JPH0649686B2 - イソキノリン誘導体、その製法および用途 - Google Patents
イソキノリン誘導体、その製法および用途Info
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- JPH0649686B2 JPH0649686B2 JP1001898A JP189889A JPH0649686B2 JP H0649686 B2 JPH0649686 B2 JP H0649686B2 JP 1001898 A JP1001898 A JP 1001898A JP 189889 A JP189889 A JP 189889A JP H0649686 B2 JPH0649686 B2 JP H0649686B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、医薬としての有用性を有する新規イソキノ
リン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬
組成物および医薬としてのそれらの用途に関するもので
ある。
リン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬
組成物および医薬としてのそれらの用途に関するもので
ある。
［発明の構成］ さらに詳しくは、この発明は、式(I) ［式中、 Ｒ1は水素またはＣ1-4アルキルであり、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は水素またはＣ1-4アルキルであり、または Ｒ2およびＲ3は、一緒になって点線で示した追加結合を
表し、 Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ5はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ2-4アルコキシ）または（Ｃ1-4アルコキシ）−
（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｃ1-4アルコキシまたは
（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ9は水素またはハロゲンである］ で示される化合物およびそれらの酸付加塩類を提供す
る。
表し、 Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ5はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ2-4アルコキシ）または（Ｃ1-4アルコキシ）−
（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｃ1-4アルコキシまたは
（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ9は水素またはハロゲンである］ で示される化合物およびそれらの酸付加塩類を提供す
る。
式(I)で示される化合物において、アルキル基および部
分は、分枝状または直鎖であり得る。好適には、それら
は直鎖である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を包含する。
分は、分枝状または直鎖であり得る。好適には、それら
は直鎖である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を包含する。
式(I)で示される化合物は、下記の意義を個々に、また
はそれらの組合わせもしくは部分的組合わせの形で有す
るのが好ましい。
はそれらの組合わせもしくは部分的組合わせの形で有す
るのが好ましい。
1)Ｒ2およびＲ3は一緒になって追加結合を表す。
2)Ｒ5はメトキシである。
3)Ｒ6は水素以外である。好ましくはＲ6はヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ、β−ヒドロキシ−エトキシまたは
Ｃ1-2アルコキシ−エトキシである。さらに好ましくは
Ｒ6はメトキシである。
メトキシ、エトキシ、β−ヒドロキシ−エトキシまたは
Ｃ1-2アルコキシ−エトキシである。さらに好ましくは
Ｒ6はメトキシである。
4)Ｒ7およびＲ8は同じである。好適にはそれらは各々独
立して（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコキシ）、例
えば（Ｃ1-4アルコキシ）エトキシである。さらに好適
にはそれらは同じ（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコ
キシ）、例えば（Ｃ1-4アルコキシ）エトキシである。
立して（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコキシ）、例
えば（Ｃ1-4アルコキシ）エトキシである。さらに好適
にはそれらは同じ（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコ
キシ）、例えば（Ｃ1-4アルコキシ）エトキシである。
Ｒ9として好ましいハロゲンは、塩素または臭素、特に
臭素である。
臭素である。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8としてのヒドロキシ−（Ｃ2-4
アルコキシ）および（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アル
コキシ）基の場合、ヒドロキシ／（Ｃ1-4アルコキシ）
部分は、少なくとも２個の炭素原子により（Ｃ2-4アル
コキシ）部分の酸素原子から分離されている。
アルコキシ）および（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アル
コキシ）基の場合、ヒドロキシ／（Ｃ1-4アルコキシ）
部分は、少なくとも２個の炭素原子により（Ｃ2-4アル
コキシ）部分の酸素原子から分離されている。
この発明による化合物の一群では、Ｒ9は水素である。
式(I)で示される化合物は、遊離および酸付加塩形態の
両形態で存在する。後述のこの発明による用途に適した
医薬的に許容し得る酸付加塩形態には、例えば塩酸塩、
しゅう酸塩およびフマル酸塩類がある。
両形態で存在する。後述のこの発明による用途に適した
医薬的に許容し得る酸付加塩形態には、例えば塩酸塩、
しゅう酸塩およびフマル酸塩類がある。
式(I)（ただし、Ｒ2およびＲ3は追加結合を表さず、
［Ｒ1およびＲ2］および／または［Ｒ3およびＲ4］は異
なるものとする）で示される化合物は光学異性を呈す
る。同様に、式(I)（ただし、置換基Ｒ1〜Ｒ8は１個ま
たはそれ以上の不斉炭素原子を含むものとする）で示さ
れる化合物もまた光学異性を呈する。この発明は、特記
しない限り、個々の異性体並びに混合物、例えばラセミ
体およびジアステレオマー混合物の両方を包含するもの
として理解されるべきである。
［Ｒ1およびＲ2］および／または［Ｒ3およびＲ4］は異
なるものとする）で示される化合物は光学異性を呈す
る。同様に、式(I)（ただし、置換基Ｒ1〜Ｒ8は１個ま
たはそれ以上の不斉炭素原子を含むものとする）で示さ
れる化合物もまた光学異性を呈する。この発明は、特記
しない限り、個々の異性体並びに混合物、例えばラセミ
体およびジアステレオマー混合物の両方を包含するもの
として理解されるべきである。
この発明の化合物が前述の異性体形態で存在する場合、
個々の異性体は、常法、例えば光学活性出発材料を用い
るか、または例えば常用的クロマトグラフィー技術を用
いて最初に得られた混合物を分離することにより生成さ
れ得る。
個々の異性体は、常法、例えば光学活性出発材料を用い
るか、または例えば常用的クロマトグラフィー技術を用
いて最初に得られた混合物を分離することにより生成さ
れ得る。
この発明はまた、別の態様において、式(I)で示される
化合物の製造方法であって、 a)式(II) ［式中、Ｒ2′は水素であり、Ｒ3′は水素またはＣ1-4
アルキルであり、Ｒ5′およびＲ6′は式(I)におけるＲ5
およびＲ6と同意義であるが、ただし、存在するヒドロ
キシ基は全て保護形態であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9は式(I)の場合と同意義である］ で示される化合物において脱水閉環を行い、必要ならば
Ｒ5′およびＲ6′に存在する保護基を除去することによ
り、式(I)（ただし、Ｒ2は水素およびＲ3は水素または
Ｃ1-4アルキルである）の対応する化合物を製造し、 b)式(I)（ただし、Ｒ2およびＲ3は各々水素である）で
示される化合物を脱水素化することにより、式(I)（た
だし、Ｒ2およびＲ3は一緒になって付加結合を表す）の
対応する化合物を製造し、得られた式(I)で示される化
合物を遊離または酸付加塩形態で回収することを含んで
成る方法を提供する。
化合物の製造方法であって、 a)式(II) ［式中、Ｒ2′は水素であり、Ｒ3′は水素またはＣ1-4
アルキルであり、Ｒ5′およびＲ6′は式(I)におけるＲ5
およびＲ6と同意義であるが、ただし、存在するヒドロ
キシ基は全て保護形態であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9は式(I)の場合と同意義である］ で示される化合物において脱水閉環を行い、必要ならば
Ｒ5′およびＲ6′に存在する保護基を除去することによ
り、式(I)（ただし、Ｒ2は水素およびＲ3は水素または
Ｃ1-4アルキルである）の対応する化合物を製造し、 b)式(I)（ただし、Ｒ2およびＲ3は各々水素である）で
示される化合物を脱水素化することにより、式(I)（た
だし、Ｒ2およびＲ3は一緒になって付加結合を表す）の
対応する化合物を製造し、得られた式(I)で示される化
合物を遊離または酸付加塩形態で回収することを含んで
成る方法を提供する。
上記工程a)は、当業界において実践されている公知方法
に従い、例えば不活性溶媒または希釈剤、例えばアセト
ニトリルの存在下、例えば５０℃〜還流温度におけるホ
スホロキシ−トリハライドと(II)との反応により実施さ
れ得る。Ｒ6および／またはＲ7がヒドロキシ部分を含む
最終生成物が望まれる場合、出発材料におけるヒドロキ
シ基（複数も可）は保護形態である。適当な保護基は、
Ｃ1-4アルコキシ基（例、メトキシ）を含めて当業界で
常用されている公知の基を全て包含する。すなわち、工
程a)記載の脱保護段階は、式(I)［ただし、Ｒ5および／
またはＲ6はＣ1-4アルコキシまたは（Ｃ1-4アルコキ
シ）−（Ｃ2-4アルコキシ）である］で示される化合物
におけるＣ1-4アルコキシ部分の開裂による式(I)［ただ
し、Ｒ5および／またはＲ6はヒドロキシまたはヒドロキ
シ−（Ｃ2-4アルコキシ）である］の対応する化合物の
生成を含む。適当な保護基および反応条件を選択するこ
とにより、式(I)（ただし、ヒドロキシ含有置換基はＲ5
および／またはＲ6として存在する）で示される化合物
が製造され得る。
に従い、例えば不活性溶媒または希釈剤、例えばアセト
ニトリルの存在下、例えば５０℃〜還流温度におけるホ
スホロキシ−トリハライドと(II)との反応により実施さ
れ得る。Ｒ6および／またはＲ7がヒドロキシ部分を含む
最終生成物が望まれる場合、出発材料におけるヒドロキ
シ基（複数も可）は保護形態である。適当な保護基は、
Ｃ1-4アルコキシ基（例、メトキシ）を含めて当業界で
常用されている公知の基を全て包含する。すなわち、工
程a)記載の脱保護段階は、式(I)［ただし、Ｒ5および／
またはＲ6はＣ1-4アルコキシまたは（Ｃ1-4アルコキ
シ）−（Ｃ2-4アルコキシ）である］で示される化合物
におけるＣ1-4アルコキシ部分の開裂による式(I)［ただ
し、Ｒ5および／またはＲ6はヒドロキシまたはヒドロキ
シ−（Ｃ2-4アルコキシ）である］の対応する化合物の
生成を含む。適当な保護基および反応条件を選択するこ
とにより、式(I)（ただし、ヒドロキシ含有置換基はＲ5
および／またはＲ6として存在する）で示される化合物
が製造され得る。
工程b)の出発材料は、工程a)の手順に従い製造され得
る。脱水素化は、当業界で周知の手段により、例えば適
当な触媒、例えばPd／炭素を用い、不活性雰囲気下不活
性溶媒または希釈剤中100°〜２５０℃の温度で反応を
行うことにより実施され得る。
る。脱水素化は、当業界で周知の手段により、例えば適
当な触媒、例えばPd／炭素を用い、不活性雰囲気下不活
性溶媒または希釈剤中100°〜２５０℃の温度で反応を
行うことにより実施され得る。
工程a)で必要とされる式(II)の出発材料は公知である
か、または公知出発材料と同様の方法で、例えば式(II
I) （式中、Ｘは脱離基または原子、例えばハロゲン原子、
例えば塩素を表す） で示される化合物と、式(IV) ［式中、Ｒ2′およびＲ3′は式(II)の場合と同意義であ
り、Ｒ5′およびＲ6′は必要ならばおよび必要に応じて
保護されている］ で示される化合物との反応により製造され得る。
か、または公知出発材料と同様の方法で、例えば式(II
I) （式中、Ｘは脱離基または原子、例えばハロゲン原子、
例えば塩素を表す） で示される化合物と、式(IV) ［式中、Ｒ2′およびＲ3′は式(II)の場合と同意義であ
り、Ｒ5′およびＲ6′は必要ならばおよび必要に応じて
保護されている］ で示される化合物との反応により製造され得る。
この反応は、例えば約０°〜５０℃の温度で不活性媒質
（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中、適当な塩基、例えばＸ＝Cl
の場合、アルカリ金属水酸化物、例えばNaＯＨを用いて
実施され得る。
（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中、適当な塩基、例えばＸ＝Cl
の場合、アルカリ金属水酸化物、例えばNaＯＨを用いて
実施され得る。
以下、実施例により、式(I)で示される化合物の製造に
関する上記方法について説明する。
関する上記方法について説明する。
［実施例］ 実施例１ ３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメ
トキシエトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
ノリンの製造［式(I)：Ｒ1、Ｒ2およびＲ3＝各Ｈ；Ｒ4
＝ＣＨ3−；Ｒ5およびＲ6＝各ＣＨ3Ｏ−；Ｒ7およびＲ8
＝各ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−；Ｒ9＝Ｈ］ Ｎ−｛３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−プ
ロピル｝−３，５−ジメトキシエトキシベンズアミド
［式(II)：Ｒ1、Ｒ2′およびＲ3′＝各Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3
−；Ｒ5およびＲ6＝各ＣＨ3Ｏ−；Ｒ7およびＲ8＝各Ｃ
Ｈ3Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］１７０ｇを７００mlのア
セトニトリルおよび５２mlのホスホロキシトリクロリド
に懸濁し、反応混合物を５時間還流下加熱する。溶媒を
減圧除去し、残留物を３００mlの１５％NaＯＨ水溶液で
１時間処理する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を濃縮し、移動相として酢酸エチルおよびシリカゲルを
用いて残留物をクロマトグラフィー精製することによ
り、標記化合物が得られる。しゅう酸塩の場合のmp＝１
６１°〜１６２℃。
トキシエトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
ノリンの製造［式(I)：Ｒ1、Ｒ2およびＲ3＝各Ｈ；Ｒ4
＝ＣＨ3−；Ｒ5およびＲ6＝各ＣＨ3Ｏ−；Ｒ7およびＲ8
＝各ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−；Ｒ9＝Ｈ］ Ｎ−｛３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−プ
ロピル｝−３，５−ジメトキシエトキシベンズアミド
［式(II)：Ｒ1、Ｒ2′およびＲ3′＝各Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3
−；Ｒ5およびＲ6＝各ＣＨ3Ｏ−；Ｒ7およびＲ8＝各Ｃ
Ｈ3Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］１７０ｇを７００mlのア
セトニトリルおよび５２mlのホスホロキシトリクロリド
に懸濁し、反応混合物を５時間還流下加熱する。溶媒を
減圧除去し、残留物を３００mlの１５％NaＯＨ水溶液で
１時間処理する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を濃縮し、移動相として酢酸エチルおよびシリカゲルを
用いて残留物をクロマトグラフィー精製することによ
り、標記化合物が得られる。しゅう酸塩の場合のmp＝１
６１°〜１６２℃。
式(I)で示される下記化合物も同様にして製造され得
る。
る。
実施例２ Ｒ1、Ｒ2およびＲ3＝各Ｈ、 Ｒ4＝フェニル、 Ｒ5およびＲ6＝各ＣＨ3Ｏ− Ｒ7およびＲ8＝各ＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、 Ｒ9＝水素、 しゅう酸塩の場合のmp＝１２６−１２８℃。
実施例１２ ３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメ
トキシエトキシフェニル）−イソキノリンの製造［式
(I)：Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3＝一緒になって結合；Ｒ4
＝ＣＨ3−；Ｒ5およびＲ6＝各ＣＨ3Ｏ−；Ｒ7およびＲ8
＝各ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］ ２００mlのデカリン中実施例１の生成物２０ｇおよび１
０％パラジウム炭素４ｇを５時間アルゴン気流下２００
℃に加熱する。冷却後３００mlの酢酸エチルを加え、触
媒をろ過し、溶媒を減圧濃縮する。残留物を、シリカゲ
ルおよび酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーで精製
することにより、標記化合物が得られる。しゅう酸塩の
場合のmp＝１６５°〜１６７℃。
トキシエトキシフェニル）−イソキノリンの製造［式
(I)：Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3＝一緒になって結合；Ｒ4
＝ＣＨ3−；Ｒ5およびＲ6＝各ＣＨ3Ｏ−；Ｒ7およびＲ8
＝各ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］ ２００mlのデカリン中実施例１の生成物２０ｇおよび１
０％パラジウム炭素４ｇを５時間アルゴン気流下２００
℃に加熱する。冷却後３００mlの酢酸エチルを加え、触
媒をろ過し、溶媒を減圧濃縮する。残留物を、シリカゲ
ルおよび酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーで精製
することにより、標記化合物が得られる。しゅう酸塩の
場合のmp＝１６５°〜１６７℃。
式(Ia) （式中、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ9は前記の意味） で示される下記化合物も同様にして製造され得る。
実施例２１ ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３，５−ジメト
キシフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製
造。［式(I)：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4＝Ｈ；Ｒ5＝ＣＨ
3Ｏ−；Ｒ6＝ＨＯ；Ｒ7およびＲ8＝ＣＨ3Ｏ−］−脱保
護段階。
キシフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製
造。［式(I)：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4＝Ｈ；Ｒ5＝ＣＨ
3Ｏ−；Ｒ6＝ＨＯ；Ｒ7およびＲ8＝ＣＨ3Ｏ−］−脱保
護段階。
実施例３の生成物３．２ｇ、１５％ＨＢr水溶液１５ml
およびＨ2Ｏ６mlを１８時間還流加熱する。反応混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を留去し、シリカゲルお
よび移動相として酢酸エチルを用いたクロマトグラフィ
ーで残留物を精製することにより標記化合物が得られ
る。mp＝１０９−１１１℃。
およびＨ2Ｏ６mlを１８時間還流加熱する。反応混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を留去し、シリカゲルお
よび移動相として酢酸エチルを用いたクロマトグラフィ
ーで残留物を精製することにより標記化合物が得られ
る。mp＝１０９−１１１℃。
実施例２２ 上式(Ia)［ただし、Ｒ1＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3−；Ｒ5＝ＣＨ
3Ｏ−；Ｒ6＝ＨＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−；並びにＲ7およ
びＲ8＝各ＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−］で示される化合
物は、実施例１８の生成物から出発して実施例２１と同
様の方法で製造され得る。mp＝１９７−１８０℃。
3Ｏ−；Ｒ6＝ＨＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−；並びにＲ7およ
びＲ8＝各ＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−］で示される化合
物は、実施例１８の生成物から出発して実施例２１と同
様の方法で製造され得る。mp＝１９７−１８０℃。
式(I)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し
得る酸付加塩は薬理活性を呈するため、例えば治療用の
医薬としての用途を示す。特に、それらは、例えば炎症
性気道疾患、特にぜん息の処置、並びに病的な好酸球蓄
積を伴う病因を特徴とするか、またはそれを有する他の
疾患および状態の処置における、気管支拡張剤およびぜ
ん息予防薬並びに好酸球蓄積阻害剤として有用である。
これらの特性は、例えば下記に示すインビボおよびイン
ビトロでの標準的医薬試験において立証され得る。
得る酸付加塩は薬理活性を呈するため、例えば治療用の
医薬としての用途を示す。特に、それらは、例えば炎症
性気道疾患、特にぜん息の処置、並びに病的な好酸球蓄
積を伴う病因を特徴とするか、またはそれを有する他の
疾患および状態の処置における、気管支拡張剤およびぜ
ん息予防薬並びに好酸球蓄積阻害剤として有用である。
これらの特性は、例えば下記に示すインビボおよびイン
ビトロでの標準的医薬試験において立証され得る。
実施例Ａ 気管支拡張活性 １．インビトロでの気管支鎮けい性活性 殺したばかりのモルモット（ダンキン−ハートレイ３５
０−５００ｇ）から気管を摘出し、横断面に沿って切開
して薬３−５mm深さの組織の輪を得る。個々の輪をステ
ンレス鋼支持体に垂直に載せ、一方を器官浴の基部に固
定し、他方を等長性変換器に取り付ける。輪を３７℃で
クレブス溶液（組成ミルモル：ＮaＨＣＯ３２５、ＮaＣ
ｌ１１３、ＫＣｌ４．７、ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ１．２、
ＫＨ2ＰＯ4１．２、ＣaＣｌ2２．５、グルコール１１．
７）に浸し、Ｏ2／ＣＯ2（９５：５、v/v）気流で処理
する。こうして調製された輪（１ｇ前荷重）は自然緊張
を生じ、平衡期間（４５−６０分）後、鎮けい性薬剤を
加えると一貫して弛緩する。カルバコール（１０-6モ
ル）またはヒスタミン（１０-4モル）を加えることによ
り、張力は高められ得る。鎮けい活性を確認するため、
試験物質を生理食塩水に溶かし、１０分間隔で器官浴に
増量して加えることにより累積濃度−作用曲線が得られ
る。
０−５００ｇ）から気管を摘出し、横断面に沿って切開
して薬３−５mm深さの組織の輪を得る。個々の輪をステ
ンレス鋼支持体に垂直に載せ、一方を器官浴の基部に固
定し、他方を等長性変換器に取り付ける。輪を３７℃で
クレブス溶液（組成ミルモル：ＮaＨＣＯ３２５、ＮaＣ
ｌ１１３、ＫＣｌ４．７、ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ１．２、
ＫＨ2ＰＯ4１．２、ＣaＣｌ2２．５、グルコール１１．
７）に浸し、Ｏ2／ＣＯ2（９５：５、v/v）気流で処理
する。こうして調製された輪（１ｇ前荷重）は自然緊張
を生じ、平衡期間（４５−６０分）後、鎮けい性薬剤を
加えると一貫して弛緩する。カルバコール（１０-6モ
ル）またはヒスタミン（１０-4モル）を加えることによ
り、張力は高められ得る。鎮けい活性を確認するため、
試験物質を生理食塩水に溶かし、１０分間隔で器官浴に
増量して加えることにより累積濃度−作用曲線が得られ
る。
上記試験において、式(I)で示される化合物およびそれ
らの医薬的に許容し得る酸付加塩は、約１０-7〜約１０
-5モルの濃度で収縮作用とは関係無くモルモット気管輪
状調製物の濃度関連弛緩を生じる。
らの医薬的に許容し得る酸付加塩は、約１０-7〜約１０
-5モルの濃度で収縮作用とは関係無くモルモット気管輪
状調製物の濃度関連弛緩を生じる。
２．インビボでの気管支拡張活性 フェノバルビタール（１００mg/kg腹腔内）およびペン
トバルビタール（３０mg/kg腹腔内）によりモルモット
（ダンキン−ハートレイ、雄、４００−６００ｇ）に麻
酔をかけ、ガラミン（１０mg/kg筋肉内）により麻ひさ
せる。動物において気管カニューレ（１０ml/kg、１H
z）により換気する。頸動脈における血圧および心拍数
を記録する。吸息回路と一本化したフライシュ気流変換
器により換気をモニターする。気流の測定時、気管での
一致した圧力変化を気管内トロカールにより直接モニタ
ーすると、気管に応じた差動圧力の表示が可能となる。
この情報から各呼吸時での抵抗および服薬順守を計算す
る。
トバルビタール（３０mg/kg腹腔内）によりモルモット
（ダンキン−ハートレイ、雄、４００−６００ｇ）に麻
酔をかけ、ガラミン（１０mg/kg筋肉内）により麻ひさ
せる。動物において気管カニューレ（１０ml/kg、１H
z）により換気する。頸動脈における血圧および心拍数
を記録する。吸息回路と一本化したフライシュ気流変換
器により換気をモニターする。気流の測定時、気管での
一致した圧力変化を気管内トロカールにより直接モニタ
ーすると、気管に応じた差動圧力の表示が可能となる。
この情報から各呼吸時での抵抗および服薬順守を計算す
る。
ボンベシン（５０−１００ng/kg／分）の連続静脈内注
入により持続した気管支けいれんを誘発する。切開した
十二指腸の末端にパース・ストリング結さつ糸により固
定した１２ゲージ金属針により十二指腸内投与されたと
きの試験物質の応答阻止能を、確立した気管支けいれん
の阻止における効果の尺度として用いる。
入により持続した気管支けいれんを誘発する。切開した
十二指腸の末端にパース・ストリング結さつ糸により固
定した１２ゲージ金属針により十二指腸内投与されたと
きの試験物質の応答阻止能を、確立した気管支けいれん
の阻止における効果の尺度として用いる。
気管支拡張応答を、６４分以下の一定間隔で測定され
た、ボンベシンに対する最大応答のパーセンテージ減少
として促える。
た、ボンベシンに対する最大応答のパーセンテージ減少
として促える。
上記試験モデルにおいて、式(I)で示される化合物およ
びそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、約０.1〜
約２０.0mg/kg（十二指腸内）の用量で気管支けいれん
の用量関連阻止作用を呈することが見出された。
びそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、約０.1〜
約２０.0mg/kg（十二指腸内）の用量で気管支けいれん
の用量関連阻止作用を呈することが見出された。
実施例Ｂ 気道過剰反応の抑制 ＰＡＦ−処置動物 モルモットに麻酔をかけ、上記実施例A.2.項の記載に従
い肺機能記録用に調製する。低用量のボンベシン（２４
０ng/kg）の静脈内注射によりけいれん原(spasmogen)に
対する気道感受性を確立する。１時間にわたるＰＡＦ
（血小板活性化因子）の注入後（合計用量＝６００ng/k
g）、低用量のボンベシンを反復注射すると、気道の過
剰反応の発現が示される。これは、好都合にはＰＡＦ暴
露の前後における応答増幅間の一対の差異として表現さ
れ得る。
い肺機能記録用に調製する。低用量のボンベシン（２４
０ng/kg）の静脈内注射によりけいれん原(spasmogen)に
対する気道感受性を確立する。１時間にわたるＰＡＦ
（血小板活性化因子）の注入後（合計用量＝６００ng/k
g）、低用量のボンベシンを反復注射すると、気道の過
剰反応の発現が示される。これは、好都合にはＰＡＦ暴
露の前後における応答増幅間の一対の差異として表現さ
れ得る。
約０.1〜約１００mg/kgの用量でのＰＡＦ暴露間におけ
る注入により式(I)で示される化合物およびそれらの医
薬的に許容し得る酸付加塩類を投与すると、気道過剰反
応誘発の抑制が観察される。
る注入により式(I)で示される化合物およびそれらの医
薬的に許容し得る酸付加塩類を投与すると、気道過剰反
応誘発の抑制が観察される。
実施例Ｃ 好酸球蓄積の抑制 モルモット（ダンキン−ハートレイ４００−６００ｇ）
において１０μｇ／kgのＰＡＦによる腹腔内注射を行う
手法により、肺における好酸球増加を誘発する。
において１０μｇ／kgのＰＡＦによる腹腔内注射を行う
手法により、肺における好酸球増加を誘発する。
２４時間後ペントバルビタール（１００mg/kg腹腔内）
により動物を殺す。気管を切開し、カニューレを挿入
し、１０mlアリコート（×６）の緩衝修正タイロード溶
液（組成ミリモル：ＮaＨＣＯ3１１.9、ＮaＣｌ１３６.
9、ＫＣｌ２.7、Ｎa2ＨＰＯ4０.4、グルコース５.6、Ｅ
ＤＴＡ１９.8；蛋白質％重量／体積＝ゼラチン０.1、Ｂ
ＳＡ０.5；２Ｎ ＮaＯＨの添加によりpH７.4に調節）
の導入および吸引により気道管腔を洗浄する。合計流体
収率は、一般に８０％を越える。
により動物を殺す。気管を切開し、カニューレを挿入
し、１０mlアリコート（×６）の緩衝修正タイロード溶
液（組成ミリモル：ＮaＨＣＯ3１１.9、ＮaＣｌ１３６.
9、ＫＣｌ２.7、Ｎa2ＨＰＯ4０.4、グルコース５.6、Ｅ
ＤＴＡ１９.8；蛋白質％重量／体積＝ゼラチン０.1、Ｂ
ＳＡ０.5；２Ｎ ＮaＯＨの添加によりpH７.4に調節）
の導入および吸引により気道管腔を洗浄する。合計流体
収率は、一般に８０％を越える。
細胞懸濁液を低速遠心分離（１０分間２００ｇ）により
濃縮し、生じた細胞沈澱を１mlの修正タイロード溶液に
再懸濁する。９０μｌのタークス流体中１０μｌの細胞
懸濁液を希釈することにより血球計において合計細胞計
数を行う。示差細胞計数を１００％メタノール中に固定
したスミアから行い、ライシュマン染料により着色す
る。少なくとも５００個の細胞スミアを１０００倍の倍
率で計数することにより細胞タイプを識別する。
濃縮し、生じた細胞沈澱を１mlの修正タイロード溶液に
再懸濁する。９０μｌのタークス流体中１０μｌの細胞
懸濁液を希釈することにより血球計において合計細胞計
数を行う。示差細胞計数を１００％メタノール中に固定
したスミアから行い、ライシュマン染料により着色す
る。少なくとも５００個の細胞スミアを１０００倍の倍
率で計数することにより細胞タイプを識別する。
１mg/kg皮下用量における様々な濃度で試験化合物を７
日間投与する。ただし、試験化合物投与開始の５日後Ｐ
ＡＦに対する暴露を行う。
日間投与する。ただし、試験化合物投与開始の５日後Ｐ
ＡＦに対する暴露を行う。
上記試験モデルにおいて、ＰＡＦに先立って約０.1〜約
２００mg/kg／日（皮下）の用量割合で式(I)で示される
化合物およびそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩類を
投与すると、未処置対象と比べて肺好酸球蓄積の減少が
観察される。
２００mg/kg／日（皮下）の用量割合で式(I)で示される
化合物およびそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩類を
投与すると、未処置対象と比べて肺好酸球蓄積の減少が
観察される。
上記実施例Ａ記載の試験方法で証明された気管支鎮けい
活性を考慮すると、式(I)で示される化合物およびそれ
らの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、処置、例えば閉
塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息、塵肺症また
は気管支炎の症候に基づく処置における気管支拡張剤と
して有用である。上記実施例Ｂ記載の試験方法で証明さ
れた、a)過敏反応を顕現させるアレルゲンまたは他の攻
撃（例、ＰＡＦ攻撃による過剰反応の誘導および気道閉
塞）後の過敏性対象における急性応答の阻害、b)a)項記
載の攻撃に後続する気道過剰反応の発現の抑制、および
c)基礎的または進行中の気道過剰反応の低減化における
活性を考慮すると、式(I)で示される化合物およびそれ
らの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、閉塞性または炎
症性気道疾患の予防処置、例えば塵肺および特にぜん息
の予防処置において有用である。
活性を考慮すると、式(I)で示される化合物およびそれ
らの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、処置、例えば閉
塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息、塵肺症また
は気管支炎の症候に基づく処置における気管支拡張剤と
して有用である。上記実施例Ｂ記載の試験方法で証明さ
れた、a)過敏反応を顕現させるアレルゲンまたは他の攻
撃（例、ＰＡＦ攻撃による過剰反応の誘導および気道閉
塞）後の過敏性対象における急性応答の阻害、b)a)項記
載の攻撃に後続する気道過剰反応の発現の抑制、および
c)基礎的または進行中の気道過剰反応の低減化における
活性を考慮すると、式(I)で示される化合物およびそれ
らの医薬的に許容し得る酸付加塩類は、閉塞性または炎
症性気道疾患の予防処置、例えば塵肺および特にぜん息
の予防処置において有用である。
［上記a)、b)およびc)の関連並びに炎症性気道疾患の処
置における予防用途に対するそれらの関係に関するさら
に詳しい記載については、例えば、アルトウニャン、
「クリニカル・アラージー」(Clin.Allergy)（補遺）、
１０、４８１−４８９（１９８０）、モーレイ等「ラン
セット(Lancet)ii」、１１４２−１１４４（１９８
４）、マツォーニ等、「ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー」(J.Physiol.)、３６５、１０７頁（１９８５）、
トライエッティ等、「レスピレーション」(Respiratio
n)、４６、６２−６３（１９８４）、タイタード等、
「アメリカン・レビュー・オブ・レスピレイトリー・デ
ィジーズ」(Am.Rev.Respiratory Disease)、１３４、９
８３−９８５（１９８６）、セゼキリク等、「トロンボ
シス・アンド・ヘマトシス」(Thrombosis and Hematosi
s)、５６、２８３−２８７（１９８６）、バスラン等、
「クリニカル・アラージー」(Clin.Allergy)、１４、７
５−７９（１９８４）、カールッソン等、「ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジ
ー(Brit.J.Clin.Pharmacol.)、２７、３７１−３７４
（１９８５）、およびマツォーニ等、「ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit.J.Pharma
col.)、８６、５７１頁（１９８５）参照］。
置における予防用途に対するそれらの関係に関するさら
に詳しい記載については、例えば、アルトウニャン、
「クリニカル・アラージー」(Clin.Allergy)（補遺）、
１０、４８１−４８９（１９８０）、モーレイ等「ラン
セット(Lancet)ii」、１１４２−１１４４（１９８
４）、マツォーニ等、「ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー」(J.Physiol.)、３６５、１０７頁（１９８５）、
トライエッティ等、「レスピレーション」(Respiratio
n)、４６、６２−６３（１９８４）、タイタード等、
「アメリカン・レビュー・オブ・レスピレイトリー・デ
ィジーズ」(Am.Rev.Respiratory Disease)、１３４、９
８３−９８５（１９８６）、セゼキリク等、「トロンボ
シス・アンド・ヘマトシス」(Thrombosis and Hematosi
s)、５６、２８３−２８７（１９８６）、バスラン等、
「クリニカル・アラージー」(Clin.Allergy)、１４、７
５−７９（１９８４）、カールッソン等、「ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジ
ー(Brit.J.Clin.Pharmacol.)、２７、３７１−３７４
（１９８５）、およびマツォーニ等、「ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit.J.Pharma
col.)、８６、５７１頁（１９８５）参照］。
すなわち、式(I)で示される化合物およびそれらの医薬
的に許容し得る酸付加塩類を連続投与により使用する
と、閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息の結果
として起こる気管支収縮発作の再発に対する事前防御、
または前記疾患の基底状態の制御、限定もしくは阻止、
例えばぜん息の基礎的原因およびぜん息発作の制御、限
定もしくは阻止をもたらし得る。従って、特許請求の範
囲を含めこの明細書で終始使用されている「処置」また
は「処置する」なる語は、特記しない限り、予防および
症候に基づく手段を包含するものとして理解されるべき
である。
的に許容し得る酸付加塩類を連続投与により使用する
と、閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息の結果
として起こる気管支収縮発作の再発に対する事前防御、
または前記疾患の基底状態の制御、限定もしくは阻止、
例えばぜん息の基礎的原因およびぜん息発作の制御、限
定もしくは阻止をもたらし得る。従って、特許請求の範
囲を含めこの明細書で終始使用されている「処置」また
は「処置する」なる語は、特記しない限り、予防および
症候に基づく手段を包含するものとして理解されるべき
である。
従って、前述したことからこの発明はまた、 Ｉ．処置を必要とする対象における閉塞性または炎症性
気道疾患の処置方法であって、式(I)で示される化合物
またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効量を前記
対象に投与することを含む方法、例えば Ｉa.気管支拡張処置を必要とする対象（例、例えば前述
の疾患、障害または状態の総合的症状において生じる、
慢性または急性閉塞症を含む、閉塞性もしくは炎症性気
道疾患または気道閉塞を呈する対象）における気管支拡
張の実施方法であって、式(I)で示される化合物または
その医薬的に許容し得る酸付加塩の気管支拡張有効量を
前記対象に投与することを含む方法、または Ｉb.予防処置を必要とする対象における閉塞性またはさ
らに特定すれば炎症性気道疾患の予防処置（例、例えば
前述の疾患、障害もしくは状態の総合的症状において生
じる、急性気道閉塞症、例えば気管支けいれんに対する
事前防御処置）方法であって、式(I)で示される化合物
またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の予防有効量を
前記対象に投与することを含む方法 を提供する。
気道疾患の処置方法であって、式(I)で示される化合物
またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効量を前記
対象に投与することを含む方法、例えば Ｉa.気管支拡張処置を必要とする対象（例、例えば前述
の疾患、障害または状態の総合的症状において生じる、
慢性または急性閉塞症を含む、閉塞性もしくは炎症性気
道疾患または気道閉塞を呈する対象）における気管支拡
張の実施方法であって、式(I)で示される化合物または
その医薬的に許容し得る酸付加塩の気管支拡張有効量を
前記対象に投与することを含む方法、または Ｉb.予防処置を必要とする対象における閉塞性またはさ
らに特定すれば炎症性気道疾患の予防処置（例、例えば
前述の疾患、障害もしくは状態の総合的症状において生
じる、急性気道閉塞症、例えば気管支けいれんに対する
事前防御処置）方法であって、式(I)で示される化合物
またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の予防有効量を
前記対象に投与することを含む方法 を提供する。
他方、この発明は、 II．医薬として使用される、例えば閉塞性または炎症性
気道疾患の処置で使用される、例えば上記Ｉ、Ｉaまた
はＩb項記載の方法で使用される式(I)の化合物またはそ
の医薬的に許容し得る酸付加塩 を提供する。
気道疾患の処置で使用される、例えば上記Ｉ、Ｉaまた
はＩb項記載の方法で使用される式(I)の化合物またはそ
の医薬的に許容し得る酸付加塩 を提供する。
上記Ｉ〜Ｉb項に記載されたこの発明の方法は、特にあ
らゆるタイプまたは発生源のぜん息の処置に適用され得
る。それは、内因性および特に外因性ぜん息に対して共
に適用可能である。それは特に、アトピー性（すなわち
ＩgＥ−介在性）および非アトピー性の両方を含むアレ
ルギーぜん息並びに例えば気管支炎性ぜん息、胸腺ぜん
息、運動誘発ぜん息、職業性ぜん息、細菌感染に誘発さ
れたぜん息および他の非アレルギーぜん息の処置に適用
可能である。またぜん息の処置は、特に夜間に呼吸困難
症状を呈し、「小児ぜん息(wheezy)児」、すなわち主た
る医学的関心事であり、現在さらに正確には初期または
早期ぜん息患者として認められている確立された患者範
ちゅうに属する者として診断されたかまたは診断され得
る、例えば年令４または５歳未満の対象の処置も包含す
るものとして理解されるべきである。（定義の便宜上、
この特定のぜん息状態を以後「小児ぜん息症候群」と称
する）。
らゆるタイプまたは発生源のぜん息の処置に適用され得
る。それは、内因性および特に外因性ぜん息に対して共
に適用可能である。それは特に、アトピー性（すなわち
ＩgＥ−介在性）および非アトピー性の両方を含むアレ
ルギーぜん息並びに例えば気管支炎性ぜん息、胸腺ぜん
息、運動誘発ぜん息、職業性ぜん息、細菌感染に誘発さ
れたぜん息および他の非アレルギーぜん息の処置に適用
可能である。またぜん息の処置は、特に夜間に呼吸困難
症状を呈し、「小児ぜん息(wheezy)児」、すなわち主た
る医学的関心事であり、現在さらに正確には初期または
早期ぜん息患者として認められている確立された患者範
ちゅうに属する者として診断されたかまたは診断され得
る、例えば年令４または５歳未満の対象の処置も包含す
るものとして理解されるべきである。（定義の便宜上、
この特定のぜん息状態を以後「小児ぜん息症候群」と称
する）。
一連の実施態様において、すなわちこの発明は、ぜん
息、特にアレルギーぜん息（例、アレルギー性アトピー
性ぜん息）、運動誘発性ぜん息および小児ぜん息症候群
の処置であって、式(I)の化合物またはその医薬的に許
容し得る酸付加塩の使用または投与を含む、ぜん息の症
状に基づく処置（例、ぜん息悪化または発作の気管支拡
張処置）並びにぜん息の予防処置（例、ぜん息悪化また
は発作の予防処置）を提供する。
息、特にアレルギーぜん息（例、アレルギー性アトピー
性ぜん息）、運動誘発性ぜん息および小児ぜん息症候群
の処置であって、式(I)の化合物またはその医薬的に許
容し得る酸付加塩の使用または投与を含む、ぜん息の症
状に基づく処置（例、ぜん息悪化または発作の気管支拡
張処置）並びにぜん息の予防処置（例、ぜん息悪化また
は発作の予防処置）を提供する。
上記Ｉ〜Ｉb項に記載されたこの発明の方法はまた、あ
らゆるタイプまたは発生源の塵肺（慢性または急性の、
しばしば気道閉塞症を伴い、塵の反復吸入が誘因となる
肺の炎症性、通常は職業性疾患）、例えばアルミニウム
症、炭肺、石綿肺、石肺、まつ毛脱落、鉄肺症、珪肺、
タバコ肺および特に綿肺症の処置にも適用され得る。
らゆるタイプまたは発生源の塵肺（慢性または急性の、
しばしば気道閉塞症を伴い、塵の反復吸入が誘因となる
肺の炎症性、通常は職業性疾患）、例えばアルミニウム
症、炭肺、石綿肺、石肺、まつ毛脱落、鉄肺症、珪肺、
タバコ肺および特に綿肺症の処置にも適用され得る。
別の一連の実施態様において、この発明はまた、塵肺、
特に綿肺症の処置、例えばそれに帰因し得る気道閉塞症
の症状に基づく処置（例、急性または慢性気道閉塞症、
例えば呼吸困難または気管支けいれんの気管支拡張処
置）並びにそれに帰因し得る気道閉塞症の予防処置
（例、急性気道閉塞症、例えば気管支けいれんの事前予
防処置）であって、式(I)の化合物またはその医薬的に
許容し得る酸付加塩の使用または投与を含む処置を提供
する。
特に綿肺症の処置、例えばそれに帰因し得る気道閉塞症
の症状に基づく処置（例、急性または慢性気道閉塞症、
例えば呼吸困難または気管支けいれんの気管支拡張処
置）並びにそれに帰因し得る気道閉塞症の予防処置
（例、急性気道閉塞症、例えば気管支けいれんの事前予
防処置）であって、式(I)の化合物またはその医薬的に
許容し得る酸付加塩の使用または投与を含む処置を提供
する。
上記Ｉまたは特にＩa項に記載されたこの発明の方法は
また、気管支炎の処置またはさらに特定すれば慢性もし
くは急性気道閉塞症、例えばそれに伴う呼吸困難の処置
に適用され得る。この点でこの発明は、あらゆるタイプ
または発生源の気管支炎、例えば急性気管支炎、アラキ
ディック（落花生）気管支炎、カタル性気管支炎、慢性
気管支炎、クループ性気管支炎、フチノイド（結核様）
気管支炎などの処置に適用可能である。
また、気管支炎の処置またはさらに特定すれば慢性もし
くは急性気道閉塞症、例えばそれに伴う呼吸困難の処置
に適用され得る。この点でこの発明は、あらゆるタイプ
または発生源の気管支炎、例えば急性気管支炎、アラキ
ディック（落花生）気管支炎、カタル性気管支炎、慢性
気管支炎、クループ性気管支炎、フチノイド（結核様）
気管支炎などの処置に適用可能である。
従ってさらに別の一連の実施態様において、この発明
は、気管支炎の処置またはさらに特定すればそれに帰因
し得る気道閉塞の症状に基づく処置（例、急性または慢
性気道閉塞症、例えば呼吸困難の気管支拡張処置）であ
って、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る酸
付加塩の使用または投与を含む処置を提供する。
は、気管支炎の処置またはさらに特定すればそれに帰因
し得る気道閉塞の症状に基づく処置（例、急性または慢
性気道閉塞症、例えば呼吸困難の気管支拡張処置）であ
って、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る酸
付加塩の使用または投与を含む処置を提供する。
例えば上記実施例Ｃ記載の試験モデルで証明され得る好
酸球蓄積の抑制における式(I)の化合物またはその医薬
的に許容し得る酸付加塩の活性を考慮すると、この発明
はまた、 III．処置を必要とする対象における、例えば病的な好
酸球蓄積および／または活性化を含む病因を特徴とする
か、またはその病因を有する疾患の処置に関する好酸球
蓄積および／または活性化の抑制方法であって、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効
量を前記対象に投与することを含む方法 または、他方 IV．上記III項記載の方法で使用される式(I)の化合物ま
たはその医薬的に許容し得る酸付加塩 を提供する。
酸球蓄積の抑制における式(I)の化合物またはその医薬
的に許容し得る酸付加塩の活性を考慮すると、この発明
はまた、 III．処置を必要とする対象における、例えば病的な好
酸球蓄積および／または活性化を含む病因を特徴とする
か、またはその病因を有する疾患の処置に関する好酸球
蓄積および／または活性化の抑制方法であって、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の有効
量を前記対象に投与することを含む方法 または、他方 IV．上記III項記載の方法で使用される式(I)の化合物ま
たはその医薬的に許容し得る酸付加塩 を提供する。
上記III項記載の疾患は、特に好酸球増加症および好酸
球関連疾患を含む。
球関連疾患を含む。
好酸球増加症は、体の組織全体における慢性の病的好酸
球の存在を特徴とする様々な病因を有する明確な症状ま
たは状態である。好酸球関連疾患は、一般に別の一次疾
患または状態と同時に生じる広く文献に記録された明確
な適応症群を含む。［さらに詳しい記述については、例
えばシャッツ等、「メディカル・クリニックス・オブ・
ノース・アメリカ」(Medical Clinics of North Americ
a)、６５(5)、１０５５−１０７１（１９８１）および
オッテセン等、「アラージー、プリンシパルズ・アンド
・プラクティス」(Allergy,Principles and Practic
e)、ミドルトン、リードおよびエリス編集、５８４−６
３２（１９８７）参照］。この群は、気道（肺組織の病
的好酸球浸潤を含む）並びに他の器官および組織、例え
ば皮膚、目、鼻道および胃腸および泌尿器の好酸球関連
疾患を包含する。
球の存在を特徴とする様々な病因を有する明確な症状ま
たは状態である。好酸球関連疾患は、一般に別の一次疾
患または状態と同時に生じる広く文献に記録された明確
な適応症群を含む。［さらに詳しい記述については、例
えばシャッツ等、「メディカル・クリニックス・オブ・
ノース・アメリカ」(Medical Clinics of North Americ
a)、６５(5)、１０５５−１０７１（１９８１）および
オッテセン等、「アラージー、プリンシパルズ・アンド
・プラクティス」(Allergy,Principles and Practic
e)、ミドルトン、リードおよびエリス編集、５８４−６
３２（１９８７）参照］。この群は、気道（肺組織の病
的好酸球浸潤を含む）並びに他の器官および組織、例え
ば皮膚、目、鼻道および胃腸および泌尿器の好酸球関連
疾患を包含する。
この発明が適用され得る好酸球関連疾患は、一般にアト
ピーまたはアトピー性反応に付随する疾患（例、アトピ
ー性状態、例えば鼻炎、結膜炎等、後述）並びに非アト
ピー性好酸球関連疾患を包含する。
ピーまたはアトピー性反応に付随する疾患（例、アトピ
ー性状態、例えば鼻炎、結膜炎等、後述）並びに非アト
ピー性好酸球関連疾患を包含する。
この発明が適用され得る気道疾患は、好酸球増加症並び
に例えばリョフレル症候群、好酸球増加症性肺炎、寄生
虫（特に後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加症を含
む）、気管支肺アスペルギルス症、多発結節性動脈炎
（チュルク−ストラウス症候群を含む）の結果として生
じるか、またはそれらに伴う気道の好酸球関連疾患並び
に薬剤反応が誘因の気道に影響を及ぼす好酸球関連疾患
を包含する。
に例えばリョフレル症候群、好酸球増加症性肺炎、寄生
虫（特に後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加症を含
む）、気管支肺アスペルギルス症、多発結節性動脈炎
（チュルク−ストラウス症候群を含む）の結果として生
じるか、またはそれらに伴う気道の好酸球関連疾患並び
に薬剤反応が誘因の気道に影響を及ぼす好酸球関連疾患
を包含する。
この発明が適用され得る他の好酸球関連疾患は、好酸球
増加性胃腸炎、ハイナー症候群、アトピー性皮膚炎、じ
ん麻疹または血管皮膚病(angioderma)（アレルギー性、
再発性または延長性）、魚鱗せん、剥離性皮膚炎または
紅色ひ糠疹、色素性じん麻疹または肥満細胞腫、毒性表
皮ネクロリシス（薬剤関連性）、ほう疹状皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、増殖性静脈洞炎、間質性腎炎（薬剤関連
性）、間質性ぼうこう炎、胆汁うっ帯性(choleostatic)
肝細胞毒性（薬剤関連性）、アレルギー性結膜炎、春季
結膜炎、好酸球増加性筋膜炎、過敏性脈管炎、しょう液
性心筋炎たは心筋心内膜線繊症、ウィスコット−オール
ドリッチ症候群、アトピーによる選択的ＩgＡ欠乏症、
好酸球増加性白血病および好酸球増加性肉芽腫の結果と
して生じるか、またはそれらに伴う好酸球増加症を包含
する。
増加性胃腸炎、ハイナー症候群、アトピー性皮膚炎、じ
ん麻疹または血管皮膚病(angioderma)（アレルギー性、
再発性または延長性）、魚鱗せん、剥離性皮膚炎または
紅色ひ糠疹、色素性じん麻疹または肥満細胞腫、毒性表
皮ネクロリシス（薬剤関連性）、ほう疹状皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、増殖性静脈洞炎、間質性腎炎（薬剤関連
性）、間質性ぼうこう炎、胆汁うっ帯性(choleostatic)
肝細胞毒性（薬剤関連性）、アレルギー性結膜炎、春季
結膜炎、好酸球増加性筋膜炎、過敏性脈管炎、しょう液
性心筋炎たは心筋心内膜線繊症、ウィスコット−オール
ドリッチ症候群、アトピーによる選択的ＩgＡ欠乏症、
好酸球増加性白血病および好酸球増加性肉芽腫の結果と
して生じるか、またはそれらに伴う好酸球増加症を包含
する。
明らかなことであるが、この発明は、主として好酸球増
加症または好酸球関連疾患自体の処置を指向するもので
ある。しかしながら、好酸球関連疾患がアトピー、例え
ば皮膚炎、じん麻疹、血管皮膚炎、鼻炎、結膜炎および
胃腸アレルギーのアトピーまたはアレルギー形態を含め
て具体的に前述したアトピー性疾患または状態に伴う場
合、この発明は同様にその必須または基礎的成分として
好酸球関連疾患の処置にも適用可能であり得る。すなわ
ち、この発明はまた、前述の各疾患または状態自体を含
むアトピーの処置（例、対症的または予防処置）用の手
段を提供する。他方、非アトピー性疾患または状態に伴
う好酸球関連疾患の処置において、この発明の化合物お
よび塩類は、さらに一般的には好酸球増加症が関連する
疾患または状態の処置に用いられる他の医薬と一緒に投
与される。すなわち寄生虫感染症の結果として生じる好
酸球増加症の処置において、それらは一般的に他の抗寄
生虫薬剤療法と組合わせて用いられる。
加症または好酸球関連疾患自体の処置を指向するもので
ある。しかしながら、好酸球関連疾患がアトピー、例え
ば皮膚炎、じん麻疹、血管皮膚炎、鼻炎、結膜炎および
胃腸アレルギーのアトピーまたはアレルギー形態を含め
て具体的に前述したアトピー性疾患または状態に伴う場
合、この発明は同様にその必須または基礎的成分として
好酸球関連疾患の処置にも適用可能であり得る。すなわ
ち、この発明はまた、前述の各疾患または状態自体を含
むアトピーの処置（例、対症的または予防処置）用の手
段を提供する。他方、非アトピー性疾患または状態に伴
う好酸球関連疾患の処置において、この発明の化合物お
よび塩類は、さらに一般的には好酸球増加症が関連する
疾患または状態の処置に用いられる他の医薬と一緒に投
与される。すなわち寄生虫感染症の結果として生じる好
酸球増加症の処置において、それらは一般的に他の抗寄
生虫薬剤療法と組合わせて用いられる。
式(I)の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る酸付
加塩類が、この発明の方法に従い、気道の好酸球関連疾
患の処置、例えば好酸球増加症（肺に影響を与える）の
処置または好酸球増加性肺炎と関連した肺の好酸球増加
症の処置において使用され、前記疾患が気道閉塞症状を
伴う場合、それらは対症または予防療法として使用さ
れ、例えば閉塞の軽減もしくは阻止または閉塞の再発に
対する事前防御を提供し得る。しかしながら、さらに普
通は、それらは例えば好酸球増加症または好酸球関連疾
患の処置における手段として対症的、すなわち上記III
項記載の方法に従い使用される。
加塩類が、この発明の方法に従い、気道の好酸球関連疾
患の処置、例えば好酸球増加症（肺に影響を与える）の
処置または好酸球増加性肺炎と関連した肺の好酸球増加
症の処置において使用され、前記疾患が気道閉塞症状を
伴う場合、それらは対症または予防療法として使用さ
れ、例えば閉塞の軽減もしくは阻止または閉塞の再発に
対する事前防御を提供し得る。しかしながら、さらに普
通は、それらは例えば好酸球増加症または好酸球関連疾
患の処置における手段として対症的、すなわち上記III
項記載の方法に従い使用される。
別の一連の実施態様において、この発明はまた、 i)上記III項記載の方法による処置を含む、好酸球増加
症および好酸球関連疾患の処置、例えば気道閉塞症と関
連した気道の好酸球関連疾患の場合、気道閉塞の対症的
処置（例、急性または慢性気道閉塞、例えば呼吸困難ま
たは気管支けいれんの気管支拡張処置）、およびそれに
帰因し得る気道閉塞の予防処置（例、急性気道閉塞、例
えば気管支けいれんの事前防御処置）であって、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の使用
または投与を含む処置、並びに ii)式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
塩の使用または投与を含む、アトピーの処置、例えば前
述の好酸球関連疾患が原因であるか、またはそれと関連
したアトピー性疾患または状態の処置 を提供する。
症および好酸球関連疾患の処置、例えば気道閉塞症と関
連した気道の好酸球関連疾患の場合、気道閉塞の対症的
処置（例、急性または慢性気道閉塞、例えば呼吸困難ま
たは気管支けいれんの気管支拡張処置）、およびそれに
帰因し得る気道閉塞の予防処置（例、急性気道閉塞、例
えば気管支けいれんの事前防御処置）であって、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の使用
または投与を含む処置、並びに ii)式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
塩の使用または投与を含む、アトピーの処置、例えば前
述の好酸球関連疾患が原因であるか、またはそれと関連
したアトピー性疾患または状態の処置 を提供する。
勿論、この発明の様々な方法を実施する場合に使用され
る用量は、例えば処置される特定の状態、使用される特
定化合物、投与方法および所望の療法により異なる。し
かしながら、一般に前記用途、特に閉塞性または炎症性
気道疾患、例えばぜん息の対症および／または予防処置
の場合、約０.1〜約２００、例、約０.1〜約１０.0mg/k
g／日の用量を例えば静脈内または腹腔内投与すると、
満足すべき結果が得られる。大型ほ乳類、例えばひとの
場合、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息
の対症および／または予防処置に対する経口投与による
指示一日用量は、１日当たり約５０〜約５００mg、特に
１日当たり約１００−３００mgの範囲であり、１日１回
投与もしくは２〜４回の分割用量または持効性形態での
投与が好都合である。すなわち、経口投与用の単位用量
形態は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩、約１２〜約５００、特に約２５〜約１５０ま
たは３００mgを医薬的に許容し得る希釈剤又は担体と共
に含有する。
る用量は、例えば処置される特定の状態、使用される特
定化合物、投与方法および所望の療法により異なる。し
かしながら、一般に前記用途、特に閉塞性または炎症性
気道疾患、例えばぜん息の対症および／または予防処置
の場合、約０.1〜約２００、例、約０.1〜約１０.0mg/k
g／日の用量を例えば静脈内または腹腔内投与すると、
満足すべき結果が得られる。大型ほ乳類、例えばひとの
場合、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えばぜん息
の対症および／または予防処置に対する経口投与による
指示一日用量は、１日当たり約５０〜約５００mg、特に
１日当たり約１００−３００mgの範囲であり、１日１回
投与もしくは２〜４回の分割用量または持効性形態での
投与が好都合である。すなわち、経口投与用の単位用量
形態は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩、約１２〜約５００、特に約２５〜約１５０ま
たは３００mgを医薬的に許容し得る希釈剤又は担体と共
に含有する。
式(I)で示される化合物は、遊離塩基形態または医薬的
に許容し得る酸付加塩形態で投与され得る。これらの塩
類は常法で製造され、遊離塩基と同じ活性オーダーを呈
し得る。
に許容し得る酸付加塩形態で投与され得る。これらの塩
類は常法で製造され、遊離塩基と同じ活性オーダーを呈
し得る。
この発明の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る酸
付加塩類は、列挙した適応症で用いられる常用経路によ
り、特に経鼻、腸溶的、好ましくは例えば錠剤もしくは
カプセメの形で経口的、または例えば注射可能溶液もし
くは懸濁液の形で非経口的に投与され得る。
付加塩類は、列挙した適応症で用いられる常用経路によ
り、特に経鼻、腸溶的、好ましくは例えば錠剤もしくは
カプセメの形で経口的、または例えば注射可能溶液もし
くは懸濁液の形で非経口的に投与され得る。
前述したことから、この発明はまた、例えば前記方法で
使用される、前記式(I)の化合物またはその医薬的に許
容し得る酸付加塩を医薬的に許容し得る希釈剤または担
体と共に含有する医薬組成物を提供する。これらの組成
物は常法で製造され得る。
使用される、前記式(I)の化合物またはその医薬的に許
容し得る酸付加塩を医薬的に許容し得る希釈剤または担
体と共に含有する医薬組成物を提供する。これらの組成
物は常法で製造され得る。
既に示した通り、この発明の方法の実施に必要とされる
用量は、特に使用される特定の式(I)の化合物またはそ
の医薬的に許容し得る酸付加塩およびその作用の相対効
力に左右される。この発明に従い使用される式(I)の好
ましい化合物は、実施例１２の生成物である。既知抗ぜ
ん息標準テオフィリンによる結果と前記実施例Ａ、Ｂお
よびＣの方法においてこの化合物に関して得られた結果
との比較を下表に示す。
用量は、特に使用される特定の式(I)の化合物またはそ
の医薬的に許容し得る酸付加塩およびその作用の相対効
力に左右される。この発明に従い使用される式(I)の好
ましい化合物は、実施例１２の生成物である。既知抗ぜ
ん息標準テオフィリンによる結果と前記実施例Ａ、Ｂお
よびＣの方法においてこの化合物に関して得られた結果
との比較を下表に示す。
従って、この発明に従い使用される、実施例１２の化合
物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の指示一日用
量は、大型ほ乳類、例えばひとに対し、約５〜１００mg
（経口）の程度であり得る。
物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の指示一日用
量は、大型ほ乳類、例えばひとに対し、約５〜１００mg
（経口）の程度であり得る。
この発明によって、下記の各項に示すものが可能とな
る。
る。
(1)式(I) ［式中、 Ｒ1は水素またはＣ1-4アルキルであり、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は水素またはＣ1-4アルキルであり、または Ｒ2およびＲ3は、一緒になって点線で示した付加結合を
表し、 Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ5はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ2-4アルコキシ）または（Ｃ1-4アルコキシ）−
（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｃ1-4アルコキシまたは
（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ9は水素またはハロゲンである］ で示される化合物またはその酸付加塩。
表し、 Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ5はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ2-4アルコキシ）または（Ｃ1-4アルコキシ）−
（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｃ1-4アルコキシまたは
（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ9は水素またはハロゲンである］ で示される化合物またはその酸付加塩。
(2)Ｒ1〜Ｒ8が１記載の意味であり、Ｒ9が水素である、
１記載の式(I)で示される化合物またはその酸付加塩。
１記載の式(I)で示される化合物またはその酸付加塩。
(3)３−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメト
キシエトキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノ
リン、 ３−フェニル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキ
シエトキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、 6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシエトキシ−フ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 6,7−ジエトキシ−１−（3,5−ジメトキシエトキシ−フ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ４−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ３−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ３−エチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ３−n−プロピル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメ
トキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 3,3−ジメチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメト
キシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ７−メトキシ−６−メトキシ−エトキシ−１−（3,5−
ジメトキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、 ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（3,5−ジメトキ
シ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ−フェニル）
−イソキノリン、 ３−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−イソキノリン、 ４−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−イソキノリン、 1,4−ジメチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメト
キシ−フェニル）−イソキノリン、 ３−エチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−イソキノリン、 ３−n−プロピル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメ
トキシ−フェニル）−イソキノリン、 ３−メチル−６−メトキシ−エトキシ−７−メトキシ−
１−［3,5−ジ（メトキシエトキシ）−フェニル］−イ
ソキノリン、 ３−メチル−６−β−ヒドロキシ−エトキシ−７−メト
キシ−１−［3,5−ジ（メトキシエトキシ）−フェニ
ル］−イソキノリン、 から成る群から選ばれる化合物またはその酸付加塩。
キシエトキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノ
リン、 ３−フェニル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキ
シエトキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、 6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシエトキシ−フ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 6,7−ジエトキシ−１−（3,5−ジメトキシエトキシ−フ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ４−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ３−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ３−エチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ３−n−プロピル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメ
トキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 3,3−ジメチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメト
キシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 ７−メトキシ−６−メトキシ−エトキシ−１−（3,5−
ジメトキシ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、 ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（3,5−ジメトキ
シ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、 6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ−フェニル）
−イソキノリン、 ３−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−イソキノリン、 ４−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−イソキノリン、 1,4−ジメチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメト
キシ−フェニル）−イソキノリン、 ３−エチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメトキシ
−フェニル）−イソキノリン、 ３−n−プロピル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメ
トキシ−フェニル）−イソキノリン、 ３−メチル−６−メトキシ−エトキシ−７−メトキシ−
１−［3,5−ジ（メトキシエトキシ）−フェニル］−イ
ソキノリン、 ３−メチル−６−β−ヒドロキシ−エトキシ−７−メト
キシ−１−［3,5−ジ（メトキシエトキシ）−フェニ
ル］−イソキノリン、 から成る群から選ばれる化合物またはその酸付加塩。
(4)３−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメト
キシエトキシ−４−ブロモ−フェニル）−3,4−ジヒド
ロイソキノリンおよび３−メチル−6,7−ジメトキシ−
１−［3,5−ジ（メトキシ−エトキシ）−４−ブロモ−
フェニル］−イソキノリンから選ばれる化合物またはそ
の酸付加塩。
キシエトキシ−４−ブロモ−フェニル）−3,4−ジヒド
ロイソキノリンおよび３−メチル−6,7−ジメトキシ−
１−［3,5−ジ（メトキシ−エトキシ）−４−ブロモ−
フェニル］−イソキノリンから選ばれる化合物またはそ
の酸付加塩。
(5)３−メチル−6,7−ジメトキシ−１−（3,5−ジメト
キシエトキシ−フェニル）−イソキノリンまたはその酸
付加塩類。
キシエトキシ−フェニル）−イソキノリンまたはその酸
付加塩類。
(6)１記載の式(I)で示される化合物またはその酸付加塩
の製造方法であって、 a)式(II) ［式中、Ｒ2′は水素であり、Ｒ3′は水素またはＣ1-4
アルキルであり、Ｒ5′およびＲ6′は式(I)におけるＲ5
およびＲ6と同意義であるが、ただし、存在するヒドロ
キシ基は全て保護形態であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9は式(I)の場合と同意義である］ で示される化合物において脱水閉環を行い、必要ならば
Ｒ5′およびＲ6′に存在する保護基を除去することによ
り、式(I)（ただし、Ｒ2は水素およびＲ3は水素または
Ｃ1-4アルキルである）の対応する化合物を製造し、 b)式(I)（ただし、Ｒ2およびＲ3は各々水素である）で
示される化合物を脱水素化することにより、式(I)（た
だし、Ｒ2およびＲ3は一緒になって付加結合を表す）の
対応する化合物を製造し、得られた式(I)で示される化
合物を遊離または酸付加塩形態で回収することを含んで
成る方法。
の製造方法であって、 a)式(II) ［式中、Ｒ2′は水素であり、Ｒ3′は水素またはＣ1-4
アルキルであり、Ｒ5′およびＲ6′は式(I)におけるＲ5
およびＲ6と同意義であるが、ただし、存在するヒドロ
キシ基は全て保護形態であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9は式(I)の場合と同意義である］ で示される化合物において脱水閉環を行い、必要ならば
Ｒ5′およびＲ6′に存在する保護基を除去することによ
り、式(I)（ただし、Ｒ2は水素およびＲ3は水素または
Ｃ1-4アルキルである）の対応する化合物を製造し、 b)式(I)（ただし、Ｒ2およびＲ3は各々水素である）で
示される化合物を脱水素化することにより、式(I)（た
だし、Ｒ2およびＲ3は一緒になって付加結合を表す）の
対応する化合物を製造し、得られた式(I)で示される化
合物を遊離または酸付加塩形態で回収することを含んで
成る方法。
(7)１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその医薬
的に許容し得る酸付加塩を、医薬的に許容し得る希釈剤
または担体と一緒に含んで成る医薬組成物。
的に許容し得る酸付加塩を、医薬的に許容し得る希釈剤
または担体と一緒に含んで成る医薬組成物。
(8)医薬として使用される、１〜５のいずれか１項記載
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩。
の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩。
Claims (5)
- 【請求項１】式(I) ［式中、 Ｒ1は水素またはＣ1-4アルキルであり、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は水素またはＣ1-4アルキルであり、または Ｒ2およびＲ3は、一緒になって点線で示した付加結合を
表し、 Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ5はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ2-4アルコキシ）または（Ｃ1-4アルコキシ）−
（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ7およびＲ8は各々独立して、Ｃ1-4アルコキシまたは
（Ｃ1-4アルコキシ）−（Ｃ2-4アルコキシ）であり、 Ｒ9は水素またはハロゲンである］ で示される化合物またはその酸付加塩。 - 【請求項２】請求項１記載の式(I)で示される化合物ま
たはその酸付加塩の製造方法であって、 a)式(II) ［式中、Ｒ2′は水素であり、Ｒ3′は水素またはＣ1-4
アルキルであり、Ｒ5′およびＲ6′は式(I)におけるＲ5
およびＲ6と同意義であるが、ただし、存在するヒドロ
キシ基は全て保護形態であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9は式(I)の場合と同意義である］ で示される化合物において脱水閉環を行い、必要ならば
Ｒ5′およびＲ6′に存在する保護基を除去することによ
り、式(I)（ただし、Ｒ2は水素およびＲ3は水素または
Ｃ1-4アルキルである）の対応する化合物を製造し、 b)式(I)（ただし、Ｒ2およびＲ3は各々水素である）で
示される化合物を脱水素化することにより、式(I)（た
だし、Ｒ2およびＲ3は一緒になって付加結合を表す）の
対応する化合物を製造し、得られた式(I)で示される化
合物を遊離または酸付加塩形態で回収することを含んで
成る方法。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分とする、
気管支拡張剤。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物を有効成分とする、
気道過剰反応発現抑制剤。 - 【請求項５】請求項１記載の化合物を有効成分とする、
好中球蓄積抑制剤。
Applications Claiming Priority (2)
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