JPH06502859A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤

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JPH06502859A
JPH06502859A JP4501086A JP50108692A JPH06502859A JP H06502859 A JPH06502859 A JP H06502859A JP 4501086 A JP4501086 A JP 4501086A JP 50108692 A JP50108692 A JP 50108692A JP H06502859 A JPH06502859 A JP H06502859A
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JP
Japan
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radical
compound according
alkyl
solution
radicals
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JP4501086A
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デクレスセンツォ，ゲイリー　アンソニー
フレスコス，ジョン　ニコラス
ゲットマン，ダニエル　ポール
リン，コ−　チュング
ロジャー，ドナルド　ジョセフ，ジュニア
タリー，ジョン　ジェフリィ
Original Assignee
モンサント　カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤 この出願は、１９９０年１１月１９日提出した米国特許出願第０７１６１５，２ １０号の一部継続出願である。
本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤に関するものであり、さらに詳し くは、レトロウィルスプロテアーゼを阻害する新規の化合物と組成と方法に関す るものである。本発明は、特に、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ のようなレトロウィルスプロテアーゼを阻害し、例えば、ＨＩＶ感染症のような 、レトロウィルス感染症を治療するための、尿素含有ヒドロキシエチルアミンプ ロテアーゼ阻害化合物、組成及び方法に関するものである。本願発明は上記化合 物の製造法およびその製造法に宵月な中間体の製造法にも関する。
２、関係する技術 レトロウィルスの複製循環の間に、ｇａｇとｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子産物は蛋白質 として翻訳される。これらの蛋白質は、ひき続き、ウィルスにエンコードしたプ ロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）によって処理され、ウィルス性酵素とウィ ルスコアの構造蛋白質を生成する。最も普通には、ｇａｇ前駆体蛋白質はコア蛋 白質にプロセッシングされ、またｐａｌ前駆体蛋白質は、例えば逆転写酵素や、 レトロウィルスプロテアーゼのようなウィルス性酵素にプロセッシングされる。
レトロウィルスプロテアーゼによる前駆体蛋白質の正確なプロセッシングは、感 染性ウィルスコアの集合のために必要である。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子の プロテアーゼ領域におけるフレームシフト突然変異は、ｇａｇ前駆体蛋白質のプ ロセッシングを妨げることか示された。また、ＨＩＶプロテアーゼにおけるアス パラギン酸残基の部位における突然変異誘発を通して、ｇａｇ前駆体蛋白質のプ ロセッシングか妨げられることが示された。そこで、レトロウィルスプロテアー ゼの作用を阻害することによって、ウィルスの複製を阻害する試みかなされた。
レトロウィルスプロテアーゼの阻害は、典型的には、レトロウィルスプロテアー ゼが擬態化合物にさらされて、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質と競合して酵素 に結合しく典型的には可逆的な方式で）、それによって構造蛋白質、さらに重要 なこととして、レトロウィルスプロテアーゼそれ自体の複製を阻害する擬似遷移 状態を含んでいる。この方式で、レトロウィルスプロテアーゼを有効に阻害する ことかできる。
特に、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害のような、プロテアーゼを阻害するいくつ かの擬態化合物の種類か提案された。このような擬態化合物にヒドロキシエチル アミンアイソスターと還元アミドアイソスターか含まれる。
例えば、ＥＰＯ３４６，８４７；ＥＰＯ３４２，５４１；　Ｒｏｂｅｒｔｓ　ｅ ｔ　ａｌ　、“ペプチド基礎プロテイナーゼ阻害剤の合理的デザイン”　、　５ ｃｉｅｎｃｅ　、２４８　、　３５８（１９９０）：及びＥｒ１ｃｋｓｏｎ　ｅ ｔ　ａｌ、”活性デザイン、及びＨＩＶ−１プロテア一ゼ錯体化Ｃ２対称阻害剤 の２゜８Ａ’結晶構造、”　５ｃｉｅｎｃｅ　、２４９　、　５２７　（１９９ ０）を参照のこと。
擬懸化合物のいくつかの種類か蛋白質分解酵素レニンの阻害剤として在勤なこと か知られている。例えば、Ｕ。
Ｓ、Ｎ１１４，５９９．１９８；Ｕ、に、２，１８４．７３０：Ｇ、Ｂ、２，２ ０９，７５２；ＥＰＯ２６４７９ｓａｃ、Ｂ、２，２００，１１５及びＵ、Ｓ、 ５ＩＲＨ７２５、を参照して欲しい。これらの中で、Ｇ、Ｂ、２゜２００．１１ ５．ＣＢ２，２０９，７５２．ＥＰＯ２６４，７９５，Ｕ、Ｓ、５ＩＲＨ７２５ 及びＵ、Ｓ、４゜５９９．１９８は、尿素含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻 害剤を開示している。しかしながら、レニン及びＨＩＶプロテアーゼは共にアス パルチルプロテアーゼとして分類されるけれども、レニン阻害剤として有効な化 合物は一般には、ＨＩＶ阻害剤として有効であると予測することは出来ないこと が知られている。
発明の詳細な説明 本発明はウィルス阻害化合物と組成を指向したものである。さらに詳しくは、本 発明は、レトロウィルスのプロテアーゼを阻害する化合物と組成、レトロウィル スのプロテアーゼを阻害する方法、該化合物を製造する方法及び該化合物の製造 に有用な中間体を製造する方法に関する。本願の化合物は尿素含有ヒドロキシエ チルアミン阻害化合物として特徴づけられる。
発明の詳細な説明 本発明によれば、式・ のレトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物、または薬剤として許容できる、それ らの塩、プロドラックまたはエステルが提供されるが、式中Ａは、Ｒ，Ｒ’″及 び式：で表わされるラジカルを示す。
ここで、Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキ ルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニ ル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、了うルカノイル、アロイル、 アリロキシカルボニル、アリロキシアルカノイル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロアリロキシアルキル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキ シカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリロキシカルボニル、 ヘテロアロイル、アルキル、アリル、アラルキル、アリロキシアルキル、ヘテロ アリロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリル アミノカルボニル、アラルキルアミノアルキルカルボニル、そしてモノ及びジ置 換アミノアルカノイルラジカルであって、その置換基はアルキル、アリル、アロ ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラ ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキアルキルラジカルから選ば れる； Ｒ１は、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラ ルキルラジカルを表し、そのラジカルは、Ｒ１が、水素とアルキルラジカルを表 す−ＯＲ’　、−３Ｒ’　、及びハロゲンラジカルから選ばれる基によって随意 に置換される； Ｒ２は、水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキルアルキ ル、アリル、アラルキル、そしてヘテロアラルキルラジカルであり： Ｘｌは、酸素、Ｃ（Ｒ１７）を表し、ＲＩ７は、水素とアルキルラジカル、そし て窒素を表し； ＹとＹＩは、独立に、酸素、硫黄及びＮＲ”を表し、Ｒ１５は、Ｒ３について規 定されるラジカルを示し、Ｒ４、Ｒ１，Ｒ１１及びＲＩ２は独立に、水素及びＲ ２により規定されるようなラジカルを表し、あるいはＲ４とＲｓ及び／またはＲ １１とＲ”は、それらに結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキル及びヘテ ロアリルラジカルを表し、あるいは、ＲＩＩと Ｒ１２は、それらに結びつく炭素原子と共に、シクロアルキル及びアリルラジカ ルを表し： Ｂは、Ｒ５及び式： によって表され、式中 Ｒ７は、Ｒ２及びバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン、アロイソロイシ ン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン及びｔ−ブチルグリシンから選ばれる アミノ酸側鎖として規定されるようなラジカルを表し：またＲ１は、アミノ酸の アミド誘導体を表し；Ｒ”は、式： ｗ−Ｘ＠−２− によって表されるラジカルを示し：式中Ｘ　”は、ＸＩについての前記の規定の 通りであり：Ｚは炭素または５（０）を表し、Ｗは、Ｘ１１が酸素であるときＷ は存在しない條件うあ水素及びＲ６により規定されるラジカルであり；Ｒ１４は 、Ｒ１とＲ３について規定されるようなラジカルを表すか、あるいはＲ＋４とＷ は、ＸＩと共に、残りの部分か炭素である４から８員環の、飽和または不飽和の 環状化合物を形成し；そしてＲ＠は水素及びＲ３について規定されるようなラジ カルを表す。
本発明の好ましいレトロウィルスの阻害化合物の種類は式： または薬剤として許容されるその塩、プロドラッグまたはエステルで表され、式 中ＹＳＲ”、Ｒ’、Ｒ’　、Ｒ７及びＲ１は前記の規定の通りであり、Ｒ３は水 素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリル、アラリル及びヘテロアラルキルラ ジカルを表し、またＲ”はＲ及び、Ｚが炭素、ＸＩが酸素である前述の式のラジ カルとして規定されるラジカルを表す。
好ましくは、Ｒ３は、例えばイソプロピルラジカルまたは、ｔｅｒｔ−ブチルラ ジカルにおけると同様のα−分技を含まない、先に規定したようなラジカルを表 す。好ましいラジカルは尿素の窒素とラジカルの残りの部分の間に、−ＣＨ，一 部分を含むラジカルである。これらの好ましい基は、ベンジル、イソブチル、ｎ −ブチル、イソアミル、シクロヘキシルメチル及び同等のものを含むが、これら に限定されるものではない。
他の好ましい化合物の種類としては、以下のような式： または薬剤として許容されるそれの塩、プロドラッグまたはエステルによって表 され、式中、ＸＩ、Ｒ１、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ東１、Ｒ”、Ｙ 及びＹ’は、式■に関して先に規定したものと同様である。
さらに他の好ましい化合物種類は、式 または薬剤として許容されるその塩、プロドラックまたはエステルによって表さ れ、式中、Ｙ、Ｒ”　、Ｒ’、Ｒ４、Ｒ６及びＲ１３は式■に関して先に規定し たものと同様である。
本願明細書においては、“アルキル″という用語は、単独又は組合せにおいても 、１から約ｌＯ１好ましくは１から約８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の アルキルラジカルを意味する。このようなラジカルの例としては、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第 ３級ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル及びその同等物を含む 。“アルコキシ”の用語は、単独又は組合せにおいて、アルキルの用語が上記の ように規定されるアルキルエーテルラジカルを意味する。適当なアルキルエーテ ルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及び その同等物を含む。“シクロアルキル“の用語は、約３から約８個の炭素原子を 含み環状であるアルキルラジカルを意味している。“シクロアルキルアルキル″ の用語は、約３から約８、好ましくは約３から約６個の炭素原子を含ん−だシク ロアルキルラジカルによって置換される先に規定したようなアルキルラジカルを 意味する。このようなシクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びその同等物を含んでいる。
“アリル″の用語は、単独または組合せにおいて、アルキル、アルコキシ、ハロ ゲン、ヒドロキシ、アミノ及びその同等物から選ばれる１個またはそれ以上の置 換基を任意に所存するフェニルまたはナフチルラジカルを意味し、例えば、フェ ニル、Ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニ ル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１ −ナフチル、２−ナフチル、及びその同等物である。“アラルキノじの用語は、 単独または組合せにおいて、例えばベンジル、２−フェニルエチル及びその同等 物のように、先に規定したアリルラジカルによって１個の水素原子が置換される 、先に規定したようなアルキルラジカルを意味する。“アラルコキシカルボニル ″の用語は、単独または組合せにおいて、式−Ｃ（０）−０−アラルキルのラジ カルを意味し、“アラルキル”の用語は上記の意味をもっている。アラルコキシ カルボニルの例はベンジロキシカルボニルである。“アリロキシ“の用語は、ア リルの用語か上記の意味をもつ式アリル−０−のラジカルを意味する。“アルカ ノイル”の用語は単独または組合において、アルケンカルボン酸由来のアシルラ ジカルを意味しており、その例に、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ ル、４−メチルバレリル及びその同等物を含んでいる。“シクロアルキルカルボ ニル”は、例えばシクロブロバンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ダマ ンタンカルボニル及びその同等物のような単環または橋かけシクロアルカンカル ボン酸由来の、あるいはまた１、２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、 ２−アセタミド−Ｌ２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフトイルのような例えば 、アルカノイルアミノ基によって任意に置換されるベンゼン−融合単環シクロア ルカンカルボン酸由来のアシル基を意味する。“アラルカッイル“の用語は、例 えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４ −フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイ ル、４−アミノヒドロインナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル及びその 同等物のようなアリル置換アルカンカルボン酸由来のアシルラジカルを意味する 。“アロイル”の用語は、芳香族カルボン酸由来のアシルラジカルを意味する。
このようなラジカルの例としては、芳香族カルボン酸、任意に置換されたベンゾ イックまたはナフトイック酸で、例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、 ４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンゾイロキシカルボニル）ベンゾイル、１ −ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベン ジロキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジロキシ−２−ナフトイル、 ３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ペンジロキシホルマミド）−２−ナフ トイル、及びその同等物なとである。
ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環オキシカルボニル、ヘテロ環アルコキシカルボニ ル、またはへテロ環アルキル基またはその同等物のへテロ環またはへテロ環アル キルの部分は、飽和した、または部分的に不飽和である、単環、二環または二環 のへテロ環で、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個またはそれ以上のへテロ原 子を含み、任意に１個またはそれ以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アル コキシ、オキソ及びその同等物により、及び／または第２級窒素原子上（すなわ ち、−ＮＨ−）でアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル またはフェニルアルキルにより、あるいは第３級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上 でオキシドによって置換され、炭素原子を経て結合している。ヘテロアロイル、 ヘテロアリロキシカルボニル、またはヘテロアラルコキシカルボニル基またはそ の同等物のへテロアリル部分は、芳香族の単環、二環または二環のへテロ環で、 ヘテロ原子を含み、ヘテロ環の定義について先に規定したように任意に置換され る。このようなヘテロサイクリル及びヘテロアリル基の例は、ピロリジニル、ピ ペリジニル、ピペラジニル、モルフオリニル、チアモルフオリニル、ピロリル、 イミダゾリル（例えばイミダシル４−イル、１−ペンジロキシカルボニルイミダ ゾル−４−イルなと）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フ リル、チェニル、トリアゾリル、オキサシリル、チアゾリル、インドリル（例え ば２−インドリル、など）。キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニ ル、■−オキシトー２−キノリニルなど）、イソキノリニル、テトラヒドロキノ リニル（例えばｌ、２．３．４−テトラヒドロ−２−キノリル、など）、Ｌ２． ３．４−テトラヒドロイソキノリニル（例えばｌ、２．３．４−テトラヒドロ− １−オキソ−イソキノリニルなと）、キノフサリニル、β−カルボリニル）、２ −ベンゾフランカルボニル、２−ベンズイミダゾリル及びその同等物である。
“シクロアルキルアルコキシカルボ二ノじの用語は、シクロアルキルアルキルか 先に示した意味をもつ式シクロアルキルアルキル−〇−ＣＯＯＨのシクロアルキ ルアルコキシカルボン酸由来のアシル基を意味する。”アリロキシアルカノイル ”の用語は、アリルとアルカノイルが先に与えた意味をもつ式アリルー０−アル カノイルのアシルラジカルを意味する。“ヘテロ環オキシヵルポ二ノじの用語は 、ヘテロ環が先に規定した通りのへテロ環−０−ＣＯＯＨ由来のアシル基を意味 する。“ヘテロ環アルカノイノじは、ヘテロ環が先に与えたような意味をもつヘ テロ環置換アルカンカルボン酸由来のアシルラジカルである。“ヘテロ環アルコ キシカルボニノじは、ヘテロ環か先に与えられた意味をもつヘテロ環置換アルカ ン−〇−Ｃ○ＯＨ由来のアシルラジカルである。１ヘテロアリル才キシ力ルポ二 ノじは、ヘテロアリルが先に与えられた意味をもつヘテロアリル−〇−ＣＯＯＨ によって表されるカルボン酸由来のアシルラジカルを意味する。
“アミノアルカノイノじの用語は、アミノ基が、水素及びアルキル、アリル、ア ラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルラジカルとその同等物から 選ばれる置換基を含む第１級、第２級または第３級アミノ基であり得るアミノ置 換アルカンカルボン酸由来のアシル基を意味する。“ハロゲン”の用語は、フッ 素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。“脱離基″は一般に、アミン、チオー ルまたは請求核試薬のような核試薬によって容易に置換される基に関するもので ある。このような脱離基はよく知られており、カルボン酸塩、Ｎ−ヒドロキシス クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、 トシレート−ＯＲ及び−ＳＲ及びその同等物を含んでいる。好ましい脱離基とし て適当なものをここに示しである。
式Ｉの化合物の製造方法は、以下に説明されている。
特異的な立体化学をもつ化合物例えば、ヒドロキシル基についての立体化学が（ Ｒ）として示される化合物の調製として一般的な手順は記載されていることに留 意されたい。しかしなからこの方法は、例４５で示すようにヒドロキシル基につ いての立体化学が（Ｓ）として示される反対の配位を化合物に対しても通常は適 用可能である。
式■の化合物の製造方法 先に式Ｉによって表した本発明の化合物は、次の一般的な方法によって製造する ことができる。式：の構造をもつアミノ酸のＮが保護されたクロロケトン誘導体 、式中Ｐはアミノ保護基を表し、Ｒ１は先に規定した通りである、を適当な還元 剤を利用して相当するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基は、技術的に 良く知られており、カルボベンゾキシ、ブチリル、３級ブトキシカルボニル、ア セチル、ベンゾイル及びその同等物を含む。好ましいアミノ保護基はカルボベン ゾキシである。好ましいＮ−保護クロロケトンはＮ−ベンジルオキシカルボニル −し−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。好ましい還元剤は水素化ホ ウ素ナトリウムである。還元反応は、−１０°Ｃから約２５°Ｃ１好ましくは約 Ｏ″Ｃで、例えば、テトラヒドロフラン及びその同等物のような適当な溶媒系で 行う。Ｎ−保護クロロケトンはＣａ１ｉｆｏｒｎｉａ、　Ｔｏｒｒａｎｃｅ、　 Ｂａｃｈｅｍ％Ｉｎｃ、から入手できる。
あるいは、クロロケトンは、Ｓ、　Ｊ、　Ｆｉｔｔｋａｕ、　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ 。
Ｃｈｅｍ、、３１５．　１０３７　（１９７３）に説明されている方法と、その 後は技術的に既知のＮ−保護利用の方法によって製造することができる。
得られたアルコールを次に適当な溶媒系中で適当な塩基と、好ましくは室温で反 応させ、次の式をもつＮ−保護のアミノエポキシドを製造する。
式中、ＰとＲ１は先に規定した通りである。アミノエポキシドを製造する適当な 溶媒系はエタノール、メタノール、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、ジ オキサン、及びそれらの混合物を含んだ同等物を含む。還元クロロケトンからエ ポキシドを製造する適当な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウ ムｔ−ブトキシド、ＤＢＵ及びその同等物を含む。好ましい塩基は水酸化カリウ ムである。
アミノエポキシドは次に、適当な溶媒系中で式、Ｒ３ＮＨ２の望ましいアミンの 等量または好ましくは過剰と反応させる。ここでＲ３は水素または先に規定した 通りである。反応は、広範囲の温度、例えば、約ｌＯ°Ｃから約１００°Ｃまで 、しかし、必ずしも必要なわけてはないか、溶媒か還流し始める温度で反応させ ることか望ましい。適当な溶媒系は、溶媒として、メタノール、エタノール、イ ソプロパツール及びその同等物のようなアルコール、テトラヒドロフラン、ジオ キサン及びその同等物のようなエーテル、そしてまた、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物を含んでいる。好 ましい溶媒はイソプロパツールである。式Ｒ”　ＮＨｔに相当する模範的なアミ ンは、ベンジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルア ミン、イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミ ン及びその同等物を含む。得られた生成物は、式： で表すことができる３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ”　）−１−（ＮＨＲ３ ）−プロパン−２−オル誘導体（以後アミノアルコールと呼ぶ）であり、式中、 Ｐ、Ｒ１及びＲ３は先に述へた通りである。
Ｒ５が水素である式Ｉの化合物を生成するためには、上に示す得られたアミノア ルコールを、適当な溶媒系で、Ｒ４は先に規定したような式Ｒ’　ＮＧＯのイソ シアン酸塩と次に反応させる。式ＩのＹか硫黄である場合は、得られたアミノア ルコールは、同じ條件の下で式、Ｒ’ＮＣ８のイソチオシアン酸塩と反応させる 。適当な溶媒系には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン及びその同等物とそれ らの混合物を含む。得られた生成物は、アミノアルコールの尿素誘導体または相 当するそれらの硫黄類似体であり、式： で表すことができ、式中、Ｐ、Ｙ、Ｒ”　、Ｒ”及びＲ４は先に規定した通りで ある。式Ｒ’　ＮＧＯのイソシアン酸塩は、技術的には既知の條件の下で、アミ ン（Ｒ”　ＮＨＳ）とホスゲン、トリホスゲン、カルボジイミダゾールまたは炭 酸塩（（ＲＯ）！　Ｃｏ）との反応によって製造することができる。式Ｒ，ＮＣ ３のイソチオシアン酸塩は、例えば、これもまた既知の技術であるアミンとチオ ホスゲンとの反応で、同じような方法で製造することができる。さらに、イソシ アン酸塩とイソチオシアン酸塩は、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍ ｐａｎｙから入手することができる。
Ｒ５か水素以外の式■の化合物を製造するためには１、Ｌ述の得られたアミノア ルコールを次に、適当な溶媒系中で、式・ によって表される化合物と反応させる。式中、Ｒ４とＲ６は先に規定した通りで あり、Ｌはハライド、例えば塩化物、イミダゾールラジカル、ラジカルＰ−Ｎｏ 、−（Ｃｓ　Ｈ４）−０−及びそれらと同等物のような脱離基を表す。この式に よって表される好ましい化合物は塩化カルバモイルである。相当する硫黄類似体 は、式ＩのＹが硫黄である場合に利用することができる。
アミノアルコールの尿素誘導体と相当する硫黄類似体は、式： によって表すことかできる。
尿素誘導体またはＹか硫黄の相当する類似体の製造に続いて、アミノ保護基Ｐは 、分子の残りの部分に影響しないような条件の下に取り除くことができる。これ らの方法は既知の技術であり、酸加水分解、水素添加分解及びその類似方法を含 む。好ましい方法には、例えばアルコール、酢酸及びその同等物またはそれらの 混合物のような適当な溶媒系で、パラジウム−カーボンを作用させた水素化分解 によるカルボベンゾキシ基の除去のような保護基の除去を含む。保護基がｔ−ブ トキシカルボニル基であれば、ジオキサンまたは塩化メチレンのような適当な溶 媒系で、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸といった無機酸または有機酸を用い て除去することができる。
得られた生成物はアミン塩誘導体である。
アミン塩誘導体は次に式： によって表されるカルボン酸塩と反応させることができる。式中、Ｒは先に規定 した通りであり、Ｌはハライドのような適当な脱離基である。遊離アミン（また はアミン酢酸塩）の溶液と約１．０当量のカルボン酸塩を適当な溶媒系で混合し 、例えばＮ−メチルモルホリンのような塩基を５当量まで、はぼ室温で処理させ る。適当な溶媒系には、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはＮ１Ｎ−ジメ チルホルムアミド及びその混合物を含んだ同等物か含まれる。
式■の化合物の製造 式■で表される本発明の化合物は、次の一般方法を利用して製造することができ る。式Ｉの化合物を作る方法に続いて、Ｎ−保護のアミノエポキシドを過剰の望 ましいアミンと反応させる。得られた生成物は先に述べたアミノアルコールであ り、引き続き適当な溶媒系でまたカップリング剤の存在下で望ましいアミノ酸エ ステル塩酸と反応させ、式： の化合物が生成する。式中、Ｐ、Ｙ、Ｒ”　、Ｒ”及びＲ７は先に規定した通り であり、Ｒｌｏはアミノ酸エステル由来のアルキルラジカルである。好ましい溶 媒系には、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合 物を含んだ同等物が含まれる。好ましいカップリング剤には、カルボニルジイミ ダゾール、ホスゲン、トリホスゲン及びそれらの同等物が含まれる。
式■の化合物はまた、周知のペプチドカップリング技術によって製造することか でき、ここの例にその中の２つが新規のクルチウス転位技術によって説明されて いる。
クルチウス転位技術には、式： のスタチン誘導体の処理が含まれる。式中、ＰとＲ１は先に規定した通りであり 、ｐ＋は、シリルエーテル、好ましくは３級−ブチルジメチルシリル基のような 適当なヒドロキシ保護基であり、ジフェノキシルホスホリルアジド（Ｐｈｉ）！ 　ＰＯＮ、とトリエチルアミンの１当量によってアシルアジドを形成し、温トル エンのような不活性溶媒中で、好ましくは約８０℃で約３時間の加熱によりイソ シアン酸誘導体が生成する。イソシアン酸誘導体は次にアミノ酸エステル誘導体 にトラップさせ；保護基は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのよ うなフッ化物ソースによる処理で除去され、式：の化合物を生成する。式中、Ｐ 、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ７及びＲ”は先に規定した通りである。生じた化合物は次にア ミノ酸と反応させ、次いで、保護基を除き、式■の化合物製造のため説明したよ うにカルボン酸塩と反応させる。
式■の化合物の製造 式■で表される本発明の化合物は次の一般的な方法により製造することができる 。式Ｉの化合物製造の方法に準じて、式： の構造をもつアミノアルコールの尿素誘導体または、それらの相当する硫黄類似 体か製造される。式中、Ｐ、Ｙ。
Ｒ”、Ｒ″、Ｒ４、及びＲ″は、先に規定した通りである。アミノ保護基は次に 式■の化合物製造の際に概略述べた方法に従って取り除き、式Ｒ目Ｎ　ＣＯのイ ソシアン酸塩、Ｒ”ＮＣ３のイソチオシアン酸塩または式：の化合物のとれかと 再び反応させる。式中、ＲＩＩ、Ｒ”及びＬは先に規定した通りであり、式：で 表されるビス−尿素誘導体またはそれらの炭素または酸素類似体を形成する。式 中、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ目、及びＲ”は先に規定した 通り式■の化合物を製造するため、上述の尿素誘導体または硫黄類似体を製造し 、式Ｉの化合物製造方法に従ってアミノ保護基を取り除く。尿素誘導体またはそ れらの類似体は次に、上述の方法及び／または技術的に周知の方法に従って、イ ソシアン酸塩、イソチオシアン酸塩、アシルハライド、スルホニルハライド、カ ルバモイルハライド、クロロ蟻酸塩、及びその同等物のようなアシル化剤と反応 させる。
Ｒ＠をもつ式の化合物を製造するために、その化合物は先に説明した方法と還元 アミノ化法として技術的に知られる方法に従って製造することができると考えら れる。
そこで、式Ｉ−ＩＶの化合物のどれも還元的にアミノ化するために、水素化シア ノホウ素ナトリウムと適当なアルダＬ　ＦＲ’　Ｃ（０）Ｈまたはケ）：／Ｒ” 　Ｃ（０）Ｒ”ｌ；：尿素誘導体化合物または適当な類似体と室温で反応させる ことかできる。また、アミノアルコール中間体のＲ３か水素であるときは、アミ ノアルコールとアミンの間または阻害化合物作製のだめの合成の他のどの段階に おいても反応の最終生成物の還元アミノ化を通して阻害化合物を作ることができ ると考えられる。
中間体と同様に、抗ウイルス性化合物とその誘導体について先に示した一般式の 考えられる同等性は、それ以外はそれに相当して、同じ一般的な性質をもつ、例 えばＲか指定したものより高次のアルキル基であるというような、１つまたはそ れ以上の色々なＲ基も規定された置換基の単なる変動範囲内といえる化合物であ る。さらに、置換基か水素と指定され、または水素であってもよいという場合、 その位置で水素以外の、例えばヒドロカルビルラジカルまたはハロゲン、ヒドロ キシ、アミノ及び同様の官能基である置換基の正確な化学的性質は、それが全体 的な活性及び／または合成方法にあく影響を及ぼさない限りは、重要な問題では ない。
上記の化学反応は一般に、本発明の化合物の製造における最も幅広い応用性にお いて開示される。しかし、反応は、本願発明に含まれる各化合物に、上記の如き 広い適用性かないかも知れない。このようなことが生ずる化合物は、当業者には 容易に見分けられるだろう。このような場合にはすべて、当業者には既知の常用 の改良、例えば妨害基からの適当な保護により、別の在来の試薬への変更により 、反応条件の慣例の変更により、及び同様の方法により反応を順調に行わせるこ とができるか、あるいはここに開示した他の反応または別の従来法が本発明の相 当する化合物の製造に適用できるだろう。すへての製造法で、出発物質はすべて 既知のもの、または既知の出発物質から容易に製造できる。
さらに詳細な説明がなくても当業者はこれまでの説明によって十分に本発明を利 用できるものと信じている。
次の好ましい特別の実施例は、従って、単に例証となるものと解釈すべきもので あり、これらにより本願発明は制限されるものではない。
１−４５の例は、本発明の範囲外の化合物の実例であるが、ここに記載されてい る一般方法は、例４６−５２に示す本発明の化合物を製造するために利用するこ とができる。
すべての試薬は入手のまま精製せずに使用した。すべてのプロトン及び炭素ＮＭ Ｒスペクトル図はＶａｒｉａｎ　ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共 鳴スペクトロメーターのどちらかから得られた。
例１ ［ｌ５−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））　−Ｎ’　（３−（［（（１，１−ジ メチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミノ〕−２− ヒド口シキ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キメタノール８ ０７−とテトラヒドロフランの８０７−の−２℃の混合液中のＮ−ベンジルオキ シカルボニル−し−フェニルアラニンクロロメチルケトンの７５．０ｇ（０，２ ２６ｒｎｏｆ）の溶液に、固型の水素化ホウ素ナトリウムの１３．１７ｇ（０， ３４８ｍｏｆ）を１００分かけて添加した。減圧下４０°Ｃで溶媒を除き、残金 を酢酸エチル（約ＩＬ）に溶解した。溶液をＩＭの硫酸水素カリウム、飽和重炭 酸ナトリウム、次に飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグ ネシウムで乾燥、濾過後、溶液を減圧下で除去した。残りの油にヘキサン（約Ｉ Ｌ）を加え、混合液を攪拌しながら６０°Ｃに加熱した。室温に冷却後、固形物 を集め２Ｌのヘキサンで洗浄した。得られた固形物を熱酢酸エチルとヘキサンで 再結晶し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４ −フェニル−２（Ｓ）−ブタノールの３２．３ｇ（収率４３％）を得た。ｍｐ。
１５０−１５１″Ｃ及びＭ＋Ｌｉ”＝３４０であった。
パートＢ： 室温の絶対エタノール９６８ｍＬ中の水酸化カリウム６．５２ｇ　（０，１１６ ｍｏｆ、１．２当量）の溶液にＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４ −フェニル−２（Ｓ）−ブタノールの３２．３ｇ（０，０９７！ηｏＲ＞を添加 した。１５分間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、固形物を塩化メチレン中に溶解 した。水による洗浄、硫酸マグネシウムによる乾燥、濾過、ストリッピング後、 ２７．９ｇの白色固形物か得られる。熱酢酸エチルとへキサンからの再結晶でＮ −ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４ −フェニルブタンの２２．３ｇ（収率７７％）を得た、ｍｐ１０２−１０３°Ｃ 及びＭＨ”２９８゜パートＣ・ イソプロピルアルコール１０ｍＬ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）− アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１，００ｇ、３．３ ６ｍｍｏ　！り及びイソブチルアミン（４，９０ｇ、６７．２ｍｍｏｉ、２０当 量）の溶液を１．５時間加熱還流した。
溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次に１００ｍＬの攪拌へキサン中に注ぎ こみ、その結果、溶液から生成物が晶出した。生成物を濾過で分離し、風乾して Ｎ＝（（３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ シ−４−フェニルブチル）Ｎ−〔（２−メチルプロピル）〕アミンの１．１８ｇ 、９５％を得た。ｍｐ１０８．０−１０９．５℃、ＭＨ”　ｍ／テトラヒドロフ ラン１０ｍ１中の（２（Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカ ルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−〔（２−メ チルプロピル）〕アミンの溶液をターシャリ−ブチルイソノアネート（２６７■ 、２．７０ｍｍｏｆ）と５分間室温で反応させた。溶媒を真空中で除き、酢酸エ チルと置換した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸、水及びブラインで洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して１．１９ｇ、９７％の 　（２（Ｒ）、３　（Ｓ）−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−（（２−メチルプロピル）〕〕ア ミノー２−１．１−ジメチル）アミノ〕カルボニル〕ブタンを得た。ＭＨ”　ｍ ／ｚ　−４７０ パートＥ： メタノール２〇−中の（２（Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチ ルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−（（２−メ チルプロピル）〕〕アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル 〕ブタン（１，００ｇ、２．２１ｍｍｏｆ）の溶液を、１０％のパラジウム−カ ーボンで４時間水素添加し、（２（Ｒ）　、３　（Ｓ））　−Ｎ−（（３−アミ ノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル〕−１−〔（２−メチルプロピル）アミノ −１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン７２０■、９７ ％が得られた。
パートＦ・ スパラギン（６０２■、２．２６ｍｍｏｊ’）及びＮ−ヒドロシキベンゾトリア ゾール（４９３■、３．２２ｍｍｏｊ７）の溶液を０°Ｃに冷却し、ＥＤＣ（４ ７３ｍｇ、２゜４７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をＯ″Ｃで２０分間攪拌し、次 いでジメチルホルムアミド１−中の（２（Ｒ）、ｓ　（Ｓ））−Ｎ−Ｃ（３−ア ミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−（（２−メチルプロピル）〕〕 アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン（７２０ｍ ｇ、２．１５ｍｍｏＩりと反応させた。溶液を室温に温め、７時間この温度に保 った。反応混液を次に６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ中に注ぎ込 み、生じた白色沈澱物を濾過によって分離した。濾過ケークを水、５％クエン酸 水溶液、水で洗浄し、真空で乾燥し、１．０４ｇ、８３％の（Ｉｓ−（ＩＲ’　 （Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ コカルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミノ〕を得た。ｍｐ、１６４．０− １６６゜５°Ｃ，ＭＨ”　ｍ／ｚ＝５８４ パートＧ： ＩＯ−のメタノール中の（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”））−Ｎ’　（ ３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプ ロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）ブロビル）−２− （（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミド（１，００ｇ、ｌ 、７２ｍｍｏ！りの溶液を１０％パラジウム−カーボンで４時間水素添加反応を 行わせ、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ’　（３−［（（（ １，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−アミノ〕−ブ タンジアミド７８４■、９９％が得られた。
パートＨ・ ５ｙｄのジクロロメタン中の（ｌｓ＝　（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２ｓ９））−Ｎ ’　（（（（ｔ、１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプ ロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー２− フミ／）−ブタンジアミド（７８４■、１．７０ｍｍｏｌ＞と、２−キノリンカ ルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４５９ａ＋ｇ、１．７０ｍｍ ｏＡ’）及びＮ−メチルモルホリン（３４３ｍｇ、３．４０ｍｍ。
りの混合液を室温で１５分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルで置 換し、溶液を５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を アセトン／ヘキサンで再結晶し、〔ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕（２−メチ ルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）− ２−Ｃ（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド７９０■、７７ ％を得た。ｍｐ１０７．０−１０９，８°Ｃ，ＭＨ”例１、バー１−Ｃ−Ｈに記 載した方法を、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（ （１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノ リニルカルボニル）アミノ）−ブタンジアミドの調製のために用いた。
ａ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタンの１゜０６ｇ（３，５６ｍｍｏりとイソアミルアミン の６゜２５ｇ　（７１，７ｍｍｏ！り反応から、（２（Ｒ）、３（Ｓ））−Ｎ− （［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェ ニルブチル〕Ｎ−（（３−メチルブチル）〕アミンの１．２７ｇ（９２％）を得 る、ｍｐ１３０−１３２℃及びＭＨ”３８５゜このアミン（４００■、１．０４ ｍｍｏＡ’）を、次にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１１０［，１，１１ｍ ｍｏ！りと反応させて、油状の（２（Ｒ）、３　（Ｓ）　）　−Ｎ−（（３−（ フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１ −（（３−メチルブチル）〕〕アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ〕 カルボニル〕ブタン５００■（１００ｏ６）を得た。ＭＨ”４８４゜ ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（５３０ａ＋ｇ、１．１０ｍｍ。
ｌ）は次に１０％のパラジウム−カーボンの水素添加により保護基を除き、生じ た遊離アミンは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９０■、２．１５ｍｍ ｏｌ）とＥＤＣ（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｊ７）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ− Ｌ−アスパラギン（３７７■、１．４２ｍｍｏｆ）と共役し、　（ＩＳ−（ＩＲ ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，ｌ−ジメチルエチル） アミノメチルホニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル）−２−（（フェニルメチルカルバモイル）アミノ コ−ブタンジアミドの４３０■（５３％）を生成した、ｍｐ１４８−１５１℃（ 分解）及びＭＨ１５９８゜この化合物（３７０ａ＋ｇ、０．６１９ｍｍｏｆ）を 次に、１０％のパラジウム−カーボンによる水素添加反応で保護基を脱離し、生 じた遊離アミンを、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、２−キノリンカルボン酸 Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル（１９３ｍｇ、０．７１４ｍｍ。
ｌ）と結合させ、純粋なｃｔｓ−（ＩＲ”　（Ｒ′″）、２Ｓ”））−Ｎ’　［ ３−［（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブ チル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（ （２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド３１０ａ＋ｇ（７０％ ）を得た：ｍｐ９３゜５−９５．５℃及びＭＨ”　６１９゜ 例３ 例１、パートＣ−Ｈに記載した方法を（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”）） −Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕２−ナ フチルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル） −２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造するた めに用いた。
ａ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタン１゜８０ｇ　（６，０５ｍｍｏｉ’）と、２−（アミ ノメチル）ナフタレンの１．１５ｇ　（７，３１ｍｍｏＩりの反応から、Ｃ２（ Ｒ）　、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ −２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（２−ナフチルメチル）〕アア ン２２．１１ｇ７７％）を得る。
４■、０．６７ｍｍｏ！りと反応させ、油状の〔２（Ｒ）　、３　（Ｓ））−Ｎ −（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フ ェニル）−１−（（２−ナフチルメチル）〕〕アミノー１−ｌ、１−ジメチルエ チル）アミノ〕カルボニル〕ブタン３５０．０■（９４％）を得た。ＭＨ”５５ ４゜ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（３３０ｍｇ、０．５９６ｍｍ。
ｌ）を次に、１０％のパランラム−カーボンの水素添加によって保護基を脱離さ せ、生した遊離アミンをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４２，３■、０ ．９３ｍｍｏｉりとＥＤＣ（１３０，７，，０，６ｊｍｍ。
ｌ）の存在下でＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１６５゜１■、０．６２ｍｍｏ ｊ？）と結合させて（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（ （（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−ナフチルメチル ）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（フ ェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミドの１６１．７■（４１％ ）を生成した；ｍｐ１５１−１５２ｃ　（ｄｅｃ）及びＭＨ”６６８゜この化合 物（９１，Ｏｗ、０．１３６ｍｍｏｌ）を次に１０％のパラジウム−カーボンの 水素添加により保護基を除き、生じた遊離アミンを、Ｎ−メチルモルホリンの存 在下で、２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３６ ，８■、０゜１３６ｍｍｏＩりと結合させ、純粋な（ＩＳ−（ＩＲ”（Ｒ”）、 ２Ｓ”））−Ｎｌ　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（２−ナフチルメチル）アミノ）−２−（（２−キノリニルカルボニル） アミノコ−ブタンジアミド６５．８■（７０％）を得た＋ｍｐＨ９−１２０Ｃ及 びＭＨ”６８９゜例４ 例１、バー１−　Ｃ−Ｈに記述した方法を、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ ＠））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕 　（，２−フェニルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）アミノコ−ブタンジアミドの製造に用いた。
ａ）　Ｎ−ペンノルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタンの１゜００ｇ　（３，３６ｍｍｏｊ’）と、２−フェ ネチルアミンの８．１９ｇ　（６７，０ｍｍｏｆ）の反応から〔２（Ｒ）、３　 （Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロ キシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（２−フェニルエチル）〕アミン１．　１０ ｇ（７９％）が得られる、ｍｐ１３７−１３８Ｃ及びＭＨ”　４１９゜このアミ ン（７５０■、１．７９ｍｍ。
ｌ）を次に、第３級ブチルイソシアネート（１７８■、１．７９ｍｍｏＩりと反 応させて（２（Ｒ）、３（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル ）アミノツー２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−〔（２−フェニルエチル） 〕〕アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン８９７ ■（９７％）を得た；油状物質、ＭＨ”　５１８゜ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（８ ９７，，１，７３ｍｍ　ｏ　ｌ　）　ヲ次１：、１０％のパラジウム−カーボン による水素添加で保護基を除き、生じた遊離アミンを、Ｎ−ヒドロキシベンゾト リアゾール（５０９，５■、３．３３ｍｍｏｆ）とＥＤＣ（４８８，０ｍｇ、２ ．５５ｍｍｏｌ）の存在下てＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（６２７■、２．３ ３ｍｍｏＡ’）と結合させ、［：ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ’））−Ｎ’ 　（３（（（（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−フェニ ルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２ −（（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミド１．００ｇ（９ ２％）を製造した：ｍｐ　ｌ　４５　（ｄｅｃ　）及びＭＨ”６３２゜この化合 物（８６０ｗ、１．３６ｍｍｏｆ）を次に１０％のパラジウム−カーボンを用い た水素添加により保護基をはずし、生じた遊離アミンを、Ｎ−メチルモルホリン の存在下で、２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ ３３８■、１．２５ｍｍ。
Ｉりと結合させ、純粋な（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３ （（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−フェニルエチ ル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー２−ＣＣ ２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド４５０．４■（５５％） を製造した；ｍｐ１３９−１４０°Ｃ及びＭＨゝ６５３゜ 例５ 例１、バートＣ−Ｈに記述する方法を、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”） ）−Ｎ’　（３−（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）（２， ２ジメチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル）−２−（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造す るために用いた。
ａ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタンの１゜００ｇ（３，３６■）とネオペンチルアミンの ７．９−（約６７ｍｍｏｉ）の反応から、（２（Ｒ）　、３（Ｓ））−Ｎ−（（ ３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル ブチル〕Ｎ−（（２，２−ジメチルプロピル）〕アミン、０．６９ｇ（４９％） を得る、ＭＨ”３８５゜このアミン（６８６■、１．７８ｍｍｏｊ７）を次に、 ｔｅｒｔ−プチルイソシアネー）（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｆ）と反応させ て、（２（Ｒ）　、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル ）アミノツー２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−（（２，２−ジメチルプロ ピル）〕〕アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン ８６０■（１００％）を得た。；ＭＨ”４８４゜ ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（８６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｉ’）を次に１０％のパ ラジウム−カーボンを用いた水素添加により保護基をはずし、生じた遊離アミン を、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０６■、２．６６ｍｍｏｊ’）及び ＥＤＣ（３７４■、１．９５ｍｍｏＡ）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラ ギン（４７ｌ■、１．７７ｍｍｏｆ’）と結合させてＮ１　〔３−１：（（Ｎ、 ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）（２，２−ジメチルプロピル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（フェニル メチルカルバモイル）アミノツーブタンジアミド３２６ｗ（３４％）を製造した ；ｍｐ１７７−１７８Ｃ及び　ＭＨ”５９８゜この化合物（２４５■、０．４１ ｍｍｏ！りに、次に、１０％のパラジウム−カーボンを用いて水素添加し、生じ た遊離アミンは、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で２−キノリンカルボン酸Ｎ− ヒドロキシ−スクシンイミドエステル（１１１■、０゜４１ｍｍｏりと結合させ 、純粋な（Ｉｓ−（Ｒ”（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（Ｃ（１，１− ジメチルエチル）アミノコカルボニル）（２，２−ジメチル）プロピル）−２− （（２−キノリニルカルボニル）アミノツーブタンジアミドの１５０■（５９％ ）が得られた；ｍｐ　１１５−１１７Ｃ及びＭＨ”　６１９゜例６ 例１、パートＣ−Ｈに記述の方法を（Ｉｓ−（Ｒ’（Ｒ”　）、２Ｓ”））　− Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（４− メトキシフェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル） プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノツーブタンジアミドの 製造に用いた。
ａ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタンの１゜００ｇ　（３，３６ｍｍｏｆ）と４−メトキシ ベンジルアミンの９．２ｇ　（６７ｍｍｏｆ）の反応から、〔２（Ｒ）　、３　 （Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロ キシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（４−メトキシフェニルメチル）〕アミンの １．１２ｇ（７６％）を得、ＭＨ”４３５である。
このアミン（１，１２ｇ、２．５８ｍｍｏ１）は次に、第３級−ブチルイソシア ネート（２６０■、２．５８ｍＭ）と反応させて（２（Ｒ）、　３　（Ｓ）　） 　−Ｎ−（［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ− ４−フェニル）−１−（（４−メトキシフェニルメチル）〕〕アミノー１−１． １−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン、１．３５ｇ（９８％）を得 た。；ＭＨ”５３４゜ ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（１，３５ｇ、２．５３ｍｍ。
ｆ）は次に１０％のパラジウム−カーボンによる水素添加で保護基をはずし、結 果的に生じた遊離アミンを、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９０■、３ ．８５ｍｍｏＡ’）とＥＤＣ（５４３■、２．８３ｍｍｏｆ）の存在下で、Ｎ− ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（６８４■、２．５７ｍｍｏ！りと結合させて（ＩＳ −（ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕　（４−メトキシフェニルメチル）アミンクー２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（フェニルメチルカルバモ イル）アミノツーブタンジアミド４４２■（２９９６）を製造した；ｍｐ　１７ ５Ｃ（ｄｅｃ　）及びＭＨ”６４８゜この化合物（３４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏ ｆ）を次に１０％のパラジウム−カーホンによる水素添加で保護基をはずし、結 果的に生じた遊離アミンを、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、２−キノリンカ ルボン酸Ｎ−ヒドロキシースクシンイミドエステル（１１８■、０．４４ｍｍｏ ｎ’）と結合させて純粋な（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ’ 　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（４−メト キシフェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノツーブタンジアミド１０８ ■（３１％）を得た：ｍｐ２２０ｃ（ｄｅｃ）及びＭＬｉ”６７５゜例７ 例１　バートＣ−Ｈに記述した方法を、［ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”） ）−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）（ｎ −ブチル）アミンクー２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２ −［（２−キノリニルカルボニル）アミノツーブタンジアミドの製造に用いた。
ａ）　Ｎ−ベンジンオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタンの１゜４８ｇ　（５，０ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアミ ンの７．３１４ｇ　（１００，０ｍｍｏｊ？）の反応から、（２（Ｒ）、３　（ Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−４−フェニルブチル〕Ｎ−１：（ｎ−ブチル）〕アミンの１．５０ｇ（８０ ％）か得られる。このアミン（１，４８ｇ１４．０ｍｒｎｏｌ＞を、次に、ｔｅ ｒｔ−ブチルイソシアネート（３９６■、４．０ｍｍｏｉ）と反応させ、３　（ Ｓ）Ｊ−Ｎ−（［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ）−２−ヒドロキ シ−４−フェニル）−１−（（ｎ−ブチル）〕〕アミノー１−１．１−ジメチル エチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン、１．８７ｇ　（１００％）を油状物質と して得た。
ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（１，８７ｇ、４．０ｍｍｏｉ７）を、次に１０％のパ ラジウム−カーボンによる水素添加により保護基を脱離させ、結果として生じた 遊離アミンを、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３５■、７．９ｍｍｏＡ ’）とＥＤＣ（７５９■、３．９６ｍｍｏＡ’）の存在下で、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ− アスパラギン（１，０５ｇ、３．９６ｍｍｏＩりと結合させて（Ｉｓ−（ＩＲ“ 　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル） アミノコカルボニル）（ｎ−ブチル〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル）−２−（（フェニルメチルカルバモイル）アミノツーブタンジアミ ド１．７５ｇ（収率７６％）を得た。ｍｐ：１６６−１６７°Ｃ及びＭＨ”５８ ４例８ 例１、パー１−　Ｃ−Ｈに記述した方法を、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ ”））−Ｎ’　［３−（（（（１，１−ツメチルエチル）アミノコカルボニル〕 　（フェニルメチル）アミノツー２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造 するために用いた。
ａ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタンの１゜４８ｇ　（５，０ｍｍｏｆ）とベンジルアミン の１０．１８ｇ　（１００，０ｍｍｏｉ）の反応から、（２（Ｒ）、３　（Ｓ） ）−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル〕Ｎ−（（フェニルメチル）〕アミンの１．８８ｇ（９５％ ）が得られる。このアミンｃｉ、８８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、次に、ｔｅｒ ｔ−ブチルイソシアネート（４６０，０■、４．６ｍｍｏｊ７）と反応させ（２ （Ｒ）　、３（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ −２−ヒドロキシ−４−フェニル）　−１−〔（フェニルメチル）〕〕アミノー １−１．１−ジメチルエチル）アミノコカルボニルブタン２．２４ｇ（９６％） を製造する。
ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（２，２２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）は、次に１０％のパラ ジウム−カーボンによる水素添加により保護基を脱離させ、生じた遊離のアミン は、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，１９ｇ。
８．８ｍｍｏｆ）とＥＤＣ（８４３ｍｇ、４．４ｍｍｏｆ）の存在下で、Ｎ−Ｃ ＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１，１７ｇ、４．４ｍｍｏＩりと結合させ（Ｉ　５− （ＩＲ“　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１゜１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕　（フェニルメチル）アミノツー２−ヒドロキシ−１ −（フェニルメチル）プロピル）−２−（（フェニルメチルカルバモイル）アミ ノコ−ブタンジアミド２．１１ｇ（７８％）を製造した；ｍｐ１５６−１５８ｃ 及びＭＨ”　６１８゜この化合物（１，０ｇ、１．６２ｍｍｏｊ７）は次に、１ ０％の炭素上パラジウムによる水素添加で保護基が脱離させ、生じた遊離アミン を、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ スクシンイミドエステル（４３７ｇ、１．６２ｍｍｏｆ）と結合させ純粋な（Ｉ 　Ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ’　（３−（（［：（１，ｌ− ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（フェニルメチル）アミノツー２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボ ニル）アミン〕−ブタンジアミド６４０Ｃｇ　（６２％）を製造した；ｍｐ　１ １０．　５−１１２゜５Ｃ及びＭＨゝ６３９゜ 例９ 本発明の追加の具体例としての化合物は表１に記載しである。これらの化合物は 次のような一般的な方法に従って製造した。
１．３ジアミノ４−フェニルブタン−２−オル誘導体の合成の一般的方法 乾燥イソプロピルアルコール（変換されるへキエボキシドの２０ｍＬ／ｍｍｏｌ ）中のアミンＲ３ＮＨ２（２０当量）の混合物を加熱還流し、次いで式。
のＮ−Ｃｂｚアミノエポキシドを固形物添加漏斗から１Ｏ−１５分にわたり添加 して処理した。添加完了後溶液をさらに１５分間還流し、反応の進行状況をＴＬ Ｃで監視した。はとんどすべての場合、この時間で反応が完結することが確認さ れた。次に反応混合液を真空で濃縮して得た油をｎ−へキサン中で急速に攪拌す ることにより開環した物質を溶液から沈澱させた。
沈澱は通常１時間以内に完了し、その後生成物をブッフナー漏斗で濾過分離し、 風乾した。生成物をさらに真空内で乾燥した。この方法は、大抵の目的にかなう 十分な純度のアミノアルコールを産出する。
アミノアルコールのイソシアネートとの反応の一般的な方法：尿素の製造法 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアミノアルコールからの溶液に、式Ｒ’　Ｎ ＧＯの適当なイソシアネートを、室温で、窒素条件下の注射針によって添加処理 した。５分間攪拌反応後反応の進行状況をＴＬＣで監視した。はとんどすべての 場合、反応は完結した。溶媒を真空内で除去し、得られた生成物はほとんどの目 的のために十分な純度のものであった。生成物はさらに酢酸エチルに溶解し、５ ％クエン酸水溶液、水及びブラインで洗浄して精製した方がよい。溶媒は無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な尿素が得られる。
パラジウム−カーボンによる水素添加反応による保護基Ｃｂｚ−保護ペプチド誘 導体をメタノール（約２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、１０％のパラジウム−カ ーボン触媒を窒素雰囲気中で添加する。反応容器を密閉し窒素を５回さらに水素 を５＠流す。圧力は１〜１６時間、５０ｐＳｉｇに保ち次に水素を窒素で置換し 、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、触媒を除去する。溶媒は真空中で除 去し、直接法の工程に持ちこむことができる適当な純度の遊離アミノ誘導体が得 られる。
Ｂ、酢酸溶媒 Ｃｂｚ保護ペプチド誘導体を氷酢酸（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、１０％の パラジウム−カーボン触媒を窒素雰囲気下で添加する。反応容器は窒素を５回、 水素を５回流し、次に約２時間４０ｐｓｉｇに保持する。
次に水素を窒素に置換し、反応混合液をセライトのパッドを通して濾過し触媒を 除去する。濾液を濃縮し、生した生成物を無水エーテル中にとり、３回蒸発乾固 する。
最終生成物、酢酸塩、は、真空中で乾燥し、次の変換用に適した純度のものが得 られる。
ＢＯＣ保護のアミノ酸またはペプチドは、ジオキサン中の４Ｎの塩酸により室温 で攪拌処理をする。一般に保護基脱離反応は１５分以内で完了し、反応の進行度 は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で監視する。完了後、過剰のジオキシサンと 塩酸を真空蒸発で除去する。最終微量のジオキサンと塩酸は、無水エーテルまた はアセトンから再度蒸発によりほとんど除去される。こうして得られた塩酸塩は 真空中で完全に乾燥し、次の反応用として適当である。
一ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１，５当量）を乾燥ジメチルホ ルムアミド（ＤＭＦ）（２−５ｍＬ−ｍｍｏ！り中に溶解し、水浴で冷却する。
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ Ｃ）（１，１０当量）を攪拌溶液に添加し、０°Ｃに１０分間保持する。ＤＭＦ 　（１−２ｍＬ／ｍｍｏｆ）中のアミノ成分（遊離アミン）の溶液（１゜０当量 ）を添加する。〔アミン塩酸塩または酢酸塩の場合は、Ｎ−メチルモルホリンの １当量もまた添加する。〕反応混合液を０°Ｃで１時間攪拌し、次に室温に〜５ −６時間置く。次に反応混合液を６０％飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（約５０ ｍＬ／ｍｍｏｉ）を急速攪拌液中に注ぎこむ。直ちに白色の沈澱物か生成し、こ れをグツフナ−漏斗上に集めて固形物を重炭酸ナトリウム水溶液、水、５％クエ ン酸水溶液そして水で洗浄する。生成物を真空中で完全に乾燥し、そしてＤＭＦ に再溶解し、濾過し、水を添加して再沈澱させる。沈澱生成物を濾過によって分 離し、再び水洗し、真空乾燥する。
遊離アミン（またはアミン酢酸塩）と、無水ジクロロメタン中の１．０当量のＮ −ヒドロキシスクシンイミド２−キノリンカルボン酸塩の溶液を、１．５当量の Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）により室温で反応させた。
反応の進行度はＴＬＣで監視し、反応が完了すると反応混合液を追加のジクロロ メタンで稀釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、水 及びブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空 中で濃縮した。こうして得られた生成物は、アセトンとへキサンの混合液から再 結晶させた。
表１ 表１（続き） ｂｔｒｙｌｌｏ、　１ｍ　ｔｉ”　ｆ ８　伽　心７（）　ｎ−絢１ ｔ　伽４Ｌｌ（）　ｎ−騎１ １０　Ｑ　慣そ　＋＋−Ｂａｔｙ１ １１　ｃ！ｒＬ（）　ｅ−＆ｒｔｙＬ １４　伽　問−ｅｌｌ−）（）ｎ七甲 ！５　伽　恒４　（）　１−−１ １６　伽　心ト０　心、ｃｙｐ（−）２１９　伽　１−−１　つ・ ２０　Ｑ　１−Ｂｕｔｙｌ　−Ｃ） ”　−”２−０　−（Ｑ！２ＪＰ（ＣＩ、ｌ。
２７　、Ｑ　喝−ω　ぺ（−１゜ 表１（続き） ＥｎｔｒｙＮｏ、ＲＲ’　Ｒ’ コフ　Ｃｂｚ　−ＣＨ２（）　−Ｃ（ＣＭ、）。
コ＠　：ｂｚ　−ＣＩ（ｚＣ（ＣＨｘ）３　−Ｃ（ＣＨ５）ｚコ９　−ＣＭ、Ｃ （０４３）、　−Ｃ（ＣＨ，）。
４１　Ｃｂｚ　−ＣＭ２Ｃ，Ｈ，ＯＣＲ，（ｐａｒａ）　−ｃ（ＣＨ３）。
４２　Ｃｂｚ　−ＣＩ、ボＪ　−Ｃ（ＣＭ、）。
４コ　Ｃｂｚ　−ＣＨ２−−−く＝〉〉　−Ｃ（Ｏｆ、）。
４７、　Ｑ　−（ＣＭ、）４０Ｈ−Ｃ（ｃ？Ｉ、）。
表１（続き） 表１（続き） 表Ｉ（続き） ａベンジルオキシカルボニル ｂｚ−キノリニルカルボニル 例１Ｏ 例９に示した一般化した方法に従い、表２に示す化合物か製造された。
表２ ２、　Ｃｂｚ−Ｌａｕ　ｉ−ａｍｙｌ　１−Ｂｕ、コ、Ｃｂｔ−工ｌ＠ｊ−ａｍ ｙ１ｇ−Ｂｕ４−　Ａｃ−Ｄ−ｈｃｕｍ−Ｐｈａ　上−Ｂｕ　Ｂ−Ｂｕ５、Ｑｕ ｉ−Ｏｒｎ（７−Ｃｂｚ）　−ＣＨ２−Ｑ　ｇ−Ｂｕ６−　Ｃｂｚ−Ｊｕｓｎ　 −ＣＨ，ＣＨ−ａｃＨ，ふ−Ｂｕフ、　入ｃ＠ｔｙｌ−ｔ−Ｂｕ（：ｌｙ　裏− ａｍｙｌ　ｊ、−Ｂｕ８、λｅｓｔｙｌ−Ｐｈａ　上−ａｍｙｌ　ふ−Ｂｕ９、 　入ｅ＊ｔｙｌ−工ｉｍ　４−ａｍｙｌ　ｇ−Ｂｕ１０＋Ａｃ＠ｔｙｌ−Ｌａｕ 　ｉ−ａｍｙｌ　１−Ｂｕ１１＋　入ｃ＠ｔｙｌ−Ｈｉｓ　上−ａｍｙｌ　ｇ− Ｂｕ１２、Ａｃ＠ｔｙｌ−Ｔｈｒ　ニーａｍｙｌ　ｇ−Ｂｕ１コ、　ＡＣ＠ｔ７ １−８１（ＣＭ（Ｃ（ＣＨ３）よ（ＳＣＨ，））Ｃ（０）−工−ａ＋ｎｙｌ　ふ −Ｂｕ １４＋　、　Ｃｂｚ−Ａｓｎ　ｉ−ａｍｙｌ　１−Ｂｕ１５、　Ｃｂｚ−人１ａ 　ｉ−ａｍｙｌ　ｇ−Ｂｕ１６、Ｃｂｚ−＾１ａ　ｉ−ａ＋ｎｙｌ　１−Ｂｕ１ フ＋　Ｃｂｚ−ｂ・ｔａ−ｃｙａｒｉｏＡｌａ　上−ａｍｙｌ　ｇ−ＢｕｌＢ、 Ｃｂｚ−ｔ−ＢｕＧｌｙ　ｉ−ａｍｙｌ　１−Ｂｕ１９−　Ｑ−ｔ−ＢｕＧｌｙ 　４−ａｍｙｌ　ｇ−Ｂｕ２０、Ｑ−５ＣＨ，Ｃｙｓ　上−ａｍｙｌ　ｇ−Ｂｕ ２１＋　Ｃｂｚ−５ＣＨ，Ｃｙｓ　上−ａｍｙｌ　ｇ−Ｂｕ表２（続き） Ｅｎｔｒｙ　Ａ　Ｒ’　Ｒ’ ２２、Ｑ−細ｐ　ニーａｍｙｌ　ニーＢす２コ−Ｃｂｚ−（ＮＨ（Ｊ（Ｃ（（Ｊ 、）、（！９Ｃ！３））Ｃ（０）−工−ａｍｙｌ　ｇ−加 ２４、　Ｃｂｇ−１ｔｔＧＩＹ　ニーａＩＩＩＹｌ　ニーＢｕ２５、　Ｃｂｇ− １１’ｒＧｌｙ　上−ａｗｙｌ　ｇ−Ｂｕ２ｇ−ｅｂｂ−Ｔｈｒ　Ｊｈ−＆ＩＩ Ｙｌ　ふ−Ｂｕ２フ、Ｑ−Ｐｈｓ　ム−ａｍｙｌ　ｇ−１１ｕ２１−　Ｃｂｔ− ＩＦｈａ　上−ａａｙｌ　ｇ−Ｂｕ例９の一般化した方法に従って、表３に記載 する化合物が製造された。
表３ ａ〜ぷ一ロー （町ペフ（国］口も 口（口ち）！ （町Ｓ）ａ譜卸Ｃ− ロリーー町 口ち一〇− ロ譜ロ■ロー）暑 口、ｅ１％ｃｌｏｌＮ！Ｉ。
（ｓ）引（ｏｇＨａへ 例１２ 例９の一般化された方法に従い、表４に示す化合物が製造された。
表４ ２−　ｃｙｃｌｅ＋ｈａ）ｃｙ１ｍ＠ｔｈｙｌ　Ｃｂｚ−人ａｎコ＋　ｆｉ−Ｂ ｕ　ＢＯＣ ４−Ｂ−ＢｕＣｂｚ ５　＋　Ｃ１Ｈ，ＣＭ、　Ｂｃｓｃ ６−　Ｃ，Ｈ，ＣＭ、　Ｃｂｚ フ＋　Ｃ６Ｈ−コー　ｂ＠　ｎｚＯｙｚＢ、　ｃｙｃｌｏｈ＠ｘｙ１ｍｓｔｈｙ ｌ　Ｃｂｇ９、　ｎ−ｍｕ　Ｑ−Ａｊｎ ｓｏ　−ｅｙｅ：ｌｏｈ＊ｘｙ１ｍｅｔｈｙｌ　Ｑ−＾襲ｎ工Ｌ　−Ｃ，に、Ｃ Ｍ、　Ｃｂｚ−工ｌ・ニス、　Ｃ−ちＣ器よ　Ｑ−工ｌ・ エコー　Ｃ，Ｈ，ＣＨ２Ｃ１）！Ｅ−ｔ−ＢｕＧｌｙ工４　＋　Ｃ，Ｈ，ＣＭ、 　Ｑ−ｔ−ＢｕＧｌｙ１５−　ＣａＩ（、ｃＨｉ　Ｃｋｙｚ−Ｖａｌ工６−　Ｃ ，Ｈ，ＯＨ，ｇ−ｙ＠１ １）＋　２−ｎａｐｈｔｈｙ１ｍ＠ｔｈｙｌ　Ｃｂｚ−人ｓｎ工！１．　２−ｎ ａｐｂｅｂｙ１ｍ＠ｔｈｙｌ　Ｑ−＾爲ｎ工ｓ−２−ｎａｐｈｔｈｙｌｍａｔｈ ｙｌ　Ｃｂｚ２ＣＬ　ｎ−Ｂｕ　Ｃｂｚ−ｖａ１ ２１−　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−Ｖａ１ ２２＋　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−）Ｃ１＠ 表４（続き） 翻牌　−１ ２ｇ−ｐ−ｙ（Ｃ６Ｍ、）ｃ）Ｉ、　ｇ−Ａ１〇２ｍ−Ｐ−Ｆ（（：、Ｍ、）Ｃ ）ｆｔ　Ｃｂｇ２フ−Ｐ−Ｆ（Ｃ，Ｈ，）口４．　Ｃｂｚ−＾ａｎ表５に記載さ れている化合物は、例９の一般化された方法に従って製造された。
表５ Ｅｎｔｒｙ　ｄ　Ａ ！、　−ＮＭ’Ｂｕ　Ｃｂｚ−Ａｓｎ 例１４ 表６の化合物は、イソシアネートの代りにイソチオシアネート当量か用いられた こと以外は、例９に示す一般化された方法に従って製造された。
表６ Ｅｎｔｒｙ　）Ｇ［Ｒ’ １、　Ｎ’Ｈｎ Ｌ　ＮＨｔＢｕ 例１３と例１４に示す化合物のＣｂｚ基は例９に述べられているように取り除く ことができ、その結果生じた化合物は、望ましいα−またはβ−アミノ酸あるい はそれと同様のものと結合させて本発明の化合物を生産することができる。
例１５ 表７に示す化合物は次の一般的な方法に従って製造された。
この一般的な方法は、例９の一般的な方法に従って製造されたように、クルチウ ス転位とアミノアルコールとの反応を意味する。
トルエン１２ｍＬ中のカルボン酸の１ｍｍｏｆとトリエチルアミンの３ｍｍｏｌ の溶液に、窒素雰囲気下、９０℃で、ジフェニルホスホリルアジド１ｍｍｏｉを 添加した。１時間後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンの３．５ｍ Ｌ中のアミノアルコール誘導体の１ｍｍｏｌの溶液を添加した。１時間後、減圧 下で溶媒を除去し、酢酸エチルと水を添加して層を分離した。有機層を５％クエ ン酸、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成 物を得た。これを次に、再結晶し、またはシリカゲルでクロマトグラフにかけ、 純粋な最終化合物を得た。
表７ −Ｑ（２ＣＨ（ＣＩ、）、　−Ｃ（ＣＭ、）２例１６ Ａ、４　（４−メトキシベンジル）イタコネートの製造定圧添加漏斗、還流冷却 器、窒素導入口及び機械攪拌装置付きの５Ｌの３つ頚丸底フラスコに、無水イタ コン酸（６６０，８ｇ、５．８８ｍｏｊ７）とトルエン（２３００ｍＬ）を加え た。溶液を加温還流し、４−メトキシベンジルアルコール（８１２，４ｇ、５． ８８ｍｏｆ）を２．６時間かけて滴下した。溶液はさらに１．５時間還流を続け た後、結晶化のために３個の２Ｌエレンマイヤーフラスコに移し入れた。溶液を 室温に冷却し、望みのモノエステルが晶出した。生成物をブツフナー漏斗による 濾過で分離し、風乾して、ｍｐｓａ−ａｓ℃の物質８５０．２ｇ、５８％を得た 。２次産物、１７％は濾液を水浴で冷却後分離された。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉｇ 　’）３００ＭＨ２７，３２（ｄ１Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６゜９１　（ｄ、 Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９　（Ｓ、ＩＨ）、５．８５　（Ｓ、ＩＨ）、 ５．１２　（Ｓ、２Ｈ）、３．８３（Ｓ、３Ｈ）、３．４０　（Ｓ、２Ｈ）。
Ｂ、メチル４（４−メトキシベンジル）イタコネートの還流冷却器、窒素導入口 、定圧添加漏斗及び機械攪拌装置付きの５Ｌの三つ頚丸底フラスコに、４（４− メトキシベンジル）イタコネート（４５３，４ｇ、１．８１ｍｏ１’）を投入し 、１．５−ジアザバイシクロ（４，３゜０〕ノン−５−エン（２７５，６ｇ、１ ．８１ｍｏｉ’）、（ＤＢＵ）を温度が１５℃以上にならないように滴下添加し た。この攪拌混合液に、トルエン２５　ＯｍＬ中のヨウ化メチル（２５６，９ｇ 、１．８１ｍｏｆ）の溶液を滴下漏斗から４５分かけて添加した。溶液を室温に 温め、さらに３．２５時間攪拌した。
沈澱したＤＢＵヨウ化水素物を濾過によって除き、トルエンで洗浄し、濾液を分 液漏斗に入れた。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ５００ｍＬ）　、 ０．２Ｎ塩酸（ＩＸ５００ｍＬ）、そしてブライン（２Ｘ５００ｍＬ）で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。これから透 明な無色の油４５０．２ｇ、９４％か得られ、そのＮＭＲは想定構造と一致した 。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６．３４　（Ｓ。
ＩＨ）、　５．　７１　（Ｓ、ＬＨ）、５．　０９　（Ｓ、　２Ｈ）　、３．８ ２（Ｓ、　３Ｈ）、　３．　７３　（Ｓ、　３Ｈ）、　３．３８　（Ｓ、２Ｈ） 　。＋２ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｉｓ　）　１　７０．　４６．１６６．４７、１５９ ．５１、１３３．５５、　ｌ　２９゜９７、１２８．　４５、１２７．　７２、 １１３．７７、６６、３６、５５．１２、５１．９４、３７．６４゜５００ｍＬ のフィッシャーポーター瓶に、メチル４（４−メトキシベンジル）イタコネート （７１，１ｇ、０゜２６９ｍｏｆ）、ロジウム（Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ触媒（２ ０４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｆ、０．１ｍｏｆ％）及び脱気メタノール（２１５ ｍＬ）を投入した。瓶に窒素を５回、水素を５回流し、最終圧力を４０ｐｓｉｇ にした。水素添加が直ちに始まり、約１時間後吸収は次第に減少し、３時間後水 素の吸収は止んだ。そこで瓶に窒素を流し、開封して内容物をロータリ蒸発装置 で濃縮して褐色部を得、これを沸とうしたイソオクタン中に溶解しく約２００ｍ Ｌ、これを２回繰返した）、セライトのバットを通して濾過し、濾液を真空中で 濃縮し、６６゜６ｇ、９３％の透明無色の油を得た、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ 　３００ＭＨｚ　７．３０　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ。
２Ｈ）　、６．９１　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）　、５゜０８（Ｓ、２Ｈ） 、３．８２　（Ｓ、３Ｈ）、３．６７（Ｓ、３Ｈ）、２．９５　（ｄｄｑ、Ｊ＝ ５．７．７．５．８．７Ｈｚ、ＩＨ）、２．７９　（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１６． ５Ｈｚ、ＩＨ）、２．４５　（ｄｄ１Ｊ＝５．７．１６．５Ｈｚ、ＩＨ）、１． ２３　（ｄＳＪ＝７．５Ｈｚ、窒素導入口、機械的攪拌、還流冷却器及び定圧添 加漏斗装置付きの３Ｌの三つ頚丸底フラスコに、メチル４（４−メトキシベンジ ル’）　２　（Ｒ）−メチルスフシネ−）　（４３２，６ｇ、１．６５ｍｏｆ） とトルエン（１２００ｍＬ）を投入した。攪拌機を動かし、滴下漏斗からトリフ ルオロ酢酸（６００ｍＬ）を０．２５時間かけて添加した。溶液は深い紫色に変 り、内部温度は４５°Ｃに上昇した。２．２５時間攪拌後、温度は２７°Ｃにな り、溶液はピンク色になった。溶液をロータリ蒸発器で濃縮した。残分を水（２ ２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で稀釈した。酸が 中和されるまで重炭酸ナトリウムをさらに追加した。副生成物を除くために水層 を酢酸エチル（２Ｘ　１０００ｍＬ）で抽出し、水層を濃厚塩酸でｐＨ＝１．８ の酸性にした。この溶液を酢酸エチル（４Ｘ１０００ｍＬ）で抽出し、ブライン で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリ蒸発器で濃縮し、 短絡装置経由の真空蒸留で、カットｌ：湯浴温度１２０°Ｃ＠＞１ｍ＋ａ、ｂｐ ２５−２９°Ｃの無色の液体２５１ｇ、＞１００％：カット２：湯浴温度１４０ °Ｃ＠０．５ｍｍ、ｂｐ９５−１０８℃、！５１ｇ、（α〕。＠２５℃＝＋１． ３８°Ｃ（Ｃ＝１５．４７５、ＭｅＯＨ）、（α）　ｏ　＝＋　８．４８°Ｃ（ ｎｅａｔ）　；カット３：湯浴温度１４０°Ｃ，ｂｐ１０８°Ｃ，３６ｇ、［α ）、＠２５℃＝＋１．４９°Ｃ（Ｃ＝１５．００、ＭｅＯＨ）、（（Ｚ）ｏ　＝ ＋８．９８°Ｃ（ｎｅａｔ）を得た。カット２と３は一緒にして１８９ｇ、７８ ％の生成物が得られた。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　）３００ＭＨｚ　１１゜６ 　（ｂｒｓ、ＩＨ）、３．７２　（Ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄｑ、Ｊ＝５．７ ．６．９．８．０Ｈ２Ｓ　ＩＨ）、２．８１　（ｄｄ１Ｊ＝８．０，１６．８Ｈ ｚ、ＩＨ）、２．４７　（ｄｄＳＪ＝５．７．１６．８Ｈｚ、ＩＨ）、１．２６ 　（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｅ、メチルイタコネートの製造 還流冷却器、窒素導入口及び磁気攪拌捧装置付きの５０ｍＬの丸底フラスコにメ チル４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４，ＯＯｇ、１６ｍｍｏＡ’） を投入した。溶液を室温に１８時時間−た後揮発物を真空中で除去した。残金を 酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出した。抽出水溶 液を一緒にして重硫酸カリウム水溶液でｐｌ＝　１の酸性とし酢酸エチルで３回 抽出した。酢酸エチル溶液を一緒にして塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を次に真空蒸留 し、純生産物１．２３ｇ、７５％を得た、ｂｐｓｓ−ｓ７＠　０．　１　ｔｍ、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）　３００　ＭＨＺ６．３４　（Ｓ、ＩＨ）、５．７ ３　（Ｓ、２Ｈ）、３．７６　（Ｓ、３Ｈ）、３．３８　（Ｓ、２Ｈ）　、”Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１７７、ｏｓ、１６６．６５．１２９゜２２０．１３２． ９９．５２．２７．３７．４６勇 窒素導入口、還流冷却器、機械的攪拌器、定圧添加漏斗及び温度計アダプターを 備えた５Ｌの４つ頚丸底フラスコに、メチル２（Ｒ）−メチルスクシネート（１ ８４゜１ｇ、１．２６ｍｏ１）、トリエチルアミン（１６５゜６ｇ、２１８ｍＬ 、１．６４ｍｏｉ７．１．３当量）を投入し、８５℃に温め、次にジフェニルホ スホリルアジドの溶液（３４６，８ｇ、１．２６ｍｏｉ）を１．２時間で滴下添 加した。溶液をその温度にさらに１．０時間おいてから、４−メトキシベンジル アルコール（１７４゜１ｇ、１．２６ｍｏｉ７）を滴下漏斗から０．３３時間を かけて添加した。溶液を８８℃でさらに追加２．２５時間攪拌した後室温に冷却 した。フラスコの内容物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ ５００ｍＬ）、ｏ、２Ｎ塩酸（２ｘ５００ｍＬ）　、ブライン（ｌＸ５００ｍＬ ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮してやや褐色 の油として目的の生成物３０２．３ｇ、８５％を得た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、）３００ＭＨｚ７．３２　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）　、６．　９１　（ ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ、２Ｈ）、５、　２　（ｂｒｍ、ＩＨ）、５．　０５　（ Ｓ、２Ｈ）、３゜８３　（Ｓ、３Ｈ）、３．　７０　（Ｓ、３Ｈ）　、３．　３ ５（ｍ、２Ｈ）　、２．　７０　（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈ ２，３Ｈ）。
還流冷却器、窒素導入口及び機械的攪拌装置付きの５Ｌ三つ頻丸底フラスコに、 メチルＮ−Ｍｏｚ−α−メチルβ−アラニン（２１８，６ｇ、０．７８ｍｏ！り 、氷酢酸（９７５ｍＬ）及び１２Ｎ塩酸（１９６０ｍＬ）を投入した。溶液を３ 時間加熱還流した。溶液を室温に冷却（約１時間）した後水層を有機残留物（ポ リマー）から傾潟し、水層をロータリ蒸発器で濃縮した。濃縮残留物にアセトン を添加すると、スラリー状のやや黄色の固体が形成され、ブッフナー漏斗による 濾過で白色の固体が分離した。最終の微量のアセトンは真空排気によって除去し 、純生成物９７．７ｇ、９０％が得られた、ｍｐ１２８．５−１３０．５°Ｃ〔 α〕。＠２５℃＝９．０°Ｃ（Ｃ＝２．５３５、メタノール）。　’ＨＮＭＲ（ Ｄ。
０）３００ＭＨｚ３．２９　（ｄｄ、Ｊ＝８．６．１３゜０Ｈｚ、ＩＨ）、３． 　１６　（ｄｄ、Ｊ＝５．０．１３゜０ｍＨｚ、ＩＨ）　、２．９４　（ｄｄｑ ｌ　Ｊ＝７．２．５゜０．８．６ＨｚＳ　ＩＨ）、１．３０　（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（Ｄ２０）１８０．８４．４４゜５６．４０．２７ 、１７．４９ Ｈ，Ｎ−Ｂｏｃ　α−メチルβ−アラニンの製造中のα−メチルβ−アラニン塩 酸塩の溶液のｐＨを２．９Ｎ苛性ソーダ水溶液で８．９に調整した。攪拌溶液を ジー　ｔｃｒｔ−ブチルピロカルボネート（１８３，３ｇ、０゜８４ｍｏｆ、１ ．２当量）と反応させた。溶液のｐＨは、２．５Ｎの苛性ソーダ溶液を断続的に 添加して、８．７と９．０の間に保った。２．５時間後ｐＨが安定し、反応が完 了したと判断された。溶液をロータリ蒸発器（温度をく４０℃に保持した）で濃 縮した。
過剰のジーｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネートは、ジクロロメタンで抽出して除 き、次に水溶液を冷１Ｎ塩酸で酸性にし、直ちに酢酸エチル（４ＸＩ０００ｍＬ ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリ蒸発器で濃縮し、濃い油状の粗生成物１ ２７．３ｇ、９０％を得、これをｎ−ヘキサンで攪拌し、純粋な結晶生成物９５ ．６５ｇ、６７％、ｍｐ７６−７８°Ｃ，（α〕。＠２５℃＝−１１，８℃（Ｃ ＝２．４、エタノール）か得られた。濾液の濃縮とへキサンによる稀釈で二次生 成物１５．４ｇを得た。合計収量１１１．０５ｇ、７８％であった。　’ＨＮＭ Ｒ（アセトンＤｓ　）　３００ＭＨｚ１１．７　（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．０５　 （ｂｒｓｌＨ）、３．３５　（ｍｌ　１Ｈ）　、３．２２　（ｍ、ＩＨ）、２． ５０　（ｍ、ＩＨ）　、１．４５　（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ ｚ、３Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（アセトンＤ、）１７７．０１，７９．２８．４４． ４４．４０．９２゜２９．０８．１５．５０゜元素分析ではＣ，Ｈ，ＴＮＯ。
：Ｃ，５３，１９；Ｈ，ｓ、４２．Ｎ、６．８９と計算された。Ｆｏｕｎｄ　： Ｃ，５＆、３６　；Ｈ２Ｓ、４６；Ｎ。
２５％メタノール水溶液３０ｍＬ中のＮ−４−メトキシベンジンオキシカルボニ ルα−メチルβ−アラニンメチルエステル（２，８１ｇ、１０．０ｍｍｏｊ’） ｉ：、水酸化リチウム（１，３当量）を室温で２時間反応させた。
溶液を真空中で濃縮し、残留物を水とエーテルの混合液中に取り入れた。層が分 離し、有機層は捨てた。水層を硫酸水素カリウムでｐｕｔ、ｓの酸性にし、次に エーテルで３回抽出した。エーテル層を一緒にし飽和の塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してＮ−４−メ トキシベンジルオキシカルボニルα−メチルβ−アラニン（Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢ Ａ）（７）２．６０ｇ１９７％を得、コレラ酢酸エチルとヘキサンの混合液から 再結晶し、純粋な生成物２゜４４ｇ、９１％、ｍｐ９６−９７℃、ＭＨ”＝２６ ８を得た。　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｓ　−７セトン／３００ＭＨｚ）１゜１６ 　（３、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７０（ＩＨ，ｍ）、３．３１　（２Ｈ，ｍ ）、３．３１　（３Ｈ。
Ｓ）、４．９９　（２Ｈ，Ｓ）、６．９２　（２Ｈ１４、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７ ．１３　（２Ｈ，ｄｌ　Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
Ｊ、プロパンアミド、３−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（ ３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミン〕カルボニル〕　（３−メチルブ チル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メ チル−（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｓ”　’）　２〜 Ｓ”））− Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡ　（４６８ｍｇ、１．７５ｍｍｏ　ｉ）をＤＭＦの５ｍＬ 中に溶解し、ＨＯＢＴ　（３５５■、２．６ｍｍｏＩりを添加し、溶液を０　” Ｃに冷却した。溶液を、ＥＤＣ（３３６ｍｇ、ｌ、７５ｍｍｏ１）と１５分間反 応させた。この液に、ＤＭＦのＩ　０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ３−アミノ−１−イ ソアミル−１−（を−ブチルカルボニル）アミノ４−フェニル−２−ブタノール の（６１２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｆりを添加し、室温で１６時間攪拌反応させた 。ＤＭＦは５ｍＬに濃縮し、生成物は、６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添 加によって沈澱した。固体を酢酸エチルに取り入れ、硫酸水素カリウム、重炭酸 ナトリウム、塩化ナトリウム（飽和）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮して粗生成物６８０■を得、塩化メチレン、エーテル、ヘキサンから再結晶し 、３００■の純生成物が得られた。
例１７ 表８の化合物は以下に記載の方法に従って製造し、例１６に利用している。
ジメチルホルムアミドの５ｍＬ中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ ）−メチル−３−アミノプロピオン酸（３７２■、１．８３ｍｍｏｆ）とＮ−ヒ ドロ牛ジベンゾトリアゾール（３７１■２．７５ｍｍｏｆ）の溶液を０°Ｃに冷 却した。これに、ＥＤＣ（３５１■、１．８３ｍｍｏｆ）を加え、溶液を１５分 間撹拌した。
この冷却液に、ジメチルホルムアミドの５ｍＬ中の３−〔〔〔（ｌ、ｌ−ジメチ ルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチリル）アミノ）−２（Ｒ） −ヒドロキシ−１（Ｓ）（フェニルメチル）プロピルアミンの溶液を添加し、１ ５時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、酢酸エチルの５０ｍＬで置換 し、有機層を５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出 した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル 、ヘキサンからの再結晶で６１３■の生成物が得られた。（６３％収率）。
Ｍ＋Ｌｆ５４１゜ バートＢ。
プロパンアミド、−３−アミノ−Ｎ−（３−（（Ｃ（ｌ、１−ジメチルエチル） アミノコカルボニル〕−（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピルツー２−メチル−１、〔ｌＳ−（ＩＲ”　（Ｓ”） 、２Ｓ“〕−塩酸塩の製造パートＡ（５７７■、１．０８ｍｍｏｆ）からの生成 物をジオキサン中の４Ｎの塩酸４０ｍＬ中に溶解し、溶液を２時間攪拌し、濃縮 して塩酸塩が定量的な収率で生産された。
パートＣ。
プロパンアミド、３−（２−メチルブロバノイルアミノ’）−Ｎ−（３−（［（ （１，１−ジメチルエチル）−アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）ア ミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー２−メチル−１ （ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｓ”）、２Ｓ”）−バートＢ、（２３６ｇ、０．５ｍｍｏ ｆ）からの生成物を無水テトラヒドロフランに溶解し、これにＮ−メチルモルホ リン（１６０＠、１．５ｍｍｏｆ）を添加し、沈澱物か時間と共に形成された。
この懸濁液を酢酸エチルで稀釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウ ム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮 して粗生成物の１９５■を生じ、５％メタノール塩化メチレンによりシリカゲル のクロマトグラフにかけ、純物質１２１．５■（５０％収率）を得た。Ｍ＋Ｌｉ ５１１ 表８ 表８（続き） 表８（続き） 例１８ 例Ｉ６に示した一般的な方法に従って、表９に示す化合物が製造された。
表９ Ｉ　Ｈ需　昏ぺ 例１９ 以下に示す方法は、表９に示す化合物を製造するために一般的に利用された。
表１０ ＊ｔ−ブチルグリシンの位置にある。
例２０ この例は、Ｒ４とＲ５かＸと共にＮに等しく、ヘテロシクロアルキルラジカルを 形成する化合物の製造法を例示している。
ａ）　ピロリジンカルバモイルクロライド４０ｍＬのトルエン中のトリホスゲン （２７，７８ｇ。
０、Ｉ　０３ｍｏｆ）の攪拌溶液を窒素ブランケット下で氷／塩浴中に一２０℃ で冷却し、トルエン２０ｍＬ中のＮ−メチルモルホリン（２７，３ｇ、０．２７ ｍｏｆ）の溶液を１時間以上滴下した。この溶液を次に３０ｍＬのトルエン中の ピロリジン（１９，８ｇ、０．２７ｍ。
り溶液で３０分以上にわたり処理した。溶液を室温に温め、濾過し、濾液を真空 中で濃縮し、得られた油を１２“Ｖｉｇｅｒａｕｘカラムを通して真空蒸留によ り精製し、純生成物２０．７ｇ１５６％、ｂｐｓｓ℃＠０．６ｍが得られた。
ｂ）　ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（４−フルオロフェニル）メチル） 〕　（〕ｌ−ピロリジニルカルボニルアミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−（ＩＳ 　（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−７ｍＬの無水ＤＭＦ中の（ＩＳ−（ＩＲ” 　（Ｒ”　’）、２Ｓ’））−Ｎ’　−（３−（（（４−フルオロフェニル）メ チル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−［ ：　（２−キノリニルカルボニル）アミノブタンジアミド（１，０８ｇ、１．９ １ｍｍｏＩりの攪拌溶液は、ピロリジンカルバモイルクロリド（２６０ｍｇ、１ ．９５ｍｍｏＩり　、４−ジメチルアミノピリジン（１５■）、及びＮ−メチル モルホリン（３８０喀、３．７６ｍｍｏｊ７）と反応させた。溶液を室温で３時 間撹拌し、次に真空中で濃縮し、半固体物が得られる。これはメタノール：水約 ２＝１の溶液に溶解する。
ブッフナー漏斗による濾過、水、５％クエン酸水溶液及び水による洗浄、空気乾 燥によって分離したこの固体から形成された固体は１３０■の純物質で、酢酸エ チル中の７％メタノールで二酸化硅素上に展開したＴＬＣではＲｆ＝０．６４． １１％の１スポツトを示した。
Ｃ）　ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−［（（４−フルオロフェニル）メチル） 〕　（〕４−モルホリニルカルボニルアミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−［ＩＳ 　（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−［ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ” ））−Ｎ’　−（３−〔〔（４−フルオロフェニル）メチル〕アミン〕−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボ ニル）アミノ−ブタンジアミド（５２０■、０．９２２ｍｍｏ　ｊ’）の攪拌溶 液に、５ｍＬのクロロホルム中のトリエチルアミン（１７２■、１．７０ｍｍｏ ！＞　、４−ジメチルアミノピリジン（５０■）、及びモルホリノカルバモイル クロリド（１５７゜３■、１．０５ｍｍｏｊ７）を添加した。最初、不均一混合 物を６時間加熱還流した。次に溶液を追加クロロホルムで稀釈し、分離漏斗に入 れ、ＩＮ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、さらに真空で濃縮して白色固体を得、これを二酸 化硅素のかラムクロマトグラフにより、エタノール／酢酸エチルで溶出して純生 成物３８０■、６１％か得られた。
例２Ｉ この例は、Ｒ４とＲ″か共に水素以外の化合物の製造法を例示している。
ブタンジアミド、Ｎ’−（３−（（（ジエチルアミノ）カルボニル〕　（３−メ チルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕− ２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−Ｃｌ５−（ＩＲ”　（Ｒ”　） 、２Ｓ”　））−（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ’　−（３ −（メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル）　−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ−ブタンジアミド）（１１ ９■、０゜２１ｍｍｏｆ）の攪拌溶液に、４ｍＬのクロロホルム中のトリエチル アミン（５９■、０．５８ｍｍｏＡ’）　、４−ジメチルアミノピリジン（９■ ）、及びジエチルカルバモイルクロリド（１５７，３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ） を添加した。混合液を室温に２６時間放置した。次に溶液を分離漏斗に入れ、Ｉ Ｎ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、真空中で濃縮して白色の固体を得、これを二酸化硅素のカラムク ロマトグラフィによりメタノール／塩化メチレンで溶出して２０■、１５％の純 生成物を得た。
例２２ 例２６の例に説明する方法に従って、表！■に記載する化合物が製造された。
表１１ 角力°３０・）・　：＝鷹編２ 町ロリ（ｔ−ｍｕ） 表１１（続き） この例は、Ｒ′が自然に存在するアミノ酸側鎖のアルキル基以外のアルキル基で ある式■の化合物の製造法を例示する。
バートＡ ３−（（（１，１−ジメチルエチル）アミン〕カルボニル〕　（３−メチルブチ ル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−［Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）（フェニルメチル）（プロピルアミン））（４，７■、９．７ｍｍｏＩ りは、１０％パラジウム−カーボン（２００■）とエタノール（３５ｍＬ）中の 濃厚塩酸（３ｍＬ）と共に、５０ｐｓｉの水素で２．５時間水素添加を行った。
反応混合物をけいそう土を通して濾過し、ロータリ蒸発器で濃縮して黄色吸湿性 の固体；３．７ｍ、１００％か得られた。
バートＢニ ブタンアミド、２−〔（フェニルメチルオキシカルボニル）アミノ〕−Ｎ〜（３ −１：（［：（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチル ブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル−３，３ −ジメチル−（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２５″））− ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−ターシャリ−ロイシン（１７２ｍｇ、０ ．６５ｍｍｏｆ）とＮ−ヒドロキシベンゾ１−リアゾール（１００■、０．６５ ｍｍｏ　ｌ）を０℃に冷却し、ＥＤＣ（１１５＋ｎｇ、０．６０ｍｍｏｆ）を加 えた。反応液を環境温度で１８時間攪拌し、５０９６飽和重炭酸ナトリウム（２ ５ｍＬ）の溶液中に流し込んだ。固体を吸引濾過によって集め、水洗し、真空乾 燥した。固体を、塩化メチレン中の２％メタノールを用い、二酸化ケイ素のクロ マトグラフにかけた。適当なフラクションを一緒にして濃縮し白色固体を得た。
２２０■、ＭＨ”５９７、ＴＬＣ（二酸化ケイ素、２％メタノール／塩化メチレ ン）Ｒｆ＝、２゜ＣＨＮ　（計算）：（：、６８．４２、Ｈ，８，７８、Ｎ、９ ．３９： 実測：Ｃ１６８，０３、Ｈ，８，８３、Ｎ、９．３３゜パートＣニ ブタンアミド、２−アミノ−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミ ン〕カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル−３，３−ジメチル−５（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、 ２Ｓ”））− バー）Ｂ（５７０ａ＋ｇ、０．９５ｍｍｏ！りからの生成物と、エタノール（３ ０ｍＬ）中のカーボン（１５０■）上の４％パラジウムで、５ｐｓｉ、２．７５ 時間水素添加を行った。反応混合液をけいそう土を通して濾過し、ロータリ蒸発 器で濃縮して油を得た：４３８■、■ブタンアミド、２−（アセチルアミノ）− Ｎ−（３−（［１：（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル− ３，３−ジメチル−１（ＩＳ−（ＩＲ”　、　２Ｓ”　））−パートＣ（２０６ ａ＋ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）からの生成物とＮ−メチルモルホリン（４５μ！、 ０．４１ｍｍｏβ）を塩化メチレン（２，５ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した 。次に無水酢酸（３９μｌ、０．４１ｍｍｏ！りを加えて反応液を０°Ｃで３０ 分攪拌し、次に環境温度に温め３０分間攪拌した。溶媒をロータリ蒸発器で除去 し、残留物をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。
エタノール溶液をゆっ（りと５０％飽和重炭素ナトリウム（２０ｍＬ）中にそそ ぎ込み、激しく攪拌した。固体は吸引濾過で集め、水、５％クエン酸及び再び水 で洗浄する；１５７■、７５９６、ＣＨＮ／１．５水（計算）Ｃ，６３，２４、 Ｈ２Ｓ、６７、Ｎ、１０．５４；実測・Ｃ，６３，４０，）ｆ、９．４＋、Ｎ、 １０．３９゜ブタンアミド、２−アミノ−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチル エチル）アミン〕カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル−３，３−ジメチル−１（ＩＳ−（ｌ　Ｒ ”　（Ｒ”　）　、２Ｓ”　）−１；！また表１２＋＝示ｔ７シル基によってキ ャップされた。
表１２ アシル基（Ｒ） ベンジルオキシカルボニル ターシャリ−ブトキンカルボニル アセチル ２−キノイルカルボニラ メチルオキサロイル ピバロイル トリフルオロアセチル モルホリニルアセチル Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアセチル Ｎ−ベンジルアミノアセチル Ｎ−フェニルアミノアセチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ チル）Ｎ−メチルカルバモイル ３−メチルブチリル Ｎ−イソブチルカルバモイル サクシノイル（３−カルボキシプロピオニルカルバモイル） 例２４Ａ 以下に記す方法は式■の化合物の製造法の例示である。
プロパンアミド、Ｎ−（３−Ｃ（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−！−（フェニルメチ ル）プロピルクー２−メチル−３−（２−フェニルエチルスルホニル）−１（Ｉ Ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））及びそのジアステレオマー。
パートＡ １００ｍＬのメタノール中のメチルメタアクリレート（７，２５ｇ１７２．５ｍ ｍｏＩりとフェネチルメルカプタン（１０，Ｏｇ、７２．５ｍｍｏｉ’）を水浴 で冷却し、メトキシドナトリウム（１００ｍｇ、１．８５ｍｍ。
Ｉりを加えた。溶液を窒素雰囲気下で３時間攪拌した後真空中で濃縮し、得られ た油をエーテルに濃縮し、ＩＮ硫酸水素カリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶解してメチル２−　（Ｒ，Ｓ ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサン塩、１６．８３ｇ、９７．５％を 油状物として得た。
二酸化ケイ素のＴＬＣで２０：１ヘキサン：酢酸エチル（Ｖ　：　Ｖ）　テ展開 し、Ｒｆ＝０．４１であった。
パートＢ ジクロロメタン１００ｍＬ中のメチル２−　（Ｒ，Ｓ）−メチルー４−チアー６ −フェニルヘキサン塩（４，０−クロロペルオキシ安息香酸（７，３８ｇ、３９ ．２ｍｍｏ　ｌ）を約４０分以上をかけて、分割法で投入した。
溶液を室温で１６時間攪拌後濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム、ＩＮ水酸化 ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、濾過さらに濃縮して望みのスルホンの４．５０ｇ、９９％を得た。未精製スル ホンを、１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水４０ｍＬ中の水酸化リチ ウム（１，０４ｇ、２４．５ｍｍｏＡ’）を加えた。溶液を室温で２分間撹拌後 真空で濃縮した。残留物をＩＮの硫酸水素カリウムでｐｌ＝　１に酸性化し、酢 酸エチルで３回抽出した。
酢酸エチル溶液を一緒にし、飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥後、濾過、濃縮して白色固体を得た。固体を沸とうした酢酸エ チル／ヘキサン中に溶解し、静置して生じた白色針状物質を濾過によって分離し 、風乾して、２−　（Ｒ，Ｓ）−メチル−３（β−フェニルスルホニル）−プロ ピオン酸、ｍｐ９１−９３℃　３．３８ｇ（７９％）を得た。
パートＣ ２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３（β−フェニルスルホニル）−ピロピオン酸（１６ ６，１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｆ）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ ＢＴ）（１４６，９ｗ、０．９７ｍｍｏＡ’）及び無水ジメチルスルホンアミド （ＤＭＦ）の４ｍＬ中の１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４５，８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を ０°Ｃに冷却し、窒素気下０．５時間攪拌した。
この溶液に、３−（（（ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチル ブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロ ピルアミン（２０１，９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｉ’）を加えて室温で１６時間攪 拌した。溶液を６０％重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。この水溶液を傾 潟して存機残留物と分けた。有機残留物をジクロロメタン中に溶かし、１０％ク エン酸水溶液、ブラインで洗浄後、濾過、濃縮し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ＣＮ− ２−（Ｒ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）プロピオニル〕アミド ー■−イソアミル−１−（ターシャリ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェ ニル−２−ブタノール及び（２Ｒ１３Ｓ）−３−（Ｎ−２−（Ｓ）−メチル−３ −（β−フェネチルスルホニル）プロピオニルコアミド−１−イソアミル−１− （ターシャリ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール、 ＦＡＢマススペクトル（ＭＨ＋）　＝　５８８．１１０．０■、（３２％）を得 た。シリカゲル混合のフラッシュクロマトグラフィーで、■＝１ヘキサン・酢酸 エチルによる溶出で、分離したジアステレオマーか得られた。
例２４Ｂ プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピルクー２−メチル−３−（メチルスルホニル）　−（Ｉｓ−（ＩＲ”　 （Ｒ’）、２Ｓ’）］、及びそのジアステレメタノール１００ｍＬ中のメチル２ −（ブロモメチル）−アクリレート（２６，４ｇ、０．１４８ｍｏＩりにメタア クリレ−ト（１５，１ｇ、０．１４８ｍｏ！りを室温で１０分以上かけて分割方 式で投入した。
この液を室温で１．２５時間にわたり攪拌後、真空中で濃縮した。残留物を水に 溶解し、酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル溶液を一緒にして飽和塩化ナト リウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体２０ ．７ｇを得、これを沸とうしたアセトン／メチルターシャリ−ブチルエーテルに 溶解し、放置して純粋なメチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレ−１− １８，０ｇ、６８％を得た。ｍｐ６５−６８℃。
パートＢ テトラヒドロフランｌ　ＳｍＬ中のメチル２−（メチルスルホニルメチル）アク リレート（９７０■、５．４４ｍｍｏｆ）の溶液に、水７ｍＬ中の水酸化リチウ ム（２７０■、６．４ｍｍｏｉ’）溶液を加えた。溶液を室温で５分間攪拌し、 ＩＮ硫酸水素カリウムでｐｌ＝　１の酸性にした液を酢酸エチルで３回抽出した 。酢酸エチル溶液を一緒にして、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮 して２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸、ｍｐ１４７−１４９℃、７９ ３■（８９％）を得た。
パートＣ メタノール２　ＯｍＬ中の２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７００ ｍｇ、４．２８ｍｍｏｆ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０９６バラジウムーカー ボン触媒をフィッシャーポーター瓶に沿って投入した。反応容器を封印し、窒素 で５回、さらに水素で５回フラッシュした。
圧力を１６時間５０ｐｓｉｇに保持した後水素を窒素で置換し、溶液をけいそう 土のパッドに通して触媒を除き、濾液を真空中で濃縮して２−　（Ｒ，Ｓ’）− メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸、６８２■（９６％）を２−　（Ｒ ，Ｓ）−メチル−３（メチルスルボニル）プロピオン酸（２６３，５ｍｇ、１． 　５８５ｍｍｏｉ７）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３ ２２゜２■、２．１３ｍｍｏｉ）、及び無水ジメチルスルホンアミド（ＤＭＦ） の４ｍＬ中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９、ｌｏｇ、１．７４ｍｍｏｊ’）を０　”Ｃに冷却し 、ｉＩ素下で０．５時Ｍ攪拌した。この溶液を３−（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ −１（Ｓ）−フェニルメチル）プロピルアミン（５４３゜５■、１．５８ｍｍｏ ｆ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。溶液を６０％重炭酸ナトリウム飽和水 溶液６゜ｍＬ中に注いだ。次に水溶液を傾潟して有機残留物と分けた。この有機 残留物をジクロロメタンに溶解し、１０％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、プロパンアミド、Ｎ−［３−（（（（ １，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノ コ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２メチル−３−（メ チルスルホニル）−１（］、Ｓ−（ＩＲ”　）　、２Ｓ”〕〕−及びそのジアス テレオマー４７１．８■、（６８％）を得た。
例２５ Ｌ−（＋）−８−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸からのスルホン阻害剤の製 造 プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピルゴー２−メチル−３−３−アセチル）−（ＩＳ−（ＩＲ”　’）、２ Ｓ”　））−０ （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ〜！−イソアミル−１−（ターシャリ−ブチルカル バモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（９０１，５■、２，５７５ ｍｍｏ　２）　、Ｌ−（＋）−３−アセチル−ｂ−メルカプトイソ酪酸（１６４ ，５■、２．５７５ｍｍｏ　Ｉ）、１−（−３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボッイミン塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９，１ａ＋ｇ、１．７４ｍｍｏ 　ｌ）　、及びＩ　ＯｍＬの塩化メチレンを丸底フラスコに投入し、室温で１６ 時間攪拌した。この溶液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＩＮの 硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して油状物質を得、これを二酸化ケイ素のラ ジカルクロマトグラフィーで、酢酸エチル溶出により、純粋な生成物８００■（ ６３％）を得た。
バートＢ： プロパンアミド、Ｎ−［３−［（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル］　（３−メチルブチル）アミンツー２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル〕−２−メチルー３〜メルカプト）−、［ｌ５−（ＩＲ”　）、２Ｓ ’））−。
メタノールＩ　ＯｍＬ中の（ＩＳ−（ＩＲ”　ＣＲ”　）、２Ｓ’　））−Ｎ− （３−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブ チル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メ チルー３−Ｓ−アセチル）−プロパンアミド（４２０ｗ、０．８５ｍｍｏ　１） の溶液を０°Ｃで無水アンモニアで約１分間処理した。溶液をその温度で１６時 間攪拌した後真空で濃縮することにより、それ以上精製することなく次の工程に 直接利用できる所望の生成物３８０■、９９％が得られた。
バートＣ： プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノ）カルボニ ル）　（３−メチルブチル）アミノコ−２〜ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピルゴー２−メチル−３−３−メチル−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　） −，２Ｓ”　））−０乾燥トルエン中の（ＩＳ−（ＩＲ“　（Ｒ”）、２Ｓ”） ）−Ｎ−（３−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２＝ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツ ー２−メチル−３−メルカプト）−プロパンアミド（３８０■、０、　８４１ｍ ｍｏ　１）の溶液は、窒素下、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク −７−エン、（ＤＢＵ）、（１２８，１１１，０，８４１ｍｍｏ　１）とヨード メタン（１１９，０■、ｏ、８４１ｍｍｏ　１）と連続的に反応させた。室温で ０．５時間後反応の終了が観測され、この液を酢酸エチルで稀釈し、ＩＮの硫酸 水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄した。溶液を過剰の無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、目的の生成物は白色泡の 形で、次の工程に用いられる。３７０■、（９４，５％）が得られた。
パートＤ： プロパンアミド、Ｎ−（３−［（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−１（ＩＳ−（ＩＲ”　 （Ｒ”　）、２Ｓ”　））−０（ＩＳ−［ＩＲ”　（Ｒ”　）　、２Ｓ”　）） −Ｎ−［３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ＝１−（フェニルメチル）プロピルツ ー２−メチル−３−８−メチル）−プロパンアミド（３４０■、０．７３ｍｍ０ １）と氷酢酸３０ｍＬ中の過ホウ素酸ナトリウム（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏ 　１）を５５°Ｃで１６時間温めた。溶液を真空中で濃縮した後残留物を酢酸エ チル中に溶解し、水飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的物質３５０■、９６％が白色固体とし て得られた。
例２６ 表１２に示す化合物は、一般的に、例２４と２５に示す方法に従って製造された 。
表１２ 馬− 噛。
％噛− り馬へ− 鴫一 ｈ− （へ］−一 膣−−一 σ （ｌＩ２−ＣＩ−Ｑｌ、− 表１３ ２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造 ２０ｍＬのメタノール中のＤ−（−）−３−ベンゾイル−ｂ−メルカプトイソ酪 酸ｔ−ブチルエステルの１゜ｇ溶液にｏ′Ｃでガス状アンモニアを泡立たせた。
反応液を次に室温に温め、−夜攪拌し、減圧で濃縮した。生じた固体（ベンズア ミド）と液体の混合物を濾過し、蒼白色の油５．２１ｇを得た。このものは間も なく固化した。
これは２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステルと同 定された。
トルエン７５ｍＬ中、５．２１ｇの２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオ ン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に、４．５０ｇの１．８−ジアザビシクロ〔５， ４，０〕ウンデク−７−エン及び１．９４ｍＬのヨウ化メチルを添加した。室温 で２．５時間攪拌後、揮発物を除き、酢酸エチルを添加し、稀塩酸、水、ブライ ンで洗浄し、乾燥し、濃縮して２．８２ｇの蒼白色の油を得た。このものは２（ Ｓ）−メチル−３−（千オメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルと同定され た。
５０ｍＬの酢酸中に２．８２ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（千オメチル）プロピ オン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に、過ホウ素酸ナトリウム５．５８ｇを添加し 、５５℃で１７時間温合液を加熱した。反応液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽 出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥、濃縮して、２．６８ｇの２（Ｓ） −メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルが白色固 形として得られた。
２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブ チルエステルに、４Ｎの塩酸／ジオキサンの２０ｍＬを添加し、混合液を室温で １８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物２．１８ｇを得、酢酸エチ ル／ヘキサンから再結して、２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロ ピオン酸１．４４ｇを白色結晶と得た。　“ 例２８ この例は、式■のｔが１である化合物の調整の例示で４−Ｎ−ベンジルイタコン アミド 滴下漏斗、機械的攪拌、窒素導入口及び環流冷却器が装備された５００ｍＬの三 つ頚丸底フラスコに、無水イタコン酸（３３，６ｇ、０．３ｍｏりとｔ　５０ｍ Ｌ　トルエンを投入した。この溶液に、トルエン５０ｍＬ中のベンジルアミン溶 液（３２，１ｇ、０．３ｍｏｌ）を室温で３０分以上かけて滴加した。さらに室 温で３時間この溶液を攪拌し、ブッフナー漏斗の濾過によって固体生成物が得ら れた。粗生成物、６４．６ｇ、９８％をイソプロピルアルコールの３００ｍＬで 再結晶して、２回収集後、５２．１ｇ、７９％の純生成物、ｍｐ１４９−１５０ ℃が得られた。
２（Ｒ）−メチル４−Ｎ−ベンジルスクシンアミド大きなフィッシャーポーター 瓶に、上記の反応からの酸（１０，９５ｇ、０．０５ｍｏ　ｆ）とロジウム（Ｒ 。
Ｒ）　−Ｄ　ｉ　ＰＡＭＰ　（２２０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏ　１）及び脱気メ タノール１２５ｍＬを投入した。次に、溶液を４０ｐｓｉｇ、室温で１６時間水 素添加させた。水素添加が終了後、容器を開放し、溶液を真空で濃縮し、黄色固 体１１．０５ｇ、１００９１５が得られた。この生成物を絶対エタノールに溶解 し、放置して目的の生成物の結晶が生じた。７．９８ｇ、７２％、ｍｐ１２７− １２９”Ｃ（ａ）　ｏ　＠２５℃＝＋１４．９°　（Ｃ＝１．３３２、エタノー ル）、　’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣ１’＊　）３００ＭＨｚ７．３０（ｍ、５Ｈ）、 ６．８０　（ｂｒｓ％　ＩＨ）、４゜４１　（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）　、 ２．９４　（ｍ、ＩＨ）、２．６２　（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１４．９Ｈｚ、ＩＨ ）、２．３３　（ｄｄ、Ｊ＝５．５．１４．９ＨｚＳ　ＩＨ）、１．２３　（ｄ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）４−Ｎ（４−メトキシベンジル）イタコンアミド滴下 漏斗、機械的攪拌、窒素導入口及び環流冷却器を装備した５　００ｍＬの三つ頚 丸底フラスコに、無水イタコン酸（４４，８ｇ、０．４ｍｏ　１）と１５０ｍＬ のトルエンを投入した。この溶液に、トルエン５０ｍＬ中の４−メトキシベンジ ルアミン（５４，８ｇ、０．４ｍ。
ｌ）溶液を室温で３０分を超えて滴加した。溶液をさらに２時間この温度で攪拌 した後ブッフナー漏斗による濾過で固体生成物を分離した。粗生成物を、酢酸エ チル／エタノールから再結晶し、２回の収量は純生成物として６４．８ｇ、６５ ％であった、ｍｐ１３２−１３４℃、宜Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＪｔ　）　３　０　 ０ＭＨｚ　７．　０　９　（ｄ。
Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０　（ｂｒｔ、Ｊ＝５゜９Ｈｚ、ＩＨ）、６． ７４　（ｄＳＪ＝９．ＩＨ，，２Ｈ）　、６．２２　（Ｓ、ＩＨ）、５．６９　 （Ｓ、ＩＨ）、４．２４　（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈ，，２Ｈ）、３．６９　（Ｓ。
３Ｈ）　、　３．　１　５　（Ｓ、２Ｈ）　、”Ｃｎｍｒ　（ＣＤＣｆ１　）１ ７０．５２．１６９．２９．１５９．２４．１３５．６１，１３１．０８．１２ ９．３７．１２８．９７．１１４．３６．５５．７２．４３．３７．４０．５８ ゜ ２（Ｒ）−メチル４−Ｎ（４−メトキシベンジル）スフ大きなフィッシャーポー ター瓶に、上記の反応で得た酸（５，０°ｇ、０．０２ｍｏ　１）と、ロジウム （Ｒ。
Ｒ）　−Ｄ　ｉ　ＰＡＭＰ　（１１０ｗｇ、Ｏ，ｌ　４６ｍｍｏ　１）及び５　 （１ｍＬの脱気メタノールを投入した。出発物質の酸は、最初は完全には溶解し なかったが、反応が進むにつれて均一な溶液になった。溶液は４ｏｐＳｉｇ、室 温で１６時−水素添加された。水素の吸尽が終った後、容器を開放し、真空中の 濃縮によって黄色の固体が得られた。この粗生成物を酢酸エチルに溶解し、重炭 酸ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄した。抽出水溶液を合わせて３Ｎ塩酸でｐ Ｈ＝１の酸性とし、次に酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液、を−緒 にしてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、 所期の生成物４．８１ｇ、９５％を白色固体として得た。この物質をメチルエチ ルケトン／ヘキサンから再結晶して、純生成物３．８０ｇ、７５％が得られた。
（ａ）ｏ＠２５℃＝＋１１．６°（Ｃ＝１．５７２、メタノール）。　’Ｈｎｍ ｒ　（ＣＤＣ４７ｓ　）３００ＭＨｚ　１１．　９　（ｂｒｓ、ＩＨ）　、７． 　１８　（ｄ、Ｊ＝９．　２Ｈ２，２Ｈ）　、６．８２　（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ 、２Ｈ）、６、　６８　（ｂ　ｒ　ｔ、Ｊ＝ｓ、８Ｈｚ　、ＩＨ）、４．　３３ （ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７　（Ｓ、３Ｈ）、２．９２　（ｄｄｑ 、Ｊ＝７．９．５．４．７．３Ｈｚ。
ＩＨ）、２．６０　（ｄｄ、Ｊ＝５．４．１５．０Ｈｚ、ＩＨ）、２．３０　（ ｄｄ、Ｊ＝７．９．１５．０Ｈｚ。
ＩＨ）、１．２２　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）ブタンジアミド、Ｎ’−（３ −（（（１，（１−ジメチルエチル）〕アミノ〕カルボニル〕　（３−メチルブ チル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−Ｎ−４ −メトキシフェニルメチル−２−メチル、（ＩＳ−［：ＩＲ’　（２Ｒ”）、２ Ｓ”１）−５０ｍＬの丸底フラスコに、２（Ｒ）−メチル４−Ｎ（４−メトキシ ベンジル）スクシンアミド（５８８ｏ＋ｇ。
２．３５ｍｍｏ　１）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１１ｍｇ、３ ．３４ｍｍｏ　１）及びＤＭＦ６ｍＬを投入した。溶液をＯ″Ｃで冷却し、１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０２ｍ ｇ、２．６２ｍｍｏ　１）で２０分間処理した。２ｍＬＱＤＭＦ中の（２Ｒ，３ Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチルブチル）−１−（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル）−４−フェニル−２−ブタノール溶液（７８２ｍｇ、 　２．　２４ｍｍｏ　１）を添加し、室温で２４時間攪拌した。溶液を真空中で 濃縮し、重炭酸ナトリウムの５０％飽和水溶液５０ｍＬ中に注ぎ、水層を塩化メ チレンで抽出した。有機層を５％クエン酸、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油を得、これを二酸化ケ イ素のラジカルクロマトグラフのヘキサン／酢酸エチルの溶出によって精製し、 白色泡状の純生成物７９０ｍｇ、（５９％）を得た。
ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−［（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカ ルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニル メチル）プロピル）−Ｎ−フェニルメチル−２−メチル、〔ｌ５−（ＩＲ”　（ ２Ｒ”　）、２Ｓ”））−５０ｍＬの丸底フラスコに、２（Ｒ）−メチル４−Ｎ −（ベンジル）スクシンアミド（２４３ｍｇ、１．１ｍｍｏ１）、Ｎ−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（２１３ｍｇ、１．３９ｒｎｍｏ　１）とＤＭＦ３ｍＬを 投入した。この溶液を０°Ｃに冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と２０分間 反応させた。ＤＭＦＺｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｉ−（３−メチル ブチル）−１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）−４−フェ ニル−２−ブタノール（３２７Ｂ、０．９５ｍｍｏ　Ｉ）を添加し、室温で２４ 時間溶液を攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウムの５０％飽和水 溶液５０ｍＬ中に注ぎ、水溶液層を塩化メチレンで抽出した。有機層を５％クエ ン酸、重炭酸ナトリウム、プラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、濃縮して得た油を、ヘキサン／酢酸エチル−で溶出する、二酸化ケイ素 のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色泡状の純生成物、３７０ ｍｇ、（７０％）を得た。
例２９ 一般的に、例２８に示したような方法に従って、表１４に示す化合物を製造した 。
表１４ ＨＩＩ　ＨＨＯＣＲ，− 表１４（続き） 一１ｌ　的　Ｈ舗　側１Ｇ。
ＣＩ、　ＩＩ　ＯＨ，ＲＯＨ ＋５１．　Ｉ　Ｃ１ｆ、　ＨＮ　Ｈ−ｃＨ，Ｃ，Ｈ，ＤＣ５１゜ＯＨＩ　ＨＨＮ 　ＨＨ ａＨＢ　ＨＨ６Ｈ Ｈｔｔ　ＯＮ　Ｎ　Ｎ　ＨＩ ｎ　Ｉ　ＯＨＩＩ　Ｏ。
Ｃ）ｌ、　ＨＭ　ＨＮ　ＨＨ ＣＨｚｅ（０）２０％ 絃　Ｉ　ＨＭ　ＴＡ　Ｈ 町Ｃ（０）ＳＩＮ。
ＩＩＩ　ＮＯＮ ｃｖｈ　ＨＨＩ　ＷＩＩ　Ｉ　Ｈ 一般に、例２８に示したような方法に従って、表１５に示す化合物が製造された 。
表１５ 例３１ ３　（Ｓ）−（Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミ ノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−Ｎ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル） −アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチ ルブチル）の製造。ｌ　４０ｍＬのイソプロピルアルコール中のＮ−ベンジルオ キシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニル ブタンの２０ｇの溶液に、８３ｇ　（９５２ｍｍ。
Ｉ）のイソアミルアミンを加え、１０Ｍ還流させた。溶液を冷却し、濃縮し、ヘ キサンを添加して生じた固体を濾過して望みの生成物２２．４ｇが得られた。
バートＢ： Ｎ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル’）−Ｎ−（ｔ−ブチル オキシカルボニル）。０℃のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中、上記パートＡか らの生成物２２．４ｇ　（５８，３ｍｍ。
ｌ）、トリエチルアミンの６．４８ｇ　（６４，１ｍｍ。
ｌ）及びＮ、　Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの１５０ｍｇの溶液に、ＴＨ Ｆの１０ｍＬ中のジ−ｔ−ブチルピロカルボネートの１２．７ｇ　（５８，３ｍ ｍｏ　１）を添加した。室温に３．５時間室いた後、揮発物を除き、酢酸エチル を添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮して３ ０ｇの粗生成物を得た。
２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトプロラフィーで、 望みの生成物２２゜５ｇ（７９％）が得られた。
パートＣ： Ｎ−３（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギニルコアミノ −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４＝フエニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の製造。エタノール２０　ＯｍＬ中の 上記パートＢからの生成物２２．５ｇの溶液は、１０％の炭素上パラジウムの５ ．９ｇで５０ｐｓｉｇ水素下１時間の水素添加を行った。触媒を濾過し、溶媒を 減圧下で除去して１５．７ｇの遊離アミンを得た。これを１３０ｍＬのＤＭＦに 溶解し、Ｎ−メチルモルホリンの４．５４ｇ　（４４，９ｍｍｏｌ）、添加前に １時間予め活性化させた、０℃のＤＭＦ１２ＯｍＬ中の１３．３ｇ　（４９，９ ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシ−カルボニル−し−アスパラギン、１１．５ｇ （７４゜９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１０．５ｇ　（ ５４，９ｍｍｏｌ）のＥＤ（ｌの混合液を添加した。混合液を０°Ｃで２時間、 その後室温で１２時間攪拌した。反応液をＩＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 中に注ぎ、収集した固体を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、５ ％クエン酸及びブラインて洗浄し、乾燥し、濃縮して、望みの生成物１６．７ｇ か得Ｎ−３（Ｓ）−ＣＮ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル コアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチ ルブチル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の製造。
２５０ｍＬのメタノール中に１６．７ｇ　（２８，０ｍｍｏ　１）のパートＣか らの生成物の溶液は、水素５ｏｐｓｉｇの條件て１時間、１０％の炭素上パラジ ウム６゜０ｇで水素添加した。触媒を濾過し、濃縮した溶液から１０．０ｇの遊 離アミンが得られた。これを＋００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、４．３５ｇ　 （４３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加し、５．５３ｇ（２０゜５ｍｍ ｏｌ）のキノリン−２−カルボン酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの 添加がそれに続いた。これを室温で１夜攪拌し、溶媒を除去し、酢酸エチルを添 加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し 、濃縮して１４ｇの粗生成物を得た。酢酸エチルとへキサンからの再結晶で、望 みの生成物１０．５ｇ（８３％）が得られた。
パートＥ： Ｎ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコア ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブ チル）の製造。ジオキサン中４Ｎの塩酸の８０ｍＬに、上記バー１−　Ｄからの 生成物９．１７ｇ（１４，８ｍｍ。
１）を添加した。１時間後生成物はゴム状になった。溶媒を除去し、ジエチルエ ーテルを添加し、除去し、残留物を２０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液 を４００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液に加え、固体を集め、アセトンとヘ キサンで洗浄し、真空中過剰の五酸化リンで乾燥し、４．７５ｇの望みの生成物 か得られた。
メチル（Ｓ）−乳酸塩、２−メトキシ−２−プロピルエーテル。メチル１　（Ｓ ）　−（−）−乳酸塩（１３，２ｇ、１００ｍｍｏ　１）と塩化メチレン（１５ ０ｍＬ）中の２−メトキシプロペン（２１，６ｇ、３００ｍｍ。
１）ノ混合ｆｆ＋＝、ＰＯＣＩ！、（７ｍ）　を室温ｔ’添加１．、この温度で １６時間攪拌した。トリエチルアミン（１０滴）の添加後、溶媒を真空中で除去 し、望みの生成物２０．０ｇ（９８％）を得た。
パートＢ・ ２（Ｓ）−ヒドロキシプロパナル、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの製造 。パート八からの化合物（２ｏ、Ｏｇ）の塩化メチレン（ｌｏＯｍりの溶液に、 ＤＴＢＡＬ　（１−ルエン中１．５Ｍの溶液６５ｍ１．９７゜５ｍｍｏ＋）を− ７８℃で４５分間、滴加し、さらに４５分間その温度で攪拌を継続した。この冷 溶液にメタノール（２０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（ｌｏｍｌ）を添加し 、反応混合液を室温で温め、エーテル（２００ｍｌ）で稀釈し、硫酸マグネシウ ム（１５０ｇ）を添加し、さらに２時間攪拌した。混合液を濾過し、固体をエー テルで２回洗浄した。濾液を一緒にしてロータリ蒸発器で処理して、望みのアル デヒド１１．２ｇ（７８％）が得られた。
パートＣ９ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−シス−３−ブテン、２−メトキシ−２−プロピルエーテ ル。ＴＨＦ　（１２５ｍｌ）中のエチルトリフェニルホスホニウムプロミド（２ ８ｇ。
７５．５ｍｍｏ　１）の懸濁液に、ＫＮ　（ＴＭＳ）！　（１５，７ｇ、９５％ 、７５ｍｍｏ　１）をＯ″Ｃで分けて添加し、その温度で１時間攪拌した。この 赤色の反応混合液を一７８°Ｃに冷却し、これに、パートＢから得たアルデヒド （１１ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（２５ｍｌ）溶液を添加した。添加終了後 、反応混合液を室温に温め、１６時間攪拌した。この混液に飽和塩化アンモニウ ム（７，５ｍ１）を加え、頂部にシリカゲルの薄層のあるけいそう土のパッドを 通して濾過した。固体をエーテルで２回洗浄した。濾液をまとめて真空で濃縮し 、１１゜５ｇの粗生成物が得られた。フラッシュクロマトプロラフィー（シリカ ゲル、１０：１ヘキサン／エトキシ酢酸）による粗生成物の精製で８．２ｇ（６ ９％）の純粋なアルケンか得られた。
バートＤ。
２（Ｓ）−ヒドロキシ−シス−３−ブテンの製造。バー）−Ｃからのアルケンの 混合物（８，２ｇ）と酢酸の３０％水溶液（２５ｍｌ）を室温で１時間攪拌した 。この混合液に、ｐＨか７になるまで重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた後、 エーテル（ｌｏｍｌｘ５）で抽出した。
エーテル溶液を一緒にして乾燥しく硫酸ナトリウム）、濾過した。濾液を蒸溜し てエーテルを除き、２．８５ｇ（６４％）の純アルコールか得られた、ｍ／ｅ＝ ８７２．２．３（）−）リメチルーヘキサー（トランス）−４−エノイック酸の 製造。バートＤから得たアルコール（２，５ｇ、２９ｍｍｏｌ）と塩化メチレン （６０ｍｌ）中のピリジン（２，５ｍ１）の混合液に、イソブチリルクロライド （３，１ｇ、２９ｍｍｏ　りを０℃でゆっくり添加した。その混合液を室温で２ 時間混合した漬水（３０ｍｌｘ２）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で 洗浄した。有機層を一緒にして乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して４．２ｇ（ ９３％）のエステル２（Ｓ）−ヒドロキシ−シス−３−ブテニルイソブチレート が得られた。このエステルをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１．０ＭのＬＤＡ溶 液（ＴＨＦ中２．　０ＭＬＤＡの１３．５ｍｌと１３．５ｍｌのＴＨＦ）に−７ ８℃でゆっくりと添加した。その混合液を室温に温めて２時間攪拌し、５％水酸 化ナトリウム（４０ｍｌ）で稀釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテ ル（１０ｍｌ）で洗浄した。水溶液層を集めて６Ｎ塩酸でｐＨ〜３まで酸性にし た。混合液をエーテルで抽出した（３０ｍｌＸ３）。エーテル層を一緒にして飽 和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、濃 縮して目的の酸２．５ｇ（６０％）が得られた。ｍ／ｅ＝　１５７　（Ｍ＋Ｈ） 。
バートＦ： ベンジル２．２．３　（Ｓ）−１−ウメチル−トランス−４−ヘキセノエートの 製造。バートＥからの酸（２，５ｇ、ｌ　６ｍｍｏ　１）　、ＢｎＢｒ　（２， ７ｇ、１５．８ｍｍｏ　１）　、炭酸カリウム（２，２ｇ、１６ｍｍｏ　］）、 アセトン（２０ｍｌ）中のヨー化ナトリウム（２，４ｇ）の混合物を７５°Ｃ（ 油浴）で１６時間加熱した。アセトンを除き、残留物を水（２５ｍｌ）とエーテ ル（３５ｍｌ）に溶解した。エーテル層を分離し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、 濃縮して３．７ｇ（９５％）のベンジルエステルが得られた、ｍ／　ｅ　＝　２ ４７　（Ｍ＋Ｈ）。
バートＧ： ベンジル２．２．３　（Ｒ）−）リメチルスクシネートの製造。過マンガン酸カ リウム（５，４ｇ、３４．２ｍｍｏ　１）　、水（３４ｍｌ）、酸化メチレン（ ６ｍｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２００ｍｇ）のよく 攪拌した混合液に、バートＦから得たエステル溶液（２，１ｇ、８．５４ｍｍｏ ｌ）と塩化メチレン（２８ｍｌ）中の酢酸（６ｍｌ）をＯ″Ｃでゆっくりと添加 した。その混合液をその温度で２時間、それから室温で１６時間攪拌した。混合 液を氷水浴で冷却し、これに６Ｎの塩酸（３ｍｌ）と固形重炭酸ナトリウムを、 赤色が消えるまで分けて添加した。透明な液を塩化メチレンで抽出した（３０ｍ ｌｘ３）。抽出液をまとめて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく硫酸ナ トリウム）、濃縮して油を得た。この油をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解 し、これに飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）を添加した。水溶液層を分離し、 ６Ｎ塩酸てｐＨが〜３になるまで酸性にしてからジエチルエーテルで抽出した（ ３０ｍｌＸ３）。抽出液を一緒にして飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗 浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、濃縮して、目的の酸、ベンジル２．　２．　 ３（Ｒ）−トリメチルスクシネート、ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ十Ｈ）の７２５ｍｇ（ ３４％）が得られた。
ブタンジアミド、Ｈ’　−（３−（（（（１，Ｉ−ジメチルエーテル）アミノコ カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−！−（フェニ ルメチ（ＩＲ”　（２Ｓ”）、２Ｓ”））−の製造ＤＭＦ　（１，０ｍ１）中の 酸ベンジル２，２．３（Ｒ）−１−リメチルスクシネート（２２５ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）のよく攪拌された溶液に、ＨＯＢｔ（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ） を加えた。透明な反応混合液をＯ″Ｃに冷却し、これにＥＤＣ（２１０ｍｇ、１ ．１ｍｍｏ　１）を添加し、その温度で１時間攪拌した。この冷混合液に、粉末 （３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏ　１）とＤＭＦ　（０，５ｍ１）を添加した。反応 混合液を０°Ｃで２時間、室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦ（＜４０°Ｃ）の除 去後、６０％飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を添加した。この混合液をエト キシ酢酸で抽出した（１０ｍｌＸ２）。抽出液を一緒にして飽和重炭酸ナトリウ ム（１０ｍｌｘ２）、５％クエン酸（１０ｍｌｘ２）、水（１０ｍｌｘ２）、飽 和塩化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して 、５１２ｇ（９８％）の目的物質ブタノイック酸、４−　（（３−（（（（１， １−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ− ２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロビルボアミノ）−２，２，３−） リフチル−４−オキソ、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（３Ｓ”）、２Ｓ”））−ベンジル エステルが白色固体として得られた、ｍ／ｅ＝５８２　（Ｍ＋Ｈ）。
１）、メタノール（２５ｍｌ）中の１０％パラジウム／炭素（４５０ｍｇ）の混 合液を室温で１／２時間、水素添加（水素、５０ｐｓｉｇ）した。混合液を濾過 し、固体をメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を集めて濃縮し、白色固体 の粗酸か得られた。この粗酸をジエチルエーテル−エトキシ酢酸（１０：Ｌ　２ ５ｍ１）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）次に５％水酸化ナ トリウム（１０ｍｌ）で洗浄した。水層をまとめてＯ″Ｃに冷却し、濃厚塩酸（ 二酸化炭素）でｐＨが〜１の酸性とし、ジエチルエーテル−エトキシ酢酸（ＩＯ ＝１．２５ｍ１ｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム（１５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、純粋な酸ブタノイック Ｕ１４−（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（ ３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ルコアミノ）−２，２，３−）−リフチル−４−オキソ−１（ＩＳ−（ＩＲ”　 （３Ｓ”　）　、２Ｓ”　））−３０７ｍｇ（７５゜７％）が白色固体として得 られた。ｍ／ｅ＝４９１（Ｍブタノイック酸、４−　（（３−（（（（１，１− ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２〜 ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルコアミノ）−２，２，３−トリメ チル−４−オキソ−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（３８”）、２Ｓ”））　−１白色固 体、ｍ／　ｅ　＝　４９１　（Ｍ＋Ｈ）。
ＤＭＦ　（０，５Ｔｎｉ）の中の酸ＩＩ（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏＡ’）のよ く攪拌した溶液にＨＯＢｔ　（１５３ｍｇ、１゜０ｍｍｏｆ）とＥＤＣ（１４３ ｍｇ、０．７５ｍｍｏ　１）をＯ″Ｃで添加した。０°Ｃで２時間攪拌後、水酸 化アンモニウム（２８％水酸化アンモニウムの０．　６３ｍｌ、　５ｍｍｏｆ） を添加し、０°Ｃで２時間、室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを除去（５４０° Ｃ）し、白色固体が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、５％メタノール／塩化メチレン）によって精製し、１７２■（７０％） の純アミド１２を白色固体として得た、ｍ／　ｅ　＝　４９１　（Ｍ＋Ｈ）。
メチル２，２−ジメチル−３−オキソ−ブタノエートの製造。磁気攪拌捧と窒素 導入口を備えた２５０ｒｄＲＢフラスコに、１００−の乾燥ＴＨＦと９５％水素 化ナトリウムの４．５７ｇ　（１８０ｍｍｏＪ’）を投入した。スラリーを一２ ０°Ｃに冷却し、ｌ　Ｏｇ　（８７ｍｍｏ　１）のメチルアセト醋酸塩を、つづ いて１１．　３１ｎＩ（１８１ｍｍｏｆ）のヨー化メチルを滴加した。反応液を Ｏ″Ｃで２時間攪拌し、−夜室温に置いた。反応液を濾過してヨー化メチルを除 き、１２５ｄのジエチルエーテルで希釈した。有機層を５％ブラインの１Ｘ１０ ０１て洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して暗黄金色の油を得、これをシリカゲルの ３０ｇのプラグをヘキサンと共に通して濾過した。
真空中濃縮で目的のメチルエステルの白黄色の油１０゜０５ｇ、ｍ／ｅ＝？を得 、それ以上精製の必要なく使用に適していた。
パートＢ・ メチル２，２−ジメチル−３−０−（）リフルオロメタンスルホネート）−バッ ト−３−エノエートの製造。
磁気撹拌棒と窒素導入口を備えた２５０ｍｔ’のＲＢフラスコに、８０ｆのＴＨ Ｆと５．２５＋＋＋／　（３７，５ｍｍ。
！りのジイソプロピルアミンを添加した。溶液を一２５°Ｃに冷却（ドライアイ ス／エチレングリコール）し、ヘキサン中、２．５ＭのｎｂｕＬ　ｉ　１５Ｊ　 （３７，５ｍｍｏｆりを添加した。１０分後、８−のドライＴＨＦ中Ｉの５ｇ溶 液（３５ｍｍｏ！りを添加した。深黄色の溶液を一２０°Ｃで１０分攪拌し、次 に１２．４ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３５ ｍｍｏｆ）を添加した。反応液を＠−１０°Ｃで２時間攪拌し、真空中で濃縮し 、ＥＡと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配された。有機層を一緒にして重炭酸ナ トリウム、ブラインで洗浄し、濃縮して生じたこはく色の油を６５−のＥＡで希 釈し、５％の炭酸カリウム水溶液（２×５（ｌｔｔり、ＩＸＩ（１’のブライン で洗浄し、過剰の硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、精製することな く使用に適したビニールトリフレート７．５ｇ（８７％）を生じた、（ｍ／　ｅ 　＝　２７７　（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ： メチル２，２−ジメチル−３−カルボキシル−バット−３−エノエートの製造。
２５０ｒｎｌのフィッシャーポーター瓶に７．５ｇ　（２７ｍｍｏｆ）の２，５ ０１ｎｉの乾燥ＴＨＦ、３６０ｍｇ　（１，３７ｍｍｏｆりのトリフェニルホス フィン及び１５５ｍｇ　（０，６９ｍｍｏ　ｆ）のｐｄ目（ＯＡＣ）２を投入し た。反応混合液を窒素で２回パージした後３０ｐｓ　ｉの一酸化炭素を充填した 。一方、２０−の乾燥ＤＭＦと７．５６ｍＪ　（５４ｍｍｏｆ）のトリエチルア ミンをＯ′Ｃに冷却し、これに２．０ｇ（４３ｍｍｏｌ’）の９９％ギ酸を添加 した。混合液を攪拌し、換気したフィッシャーポーター管に添加した。反応容器 に再度、４０ｐｓｉの一酸化炭素を充填し、６時間室温で攪拌した。反応液を真 空内で濃縮し、１００１！ＥＡ／７５−５％炭酸カリウム水溶液間に分配された 。水層を１Ｘ４０Ｉ！の追加ＥＡで洗浄した後濃厚塩酸／氷で酸性にした。水層 を２Ｘ７０ｊ７のＥＡで抽出して有機層を乾燥し、濃縮して３．５ｇ（７５％） の白色結晶を得た。ｍｐ７２−７５℃、目的物質（ｍ／　ｅ　＝　１７３　（Ｍ ＋Ｈ）として同定された。
パートＤ： メチル２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート。
アイソマー＃ｌの製造。スチールの水素添加容器に、５１０■（３，０ｍｍｏ！ りのアクリル酸、３、及び１゜−の脱気メタノール中の６■Ｒｕ　（ａｃａｃ） ！　（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）を投入した。反応液は、５０ｐｓｉ／室温で１２時間水 素添加を行った。次に反応液をけいそう土を通して濾過し、濃縮して５００■の 清澄な油が得られ、５０Ｍβ−シクロデキストリンカラム：１５０″Ｃ−１５分 。次に勾配２°Ｃ／分。、アイソマー＃１，１７−８５分。、アイソマー＃２， １８−２０分を用いたＧＣ解析によってそれぞれ決定されたように、＃ｌと＃２ の９３ニア混合物であることが示された。
バートＥ： メチル２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート。
アイソマー＃２の製造。スチールの水添容器に、５００■（２，９ｍｍｏｆりの アクリル酸、３、及び１０−の脱気メタノール中のＲｕ　（ＯＡＣ）　（ａ　ｃ 　ａ　ｃ）　（Ｓ　−ＢＩＮＡＰ）６■を投入した。反応液は、５０ｐｓｉ／室 温で１０時間水添が行れた。反応液をけいそう土を通して濾過し、真空中で濃縮 して４９０■の生成物を得、上記のようなキラルＧＣによって、アイソマー＃ｌ と＃２のｌ：９９混合物であることが決定された。
■　の製造。
８０７ｍＬのメタノールと８０７ｍＬのテトラヒドロフランの混合液中のＮ−ベ ンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンクロロメチルケトンが７５．０ ｇ（０，２２６ｍｏｌ＞の溶液に、１３．１７ｇの固体の水素化ホウ素ナトリウ ムを一２°Ｃで、１００分以上かけて添加した。溶媒を４０°Ｃの減圧下で除去 し、残留物を酢酸エチル（約ＩＬ）に溶解した。溶液をＩＭの硫酸水素カリウム 、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。過剰 の無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧下で溶媒を除去した。生じた油に ヘキサン（約ＩＬ）を添加し、混合液を攪拌しながら６０°Ｃに加温した。室温 に冷却後、固体を集めて２Ｌのへキサンで洗浄した。その固体を熱酢酸エチルと へキサンから再結晶して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ− １−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールの３２．３ｇ（４３％収率） が得られた、ｍｐ１５０−１５１°Ｃ及びＭ＋Ｌｉ”＝３４０゜バートＢ： 絶対エタノール９６８ｍＬ中の水酸化カリウムが６゜５２ｇ（０，ｌ１６ｍｏｉ 、１−２当量）の溶液に、Ｎ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フ ェニル−２（Ｓ）−ブタノールの３２．３ｇ（０，０９７ｍｏＩりを室温で添加 した。１５分攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、固体を塩化メチレンに溶解した。
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ストリッピング後２７．９ｇの白 色固体を得た。熱酢酸エチルとへキサンから再結晶し、Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル−３（Ｓ）−アミノー１．２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの ２２．３ｇ（７７％収率）を得た、ｍｐ　１０２−１０３℃及びＭＨ”２９８゜ バートＣ： １５０ｍＬのイソプロピルアルコール中の、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（ Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（３０，１ｇ、 ０．１０ｍｏｌ）及びイソアミルアミンの１６５ｍＬの溶液を２．５時間加熱還 流した。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮後再結晶した。生成物を濾過により 分離し、酢酸エチル／ヘキサンからＮ　（３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミンの ３１．７ｇ（８１％）を得た。
バートＤ： １０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ　（３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル アミノ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕、Ｎ−イソアミルアミンの 溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２６７■、２．７０ｍｍｏ１）を室 温で５分間処理した。溶媒を真空中で濃縮し、酢酸エチルで置換した。酢酸エチ ル溶液を５％クエン酸、水及びブラインで洗浄し、過剰の硫酸マグネシウムで乾 燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（（Ｃ（１，１ −ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノ〕−２ ゛（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロピルアミンの１． １９ｇ、９７％を得た、ＭＨ″″ｍ／パートＤからの生成物（３７，３ｇ、７７ ｍｍｏ１）の１００ｍＬメタノール溶液を、過剰の１０％炭素上パラジウムで４ 時間水素添加を行い、目的の最終生成物１の２６．１ｇを得た。
例３５ ブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル）−、〔１Ｓ−（ＩＲ”、２Ｓ’））−。
バートＡ： Ｉの１０２ｍｇ　（０，２９ｍｍｏ　ｊ’）とメチレンクロライド２ｍＬ中ピリ ジン７０ｍｇ　（０，８９ｍｍｏｌ＞の溶液に無水コハク酸２９■（０，２９ｍ ｍｏｊ７）を加えた。
２時間後醋酸エチルを加え、飽和重曹水で抽出した。水槽を酸性にし、醋酸エチ ルで再抽出し、飽和臭素水で洗條し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濾過 、濃縮して７８■（６０％）のブタン酸、４（（３−（（（（１．１−ジメチル エチル）アミノ〕カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピルコアミノ−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ ”　、２Ｓ”　）−１か得られた。
パートＢ： これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中ＥＤＣ及びＮ−ヒドロキソベンゾトリア ゾールで活性化してアンモニアと反応させ、望ましい最終化合物を得た。
パートＡ： ５０：５０ｖ：ｖのテトラヒドロフラン／水の１００ｍＬ中のトランスジエチル １．２−シクロプロパンジカルボキシレートーゼが４．６０ｇ　（２４，７ｍｍ ｏｆ７）の溶液に、１．２４ｇ　（２９，６ｍｍｏｆ’）の水酸化リチウムを添 加した。１７時間後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、水層を酢酸エチル で洗い、ＩＮの塩酸で酸性にして再び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、 ストリッピングして２．１ｇの粗生成物を得た。ジエチルエーテル／ヘキサンか ら次いで塩化メチレン／ヘキサンから再結晶した後、トランス−モノエチル１， ２−シクロプロパンジカルボキシレートの１．１ｇ（２８％）を得た、ｍ／　ｅ 　＝　１５９　（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ： ３ｍＬの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のトランス−モノエチ ル１．２−シクロプロパンジカルボキシレートの２９７■（１，８７ｍｍｏｆ） とＮ−ヒドロキソベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）４２９■（２，８ｍｍｏｆ） の溶液に、０℃で３９４■（２゜０ｍｍｏｉ’）の１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加した。
３０分後、ｌの５９１■（１，７ｍｍｏｆ＞の２ｍＬＤＭＦ溶液と１７１ｑｒ　 （１，６９ｍｍｏｆりのＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を添加した。０°Ｃで ２時間後、反応液を室温で一夜攪拌後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、 ５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、 ストリッピング後７７１■の粗生成物を得た。これを５−２０％のメタノール／ 塩化メチレンを用いてシルカゲルのクロマトグラフにかけ、シクロプロパンカル ボン酸、２−（（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル 〕（３−メチルブチル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−、エチルエステルの ６７０■（８０％）を得た；ｍ／ｅ　＝　４９０　（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ： ５０　：　５０ＴＨＦ／水の５ｍＬ中のパートＢから得た生成物６５８ｍｇ　（ １，３２ｍｍｏ　ｆ）の溶液に、６６■（１，５８ｍｍｏｆ＞の水酸化リチウム を添加した。１９時間後、ＴＨＦを真空中で除去し、水、酢酸エチルで洗浄し、 酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。有機層を乾かし、ストリッピングして、相 当する酸３２８■（５４％）を得た、ｍ／　ｅ　＝　４６２　（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ＝ ２　・２ｍＬＤＭＦ中、パートＣからの生成物３０４■（０，６６ｍｍｏＩり、 ＨＯＢＴ１５１ａ＋ｇ（０，９９ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ＥＤＣＬ　ｌ　３９ｍ ｇ　（０，７３ｍｍ。
りをＯ″Ｃで添加した。０℃で３０分後、１．１ｍＬの濃厚アンモニヤ水溶液を 添加した。０°Ｃて２時間、室温で２０時間攪拌後、反応液を飽和ブライン中に 注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム、飽和ブラインで洗浄後、 乾燥、ストリッピングにより１４１■の粗生成物を得た。これを、１５％メタノ ール／塩化メチレン（こよるシリカゲルのクロマトグラフにかけて、目的の最終 生成物４０　ｍｇ　（１３％）を得た、ｍ／ｅ＝５６１１３７ｍｇ　（０，９５ ｍｍｏｆ）のフマル酸モノエチルエステルの１ｍＬＤＭＦ溶液に、０℃で１８３ ■（０゜９５ｍｍｏｌ）ＥＤＣＬを添加した。１５分後、■の３３３ｗ（０，９ ５ｍｍｏｌ）の１ｍＬＤＭＦ溶液を添加し、反応液を室温で１４時間攪拌した。
酢酸エチルを添加し、飽和ブライン、０．２ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムで抽 出し、乾燥し、ストリッピングして０．３２ｇの粗生成物を得た。０−５０％の 酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィで、バット−２− エノイック酸、４−　（（３−［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル〕アミノ〕−４−オキソ−１ＣＩＳ−（ＩＲ”、２Ｓ”））−、エチ ルエステルの０．２６ｇ（５８％）を得た；ｍ／ｅ＝４７６　（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ： ５０　：　５０ＴＨＦ／水３ｍＬ中、パートＡからの生成物２６．６ａ＋ｇ　（ ０，５６ｍｍｏｆ７）の溶液に、３４■（０，８２ｍｍｏｆ）の水酸化リチウム を添加し、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水層をｌＮ塩酸で 酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、乾燥し、ストリッ ピングして、トランス−バット−２−エノイック酸、４−　（（３−（（（（１ ゜１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−４−才キソー 、（ＩＳ−（ＩＲ”、２Ｓ”）−の２３３■（９３％）が得られた、ｍ／ｅ＝４ ４８　（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ： パートＢからの生成物２２５■（０，５０ｍｍｏｆ’）の１ｍＬＤＭＦ溶液に、 ９５■（０，５０ｒｎｍｏｆｆ）のＥＤＣＬを添加した。室温に１５分置いた後 、０．５０ｍＬの濃厚アンモニア水溶液を添加し、１５時間攪拌した。酢酸エチ ルを添加し、０．２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥し、ストリッピングして１ ７０■の粗生成物を得た。０−４０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカ ゲルのクロマトグラフィー後、トランス−バット−３−エンジアミド、Ｎ−（３ −（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチ ル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−１（ＩＳ −（ＩＲ”　、２Ｓ”　）−の５０■（２２％）を得た、ｍ／　ｅ　＝　４４７ 　（Ｍ＋Ｈ）。
１００ｍＬの無水トリエン中イタコン酢無水物２４゜７ｇ　（０，２２ｍｏｊ’ ）の窒素雰囲気下還流懸濁液に、ベンジルアルコール２３．９ｇ　（０，２２ｍ ｏｊ’）を３０分以上かけて液加した。不溶性物質は１．５時間の還流により溶 解して均一溶液になった。溶液を室温に冷却し、水溶で冷却し生じた白色固体を 濾過によって集め、２４．８ｇ（５１％）の４−ペンジルイタコネ−］・を得た 。
パートＢ： パートＡからの生成物２．１３ｇ　（９，５ｍｍｏｆ）の１２ｍＬ塩化メチレン 溶液に０°Ｃで、バラ−メトキシベンジルアルコール４．０２ｇ　（２９，１ｍ ｍｏｆ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル４−アミノピリジン塩酸塩１２８■、及びジシクロ へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．０２ｇ　（４，７ｍｍｏｊ７）を添加し た。０°Ｃで１時間、その後室温で２時間攪拌後、沈澱物を集めて廃棄した。濾 液を０．５Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、ストリッピングし て４．７６ｇの粗生成物を得た。
これを、０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフ にかけ、純４′−メトキシベンジルー４−ペンジルイタコネー）１．２４ｇを得 た、Ｍ３０ｍＬのメタノール中、パートＢからの生成物１゜２４ｇ　（３，６５ ｍｍｏＩり及び（（Ｒ，Ｒ）−Ｄ　ｔｐａｍｐ）シクロオクタジェニルロジウム コテトラフルオロボレートの２０■溶液を完全に脱気し、窒素続いて水素をフラ ッシュし、水素５０ｐＳｉｇ下で１５時間攪拌した。溶液を濾過し、ストリッピ ングし、塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥し、ストリ ップして褐色油０．９９ｇを得た。これを４０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、３ ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で３．５時間攪拌した。水を加え、分離 し、有機層を飽和重炭酸ナトリウｌ、で抽出した。水層を酸性にし、酢酸エチル で再抽出し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ストリップして、２ （Ｒ）−メチル−４−ベンジルスクシン酸の３２０■（５０％）を得た。
パートＤ： ＤＭＦ中、パートＣからの生成物３２０■（１，４４ｍｍｏｆ）とＨＯＢＴ３１ ４ｍｇ　（２，０５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０３■（１，５８ｍｍｏ／）のＥＤ Ｃ１’をＯｏＣで添加した。３０分攪拌後、４ｍＬのＤＭＦ中、ｌの４６７＊（ １，３４ｍｍｏＡ’）を添加した。０℃で１時間、室温で１４時間攪拌後、酢酸 エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し 、ストリッピングして粗生成物０．９７ｇを得た。これを、０−１０％の酢酸／ ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけ、純ブタノイック酸、４− 〔（３−（（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチ ルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミ ノ〕−３−メチル−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（３Ｓ”）。
２Ｓ”）−１，ベンジルエステルの４２０■を得た。
パートＥ： １５ｍＬメタノール中、パートＤからの生成物１５０■（０，２７ｍｍｏｌ）溶 液を、過剰の１０％パラジウム−カーボンにより、水素５０ｐｓｉｇ下、１７時 間の水素添加を行った。反応液を濾過し、ストリップして、ブタノイック酸、４ −（［３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メ チルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ア ミノ〕−３−メチルー４＝オキソ−１（Ｉｓ−（ＩＲ”　（３Ｓ”　）、２Ｓ” 　）−の１２５■（１００％）を得た。
パートＦ： ５ｍＬのＤＭＦ中、パートＥからの生成物の１２５■（０，２７ｍｍｏｆ）とＨ ＯＢＴの８５ｗ（０，４２ｍｍｏＩりの溶液に、ＥＤＣｆの５９ａ＋ｇ　（０， ３１ｍｍ。
！りを０℃で添加した。３０分後に１ｒｎＬの濃厚アンモニア水溶液を０°Ｃで 添加した。０°Ｃで２時間、室温で１５時間攪拌後、酢酸エチルを加え、飽和重 炭酸ナトリウム、５％クエン酸水溶液で洗い、乾燥し、ストリッピングして９０ ■の粗生成物を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、純ブタンジ アミド、Ｎ−（３−（（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　 （３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピルツー２−メチル、〔ｌＳ−（ＩＲ”　（２Ｓ”）、２３”）−の４０■（３ ２％）を得た。
例３９ ２０ｍＬメタノール中、４′−メトキシベンジル４−ベンジルイタコネートの１ ．４１ｇ　（４，１ｍｍｏｊ７）と（（Ｓ、Ｓ−Ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジ ェニルロジウムコテトラフルオロポレートの２５■の溶液を完全に脱気し、窒素 及び水素でフラッシュさせた後、水素４０ｐｓｉｇ下、７２時間攪拌した。溶液 を濾過し、濃縮して１．３４ｇの褐色油を得た。これを４０ｍＬの塩化メチレン に溶解し、３ｍＬのトルフルオロ酢酸を添加した。４時間攪拌後、水を加え、分 離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。水層を分離し、再度酸性にし 、酢酸エチルで抽出、分離、ブラインで洗浄、乾燥そしてストリップして、２（ Ｓ）−メチル−４−ベンジルスクシン酸の４４０■を得た。
パートＢ： ９ｍＬのＤＭＦ中、パートＡからの生成物４４０■（１，９８ｍｍｏｊ’）とＨ ＯＢＴの４３７ａ＋ｇ　（２，８６ｍｍｏｌ）の溶液に、４２７ｍｇ　（２，２ ３ｍｍｏ　ｊ７）のＥＤＣｌをＯ′Ｃて添加した。０″Ｃで３０分後、３ｍＬの ＤＭＦ中、ｌの６５３ｎｇ（１，８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０°Ｃて１ 時間、室温で１５時間後、酢酸エチルを加え、飽和重炭酸ナトリウム、５％クエ ン酸水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮して、０．９８ｇの粗生成物を得た。０−１ ｏ％酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフ法から、純ブタノイック酸 、４−　（Ｃ３−（（（（１，１−ジメチルエチル）−アミノコカルボニル〕　 （３メチルブチル）アミン〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル〕アミノ〕−３−メチル−４−オキソ−１（ＩＳ−（ＩＲ”　（３Ｒ”）、２ Ｓ”〕、ベンジルエステルの６１０■（５９％）を得た。
パートＣ： ２０ｍＬメタノール中、パートＢからの生成物の３１Ｏａｇ　（０，５６ｍｍｏ ｆ）の溶液を、１０％のパラジウム−カーボンの２０■以上で、水素５０ｐｓｉ ｇ下１９時間水素添加を行った。溶液を濾過し、濃縮して、ブタノイック酸、４ −　（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）−アミノコカルボニル〕　（３ −メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル 〕アミノ〕−３−メチル−４−オキソ−１（ＩＳ−（ＩＲ”　（３Ｒ”　）　、 　２Ｓ”　）　ｃ７）２２０ａ＋ｇ　（８５％）を５ｍＬＤＭＦ中、パートＣか らの生成物の１９０■（０，４１ｍｍｏｆ）とＨＯＢＴの９０ａ＋ｇ（０，５８ ｍｍｏｆ）の溶液に、８８■（０，４６ｍｍｏｌ＞のＥＤＣｌを添加した。０° Ｃに３０分装いた後２ｍＬの濃厚アンモニア水溶液を添加した。０°Ｃて１時間 、室温で１５時間後、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン 酸水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンか らの再結晶で、ブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル） アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピルツー２−メチル、（１，Ｓ−（ＩＲ”　（２Ｒ”） 、２Ｓ０〕−の２０■（１１％）を得た。
上に用いたのと同様の方法で、バラ−メトキシベンジルアルコールを、還流トル エン中のイタコン酸無水物と反応させ、４−（パラ−メトキシベンジル）イタコ ネー１７ｍＬのトルエン中、パートＡからの生成物３．３０■（１３，２ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ｌ、８−ジアザビシクロ（５，４０）ウンデク−７−エンの２． ０８ｇ（１３，７ｍｍｏｊ７）　、次いでベンジルプロミドの２゜３５ｇ　（１ ３，７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後溶液を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリ ウム、３Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して３．１２ｇの油を得た。
０−５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィー後、ベ ンジル４−（４−メトキシベンジル）イタコネートの２．１９ｇ（４９％）を得 た。
パートＣ： １５ｍＬのメタノール中、パートＢからの生成物の１゜２２ｇ（３，６ｍｍｏＩ りと（ｌＲ，Ｒ−Ｄｉｐａｍｐ））シクロオクタジェニルロジウムコテトラフル オロボレートの１５０■の溶液を完全に脱気し、窒素法に水素を流し、５０ｐｓ ｉｇ下、１６時間水素添加させた。溶液を濾過し、濃縮して１．２ｇの褐色油を 得た。これを５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、５ｍＬのトルエンと３ｍＬのトリ フルオロ酢酸を添加した。４時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチ レンに溶解し、次に飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。分離後、水層を酸性にし 、塩化メチレンで再抽出し、乾燥し、濃縮して３（Ｒ）−メチル−４−ベンジル コハク酸の４７０■（６０％）を得た。
パートＤ： ＳｍＬＤＭＦ中、パートＣからの生成物４７０■（２゜１１ｍｍｏＩりと、ＨＯ ＢＴ４６３■（３，０３ｍｍ。
１）の溶液に、ＥＤ（、ｊ？　４５１■（２，３５ｍｍｏｆ）を添加した。０° Ｃて３０分後、ＤＭＦａｍＬ中の１の７２８＋ｇ　（２，０８ｍｍｏ　ｌ＞の溶 液を添加した。０°Ｃて１時間、室温で１５時間攪拌後、酢酸エチルを添加し、 飽和重炭酸ナトリウム、５％クエン酸水溶液、ブラインで抽出し、乾燥し、濃縮 して９３０■の粗生成物を得た。
０−１θ％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに より、ブタノイック酸、４−（（３−（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコ カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル〕アミノ〕−２−メチル−４−オキソ−１（Ｉｓ−（ＩＲ” 　（２Ｓ”）。
２Ｓ”　）−、ベンジルエステルの５７０■（５０％）を生成物をメタノール中 で１０％のパラジウム−カーボンを用いて水素４０ｐｓｊｇの條件下で水素添加 を行い、ブタノイック酸、４−　（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）ア ミノコカルボニル〕＝（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２−メチル−４−オキソ。
（ＩＳ−（ＩＲ”　（２Ｓ”）、２Ｓ”）−、が生成する。
バートＦ： ＤＭＦａｍＬ中、バートＥからの生成物４２７ｓ＋ｇ（０゜９２ｍｍｏｌ）と２ １０■（１，３７ｍｍｏ！りの溶液に、ＥＤＣＡ’１９６ｍｇ（１，０２ｍｍｏ ｌ）を０″Ｃで添加した。０°Ｃて３０分装いた後、濃厚アンモニア水溶液２ｍ Ｌを添加した。０°Ｃで１時間、室温で１５時間放置後酢酸エチルを添加し、飽 和重炭酸ナトリウム、ブラインで抽出し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。酢 酸エチル／ヘキサンからの再結晶で、ブタンジアミド、Ｎ−（３−［（（（１， １−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ− ２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー３−メチル。
（Ｉｓ−（ＩＲ＠　（３Ｓ”　）、２Ｓ”　）−（７）５０ｍｇ　（１２％）か 得られた。
エチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピルツー３−メチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（ ３Ｒ”）。
２Ｓ１〕−の製造。
これは、触媒として（（（Ｓ、　Ｓ−ｄ　ｉ　ｐａｍｐ）シクロオクタジェニル ）ロジウムツーテトラフルオロボレートの存在下で行った不斉水素添加反応以外 は、これまでの例と同様の方法で製造された。
エチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アビル）−、（Ｉｓ−（ ＩＲ”　（２Ｓ″″、３Ｒ”）２Ｓ１〕〕、及びＣｌ５−　（ＩＲ”　（２Ｒ” 、３Ｓ”）、２ＤＭＦ７ｍＬ中のメソ−２，３−ジメチルコノ１り酸の８６３ｍ ｇ　（５，９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌの１゜１３ｇ　（５，９１ｍｍｏ ｉ’）を室温で添加した。１５分後、無水塩化メチレンＴｍＬ中の、ｌの２．０ ７ｇ（５゜９１ｍｍｏｆ）とピリジン１．４ｍＬの溶液を添加した。
１１時間後、酢酸エチルを加え、０．２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃 縮してジアステレオメリック酸の１＝１混合物２．７３ｇ（９７％）を得た。
バートＢ： ＤＭＦ１０ｍＬ中、バートＡからのｌ：１混合物１゜４５ｇ　（３，０４ｍｍｏ ！りとＨＯＢＴの６１３＋ｎｇ（４゜５１ｍｍｏ！りの溶液に、ＥＤＣｊ’の６ ３５＋ｎｇ（３，３１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。０℃で３０分装いた後、 濃厚アンモニア水溶液５ｍＬを添加した。０°Ｃで１時間、室温放置１４時間後 、酢酸エチルを加え、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、乾燥 し、濃縮してアミドのｌ：ｌ混合物０．６４ｇ（４４％）を得た。
これらは、８％−１４％イソプロパツール／塩化メチレンを用いるワットマン１ ０ミクロンパーティシルカラムで分離した。溶出した最初のアイソマーは、ブタ ンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル 〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル） プロピル〕−２（Ｉｓ−（ＩＲ”　（２Ｒ”、３Ｓ”）、２Ｓ”）、ｍ／ｅ／＝ ４７７　（Ｍ＋Ｈ）として同定された。
溶出した第２のアイソマーは、ブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，ｌ−ジ メチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−１（ＩＳ−（ＩＲ’　（２Ｓ’ 、３Ｒ”）、２Ｓ”）、ｍ／ｅ＝４７７　（Ｍ＋Ｈ）として同定された。
例４３ ペンタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメ チル）プロピル）−３，３−ジメチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ”、２塩化メチレン２ ｍＬ中、１の２３２＊　（０，６６ｍｍｏｆ’）とピリジンの９８■（１，２ｍ ｍｏｆ）の溶液に、３．３−ジメチルグルタル酸無水物の９５■（０，６６ｍｍ ｏｊ７）を室温で添加した。１５時間後に酢酸エチルを加え、ｌＮ塩酸、ブライ ンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物の２６１■を得た。５−２０％のメタノ ール／塩化メチレンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１０８ｍ ｇの酸、ｍ／　ｅ　＝　４９２　（Ｍ＋Ｈ）が得られた。
ＤＭＦｏ、５ｍＬ中、パートＡからの生成物９２■（０，１９ｍｍｏｆ）とＨＯ Ｂ７３８ｇ　（０，２８ｍｍｏｊ７）の溶液に、ＥＤＣｊ７３６■（０，１９ｍ ｍｏｊ７）を０°Ｃで添加した。０°Ｃで３０分後、濃厚アンモニア水溶液０． ２５ｍＬを添加した。０℃で１時間室温で１６時間後、酢酸エチルを加え、０． ２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して粗生成物 ７２■を得た。これを、ｌＯ％メタノール／塩化メチレンと共に塩基性アルミナ の１インチカラムを通して目的生成物５３■、ｍ／　ｅ　−４９１（Ｍ＋Ｈ）を 得た。
パートＡ： 塩化メチレンＱｍＬ中、ｌの１．４７ｇ　（４，２０ｍｍｏ　ｌ）とピリジン１ ．４ｍＬの溶液に、２，２−ジメチルコハク酸無水物５３８ｍｇ　（４，２０ｍ ｍｏ　ｆ）を室温で添加した。１５時間後、酢酸エチルを添加し、０゜２Ｎ塩酸 、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して、粗生成物１．８７ｇ（アイソマー約３： ｌの混合物）を得た。
パートＢ： ＤＭＦ　１０ｍＬ中、パートＡからの粗生成物の１．　８５ｇ　（３，９ｍｍｏ ｆ）とＨＯＢ７８８７■（５，８ｍｍｏ！りの溶液に、ＥＤＣＩ！８０９ｍ　（ ４，２ｍｍ。
ｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分後、濃厚アンモニア水溶液の６ｍＬを添加 した。０℃で１時間、室温で１５時間後、酢酸エチルを加え、０．２Ｎ塩酸、飽 和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して、９２３■の粗生成物 を得た。８−１４％イソプロパツール／塩化メチレンを用い、ワットマンのパー ティシル５カラムで、２つのアイソマーを分離した。主なアイソマーは、アイソ ？−＃ｌ、ｍ／ｅ＝４７７　（Ｍ＋Ｈ）と同定された。
微量のアイソマーは、アイソマー＃２、ｍ／ｅ＝４７７　（Ｍ＋Ｈ）と同定され た。
例４５ この例は、ヒドロキシル基についての立体化学が（Ｓ）である化合物を製造する ために利用される方法を例示する。
バーＬ　Ａ・ イソプロピルアルコール１０ｍＬ中、３　（Ｓ）−Ｎ。
ｌ−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−１，２−（Ｒ）−エポキシ−４−フ ェニルブタン（１，００ｇ。
３．８０ｍｍｏ！りとイソブチルアミン（５，５５ｇ、７６ｍｍｏｆ、２０当量 ）の溶液を６０°Ｃに１時間温めた。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残 留物をヘキサン／塩化メチレンから再結晶して、（２（Ｓ）、３（Ｓ））−Ｎ− （Ｃ（３−Ｃ（１，１−ジメチルエチル）カルバモイル〕アミノ〕〕−２−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル３Ｎ−（（３−メチルブチル）〕アミンの０．９３ ｇ、７３％か得られた、ｍｐ９１．３−９３゜０℃。
パートＢ： パート八からの生成物（４６，３ａ＋ｇ、０．１４ｍｍ。
ｌ）を、５ｍＬのテトラヒドロフランと２ｍＬの塩化メチレンの混合液に溶解し 、シリンジを通して、第３級−ブチルイソシアネート（１３６，４，，１，３７ ６ｍｍｏ！りで処理した。溶液を室温で０．５時間攪拌し、次に溶媒を真空中で 除去した。生成物は、二酸化ケイ素のＴＬＣで、１：ｌヘキサン：酢酸エチルに よるＲｆ＝０７４で、さらに精製することなく、直接次の工程に用いられた。
パートＣ。
パー１−　Ｂからの粗生成物をジオキサン中の４Ｎ塩酸ｌＯｍＬに溶解し、室温 で０２５時間攪拌した。溶媒と過剰の塩酸を真空中で濃縮した結果生成物か結晶 化した。
固体は濾過、アセトンによる洗浄、真空乾燥によって、３−（（（１，１−ジメ チルエチル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル） プロピルアミン塩酸塩か分離された。
（１８２，９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｊ’）の溶液を２ｍＬのジメチルホルムアミ ドに溶解し、０℃に冷却した後ＥＤＣ（１７０，２ａ＋ｇ、０．８９８ｍｍｏｊ ７）で１０分間処理した。この混合液を次に３−（（（１，１−ジメチルエチル ）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキ シ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩（３００，０■、０ ．８０７ｍｍｏｉ’）で処理し、続いてＮ−メチルモルホリン（９０，０ｍｇ、 ０．８８８ｍｍｏりをシリンジで処理した。溶液を室温で１６時間攪拌した後、 急速に攪拌している６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬ中に投入し、白 色の沈澱物が形成された。固体を濾液によって分離し、飽和重炭酸ナトリウム水 溶液、水、５％クエン酸水溶液、水で洗い、次に真空で乾燥し、ブタンジアニド 、Ｎ’　−（１−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（ ２−メチルプロピル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニ ルメチル）プロピル）−２（Ｓ）−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）３ １９ｑｉ、６８％を得た、ｍｐ　ｌ　３９−１４１”ＣｌＭＨ”　ｍ／ｚ＝５８ ４゜例４６ 本発明の典型的な化合物は次の方法によって製造された。
方法Ａ−３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）ヒドロキシ４− フェニルブチルアミン及びアミノ酸またはカルボジイミダゾールを利用したペプ チドからの尿素形成。
パートＡ： フィッシャーポーター瓶に３　（Ｓ）　−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ −１，２（Ｓ）エポキシ−フェニルブタン（５２０ａ＋ｇ、Ｉ、７５ｍｍｏｊ７ ）と２０ｒｎｌのイソプロピルアルコールを投入した。無水アンモニアを溶液が 飽和するまでＯ″Ｃで溶液内にバブルさせた。瓶にふたをして、５０″Ｃで１６ 時間温めた。溶媒を真空中で除去し、白色の固体、３（Ｓ）−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン４６０■、 ８４％か得られ、次の工程に直接用いられた。
パートＢ・ Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（２６５，９■。
１．４６５ｍｍｏｉりを２０−のクロロホルム中に５０℃で溶解させた。この溶 液にカルボニルジイミダゾール（２３７，６ｍｇ、１．４６５ｍｍｏ１＞を加え た。パートＡからの粗アミノアルコールをクロロホルムに溶解させて反応混合液 に加えた。混合液を５０°Ｃに１６時間保った。反応混合液を室温に冷却し、分 液漏斗に入れ、ｌＮの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩 化ナトリウム水で洗い、クロロホルム層を過剰の無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、真空で濃縮して白色固体を生じた。固体は酢酸エチルから再結晶し、 純粋な（（（３（Ｓ）−３（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）〕アミノ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕　〔アミノカルボニル）））−Ｌ −ロイシンメチルエステル５０３■、７１％を得た。ＴＬＣ５ｉ０ｚｌ：１ヘキ サン：エトキシ酢酸Ｒｆ＝０．５２、ｍｐ１５６．５−１５７．５℃。
Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（５２７■、２゜９ｍｍｏ／）、カルボニル ジイミダゾール（４７０■。
２９ｍｍｏｌ）及びりａロホルム５０ｍＬを５０”Ｃに１゜５時間温め、次に３ 　（Ｓ）　−１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキ シ４−フェニルブチルメチルアミン（８５２ａ＋ｇ、２．９ｍｍｏｆり、続いて トリエチルアミン（４０４ｍｇ、４．Ｏｍｍｏｌ）で処理した。混合液をさらに ２時間５０″Ｃに保持した後反応混合液を分液漏斗に入れた。クロロホルム溶液 を飽和炭酸水溶液、ＩＮ硫酸水素カリウム水溶液で２回、水で１回そしてブライ ンで１回洗った。有機層を過剰の無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮 して１．３８ｇの油か得られた。油を二酸化ケイ素のクロマトグラフにかけ、ヘ キサン／酢酸エチルで溶出して、Ｎ−〔〔（３（Ｓ）−３（（１，ｌ−ジメチル エトキシカルボニルアミノミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕 　〔メチルアミノカルボニル）））−Ｌ−ロイシンメチルエステル８７０■、６ ５％をガラス状泡として得た。ｌ：ｌヘキサン：酢酸エチルで溶出する二酸化ケ イ素のＴＬＣでは、Ｒｆ＝０．３５を示した。
パートＢ： パートＡからの精製した生成物（５８０■、１．２４ｍｍｏ！りを、水（１２ｔ ｔ’）中の水酸化リチウム（６５■、１．５ｍｍｏｉ７，１．２当量）及びメタ ノール（１５−）で処理した。反応液を室温で１３時間攪拌した。
溶液を真空中で濃縮し、水で希釈し、ＩＮ硫酸水素カリウムでｐＨ＝１の酸性と し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｎ−（（（３（Ｓ）−３（（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）〕〕アミノー２Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕　 〔メチルアミノカルボニル）））−Ｌ−ロイシンの５６０■をガラス状泡として 得た、ｍｐ＋４５−１４６℃１００％。
パートＣ： パートＢからの生成物（２１９＋ｎｇ、０．４８６ｍｍｏ−１＞、１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（７４，３■、０、　４８６ｍｍｏ　ｊ’）、１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９３，１■、０ 、　４８６ｍｍｏ　ｉ’）及びＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１ ０５■、０．４８６ｍｍｏＡ’）をｌＯｍＬのクロロホルムに溶解させた。溶液 を０°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５４■、０．５３４ｍｍ。
りをシリンジを通して加えた。反応液を０℃に１時間、さらに補足時間を室温に 維持した。反応液を分液漏斗に入れ、クロロホルムで希釈し、ＩＮ硫酸水素カリ ウム水溶液で２回、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで １回洗浄し、過剰の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して白色 の固体を得た。
固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、純粋なＮ（（（３（Ｓ）−３（（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）））−Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニ ンメチルエステルの１６０■、５４％を得た、ｍｐ１５０−ｔｓｔ’ｃ、ＴＬＣ ＳｉＯ□２：１酢酸エチル：ヘキサンＲｆ＝０．５０゜ パートＤ＝ パートＣからの生成物の試料（４８，６■、０．７９ｍｍｏｆ）を無水メタノー ルに溶解し、無水アンモニアで溶液が飽和するまで、０℃に処理した。反応液を ９６時間静置した後真空中で濃縮した。粗生成固体を、少量のイソプロピルアル コールと共にエーテルに溶解し、静置して純粋なＮ−（（３（Ｓ）　−３（（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル〕〕アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ ェニルブチル〕　（メチルアミノカルボニル〕（−Ｌ−ロイシル−し−フェニル アラニル〕〕〕アミドの結晶２１．４ｍｇ、４５％が得られた、ｍｐ１２０−１ ２２℃、ＴＬＣＳ　ｉｏｚ　１００％酢酸エチルＲｆ＝０゜３３゜ Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩。
ジオキサン中４Ｎ塩酸１０ｍＬ中のＢｏｃ−Ｌ−口イシル−Ｌ−フェニルアラニ ンメチルエステル（２，０１ｇ、５．１３ｍｍｏｊ７）の溶液を室温で４５分間 攪拌し、全溶液か固化した。固体をくだき、無水エーテルでスラリーとし、ブッ フナー漏斗による濾過で分離した。固体を真空中で乾燥し、Ｌ−ロイシル−し− フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩１．６５ｇ、９７％が得られ、その後の 反応への使用に適していた。
パートＢ ４０ｍＬのイソプロピルアルコール中の３　（Ｓ）−１゜ｌ−ジメチルエトキシ カルボニル、アミノ１．２　（Ｓ）−エポキシ４−フェニルブタン（１，３０ｇ 、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液をベンジルアミン（５２９■、４．９４ｍｍｏ！り により５０℃で１６時間処理した。溶液を真空中で濃縮して油を得、これｎ−ヘ キサンで粉末にし、Ｎ−（（３（Ｓ）　−３（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニルコアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕〕Ｎ−ベンジルア ミンの白色固体、１．３６ｇ、７４％、ｍｐ８７．５−８９．５°Ｃを得た。
パートＣ クロロホルムＳｍＬ中のし一ロイシルし一フェニルアラニンメチルエステル塩酸 塩（１７２，１■、０．５２４ｍｍｏｆ）の溶液をカルボニルジイミダゾール（ ８９゜２■、ｏ、５５ｍｍｏｊ７．１．０５当量）で処理した。
溶液を水浴で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５３■、０．５２４ｍｍｏｉ’） 、続いてイミダゾール（３５，６■、０．５２４ｍｍｏｆ）で処理した。溶液を ０．５時間０℃に維持した後、パートＢからのアミノアルコール（１９３，８ｍ ｇ、０．５２４ｍｍｏｆ）で処理した。溶液を室温に温め、３時間その温度に維 持した。反応混液を分液漏斗に移し、追加クロロホルムで希釈し、ＩＮ硫酸水素 カリウムで２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、 過剰の無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を 、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する二酸化ケイ素の、放射状クロマトグラフィー によって精製し、純粋なＮ−［（（３（Ｓ）−３−（（１，ｌ−ジメチルエトキ ソ力ルボニル〕〕アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕　〔ベ ンジルアミノカルボニル）））−Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニン〕〕〕　 メチルエステルの白色固体、２２６．８■、６３％を得た、ｍｐ６９．５−７０ ．５°Ｃｏ　Ｓ　ｉＯｔのＴＬＣｌ　：　１ヘキサン：エトキン酢酸Ｒｆ＝０． ６０゜ パートＤ： １　パートＣからの精製物の試料（５９，１■、０．８５ｍｍｏｆ）の３ｍＬメ タノール溶液を０°Ｃに冷却し、無水アンモニアで溶液が飽和するまで処理した 。混合液を２４時間室温に置き、真空中で濃縮して白色固体を生じた。この物質 をヘキサン／エチル酢酸から再結晶して純粋なＮ−（（（３（Ｓ）−３−（（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル〕〕アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ ェニルブチル〕　〔ベンジルアミノカルボニル〕〕〕−り一ロイシルーし一フェ ニルアラニンアミドの３９．９■、６９％を得た、ｍｐ１３７−１３８℃。
乾燥ジメチルホルムアミドｌ　ＯｍＬ中、４　（Ｓ）Ｉ。
ｌ−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル ベンタイノック酸（８００■、２．５９ｍｍｏｉ’）　、イミダシル（８４７■ 、１２．４３ｍｍｏＡ’）、第３級−ブチルジメチルシリルクロライド（９３７ ｍｇ、６．２２ｍｍｏｊ’）から成る溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真 空中で除き、残留物を酢酸エチルに溶解し：溶液を水、５％クエン酸水溶液、水 及びブラインで洗った。酢酸エチル溶液を過剰の無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮して厚い油を生じ、これを４０ｍＬのメタノールに溶解 した。
メタノール溶液は次に１０％炭酸カリウム水溶液の７ｍして処理した。１時間攪 拌後継液を真空中で濃縮し、残留物を水に溶かした。水層をＩＮ硫酸水素カリウ ムでｐＨ＝１の酸性とした後エーテルで３回抽出した。エーテル液を一緒にして 、ブラインで洗い、過剰の無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃 縮して、４（Ｓ）−１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フェニルペンタノイック酸の白色固体 １．ＯＯｇ、９８％が得られた。固体をｎ−ヘキサンから再結晶し、純粋な酸８ ０３■、７９％、ｍｐ１４８−１４９℃を得た。
パートＢ パートＡからの生成物（３００喀、０．７６ｍｍ。
ｚ＞　とトリエチルアミン（１５３■、１．５２ｍｍｏ！！、２．０当量）を３ ０ｍＬのトルエンに溶解して９０°Ｃに加温した。この攪拌溶液にジフェニルホ スホリルアジド（２１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｆ、１．０５当量）をシリンジ経 由で添加した。９０°Ｃて１．５時間後、溶液をＬ−ロイシル−し−フェニルア ラニンメチルエステル塩酸塩（２５１■、０．８０ｍｍｏｌ’）で処理した。溶 液を４５°Ｃで１６時間攪拌した後室温に冷却し、分液漏斗に移した。溶液を水 、ＩＮ硫酸水素カリウムで２回、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブライン で洗浄した。
次いで過剰の無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、生成物を、ヘキサン／酢 酸エチルで溶出する二酸化ケイ素の放射状クロマトグラフィーで精製し、純粋な 尿素Ｎ−（（（３（Ｓ）−３−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニルコアミ ノ２（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−フェニルブチル〕 　〔アミノカルボニル）））−Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニンメチルエス テルの２７０＋ｎｇ４５０％が得られた、ｒｎｐ　ｌ　４６パートＢからの生成 物（２５０＠、０．３５ｍｍ。
Ｉりのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム フルオライド８０．７ｍＬ、０゜７ｍｍｏ！！、２当量）のＩＮ溶液で処理した 。溶液を室温で１時間攪拌した後真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解 し、水、ブラインで４回洗浄し、過剰の無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、真空中で濃縮して、Ｎ−（（（３（Ｓ）−３−（（１，ｌ−ジメチルエトキシ カルボニル〕〕アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕　〔アミ ノカルボニル）））−Ｌ−ロインルーし一フェニルアラニンメチルエステルの白 色固体２００■、９６％か得られた、ｍｐ１８０−１８２℃、５ｉＯ７のＴＬＣ １００％エトキシ酢酸Ｒｆ＝０゜６４゜ パートＤ＝ バートＣからの生成物（２０，２ｍｇ、０．３４ｍｍ。
！りを１ｍＬのメタノールに溶解し、０°Ｃに冷却した。
溶液を無水アンモニアで飽和した後４８時間室温に維持した。溶媒を真空中で除 去して白色の固体を得、メタノールで再結晶して純粋なＮ−（（（３（Ｓ）−３ −（〔１，ｌ−ジメチルエトキシカルボニル〕〕アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ −４−フェニルブチル〕　〔アミノカルボニル）））−Ｌ−ロイシル−し−フェ ニルアラニンアミド、１９．５■、９７％を得た、ｍｐ１８７−１８８℃（ｄｅ ｃ）、５ｉＯｔのＴＬＣ１００％エトキシ酢酸Ｒｆ＝０．２９゜ 例４７ 例４６に示す方法に従って、表１６と１７に示す化合物が製造された。
表１６ Ｉ　Ｏ）［Ｒ’　Ｒ ２−Ｌ−Ｌａｕ−ＯＨ＠　−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＪ）Ｚ−Ｌ−Ａｊｒコ＋　Ｌ＠ｕ −ＰＭＯＣＨ，ＨＢｏｃ ４−　Ｌａｕ−Ｐｈ＊−Ｎｉ１２ＨＢｏｃフ、　Ｌ＠ｕ？ｆＨｃＨｚｃ６Ｈ５Ｈ Ｂｏａ８、　ＣＭ２Ｃ，Ｈ，２−Ｎａｐ　Ｂｏａ９、　２−Ｎａｐ　２−Ｎａｐ 　Ｂｏａ１２−　’　Ｐｈ＠ＬａｕＰｈ＠ＮＨｚ　ＨＢＯＣ”（Ｒ）Ｃ−２にお ける立体化学 表１７ ＥｒＩｔｒｙ　Ｂ　Ｒ １、ＬａｕＰＭ−ＯＭ＠　ＣＭ、５ＣＨ３２、ＬａｕＰＭ−ＮＨ２ＣＨ，ＳＣＨ 。
コ、　Ｌａｕｇｈｓ−ＮＯ，ＣＭ、０Ｈ２０−４、ＬｓｕＰｈａ−ＯＭ＠　ロ１ ．ＣＭｚＯＨ。
５、　ＧｌｎＡｒｇ−ＮＨ，ＣＭ、ＣＭ２ＣＭ。
６、　ＬａｕＰｈｅ−ＮＯ，２−Ｎａｐｈｔｈｙ１例４６に示す方法に従って表 １８と１９ｉこ示す化合物が製造された。
表１８ ３＋Ｃ，鴫−茸１　Ｂｅｅ ４、　Ｃ，ｆ％ｃｌ〜　ＯＬ ５、　ｅ、Ｉｔ、ｌコー　１ｘｎｘｏｙｌＬ　ｅｙｅ工ａｈ＠買ｙ工ｍｅｔｈｙ ｌ　ｅｂｇフ、　２−１昌ｐｈｔｈｙＬ論・ｔｈｙｌ　ｃｂ冨１、　（イ）１本 ２、　Ｎｉｉ’Ｂｕ 例４９ 表２０の化合物は、例４６に示す一般化された方法に従って製造された。
１　（ＣＨ，）、Ｃ− コ・　（ｃｉｔ、）、ｃ五− ４−Ｃ，Ｈ。
ｓ、　２−ｑｕｉｎｏｙｌ ６、　（ＣＭ、）３Ｃ−ＮＨ− フ＋　Ｃ町、ＣＭ２ＣＨ，ＣＭ、ＮＨ−８、（Ｃ３）、Ｃ０− ９＋　Ｃ，Ｈ，ＣＭ、ＣＭ、− １６−（）：）（：、％０！α− ＬＬ−（ＯＨ，）２叩ＣＨ，Ｏ Ｌ２．　Ｃ，Ｈ，ＯｃＨ，− １コ＋　Ｃ）１３ｃＨ，ｅＨ，− ｚ４−　２−ｎａｐｈｔｈｙｌ− ＬＩ　Ｃ６Ｈ，ＣＭ、ＮＨ− １ｇ　＋　（ＯＨ３）　２ＨＭＣＩ（、−１）＋　（ＣＭ、）、ＣＣＨ，− １ａ−Ｃ，〜可、０− １ｉ１＋ＣＭ、ＱＣ６Ｈ，ｃＨ，０− ２ＣＬ　Ｃ，Ｈ，ＣＭ（ＣＭ、）Ｏ− ２１＋（ＣＭ３ンｚＣＨ−０− 表２０の続き Ｅｎｔｒｙ　Ｂ ２２、Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−ＣＨ，Ｏ−２コ、　Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ−Ｇ ！２ｏ−２４、Ｃ，町ン ２５、　０１．ＣＨ，ＯＬ、０− ２６、　０１．ｃ！！２Ｏ− ２）、　ｃａＡａ与÷ ２ａ、１ｃｌＩ３）ｘ−÷ ２９、Ｃ，−→− コｏ、　２−ｒｉａｐｈｔｈｙｌ−０−コ１．　Ｃｙｃｌｏｈａｒｙｌ−０− 例５０ 式のビス−ｔ−ブチル尿素化合物は、 次の方法に従って製造された。
パートＡ： ３　（Ｓ）　−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２−（Ｓ）エポキシ−４− フェニルブタンの溶液（１２，０２ｇ、４０．４ｍｍｏｉ）を、前に述べたよう に過剰のイソアミルアミンで処理して、Ｎ　（３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ ニル−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルア ミンの１２．０６ｇ、７８％が得られた、ｍｐ１３０−１３２°Ｃ，ＭＨ”ｍ／ ｚ＝３８５゜ パートＢ： パートＡからの生成物（４７０，６ｍｇ、１．２２ｍｍｏＩりを、前に述べたよ うに１当量のｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートの１当量で処理して、（２Ｒ，３ Ｓ）−３（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミド−１−イソアミル−１−（ｔ ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの５５０ ■、９３％か泡状て得られた、ＭＨ”　ｍ／ｚ＝４８４゜バートＣ・ パートＢからの生成物（５００■、１．０３ｍｍ。
ｌ）は、１０％パラジウム−カーボン触媒の存在で水素添加され、（２Ｒ，３Ｓ ）−３−アミノ−１−イソアミル−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル）ア ミノ−４−フェニル−２−ブタノールの３５６■、９９％か油状で得られた。
パートＤ： テトラヒドロフラン２ｍＬ中のバートＣからの生成物（１９７，１■、０．５６ ４ｍｍｏｆ’）に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（５５，９■、０．５６４ ｍｍ。
！りをシリンジを経由して加えた。混合物を３時間室温に置いた後真空中で濃縮 して白色泡状の（２Ｒ，３Ｓ）ミノ−４−フェニル−２−ブタノール、２４０■ 、９５％　を得プこ、ｍｐ７９−８１　°Ｃ，ＭＨ”　ｍ／ｚ＝４　４　９　。
例５１ 本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有効である。以下に述べる酵 素分析を利用して、この明細の例に示す化合物は、ＨＩＶ酵素を阻害した。本発 明の好ましい化合物とそれらのＴＣ５０（阻害濃度５０％、すなわち、阻害化合 物か酵素活性を５０％まで減少させる濃度）の計算値を表２１に示しである。酵 素法は以下に記載する。基質は２−アミノベンゾイル−１１’ｅ−ＮＩｃｅ−Ｐ ｈｅ　（Ｐ−Ｎｏｔ　）　−Ｇｊ！ｎ−ＡｒｇＮＨ２である。陽性対照はＭＶＴ 　−１０１（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｍ、ｅｔａｌ。
５ｃｉｅｎｃｅ、２４６．１１４９　（１９８９）分析條件は次の通りである： 分析緩衝液：２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６，４２０％グリセロール １ｍＭ　ＥＤＴＡ １ｍＭ　ＤＴＴ Ｏ，１％　ＣＨＡＰＳ 上記の基質はＤＭＳＯに溶解し、分析緩衝液で１０倍に稀釈する。分析における 最終基質濃度は８０μＭである。
ＨＩＶプロテアーゼは分析緩衝液で希釈、最終酵素濃度は、分子量１０．７８０ に基き、１２．３ナノモルである。
表２１ ＣＤＭＰ−ｎｃｌ　１Ｌ含１ｆｉ　工Ｃ，。
ＤＭＳＯの最終の濃度は１４％、グリセロールの最終濃度は１８％である。試験 化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、試験濃度の１０倍にＤＭＳＯで稀釈する。調製酵 素のｌＯμｌを添加して、混合し、混合液を環境濃度で１５分−間培養する。酵 素反応は４０μｌの基質の添加によって開始される。蛍光の増加が環境温度にお ける４時間点（０，８，１６及び２４分）でモニターされる。各分析は２個のウ ェルで行われる。
例５２ 表９に記載した化合物の有効性は、上記の酵素分析とＣＥＮ細胞分析で決められ た。
急性の感染細胞のＨＩＶ阻害分析方法は、本質的には、Ｐａｕｗｌｅｓ　ｅｔ　 ａｌ、Ｊ、Ｖｉｒｏｌ、Ｍｅｔｈｏｃｓ２０，３０９−３２１　（１９８８）に より報告された自動化されたテトラゾリウムをベースとした比色分析である。分 析は、９６のウェルの組織培養プレートで行われた。ＣＥＮ細胞、ＣＤ４”細胞 系は、１０％ウシ胎児血清で補強したＲＰＭＩ−１６４０倍地（ＣｆｂＣＯ）中 で増殖した後ポリブレン（２Ｒｇ／ｍｌ＞で処理した。ｌＸｌ０’細胞を含む借 地の８０μ！容量は、組織培養プレートの各ウェルに分配された。各ウェルに、 目的の最終濃度に到達するため組織培養借地に溶かした１００μｌ容量の試験化 合物（または対照として試験化合物なしの借地）を添加し、細胞を３７°Ｃで１ 時間保温した。ＨＩＶ−１の冷凍培養を５Ｘ１０’ＴＣＩＤＩ。／−の濃度（Ｔ （ＩＤ、。＝組織培養で５０％の細胞か感染するウィルスの用量）まで培養借地 で希釈し、ウィルス試料の２０μ！容量を（ウィルスの１０００ＴＣＩＤｉ。
を含む）試験化合物を含むウェルと単に借地のみのウェル（感染対照細胞）に加 えた。いくつかのウェルかウィルスのない培養借地（非感染対照細胞）を受けた 。同様に、試験化合物の固有毒性が、試験化合物を含むいくつかのウェルにウィ ルスなしの借地を添加することによって決定された。結論として、組織培養プレ ートには次の実験が含まれた。
実験２と４では、試験化合物の最終濃度は１１１０、ｌＯＯ及び５００μｇ／− であった。アジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン（ｄｄ　Ｉ）の 何れかか陽性の薬剤対照として含まれた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終 ＤＭＳＯ濃度がとんな場合も１．　５％を超えないように組織培養借地で希釈し た。ＤＭＳＯを適当な濃度で、すべての対照ウェルに添加した。
ウィルスの添加に続いて、細胞を、湿らせた５％炭酸ガス雰囲気中で７日間３７ °Ｃに保温した。望むならば、試験化合物を０．２及び５日目に添加することも てきる。
感染後７日目に、各ウェル中の細胞を再懸濁し、各細胞懸濁液の１００μ！試料 を分析用に取り出した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２， ５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド（ＭＴＴ）の５■／−溶液の２０μｌ容 量を各ｌｏｏμＩ２１Ｂ胞懸濁液に添加し、細部を５％炭酸ガス雰囲気中で４時 間２７°Ｃに保温した。この保温の間、ＭＴＴは生きた細胞によって代謝的に減 少し、結果として細胞中に着色したホルマザン生成物を生ずる。各試料に、０． ０１Ｎ塩酸中の１０％ドデシル硫酸ナトリウムの１００ｔｌｆを、細胞を溶解す るために添加し、試料を一夜保温した。分子考案ミクロプレート読み取り装置を 用いて各試料について５９０ｎｍの吸収が測定された。各−組のウェルの吸収値 は、細胞毒性と抗ウイルス効力による試験化合物と同じく、ウィルス対照感染と 、非感染対照細胞応答を評価するために比較される。
表２２ Ｃｃｎｘｐｏｕｒｒｄ　ＸＣ，。ＥＣ，、ＴＯ。
本発明の化合物は、無機または有機酸由来の塩の形で用いることができる。これ らの塩は次のものを含むが、これに限定はされない：酢酸塩、アジペート、アル ギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホン酸塩 、硫酸水素塩、ブチレート、キャンホレート、樟脳スルホン酸塩、ジグルコネー ト、シクロペンタンプロピオネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グ ルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩へミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノ エート、フマレート、塩酸塩、ハイドロプロミド、ハイドロヨーダイト、２−ヒ ドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、 ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、バルモン酸塩、ペク チン酸塩、バーサルフェート、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、コ ハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン 酸塩。
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、また塩化ブチル、ヨー 化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びシ アミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリステイル及び ステアリル塩化物、臭化物及びヨー化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジル、 及びフェネチル臭化物その他のようなアラルキルハロゲン化物のような剤で、第 ４級化させることができる。水または油可溶または分散できる生成物がそれによ って得られる。
薬剤として適した酸添加塩を形成するために用いる可能性がある酸の例には、塩 酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、また、シュウ酸、マレイン酸、コ／％り酸 及びクエン酸のような有機酸が含まれる。他の例としては、ナトリウム、カリウ ム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金 属または有機塩基の塩が含まれる。
単一または分割して宿主に投与される毎日の全投薬量は、例えば０００１から１ ０■／　ｋｇ体重、日ぞしてより普通には０．Ｏｌから１■の量であってよい。
投薬量単位組成物、それによって毎日の投薬量となる約数の量か含まれるだろう 。
単一の投薬量製剤を作るため担体物質と組合わせる活性成分の量は、治療される 宿主と、投与の特別な型によって変化するだろう。
しかしなから、特別な患者についての特別な投与量濃度は、用いられる特別な化 合物の活性度、年令、体重、一般健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、排 泄割合、薬剤の組合わせ、及び治療を受ける特別な疾患の程度を含んだ要因の変 化に依存するだろう。
本発明の化合物は、従来の毒性のない薬剤として適当な担体、補助薬剤、また望 ましい賦形剤を含んだ投薬量単位の製剤として、吸収スプレィ、直腸経由または 局所的に、経口または非経口的に投与してよい。局所投与にはまた、経皮バッチ またはイオントホレス装置のような経皮的な投与の使用も含めてよい。ここに用 いる非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射あるいは点 滴技術か含まれる。
注射用製剤、例えば、無菌注射用水溶性または油性の懸濁液は、適当な分散剤ま たは湿潤剤及び懸濁剤を用い既知の技術によって製剤されてよい。無菌注射用製 剤はまた、毒性のない非経口的に適当な稀釈剤または例えば、１．３−ブタンジ オール溶液のような溶剤の、無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。使 用してよい良好な賦形剤及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナト リウム溶液かある。さらに、無菌の固定油か溶媒または懸濁媒質として慣習的に 用いられる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含むとんな低 刺激性の固体油でも用いてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射用製 剤に用いられる。
直腸投与用の座薬は、普通の温度では固体であるが直腸温度では液体になり、そ れて腸内に薬剤か溶は出すココアバターやポリエチレングリコールのような適当 な非刺戟性の賦形剤と薬剤を混ぜて製剤することができる。
経口投与用の固形投薬量型には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び粒剤か含まれ る。このような固形投薬量型では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまた はデンプンのような、少なくとも１種の不活性希釈剤を含めてよい。このような 投薬量形態はまた、普通、実際的には、不活性希釈剤以外の補足物質、例えばス テアリン酸マグネシウムのような、滑剤を含めることができる。カプセル、錠剤 、丸薬のような場合には投薬量形態はまた緩衝剤から成る。錠剤と丸薬は１．腸 溶性コーチイブで補助的に製剤することができる。
経口投与用の液体投薬量型には、水のような、技術的に普通に用いられる不活性 希釈剤を含む薬剤として適当なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリ キシルを含めてよい。これらの組成はまた、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、ま た甘味剤、調味剤及び芳香剤のような賦形剤から成ってもよい。
発明化合物は、単独の活性薬剤として投与することかできるけれども、それらは また、１つまたはそれ以上の免疫調節剤、抗ウィルス剤または他の抗感染剤と組 合わせて用いることかできる。組合わせ剤で投与されるとき、治療薬は同時にま たは異なる時間に与えられる分離組成として製剤することかできるし、あるいは また、治療薬は単独組成として投与することもできる。
上述のことは、発明の単なる例示であり、発明を、開示した化合物に限定するも のではない。専間の技術者には自明な変動や変化は、請求の範囲に定義されてい る発明の範囲や性質に含まれるものと解釈されるべきである。
前述の例は、一般的にあるいは特異的に記述した反応物及び／または、前述の例 に用いた本発明の操作条件を置換することによって、同様に首尾よく繰返すこと かできる。
前述のことから、専門的な技術者であれば本発明の本質的な特徴を容易に確かめ ることができ、その精神と範囲を逸脱することなく、色々な用途や条件に適合さ せるように本発明を色々と変化させ修正させることが可能である。
補正書の写しく翻訳文）提出書（畔Ｉ！１１１８４条）８）平成５年５月１８６ １、特許８ｓの表示ＰＣＴ／ｕｓ９＋１０８５８２３、特許出願人 氏名（名称）　モノサンド　カンパニー補正 レトロウィルス感染の治療に有効である化合物はまた、ＦＲ−Ａ−２６２０４５ １に記載されている。
１、式： によって表される化合物または薬剤として許容されるそれの塩、前駆薬剤または エステルであり、式中ＡはＲ１Ｒ１２及び式：〜 Ｒ１２は、式： によって表されるラジカルであり、式中、Ｘ１′は、先にＸＩ　として規定され た通りであり：Ｚは、炭素または５（０）を表し、Ｗは、水素及びＲ５によって 規定されるラジカルを表し、もしもＸＩ＋か酸素であればＷは存在せず、Ｒ１４ は、Ｒ１及びＲ３について規定されるようなラジカルを表し、あるいは、Ｒ１４ とＷはＸＩ′と共に、残りの部分が炭素である４から８員環の飽和または不飽和 の環状化合物を形成する。
２、式： によって表される請求の範囲第１項記載の化合物、または薬剤として許容される それの塩、前駆薬剤またはエステルであり、式中、Ｒ″は〜 ２３、式： によって表される請求の範囲第１項記載の化合物、または薬剤として許容される それの塩、前駆薬剤またはエステルであり、式中、〜 ４５　式。
によって表される請求の範囲第１項記載の化合物、または薬剤として許容される それの塩、前駆薬剤またはエステルであり、式中、〜 ７４、請求の範囲第１項、第２項、第２３項または第４５項記載の化合物のどれ でもと、薬剤として許容される担体から成る薬剤組成物。
７５、請求の範囲第７４項記載の組成物をプロテアーゼを阻害する量で投与する ことから成るレトロウィルスプロテアーゼを阻害する方法。
７６、レトロウィルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ７５項記載の方法。
７７、請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るレトロ ウィルス感染を治療する方法。
７８、レトロウィルス感染は、ＨＩＶ感染である請求の範囲第７７項記載の方法 。
７９、請求の範囲第７４項記載の有効量を投与することから成るＡＩＤＳを治療 する方法。
８０、請求の範囲第７４項記載の組成物をプロテアーゼを阻害する量で投与する ことから成るレトロウィルスプロテアーゼを阻害する方法。
８１、レトロウィルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ８０項記載の方法。
８２、請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るレトロ ウィルス感染を治療する方法。
８３、レトロウィルス感染は、ＨＩＶ感染である請求の範囲第８２項記載の方法 。
８４、請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るＡＩＤ Ｓを治療する方法。
８５、請求の範囲第７４項記載の組成物をプロテアーゼを阻害する量で投与する ことから成るレトロウィルスプロテアーゼを阻害する方法。
８６、レトロウィルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ８５項記載の方法。
８７、請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るレトロ ウィルス感染を治療する方法。
８８、レトロウィルス感染は、ＨＩＶ感染である請求の範囲第８７項記載の方法 。
８９、請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るＡＩＤ Ｓを治療する方法。
９０、請求の範囲第７４項記載の組成物を、プロテアーゼを阻害する量で投与す ることから成るレトロウィルスプロテアーゼを阻害する方法。
９１、レトロウィルスプロテアーゼは、ＨＩＶブロテア−ゼである請求の範囲第 ９０項記載の方法。
９２．請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るしトロ ウィルス感染を治療する方法。
９３、レトロウィルス感染は、ＨＩＶ感染である請求の範囲第９２項記載の方法 。
９４　請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るＡＩＤ Ｓを治療する方法。
国際調査報告 ！？ｍ　Ｐｃｔ製ｔｏ　＋−−−−１１ｍ１１２１１−　Ｎａ＋２１　ｍ国際調 査報告 ＬＩＳ　９１０１３５８２ Ｓ＾　５４４５３ フロントベージの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　ＡＤ Ｙ　９３６０−４Ｃ３１／４１５　９３６０−４Ｃ ３１／４４５　９３６０−４Ｃ ３１／４７　９３６０−４Ｃ ３１１５０５９３６０−４Ｃ ３７／６４　ＡＥＤ　８３１４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ２７１／１０　７１８８−４Ｈ２７５／２４　７１８８−４Ｈ ３１１／３１　７４１９−４Ｈ ３１３１０６７４１９−４Ｈ ３２５１０２’ｎ０６−４Ｈ ３３３１０２７１０６−４Ｈ ３３５１０６７１０６−４Ｈ ３３５／１４　７１０６−４Ｈ ３３５／１６　７１０６−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２０７／１６　８３１４−４Ｃ２１１／１６　９１６５−４Ｃ ２１３／８１　６７０１−４Ｃ ２１５／４８　７０１９−４Ｃ ２３５１０８７２５２−４Ｃ ２３９／３８　８６１５−４Ｃ ２４１／４２　８６１５−４Ｃ Ｉ ２９５／２０　Ａ　６７０１−４Ｃ Ｚ　６７０１−４Ｃ ３０７／７９　７２５２−４Ｃ ４０１／１２　２０７　８８２９−４Ｃ２１１８８２９−４Ｃ ＣＯ７Ｋ　５１０６　Ｚ　８３１８−４Ｈ５１０８８３１８−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ 、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、Ａ Ｕ、ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、５Ｕ（７２）発明者　 ゲットマン、ダニエル　ボールアメリカ合衆国６３１４６　ミズーリ州セントル イス、サミット　リッジ　ドライブ （７２）発明者　リン、コー　チユングアメリカ合衆国６３１４６　ミズーリ州 セントルイス、ポロ　パーク　ドライブ １２７９０・ （７２）発明者　ロジャー、ドナルド　ジョセフ、ジュニアアメリカ合衆国６３ １１４　ミズーリ州セントルイス、ハーフムーン　ドライブ ２３４６　、　アパートメント　１ （７２）発明者　タリー、ジョン　ジェフリイアメリカ合衆国６３０１７　ミズ ーリ州チェスターフイールド、アミスフ　コート１５１０

Claims (97)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物で、式中ＡはＲ、Ｒ１３及び式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ によって表されるラジカルであり、ここでＲは、水素及びアルコキシカルボニル 、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロカルキルカルボニル、 シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノ イル、アルカノイル、アロイル、アリルオキシカルボニル、アリルオキシアルカ ノイル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロ シクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアラルコ キシカルボニル、ヘテロアリルオキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、 アリル、アラルキル、アリルオキシアルキル、ヘテロアリルオキシアルキル、ヒ ドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、アラ ルキルアミノアルキルカルボニル、アミノアルカノイルラジカルス、アルキルア ミノアルキルカルボニル及び置換基がアルキル、アリル、アラルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、ヘテロア ルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルであるモノ−及びジ置換アミノ アルカノイルラジカルを表し； Ｒ２は、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またＲ ■が水素原子とアルキルラジカルを表す−ＯＲ９、−ＳＲ９、及びハロゲンラジ カルから選ばれた基により任意に置換されたアラルキルラジカルを表し； Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ ル、アリル、アラルキル、及びヘテロアラルキルラジカルを表し； Ｘ１は、酵素、窒素またＲ１７が水素とアルキルラジカルを表すＣ（Ｒ１７）を 表し； ＹとＹ１は、独立に酵素と硫黄を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は、独立 に、水素及びＲ３により規定されるラジカルを表し、あるいはＲ４とＲ５及び／ またはＲ１１とＲ１２は、それらに結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキ ルとヘテロアリルラジカルを表し、あるいはＲ１１とＲ１２は、それらに結合す る炭素原子と共にシクロアルキルとアリルラジカルを表し；Ｒ６は、水素及びＲ ３として規定されるラジカルを表し； Ｂは、Ｒ５及び式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、式中、Ｒ７は、Ｒ３及びバリン、イソロイシン、グリシン、アラニン 、アロイソロイシン、アスパラギン、ロイシン、グルタミン及びｔ−ブチルグリ シンから選ばれたアミノ酸側鎖として規定されたラジカルを表し； また、Ｒ■はアミノ酸のアミド誘導体を示す、ラジカルを表している。
  2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表される化合物、または薬剤として許容される、それの塩、前駆薬剤ま たエステルであり、式中、Ｒ２は、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル及びアラルキルラジカルであり；Ｒ３とＲ４は、独立に、水素 、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリル、 アラルキル及びヘテロアラルキルラジカルであり； Ｒ７は、アルキルラジカル及びグルタミン、バリン、イソロイシン、グリシン、 アロイソロイシン、アスパラギン、ロイシン、アラニン及びｔ−ブチルグリシン から選ばれるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ■は、アミノ酸のアミド誘導体及びＲ１６がＲ３で定められるようなラジカル である式ＮＨＲ１６によって示されるラジカルを表し；そして Ｒ１３は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表されるラジカルであり、式中Ｘ１１は先のＸとして規定され、Ｚは炭 素またはＳ（Ｏ）を表し、Ｗはないかまたは水素及びＲ５として規定されるラジ カルを表し、もしＸが酸素であればＷは存在せず、Ｒ１４は、Ｒ１及びＲ３とし て規定されるようなラジカルを表し、あるいはＲ１４とＷはＸと共に、残りの部 分が炭素である４員環から８員環の飽和または不飽和の環状化合物を形成するラ ジカルを表している。
  3. ３．Ｒ２はアルキル、アラルキル及びシクロアルキルアルキルラジカルを表す請 求の範囲第２項記載の化合物。
  4. ４．Ｒ２はＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ｎ−ブチル、イソーブチル、ベンジル、２ −ナフチルメチル及びシクロヘキシルメチルラジカルである請求の範囲第２項記 載の化合物。
  5. ５．Ｒ２アラルキルラジカルを表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  6. ６．Ｒ２ベンジル及び２−ナフチルメチルラジカルを表す請求の範囲第２項記載 の化合物。
  7. ７．Ｒ２はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、 アリル、アラルキル及びヘテロアラルキルラジカルを表す請求の範囲第２項記載 の化合物。
  8. ８．Ｒ３は、アルキルラジカルを表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  9. ９．Ｒ３は、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルラジカルを表す請求の 範囲第２項記載の化合物。
  10. １０．Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルラジカ ルを表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  11. １１．Ｒ３は、アリル及びアラルキルラジカルを表す請求の範囲第２項記載の化 合物。
  12. １２．Ｒ３は、水素である請求の範囲第２項記載の化合物。
  13. １３．Ｒ３は、水素及びメチル、シクロヘキシルメチル、ｎ−ブチル、イソ−ブ チル、イソ−アミル、ネオ−ペンチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、パ ラ−メチルベンジル及び２−ナフチルメチルラジカルを表す請求の範囲第２項記 載の化合物。
  14. １４．Ｒ４は、水素を表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  15. １５．Ｒ７は、ロイシン、イソロイシン、バリン及びアスパラギンから選ばれる アミノ酸側鎖を表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  16. １６．Ｒ７は、ロイシン側鎖を表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  17. １７．Ｒ７は、イソ−ロイシン、バリン及びアスパラギン側鎖を表す請求の範囲 第２項記載の化合物。
  18. １８．Ｒ８は、ロイシン及びフェニルアラニンから選ばれるアミノ酸のアミド誘 導体を表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  19. １９．Ｒ■は、イソロイシン及びバリンから選ばれるアミド誘導体を表す請求の 範囲第２項記載の化合物。
  20. ２０．Ｒ■は、Ｒ１６がＲ３について規定されるようなラジカルである式ＮＲ１ ６によって示されるラジカルを表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  21. ２１．Ｒ１３は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、Ｒ１４はＲ３について規定されるようなラジカルを表す請求の範囲第 ２項記載の化合物。
  22. ２２．Ｒ１３は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル を表す請求の範囲第２項記載の化合物。
  23. ２３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物またはそれらの薬剤的に許容される塩、賦形薬またはエステル であり、式中、Ｒ２は、アルキル、アリル、シクロアルキル及びアラルキルラジ カルであり； Ｒ３とＲ■は、水素及びアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヘテロシクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロアラルキル及びヘテロアリ ルラジカルを表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｒ３について規定されるようなラジ カルを表し、あるいは、Ｒ４とＲ５、またはＲ１１とＲ１２は、それらに結合す る窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリニジル、モルホリニル及びピペラジニ ルラジカルを表し、 Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、酸素及び窒素を表し、もしＸ１が酸素ならばＲ５及び／また はＲ１２は存在せず；ＹとＹ１は、独立に酸素と硫黄を表している。
  24. ２４．Ｒ２は、アルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキルラジカルで、 それらは、ハロゲンラジカル及びＲ■がアルキルラジカルである式−ＯＲ９及び ＳＲ■によって示されるラジカルである請求の範囲第２３項記載の化合物。
  25. ２５．Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル及びアラルキルラジカルである請求の 範囲第２３項記載の化合物。
  26. ２６．Ｒ２は、アルキルラジカルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  27. ２７．Ｒ２は、アラルキルラジカルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  28. ２８．Ｒ２は、シクロアルキルアルキルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物 。
  29. ２９．Ｒ２は、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ベンジル 、２−ナフチルメチル及びシクロヘキシルメチルを表す請求の範囲第２３項記載 の化合物。
  30. ３０．Ｒ２は、ｎ−ブチル及びイソ−ブチルラジカルを表す請求の範囲第２３項 記載の化合物。
  31. ３１．Ｒ２は、ベンジル及び２−ナフチルメチルを表す請求の範囲第２３項記載 の化合物。
  32. ３２．Ｒ２は、ｎ−ブチルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  33. ３３．Ｒ２は、シクロヘキシルメチルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  34. ３４．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、アルキル、アル ケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテ ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリル、アラルキル及びヘ テロアラルキルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  35. ３５．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立にアルキルラジカル を表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  36. ３６．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、アルケニルラジ カルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  37. ３７．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、ヒドロキシアル キルラジカルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  38. ３８．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、シクロアルキル 及びシクロアルキルアルキルラジカルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  39. ３９．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、ヘテロシクロア ルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルラジカルを表す請求の範囲第２３項記 載の化合物。
  40. ４０．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、アリル及びアラ ルキルラジカルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  41. ４１．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、ヘテロアラルキ ルラジカルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  42. ４２．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、約２から約５の 炭素原子をもつアルキルラジカルを表す請求の範囲第２３項記載の化合物。
  43. ４３．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、約２から約５の 炭素原子をもつアルキルラジカル、シクロアルキルアルキルラジカル、アラルキ ルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル及びヘテロアリルラジカルを表す請 求の範囲第２３項記載の化合物。
  44. ４４．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、メチル、 イソ−プロピル、イソ−ブチル、イソーアミル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル 、ネオ−ペンチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メチルベンジル 、２−ナフチルメチル及びシクロヘキシルメチルラジカルを表す請求の範囲第２ ３項記載の化合物。
  45. ４５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表される化合物または、それの薬剤的に許容できる塩、前駆薬剤または エステルであり、式中、Ｒ２は、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル及びアラルキルラジカルを表し、これらのラジカルは、Ｒ■が水 素及び１から約４の炭素原子をもつアルキルラジカルを示す−ＯＲ９、ＳＲ９及 びハロゲンラジカルから選ばれる基によって随意に置換されるラジカルであり； Ｒ３は、水素、及びアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテ ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリル、アラルキル及びヘ テロアラルキルラジカルを表し； Ｒ４とＲ５は、独立に、水素及びＲ３について定義されるようなラジカルまたは 、これらと結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル 及びピペラジニルラジカルを示すラジカルを表し；Ｙは、酸素と硫黄を表し；そ して Ｒ１３は、Ｒについて定義されるようなラジカル及び式：▲数式、化学式、表等 があります▼ によって表されるラジカルを表し、式中、Ｘ１１はＸ１について先に規定した通 りであり、Ｚは炭素またはＳ（Ｏ）を表し、Ｗは水素及びＲ５によって規定され るラジカルであり；また、Ｒ１４はＲ１及びＲ３について規定したラジカルまた はＲ１４とＷがＸ１１と共に、残りの部分が炭素である４から８員環の飽和また は不飽和の環状化合物で、Ｘ１１が酸素のときにＷは存在しない、ラジカルを表 している。
  46. ４６．Ｒ２は、アルキル、アラルキル及びシクロアルキルアルキルラジカルを表 す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  47. ４７．Ｒ２は、アラルキルラジカルを表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  48. ４８．Ｒ２は、アルキルラジカルを表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  49. ４９．Ｒ２は、シクロアルキルアルキルラジカルを表す請求の範囲第４５項記載 の化合物。
  50. ５０．Ｒ２は、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ベンジル及び２−ナフチルメチルラジ カルを表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  51. ５１．Ｒ２は、イソ−ブチル、ノルマル−ブチル及びシクロヘキシルメチルを表 す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  52. ５２．Ｒ２は、アラルキル及びシクロアルキルアルキルラジカルを表す請求の範 囲第４５項記載の化合物。
  53. ５３．Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素及びアルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル 、アリル、アラルキル及びヘテロアラルキルラジカルを表す請求の範囲第４５項 記載の化合物。
  54. ５４．Ｒ３及びＲ４は、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリル、アラ ルキル及びヘテロアラルキルラジカルを表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  55. ５５．Ｒ５は、水素を表す請求の範囲第５４項記載の化合物。
  56. ５６．Ｒ３及びＲ４は、独立に、アルキル及びアルケニルラジカルを表す請求の 範囲第５５項記載の化合物。
  57. ５７．Ｒ３及びＲ４は、独立に、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル アルキルラジカルを表す請求の範囲第５５項記載の化合物。
  58. ５８．Ｒ３及びＲ４は、独立に、アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシ クロアルキルアルキルラジカルを表す請求の範囲第５５項記載の化合物。
  59. ５９．Ｒ３及びＲ４は、独立に、アルキル、アリル、ヘテロアラルキル及びアラ ルキルラジカルを表す請求の範囲第５５項記載の化合物。
  60. ６０．Ｒ３及びＲ４は、独立に、アルキルラジカルを表す請求の範囲第５５項記 載の化合物。
  61. ６１．Ｒ３及びＲ４は、独立に、イソ−プロピル、イソーブチル、イソ−アミル 、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ブチルラジカルを表す請求の範囲 第５５項記載の化合物。
  62. ６２．Ｙは酸素を表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  63. ６３．Ｙは酵素を表す請求の範囲第５５項記載の化合物。
  64. ６４．Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである請求の範囲第４５項記載の化合物。
  65. ６５．Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルである請求の範囲第５５項記載の化合物。
  66. ６６．Ｘ１１は窒素を表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  67. ６７．Ｘ１１は窒素を表す請求の範囲第５５項記載の化合物。
  68. ６８．Ｘ１１はＣ（Ｈ）を表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  69. ６９．Ｘ１１は酸素を表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  70. ７０．Ｒ１３は、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカ ルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクリ ルカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル及びヘテレオアロイルラジカルを 表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  71. ７１．Ｒ１３は、アロイル、アラルコキシカルボニル及びヘテロアロイルを表す 請求の範囲第４５項記載の化合物。
  72. ７２．Ｒ１３は、カルボベンゾキシ及びターシャリーブトキシカルボニルを表す 請求の範囲第４５項記載の化合物。
  73. ７３．Ｒ１３は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のラジカルを表し、式中、Ｘ１１は炭素、酸素及び窒素を表し、Ｚは炭素または Ｓ（Ｏ）を表し、Ｗは水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ アルキルアルキル、アリル、アラルキル及びヘテロアラルキルラジカルを表し、 もしもＸ１１が酸素であればＷは存在せず；またＲ１４はＲ１及びＲ３について 規定したようなラジカルを表す請求の範囲第４５項記載の化合物。
  74. ７４．請求の範囲第１項記載の化合物と薬剤として許容される担体からなる薬剤 組成物。
  75. ７５．請求の範囲第２項記載の化合物と、薬剤として許容される担体から成る薬 剤組成物。
  76. ７６．請求の範囲第２３項記載の化合物と、薬剤として許容される担体から成る 薬剤組成物。
  77. ７７．請求の範囲第４５項記載の化合物と、薬剤として許容される担体から成る 薬剤組成物。
  78. ７８．請求の範囲第７４項記載の組成物をプロテアーゼを阻害する量で投与する ことから成るレトウイルスプロテアーゼを阻害する方法。
  79. ７９．レトウイルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第７ ８項記載の方法。
  80. ８０．請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るレトロ ウイルス感染を治療する方法。
  81. ８１．レトロウイルス感染は、ＨＩＶ感染である請求の範囲第８０項記載の方法 。
  82. ８２．請求の範囲第７４項記載の組成物の有効量を投与することから成るＡＩＤ Ｓを治療する方法。
  83. ８３．請求の範囲第７５項記載の組成物をプロテアーゼを阻害する量で投与する ことから成るレトロウイルスプロテアーゼを阻害する方法。
  84. ８４．レトロウイルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ８３項記載の方法。
  85. ８５．請求の範囲第７５項記載の組成物の有効量を投与することから成るレトロ ウイルス感染を治療する方法。
  86. ８６．レトロウイルス感染はＨＩＶ感染である請求の範囲第８５項記載の方法。
  87. ８７．請求の範囲第７５項記載の組成物の有効量を投与することから成るＡＩＤ Ｓを治療する方法。
  88. ８８．請求の範囲第７６項記載の組成物をプロテアーゼを阻害する量で投与する ことから成るレトロウイルスプロテアーゼを阻害する方法。
  89. ８９．レトロウイルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ８８項記載の方法。
  90. ９０．請求の範囲第７６項記載の組成物の有効量を投与することから成るレトロ ウイルス感染を治療する方法。
  91. ９１．レトロウイルス感染は、ＨＩＶ感染である請求の範囲第９０項記載の方法 。
  92. ９２．請求の範囲第７６項記載の組成物の有効量を投与することから成るＡＩＤ Ｓを治療する方法。
  93. ９３．請求の範囲第７７項記載の組成物をプロテアーゼを阻害する量で投与する ことから成るレトロウイルスプロテアーゼを阻害する方法。
  94. ９４．レトロウイルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 ９３項記載の方法。
  95. ９５．請求の範囲第７７項記載の組成物の有効量を投与することから成るレトロ ウイルス感染を治療する方法。
  96. ９６．レトロウイルス感染は、ＨＩＶ感染である請求の範囲第９５項記載の方法 。
  97. ９７．請求の範囲第７７項記載の組成物の有効量を投与することから成るＡＩＤ Ｓを治療する方法。
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