
トロールとして役立つ臨床上有用な抗うつ剤はデシプラ
ミンである。その方法は尾で吊下げられたマウスが揺
動、及び静止の交互期を示しかつ抗うつ剤がこれら２形
態の挙動間バランスを揺動の方に有利に変えるという観
察に基づいている。５分の試験期間中における静止期は
マイクロコンピューターに接続されたキーパッドを用い
て記録されるが、これは実験者が各動物に識別コードを
割り当てて静止期の潜伏期間、持続期間及び頻度を測定
することを可能にする。本発明の化合物はこの試験操作
において約０．１〜約１００mg／kgの範囲で有効である
べきである。
試験で証明することができる。このアッセイで陽性コン
トロールとして役立つ臨床上有用な抗うつ剤はデシプラ
ミンである。その方法は尾で吊下げられたマウスが揺
動、及び静止の交互期を示しかつ抗うつ剤がこれら２形
態の挙動間バランスを揺動の方に有利に変えるという観
察に基づいている。５分の試験期間中における静止期は
マイクロコンピューターに接続されたキーパッドを用い
て記録されるが、これは実験者が各動物に識別コードを
割り当てて静止期の潜伏期間、持続期間及び頻度を測定
することを可能にする。本発明の化合物はこの試験操作
において約０．１〜約１００mg／kgの範囲で有効である
べきである。
【００６４】精神分裂病アッセイ 本発明の化合物の抗ドーパミン作動活性はアポモルフィ
ン誘導常同症モデルで証明することができる。このアッ
セイで陽性コントロールとして用いられる臨床上有利な
抗精神病剤はハロペリドールである。そのアッセイ法は
ラットにおけるドーパミン作動系の刺激が常同的運動挙
動を生じるという観察に基づいている。アポモルフィン
誘導常同症を阻止し及び精神分裂症状を防止する古典的
神経遮断剤の有効性の間には強い相関性がある。アポモ
ルフィンで誘導される常同的挙動は試験化合物で前処置
された場合及びそうでない場合においてマイクロコンピ
ューターに接続されたキーパッドを用いて記録される。
本発明の化合物はこのアッセイにおいて約０．１〜約１
００mg／kgの範囲で有効であるべきである。
ン誘導常同症モデルで証明することができる。このアッ
セイで陽性コントロールとして用いられる臨床上有利な
抗精神病剤はハロペリドールである。そのアッセイ法は
ラットにおけるドーパミン作動系の刺激が常同的運動挙
動を生じるという観察に基づいている。アポモルフィン
誘導常同症を阻止し及び精神分裂症状を防止する古典的
神経遮断剤の有効性の間には強い相関性がある。アポモ
ルフィンで誘導される常同的挙動は試験化合物で前処置
された場合及びそうでない場合においてマイクロコンピ
ューターに接続されたキーパッドを用いて記録される。
本発明の化合物はこのアッセイにおいて約０．１〜約１
００mg／kgの範囲で有効であるべきである。
【００６５】前記臨床症状の治療において、本発明の化
合物は経口投与用に錠剤、カプセル又はエリキシル、経
直腸投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投与用に無菌溶液
又は懸濁液等のような組成物で利用される。本発明の化
合物はこのような治療の必要な患者（動物及びヒト）に
最良の薬学的効力を示す投与量で投与することができ
る。用量は疾患の性質及び重篤度、患者の体重、患者に
よる特別なダイエット、併用投薬と当業者が認識する他
のファクターに応じて患者毎に異なるが、投与量範囲は
通常約５〜６０００mg／患者／日であり、１回で又は複
数回に分けて投与できる。投与量範囲は好ましくは約１
０〜４０００mg／患者／日、更に好ましくは約２０〜２
０００mg／患者／日である。
合物は経口投与用に錠剤、カプセル又はエリキシル、経
直腸投与用に坐剤、非経口又は筋肉内投与用に無菌溶液
又は懸濁液等のような組成物で利用される。本発明の化
合物はこのような治療の必要な患者（動物及びヒト）に
最良の薬学的効力を示す投与量で投与することができ
る。用量は疾患の性質及び重篤度、患者の体重、患者に
よる特別なダイエット、併用投薬と当業者が認識する他
のファクターに応じて患者毎に異なるが、投与量範囲は
通常約５〜６０００mg／患者／日であり、１回で又は複
数回に分けて投与できる。投与量範囲は好ましくは約１
０〜４０００mg／患者／日、更に好ましくは約２０〜２
０００mg／患者／日である。
【００６６】知覚機能の最大増強を得るため、本発明の
化合物は他の知覚増強剤と組合せてもよい。これらには
ヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロアクリジン
（ＴＨＡ；タクリン）のようなアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムスカリン性作
動剤、オクチルラミプリル、カプトプリル、セラナプリ
ル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル及びゾ
フェノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害
剤、ニモジピンのような中枢作用カルシウムチャンネル
遮断剤、ピラセタムのようなヌートロピック剤がある。
化合物は他の知覚増強剤と組合せてもよい。これらには
ヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロアクリジン
（ＴＨＡ；タクリン）のようなアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムスカリン性作
動剤、オクチルラミプリル、カプトプリル、セラナプリ
ル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル及びゾ
フェノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害
剤、ニモジピンのような中枢作用カルシウムチャンネル
遮断剤、ピラセタムのようなヌートロピック剤がある。
【００６７】最良の不安緩解活性を得るため、本発明の
化合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及び
ブシピロンのような他の不安緩解剤と組合せてもよい。
最良の抗うつ活性を得るため、本発明の化合物と他の抗
うつ剤との組合せも有用である。これらにはノルトリプ
チリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのような三環
式抗うつ剤、トラニルシプロミンのようなモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤がある。最大の抗精神病活性を得るた
め、本発明の化合物はプロメタジン、フルフェナジン及
びハロペリドールのような他の抗精神病剤と組合せても
よい。下記実施例は式Ｉの化合物の中間体の製造につい
て示すが、それ自体は特許請求の範囲で記載された発明
をそれに限定すると解釈されるべきではない。
化合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及び
ブシピロンのような他の不安緩解剤と組合せてもよい。
最良の抗うつ活性を得るため、本発明の化合物と他の抗
うつ剤との組合せも有用である。これらにはノルトリプ
チリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのような三環
式抗うつ剤、トラニルシプロミンのようなモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤がある。最大の抗精神病活性を得るた
め、本発明の化合物はプロメタジン、フルフェナジン及
びハロペリドールのような他の抗精神病剤と組合せても
よい。下記実施例は式Ｉの化合物の中間体の製造につい
て示すが、それ自体は特許請求の範囲で記載された発明
をそれに限定すると解釈されるべきではない。
【００６８】実施例１ ４−（ブロモメチル）安息香酸メチル メタノール２０ml及びトルエン５０ml中４−（ブロモメ
チル）安息香酸１．０eqの溶液に室温で攪拌しながらト
リメチルシリルジアゾメタン２．０５eqを滴下した。反
応は永続的淡黄色が過剰のトリメチルシリルジアゾメタ
ンの添加から出現するまで滴定した。Ｎ2 の完全放出を
保証するため室温で１時間攪拌した。１：１ヘキサン：
酢酸エチルの薄層クロマトグラフィーでは出発物質の消
失とＲf０．７の望ましいエステルの出現を示した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２３０，２２８。1 H NMR (300mHz, CDCl3, ppm) δ8.02 (d, 2H); 7.46
(d, 2H); 4.50 (s, 2H); 3.93 (s, 3H)
チル）安息香酸１．０eqの溶液に室温で攪拌しながらト
リメチルシリルジアゾメタン２．０５eqを滴下した。反
応は永続的淡黄色が過剰のトリメチルシリルジアゾメタ
ンの添加から出現するまで滴定した。Ｎ2 の完全放出を
保証するため室温で１時間攪拌した。１：１ヘキサン：
酢酸エチルの薄層クロマトグラフィーでは出発物質の消
失とＲf０．７の望ましいエステルの出現を示した。 ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２３０，２２８。1 H NMR (300mHz, CDCl3, ppm) δ8.02 (d, 2H); 7.46
(d, 2H); 4.50 (s, 2H); 3.93 (s, 3H)
【００６９】実施例２ ２−アミノ−３−フェニル−２−フェニルメチルプロピ
オン酸メチル 工程Ａ ：Ｎ−ベンジリデン−Ｄ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの製造 塩酸Ｄ−フェニルアラニン１．０eq（１．６ｇ、７．４
mmol）の懸濁液にトリエチルアミン１．０eqを加えて、
Ｄ−フェニルアラニンを溶解させた。この溶液にMgSO4
１eqしかる後ベンズアルデヒド１．０eqを加え、反応液
をＮ2 雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応混合液から溶
媒を除去し、残渣上で汲み出したが、これは多量の塩酸
トリエチルアミンを含有しており、ＴＨＦに生成物を溶
解してＴＥＡ・ＨＣl を濾去することで除去した。粗製
ベンジリデンはＮＭＲによると高純度のようであり、す
べて次の工程で用いた。1 H NMR : (300mHz, CDCl3, ppm) 7.90 (s, 1H); 7.68
(d, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.26-7.12 (m, 5H); 4.17 (m,
1H); 3.72 (s, 3H); 3.38 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H) 。工程Ｂ ：２−アミノ−３−フェニル−２−フェニルメチ
ルプロピオン酸メチルの製造 −７８℃で乾燥ＴＨＦ２５ml中工程Ａのベンジリデンの
溶液にＴＨＦ（７．８ml）中１．０Ｍヘキサメチルジシ
リルアジドリチウム１．０５eqを１０分間かけて加え
た。３０分間後、ＴＨＦ１５ml中臭化ベンジル１．０５
eqの溶液を１５分間かけて加えた。反応混合液を−７０
℃で１５分間攪拌し、しかる後−４０〜−３５℃まで徐
々に加温し、この温度で１．５時間攪拌したが、その後
で反応は完了したようであった。反応混合液を１．０Ｎ
ＨＣl ５０mlの添加により−３５℃で反応停止させ、
しかる後攪拌しながら室温まで加温した。次いで反応混
合液をヘキサンで２回抽出して、形成されたベンズアル
デヒドを除去した。次いで水層を酢酸エチルで３回抽出
し、合わせた抽出液を飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、し
かる後MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧除去して黄色結晶
固体物３２４mgを得た。水層のpHを３Ｎ NaOHで１．４
から１１．８に調整したところ乳白溶液が生じたが、こ
れは酢酸エチルの添加で透明になった。塩基性水層を酢
酸エチルで更に２回抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗
浄し、MgSO4 で乾燥させた。溶媒を減圧除去して無色油
状物（１．３７ｇ）を得たが、これは８５％の全収率で
ある。 ＦＡＢ−ＭＳ： Ｍ＋Ｈ＝２７０。1 H NMR : (300mHz, CDCl3, ppm) δ7.3-7.15 (m, 10H);
3.65 (s, 3H); 3.37(d, 2H); 2.74 (d, 2H) 。
オン酸メチル 工程Ａ ：Ｎ−ベンジリデン−Ｄ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの製造 塩酸Ｄ−フェニルアラニン１．０eq（１．６ｇ、７．４
mmol）の懸濁液にトリエチルアミン１．０eqを加えて、
Ｄ−フェニルアラニンを溶解させた。この溶液にMgSO4
１eqしかる後ベンズアルデヒド１．０eqを加え、反応液
をＮ2 雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応混合液から溶
媒を除去し、残渣上で汲み出したが、これは多量の塩酸
トリエチルアミンを含有しており、ＴＨＦに生成物を溶
解してＴＥＡ・ＨＣl を濾去することで除去した。粗製
ベンジリデンはＮＭＲによると高純度のようであり、す
べて次の工程で用いた。1 H NMR : (300mHz, CDCl3, ppm) 7.90 (s, 1H); 7.68
(d, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.26-7.12 (m, 5H); 4.17 (m,
1H); 3.72 (s, 3H); 3.38 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H) 。工程Ｂ ：２−アミノ−３−フェニル−２−フェニルメチ
ルプロピオン酸メチルの製造 −７８℃で乾燥ＴＨＦ２５ml中工程Ａのベンジリデンの
溶液にＴＨＦ（７．８ml）中１．０Ｍヘキサメチルジシ
リルアジドリチウム１．０５eqを１０分間かけて加え
た。３０分間後、ＴＨＦ１５ml中臭化ベンジル１．０５
eqの溶液を１５分間かけて加えた。反応混合液を−７０
℃で１５分間攪拌し、しかる後−４０〜−３５℃まで徐
々に加温し、この温度で１．５時間攪拌したが、その後
で反応は完了したようであった。反応混合液を１．０Ｎ
ＨＣl ５０mlの添加により−３５℃で反応停止させ、
しかる後攪拌しながら室温まで加温した。次いで反応混
合液をヘキサンで２回抽出して、形成されたベンズアル
デヒドを除去した。次いで水層を酢酸エチルで３回抽出
し、合わせた抽出液を飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、し
かる後MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧除去して黄色結晶
固体物３２４mgを得た。水層のpHを３Ｎ NaOHで１．４
から１１．８に調整したところ乳白溶液が生じたが、こ
れは酢酸エチルの添加で透明になった。塩基性水層を酢
酸エチルで更に２回抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗
浄し、MgSO4 で乾燥させた。溶媒を減圧除去して無色油
状物（１．３７ｇ）を得たが、これは８５％の全収率で
ある。 ＦＡＢ−ＭＳ： Ｍ＋Ｈ＝２７０。1 H NMR : (300mHz, CDCl3, ppm) δ7.3-7.15 (m, 10H);
3.65 (s, 3H); 3.37(d, 2H); 2.74 (d, 2H) 。
【００７０】実施例３ ２−（４−ブロモメチルフェノキシ）−２−（２′−ク
ロロフェニル）酢酸メチル 工程Ａ ：２−ブロモ−２′−クロロフェニル酢酸メチル
の製造 ｏ−クロロフェニル酢酸（５．００ｇ、２９．３mmol）
及び塩化チオニル（２．６７ml、３６．６mmol）を加熱
還流した。臭素（１．５１ml、２９．３mmol）を１０分
間かけて滴下し、１７時間還流させ続けた。反応液を室
温まで冷却し、CH3OH ３０mlをゆっくりと加えた。溶媒
を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付してヘキサン中５％酢酸エチルで溶出させた。生成物
を収率２８％で単離した（２．１３ｇ）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 3.8 (s, 3H); 5.95
(s, 1H); 7.25-7.45 (m,3H); 7.7-7.8 (m, 1H) 。工程Ｂ ：２−（４−メチルフェノキシ）−２−（２′−
クロロフェニル）酢酸メチルの製造 Ｎ2 下０℃でＤＭＦ５ml中ＫＨ（０．５３ｇ、４．６３
mmol）の懸濁液にｐ−クレゾール（０．５ｇ、４．６３
mmol）を加えた。反応混合液をＨ2 の放出が完了するま
で攪拌した。次いで１８−クラウン−６エーテル５０mg
しかる後ＤＭＦ５ml中実施例３工程Ａの生成物（１．２
２ｇ、４．６３mmol）を加えた。反応混合液を０℃で３
０分間攪拌し、しかる後室温まで加温した。反応混合液
を減圧濃縮し、シリカゲル（１３０×３０mm）クロマト
グラフィーに付してヘキサン中５％酢酸エチルで溶出さ
せた。生成物を収率７７％で単離した（１．０３ｇ）。 ＦＡＢ−ＭＳ： ２９０，２９２。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ2.25 (s, 3H) 3.8
(S, 3H) 6.15 (S, 1H) 6.8-6.9 (d, 2H) 7.25-7.35
(m, 2H) 7.4-7.5 (m, 1H) 7.6-7.7 (m, 1H)7.6-7.7
(m, 1H)。工程Ｃ ：２−（４−ブロモメチルフェノキシ）−２−
（２′−クロロフェニル）酢酸メチルの製造 CCl4２ml中実施例３工程Ｂの生成物（０．２ｇ、０．６
９mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１７mg、１６
６mmol）及び触媒量のＡＩＢＮの溶液を３０分間還流さ
せた。反応混合液を減圧濃縮し、シリカゲル（１２５×
２０mm）クロマトグラフィーに付してヘキサン中５％酢
酸エチルで溶出させた。生成物を収率７３％で単離した
（１８６mg）。 ＦＡＢ−ＭＳ：３６８，３７０，３７２（塩素及び臭素
の存在によるアイソトープ比１０：１３：３）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 3.8 (s, 3H); 4.5
(S, 2H); 6.15 (s, 1H); 6.85-6.95 (d, 2H); 7.25-7.
35 (m, 4H); 7.4-7.5 (m, 1H); 7.6-7.7 (m, 1H) 。
ロロフェニル）酢酸メチル 工程Ａ ：２−ブロモ−２′−クロロフェニル酢酸メチル
の製造 ｏ−クロロフェニル酢酸（５．００ｇ、２９．３mmol）
及び塩化チオニル（２．６７ml、３６．６mmol）を加熱
還流した。臭素（１．５１ml、２９．３mmol）を１０分
間かけて滴下し、１７時間還流させ続けた。反応液を室
温まで冷却し、CH3OH ３０mlをゆっくりと加えた。溶媒
を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付してヘキサン中５％酢酸エチルで溶出させた。生成物
を収率２８％で単離した（２．１３ｇ）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 3.8 (s, 3H); 5.95
(s, 1H); 7.25-7.45 (m,3H); 7.7-7.8 (m, 1H) 。工程Ｂ ：２−（４−メチルフェノキシ）−２−（２′−
クロロフェニル）酢酸メチルの製造 Ｎ2 下０℃でＤＭＦ５ml中ＫＨ（０．５３ｇ、４．６３
mmol）の懸濁液にｐ−クレゾール（０．５ｇ、４．６３
mmol）を加えた。反応混合液をＨ2 の放出が完了するま
で攪拌した。次いで１８−クラウン−６エーテル５０mg
しかる後ＤＭＦ５ml中実施例３工程Ａの生成物（１．２
２ｇ、４．６３mmol）を加えた。反応混合液を０℃で３
０分間攪拌し、しかる後室温まで加温した。反応混合液
を減圧濃縮し、シリカゲル（１３０×３０mm）クロマト
グラフィーに付してヘキサン中５％酢酸エチルで溶出さ
せた。生成物を収率７７％で単離した（１．０３ｇ）。 ＦＡＢ−ＭＳ： ２９０，２９２。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ2.25 (s, 3H) 3.8
(S, 3H) 6.15 (S, 1H) 6.8-6.9 (d, 2H) 7.25-7.35
(m, 2H) 7.4-7.5 (m, 1H) 7.6-7.7 (m, 1H)7.6-7.7
(m, 1H)。工程Ｃ ：２−（４−ブロモメチルフェノキシ）−２−
（２′−クロロフェニル）酢酸メチルの製造 CCl4２ml中実施例３工程Ｂの生成物（０．２ｇ、０．６
９mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１７mg、１６
６mmol）及び触媒量のＡＩＢＮの溶液を３０分間還流さ
せた。反応混合液を減圧濃縮し、シリカゲル（１２５×
２０mm）クロマトグラフィーに付してヘキサン中５％酢
酸エチルで溶出させた。生成物を収率７３％で単離した
（１８６mg）。 ＦＡＢ−ＭＳ：３６８，３７０，３７２（塩素及び臭素
の存在によるアイソトープ比１０：１３：３）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 3.8 (s, 3H); 4.5
(S, 2H); 6.15 (s, 1H); 6.85-6.95 (d, 2H); 7.25-7.
35 (m, 4H); 7.4-7.5 (m, 1H); 7.6-7.7 (m, 1H) 。
【００７１】実施例４ ３−（４−ブロモメチル）フェニル−２−フェニルプロ
ピオニトリル 工程Ａ ：４−（ブロモメチル）ベンジルアルコールの製
造 ＴＨＦ（３０ml）中４−ブロモメチル安息香酸（５．０
４ｇ、２３．３mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、ボラン
／ＴＨＦ（３５mmol）で処理した。氷浴を取除き、混合
液を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。過剰のボラ
ンをMeOHしかる後水で失活させ、反応混合液を減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチルに溶解し、４％HCl 、水、NaHC
O3、塩水で洗浄し（MgSO4)乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て、標題化合物４．４４ｇ（９４％）を得た。 1H NMR : (300MHz, CDCl3, ppm): 7.38 (q, 4H); 4.70
(s, 2H); 4.51 (s, 2H) 。ＦＡＢ−ＭＳ ：ｍ／ｅ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ ：４−（ブロモメチル）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルベンゼンの製造 CH2Cl2中実施例４工程Ａの生成物（４．４４ｇ、２２．
１mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１．２eq）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１e
q）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２e
q）を加えた。混合液を室温で１．５時間攪拌し、しか
る後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩
水で洗浄し、（MgSO4)乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン２．５／９７．５）に付して、標題化合物５．０ｇ
（７１％）を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 7.34 (q, 4H); 4.74
(s, 2H); 4.59 (s, 2H); 0.95 (s, 9H); 0.11 (s, 6
H)。工程Ｃ ：３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）フェニル−２−フェニルプロピオニトリルの製造 ＨＭＰＡ（１１ml、６３．４mmol）含有ＴＨＦ（４０m
l）中ベンジルシアニド（１．５ml、１２．７mmol）の
溶液を−７８℃に冷却し、ビストリメチルシリルアミド
リチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍで１６ml、１６mmol）で滴
下処理して、温度を−７３℃以下に維持した。反応液を
−７８℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦ（８ml）中実施
例４工程Ｂの生成物（２．０ｇ、６．３４mmol）の溶液
を滴下しながら、温度を−７０℃以下に維持した。反応
温度は−６８℃以下で３時間維持した。反応混合液をこ
の温度において１Ｎ NaHSO4で反応停止させた。室温ま
で加温後、混合液を EtOAcで抽出し、合わせた有機層を
水、飽和 NaHCO3 、塩水で洗浄し、（MgSO4)乾燥し、濾
過し、しかる後減圧濃縮させた。残渣をシリカクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５／９５）に付し
て、生成物１．５ｇ（６７％）を得た。 1H NMR : (300 MHz, CDCl3, ppm):δ7.40-7.30 (m, 3H);
7.30-7.22 (m, 4H);7.10 (d, 2H); 4.73 (s, 2H); 3.9
8 (t, 1H); 3.23-3.08 (m, 2H); 0.94 (s, 9H); 0.10
(s, 6H)。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４（ｔ−Buの喪失）。工程Ｄ ：３−（４−ブロモメチル）フェニル−２−フェ
ニルプロピオニトリルの製造 実施例４工程Ｃの生成物（１．５ｇ、４．２７mmol）を
アセトン及びアセトニトリルの１：１混合液中 CBr4(１
eq）及び Ph3P(１eq）で処理し、シリカクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン５／９５）後に標題化合物
５７５mg（４５％）を得た。 1H NMR : (300MHz, CDCl3, ppm): δ7.48-7.10 (m, 9H);
4.50 (s, 2H); 4.00(t, 1H); 3.26-3.10 (m, 2H)。ＦＡＢ ＭＳ ：ｍ／ｅ＝２９９／３０１。
ピオニトリル 工程Ａ ：４−（ブロモメチル）ベンジルアルコールの製
造 ＴＨＦ（３０ml）中４−ブロモメチル安息香酸（５．０
４ｇ、２３．３mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、ボラン
／ＴＨＦ（３５mmol）で処理した。氷浴を取除き、混合
液を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。過剰のボラ
ンをMeOHしかる後水で失活させ、反応混合液を減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチルに溶解し、４％HCl 、水、NaHC
O3、塩水で洗浄し（MgSO4)乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て、標題化合物４．４４ｇ（９４％）を得た。 1H NMR : (300MHz, CDCl3, ppm): 7.38 (q, 4H); 4.70
(s, 2H); 4.51 (s, 2H) 。ＦＡＢ−ＭＳ ：ｍ／ｅ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ ：４−（ブロモメチル）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルベンゼンの製造 CH2Cl2中実施例４工程Ａの生成物（４．４４ｇ、２２．
１mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１．２eq）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１e
q）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２e
q）を加えた。混合液を室温で１．５時間攪拌し、しか
る後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩
水で洗浄し、（MgSO4)乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン２．５／９７．５）に付して、標題化合物５．０ｇ
（７１％）を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 7.34 (q, 4H); 4.74
(s, 2H); 4.59 (s, 2H); 0.95 (s, 9H); 0.11 (s, 6
H)。工程Ｃ ：３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）フェニル−２−フェニルプロピオニトリルの製造 ＨＭＰＡ（１１ml、６３．４mmol）含有ＴＨＦ（４０m
l）中ベンジルシアニド（１．５ml、１２．７mmol）の
溶液を−７８℃に冷却し、ビストリメチルシリルアミド
リチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍで１６ml、１６mmol）で滴
下処理して、温度を−７３℃以下に維持した。反応液を
−７８℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦ（８ml）中実施
例４工程Ｂの生成物（２．０ｇ、６．３４mmol）の溶液
を滴下しながら、温度を−７０℃以下に維持した。反応
温度は−６８℃以下で３時間維持した。反応混合液をこ
の温度において１Ｎ NaHSO4で反応停止させた。室温ま
で加温後、混合液を EtOAcで抽出し、合わせた有機層を
水、飽和 NaHCO3 、塩水で洗浄し、（MgSO4)乾燥し、濾
過し、しかる後減圧濃縮させた。残渣をシリカクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５／９５）に付し
て、生成物１．５ｇ（６７％）を得た。 1H NMR : (300 MHz, CDCl3, ppm):δ7.40-7.30 (m, 3H);
7.30-7.22 (m, 4H);7.10 (d, 2H); 4.73 (s, 2H); 3.9
8 (t, 1H); 3.23-3.08 (m, 2H); 0.94 (s, 9H); 0.10
(s, 6H)。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４（ｔ−Buの喪失）。工程Ｄ ：３−（４−ブロモメチル）フェニル−２−フェ
ニルプロピオニトリルの製造 実施例４工程Ｃの生成物（１．５ｇ、４．２７mmol）を
アセトン及びアセトニトリルの１：１混合液中 CBr4(１
eq）及び Ph3P(１eq）で処理し、シリカクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン５／９５）後に標題化合物
５７５mg（４５％）を得た。 1H NMR : (300MHz, CDCl3, ppm): δ7.48-7.10 (m, 9H);
4.50 (s, 2H); 4.00(t, 1H); 3.26-3.10 (m, 2H)。ＦＡＢ ＭＳ ：ｍ／ｅ＝２９９／３０１。
【００７２】実施例５ ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジプ
ロピルベンジルアルコール 工程Ａ ：３−（２−プロペン−１−イル）−４−（２−
プロペン−１−イルオキシ）安息香酸メチルの製造 ４−ヒドロキシ−３−プロペニル安息香酸メチル（実施
例４２、工程Ｂ）３．０４ｇ（１５．８mmol）の溶液を
アセトン中無水炭酸カリウム（４．３７ｇ、２eq）及び
臭化アリル（３．５ml、２．５eq）と共に一夜還流し
た。混合液をセライトで濾過し、フィルターケーキを更
にアセトン及びジクロロメタンで洗浄した。溶媒除去
後、得られた油状物を高域圧下で蒸留して、標題化合物
３．２ｇ（８７％）を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm):δ7.87 (dd, 1H), 7.8
3 (d, 1H), 6.83 (d,1H), 6.07-5.92 (m, 2H), 5.41 (d
d, 1H), 5.27 (dd, 1H), 5.07 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1
H), 4.58 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.4 (d, 2H) 。工程Ｂ ：４−ヒドロキシ−３，５−ジ（２−プロペン−
１−イル）安息香酸メチルの製造 工程Ａの生成物（３．２ｇ、１３．８mmol）を１，２−
ジクロロベンセン中触媒量のＢＨＴ（１０mg）存在下で
３日間還流した。ヘキサンしかる後ヘキサン中１０％及
び２０％酢酸エチルを用いた混合物のフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより標題化合物３．１ｇ（９７
％）を得た。1 H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm):δ7.73 (s, 2H), 6.12
-5.92 (m, 2H), 5.63(s, 1H), 5.21 (dd, 2H), 5.15 (d
d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (dd, 4H)。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２３２（Ｍ＋１）。工程Ｃ ：４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
５−ジ（２−プロペン−１−イル）安息香酸メチルの製
造 工程Ｂの生成物（３．１ｇ、１３．３６mmol）をジクロ
ロメタン中tert−ブチルジメチルシリルクロリド（２．
２２ｇ、１．１eq）、トリエチルアミン（３ml）及びＤ
ＭＡＰ（０．１eq）で一夜処理した。混合液を濃縮し、
ヘキサン中５％しかる後１０％酢酸エチルでフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、標題化合物４．５ｇ（９７
％）を得た。1 H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm):δ7.72 (s, 2H), 6.02
-5.30 (m, 2H), 5.12(dd, 2H), 5.07 (dd, 2H), 3.86
(s, 3H), 3.38 (dd, 4H, 7Hz), 1.02 (s, 9H),0.21 (s,
6H) 。工程Ｄ ：４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
５−ジプロピル安息香酸メチルの製造 ５％Rh／Ｃ（０．２５ｇ）含有エタノール２５０ml中工
程Ｃの生成物５．０ｇ（１４．４５mmol）の溶液を４０
psi （約２．８kg／cm2 ）圧の水素下で振盪した。還元
終了後、混合液をセライトで濾過し、フィルターケーキ
をメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。溶媒の除
去により標題化合物４．５５ｇ（９０％）を得た。1 H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm):δ7.66 (s, 2H), 3.84
(s, 3H), 2.54 (dd,4H, 7.91Hz, 7.41Hz), 1.56 (sext
et, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.899 (t, 6H), 0.18 (s, 6H)
。工程Ｅ ：４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
５−ジプロピルベンジルアルコールの製造 水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液９ml）
を０℃で工程Ｄの生成物の溶液に慎重に加え、反応混合
液を一夜攪拌した。酢酸エチルを混合液に加え、０℃に
冷却し、冷１Ｎ ＨＣl で処理した。有機層の分離後、
水相を酢酸エチル−エーテル−ジクロロメタンの混合液
で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、濃縮した。
濃縮物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
ヘキサン中２０％酢酸エチルで精製し、標題化合物４．
２ｇ（９２％）を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm):δ6.95 (s, 2H), 4.54
(s, 2H), 2.52 (dd,4H), 1.55 (sextet, 4H), 0.99
(s, 9H), 0.90 (t, 6H), 0.16 (s, 6H)。
ロピルベンジルアルコール 工程Ａ ：３−（２−プロペン−１−イル）−４−（２−
プロペン−１−イルオキシ）安息香酸メチルの製造 ４−ヒドロキシ−３−プロペニル安息香酸メチル（実施
例４２、工程Ｂ）３．０４ｇ（１５．８mmol）の溶液を
アセトン中無水炭酸カリウム（４．３７ｇ、２eq）及び
臭化アリル（３．５ml、２．５eq）と共に一夜還流し
た。混合液をセライトで濾過し、フィルターケーキを更
にアセトン及びジクロロメタンで洗浄した。溶媒除去
後、得られた油状物を高域圧下で蒸留して、標題化合物
３．２ｇ（８７％）を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm):δ7.87 (dd, 1H), 7.8
3 (d, 1H), 6.83 (d,1H), 6.07-5.92 (m, 2H), 5.41 (d
d, 1H), 5.27 (dd, 1H), 5.07 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1
H), 4.58 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.4 (d, 2H) 。工程Ｂ ：４−ヒドロキシ−３，５−ジ（２−プロペン−
１−イル）安息香酸メチルの製造 工程Ａの生成物（３．２ｇ、１３．８mmol）を１，２−
ジクロロベンセン中触媒量のＢＨＴ（１０mg）存在下で
３日間還流した。ヘキサンしかる後ヘキサン中１０％及
び２０％酢酸エチルを用いた混合物のフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより標題化合物３．１ｇ（９７
％）を得た。1 H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm):δ7.73 (s, 2H), 6.12
-5.92 (m, 2H), 5.63(s, 1H), 5.21 (dd, 2H), 5.15 (d
d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (dd, 4H)。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２３２（Ｍ＋１）。工程Ｃ ：４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
５−ジ（２−プロペン−１−イル）安息香酸メチルの製
造 工程Ｂの生成物（３．１ｇ、１３．３６mmol）をジクロ
ロメタン中tert−ブチルジメチルシリルクロリド（２．
２２ｇ、１．１eq）、トリエチルアミン（３ml）及びＤ
ＭＡＰ（０．１eq）で一夜処理した。混合液を濃縮し、
ヘキサン中５％しかる後１０％酢酸エチルでフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、標題化合物４．５ｇ（９７
％）を得た。1 H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm):δ7.72 (s, 2H), 6.02
-5.30 (m, 2H), 5.12(dd, 2H), 5.07 (dd, 2H), 3.86
(s, 3H), 3.38 (dd, 4H, 7Hz), 1.02 (s, 9H),0.21 (s,
6H) 。工程Ｄ ：４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
５−ジプロピル安息香酸メチルの製造 ５％Rh／Ｃ（０．２５ｇ）含有エタノール２５０ml中工
程Ｃの生成物５．０ｇ（１４．４５mmol）の溶液を４０
psi （約２．８kg／cm2 ）圧の水素下で振盪した。還元
終了後、混合液をセライトで濾過し、フィルターケーキ
をメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。溶媒の除
去により標題化合物４．５５ｇ（９０％）を得た。1 H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm):δ7.66 (s, 2H), 3.84
(s, 3H), 2.54 (dd,4H, 7.91Hz, 7.41Hz), 1.56 (sext
et, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.899 (t, 6H), 0.18 (s, 6H)
。工程Ｅ ：４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
５−ジプロピルベンジルアルコールの製造 水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液９ml）
を０℃で工程Ｄの生成物の溶液に慎重に加え、反応混合
液を一夜攪拌した。酢酸エチルを混合液に加え、０℃に
冷却し、冷１Ｎ ＨＣl で処理した。有機層の分離後、
水相を酢酸エチル−エーテル−ジクロロメタンの混合液
で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、濃縮した。
濃縮物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
ヘキサン中２０％酢酸エチルで精製し、標題化合物４．
２ｇ（９２％）を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm):δ6.95 (s, 2H), 4.54
(s, 2H), 2.52 (dd,4H), 1.55 (sextet, 4H), 0.99
(s, 9H), 0.90 (t, 6H), 0.16 (s, 6H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 プラサン ケー．チャクラヴァーティ アメリカ合衆国，08820 ニュージャーシ ィ，エジソン，チャーチル ロード 16
Claims (10)
- 【請求項１】 下記構造式Ｉの化合物： 【化１】 又はその薬学上許容される塩 ｛上記式中、 Ｒ1 は（ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C8）アルキル、 （ｃ）（C3−C8）シクロアルキル、 （ｄ）（C3−C8）シクロアルキル−（C1−C4）アルキ
ル、 （ｅ）（C1−C8）ペルフルオロアルキル、 （ｆ）フェニル又は （ｇ）フェニル（C1−C4）アルキルであり； Ｒ2 は（ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C8）アルキル、 （ｃ）（C3−C8）シクロアルキル、 （ｄ）（C3−C8）シクロアルキル−（C1−C4）アルキ
ル、 （ｅ） CO2R5a 、 （ｆ）（C1−C4）アルコキシカルボニル、 （ｇ） CN 、 （ｈ） NO2、 （ｉ）フェニル又は （ｊ）フェニル（C1−C4）アルキルであり； Ｒ3 及びＲ4 は各々独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換であるか又は置換された（C1−C6）−アル
キル、（置換基は下記からなる群より選択される: （ｉ）アリール（アリールはフェニル又はナフチルとし
て定義される）、 （ii）（C3−C7）シクロアルキル、 (iii) NR5R21 、 （iv）モルホリン−４−イル、 （ｖ） OH 、 （vi） CO2R5a 又は (vii) CON(R5)2 ）、 （ｃ）（C1−C6）アルコキシ、 （ｄ）（C1−C4）ペルフルオロアルコキシ、 （ｅ） Cl 、Br、F 、I 、 （ｆ） CF3、 （ｇ） CN 、 （ｈ） NO2、 （ｉ） OH 、 （ｊ） NH2、 （ｋ） NH[(C1 −C6）アルキル〕、 （ｌ） N[(C1−C6）アルキル]2、 （ｍ） N(CH2CH2)2O、 （ｎ） N(CH2CH2)2NCOR5a 、 （ｏ） N(CH2CH2)2NR5a 、 （ｐ） CO2R5a 、 （ｑ）（C1−C4）アルコキシカルボニル、 （ｒ） CONH2、 （ｓ） CONH[（C1−C7）アルキル] 、 （ｔ） CON[(C1−C7）アルキル]2であるか又は （ｕ）Ｒ3 及びＲ4 は場合により一緒になって（C1−
C4）アルキレンジオキシ基を形成していてもよく；ｘは
０〜２であり；ｍは１〜５であり；ｐは０〜３であり；
ｎは１〜１０であり；ＥはCH又はＮであり； Ｒ5 は（ａ）Ｈ又は （ｂ）（C1−C6）アルキルであり； Ｒ5aは（ａ） R5 、 （ｂ） CH2アリール又は （ｃ）アリールであり； Ｒ9 及びＲ10は各々独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換であるか又は（C3−C7）シクロアルキルで
置換された（C1−C6）アルキル、 （ｃ）（C2−C6）アルケニル、 （ｄ）（C2−C6）アルキニル、 （ｅ） Cl 、Br、F 、I 、 （ｆ）（C1−C6）アルコキシ、 （ｇ）Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素上にある場合、それらは
結合してフェニル環を形成することができ、 （ｈ）（C1−C6）ペルフルオロアルキル、 （ｉ）非置換であるか又は（C1−C6）アルキルで置換さ
れた（C3−C7）シクロアルキル、 （ｊ）アリール、 （ｋ）（C1−C6）アルキル−S(O)x −(CH2) n −、 （ｌ）ヒドロキシ−（C1−C6）アルキル、 （ｍ）−CF3 、 （ｎ）−CO2R5a、 （ｏ）−OH、 （ｐ）−NR5R21、 （ｑ）−[(C1−C6）アルキル]NR5R21 、 （ｒ）−NO2 、 （ｓ）−(CH2) n −SO2 −N(R5)2 、 （ｔ）−NR5CO −（C1−C4）アルキル又は （ｕ）−CON(R5)2であり； Ｘは（ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−S(O)x −、 （ｃ）−NR13−、 （ｄ）−CH2O−、 （ｅ）−CH2S(O) x 、 （ｆ）−CH2NR13 −、 （ｇ）−OCH2−、 （ｈ）−NR13CH2 −、 （ｉ）−S(O)x CH2 −、 （ｊ）−CH2 −、 （ｋ）−(CH2)2−、 （ｌ）単結合又は （ｍ）−CH＝（Ｙ及びＲ12が不存在である場合、Ｚ及び
Ｒ11を有する炭素と−Ｃ＝Ｃ−架橋を形成している）で
あり； Ｙは（ａ）単結合、 （ｂ）−Ｏ−、（ｃ）−S(O)x −、 （ｄ）−NR13−又は （ｅ）−CH2 −であり；但しＸ及びＹはＺが結合されて
いる炭素原子が２つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、SO、SO
2 ）とも同時に結合されているとしては定義されなく；
Ｒ11及びＲ12は各々独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換であるか又は下記からなる群より選択され
る置換基で置換された（C1−C6）アルキル： （ｉ）アリール、 （ii）（C3−C7）シクロアルキル、 (iii) NR5R21 、 （iv）モルホリン−４−イル、 （ｖ） OH 、 （vi） CO2R5a 、又は (vii) CON(R5)2 、 （ｃ）非置換であるか又は下記からなる群より選択され
る１〜３の置換基で置換されたアリール又はアリール
（C1−C2）アルキル： （ｉ） Cl 、Br、I 、F 、 （ii） (C1−C6）−アルキル、 (iii) [（C1−C5）−アルケニル]CH2−、 （iv） [（C1−C5）−アルキニル]CH2−、 （ｖ）（C1−C6）−アルキル−S(O)n −(CH2) n −、 （vi）−CF3 、 (vii) −CO2R5a、 (viii) −OH、 （ix）−NR5R21、 (ｘ）−NO2 、 （xi）−NR5COR5 、 (xii) −CON(R5)2、 (xiii) −G −[(C1−C6）−アルキル〕−R23 、 (xiv) −N[CH2CH2]2Q 又は (xv) −P(O)[0−（C1−C4）−アルキル]2、 であり更にBr、Cl及びＦからなる群より選択される１又
は２の置換基で置換することができる、 （ｄ）（C3−C7）シクロアルキルであるか又は （ｅ）Ｙが単結合である場合、Ｒ11及びＲ12は結合して
炭素原子５〜７の環を形成することができ、その環はベ
ンゾ縮合でき、そのうち１つの水素はＯ、S(O)x 及びNR
22からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えるこ
とができ；Ｇは単結合、Ｏ、S(O)x 又はNR23であり；Ｑ
はＯ、S(O)x 又はNR22であり； Ｒ13は（ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C6）アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アリール（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、 （ｅ）（C1−C6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、 （ｆ）[(C2−C5）アルケニル]CH2−、 （ｇ）[(C2−C5）アルキニル]CH2−又は （ｈ）アリール−CH2 −であり； Ｚは（ａ）−CO2H、 （ｂ）−CO2R24、 （ｃ）−テトラゾール−５−イル、 （ｄ）−CONH（テトラゾール−５−イル）、 （ｅ）−CONHSO2 −アリール、 （ｆ）−CONHSO2 −（C1−C8）アルキル（アルキル基は
非置換であるか又は−OH、−SH、−O(C1−C4）アルキ
ル、−S(C1−C4）アルキル、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、
−NO2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4）アルキル、−N
H2 、−NH[(C1−C4）アルキル〕、−N[（C1−C4）アル
キル]2からなる群より選択される置換基で置換されてい
る）、 （ｇ）−CONHSO2 −（C1−C4）ペルフルオロアルキル、 （ｈ）−CONHSO2 −ヘテロアリール、 （ｉ）−CONHSO2NR5a R5a 、 （ｊ）−SO2NHCO −アリール、 （ｋ）−SO2NHCO −（C1−C8）アルキル（アルキル基は
非置換であるか又は−OH、−SH、−O(C1−C4）アルキ
ル、−S(C1−C4）アルキル、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、
−NO2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4）アルキル、−N
H2 、−NH[(C1−C4）アルキル〕、−N[（C1−C4）アル
キル]2からなる群より選択される置換基で置換されてい
る）、 （ｌ）−SO2NHCO −（C1−C4）ペルフルオロアルキル、 （ｍ）−SO2NHCO −ヘテロアリール、 （ｎ）−SO2NHCONR5a R5a 、 （ｏ）−PO(OH)2 、 （ｐ）−PO(OR5)2又は （ｑ）−PO(OH)(OR5) であり； Ｒ20は（ａ）アリール又は （ｂ）非置換であるか又は （ｉ）（C1−C4）アルキル、 （ii）（C1−C4）アルコキシ、 (iii) Br 、Cl、Ｉ、Ｆ又は （iv） CH2−アリール からなる群より選択される１もしくは２の置換基で置換
されたヘテロアリールであり； Ｒ21は（ａ）Ｈ又は （ｂ）非置換であるか又は （ｉ） NH2、 （ii） NH[（C1−C4）アルキル] 、 (iii) N[(C1−C4）アルキル]2、（iv） CO2H 、 （ｖ） CO2（C1−C4）アルキル、 （vi) OH 、 (vii) SO3H 、又は (viii) SO2NH2 で置換された（C1−C4）アルキルであり； Ｒ22は（ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C4）アルキル、 （ｃ）（C1−C4）アルコキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）アリール（C1−C4）アルキル、 （ｆ） CO2R5a 、 （ｇ） CON(R5)2 、 （ｈ） SO2R5a 、 （ｉ） SO2N(R5)2、 （ｊ） P(O)[（C1−C4）アルコキシ]2又は （ｋ）イミダゾール−２−イル又はイミダゾール−４−
イル（イミダゾリルは（C1−C4）アルキルで置換するこ
とができる）であり； Ｒ23は（ａ） OH 、 （ｂ） NR5R21 、 （ｃ） CO2R5a 、 （ｄ） CON(R5)2 、 （ｅ） S(O) x −（C1−C4）アルキル又は （ｆ） N(CH2CH2)2Qであり； Ｒ24は（ａ）（C1−C4）アルキル、 （ｂ） CHR25−O −COR26 、 （ｃ） CH2CH2 −N[（C1−C2）−アルキル]2、 （ｄ） CH2CH2 −N[CH2CH2]2O 、 （ｅ） (CH2CH2O)y −O −[(C1−C4）アルキル] （ｙは
１又は２である）、 （ｆ）アリール又は−CH2 −アリール（アリールは前記
の定義通りであるか又は場合により−CO2 −（C1−C4）
アルキルで置換されている。）、 【化２】 であり；Ｒ25及びＲ26は各々独立して（C1−C6）アルキ
ル又はフェニルである｝。 - 【請求項２】 下記構造式の化合物： 【化３】 又はその薬学上許容される塩 ｛上記式中、 Ｒ1 は（C1−C6）アルキルであり；Ｒ3 及びＲ4 は各々
独立して水素、（C1−C6）アルキル又は（C1−C6）アル
コキシであり；ＥはＣＨ又はＮであり； Ｒ5 は（ａ）Ｈ又は （ｂ）（C1−C6）アルキルであり； Ｒ5aは（ａ） R5 、 （ｂ） CH2−アリール（アリールはフェニル又はナフチ
ルとして定義される）又は （ｃ）アリールであり；Ｒ9 及びＲ10は各々独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換であるか又は（C3−C7）シクロアルキルで
置換された（C1−C6）アルキル、 （ｃ）（C2−C6）アルケニル、 （ｄ）（C2−C6）アルキニル、 （ｅ） Cl 、Br、F 、I 、 （ｆ）（C1−C6）アルコキシ、 （ｇ）Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素上にある場合、それらは
結合されてフェニル環を形成することができるか又は （ｈ）（C1−C6）ペルフルオロアルキルであり；Ｘは
Ｏ、NH又はCH2 であり；Ｒ11及びＲ12は各々独立して （ａ）非置換であるか又は下記からなる群より選択され
る１〜３の置換基で置換されたアリール又はアリール
（C1−C2）アルキル： （ｉ） Cl 、Br、I 、F 、 （ii） (C1−C6）−アルキル、 (iii) [（C1−C5）−アルケニル]CH2−、 （iv） [（C1−C5）−アルキニル]CH2−、 （ｖ）（C1−C6）−アルキル−S(O)n −(CH2) n −、 （vi）−CF3 、 (vii) −CO2R5a、 (viii) −OH、 （ix）−NR5R21、 (ｘ）−NO2 、 （xi）−NR5COR5 、 (xii) −CON(R5)2、 (xiii) −G −[(C1−C6）−アルキル〕−R23 、 (xiv) −N[CH2CH2]2Q 又は (xv) −P(O)[0−（C1−C4）−アルキル]2、 であり、およびBr、Cl及びＦからなる群より選択される
１又は２の置換基で更に置換することができる；Ｇは単
結合、Ｏ、S(O)x 又はNR23であり；ＱはＯ、S(O)x 又は
NR22であり； Ｚは（ａ）−CO2H、 （ｂ）−CO2R24、 （ｃ）−テトラゾール−５−イル、 （ｄ）−CONH（テトラゾール−５−イル）又は （ｅ）−CONHSO2 −アリールであり； Ｒ21は（ａ）Ｈ又は （ｂ）非置換であるか又は （ｉ） NH2、 （ii） NH[（C1−C4）−アルキル] 、 (iii) N[(C1−C4）−アルキル]2、 （iv） CO2H 、 （ｖ） CO2（C1−C4）−アルキル、 （vi) OH 、 (vii) SO3H 又は (viii) SO2NH2 で置換された（C1−C4）アルキルであり； Ｒ22は（ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C4）−アルキル、 （ｃ）（C1−C4）−アルコキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）アリール−（C1−C4）−アルキル、 （ｆ） CO2R5a 、 （ｇ） CON(R5)2 、 （ｈ） SO2R5a 、 （ｉ） SO2N(R5)2、 （ｊ） P(O)[（C1−C4）−アルコキシ]2又は （ｋ）イミダゾール−２−イル又はイミダゾール−４−
イル（イミダゾリルは（C1−C4）アルキルで置換するこ
とができる）であり； Ｒ23は（ａ） OH 、 （ｂ） NR5R21 、 （ｃ） CO2R5a 、 （ｄ） CON(R5)2 、 （ｅ） S(O) x −（C1−C4）アルキル又は （ｆ） N(CH2CH2)2Qであり； Ｒ24は（ａ）（C1−C4）−アルキル、 （ｂ） CHR25−O −COR26 、 （ｃ） CH2CH2 −N[（C1−C2）−アルキル]2、 （ｄ） CH2CH2 −N[CH2CH2]2O 、 （ｅ） (CH2CH2O)y −O −[(C1−C4）−アルキル] （ｙ
は１又は２である）、 （ｆ）アリール又は−CH2 −アリール（アリールは前記
の定義通りであるか又は場合により−CO2 −（C1−C4）
アルキルで置換されている。） 【化４】 であり；Ｒ25及びＲ26は各々独立して（C1−C6）アルキ
ル又はフェニルである｝。 - 【請求項３】 下記構造式： 【化５】 の請求項２記載の化合物又は薬学上許容される塩。
- 【請求項４】 下記構造式： 【化６】 の請求項２記載の化合物又は薬学上許容される塩。
- 【請求項５】 高血圧の治療上有用な医薬組成物であっ
て、薬学上許容されるキャリア及び治療上有効量の請求
項１記載の化合物からなる組成物。 - 【請求項６】 アミロリド、アテノロール、ベンドロフ
ルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
ニジン、酢酸クリプテナミン、タンニン酸クリプテナミ
ン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジン、
塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、酒石酸メトプロロール、メチクロチアジド、メチル
ドーパ、塩酸メチルドーパ、ミノキシジル、塩酸パルギ
リン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、
インドジャボク、レシンナミン、レセルピン、ナトリウ
ムニトロプルシド、スピロノラクトン、マレイン酸チモ
ロール、トリクロロメチアジド、カンシル酸トリメトフ
ァン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、
トリアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリ
ン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレ
トキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプ
トプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリ
ラト、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペント
プリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾ
フェノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
並びにそれらの混合物及び組合せからなる群より選択さ
れる利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシ
ウムチャンネル遮断剤及びβ−遮断剤から選択される他
の降圧剤を含有した請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 治療の必要な患者に治療上有効量の請求
項１記載の化合物を投与することからなる高血圧の治療
方法。 - 【請求項８】 眼科上許容されるキャリア及び有効な降
眼圧量の請求項１記載の化合物からなる高眼圧治療用眼
科処方剤。 - 【請求項９】 治療の必要な患者に有効な降眼圧量の請
求項１記載の化合物を局所眼投与することからなる高眼
圧の治療方法。 - 【請求項１０】 治療の必要な患者に治療上有効量の請
求項１記載の化合物を投与することからなる知覚機能不
全、不安又はうつ病の治療方法。
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