JPH06287190A - 新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物 - Google Patents

新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物

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JPH06287190A
JPH06287190A JP5109707A JP10970793A JPH06287190A JP H06287190 A JPH06287190 A JP H06287190A JP 5109707 A JP5109707 A JP 5109707A JP 10970793 A JP10970793 A JP 10970793A JP H06287190 A JPH06287190 A JP H06287190A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 中枢神経系、特にセロトニン作動系の障害、
例えば鬱病、ストレス、精神病、不安、精神分裂症、或
いは苦痛、偏頭痛、高血圧および脳虚血などに顕著な薬
理特性を示す新規なアミノクロマンスピロ化合物を提供
する。 【構成】 置換ベンズアルデヒドを三臭化ホウ素と反応
させた後、置換アンモニウム塩の存在下にて２−ニトロ
エタノールと反応させた後、生成物を還元して、これを
ベンジルトリメチルアンモニウムメチレートの存在下に
てアクリル酸化合物と反応させ、これを水素雰囲気下に
てラネーニッケルにより還元して、スピロ化合物を得
て、これを式Ｈａｌ′Ｒ′１の化合物と反応させた後、
目的の式（Ｉ）を有する化合物を得る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な３−アミノクロ
マンスピロ化合物、それらの製造法、およびそれらを含
む製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】３−
アミノクロマン、３−アミノチオクロマンおよびそれら
の誘導体の幾つかは、中枢神経系、更に詳細にはセロト
ニン作動系のレセプターのリガンドであることが知られ
ており、不安、鬱病、および更に詳細には中枢神経系の
障害の治療に用いることができる（欧州特許第ＥＰ２７
９，１５０号およびＥＰ２２２，９９６号明細書）。こ
れらの特許明細書に記載されている化合物は５−ＨＴ
１Ａレセプターの他にＤ２レセプターにもある種の親和
性を有しているため、選択性が極めて低い。
【０００３】２−アミノテトラリン（ａ）（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７８）２１（６），５８５〜７
頁およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１
９７６），２８，補足，８３Ｐ頁）および３−アミノ−
キノリン（ｂ）（フランス国特許第２，２５５，０６７
号明細書および薬学雑誌（１９７４），９４（１２）１
５６６〜７３頁）も文献で知られている。
【化４３】
【０００４】これらの化合物は、就中、抗神経痛、鎮痙
および抗ヒスタミン剤として記載されていると共に、テ
トラリン化合物の場合には、極めて弱い抗鬱成分として
も記載されている。
【０００５】スピロ［ピロリジン−２，３′−クロマ
ン］（ｃ）も文献に記載されているが、その構造以外の
情報は記載されていない。
【化４４】
【０００６】
【課題を解決するための手段】３−アミノクロマンスピ
ロ化合物である本発明の化合物は、その構造が新規であ
ることとは別に、顕著な薬理特性を有する。これらの化
合物は、実際に５−ＨＴ１Ａレセプターに対する強力な
リガンドである。この親和性の高さは、ドパミン作動性
およびアルファアドレナリン作動性レセプターおよび他
のセロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ１Ｂ、５−Ｈ
Ｔ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２）と比較して５−Ｈ
Ｔ１Ａレセプターの方が選択性が高いことによって支持
されているので、一層興味深い。
【０００７】これらの顕著な薬理特性のため、本発明の
化合物は、中枢神経系、特にセロトニン作動系の障害、
例えば鬱病、ストレス、精神病、不安、精神分裂病、或
いは苦痛、偏頭痛、高血圧および脳虚血の治療に有用で
ある。これらの化合物は、栄養および性的挙動の改質剤
としても興味深い。
【０００８】更に具体的には、本発明は、一般式
【化４５】 ［式中、ｍは整数であり、１または２の値を仮定するこ
とができ、Ａはメチレン（ＣＨ２）またはカルボニル
（ＣＯ）であり、Ｒ１は、水素、基−ＣＯ−Ｒ４であっ
て、Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝
したアルキルであるもの、所望により置換されたフェニ
ルまたは、所望により置換されたフェニルアルキルであ
ってアルキル鎖が１〜３個の炭素原子を有するもの、ま
たは１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝したア
ルキルであって、ニトリル、所望により置換されたフェ
ニル、基−ＮＲ５Ｒ６であって、Ｒ５が水素または１〜
６個の炭素原子を有する線形または分枝したアルキルで
あり、Ｒ６が水素または１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルキルであり所望により置換された
フェニルによって所望により置換されたもの、２〜７個
の炭素原子を有する線形または分枝したアルキルカルボ
ニル基、所望により置換されたベンゾイル基、所望によ
り置換されたフェニルアルキルカルボニル基であってア
ルキル鎖が１〜３個の炭素原子を有するもの、１〜６個
の炭素原子を有する線形または分技したアルキルスルホ
ニル基、または所望により置換されたフェニルスルホニ
ル基、下記の基のいずれか１つ
【化４６】 （式中、ＸおよびＹは同一であるかまたは異なるもので
あり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキル、１〜４個の炭
素原子を有する線形または分枝したアルコキシであり、
ｎは整数であり、１または２の値を仮定することができ
る）によって所望により置換されたものを表わし、Ｒ２
は、水素、アセチル基 ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、または基−ＯＲ７であって、Ｒ
７がＲ１と同じ定義を有するものであり、Ｒ３は、水
素、または１〜４個の炭素原子を有する線形または分枝
したアルキルであり、但しＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである
ときには、ｍは１となることができず、フェニル、フェ
ニルアルキル、フェニルスルホニル、ベンゾイルまたは
フェニルアルキルカルボニルに関して「所望によって置
換された」という表現は、芳香族核が１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキルであって分枝したものまたは分
枝していないもの、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシルの１つ以上によって置換されていてもよ
いことを意味する］を有するスピロクロマン化合物、単
離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジアス
テレオ異性体および鏡像異性体、それらの製薬上許容可
能な無機または有機酸に対する付加塩に関する。
【０００９】本発明は、式（Ｉ）（但し、ｍは１であ
り、Ａはカルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の
場合である、一般式
【化４７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、一般式
【化４８】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る置換ベンズアルデヒドを−５°〜０℃の温度で三臭化
ホウ素と反応させて、一般式
【化４９】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを加熱しながら置換アンモニウム塩の存在
下にて２−ニトロエタノールと反応させて、一般式
【化５０】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを還元して一般式
【化５１】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これをアルコール性媒質中でベンジルトリメチ
ルアンモニウムメチレートの存在下にて一般式
【化５２】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）を有するアクリ
ル酸化合物と反応させて、一般式
【化５３】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下、水素雰囲気かで還元して、単離および所望な精製
の後に、一般式
【化５４】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）を有
するスピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、
一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１に記載のＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌ′は
ハロゲン原子である）を有する化合物と反応させて、単
離および所望な精製の後に、一般式
【化５５】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
る）を得ることができ、式（ＶＩＩＩａ）および（Ｘ
ａ）を有する化合物は、Ｒ８がアルコキシである場合に
は、これらを臭化水素酸を含む水性溶液で所望により処
理して、単離および所望な精製の後に、一般式
【化５６】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得ることができ、これを一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望による精製の後に、一般式
【化５７】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物を得ることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩａ、Ｘａ、ＸＩａおよびＸＩＩＩａ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉａ）の化合物を構成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法にも拡張する。
【００１０】本発明は、式（Ｉ）（但し、ｍは２であ
り、Ａはカルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の
場合である、一般式
【化５８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、式
【化５９】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る化合物を、一般式
【化６０】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子である）を有するハロエステルと反応させて、一
般式
【化６１】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下で水素雰囲気下にて還元して、単離および所望によ
る精製の後に、一般式
【化６２】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）のス
ピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素を表わすことはできず、Ｈａｌ′
はハロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させ、
単離および所望による精製の後に、一般式
【化６３】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、式（ＶＩＩＩｂ）および
（Ｘｂ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表わす場合に
は、所望により臭化水素酸を含む水性溶液で処理して、
単離および所望により精製の後に、一般式
【化６４】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製の後に、一般式
【化６５】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物をえることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩｂ、Ｘｂ、ＸＩｂおよびＸＩＩＩｂ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉｂ）の化合物を形成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法にも拡張する。
【００１１】本発明は、式（Ｉ）（但し、Ａはメチレン
（ＣＨ２）である）の化合物の特定の場合である、一般
式
【化６６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは請求項１に定義し
た通りである）を有する化合物を得る方法であって、式
【化６７】 （式中、Ｒ３およびｍは前記に定義した通りであり、Ｒ
８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルコキシである）を非プロトン性媒
質中で還元剤によって還元して、単離および所望による
精製の後に、一般式
【化６８】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味である）
を有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させて、単
離および所望による精製の後に、一般式
【化６９】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味
である）を有する化合物を得ることができ、式（ＸＩ
Ｖ）および（ＸＶ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表
わす場合には、これを臭化水素酸を含む水性溶液で処理
し、単離および所望により精製した後に、一般式
【化７０】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびｍは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得ることができ、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味を有し、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製した後に、一般式
【化７１】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ′７およびｍは前記と同じ意
味である）を有する化合物を得ることができることを特
徴とし、一般式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの
化合物が本発明の部分を形成し、一般式（Ｉｃ）の化合
物を構成し、所望ならば、精製し、それらの異性体に分
離し、または可能ならば、製薬上許容可能な酸との塩に
転換することができることが理解される、方法にも拡張
する。
【００１２】式（Ｉ）（但し、Ｒ２はアセチル基を表わ
す）を有する化合物の特定の場合である、一般式
【化７２】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１に定義した通り
である）を有する化合物を得る方法であって、一般式
【化７３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有する化合物を無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸と反応させて、一般式
【化７４】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するトリフルオロメチルスルホニル
オキシ化合物を得て、これを次に非プロトン性媒質中で
トリエチルアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタンおよびＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下にて、ブチ
ルビニルエーテルで処理し、単離および精製の後に、一
般式
【化７５】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するアセチル化化合物を得ることを
特徴とし、一般式ＸＩＸおよびＸＸの化合物は本発明の
一部を形成し、所望ならば精製して、それらの異性体へ
分離することができ、または可能ならば、製薬上許容可
能な酸との塩へ転換することができることが理解され
る、方法にも拡張する。
【００１３】一般式（Ｉ）の化合物および製薬上許容可
能な無機または有機酸とのそれらの付加塩は５−ＨＴ
１Ａに対する強力なリガンドであると同時に、中枢神経
系において作動薬または拮抗薬活性を有する。Ｄ２、α
２レセプターおよび他のセロトニン作動性レセプターに
関する極めて高いこれらのレセプターの選択性によって
支持されているこの高い親和性により、この化合物はス
トレス、不安、鬱病、精神病、精神分裂症、苦痛、循環
器障害、高血圧、偏頭痛および脳虚血の治療にとって極
めて興味深いものとなっている。これらは、栄養および
性的挙動を改質することもできる。
【００１４】一般式（Ｉ）の化合物および製薬上許容可
能な無機または有機酸、例えば塩酸、メタンスルホン
酸、硝酸、マレイン酸などの付加塩は、既知の方法を用
いて、錠剤、ゼラチン錠剤、コーティングした丸薬、注
射溶液、飲用溶液または懸濁液、エマルジョンおよび座
薬のような製薬組成物の形態で提供することができる。
不活性で、毒性のない製薬上許容可能な賦形剤、例えば
蒸溜水、グルコース、ラクトース、澱粉、タルク、植物
油、エチレングリコールなどの外に、これらの組成物は
防腐剤も含むことができる。
【００１５】このようにして得られる製薬組成物も本発
明の部分を形成し、治療を行う障害、患者の年齢および
体重によって、２４時間当たり１〜３回の投与による治
療の場合には活性物質０．１〜１００ｍｇを含むことが
できる。下記の例により本発明を例示するが、発明を制
限するものではない。
【００１６】調製１： Ｎ−（４−ブロモブト−１−イ
ル）−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオ
ン 炭酸カリウム７．４３ｇ（５３・８ミリモル）、１，４
−ジブロモブタン４．２６ｇ（１９，７３ミリモル）お
よびヨウ化カリウムの触媒量を、８−アザスピロ［４，
５］デカン−７，９−ジオン３ｇ（１７．９４ミリモ
ル）の溶液に加える。６０℃に６時間加熱した後、冷却
し、アセトニトリルを減圧で留去する。水１０ｃｍ３で
加水分解した後、生成物を塩化メチレンで抽出し、次に
乾燥および最終的乾燥の後に、粗生成物をシリカカラム
上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：塩化
メチレン）。Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−
アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが、油の
形態で６９％の収率で最終的に得られる。 赤外（フィルム）：１６６０および１７２０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７６】 １．４５〜１．５２、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．４５〜１．５２、多重線、６Ｈ、３ＣＨ２ １．７９〜１．９０、多重線、２Ｈ、Ｈｃ ２．６０、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ３．４２、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８０、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ
【００１７】調製２および３ １，４−ジブロモブタンを１，５−ジプロモプタンに代
えること以外は、調製１の場合と同じ方法で処理するこ
とによって、Ｎ−（５−ブロモペント−１−イル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが５０
％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６５５および１７１５ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７７】 １．３５〜１．７３、多重線、１２Ｈ、６ＣＨ２ １．８１〜１．９０、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ２．５７、一重線、４Ｈ、Ｈｆ ３．３８、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．７４、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｅ １，３−ジブロモプロパンに代えること以外は、調製１
の場合と同じ方法で処理することによって、Ｎ−（３−
ブロモプロプ−１−イル）−８−アザスピロ［４，５］
デカン−７，９−ジオンが７０％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６５５および１７２０ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７８】 １．４５〜１．５６、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．６６〜１．７５、多重線、４Ｈ、ＣＨ２ １．２．０６〜２．１５多重線、２Ｈ、Ｈｂ ２．５９、一重線、４Ｈ、Ｈｄ ３．３６、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８９、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｈｃ
【００１８】調製４： Ｎ−（２−ブロモエチル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン 水素化ナトリウム０．６５ｇ（２６．９ミリモル）を、
８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン３ｇ
（１７．９４ミリモル）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０ｃｍ３に溶解したものに加える。６０℃で
１時間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン２０．２１
ｇ（１０７．６ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒
量を加える。添加の後、１時間加熱を継続した後、冷却
し、溶媒を減圧で留去し、次いで水性加水分解の後、生
成物を塩化メチレンで抽出し、得られる粗生成物をシリ
カカラム上でクロマトグラフィによって精製する。この
ようにして、Ｎ−（２−ブロモエチル）−８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが６３％の収率で
得られる。 赤外（フィルム）： １６６０および１７１５ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７９】 １．４６〜１．５４、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．６７〜１．７６、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ ２．６２、一重線、４Ｈ、Ｈｃ ３．４８、三重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ４．２０、三重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｂ
【００１９】調製５〜７ ８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンを
１，１−ジオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オンに代えること以外は、調製１の場合と同
じ方法で処理することによって、Ｎ−（４−ブロモ−ブ
チル）−１，１−ジオキソ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オンが６０％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １７２０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ １３００および１１７０ｃｍ−１νＳＯ２ １ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８０】 １．９５〜２．０５、多重線、４Ｈ、ＨｂおよびＨｃ ３．４４、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８２、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ７．７８〜８．０５、多重線、４Ｈ芳香族。 ２，４−ジオキソ−３−アザスピロ［３．３．０］オク
タンに代えること以外は、調製１の場合と同じ方法で処
理することによって、Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン
が５８％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６８５および１７６０ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８１】 １．９５〜２．０５、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ １．６２〜２．１４、多重線、８Ｈ、４ＣＨ２ ３．０８〜３．１７、多重線、２Ｈ、Ｈｅ ３．３８、三重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．４８、三重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンに代える
こと以外は、調製１の場合と同じ方法で処理することに
よって、Ｎ−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル
ピペリジン２，６−ジオンが６５％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６６０および１７１５ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８２】 １．０６、一重線、６Ｈ、Ｈｆ １．６１〜１．７３、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ １．８０〜１．９１、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ２．５１、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ３．４１、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８０、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ
【００２０】調製８および９ １，２−ジブロモブタンを１，４−ジブロモブタンに代
え、８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン
を３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
に代えること以外は、調製４の場合と同じ方法で処理す
ることによって、Ｎ−（４−ブロモブチル−３−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−オンが５２％の収
率で得られる。 赤外（フィルム）： １６７０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８３】 １．４０〜２．２９、多重線、１０Ｈ、５ＣＨ２ ２．７０〜２．９５、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ３．００、開裂二重線、Ｊ１＝９．７Ｈｚ、Ｊ２＝２．
６Ｈｚ、Ｈｆ ３．２０〜３．４０、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ３．４４、三重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．５８、三重線、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈｇ オキサゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ンに代えること以外は、調製４の場合と同じ方法で処理
することによって、Ｎ−（４−ブロモブチル−オキサゾ
ール［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンが６４
％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １７７５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８４】 ２．４１〜２．５１、多重線、４Ｈ、ＨｂおよびＨｃ ３．４７、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ４．１０、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ７．０８、開裂二重線、Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝５．１Ｈ
ｚ、１Ｈ、ピリジン ７．４１、二重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ピリジン ８．１１、二重線、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、ピリジン。
【００２１】調製１０： Ｎ−［（３−ブロモプロピ
ル）オキシ］−８−アザスピロ［４，５］−デカン−
７，９−ジオン この化合物は、Ｈｉｃｈｏｌａｓ Ｊ． Ｈｒｉｂらの
方法（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， （１９９１），
３４， １０６８）を用いて８−ヒドロキシ−８−アザ
スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンから６８％の
収率で調製される。 赤外（フィルム）： １６９０および１７４０ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８５】 １．５１〜１．６１、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．６８〜１．７８、多重線、４Ｈ、ＣＨ２ ４．１０、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、 ２．２１〜２．２８、多重線、２Ｈ、Ｈｂ ２．６８、一重線、４Ｈ、Ｈｄ ３．６５、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ４．１２、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｃ。
【００２２】例１： スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］ 第１段階： ３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン
−３−イル）−プロピオン酸メチル ベンジルトリメチルアンモニウムメチレート０．４ｃｍ
３とアクリル酸メチル５．１６ｃｍ３を、メタノール６
０ｃｍ３に５−メトキシ−３−ニトロクロマン４ｇ
（０．０１９モル）を溶解したものに加える。反応混合
物を７０℃で９０分間撹拌した後、冷却し、減圧で濃縮
する。水３０ｃｍ３を加え、塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレンを除去して得られる粗生成物を、シリカカ
ラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：
５０塩化メチレン／５０石油エーテル）。このようにし
て、３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３−イ
ル）−プロピオン酸メチル５．１ｇ（９０％）が無色油
状の形態で得られる。 赤外（フィルム）： １７３０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８６】 ２．１５〜２．５９、多重線、４Ｈ、ＨａおよびＨｂ ２．９１、二重線、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．５７、二重線、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ １．６８〜１．７８、多重線、４Ｈ、ＣＨ２ ３．６８、一重線、３Ｈ、Ｈｃ ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈｄ ４．１０および４．５７、２×二重線、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ６．４８および６．５１、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ、芳香
族。
【００２３】第２段階： スピロ［（５−メトキシクロ
マン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］ ３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３−イル）
プロピオン酸メチル５．１ｇ（０．０１７モル）をメタ
ノール１００ｃｍ３に溶解したものを、ラネーニッケル
０．７１５ｇの存在下にて水素雰囲気下で、６０℃で２
０時間加熱する。触媒を濾去した後、メタノール性溶液
を４時間加熱還流する。冷却して乾燥した後、得られる
粗生成物をシリカカラム上でクロマトグラフィによって
精製する（溶離液：８０塩化メチレン／２０メタノー
ル）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］３．６
６ｇ（９１％）が白色固形物の形態で得られる。 融点：２１０℃。 赤外（ＫＢｒ）：３２５０ｃｍ−１νＮＨ １６７０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８７】 １．９４〜２．１６、多重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．４３〜２．５９、多重線、２Ｈ、Ｈ４′ ２．７５および２．８７、２×二重線、Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ、Ｈ４ ３．８３、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８９および３．９４、２×二重線、Ｊ＝１１Ｈｚ、
Ｈ２ ５．８３、分解されないバンド、１Ｈ、ＮＨ ６．４６および６．５３、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ、芳香
族。
【００２４】例２： スピロ［クロマン−３，２′−
（ピロリジン−５′−オン）］ 第１段階で、５−メトキシ−３−ニトロクロマンを３−
ニトロクロマンに代えること以外は、例１と同様に処理
することによって、スピロ［クロマン−３，２′−（ピ
ロリジン−５′−オン）］が９６％の収率で得られる。 融点：１７９℃。 赤外（ＫＢｒ）：３２２５ｃｍ−１νＮＨ １６７５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８８】 １．９１〜２．１７、多重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．５１、三重線、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ４′ ２．８８および２．９７、２×二重線、Ｊ＝１６．４Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ４ ３．９４および３．９８、２×二重線、Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ６．０４、分解されないバンド、１Ｈ、ＮＨ ６．８３〜７．１８、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族
【００２５】例３： スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン−５′−オ
ン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（ピロ
リジン−５′−オン）］１ｇ（４．２９ミリモル）をＤ
ＭＦ２ｃｍ３に溶解したものを、水素化ナトリウム０．
１１３ｇ（４．７１ミリモル）をＤＭＦ１８ｃｍ３に懸
濁したものに加える。６０℃で１時間撹拌した後、１−
ヨードプロパン３．６１ｇ（０．０２１ミリモル）を加
える。８時間加熱を継続した後、冷却し、溶媒を減圧留
去する。水１０ｃｍ３を加え、塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレンを乾燥することによって得られる粗生
成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精
製する（溶離液：５０エチルエーテル／５０塩化メチレ
ン）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン−５′−オ
ン）］が、白色血漿の形態で６４％の収率で得られる。 融点：９０℃。 赤外（ＫＢｒ）：１６７０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８９】 ０．８８、三重線、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．５０〜１．６６、多重線、２Ｈ、Ｈｂ １．７４〜１．８４および２．０７〜２．１６、２×多
重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．４４、三重線、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ４′ ２．６９、二重線の対、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、Ｊ＝２．４
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．９０、多重線、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３〜３．２３、多重線、２Ｈ、Ｈａ ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈｄ ３．８８、二重線の対、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｊ＝２．４
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．９７、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．４８および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２６】例４：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−ピロリジン］ ボラン−ジメチルスルフィド錯体０．３５ｃｍ３（２
Ｍ）をスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（ピロリジン−５′−オン）］０．１ｇ（０．４２ミリ
モル）をＴＨＦ５ｃｍ３に溶解したものに加える。反応
混合物を４時間加熱還流し、減圧で乾燥し、粗反応生成
物を２Ｍ塩酸１０ｃｍ３およびメタノール５ｃｍ３で処
理する。溶液を９０分間加熱還流した後、２Ｍ水性水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出す
る。間挿語、塩化メチレン相を乾燥し、粗生成物をシリ
カカラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離
液：９５塩化メチレン／５メタノール）。油状のスピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
７０ｍｇ（７６％）が得られる。 赤外（フィルム）：３３００ｃｍ−１νＮＨ １５８５ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族性１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９０】 １．５６〜１．９５、多重線、４Ｈ、Ｈ４′およびＨ
３′ ２．２１、一重線、１Ｈ、ＮＨ ２．６８、一重線、２Ｈ、Ｈ４ ２．９６〜３．１７、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．８０、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８２、一重線、２Ｈ、Ｈ２ ６．４３および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２７】例５：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ １−ヨードプロパン０．２３ｇ（１．３７ミリモル）お
よび炭酸カリウム０．１９ｇ（１．３７ミリモル）を、
スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］０．１ｇ（０．４５６ミリモル）の溶液に加え
る。６０℃まで３時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧で留
去し、加水分解し、水性相を塩化メチレンで抽出する。
乾燥した後、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロ
マトグラフィによって精製する（溶離液：２０エチルエ
ーテル／８０石油エーテル）。このようにして、スピロ
［（５−メトキシクロマン）３，２′−（Ｎ−プロピル
ピロリジン）］が８４％の収率で得られる。 融点（シュウ酸塩）：６２℃ 赤外（フィルム）：２９６０〜２８００ｃｍ−１νＣＨ １５８５ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族性１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９１】 ０．９０、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．４２〜１．９７、多重線、６Ｈ、Ｈ３′、Ｈ４′、
Ｈｂ ２．３８〜２．６１、多重線、３Ｈ、Ｈａ、Ｈ４ ２．７０、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．８２〜３．０３、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．７８、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈｄ ３．８３、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．４２および６．４８、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２８】例６：スピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ
−プロピルピロリジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン−３，２′−ピロリジ
ン］をスピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ−プロピルピ
ロリジン）］に代えること以外は例５と同様に処理する
ことによって、スピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ−プ
ロピルピロリジン）］が６１％の収率で得られる。 融点（シュウ酸塩）：４８℃ 赤外（フィルム）：２８００〜２９８０ｃｍ−１νＣＨ １５７５ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族性１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９２】 ０．９１、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．４３〜２．０１、多重線、６Ｈ、Ｈｂ、Ｈ３′、Ｈ
４′ ２．３９〜２．５９、多重線、３Ｈ、Ｈａ、Ｈ４ ２．８３〜２．９６、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．０２、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．８３、二重線の対、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｊ＝２．４
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．８８、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．７８〜７．１１、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２９】例７：スピロ［（５−ヒドロキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ ４８％の濃度の水性臭化水素酸１１ｃｍ３をスピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピ
ルピロリジン）］１．１ｇ（４．２ミリモル）を酢酸２
２ｃｍ３に溶解したものに加える。反応混合物を５時間
加熱還流した後、冷却し、減圧で乾燥し、重炭酸ナトリ
ウムの飽和水性溶液４０ｃｍ３で処理し、塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレンを乾燥することによって得ら
れる粗生成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィに
よって精製する（溶離液：５０エチルエーテル／５０石
油エーテル）。このようにして、スピロ［（５−ヒドロ
キシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジ
ン）］０．９１ｇ（８８％）が得られる。 融点（塩基）：１８５〜１８６℃ 融点（シュウ酸塩）：９８℃ 赤外（ＫＢｒ）：３２５０ｃｍ−１（幅広いバンド）ν
ＯＨ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ
【化９３】 ０．８３、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．３０〜１．４５、多重線、３Ｈ、Ｈｂ、Ｈ３′ １．６５〜１．８０、多重線、３Ｈ、Ｈ３′、Ｈ４′ ２．３２、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．３９〜２．５３、多重線、２Ｈ、Ｈ４ ２．５９、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．７１〜２．９０、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．６９および３．７６、２×二重線、Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ６．２１および６．３２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ６．８１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族 ９．３２、一重線、１Ｈ、ＯＨ。
【００３０】例８：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ＢＵＴ−１′−イル］ピロリジン｝］ Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン１．８２ｇ（６．０
２ミリモル）、トリエチルアミン１．６６ｇ（１６．４
１ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒量を、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
１．２ｇ（５．４７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０ｃｍ３に溶解したものに加える。反応混合
物を６０℃まで８時間加熱した後、冷却し、減圧で濃縮
し、水１０ｃｍ３で処理し、塩化メチレンで抽出する。
乾燥によって得られる残渣油状生成物を、シリカカラム
上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：５０
塩化メチレン／５０エチルエーテル）。このようにし
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
｛Ｎ−［４′（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン
−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′
−イル］ピロリジン｝］が得られる。 融点（シュウ酸塩）：６８℃ 赤外（フィルム）：１６６５および１７２０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９４】 １．３５〜１．９５、多重線、１６Ｈ、８ＣＨ２ ２．４０〜２．５６、多重線、３Ｈ、Ｈ４およびＨａ ２．５７、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ２．６６、二重線、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．７６〜３．０３、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．６９〜３．７９、多重線、４Ｈ、ＨｄおよびＨ２ ３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈｆ ６．４１および６．４６、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０４、三重線、Ｊ＝８３．Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００３１】例９：スピロ［クロマン−３，２′−｛Ｎ
−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピロリジン｝］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］をスピロ−［クロマン−３，２′−ピロリジン］
に代えること以外は例８と同様に処理することによっ
て、スピロ［クロマン−３，２′−｛Ｎ−［４′−
（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−７′，９′
−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロ
リジン｝］１．３ｇ（５４％）が得られる。 融点（シュウ酸塩）：６６℃ 赤外（フィルム）：１７１５および１６６０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９５】 １．４０〜２、多重線、１６Ｈ、８ＣＨ２ ２．４４、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．４８〜２．５６、多重線、、２Ｈ、Ｈａ ２．５８、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ２．７９〜２．９６、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．０、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．７３〜３．９１、多重線、４Ｈ、Ｈ２およびＨｄ ６．７７〜７．１０、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族。
【００３２】例１０：スピロ［｛５−［４−（８−アザ
スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イル）
−ｎ−ブト−１−イル］オキシクロマン｝−３，２′−
（Ｎ−プロピルピロリジン）］ Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン０．０７６ｇ（０．
２５ミリモル）、炭酸カリウム０．０９５ｇ（０．６９
ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒量を、スピロ
［（５−ヒドロキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロ
ピルピロリジン）］０．０５８ｇ（０．２３ミリモル）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｃｍ３に溶解したも
のに加える。６０℃まで２時間加熱し、冷却し、減圧で
濃縮した後、粗反応生成物を水１０ｃｍ３中で処理し、
塩化メチレンで抽出する。得られる粗製の油状生成物
を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製す
る（溶離液：５０エチルエーテル／５０塩化メチレ
ン）。このようにして、スピロ［｛５−［４−（８−ア
ザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イ
ル）−ｎ−ブト−１−イル］オキシクロマン｝−３，
２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］が、油状生成物の
形態で７９％の収率で得られる。 融点（シュウ酸塩）：６８℃１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９６】 ０．９４、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．４８〜２．０３、多重線、１８Ｈ、９ＣＨ２ ２．４０〜２．６８、多重線、７Ｈ、Ｈｈ、Ｈ４および
Ｈａ ２．７４、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．９０〜３．０６、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．８２〜３．９２、多重線、４Ｈ、ＨｇおよびＨ２ ３．９５〜４．０４、多重線、２Ｈ、Ｈｄ ６．４１および６．４８、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０４、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００３３】例１１および１２：Ｎ−（４−ブロモ−ｎ
−ブト−１−イル）−８−アザスピロ［４，５］−デカ
ン−７，９−ジオンを、下記のものに代えること以外
は、例１０と同様の方法で処理を行うことによって、下
記の生成物を得る。Ｎ−（４−ブロモ−ｎ−ブト−１−
イル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオ
ン；スピロ［｛５−［４−（４，４−ジメチルピペリジ
ン−２，６−ジオン−１−イル）−ｎ−ブト−１−イ
ル］オキシクロマン｝−３，２′−（Ｎ−プロピル−ピ
ロリジン）］：
【化９７】 Ｎ−（４−ブロモ−ｎ−ブト−１−イル）−３−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；スピ
ロ［｛５−［４−（３−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２，４−ジオン−３−イル）−ｎ−ブト−１−
イル］オキシクロマン｝−３，２′−（Ｎ−プロピルピ
ロリジン）］：
【化９８】
【００３４】例１３〜３２ Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオンを下記のものに代え
ること以外は例８と同じ方法で処理することによって、
下記の生成物を得る。
【００３５】Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド；
スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−［Ｎ
−（４′−フタルイミド−ｎ−ブト−１′−イル）ピロ
リジン］］：
【化９９】 赤外（フィルム）：１７００ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、
【００３６】Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミ
ド；スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−
［Ｎ−（３′−フタルイミドプロプ−１′−イル）ピロ
リジン］］：
【００３７】
【化１００】
【００３８】Ｎ−（５−ブロモペント−１−イル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；スピ
ロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［５′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ペント−１′
−イル）ピロリジン｝］：
【化１０１】
【００３９】Ｎ−（２−ブロモエチル）−８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［２′−（８′
−アザスピロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオ
ン−８′−イル）−エチル］ピロリジン｝］：
【化１０２】
【００４０】Ｎ−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−
８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［３′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）オキシ−ｎ−プロプ
−１−イル］ピロリジン｝］：
【化１０３】
【００４１】Ｎ−（４−ブロモブチル）オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（オキサゾロ［４′，５′−ｂ］ピリジン−２′（３
Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピ
ロリジン）］：
【化１０４】
【００４２】Ｎ−（４−ブロモブチル）オキサゾロ
［５．４−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（オキサゾロ［５′，４′−ｂ］ピリジン−２′（３
Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピ
ロリジン）］：
【化１０５】
【００４３】Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（３′−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，
４−ジオン−３−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロ
リジン｝］：
【化１０６】
【００４４】Ｎ−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメ
チルピペリジン−２，６−ジオン；スピロ［（５−メト
キシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（４′，
４′−ジメチルピペリジン−ジオン−１′−イル）−ｎ
−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］：
【化１０７】
【００４５】Ｎ−（４−ブロモブチル）ベンズオキサゾ
リン−２−オン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−｛Ｎ−［４′−（ベンズオキサゾリン−２′
−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリ
ジン｝］：
【化１０８】
【００４６】Ｎ−（４−ブロモブチル）−１，１−ジオ
キソ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オ
ン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
｛Ｎ−［４′−（１′，１′−ジオキソ−１′，２′−
ベンズイソチアゾール−３′（２Ｈ）−オン−２′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］
【化１０９】
【００４７】Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２−オン；スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−
（３′−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２′−
オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］
【化１１０】
【００４８】Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）ピペリ
ジン−２−オン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−｛Ｎ−［４′−（ピペリジン−２′−オン−
１′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］
【化１１１】
【００４９】ベンズブロミド；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−（Ｎ−ベンジルピロリジン）］
【化１１２】
【００５０】３，４−ジフルオロベンジルブロミド；ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（３′，４′−ジフルオロベンジル）ピロリジン］］、
４−トリフルオロメチルベンジルブロミド；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［（Ｎ−
（４′−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン、４
−メチルベンジルブロミド；スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′−メチルベンジル）
ピロリジン］］、フェネチルブロミド；スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−フェネチルピロ
リジン）］、
【００５１】３−ブロミドプロピルベンゼン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′
−フェニル−ｎ−プロプ−１′−イル）ピロリジン］］
【化１１３】
【００５２】例３３：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］ 第１段階：スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−（Ｎ−シアノメチルピロリジン）］ クロロアセトニトリル０．９０５ｇ（１２ミリモル）、
炭酸カリウム１．６６ｇ（１２ミリモル）およびヨウ化
カリウムの触媒量を、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン］０．８９ｇ（４．０５ミ
リモル）の溶液に加える。６０℃に２０時間加熱した
後、冷却し、減圧で濃縮し、水で処理した後、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン相を乾燥した後に得られ
る粗生成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィによ
って精製する（溶離液：９９塩化メチレン／１メタノー
ル）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−シアノメチル−ピロリジン）］
が７５％の収率で得られる。
【００５３】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］ ＬｉＡｌＨ４５．６ミリモルを、アルゴン雰囲気下に
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（Ｎ−シアノメチルピロリジン）］０．７２ｇ（２．８
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｃｍ３に溶解した
ものに徐々に加える。室温で３０分間撹拌した後、氷で
冷却し、氷水７ｃｍ３で加水分解する。有機相を分離し
て、乾燥し、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロ
マトグラフィによって精製する（溶離液：９９塩化メチ
レン／１メタノール）。このようにして、スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミ
ノエチル）ピロリジン］］が７０％の収率で得られる。１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１１４】 １．４５〜１．９０、多重線、４Ｈ、Ｈ３′およびＨ
４′ ２．４１〜２．７５、多重線、６Ｈ、Ｈ４、Ｈａ、Ｈｂ ２．９５、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．８０〜３．８５、多重線一重線、７Ｈ、Ｈｃ、Ｈ２
およびＮＨ２ ６．４０および６．５、２×二重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２
Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０５、三重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００５４】例３４：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミノ−ｎ−ブト−
１′イル）ピロリジン］］ 第１段階：スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−［Ｎ−（３′−シアノ−ｎ−プロプ−１′−イ
ル）ピロリジン］］ クロロアセトニトリルを４−ブロミドブチロニトリルに
代えること以外は、例３３の第１段階と同様に処理する
ことによって、スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−［Ｎ−（３′−シアノ−ｎ−プロプ−１′−
イル）ピロリジン］］が得られる。
【化１１５】
【００５５】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミノ−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（３−シアノ−ｎ−プロプ−１−イル）ピロリジン］］
を例３３の第２段階の条件下で還元することによって、
スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（４′−アミノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジ
ン］］が得られる。
【化１１６】
【００５６】例３５：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−パラトルエンスルホニ
ルアミノエチル）ピロリジン］］ トリエチルアミン１．２ｇ（１１．４ミリモル）と、次
に塩化トシル０．８ｇ（５．８ミリモル）を塩化メチレ
ンに溶解したものを、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］１ｇ（３．８ミリモル）を塩化メチレン３０ｃ
ｍ３に０℃で溶解したものに滴下して加える。室温で３
０分間撹拌した後、溶媒を除去し、得られる粗生成物を
シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製する
（溶離液：塩化メチレン）。このようにして、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′
−パラトルエンスルホニルアミノエチル）ピロリジ
ン］］が７５％の収率で得られる。
【化１１７】 赤外（ＫＢｒ）：１１５０ｃｍ−１νＳＯ２
【００５７】例３６：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−パラトルエンスルホニ
ルアミノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジン］］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（２′−アミノエチル）ピロリジン］］をスピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミ
ノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジン］］に代えるこ
と以外は、例３５と同様に処理することによって、スピ
ロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−−［Ｎ−
（４′−パラトルエンスルホニルアミノ−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］が得られる。
【化１１８】 赤外（ＫＢｒ）：１１５０ｃｍ−１νＳＯ２
【００５８】例３７〜４２ 塩化トシルを下記のものに代えること以外は例３６と同
様に処理することによって、下記の生成物が得られる：
塩化４−ヨードベンゾイル；スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（４′−ヨードベ
ンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン）］
【化１１９】 赤外：１６２０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、 塩化４−フルオロベンゾイル；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−［｛Ｎ−［４′−（４′−フル
オロベンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］ 赤外：１６３０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、 塩化２−メトキシベンゾイル；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（２′−メトキ
シベンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］ 赤外：１６３５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、 塩化ブタノイル；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−［Ｎ−（４′−ブチルアミド−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］ 塩化３−フェニルプロピオニル；スピロ［（５−メトキ
シクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′（３′−フェニ
ルプロピオンアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリ
ジン｝］ 塩化３，４−ジメトキシフェニルアセチル；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ［４′−
（３′，４′−ジメトキシフェニル−アセタミド）−ｎ
−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］。
【００５９】例４３：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−アセチルピロリジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］０．５ｇ（２．２８ミリモル）を塩化メチレン１
０ｃｍ３に溶解したものに、トリエチルアミン０．２５
３ｇ（２．５１ミリモル）を加え、次いで無水酢酸０．
２５６ｇ（２．５１ミリモル）を滴下して加える。室温
で３０分間撹拌した後、減圧で濃縮し、粗生成物を水１
０ｃｍ３で処理し、塩化メチレンで抽出する。得られる
粗製油状生成物をシリカカラム上でクロマトグラフィに
よって精製する（溶離液：酢酸エチル）。このようにし
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−Ｎ
−アセチルピロリジン）］０．５７ｇ（９６％）が白色
固形物の形態で得られる。 融点：１２１℃ 赤外（ＫＢｒ）：１６４０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２０】 １．７８〜２．０４、多重線、４Ｈ、Ｈ３′およびＨ
４′ ２．０６、一重線、３Ｈ、Ｈｂ ２．５２、二重線の対、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｊ＝２．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．５０〜３．６３、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．６７、二重線、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．７６、二重線の対、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．８０、一重線、３Ｈ、Ｈａ ４．９６、二重線、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．４２および６．５０、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００６０】例４４：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−ベンゾイルピロリジン）］ 塩化トシルを塩化ベンゾイルに代え、スピロ［（５−メ
トキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエ
チル）ピロリジン］］をスピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン）］に代えること以外は例
３５と同じ方法で処理することによって、スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−ベンゾイルピ
ロリジン）］が得られる。
【００６１】例４５〜５１ 塩化ベンゾイルを、塩化４−メトキシベンゾイルに代え
ること以外は、例４４と同じ方法で処理することによっ
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
［Ｎ−（４′−メトキシベンゾイル）ピロリジン］］が
得られ、塩化４−ヨードベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′
−ヨードベンゾイル）ピロリジン］］が得られ、塩化３
−トリフルオロメチルベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′
−トリフルオロメチルベンゾイル）ピロリジン］］が得
られ、塩化４−メチルベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′
−メチルベンゾイル）ピロリジン］］が得られ、塩化ブ
チリルに代えると、スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−−［Ｎ−ブチリルピロリジン）］が得ら
れ、塩化３−フェニルプロピオニルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−ブチリ
ルピロリジン）］が得られ、塩化３，４−ジメトキシフ
ェニルアセチルに代えると、スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′，４′−ジメトキシ
フェニル−アセチル）ピロリジン］］が得られる。
【００６２】例５２〜５３ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（ピロ
リジン−５′−オン）］をスピロ［（５−メトキシクロ
マン）−３，２′−−［Ｎ−（４′−ブチラミド−ｎ−
ブト−１′−イル）ピロリジン］］に代えること以外
は、例４と同じ方法で処理することによって、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４−
（Ｎ−ｎ−ブト−１−イル）アミノ−ｎ−ブト−１−イ
ル］ピロリジン｝］
【化１２１】 が得られ、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−｛Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシフェニルアセ
タミド）−ｎ−ブト−１−イル］ピロリジン｝］に代え
ると、スピロ−［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−｛Ｎ−［４′−（３′，４′−ジメトキシ−フェネチ
ル）アミノ−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］
【化１２２】 が得られる。
【００６３】例５４：スピロ［（５−アセチルクロマ
ン）−３，２′−−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ 第１段階：スピロ［（５−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシクロマン）−３，２′−−（Ｎ−プロピルピロ
リジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン−３，２′−（Ｎ−プ
ロピルピロリジン）］１ｇ（４．０４ミリモル）を塩化
メチレン２５ｃｍ３に溶解した後、ピリジン１．６２ｃ
ｍ３を加える。０℃に冷却した後、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸０．８０ｃｍ３を滴下して加える。０〜
＋５℃の間で拡販を１時間継続した後、塩化メチレンで
抽出し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物
を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製す
る（溶離液：酢酸エチル）。このようにして、スピロ
［（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−プロピルピロリジン）］が８０
％の収率で得られる。 赤外：１４０５ｃｍ−１および１２００ｃｍ−１νスル
ホネート。 第２段階：スピロ［（５−アセチルクロマン）−３，
２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ スピロ［（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシク
ロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）０．
８ｇ（２．１１ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド８ｃｍ３に溶解する。次いで、トリエチルアミン
０．４３ｇ（４．２２ミリモル）、ブチルビニルエーテ
ル１．１６ｇ（１１．６１ミリモル）、１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン０．０２３ｇ（０．０
５８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２０．０１２ｇ
（０．０５２ミリモル）を加えた後、８時間加熱還流す
る。冷却した後、１０Ｎ塩酸７ｃｍ３で加水分解を行
い、室温で１時間撹拌し、塩化メチレンで抽出する。減
圧で乾燥した後、粗生成物をシリカカラム上でクロマト
グラフィによって精製する（溶離液：エチルエーテル／
石油エーテル混合物グラディエント）。このようにし
て、スピロ［（５−アセチルクロマン）−３，２′−
（Ｎ−プロピルピロリジン）］が４０％の収率で得られ
る。
【００６４】例５５：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（３′−メチルピロリジン−５′−オ
ン）］ 第１段階でのアクリル酸メチルをクロトン酸メチルら代
えること以外は例１と同じ方法で処理することによっ
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（３′−メチル−ピロリジン−５′−オン）］が得られ
る。
【化１２３】 赤外（ＫＢｒ）：１６６５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ
【００６５】例５６：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（３′−メチル−Ｎ−プロピルピロリ
ジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（３′
−メチル−ピロリジン−５′−オン）］を例４にしたが
ってボラン−ジメチルスルフィドで還元した後、得られ
たスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（３′−メチルピロリジン）］を例５にしたがって１−
ヨードプロパンでアルキル化することにより、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（３′−メチ
ル−Ｎ−プロピルピロリジン）］が得られる。
【化１２４】 赤外（フィルム）：２９７０〜２８１０ｃｍ−１νＣＨ １５８０ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族。
【００６６】例５７：スピロ［（５−メトキシ−クロマ
ン）−３，２′−ピロリジン］の左旋性異性体 ビナフチルリン酸（（Ｒ）−（−）ＢＮＰＰＡ）１．４
１ｇ（４．０５ミリモル）を９０メタノール／１０塩化
メチレン混合物５０ｃｍ３に溶解する。スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］１．２７
ｇ（５．７９ミリモル）をメタノール６ｃｍ３に溶解し
たものを滴下して加える。室温で３時間撹拌した後、乾
燥する。得られる粗製の塩を最初はアセトニトリルから
１回再結晶し、次にエタノールから３回再結晶する。ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジ
ン）］の左旋性異性体のビナフチルホスフェート５８０
ｍｇ（３５％）が得られる。この塩の５５０ｍｇ（０．
９７ミリモル）を、水性アンモニアの水性溶液（２Ｍ）
１０ｃｍ３と酢酸エチル５ｃｍ３とから成る混合物で処
理する。室温で１時間撹拌した後、アミンを酢酸エチル
で抽出し、乾燥した後、シリカ上で濾過する（溶離液：
酢酸エチル）。このようにして、スピロ［（５−メトキ
シクロマン）−３，２′−ピロリジン］の左旋性異性体
２１２ｍｇが得られる。 分離効率：３５％ 鏡像異性体の純度：９９．７％ 比旋光度［α］Ｄ ２０＝−１５°（２２ｍｇ、クロロホ
ルム３ｃｍ３中）
【００６７】例５８：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン）］ 例５７と同様の方法で処理することによって、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
の右旋性異性体が得られる。
【００６８】例５９：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］の左旋性異性体で出発すること以外は例８と同様
に処理することによって、スピロ−［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピ
ロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−
イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の右旋
性異性体が得られる。 シュウ酸塩の融点＝７２℃ 比旋光度［α］Ｄ ２０＝＋１５°（１９．６ｍｇ、クロ
ロホルム３ｃｍ３中）
【００６９】例６０：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ−
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の左旋性
異性体 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］の右旋性異性体で出発すること以外は例８と同様
に処理することによって、スピロ−［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピ
ロ［４′，５′］−デカン−７′，９′−ジオン−８′
−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の左
旋性異性体が得られる。 シュウ酸塩の融点＝７２℃ 比旋光度［α］Ｄ ２０＝−１６°（２１．２ｍｇ、クロ
ロホルム３ｃｍ３中）
【００７０】例６１：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピペリジン］ 第１段階：エチル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロク
ロマン−３−イル）−ブチレート ３−ニトロ−５−メトキシクロマン０．２１ｇ（１ミリ
モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｃｍ３に溶解
したものに、ベンジルトリメチルアンモニウムメチレー
ト０．０２ｃｍ３を加えた後、エチル＝４−ブロミドブ
チレート０．５８５ｇ（３ミリモル）を加える。６０℃
まで１５時間加熱した後、減圧で乾燥し、得られる粗生
成物をシリカカラム上でクロマトグラフィによって精製
する（溶離液：塩化メチレン）。このようにして、エチ
ル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロ−クロマン−３−
イル）ブチレートが、無色油状生成物の形態で得られ
る。１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２５】 ０．９４、三重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｅ １．３０〜１．３９、多重線、２Ｈ、Ｈｂ ２．１０〜２．５６、多重線、４Ｈ、ＨａおよびＨｃ ２．８９および３．６０、２×二重線、Ｊ＝１７．５Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ４ ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈｆ ４．０９および４．５７、２×二重線、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ４．１２、四重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ６．４７および６．５０、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００７１】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピペリジン−６′−オン）］ エチル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３
−イル）ブチレート０．３２５ｇ（１ミリモル）をエタ
ノール２０ｃｍ３に溶解する。ラネーニッケル４０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下にて一晩加熱還流する。冷却後、
反応混合物をセライト上で濾過し、次いで濾液を乾燥し
た後、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロマトグ
ラフィによって精製する（溶離液：５メタノール／９５
塩化メチレン）。このようにして、スピロ［（５−メト
キシクロマトグラフィ）−３，２′−（ピペリジン−
６′−オン）］０．２３５ｇ（９５％）が無色油状生成
物の形態で得られる。 赤外（フィルム）：３２４５ｃｍ−１νＮＨ １６７５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２６】 １．４８〜１．６３、多重線、２Ｈ、Ｈ４′ １．９０〜２．１０、多重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．３９〜２．５１、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ２．７５〜２．８７、２×二重線、２Ｈ、Ｈ４ ３．８３、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８８および３．９３、２×二重線、Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ５．８０、分割されないバンド、１Ｈ、ＮＨ ６．４６および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１０、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００７２】第３段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピペリジン］ スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−（ピ
ペリジン−６′−オン）］０．２５ｇ（１ミリモル）を
ＴＨＦ１５ｃｍ３に溶解した後、ボラン−ジメチルスル
フィド錯体を加え、４．５時間加熱還流する。反応混合
物を乾燥し、残渣をメタノール５ｃｍ３中で極めてゆっ
くりと処理した後、２Ｍ塩酸２．５ｃｍ３を加え、９０
分間加熱還流する。冷却した後、メタノールを除去し、
２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン
で抽出する。乾燥によって得られる粗生成物をシリカカ
ラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：
１００％酢酸エチル）。このようにして、スピロ［（５
−メトキシクロマトグラフィ）−３，２′−ピペリジ
ン］０．１６０ｇ（７０％）が得られる。 赤外（フィルム）：３３００ｃｍ−１νＮＨ １５８０ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２７】 １．３１〜１．４０、多重線、２Ｈ、Ｈ４′ １．５６〜１．９７、多重線、４Ｈ、Ｈ５′およびＨ
３′ ２．１９、一重線、１Ｈ、ＮＨ ２．６８、一重線、２Ｈ、Ｈ４ ２．９５〜３．１８、多重線、２Ｈ、Ｈ６′ ３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８３、一重線、２Ｈ、Ｈ２ ６．４４および６．５３、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０７、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００７３】例６２〜６９ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］をスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−ピペリジン］に代えること以外は例５、８、１３、１
７、１９、２０、２２、２４および２７と同様に処理す
ることによって、下記の生成物が得られる。 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−
プロパンピペリジン）］
【化１２８】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピペリジン｝］
【化１２９】 赤外（フィルム）：１６５５および１７２０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（４′−フタルイミド−ｎ−ブト−１′−イル）ピペリ
ジン］］
【化１３０】 赤外（フィルム）：１７０５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［２′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）エチル］ピペリジ
ン｝］
【化１３１】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（オキサゾロ［４′，５′−ｂ］ピリジン−
２′（３Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピペリジン｝］
【化１３２】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（４′，４′−ジメチルピペリジン−２′，
６′−ジオン−１′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］
ピペリジン｝］
【化１３３】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（１′，１′−ジオキソ−１′，２′−ベンズ
イソチアゾール−３′（２Ｈ）−オン−２′−イル）−
ｎ−ブト−１′−イル］−ピペリジン｝］
【化１３４】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−
ベンジルピペリジン）］
【化１３５】
【００７４】例７０：本発明の化合物のセロトニン作動
性、ドパミン作動性およびアルファアドレナリン作動性
レセプターに対する親和性のイン・ビトロでの測定 セロトニン作動性、ドパミン作動性およびアルファアド
レナリン作動性レセプターに対する親和性を対照である
放射性リガンドの置換による従来の手法にしたがって測
定した。
【表１】 これらの結合の検討の結果は、本発明の化合物は他のセ
ロトニン作動性レセプターと比較して５−ＨＴ１Ａに対
する強力な選択性と関連した高い親和性を有することを
示している。例えば、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］は、５Ｈ
Ｔ１Ａレセプターに対してナノモルの親和性を有する
が、他のセロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ１Ｂ、
５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２、５−Ｈ
Ｔ３）に対する親和性は４×１０−６Ｍ〜２×１０−５
Ｍの間であり、他のＤ１、Ｄ２、α１およびα２レセプ
ターに対する親和性は１０−６Ｍよりかなり小さい。
【００７５】例７１：急性毒性の検討 本発明の生成物を増加投与量（０．１、０．２５、０．
５０、０．７５および１ｇ・Ｋｇ−１）を５匹のマウス
（２０±２ｇ）のバッチに経口投与した後、測定した。
動物を、最初の日および治療の後２週間毎日所定の間隔
をおいて、観察した。本発明の化合物は毒性がまったく
ないことが明らかである。１ｇ・Ｋｇ−１の投与量を投
与ししても、死亡は見られない。この投与量を投与した
後に、症がいは見られない。
【００７６】例７２：逃避失敗に対する抗鬱剤活性効果
の検討 この生成物の検討は、一連の制御不可能な有害な出来事
によって動物に次の回避行動中の欠陥を誘発することに
ある「学習無力感」のモデルについて行う（Ｍａｒｔｉ
ｎら、１９８６年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， ２４，１７７〜１８１）。均
質に飼育したＣＥＲＪから入手した、体重が１８０〜２
００ｇのＷｉｓｔｅｒＡ．Ｆ．系雄ラットを用いる。こ
れらの動物を試験の前１週間動物舎のプラスチック製ボ
ックスに入れ、１０匹ずつの群に分けて、２１℃±１℃
の周囲温度で、水と餌に自由に接近できるようにする。
動物を小さな箱に隔離して、回避できない電気的衝撃
（０．８ｍＡ毎分±１５秒間）を与える。対照ラットの
群には、電気的衝撃は加えない。回避学習（往復箱）を
行う動物の能力を、４８時間後および３日間連続して評
価する。学習の部分では、動物は毎分２回の試験を１５
分間行う。逃避失敗の回数をそれぞれのラットについて
記録する。動物を、回避できない衝撃の６時間後および
その後４日間、午前の往復箱部分の３０分前および夕方
６時から７時の間に治療する（腹腔内；０．５ｍｌ／１
００ｇ）。試験生成物を、蒸溜水に溶解する。試験生成
物を、０．２５ｍｇ・ｋｇ／日の投与量で投与する。試
験は、本発明の生成物は逃避失敗の回数を有意に減少さ
せ、したがって抗鬱剤型の活性を反映していることを示
している。
【００７７】 例７３：製薬組成物 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザ スピロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８−イル）−ｎ−ブト−１ ′−イル］ピロリジン｝］の２．５ｍｇの用量を含む錠剤 １０００錠に対する処方 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ− ［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン− ７′，９′−ジオン−８−イル）−ｎ−ブト−１′− イル］ピロリジン｝］ ２．５ｇ 小麦澱粉 １５ ｇ トウモロコシ澱粉 １５ ｇ ラクトース ６５ ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｇ シリカ １ ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ ｇ
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年６月２９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 新規な３−アミノクロマンスピロ化合
物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、ｍは整数であり、１または２の値を仮定するこ
とができ、Ａはメチレン（ＣＨ２）またはカルボニル
（ＣＯ）であり、Ｒ１は、 水素、基−ＣＯ−Ｒ４であって、Ｒ４は１〜６個の炭素
原子を有する線形または分枝したアルキルであるもの、
所望により置換されたフェニルまたは、所望により置換
されたフェニルアルキルであってアルキル鎖が１〜３個
の炭素原子を有するもの、または１〜６個の炭素原子を
有する線形または分枝したアルキルであって、ニトリ
ル、所望により置換されたフェニル、基−ＮＲ５Ｒ６で
あって、Ｒ５が水素または１〜６個の炭素原子を有する
線形または分枝したアルキルであり、Ｒ６が水素または
１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝したアルキ
ルであり所望により置換されたフェニルによって所望に
より置換されたもの、２〜７個の炭素原子を有する線形
または分枝したアルキルカルボニル基、所望により置換
されたベンゾイル基、所望により置換されたフェニルア
ルキルカルボニル基であってアルキル鎖が１〜３個の炭
素原子を有するもの、１〜６個の炭素原子を有する線形
または分枝したアルキルスルホニル基、または所望によ
り置換されたフェニルスルホニル基、下記の基のいずれ
か１つ
【化２】 （式中、ＸおよびＹは同一であるかまたは異なるもので
あり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキル、１〜４個の炭
素原子を有する線形または分枝したアルコキシであり、
ｎは整数であり、１または２の値を仮定することができ
る）によって所望により置換されたものを表わし、Ｒ２
は、水素、アセチル基 ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、または基−ＯＲ７であって、Ｒ
７がＲ１と同じ定義を有するものであり、Ｒ３は、水
素、または１〜４個の炭素原子を有する線形または分枝
したアルキルであり、但しＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである
ときには、ｍは１となることができず、フェニル、フェ
ニルアルキル、フェニルスルホニル、ベンゾイルまたは
フェニルアルキルカルボニルに関して「所望によって置
換された」という表現は、芳香族核が１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキルであって分枝したものまたは分
枝していないもの、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシルの１つ以上によって置換されていてもよ
いことを意味する］を有するスピロクロマン化合物、単
離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジアス
テレオ異性体および鏡像異性体、それらの製薬上許容可
能な無機または有機酸に対する付加塩。
【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは請求項１における
のと同じ意味である）を有する置換スピロ［クロマン−
３，２′−ピロリジン］に対応する、請求項１に記載の
一般式（Ｉ）の化合物、 単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
ステレオ異性体および鏡像異性体、 それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩。
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは請求項１における
のと同じ意味である）を有する置換スピロ［クロマン−
３，２′−ピロリジン］に対応する、請求項１に記載の
一般式（Ｉ）の化合物、 単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
ステレオ異性体および鏡像異性体、 それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩。
【化５】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デ
カン−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−
１′−イル］ピロリジン｝］である、請求項１に記載の
化合物、および単離したまたは混合物の形態でのその鏡
像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機または
有機酸に対する付加塩。
【化６】 右旋性異性体を有するスピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の右旋性
異性体である、請求項１に記載の化合物、およびその製
薬上許容可能な無機または有機酸に対する付加塩。
【化７】 左旋性異性体を有するスピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の左旋性
異性体である、請求項１に記載の化合物、およびその製
薬上許容可能な無機または有機酸に対する付加塩。
【化８】 を有するスピロ［（５−アセチルクロマン）−３，２′
−（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１に記
載の化合物、および単離したまたは混合物の形態でのそ
の鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機ま
たは有機酸に対する付加塩。
【化９】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−ピロリジン］である、請求項１に記載の化合物、およ
び単離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、お
よびそれらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対す
る付加塩。
【化１０】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−ピペリジン］である、請求項１に記載の化合物、およ
び単離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、お
よびそれらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対す
る付加塩。
【化１１】 を有するスピロ［（５−ヒドロキシクロマン）−３，
２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１
に記載の化合物、および単離したまたは混合物の形態で
のその鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無
機または有機酸に対する付加塩。
【化１２】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１に記
載の化合物、および単離したまたは混合物の形態でのそ
の鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機ま
たは有機酸に対する付加塩。
【化１３】 を有するスピロ［｛５−［４−（８−アザスピロ［４，
５］デカン−７，９−ジオン−８−イル）−ｎ−ブチル
オキシ］−クロマン｝−３，２′−（Ｎ−プロピルピロ
リジン）］である、請求項１に記載の化合物、および単
離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、および
それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩。
【化１４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、 一般式
【化１５】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る置換ベンズアルデヒドを−５°〜０℃の温度で三臭化
ホウ素と反応させて、一般式
【化１６】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを加熱しながら置換アンモニウム塩の存在
下にて２−ニトロエタノールと反応させて、一般式
【化１７】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを還元して一般式
【化１８】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これをアルコール性媒質中でベンジルトリメチ
ルアンモニウムメチレートの存在下にて一般式
【化１９】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）を有するアクリ
ル酸化合物と反応させて、一般式
【化２０】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下、水素雰囲気下で還元して、単離および所望な精製
の後に、一般式
【化２１】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）を有
するスピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、
一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１に記載のＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌ′は
ハロゲン原子である）を有する化合物と反応させて、単
離および所望な精製の後に、一般式
【化２２】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
る）を得ることができ、式（ＶＩＩＩａ）および（Ｘ
ａ）を有する化合物は、Ｒ８がアルコキシである場合に
は、これらを臭化水素酸を含む水性溶液で所望により処
理して、単離および所望な精製の後に、一般式
【化２３】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得ることができ、これを一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望による精製の後に、一般式
【化２４】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物を得ることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩａ、Ｘａ、ＸＩａおよびＸＩＩＩａ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉａ）の化合物を構成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法。
【化２５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、 式
【化２６】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る化合物を、一般式
【化２７】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子である）を有するハロエステルと反応させて、一
般式
【化２８】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下で水素雰囲気下にて還元して、単離および所望によ
る精製の後に、一般式
【化２９】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）のス
ピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素を表わすことはできず、Ｈａｌ′
はハロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させ、
単離および所望による精製の後に、一般式
【化３０】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、式（ＶＩＩＩｂ）および
（Ｘｂ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表わす場合に
は、所望により臭化水素酸を含む水性溶液で処理して、
単離および所望により精製の後に、一般式
【化３１】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製の後に、一般式
【化３２】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物をえることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩｂ、Ｘｂ、ＸＩｂおよびＸＩＩＩｂ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉｂ）の化合物を形成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法。
【化３３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは請求項１に定義し
た通りである）を有する化合物を得る方法であって、 式
【化３４】 （式中、Ｒ３およびｍは前記に定義した通りであり、Ｒ
８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルコキシである）を非プロトン性媒
質中で還元剤によって還元して、単離および所望による
精製の後に、一般式
【化３５】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味である）
を有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させて、単
離および所望による精製の後に、一般式
【化３６】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味
である）を有する化合物を得ることができ、式（ＸＩ
Ｖ）および（ＸＶ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表
わす場合には、これを臭化水素酸を含む水性溶液で処理
し、単離および所望により精製した後に、一般式
【化３７】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびｍは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得ることができ、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味を有し、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製した後に、一般式
【化３８】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ′７およびｍは前記と同じ意
味である）を有する化合物を得ることができることを特
徴とし、一般式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの
化合物が本発明の部分を形成し、一般式（Ｉｃ）の化合
物を構成し、所望ならば、精製し、それらの異性体に分
離し、または可能ならば、製薬上許容可能な酸との塩に
転換することができることが理解される、方法。
【化３９】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１に定義した通り
である）を有する化合物を得る方法であって、一般式
【化４０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有する化合物を無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸と反応させて、一般式
【化４１】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するトリフルオロメチルスルホニル
オキシ化合物を得て、これを次に非プロトン性媒質中で
トリエチルアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタンおよびＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下にて、ブチ
ルビニルエーテルで処理し、単離および精製の後に、一
般式
【化４２】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するアセチル化化合物を得ることを
特徴とし、一般式ＸＩＸおよびＸＸの化合物は本発明の
一部を形成し、所望ならば精製して、それらの異性体へ
分離することができ、または可能ならば、製薬上許容可
能な酸との塩へ転換することができることが理解され
る、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な３−アミノクロ
マンスピロ化合物、それらの製造法、およびそれらを含
む製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】３−
アミノクロマン、３−アミノチオクロマンおよびそれら
の誘導体の幾つかは、中枢神経系、更に詳細にはセロト
ニン作動系のレセプターのリガンドであることが知られ
ており、不安、鬱病、および更に詳細には中枢神経系の
障害の治療に用いることができる（欧州特許第ＥＰ２７
９，１５０号およびＥＰ２２２，９９６号明細書）。こ
れらの特許明細書に記載されている化合物は５−ＨＴ１
Ａレセプターの他にＤ２レセプターにもある種の親和性
を有しているため、選択性が極めて低い。
【０００３】２−アミノテトラリン（ａ）（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７８）２１（６），５８５〜７
頁およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１
９７６），２８，補足，８３Ｐ頁）および３−アミノ−
キノリン（ｂ）（フランス国特許第２，２５５，０６７
号明細書および薬学雑誌（１９７４），９４（１２）１
５６６〜７３頁）も文献で知られている。
【化４３】
【０００４】これらの化合物は、就中、抗神経痛、鎮痙
および抗ヒスタミン剤として記載されていると共に、テ
トラリン化合物の場合には、極めて弱い抗鬱成分として
も記載されている。
【０００５】スピロ［ピロリジン−２，３′−クロマ
ン］（ｃ）も文献に記載されているが、その構造以外の
情報は記載されていない。
【化４４】
【０００６】
【課題を解決するための手段】３−アミノクロマンスピ
ロ化合物である本発明の化合物は、その構造が新規であ
ることとは別に、顕著な薬理特性を有する。これらの化
合物は、実際に５−ＨＴ１Ａレセプターに対する強力な
リガンドである。この親和性の高さは、ドパミン作動性
およびアルファアドレナリン作動性レセプターおよび他
のセロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ１Ｂ、５−Ｈ
Ｔ１ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２）と比較して５−Ｈ
Ｔ１Ａレセプターの方が選択性が高いことによって支持
されているので、一層興味深い。
【０００７】これらの顕著な薬理特性のため、本発明の
化合物は、中枢神経系、特にセロトニン作動系の障害、
例えば鬱病、ストレス、精神病、不安、精神分裂病、或
いは苦痛、偏頭痛、高血圧および脳虚血の治療に有用で
ある。これらの化合物は、栄養および性的挙動の改質剤
としても興味深い。
【０００８】更に具体的には、本発明は、一般式
【化４５】 ［式中、ｍは整数であり、１または２の値を仮定するこ
とができ、Ａはメチレン（ＣＨ２）またはカルボニル
（ＣＯ）であり、Ｒ１は、水素、基−ＣＯ−Ｒ４であっ
て、Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝
したアルキルであるもの、所望により置換されたフェニ
ルまたは、所望により置換されたフェニルアルキルであ
ってアルキル鎖が１〜３個の炭素原子を有するもの、ま
たは１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝したア
ルキルであって、ニトリル、所望により置換されたフェ
ニル、基−ＮＲ５Ｒ６であって、Ｒ５が水素または１〜
６個の炭素原子を有する線形または分枝したアルキルで
あり、Ｒ６が水素または１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルキルであり所望により置換された
フェニルによって所望により置換されたもの、２〜７個
の炭素原子を有する線形または分枝したアルキルカルボ
ニル基、所望により置換されたベンゾイル基、所望によ
り置換されたフェニルアルキルカルボニル基であってア
ルキル鎖が１〜３個の炭素原子を有するもの、１〜６個
の炭素原子を有する線形または分枝したアルキルスルホ
ニル基、または所望により置換されたフェニルスルホニ
ル基、下記の基のいずれか１つ
【化４６】 （式中、ＸおよびＹは同一であるかまたは異なるもので
あり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキル、１〜４個の炭
素原子を有する線形または分枝したアルコキシであり、
ｎは整数であり、１または２の値を仮定することができ
る）によって所望により置換されたものを表わし、Ｒ２
は、水素、アセチル基ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、または基
−ＯＲ７であって、Ｒ７がＲ１と同じ定義を有するもの
であり、Ｒ３は、水素、または１〜４個の炭素原子を有
する線形または分枝したアルキルであり、但しＲ１＝Ｒ
２＝Ｒ３＝Ｈであるときには、ｍは１となることができ
ず、フェニル、フェニルアルキル、フェニルスルホニ
ル、ベンゾイルまたはフェニルアルキルカルボニルに関
して「所望によって置換された」という表現は、芳香族
核が１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであって
分枝したものまたは分枝していないもの、ニトロ、１〜
４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシルの１つ以上によっ
て置換されていてもよいことを意味する］を有するスピ
ロクロマン化合物、単離したまたは混合物の形態でのそ
れらの異性体、ジアステレオ異性体および鏡像異性体、
それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩に関する。
【０００９】本発明は、式（Ｉ）（但し、ｍは１であ
り、Ａはカルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の
場合である、一般式
【化４７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、一般式
【化４８】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る置換ベンズアルデヒドを−５°〜０℃の温度で三臭化
ホウ素と反応させて、一般式
【化４９】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを加熱しながら置換アンモニウム塩の存在
下にて２−ニトロエタノールと反応させて、一般式
【化５０】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを還元して一般式
【化５１】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これをアルコール性媒質中でベンジルトリメチ
ルアンモニウムメチレートの存在下にて一般式
【化５２】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）を有するアクリ
ル酸化合物と反応させて、一般式
【化５３】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下、水素雰囲気かで還元して、単離および所望な精製
の後に、一般式
【化５４】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）を有
するスピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、
一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１に記載のＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌ′は
ハロゲン原子である）を有する化合物と反応させて、単
離および所望な精製の後に、一般式
【化５５】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
る）を得ることができ、式（ＶＩＩＩａ）および（Ｘ
ａ）を有する化合物は、Ｒ８がアルコキシである場合に
は、これらを臭化水素酸を含む水性溶液で所望により処
理して、単離および所望な精製の後に、一般式
【化５６】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得ることができ、これを一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望による精製の後に、一般式
【化５７】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物を得ることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩａ、Ｘａ、ＸＩａおよびＸＩＩＩａ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉａ）の化合物を構成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法にも拡張する。
【００１０】本発明は、式（Ｉ）（但し、ｍは２であ
り、Ａはカルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の
場合である、一般式
【化５８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、式
【化５９】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る化合物を、一般式
【化６０】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子である）を有するハロエステルと反応させて、一
般式
【化６１】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下で水素雰囲気下にて還元して、単離および所望によ
る精製の後に、一般式
【化６２】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）のス
ピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素を表わすことはできず、Ｈａｌ′
はハロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させ、
単離および所望による精製の後に、一般式
【化６３】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、式（ＶＩＩＩｂ）および
（Ｘｂ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表わす場合に
は、所望により臭化水素酸を含む水性溶液で処理して、
単離および所望により精製の後に、一般式
【化６４】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製の後に、一般式
【化６５】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物をえることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩｂ、Ｘｂ、ＸＩｂおよびＸＩＩＩｂ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉｂ）の化合物を形成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法にも拡張する。
【００１１】本発明は、式（Ｉ）（但し、Ａはメチレン
（ＣＨ２）である）の化合物の特定の場合である、一般
式
【化６６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは請求項１に定義し
た通りである）を有する化合物を得る方法であって、式
【化６７】 （式中、Ｒ３およびｍは前記に定義した通りであり、Ｒ
８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルコキシである）を非プロトン性媒
質中で還元剤によって還元して、単離および所望による
精製の後に、一般式
【化６８】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味である）
を有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させて、単
離および所望による精製の後に、一般式
【化６９】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味
である）を有する化合物を得ることができ、式（ＸＩ
Ｖ）および（ＸＶ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表
わす場合には、これを臭化水素酸を含む水性溶液で処理
し、単離および所望により精製した後に、一般式
【化７０】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびｍは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得ることができ、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
項１におけるＲ７と同じ意味を有し、但しＲ′７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製した後に、一般式
【化７１】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ′７およびｍは前記と同じ意
味である）を有する化合物を得ることができることを特
徴とし、一般式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの
化合物が本発明の部分を形成し、一般式（Ｉｃ）の化合
物を構成し、所望ならば、精製し、それらの異性体に分
離し、または可能ならば、製薬上許容可能な酸との塩に
転換することができることが理解される、方法にも拡張
する。
【００１２】式（Ｉ）（但し、Ｒ２はアセチル基を表わ
す）を有する化合物の特定の場合である、一般式
【化７２】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１に定義した通り
である）を有する化合物を得る方法であって、一般式
【化７３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有する化合物を無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸と反応させて、一般式
【化７４】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するトリフルオロメチルスルホニル
オキシ化合物を得て、これを次に非プロトン性媒質中で
トリエチルアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタンおよびＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下にて、ブチ
ルビニルエーテルで処理し、単離および精製の後に、一
般式
【化７５】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するアセチル化化合物を得ることを
特徴とし、一般式ＸＩＸおよびＸＸの化合物は本発明の
一部を形成し、所望ならば精製して、それらの異性体へ
分離することができ、または可能ならば、製薬上許容可
能な酸との塩へ転換することができることが理解され
る、方法にも拡張する。
【００１３】一般式（Ｉ）の化合物および製薬上許容可
能な無機または有機酸とのそれらの付加塩は５−ＨＴ
１Ａに対する強力なリガンドであると同時に、中枢神経
系において作動薬または拮抗薬活性を有する。Ｄ２、α
２レセプターおよび他のセロトニン作動性レセプターに
関する極めて高いこれらのレセプターの選択性によって
支持されているこの高い親和性により、この化合物はス
トレス、不安、鬱病、精神病、精神分裂症、苦痛、循環
器障害、高血圧、偏頭痛および脳虚血の治療にとって極
めて興味深いものとなっている。これらは、栄養および
性的挙動を改質することもできる。
【００１４】一般式（Ｉ）の化合物および製薬上許容可
能な無機または有機酸、例えば塩酸、メタンスルホン
酸、硝酸、マレイン酸などの付加塩は、既知の方法を用
いて、錠剤、ゼラチン錠剤、コーティングした丸薬、注
射溶液、飲用溶液または懸濁液、エマルジョンおよび座
薬のような製薬組成物の形態で提供することができる。
不活性で、毒性のない製薬上許容可能な賦形剤、例えば
蒸溜水、グルコース、ラクトース、澱粉、タルク、植物
油、エチレングリコールなどの外に、これらの組成物は
防腐剤も含むことができる。
【００１５】このようにして得られる製薬組成物も本発
明の部分を形成し、治療を行う障害、患者の年齢および
体重によって、２４時間当たり１〜３回の投与による治
療の場合には活性物質０．１〜１００ｍｇを含むことが
できる。下記の例により本発明を例示するが、発明を制
限するものではない。
【００１６】調製１： Ｎ−（４−ブロモブト−１−イ
ル）−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオ
ン 炭酸カリウム７．４３ｇ（５３．８ミリモル）、１，４
−ジブロモブタン４．２６ｇ（１９，７３ミリモル）お
よびヨウ化カリウムの触媒量を、８−アザスピロ［４，
５］デカン−７，９−ジオン３ｇ（１７．９４ミリモ
ル）の溶液に加える。６０℃に６時間加熱した後、冷却
し、アセトニトリルを減圧で留去する。水１０ｃｍ３で
加水分解した後、生成物を塩化メチレンで抽出し、次に
乾燥および最終的乾燥の後に、粗生成物をシリカカラム
上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：塩化
メチレン）。Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−
アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが、油の
形態で６９％の収率で最終的に得られる。 赤外（フィルム）：１６６０および１７２０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７６】 １．４５〜１．５２、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．４５〜１．５２、多重線、６Ｈ、３ＣＨ２ １．７９〜１．９０、多重線、２Ｈ、Ｈｃ ２．６０、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ３．４２、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８０、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ
【００１７】調製２および３ １，４−ジブロモブタンを１，５−ジブロモブタンに代
えること以外は、調製１の場合と同じ方法で処理するこ
とによって、Ｎ−（５−ブロモペント−１−イル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが５０
％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６５５および１７１５ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７７】 １．３５〜１．７３、多重線、１２Ｈ、６ＣＨ２ １．８１〜１．９０、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ２．５７、一重線、４Ｈ、Ｈｆ ３．３８、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．７４、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｅ １，３−ジブロモプロパンに代えること以外は、調製１
の場合と同じ方法で処理することによって、Ｎ−（３−
ブロモプロプ−１−イル）−８−アザスピロ［４，５］
デカン−７，９−ジオンが７０％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６５５および１７２０ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７８】 １．４５〜１．５６、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．６６〜１．７５、多重線、４Ｈ、ＣＨ２ １．２．０６〜２．１５多重線、２Ｈ、Ｈｂ ２．５９、一重線、４Ｈ、Ｈｄ ３．３６、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８９、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｈｃ
【００１８】調製４： Ｎ−（２−ブロモエチル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン 水素化ナトリウム０．６５ｇ（２６．９ミリモル）を、
８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン３ｇ
（１７．９４ミリモル）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０ｃｍ３に溶解したものに加える。６０℃で
１時間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン２０．２１
ｇ（１０７．６ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒
量を加える。添加の後、１時間加熱を継続した後、冷却
し、溶媒を減圧で留去し、次いで水性加水分解の後、生
成物を塩化メチレンで抽出し、得られる粗生成物をシリ
カカラム上でクロマトグラフィによって精製する。この
ようにして、Ｎ−（２−ブロモエチル）−８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが６３％の収率で
得られる。 赤外（フィルム）： １６６０および１７１５ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化７９】 １．４６〜１．５４、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．６７〜１．７６、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ ２．６２、一重線、４Ｈ、Ｈｃ ３．４８、三重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ４．２０、三重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｂ
【００１９】調製５〜７ ８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンを
１，１−ジオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オンに代えること以外は、調製１の場合と同
じ方法で処理することによって、Ｎ−（４−ブロモ−ブ
チル）−１，１−ジオキソ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オンが６０％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １７２０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ １３００および１１７０ｃｍ−１νＳＯ２ １ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８０】 １．９５〜２．０５、多重線、４Ｈ、ＨｂおよびＨｃ ３．４４、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８２、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ７．７８〜８．０５、多重線、４Ｈ芳香族。 ２，４−ジオキソ−３−アザスピロ［３．３．０］オク
タンに代えること以外は、調製１の場合と同じ方法で処
理することによって、Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン
が５８％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６８５および１７６０ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８１】 １．９５〜２．０５、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ １．６２〜２．１４、多重線、８Ｈ、４ＣＨ２ ３．０８〜３．１７、多重線、２Ｈ、Ｈｅ ３．３８、三重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．４８、三重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンに代える
こと以外は、調製１の場合と同じ方法で処理することに
よって、Ｎ−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル
ピペリジン２，６−ジオンが６５％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １６６０および１７１５ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８２】 １．０６、一重線、６Ｈ、Ｈｆ １．６１〜１．７３、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ １．８０〜１．９１、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ２．５１、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ３．４１、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．８０、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ
【００２０】調製８および９ １，２−ジブロモブタンを１，４−ジブロモブタンに代
え、８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン
を３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
に代えること以外は、調製４の場合と同じ方法で処理す
ることによって、Ｎ−（４一ブロモブチル−３−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−オンが５２％の収
率で得られる。 赤外（フィルム）： １６７０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ １ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８３】 １．４０〜２．２９、多重線、１０Ｈ、５ＣＨ２ ２．７０〜２．９５、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ３．００、開裂二重線、Ｊ１＝９，７Ｈｚ、Ｊ２＝２．
６Ｈｚ、Ｈｆ ３．２０〜３．４０、多重線、２Ｈ、ＣＨ２ ３．４４、三重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ３．５８、三重線、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈｇ オキサゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ンに代えること以外は、調製４の場合と同じ方法で処理
することによって、Ｎ−（４−ブロモブチル−オキサゾ
ール［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンが６４
％の収率で得られる。 赤外（フィルム）： １７７５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８４】 ２．４１〜２．５１、多重線、４Ｈ、ＨｂおよびＨｃ ３．４７、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ４．１０、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ７．０８、開裂二重線、Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝５．１Ｈ
ｚ、１Ｈ、ピリジン ７．４１、二重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ピリジン ８．１１、二重線、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、ピリジン。
【００２１】調製１０： Ｎ−［（３−ブロモプロピ
ル）オキシ］−８−アザスピロ［４，５］−デカン−
７，９−ジオン この化合物は、Ｈｉｃｈｏｌａｓ Ｊ． Ｈｒｉｂらの
方法（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， （１９９１），
３４， １０６８）を用いて８−ヒドロキシ−８−アザ
スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンから６８％の
収率で調製される。 赤外（フィルム）： １６９０および１７４０ｃｍ−１
νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８５】 １．５１〜１．６１、多重線、４Ｈ、２ＣＨ２ １．６８〜１．７８、多重線、４Ｈ、ＣＨ２ ４．１０、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、 ２．２１〜２．２８、多重線、２Ｈ、Ｈｂ ２．６８、一重線、４Ｈ、Ｈｄ ３．６５、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈａ ４．１２、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｃ。
【００２２】例１： スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］ 第１段階： ３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン
−３−イル）−プロピオン酸メチル ベンジルトリメチルアンモニウムメチレート０．４ｃｍ
３とアクリル酸メチル５．１６ｃｍ３を、メタノール６
０ｃｍ３に５−メトキシ−３−ニトロクロマン４ｇ
（０．０１９モル）を溶解したものに加える。反応混合
物を７０℃で９０分間撹拌した後、冷却し、減圧で濃縮
する。水３０ｃｍ３を加え、塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレンを除去して得られる粗生成物を、シリカカ
ラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：
５０塩化メチレン／５０石油エーテル）。このようにし
て、３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３−イ
ル）−プロピオン酸メチル５．１ｇ（９０％）が無色油
状の形態で得られる。 赤外（フィルム）： １７３０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８６】 ２．１５〜２．５９、多重線、４Ｈ、ＨａおよびＨｂ ２．９１、二重線、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．５７、二重線、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ １．６８〜１．７８、多重線、４Ｈ、ＣＨ２ ３．６８、一重線、３Ｈ、Ｈｃ ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈｄ ４．１０および４．５７、２×二重線、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ６．４８および６．５１、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ、芳香
族。
【００２３】第２段階： スピロ［（５−メトキシクロ
マン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］ ３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３−イル）
プロピオン酸メチル５．１ｇ（０．０１７モル）をメタ
ノール１００ｃｍ３に溶解したものを、ラネーニッケル
０．７１５ｇの存在下にて水素雰囲気下で、６０℃で２
０時間加熱する。触媒を濾去した後、メタノール性溶液
を４時間加熱還流する。冷却して乾燥した後、得られる
粗生成物をシリカカラム上でクロマトグラフィによって
精製する（溶離液：８０塩化メチレン／２０メタノー
ル）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］３．６
６ｇ（９１％）が白色固形物の形態で得られる。 融点：２１０℃。 赤外（ＫＢｒ）：３２５０ｃｍ−１νＮＨ １６７０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８７】 １．９４〜２．１６、多重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．４３〜２．５９、多重線、２Ｈ、Ｈ４′ ２．７５および２．８７、２×二重線、Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ、Ｈ４ ３．８３、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８９および３．９４、２×二重線、Ｊ＝１１Ｈｚ、
Ｈ２ ５．８３、分解されないバンド、１Ｈ、ＮＨ ６．４６および６．５３、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ、芳香
族。
【００２４】例２： スピロ［クロマン−３，２′−
（ピロリジン−５′−オン）］ 第１段階で、５−メトキシ−３−ニトロクロマンを３−
ニトロクロマンに代えること以外は、例１と同様に処理
することによって、スピロ［クロマン−３，２′−（ピ
ロリジン−５′−オン）］が９６％の収率で得られる。 融点：１７９℃。 赤外（ＫＢｒ）：３２２５ｃｍ−１νＮＨ １６７５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣ１３）δ：ｐｐｍ
【化８８】 １．９１〜２．１７、多重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．５１、三重線、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ４′ ２．８８および２．９７、２×二重線、Ｊ＝１６．４Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ４ ３．９４および３．９８、２×二重線、Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ６．０４、分解されないバンド、１Ｈ、ＮＨ ６．８３〜７．１８、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族
【００２５】例３： スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン−５′−オ
ン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（ピロ
リジン−５′−オン）］１ｇ（４．２９ミリモル）をＤ
ＭＦ２ｃｍ３に溶解したものを、水素化ナトリウム０．
１１３ｇ（４．７１ミリモル）をＤＭＦ１８ｃｍ３に懸
濁したものに加える。 ６０℃で１時間撹拌した後、１−ヨードプロパン３．６
１ｇ（０．０２１ミリモル）を加える。８時間加熱を継
続した後、冷却し、溶媒を減圧留去する。水１０ｃｍ３
を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレンを乾燥
することによって得られる粗生成物を、シリカカラム上
でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：５０エ
チルエーテル／５０塩化メチレン）。このようにして、
スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−
プロピルピロリジン−５′−オン）］が、白色血漿の形
態で６４％の収率で得られる。 融点：９０℃。 赤外（ＫＢｒ）：１６７０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化８９】 ０．８８、三重線、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．５０〜１．６６、多重線、２Ｈ、Ｈｂ １．７４〜１．８４および２．０７〜２．１６、２×多
重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．４４、三重線、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ４′ ２．６９、二重線の対、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、Ｊ＝２．４
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．９０、多重線、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３〜３．２３、多重線、２Ｈ、Ｈａ ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈｄ ３．８８、二重線の対、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｊ＝２．４
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．９７、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．４８および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２６】例４：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−ピロリジン］ ボラン−ジメチルスルフィド錯体０．３５ｃｍ３（２
Ｍ）をスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（ピロリジン−５′−オン）］０．１ｇ（０．４２ミリ
モル）をＴＨＦ５ｃｍ３に溶解したものに加える。反応
混合物を４時間加熱還流し、減圧で乾燥し、粗反応生成
物を２Ｍ塩酸１０ｃｍ３およびメタノール５ｃｍ３で処
理する。溶液を９０分間加熱還流した後、２Ｍ水性水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出す
る。間挿語、塩化メチレン相を乾燥し、粗生成物をシリ
カカラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離
液：９５塩化メチレン／５メタノール）。油状のスピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
７０ｍｇ（７６％）が得られる。 赤外（フィルム）：３３００ｃｍ−１νＮＨ １５８５ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族性１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９０】 １．５６〜１．９５、多重線、４Ｈ、Ｈ４′および
Ｈ３′ ２．２１、一重線、１Ｈ、ＮＨ ２．６８、一重線、２Ｈ、Ｈ４ ２．９６〜３．１７、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．８０、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８２、一重線、２Ｈ、Ｈ２ ６．４３および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２７】例５：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ １−ヨードプロパン０．２３ｇ（１．３７ミリモル）お
よび炭酸カリウム０．１９ｇ（１．３７ミリモル）を、
スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′ーピロリ
ジン］０．１ｇ（０．４５６ミリモル）の溶液に加え
る。６０℃まで３時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧で留
去し、加水分解し、水性相を塩化メチレンで抽出する。
乾燥した後、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロ
マトグラフィによって精製する（溶離液：２０エチルエ
ーテル／８０石油エーテル）。このようにして、スピロ
［（５−メトキシクロマン）３，２′−（Ｎ−プロピル
ピロリジン）］が８４％の収率で得られる。 融点（シュウ酸塩）：６２℃ 赤外（フィルム）：２９６０〜２８００ｃｍ−１νＣＨ １５８５ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族性１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９１】 ０．９０、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．４２〜１．９７、多重線、６Ｈ、Ｈ３′、Ｈ４′、
Ｈｂ ２．３８〜２．６１、多重線、３Ｈ、Ｈａ、Ｈ４ ２．７０、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．８２〜３．０３、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．７８、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈｄ ３．８３、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．４２および６．４８、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２８】例６：スピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ
−プロピルピロリジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン−３，２′−ピロリジ
ン］をスピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ−プロピルピ
ロリジン）］に代えること以外は例５と同様に処理する
ことによって、スピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ−プ
ロピルピロリジン）］が６１％の収率で得られる。 融点（シュウ酸塩）：４８℃ 赤外（フィルム）：２８００〜２９８０ｃｍ−１νＣＨ １５７５ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族性１ ＨＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９２】 ０．９１、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．４３〜２．０１、多重線、６Ｈ、Ｈｂ、Ｈ３′、Ｈ
４′ ２．３９〜２．５９、多重線、３Ｈ、Ｈａ、Ｈ４ ２．８３〜２．９６、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．０２、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．８３、二重線の対、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｊ＝２．４
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．８８、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．７８〜７．１１、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族。
【００２９】例７：スピロ［（５−ヒドロキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ ４８％の濃度の水性臭化水素酸１１ｃｍ３をスピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピ
ルピロリジン）］１．１ｇ（４．２ミリモル）を酢酸２
２ｃｍ３に溶解したものに加える。反応混合物を５時間
加熱還流した後、冷却し、減圧で乾燥し、重炭酸ナトリ
ウムの飽和水性溶液４０ｃｍ３で処理し、塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレンを乾燥することによって得ら
れる粗生成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィに
よって精製する（溶離液：５０エチルエーテル／５０石
油エーテル）。このようにして、スピロ［（５−ヒドロ
キシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジ
ン）］０．９１ｇ（８８％）が得られる。 融点（塩基）：１８５〜１８６℃ 融点（シュウ酸塩）：９８℃ 赤外（ＫＢｒ）：３２５０ｃｍ−１（幅広いバンド）ν
ＯＨ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ
【化９３】 ０．８３、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．３０〜１．４５、多重線、３Ｈ、Ｈｂ、Ｈ３′ １．６５〜１．８０、多重線、３Ｈ、Ｈ３′、Ｈ４′ ２．３２、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．３９〜２．５３、多重線、２Ｈ、Ｈ４ ２．５９、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．７１〜２．９０、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．６９および３．７６、２×二重線、Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ６．２１および６．３２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ６．８１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族 ９．３２、一重線、１Ｈ、ＯＨ。
【００３０】例８：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ＢＵＴ−１′−イル］ピロリジン｝］ Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン１．８２ｇ（６．０
２ミリモル）、トリエチルアミン１．６６ｇ（１６．４
１ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒量を、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
１．２ｇ（５．４７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０ｃｍ３に溶解したものに加える。反応混合
物を６０℃まで８時間加熱した後、冷却し、減圧で濃縮
し、水１０ｃｍ３で処理し、塩化メチレンで抽出する。
乾燥によって得られる残渣油状生成物を、シリカカラム
上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：５０
塩化メチレン／５０エチルエーテル）。このようにし
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
｛Ｎ−［４′（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン
−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′
−イル］ピロリジン｝］が得られる。 融点（シュウ酸塩）：６８℃ 赤外（フィルム）：１６６５および１７２０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９４】 １．３５〜１．９５、多重線、１６Ｈ、８ＣＨ２ ２．４０〜２．５６、多重線、３Ｈ、Ｈ４およびＨａ ２．５７、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ２．６６、二重線、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．７６〜３．０３、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．６９〜３．７９、多重線、４Ｈ、ＨｄおよびＨ２ ３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈｆ ６．４１および６．４６、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０４、三重線、Ｊ＝８３．Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００３１】例９：スピロ［クロマン−３，２′−｛Ｎ
−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピロリジン｝］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］をスピロ−［クロマン−３，２′−ピロリジン］
に代えること以外は例８と同様に処理することによっ
て、スピロ［クロマン−３，２′−｛Ｎ−［４′−
（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−７′，９′
−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロ
リジン｝］１．３ｇ（５４％）が得られる。 融点（シュウ酸塩）：６６℃ 赤外（フィルム）：１７１５および１６６０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９５】 １．４０〜２、多重線、１６Ｈ、８ＣＨ２ ２．４４、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．４８〜２．５６、多重線、、２Ｈ、Ｈａ ２．５８、一重線、４Ｈ、Ｈｅ ２．７９〜２．９６、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．０、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．７３〜３．９１、多重線、４Ｈ、Ｈ２およびＨｄ ６．７７〜７．１０、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族。
【００３２】例１０：スピロ［｛５−［４−（８−アザ
スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イル）
−ｎ−ブト−１−イル］オキシクロマン｝−３，２′−
（Ｎ− プロピルピロリジン）］ Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン０．０７６ｇ（０．
２５ミリモル）、炭酸カリウム０．０９５ｇ（０．６９
ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒量を、スピロ
［（５−ヒドロキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロ
ピルピロリジン）］０．０５８ｇ（０．２３ミリモル）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｃｍ３に溶解したも
のに加える。６０℃まで２時間加熱し、冷却し、減圧で
濃縮した後、粗反応生成物を水１０ｃｍ３中で処理し、
塩化メチレンで抽出する。得られる粗製の油状生成物
を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製す
る（溶離液：５０エチルエーテル／５０塩化メチレ
ン）。このようにして、スピロ［｛５−［４−（８−ア
ザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イ
ル）−ｎ−ブト−１−イル］オキシクロマン｝−３，
２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］が、油状生成物の
形態で７９％の収率で得られる。 融点（シュウ酸塩）：６８℃１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化９６】 ０．９４、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｃ １．４８〜２．０３、多重線、１８Ｈ、９ＣＨ２ ２．４０〜２．６８、多重線、７Ｈ、Ｈｈ、Ｈ４および
Ｈａ ２．７４、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ２．９０〜３．０６、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．８２〜３．９２、多重線、４Ｈ、ＨｇおよびＨ２ ３．９５〜４．０４、多重線、２Ｈ、Ｈｄ ６．４１および６．４８、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０４、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００３３】例１１および１２：Ｎ−（４−ブロモ−ｎ
−ブト−１−イル）−８−アザスピロ［４，５］−デカ
ン−７，９−ジオンを、下記のものに代えること以外
は、例１０と同様の方法で処理を行うことによって、下
記の生成物を得る。 Ｎ−（４−ブロモ−ｎ−ブト−１−イル）−４，４−ジ
メチルピペリジン−２，６−ジオン；スピロ［｛５−
［４−（４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン
−１−イル）−ｎ−ブト−１−イル］オキシクロマン｝
−３，２′−（Ｎ−プロピル−ピロリジン）］：
【化９７】 Ｎ−（４−ブロモ−ｎ−ブト−１−イル）−３−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；スピ
ロ［｛５−［４−（３−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２，４−ジオン−３−イル）−ｎ−ブト−１−
イル］オキシクロマン｝−３，２′−（Ｎ−プロピルピ
ロリジン）］：
【化９８】
【００３４】例１３〜３２ Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオンを下記のものに代え
ること以外は例８と同じ方法で処理することによって、
下記の生成物を得る。
【００３５】Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド；
スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−［Ｎ
−（４′−フタルイミド−ｎ−ブト−１′−イル）ピロ
リジン］］：
【化９９】 赤外（フィルム）：１７００ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、
【００３６】Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミ
ド；スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−
［Ｎ−（３′−フタルイミドプロプ−１′−イル）ピロ
リジン］］：営営００３７】
【化１００】
【００３８】Ｎ−（５−ブロモペント−１−イル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；スピ
ロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［５′−（８′−アザスピロ［４′ ５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ペント−１′
−イル）ピロリジン｝］：
【化１０１】
【００３９】Ｎ−（２−ブロモエチル）−８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［２′−（８′
−アザスピロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオ
ン−８′−イル）−エチル］ピロリジン｝］：
【化１０２】
【００４０】Ｎ−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−
８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［３′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）オキシ−ｎ−プロプ
−１−イル］ピロリジン｝］：
【化１０３】
【００４１】Ｎ−（４−ブロモブチル）オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（オキサゾロ［４′，５′−ｂ］ピリジン−２′（３
Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピ
ロリジン）］：
【化１０４】
【００４２】Ｎ−（４−ブロモブチル）オキサゾロ
［５．４−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（オキサゾロ［５′，４′−ｂ］ピリジン−２′（３
Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピ
ロリジン）］：
【化１０５】
【００４３】Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（３′−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，
４−ジオン−３−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロ
リジン｝］：
【化１０６】
【００４４】Ｎ−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメ
チルピペリジン−２，６−ジオン；スピロ［（５−メト
キシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（４′，
４′−ジメチルピペリジン−ジオン−１′−イル）−ｎ
−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］：
【化１０７】
【００４５】Ｎ−（４−ブロモブチル）ベンズオキサゾ
リン−２−オン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−｛Ｎ−［４′−（ベンズオキサゾリン−２′
−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリ
ジン｝］：
【化１０８】
【００４６】Ｎ−（４−ブロモブチル）−１，１−ジオ
キソ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オ
ン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
｛Ｎ−［４′−（１′，１′−ジオキソ−１′，２′−
ベンズイソチアゾール−３′（２Ｈ）−オン−２′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］
【化１０９】
【００４７】Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２−オン；スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−
（３′−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２′−
オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］
【化１１０】
【００４８】Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）ピペリ
ジン−２−オン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−｛Ｎ−［４′−（ピペリジン−２′−オン−
１′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］
【化１１１】
【００４９】ベンズブロミド；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−（Ｎ−ベンジルピロリジン）］
【化１１２】
【００５０】３，４−ジフルオロベンジルプロミド；ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（３′，４′−ジフルオロベンジル）ピロリジン］］、
４−トリフルオロメチルベンジルブロミド；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［（Ｎ−
（４′−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン、４
−メチルベンジルブロミド；スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′−メチルベンジル）
ピロリジン］］、フェネチルプロミド；スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−フェネチルピロ
リジン）］、
【００５１】３−ブロミドプロピルベンゼン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′
−フェニル−ｎ−プロプ−１′−イル）ピロリジン］］
【化１１３】
【００５２】例３３：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］ 第１段階：スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−（Ｎ−シアノメチルピロリジン）］ クロロアセトニトリル０．９０５ｇ（１２ミリモル）、
炭酸カリウム１．６６ｇ（１２ミリモル）およびヨウ化
カリウムの触媒量を、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン］０．８９ｇ（４．０５ミ
リモル）の溶液に加える。６０℃に２０時間加熱した
後、冷却し、減圧で濃縮し、水で処理した後、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン相を乾燥した後に得られ
る粗生成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィによ
って精製する（溶離液：９９塩化メチレン／１メタノー
ル）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−シアノメチル−ピロリジン）］
が７５％の収率で得られる。
【００５３】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］ ＬｉＡｌＨ４５．６ミリモルを、アルゴン雰囲気下に
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（Ｎ−シアノメチルピロリジン）］０．７２ｇ（２．８
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｃｍ３に溶解した
ものに徐々に加える。室温で３０分間撹拌した後、氷で
冷却し、氷水７ｃｍ３で加水分解する。有機相を分離し
て、乾燥し、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロ
マトグラフィによって精製する（溶離液：９９塩化メチ
レン／１メタノール）。このようにして、スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミ
ノエチル）ピロリジン］］が７０％の収率で得られる。１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１１４】 １．４５〜１．９０、多重線、４Ｈ、Ｈ３′および
Ｈ４′ ２．４１〜２．７５、多重線、６Ｈ、Ｈ４、Ｈａ、Ｈｂ ２．９５、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．８０〜３．８５、多重線一重線、７Ｈ、Ｈｃ、Ｈ２
およびＮＨ２ ６．４０および６．５、２×二重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２
Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０５、三重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００５４】例３４：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミノ−ｎ−ブト−
１′イル）ピロリジン］］ 第１段階：スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−［Ｎ−（３′−シアノ−ｎ−プロプ−１′−イ
ル）ピロリジン］］ クロロアセトニトリルを４−ブロミドブチロニトリルに
代えること以外は、例３３の第１段階と同様に処理する
ことによって、スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−［Ｎ−（３′−シアノ−ｎ−プロプ−１′−
イル）ピロリジン］］が得られる。
【化１１５】
【００５５】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミノ−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（３−シアノ−ｎ−プロプ−１−イル）ピロリジン］］
を例３３の第２段階の条件下で還元することによって、
スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（４′−アミノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジ
ン］］が得られる。
【化１１６】
【００５６】例３５：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−パラトルエンスルホニ
ルアミノエチル）ピロリジン］］ トリエチルアミン１．２ｇ（１１．４ミリモル）と、次
に塩化トシル０．８ｇ（５．８ミリモル）を塩化メチレ
ンに溶解したものを、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］１ｇ（３．８ミリモル）を塩化メチレン３０ｃ
ｍ３に０℃で溶解したものに滴下して加える。室温で３
０分間撹拌した後、溶媒を除去し、得られる粗生成物を
シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製する
（溶離液：塩化メチレン）。このようにして、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′
−パラトルエンスルホニルアミノエチル）ピロリジ
ン］］が７５％の収率で得られる。
【化１１７】 赤外（ＫＢｒ）：１１５０ｃｍ−１νＳＯ２
【００５７】例３６：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−パラトルエンスルホニ
ルアミノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジン］］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（２′−アミノエチル）ピロリジン］］をスピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミ
ノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジン］］に代えるこ
と以外は、例３５と同様に処理することによって、スピ
ロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−−［Ｎ−
（４′−パラトルエンスルホニルアミノ−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］が得られる。
【化１１８】 赤外（ＫＢｒ）：１１５０ｃｍ−１νＳＯ２
【００５８】例３７〜４２ 塩化トシルを下記のものに代えること以外は例３６と同
様に処理することによって、下記の生成物が得られる：
塩化４−ヨードベンゾイル；スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（４′−ヨードベ
ンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン）］
【化１１９】 赤外：１６２０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、 塩化４−フルオロベンゾイル；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−［｛Ｎ−［４′−（４′−フル
オロベンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］ 赤外：１６３０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、 塩化２−メトキシベンゾイル；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（２′−メトキ
シベンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］ 赤外：１６３５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ、 塩化ブタノイル；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−［Ｎ−（４′−ブチルアミド−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］ 塩化３−フェニルプロピオニル；スピロ［（５−メトキ
シクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′（３′−フェニ
ルプロピオンアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリ
ジン｝］ 塩化３，４−ジメトキシフェニルアセチル；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ［４′−
（３′，４′−ジメトキシフェニル−アセタミド）−ｎ
−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］。
【００５９】例４３：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−アセチルピロリジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］０．５ｇ（２．２８ミリモル）を塩化メチレン１
０ｃｍ３に溶解したものに、トリエチルアミン０．２５
３ｇ（２．５１ミリモル）を加え、次いで無水酢酸０．
２５６ｇ（２．５１ミリモル）を滴下して加える。室温
で３０分間撹拌した後、減圧で濃縮し、粗生成物を水１
０ｃｍ３で処理し、塩化メチレンで抽出する。得られる
粗製油状生成物をシリカカラム上でクロマトグラフィに
よって精製する（溶離液：酢酸エチル）。このようにし
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−Ｎ
−アセチルピロリジン）］０．５７ｇ（９６％）が白色
固形物の形態で得られる。 融点：１２１℃ 赤外（ＫＢｒ）：１６４０ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２０】 １．７８〜２．０４、多重線、４Ｈ、Ｈ３′および
Ｈ４′ ２．０６、一重線、３Ｈ、Ｈｂ ２．５２、二重線の対、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｊ＝２．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．５０〜３．６３、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ３．６７、二重線、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ ３．７６、二重線の対、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ３．８０、一重線、３Ｈ、Ｈａ ４．９６、二重線、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２ ６．４２および６．５０、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００６０】例４４：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−ベンゾイルピロリジン）］ 塩化トシルを塩化ベンゾイルに代え、スピロ［（５−メ
トキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエ
チル）ピロリジン］］をスピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン）］に代えること以外は例
３５と同じ方法で処理することによって、スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−ベンゾイルピ
ロリジン）］が得られる。
【００６１】例４５〜５１ 塩化ベンゾイルを、塩化４−メトキシベンゾイルに代え
ること以外は、例４４と同じ方法で処理することによっ
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
［Ｎ−（４′−メトキシベンゾイル）ピロリジン］］が
得られ、塩化４−ヨードベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′
−ヨードベンゾイル）ピロリジン］］が得られ、塩化３
−トリフルオロメチルベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′
−トリフルオロメチルベンゾイル）ピロリジン］］が得
られ、塩化４−メチルベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′
−メチルベンゾイル）ピロリジン］］が得られ、塩化ブ
チリルに代えると、スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−−［Ｎ−ブチリルピロリジン）］が得ら
れ、塩化３−フェニルプロピオニルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−ブチリ
ルピロリジン）］が得られ、塩化３，４−ジメトキシフ
ェニルアセチルに代えると、スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′，４′−ジメトキシ
フェニル−アセチル）ピロリジン］］が得られる。
【００６２】例５２〜５３ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（ピロ
リジン−５′−オン）］をスピロ［（５−メトキシクロ
マン）−３，２′−−［Ｎ−（４′−ブチラミド−ｎ−
ブト−１′−イル）ピロリジン］］に代えること以外
は、例４と同じ方法で処理することによって、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４−
（Ｎ−ｎ−ブト−１−イル）アミノ−ｎ−ブト−１−イ
ル］ピロリジン｝
【化１２１】 が得られ、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−｛Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシフェニルアセ
タミド）−ｎ−ブト−１−イル］ピロリジン｝］に代え
ると、スピロ−［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−｛Ｎ−［４′−（３′，４′−ジメトキシ−フェネチ
ル）アミノ−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］
【化１２２】 が得られる。
【００６３】例５４：スピロ［（５−アセチルクロマ
ン）−３，２′−−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ 第１段階：スピロ［（５−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシクロマン）−３，２′−−（Ｎ−プロピルピロ
リジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン−３，２′−（Ｎ−プ
ロピルピロリジン）］１ｇ（４．０４ミリモル）を塩化
メチレン２５ｃｍ３に溶解した後、ピリジン１．６２ｃ
ｍ３を加える。０℃に冷却した後、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸０．８０ｃｍ３を滴下して加える。０〜
＋５℃の間で拡販を１時間継続した後、塩化メチレンで
抽出し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物
を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製す
る（溶離液：酢酸エチル）。このようにして、スピロ
［（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−プロピルピロリジン）］が８０
％の収率で得られる。赤外：１４０５ｃｍ−１および１
２００ｃｍ−１νスルホネート。 第２段階：スピロ［（５−アセチルクロマン）−３，
２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］ スピロ［（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシク
ロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）０．
８ｇ（２．１１ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド８ｃｍ３に溶解する。次いで、トリエチルアミン
０．４３ｇ（４．２２ミリモル）、ブチルビニルエーテ
ル１．１６ｇ（１１．６１ミリモル）、１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン０．０２３ｇ（０．０
５８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２０．０１２ｇ
（０．０５２ミリモル）を加えた後、８時間加熱還流す
る。冷却した後、１０Ｎ塩酸７ｃｍ３で加水分解を行
い、室温で１時間撹拌し、塩化メチレンで抽出する。減
圧で乾燥した後、粗生成物をシリカカラム上でクロマト
グラフィによって精製する（溶離液：エチルエーテル／
石油エーテル混合物グラディエント）。このようにし
て、スピロ［（５−アセチルクロマン）−３，２′−
（Ｎ−プロピルピロリジン）］が４０％の収率で得られ
る。
【００６４】例５５：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（３′−メチルピロリジン−５′−オ
ン）］ 第１段階でのアクリル酸メチルをクロトン酸メチルら代
えること以外は例１と同じ方法で処理することによっ
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（３′−メチル−ピロリジン−５′−オン）］が得られ
る。
【化１２３】 赤外（ＫＢｒ）：１６６５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ
【００６５】例５６：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（３′−メチル−Ｎ−プロピルピロリ
ジン）］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（３′
−メチル−ピロリジン−５′−オン）］を例４にしたが
ってボラン−ジメチルスルフィドで還元した後、得られ
たスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（３′−メチルピロリジン）］を例５にしたがって１−
ヨードプロパンでアルキル化することにより、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（３′−メチ
ル−Ｎ−プロピルピロリジン）］が得られる。
【化１２４】 赤外（フィルム）：２９７０〜２８１０ｃｍ−１νＣＨ １５８０ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族。
【００６６】例５７：スピロ［（５−メトキシ−クロマ
ン）−３，２′−ピロリジン］の左旋性異性体 ビナフチルリン酸（（Ｒ）−（−）ＢＮＰＰＡ）１．４
１ｇ（４．０５ミリモル）を９０メタノール／１０塩化
メチレン混合物５０ｃｍ３に溶解する。スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］１．２７
ｇ（５．７９ミリモル）をメタノール６ｃｍ３に溶解し
たものを滴下して加える。室温で３時間撹拌した後、乾
燥する。得られる粗製の塩を最初はアセトニトリルから
１回再結晶し、次にエタノールから３回再結晶する。ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジ
ン）］の左旋性異性体のビナフチルホスフェート５８０
ｍｇ（３５％）が得られる。この塩の５５０ｍｇ（０．
９７ミリモル）を、水性アンモニアの水性溶液（２Ｍ）
１０ｃｍ３と酢酸エチル５ｃｍ３とから成る混合物で処
理する。室温で１時間撹拌した後、アミンを酢酸エチル
で抽出し、乾燥した後、シリカ上で濾過する（溶離液：
酢酸エチル）。このようにして、スピロ［（５−メトキ
シクロマン）−３，２′−ピロリジン］の左旋性異性体
２１２ｍｇが得られる。 分離効率：３５％ 鏡像異性体の純度：９９．７％ 比旋光度［α］Ｄ ２０＝−１５°（２２ｍｇ、クロロホ
ルム３ｃｍ３中）
【００６７】例５８：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン）］ 例５７と同様の方法で処理することによって、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
の右旋性異性体が得られる。
【００６８】例５９：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］の左旋性異性体で出発すること以外は例８と同様
に処理することによって、スピロ−［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピ
ロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−
イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の右旋
性異性体が得られる。 シュウ酸塩の融点＝７２℃ 比旋光度［α］Ｄ ２０＝＋１５°（１９．６ｍｇ、クロ
ロホルム３ｃｍ３中）
【００６９】例６０：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロー
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の左旋性
異性体 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］の右旋性異性体で出発すること以外は例８と同様
に処理することによって、スピロ−［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピ
ロ［４′，５′］−デカン−７′，９′−ジオン−８′
−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の左
旋性異性体が得られる。 シュウ酸塩の融点＝７２℃ 比旋光度［α］Ｄ ２０＝−１６°（２１．２ｍｇ、クロ
ロホルム３ｃｍ３中）
【００７０】例６１：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピペリジン］ 第１段階：エチル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロク
ロマン−３−イル）−ブチレート ３−ニトロ−５−メトキシクロマン０．２１ｇ（１ミリ
モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｃｍ３に溶解
したものに、ベンジルトリメチルアンモニウムメチレー
ト０．０２ｃｍ３を加えた後、エチル＝４−ブロミドブ
チレート０．５８５ｇ（３ミリモル）を加える。６０℃
まで１５時間加熱した後、減圧で乾燥し、得られる粗生
成物をシリカカラム上でクロマトグラフィによって精製
する（溶離液：塩化メチレン）。このようにして、エチ
ル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロ−クロマン−３−
イル）ブチレートが、無色油状生成物の形態で得られ
る。１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２５】 ０．９４、三重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、Ｈｅ １．３０〜１．３９、多重線、２Ｈ、Ｈｂ ２．１０〜２．５６、多重線、４Ｈ、ＨａおよびＨｃ ２．８９および３．６０、２×二重線、Ｊ＝１７．５Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ４ ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈｆ ４．０９および４．５７、２×二重線、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ４．１２、四重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｈｄ ６．４７および６．５０、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００７１】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピペリジン−６′−オン）］ エチル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３
−イル）ブチレート０．３２５ｇ（１ミリモル）をエタ
ノール２０ｃｍ３に溶解する。ラネーニッケル４０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下にて一晩加熱還流する。冷却後、
反応混合物をセライト上で濾過し、次いで濾液を乾燥し
た後、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロマトグ
ラフィによって精製する（溶離液：５メタノール／９５
塩化メチレン）。このようにして、スピロ［（５−メト
キシクロマトグラフィ）−３，２′−（ピペリジン−
６′−オン）］０．２３５ｇ（９５％）が無色油状生成
物の形態で得られる。 赤外（フィルム）：３２４５ｃｍ−１νＮＨ １６７５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２６】 １．４８〜１．６３、多重線、２Ｈ、Ｈ４′ １．９０〜２．１０、多重線、２Ｈ、Ｈ３′ ２．３９〜２．５１、多重線、２Ｈ、Ｈ５′ ２．７５〜２．８７、２×二重線、２Ｈ、Ｈ４ ３．８３、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８８および３．９３、２×二重線、Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ２ ５．８０、分割されないバンド、１Ｈ、ＮＨ ６．４６および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．１０、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。
【００７２】第３段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピペリジン］ スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−（ピ
ペリジン−６′−オン）］０．２５ｇ（１ミリモル）を
ＴＨＦ１５ｃｍ３に溶解した後、ボラン−ジメチルスル
フィド錯体を加え、４．５時間加熱還流する。反応混合
物を乾燥し、残渣をメタノール５ｃｍ３中で極めてゆっ
くりと処理した後、２Ｍ塩酸２．５ｃｍ３を加え、９０
分間加熱還流する。冷却した後、メタノールを除去し、
２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン
で抽出する。乾燥によって得られる粗生成物をシリカカ
ラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：
１００％酢酸エチル）。このようにして、スピロ［（５
−メトキシクロマトグラフィ）−３，２′−ピペリジ
ン］０．１６０ｇ（７０％）が得られる。 赤外（フィルム）：３３００ｃｍ−１νＮＨ １５８０ｃｍ−１νＣ＝Ｃ芳香族１ ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ
【化１２７】 １．３１〜１．４０、多重線、２Ｈ、Ｈ４′ １．５６〜１．９７、多重線、４Ｈ、Ｈ５′および
Ｈ３′ ２．１９、一重線、１Ｈ、ＮＨ ２．６８、一重線、２Ｈ、Ｈ４ ２．９５〜３．１８、多重線、２Ｈ、Ｈ６′ ３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈａ ３．８３、一重線、２Ｈ、Ｈ２ ６．４４および６．５３、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族 ７．０７、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族
【００７３】例６２〜６９ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］をスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−ピペリジン］に代えること以外は例５、８、１３、１
７、１９、２０、２２、２４および２７と同様に処理す
ることによって、下記の生成物が得られる。 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−
プロパンピペリジン）］
【化１２８】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピペリジン｝］
【化１２９】 赤外（フィルム）：１６５５および１７２０ｃｍ−１ν
Ｃ＝Ｏ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（４′−フタルイミドーｎ−ブト−１′−イル）ピペリ
ジン］］
【化１３０】 赤外（フィルム）：１７０５ｃｍ−１νＣ＝Ｏ スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［２′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）エチル］ピペリジ
ン｝］
【化１３１】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（オキサゾロ［４′，５′−ｂ］ピリジン−
２′（３Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピペリジン｝］
【化１３２】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（４′，４′−ジメチルピペリジン−２′，
６′−ジオン−１′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］
ピペリジン｝］
【化１３３】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（１′，１′−ジオキソ−１′，２′−ベンズ
イソチアゾール−３′（２Ｈ）−オン−２′−イル）−
ｎ−ブト−１′−イル］−ピペリジン｝］
【化１３４】 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−
ベンジルピペリジン）］
【化１３５】
【００７４】例７０：本発明の化合物のセロトニン作動
性、ドパミン作動性およびアルファアドレナリン作動性
レセプターに対する親和性のイン・ビトロでの測定 セロトニン作動性、ドパミン作動性およびアルファアド
レナリン作動性レセプターに対する親和性を対照である
放射性リガンドの置換による従来の手法にしたがって測
定した。
【表１】 これらの結合の検討の結果は、本発明の化合物は他のセ
ロトニン作動性レセプターと比較して５−ＨＴ１Ａに対
する強力な選択性と関連した高い親和性を有することを
示している。例えば、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］は、５Ｈ
Ｔ１Ａレセプターに対してナノモルの親和性を有する
が、他のセロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ１Ｂ、
５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２、５−Ｈ
Ｔ３）に対する親和性は４×１０−６Ｍ〜２×１０−５
Ｍの間であり、他のＤ１、Ｄ２、α１およびα２レセプ
ターに対する親和性は１０−６Ｍよりかなり小さい。
【００７５】例７１：急性毒性の検討 本発明の生成物を増加投与量（０．１、０．２５、０．
５０、０．７５および１ｇ・Ｋｇ−１）を５匹のマウス
（２０±２ｇ）のバッチに経口投与した後、測定した。
動物を、最初の日および治療の後２週間毎日所定の間隔
をおいて、観察した。本発明の化合物は毒性がまったく
ないことが明らかである。１ｇ・Ｋｇ−１の投与量を投
与ししても、死亡は見られない。この投与量を投与した
後に、症がいは見られない。
【００７６】例７２：逃避失敗に対する抗鬱剤活性効果
の検討 この生成物の検討は、一連の制御不可能な有害な出来事
によって動物に次の回避行動中の欠陥を誘発することに
ある「学習無力感」のモデルについて行う（Ｍａｒｔｉ
ｎら、１９８６年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２４，１７７〜１８１）。均質に
飼育したＣＥＲＪから入手した、体重が１８０〜２００
ｇのＷｉｓｔｅｒＡ．Ｆ．系雄ラットを用いる。これら
の動物を試験の前１週間動物舎のプラスチック製ボック
スに入れ、１０匹ずつの群に分けて、２１℃±１℃の周
囲温度で、水と餌に自由に接近できるようにする。動物
を小さな箱に隔離して、回避できない電気的衝撃（０．
８ｍＡ毎分±１５秒間）を与える。対照ラットの群に
は、電気的衝撃は加えない。回避学習（往復箱）を行う
動物の能力を、４８時間後および３日間連続して評価す
る。学習の部分では、動物は毎分２回の試験を１５分間
行う。逃避失敗の回数をそれぞれのラットについて記録
する。動物を、回避できない衝撃の６時間後およびその
後４日間、午前の往復箱部分の３０分前および夕方６時
から７時の間に治療する（腹腔内；０．５ｍｌ／１００
ｇ）。試験生成物を、蒸溜水に溶解する。試験生成物
を、０．２５ｍｇ・ｋｇ／日の投与量で投与する。試験
は、本発明の生成物は逃避失敗の回数を有意に減少さ
せ、したがって抗鬱剤型の活性を反映していることを示
している。
【００７７】 例７３：製薬組成物 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザ スピロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８−イル）−ｎ−ブト−１ ′−イル］ピロリジン｝］の２．５ｍｇの用量を含む錠剤 １０００錠に対する処方 スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ− ［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン− ７′，９′−ジオン−８−イル）−ｎ−ブト−１′− イル］ピロリジン｝］ ２．５ｇ 小麦澱粉 １５ ｇ トウモロコシ澱粉 １５ ｇ ラクトース ６５ ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｇ シリカ １ ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 519/00 8415−4Ｃ (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ルワ，クロ デュ メスニル，ルト デュ ペク ９ (72)発明者 ベアトルス グァルディオラ フランス国ヌイリー スル セーヌ，リュ エドゥアル ノルチェ ９ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アブニュー ド ゥ ヴィルニューブ レタング 50

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、ｍは整数であり、１または２の値を仮定するこ
    とができ、 Ａはメチレン（ＣＨ２）またはカルボニル（ＣＯ）であ
    り、 Ｒ１は、 水素、 基−ＣＯ−Ｒ４であって、Ｒ４は１〜６個の炭素原子を
    有する線形または分枝したアルキルであるもの、所望に
    より置換されたフェニルまたは、所望により置換された
    フェニルアルキルであってアルキル鎖が１〜３個の炭素
    原子を有するもの、または１〜６個の炭素原子を有する
    線形または分枝したアルキルであって、 ニトリル、 所望により置換されたフェニル、 基−ＮＲ５Ｒ６であって、Ｒ５が水素または１〜６個の
    炭素原子を有する線形または分枝したアルキルであり、
    Ｒ６が水素または１〜６個の炭素原子を有する線形また
    は分枝したアルキルであり所望により置換されたフェニ
    ルによって所望により置換されたもの、２〜７個の炭素
    原子を有する線形または分枝したアルキルカルボニル
    基、所望により置換されたベンゾイル基、所望により置
    換されたフェニルアルキルカルボニル基であってアルキ
    ル鎖が１〜３個の炭素原子を有するもの、１〜６個の炭
    素原子を有する線形または分枝したアルキルスルホニル
    基、または所望により置換されたフェニルスルホニル
    基、 下記の基のいずれか１つ 【化２】 （式中、ＸおよびＹは同一であるかまたは異なるもので
    あり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原
    子を有する線形または分枝したアルキル、１〜４個の炭
    素原子を有する線形または分枝したアルコキシであり、 ｎは整数であり、１または２の値を仮定することができ
    る）によって所望により置換されたものを表わし、 Ｒ２は、 水素、 アセチル基 ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、または基−ＯＲ７であって、Ｒ
    ７がＲ１と同じ定義を有するものであり、 Ｒ３は、水素、または１〜４個の炭素原子を有する線形
    または分枝したアルキルであり、但しＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３
    ＝Ｈであるときには、ｍは１となることができず、 フェニル、フェニルアルキル、フェニルスルホニル、ベ
    ンゾイルまたはフェニルアルキルカルボニルに関して
    「所望によって置換された」という表現は、芳香族核が
    １〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであって分枝
    したものまたは分枝していないもの、ニトロ、１〜４個
    の炭素原子を有する低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチルまたはヒドロキシルの１つ以上によって置
    換されていてもよいことを意味する］を有するスピロク
    ロマン化合物、 単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
    ステレオ異性体および鏡像異性体、 それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
    加塩。
  2. 【請求項２】ｍが１であり、下記の一般式 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは請求項１における
    のと同じ意味である）を有する置換スピロ［クロマン−
    ３，２′−ピロリジン］に対応する、請求項１に記載の
    一般式（１）の化合物、 単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
    ステレオ異性体および鏡像異性体、 それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
    加塩。
  3. 【請求項３】ｍが２であり、下記の一般式 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは請求項１における
    のと同じ意味である）を有する置換スピロ［クロマン−
    ３，２′−ピロリジン］に対応する、請求項１に記載の
    一般式（Ｉ）の化合物、 単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
    ステレオ異性体および鏡像異性体、 それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
    加塩。
  4. 【請求項４】下記の式 【化５】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
    −｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デ
    カン−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−
    １′−イル］ピロリジン｝］である、請求項１に記載の
    化合物、および単離したまたは混合物の形態でのその鏡
    像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機または
    有機酸に対する付加塩。
  5. 【請求項５】下記の式 【化６】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
    −｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デ
    カン−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−
    １′−イル］ピロリジン｝］の右旋性異性体である、請
    求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容可能な無
    機または有機酸に対する付加塩。
  6. 【請求項６】下記の式 【化７】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
    −｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デ
    カン−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−
    １′−イル］ピロリジン｝］の左旋性異性体である、請
    求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容可能な無
    機または有機酸に対する付加塩。
  7. 【請求項７】下記の式 【化８】 を有するスピロ［（５−アセチルクロマン）−３，２′
    −（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１に記
    載の化合物、および単離したまたは混合物の形態でのそ
    の鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機ま
    たは有機酸に対する付加塩。
  8. 【請求項８】下記の式 【化９】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
    −ピロリジン］である、請求項１に記載の化合物、およ
    び単離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、お
    よびそれらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対す
    る付加塩。
  9. 【請求項９】下記の式 【化１０】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
    −ピペリジン］である、請求項１に記載の化合物、およ
    び単離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、お
    よびそれらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対す
    る付加塩。
  10. 【請求項１０】下記の式 【化１１】 を有するスピロ［（５−ヒドロキシクロマン）−３，
    ２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１
    に記載の化合物、および単離したまたは混合物の形態で
    のその鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無
    機または有機酸に対する付加塩。
  11. 【請求項１１】下記の式 【化１２】 を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
    −（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１に記
    載の化合物、および単離したまたは混合物の形態でのそ
    の鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機ま
    たは有機酸に対する付加塩。
  12. 【請求項１２】下記の式 【化１３】 を有するスピロ［｛５−［４−（８−アザスピロ［４，
    ５］デカン−７，９−ジオン−８−イル）−ｎ−ブチル
    オキシ］−クロマン｝−３，２′−（Ｎ−プロピルピロ
    リジン）］である、請求項１に記載の化合物、および単
    離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、および
    それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
    加塩。
  13. 【請求項１３】式（Ｉ）（但し、ｍは１であり、Ａはカ
    ルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の場合であ
    る、一般式 【化１４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
    りである）を有する化合物を得る方法であって、 一般式 【化１５】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
    を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
    る置換ベンズアルデヒドを−５°〜０℃の温度で三臭化
    ホウ素と反応させて、一般式 【化１６】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
    を得て、これを加熱しながら置換アンモニウム塩の存在
    下にて２−ニトロエタノールと反応させて、一般式 【化１７】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
    を得て、これを還元して一般式 【化１８】 （式中、Ｒ８は前記と同じ意味である）を有する化合物
    を得て、これをアルコール性媒質中でベンジルトリメチ
    ルアンモニウムメチレートの存在下にて一般式 【化１９】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
    個の炭素原子を有するアルキルである）を有するアクリ
    ル酸化合物と反応させて、一般式 【化２０】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
    る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
    在下、水素雰囲気下で還元して、単離および所望な精製
    の後に、一般式 【化２１】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）を有
    するスピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、
    一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１に記載のＲ１と同じ意味であ
    り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌ′は
    ハロゲン原子である）を有する化合物と反応させて、単
    離および所望な精製の後に、一般式 【化２２】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
    る）を得ることができ、式（ＶＩＩＩａ）および（Ｘ
    ａ）を有する化合物は、Ｒ８がアルコキシである場合に
    は、これらを臭化水素酸を含む水性溶液で所望により処
    理して、単離および所望な精製の後に、一般式 【化２３】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
    有する化合物を得ることができ、これを一般式 Ｈａ１″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
    項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
    を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
    て、単離および所望による精製の後に、一般式 【化２４】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
    ある）を有する化合物を得ることができることを特徴と
    し、一般式ＶＩＩＩａ、Ｘａ、ＸＩａおよびＸＩＩＩａ
    の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
    るような一般式（Ｉａ）の化合物を構成し、所望なら
    ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
    ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
    とが理解される、方法。
  14. 【請求項１４】式（Ｉ）（但し、ｍは２であり、Ａはカ
    ルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の場合であ
    る、一般式 【化２５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通
    りである）を有する化合物を得る方法であって、 式 【化２６】 （式中、Ｒ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
    を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
    る化合物を、一般式 【化２７】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
    個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはハロゲ
    ン原子である）を有するハロエステルと反応させて、一
    般式 【化２８】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
    る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
    在下で水素雰囲気下にて還元して、単離および所望によ
    る精製の後に、一般式 【化２９】 （式中、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味である）のス
    ピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
    り、但しＲ′１は水素を表わすことはできず、Ｈａｌ′
    はハロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させ、
    単離および所望による精製の後に、一般式 【化３０】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ８は前記と同じ意味であ
    る）を有する化合物を得て、式（ＶＩＩＩｂ）および
    （Ｘｂ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表わす場合に
    は、所望により臭化水素酸を含む水性溶液で処理して、
    単離および所望により精製の後に、一般式 【化３１】 （式中、Ｒ′１およびＲ３は前記と同じ意味である）を
    有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ′はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
    項１におけるＲ７と同じ意味であり、但しＲ′７は水素
    を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
    て、単離および所望により精製の後に、一般式 【化３２】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびＲ′７は前記と同じ意味で
    ある）を有する化合物をえることができることを特徴と
    し、一般式ＶＩＩＩｂ、Ｘｂ、ＸＩｂおよびＸＩＩＩｂ
    の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
    るような一般式（Ｉｂ）の化合物を形成し、所望なら
    ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
    ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
    とが理解される、方法。
  15. 【請求項１５】式（Ｉ）（但し、Ａはメチレン（Ｃ
    Ｈ２）である）の化合物の特定の場合である、一般式 【化３３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは請求項１に定義し
    た通りである）を有する化合物を得る方法であって、 式 【化３４】 （式中、Ｒ３およびｍは前記に定義した通りであり、Ｒ
    ８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有する線
    形または分枝したアルコキシである）を非プロトン性媒
    質中で還元剤によって還元して、単離および所望による
    精製の後に、一般式 【化３５】 （式中、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味である）
    を有する化合物を得て、これを、一般式 Ｈａｌ′Ｒ′１ （ＩＸ） （式中、Ｒ′１は請求項１におけるＲ１と同じ意味であ
    り、但しＲ′１は水素となることはできず、Ｈａｌはハ
    ロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させて、単
    離および所望による精製の後に、一般式 【化３６】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ８およびｍは前記と同じ意味
    である）を有する化合物を得ることができ、式（ＸＩ
    Ｖ）および（ＸＶ）の化合物は、Ｒ８がアルコキシを表
    わす場合には、これを臭化水素酸を含む水性溶液で処理
    し、単離および所望により精製した後に、一般式 【化３７】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３およびｍは前記と同じ意味であ
    る）を有する化合物を得ることができ、これを、一般式 Ｈａｌ″−Ｒ′７ （ＸＩＩ） （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′７は請求
    項１におけるＲ７と同じ意味を有し、但しＲ′７は水素
    を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
    て、単離および所望により精製した後に、一般式 【化３８】 （式中、Ｒ′１、Ｒ３、Ｒ′７およびｍは前記と同じ意
    味である）を有する化合物を得ることができることを特
    徴とし、一般式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの
    化合物が本発明の部分を形成し、一般式（Ｉｃ）の化合
    物を構成し、所望ならば、精製し、それらの異性体に分
    離し、または可能ならば、製薬上許容可能な酸との塩に
    転換することができることが理解される、方法。
  16. 【請求項１６】式（Ｉ）（但し、Ｒ２はアセチル基を表
    わす）を有する化合物の特定の場合である、一般式 【化３９】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１に定義した通り
    である）を有する化合物を得る方法であって、一般式 【化４０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求項１におけるのと同
    じ意味である）を有する化合物を無水トリフルオロメタ
    ンスルホン酸と反応させて、一般式 【化４１】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
    じ意味である）を有するトリフルオロメチルスルホニル
    オキシ化合物を得て、これを次に非プロトン性媒質中で
    トリエチルアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
    ノ）エタンおよびＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下にて、ブチ
    ルビニルエーテルで処理し、単離および精製の後に、一
    般式 【化４２】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求項１におけるのと同
    じ意味である）を有するアセチル化化合物を得ることを
    特徴とし、一般式ＸＩＸおよびＸＸの化合物は本発明の
    一部を形成し、所望ならば精製して、それらの異性体へ
    分離することができ、または可能ならば、製薬上許容可
    能な酸との塩へ転換することができることが理解され
    る、方法。
  17. 【請求項１７】請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
    少なくとも１個の化合物を活性成分として単独でまたは
    不活性で毒性のない製薬上許容可能な賦形剤またはキャ
    リヤーの１種類以上と組合わせて含み、鬱病、ストレ
    ス、精神病、不安、精神分裂症、高血圧、苦痛、循環系
    疾患、偏頭痛、脳虚血の治療に有用であり、栄養および
    性的挙動の改質剤として有用な、製薬組成物。
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