JPH06228186A - 2’−デオキシ−(2’s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 - Google Patents

2’−デオキシ−(2’s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体

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JPH06228186A
JPH06228186A JP5034495A JP3449593A JPH06228186A JP H06228186 A JPH06228186 A JP H06228186A JP 5034495 A JP5034495 A JP 5034495A JP 3449593 A JP3449593 A JP 3449593A JP H06228186 A JPH06228186 A JP H06228186A
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JP
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formula
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deoxy
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JP5034495A
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Akira Matsuda
彰 松田
Satoshi Shuto
智 周東
Masanori Baba
昌範 馬場
Shiro Shigeta
士郎 茂田
Takuma Sasaki
琢磨 佐々木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamasa Shoyu KK
Original Assignee
Yamasa Shoyu KK
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式[I] 【化1】 (式中、R1 はアミノ基または水酸基、R2 はハロゲン
原子、R3 は低級アルキル基、R4 は水素原子またはリ
ン酸残基をそれぞれ示す。)で表される2’−デオキシ
−(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導
体、その塩およびそれらの製造法ならびにそれらを有効
成分とする抗ウイルス剤に関する。 【効果】 一般式[I]で表される化合物は、優れた抗
ウイルス活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、2’−デオキシ−
(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体、
その製造法およびそれを有効成分として含有してなる抗
ウイルス剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】近年、種々のウイルス感染症の病原ウイ
ルスに関する研究が進むにつれ、その予防薬や治療剤の
開発が注目を集めている。従来、化学療法における抗ウ
イルス剤としては、イドクスウリジン、シタラビン、ビ
タラビン、アシクロビル等が臨床に供されている(たと
えば水島裕、宮本昭正共著、1992年版 今日の治療
薬 解説と便覧、第71〜77頁、1992年3月15
日発行、南江堂参照)のをはじめ、各種の抗ウイルス活
性ヌクレオシドの医薬としての開発が進められている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記薬
剤は抗ウイルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、
易分解性、薬剤耐性ウイルス株の出現、種々の副作用な
どにより臨床面での利用が制限されるなどの問題がある
ものが多い。このため、新規な抗ウイルス剤の開発が強
く要望されているのが現状である。最近、2’−デオキ
シ−2’(S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導
体が合成され、抗ウイルス剤として有用であることが報
告されているが(特開昭63−215694号公報)、
報告された化合物の抗ウイルス活性はさほど優れたもの
でない。したがって、本発明はより優れた抗ウイルス作
用を有する新規な化合物を提供することをその主たる目
的とするものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗ウイル
ス剤として有用な新規化合物を開発すべく研究を重ねた
結果、下記一般式[I]で表される2’−デオキシ−
(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体が
優れた抗ウイルス活性を有していることを見い出した。
本発明は、該知見に基づいて完成されたものである。
【0005】すなわち、本発明は、下記一般式[I]で
表される2’−デオキシ−(2’S)−アルキルピリミ
ジンヌクレオシド誘導体またはその塩に関するものであ
る。
【0006】
【化12】
【0007】(式中、R1 はアミノ基または水酸基、R
2 はハロゲン原子、R3 は低級アルキル基、R4 は水素
原子またはリン酸残基をそれぞれ示す。)
【0008】また、本発明は、下記の第1〜4工程より
なる、上記一般式[I]で表される2’−デオキシ−
(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体の
製造法(以下、第1製法と称する。)に関するものであ
る。 第1工程;下記一般式[II]で表わされる化合物の糖
部2’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般
式[III]で表される化合物を得る工程。
【0009】
【化13】
【0010】(式中、R1 およびR3 は前記と同意義で
あり、Zは保護基を示す。) 第2工程;下記一般式[III]で表わされる化合物の
糖部2’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還
元し、下記一般式[IV]で表される化合物を得る工
程。
【0011】
【化14】
【0012】(式中、R1、R3 およびZは前記と同意
義。) 第3工程;下記一般式[IV]で表される化合物の塩基
部5位をハロゲン化試薬によりハロゲン化し、下記一般
式[V]で表される化合物を得る工程。
【0013】
【化15】
【0014】(式中、R1、R2、R3 およびZは前記と
同意義。) 第4工程;下記一般式[V]で表される化合物の塩基部
4位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部保護基
を脱保護し、また所望によりさらに糖部5’位をリン酸
化することにより上記一般式[I]で表される化合物を
得る工程。
【0015】
【化16】
【0016】(式中、R1、R2、R3、R4 及びZは前
記と同意義。)さらに、本発明は、下記の第1〜3工程
よりなる上記一般式[I]で表わされる2’−デオキシ
−(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
の製造法(以下、第2製法と称する。)に関するもので
ある。 第1工程;下記一般式[VI]で表される化合物の糖部
2’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式
[VII]で表される化合物を得る工程。
【0017】
【化17】
【0018】(式中、R1、R2、R3およびZは前記と
同意義。) 第2工程;下記一般式[VII]で表される化合物の糖
部2’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還元
し、下記一般式[VIII]で表される化合物を得る工
程。
【0019】
【化18】
【0020】(式中、R1、R2、R3 およびZは前記と
同意義。) 第3工程;下記一般式[VIII]で表される化合物の
塩基部4位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部
保護基を脱保護し、また、所望によりさらに糖部5’位
をリン酸化することにより、上記一般式[I]で表され
る化合物を得る工程。
【0021】
【化19】
【0022】(式中、R1、R2、R3、R4 およびZは
前記と同意義。)さらにまた、本発明は前記一般式
[I]で表される2’−デオキシ−(2’S)−アルキ
ルピリミジンヌクレオシド誘導体またはその塩を有効成
分として含有してなる抗ウイルス剤に関するものであ
る。
【0023】以下、本発明について詳述する。本発明化
合物である2’−デオキシ−(2’S)−アルキルピリ
ミジンヌクレオシド誘導体は、前記一般式[I]で表さ
れるものであり、該一般式[I]におけるR1、R2、R
3 およびR4 は前記定義のとおりである。R2 で表わさ
れるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素および
ヨウ素を例示することができる。また、R3 で表わされ
る低級アルキル基とは、炭素数1〜6、好ましくは1〜
3のアルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチルなどが挙げ
られる。
【0024】本発明化合物を具体的に例示すれば、たと
えば2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5−フルオ
ロウリジン、2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5
−ブロモウリジン、2’−デオキシ−(2’S)−メチ
ル−5−クロロウリジン、2’−デオキシ−(2’S)
−メチル−5−ヨードウリジン、2’−デオキシ−
(2’S)−メチル−5−フルオロシチジン、2’−デ
オキシ−(2’S)−メチル−5−ブロモシチジン、
2’デオキシ−(2’S)−メチル−5−クロロシチジ
ン、2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5−ヨード
シチジン、2’−デオキシ−(2’S)−エチル−5−
ヨードシチジン、2’−デオキシ−(2’S)−プロピ
ル−5−ヨードシチジンなどのヌクレオシドおよびこれ
らのリン酸体を挙げることができる。このような本発明
化合物の中でも、一般式[I]式中のR2 がヨウ素であ
る化合物群、特に2’−デオキシ−(2’S)−メチル
−5−ヨードシチジン、2’−デオキシ−(2’S)−
メチル−5−ヨードウリジンが単純ヘルペスウイルス
(HSV)などのヘルペスウイルス科に属するウイルス
に対して強力な抗ウイルス活性を有している。
【0025】本発明化合物は塩の形態も包有するもので
あり、かかる塩としては、たとえば前記一般式[I]の
4 が水素原子である場合には無機酸塩(たとえば、塩
酸塩、硫酸塩など)、有機酸塩(酢酸塩、クエン酸塩な
ど)などの酸付加塩、R4 がリン酸残基である場合には
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ
金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩または
アンモニウム塩などの任意の塩の形態を例示することが
でき、特に薬学的に許容される塩の形態が好ましい。
【0026】本発明化合物は、前述した第1製法及び第
2製法のいずれの方法によっても製造することができる
が、一般式[I]中のR2 がフッ素以外のハロゲン原子
である場合には第1製法、R2 がフッ素原子である場合
には第2製法により製造するのが好ましい。以下、それ
ぞれの製法の各反応工程について詳細に説明する。
【0027】第1製法 (1)第1工程 第1製法における原料化合物であるピリミジンヌクレオ
シド誘導体は一般式[II]で表されるものであり、そ
の調製はすでに報告されている公知の方法(特開昭63
−230699号公報)に準じて行うことができる。該
式中のZは前記定義のとおりであり、Zの保護基として
は、通常のヌクレオシドの水酸基の保護基として使用さ
れるものであればよく、たとえばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、ベンジリデ
ンなどのアルキリデン基、トリチルなどのアリールアル
キル基、テトライソプロピルジシロキシル(TIPD
S)、t−ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基が
例示できる。
【0028】第1製法の第1工程は原料化合物の2’位
をアルキル化剤によりアルキル化する反応工程である。
本工程におけるアルキル化剤としては、一般式R3 Mg
X(式中、R3 は前記と同意義、Xはハロゲンを示
す。)で表れるグリニヤール試薬が使用できる。前記式
中、ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素、臭素が挙げら
れ、特にヨウ素、臭素であるものがアルキル化剤として
好適である。グリニヤール試薬の具体例としては、目的
とする一般式[I]化合物のR3 によって異なるが、臭
化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭
化エチルマグネシウム、ヨウ化プロピルマグネシウムな
どが用いられる。グリニヤール試薬の使用量は一般式
[II]化合物1モルに対して1〜10モル、好ましく
は2〜4モルである。反応は、エーテル、エチレングリ
コールジメチルエーテルまたはジオキサンなどの単独も
しくは二種類以上を混合した不活性溶媒中、窒素あるい
はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で実施し、反応温
度は冷却下、好ましくは−80〜0℃である。
【0029】このようにして製造した一般式[III]
化合物の単離は、通常のヌクレオシドの分離精製手段を
用いればよく、たとえばエーテルと水で分配後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−
酢酸エチルなどの有機溶媒で溶出し、常法により結晶化
すればよい。なお、本工程のアルキル化反応においては
目的とするリボフラノシル誘導体のほかにアラビノフラ
ノシル誘導体も副生成するが、これらはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなどで容易に分離することができ
る。
【0030】(2)第2工程 第1製法の第2工程は、一般式[III]化合物の2’
位の水酸基をアシル化した後、還元剤を用いて還元する
反応工程である。2’位のアシル化反応は常法によって
行えばよく、反応溶媒(たとえば、ピリジン、ピコリ
ン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、塩化メチレン、トリエチルアミンなど
の単独または混合溶媒)中、一般式[III]化合物1
モルに対してアシル化剤(たとえば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、安息香酸、置換安息香酸、シュウ酸などの酸
無水物もしくはそれらの酸塩化物など)3〜10倍モル
を反応温度0〜50℃で反応させることにより実施でき
る。特に、好ましいアシル化剤としては、メチルオキザ
リルクロリドを挙げることができる。
【0031】還元反応における還元剤としては、有機ス
ズ水素化物が好ましく、たとえば、水素化トリ−n−ブ
チルスズ、水素化トリフェニルスズなどが用いられる。
還元剤の使用量は一般式[III]化合物1モルに対し
て1〜5モルの範囲から適宜選択すればよい。還元反応
は、トリエンなどの有機溶媒中、アゾビスイソブチロニ
トリルまたはジーt−ブチルペルオキシドなどのラジカ
ル開始剤の存在下で還元剤を反応させて行い、反応温度
は50〜150℃が好ましい。このようにして合成され
る一般式[IV]化合物は、通常のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等にて単離することができる。
【0032】(3)第3工程 第1製法の第3工程は、一般式[IV]で表される化合
物の塩基部5位をハロゲン化試薬によりハロゲン化する
反応工程である。ハロゲン化反応は常法に従って行うこ
とができる。たとえば、ハロゲン化剤としては、N−ハ
ロゲノコハク酸イミド、分子状(単体)のハロゲンなど
を使用することができる。反応は、ハロゲン化剤として
N−ハロゲノコハク酸イミドを使用する場合、例えば一
般式[IV]化合物を酢酸、ジメチルホルムアミドなど
の極性溶媒中、1〜2当量のN−ハロゲノコハク酸イミ
ドを用いて50〜100℃で1〜5時間処理することに
よって行うことができる。このようにして合成される一
般式[V]化合物は、通常のシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等にて単離することができる。
【0033】(4)第4工程 目的物としてR1 がアミノ基のものを得る場合には、一
般式[IV]化合物をアミノ化反応に付した後、脱保護
を行い、また、目的物としてR1 がヒドロキシル基のも
のを得る場合には、そのままの脱保護を行う。アミノ化
反応は常法に従って行えばよく、たとえば、アセトニト
リル中、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロライドおよび4−(ジメチルアミノ)ピリジン
存在下、トリエチルアミンを加えて反応させた後、アン
モニア水と反応させることにより行うことができる。反
応温度はともに0〜50℃である。脱保護は使用した保
護基に応じた酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ
化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常
の処理を適宜選択して行なえばよい。また、一般式
[I]中R4 がリン酸残基である化合物の製造を目的と
する場合には、上述の脱保護終了後、オキシ塩化リン、
テトラクロロピロリン酸などの通常のヌクレオシドの
5’位の選択的リン酸化に使用するリン酸化剤と反応さ
せて常法により遊離酸型または塩型の目的化合物を得る
ことができる。
【0034】第2製法 第2製法の第1工程は前記の一般式[VI]で表される
化合物の糖部2’位をアルキル化剤によりアルキル化す
る工程である。第2製法における原料化合物であるピリ
ミジンヌクレオシドは一般式[VI]で表わされるもの
であり、その調製はすでに報告されている公知の方法
(特開昭63−230699号公報)に準じて行うこと
ができる。アルキル化および一般式[VII]で表され
る化合物の単離精製は、第1製法の第1工程に準じて実
施することができる。第2製法の第2工程は、一般式
[VII]で表される化合物の糖部2’位の水酸基をア
シル化した後、還元剤により還元する工程である。アシ
ル化、還元および一般式[VIII]で表される化合物
の単離精製は第1製法の第2工程に準じて実施すること
ができる。第2製法の第3工程は一般式[VIII]で
表される化合物の塩基部4位を必要に応じてアミノ化を
行った後、糖部保護基を脱保護し、また、所望によりさ
らに糖部5’位をリン酸化する工程である。アミノ化、
脱保護、リン酸化および一般式[I]で表される化合物
の単離精製は第1製法の第4工程に準じて行うことがで
きる。
【0035】このようにして合成される一般式[I]化
合物は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製
に使用されている方法を適宜組み合わせて分離精製する
ことができる。たとえば、ヌクレオシド体(R4 が水素
原子)の場合には溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トで精製して、エタノール等の適当な溶媒から結晶化す
ればよく、必要に応じ塩型として得ることもできる。ヌ
クレオチド体(R4 がリン酸残基)の場合にはイオン交
換樹脂などのイオン交換カラムクロマトグラフィー、活
性炭などの吸着力ラムクロマトグラフィーなどにより精
製し、凍結乾燥または結晶化により遊離酸型を得ること
ができ、必要に応じて塩型として得ることもできる。
【0036】本発明化合物またはその塩は、単純ヘルペ
スウイルス(HSV)などのヘルペスウイルス科に属す
るウイルスに対して抗ウイルス活性を有し、これらを有
効成分とする本発明薬剤はウイルス感染症の治療の場で
用いることができる。本発明薬剤の有効成分である本発
明化合物の投与量は、患者の重篤度、薬物に対する忍容
性などにより異なり、最終的には医師の判断により決定
されるべきものであるが、通常成人1日当り0.01〜
10g、好ましくは0.1〜5gであり、これを1回ま
たは分割して投与する。投与方法は投与ルートに適した
任意の形態をとることができる。
【0037】本発明化合物の製剤化に際しては、通常使
用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組
成物として使用するのが普通である。担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの個
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。剤型としては任意の形態を採ることができ、
たとえば個体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカ
プセル剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、スプレー
剤、注射剤などをそれぞれ例示することができる。
【0038】
【発明の効果】本発明薬剤の有効成分である一般式
[I]化合物の抗HSV作用についての試験方法および
結果を以下に述べる。 (1)試験方法(J. Virol. Methods, 33,61-71(1991)
参照) 10%牛胎児血清を含むPRMI1640培地中で、生
育した対数増殖期のNC−37細胞を5x104 個/m
lに調整し、m.o.i.=0.2でHSV−1を感染
させた。この感染細胞液100μlを5倍段階に希釈し
た被検化合物を含む培地と96穴マイクロウエル中で混
合し、37℃で培養した。培養4日後に生存細胞数をM
TT法により測定し、NC−37細胞の細胞死を50%
防ぐのに要する化合物濃度(EC50)を求めた。またH
SV−1を感染させずに上記と同様に培養し、NC−3
7細胞の50%が死滅する化合物濃度(CC50)を求め
た。 (2)結果 結果を下記表1に示す。
【0039】
【表1】
【0040】
【実施例】以下、実施例をあげて本発明について具体的
に説明する。 実施例1:2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5−
ヨードウリジン[一般式[I],R1=OH,R2=I,
3=CH3,R4=H]の製造 1)(2’S)−メチル−3’,5’−ジーO−TIP
DS−ウリジン[一般式[III],R1=OH,R3
CH3, Z(3’)−Z(5’)=TIPDS]の合成 1−(3,5−ジーO−TIPDS−β−D−エリスロ
ペントフラン−2−ウロシル)ウラシル[一般式[I
I],R1=OH ,Z(3’)−Z(5’)=TIPD
S]500mgをアルゴン気流下、エーテル20mlに
溶解し、−18℃に冷却し、これに3M−臭化メチルマ
グネシウムのエーテル溶液を滴下し、3時間攪拌した。
この反応液に1規定の塩化アンモニウム溶液を加え室温
に戻し、エーテルと水を加え分配し、有機層を乾燥後、
濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにより
精製し、30%酢酸エチル−n−ヘキサンで溶出された
部分を集め、濃縮し、目的物430mg(収率82%)
を得た。
【0041】2)2’−デオキシー(2’S)−メチル
−3’,5’−ジーO−TIPDS−ウリジン[一般式
[IV],R1=OH,R3=CH3 ,Z(3’)−Z
(5’)=TIPDS]の合成 1)で得られた化合物764mgを塩化メチレン25m
lに溶解し、これに4−(ジメチルアミノ)ピリジン2
44mg、メチルオキザリルクロライド0.4mlを加
え、アルゴン気流下、室温で1.5時間攪拌した。水を
加え反応を停止した後、塩化メチレンで抽出し、有機層
を乾燥後、濃縮した。残渣をトルエン30mlに溶解
し、これに水素化トリブチルスズ0.54ml、アゾイ
ソビスブチロニトリル50mlを加え、アルゴン気流
下、1.5時間還流した。溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムにより精製し、8%酢酸エチルークロロ
ホルムにより溶出された部分を濃縮し目的物128mg
(収率34%)を得た。
【0042】3)2’−デオキシ−(2’S)−メチル
−5−ヨード−3’,5’−ジーO−TIPDS−ウリ
ジン[一般式[V],R1=OH,R2=I,R3=C
3,Z(3’)−Z(5’)=TIPDS]の合成 2)で得られた化合物48mgとN−ヨードコハク酸イ
ミド34mgを酢酸2mlに溶解し、80℃で1.5時
間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル20mlで抽
出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにより精製し、15%酢酸エチル−n−ヘ
キサンで溶出された部分を濃縮し、目的物41mg(収
率68%)を得た。
【0043】融点 192〜193℃ EI−MS 567(M+−43) NMR(CDCl3 )δ:8.19(brs,1H,3
−NH),8.03(S,1H,6−H),6.18
(d,1H,1’−H,J=7.3Hz),4.17
(d,1H,3’,5’−Ha ,J=13.6Hz),
4.01(dd,1H,5’−Hb ,J=13.6H
z,J=2.9Hz),4.01〜3.94(m,1
H,3’−H,),3.76(dd,1H,4’−
H,,J=8.4Hz,J=1.8Hz),2.67〜
2.58(m,1H,2’−H),1.25〜1.01
(m,3H,2’−CH3,isopropyl)
【0044】4)2’−デオキシ−(2’S)−メチル
−5−ヨードウリジン[一般式[I],R1=OH,R2
=I,R3=CH3,R4=H]の合成 3)で得られた化合物183mgをテトラヒドロフラン
5mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ドのテトラヒドロフラン溶液0.8mlを加え、室温で
30分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトにより精製し、8%エタノール−クロロ
ホルムにより溶出された部分を濃縮し、目的物85mg
(収率77%)を得た。
【0045】元素分析値 C1013IN25 計算値 C:32.63%,H:3.56%,N:7.
61% 実測値 C:32.76%,H:3.59%,N:7.
48% 融点 197〜198℃ UV 入max(MeOH) 286nm EI−MS(m/e) 368(M+) NMR(DMSO−d6 )δ:8.67(S,1H,6
−H),6.05(d,1H,1’−H,J=7.3H
z),5.40〜5.36(m,2H,3’−OH,
5’−OH),3.80〜3.61(m,4H,3’,
4’,5’,5’−H),2.48〜2.35(m,1
H,2’−H),0.83(d,3H,2’−CH3
J=7.0Hz)
【0046】実施例2:2’−デオキシ−(2’S)−
メチル−5−ヨードシチジン[一般式[I],R1=N
2,R2=I,R3=CH3,R4=H]の製造 実施例1の3)の工程で得た5−ヨード体244mg、
2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロ
ライド242mgと4−(ジメチルアミノ)ピリジン1
08mgをアセトニトリル20mlに溶解し、トリエチ
ルアミン0.11mlを加え、室温で30時間攪拌し
た。この溶液に28%アンモニア水15mlを加え室温
で1.5時間攪拌した。溶媒を留去、残渣を少量のクロ
ロホルムに溶解してシリカゲルカラムクロマトにより精
製し、2%エタノール−クロロホルムにより溶出された
部分を濃縮し、シチジン体136mg(収率56%)を
得た。このシチジン体183mgをテトラヒドロフラン
5mlに溶解して1Mテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドのテトラヒドロフラン溶液0.8mlを加え、室
温で30時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトにより精製し、12%エタノール
−クロロホルムにより溶出された部分を濃縮し、目的物
76mg(収率69%)を得た。
【0047】元素分析値 C1014IN34・1/5E
tOHとして 計算値 C:33.19%,H:4.07%,N:1
1.16% 実測値 C:33.28%,H:4.09%,N:1
1.16% 融点 170〜171℃ UV 入max(MeOH)295nm,入max(H
+)313nm NMR(DMSO−d6 )δ:8.50(S,1H,6
−H),7.77(brs,1H,NH)6.58(b
rs,1H,NH),6.07(d,1H,1’−H,
J=7.7Hz),5.32〜5.27(m,2H,
3’−OH,5’−OH),3.73〜3.37(m,
4H,3’,4’,5’,5’−H),2.41〜2.
32(m,1H,2’−H),0.75(d,3H,
2’−CH3 ,J=6.6Hz)
【0048】実施例3:2’−デオキシ−(2’S)−
メチル−5−フルオロウリジン[一般式[I],R1
OH,R2=F,R3=CH3,R4=H]の製造 1)(2’S)−メチル−5−フルオロ−3’,5’−
ジーO−TIPDS−ウリジン[一般式[VII],R
1=OH,R2=F,R3=CH3,Z(3’)−Z
(5’)=TIPDS]の合成 1−(3’,5’−ジーO−TIPDS−β−D−エリ
スロペントフラン−2−ウロシル)−5−フルオロウラ
シル(式[VI],R1=OH,R2=F,Z(3’)−
Z(5’)=TIPDS)350mgを実施例1と同様
に臭化メチルマグネシウムと反応させ、同様に処理して
標記化合物296mg(収率82%)を得た。 2)2’−デオキシー(2’S)−メチル−5’−フル
オロウリジン[一般式[I],R1=OH,R2=F,R
3=CH3,R4=H]の合成 1)で得られた化合物518mgを実施例1と同様に順
次、メチルオキザリルクロリド、水素化トリブチルス
ズ、アゾイソビスブチロニトリル、次いでテトラブチル
アンモニウムフルオライドと反応させ、同様に処理して
目的物88mg(収率34%)を得た。
【0049】元素分析値 C1013FN25・1/5H
2Oとして 計算値 C:45.53%,H:5.12%,N:1
0.62% 実測値 C:45.68%,H:5.08%,N:1
0.68% 融点 143〜144℃ UV 入max(MeOH) 270nm EI−MS(m/e) 260(M+) NMR(DMSO−α6 )δ:11.84(brs,1
H,3−NH),8.48(dd,1H,6−H,J=
7.7Hz,J=2.2Hz),6.05(dd,1
H,1’−H,J=1.6Hz,J=7.7Hz),
5.40〜5.36(m,2H,3’−OH,5’−O
H),3.80〜3.59(m,4H,3’,4’,
5’,5’−H),2.48〜2.38(m,1H,
2’−H),0.85(d,3H,2’−CH3,J=
7.14Hz)
【0050】実施例4:2’−デオキシ−(2’S)−
メチル−5−ヨードウリジン5’−リン酸[一般式
[I],R1=OH,R2=I,R3=CH3 ,R4=リン
酸残基]の製造 2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5−ヨードウリ
ジン3.70gをトリメチルリン酸60mlへ加え氷冷
し、これに1.83gのオキシ塩化リンを滴下し、さら
に1時間攪拌する。この反応液を8gの炭酸水素ナトリ
ウムを含む100gの氷水中へ注加し、そのまま1時間
攪拌し、これにエ−テル100ml加えて分配する。水
層を濃縮し、アニオン交換樹脂ダウエックス1(ギ酸
型)へ吸着させ、1モルのギ酸溶液で溶出し、目的物質
を含む画分を集め濃縮し、凍結乾燥して、2’−デオキ
シ−(2’S)−メチル−5−ヨードウリジン−5’−
リン酸を得る。
【0051】実施例5 実施例1〜3に記載の方法適宜応用して、下記の化合物
を合成した。 1)2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5−フルオ
ロシチジン[一般式[I],R1=NH2,R2=F,R3
=CH3,R4=H] 元素分析値 C1014FN34として 計算値 C:46.33%,H:5.44%,N:1
6.21% 実測値 C:46.20%,H:5.49%,N:1
6.09% 融点 198〜199℃ UV 入max(MeOH)284nm 、入max
(H+)284nm EI−MS(m/e) 259(M+
【0052】2)2’−デオキシ−(2’S)−メチル
−5−クロロウリジン[一般式[I],R1=OH,R2
=Cl,R3=CH3,R4=H] 元素分析値 C1013ClN25として 計算値 C:43.41%,H:4.74%,N:1
0.12% 実測値 C:43.25%,H:4.76%,N:1
0.07% 融点 186〜188℃ UV 入max(MeOH)278nm EI−MS(m/e) 275(M+)、277(M+
【0053】3)2’−デオキシ−(2’S)−メチル
−5−クロロシチジン[一般式[I],R1=NH2,R
2=Cl,R3=CH3,R4=H] 元素分析値 C1014ClN34として 計算値 C:43.57%,H:5.12%,N:1
5.24% 実測値 C:43.71%,H:5.22%,N:1
5.05% 融点 204〜205℃ UV 入max(MeOH)277nm 、入max
(H+)300nm EI−MS(m/e) 274(M+)、276(M+
【0054】4)2’−デオキシ−(2’S)−メチル
−5−ブロモウリジン[一般式[I],R1=OH,R2
=Br,R3=CH3,R4=H] 元素分析値 C1013BrN25・1/3EtOHとし
て 計算値 C:38.07%,H:4.49%,N:8.
33% 実測値 C:38.01%,H:4.47%,N:8.
24% 融点 167〜168℃ UV 入max(MeOH)277nm、入max(H
+)280nm EI−MS(m/e) 320(M+)、322(M+
【0055】5)2’−デオキシ−(2’S)−メチル
−5−ブロモシチジン[一般式[I],R1=NH2,R
2=Br,R3=CH3,R4=H] 融点 184〜185℃ UV 入max(MeOH)290nm 、入max
(H+)305nm EI−MS(m/e) 319(M+)、321(M+
【0056】 実施例6:錠剤 2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5−ヨードウリジン 10g コーンスターチ 65g カルボシキメチルセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全 量 100g 常法により1錠100mgの錠剤を調製する。錠剤1錠
中、2’−デオキシ−(2’S)−メチル−5−ヨード
ウリジンを10mgを含有する。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式[I] 【化1】 (式中、R1 はアミノ基または水酸基、R2 はハロゲン
    原子、R3 は低級アルキル基、R4 は水素原子またはリ
    ン酸残基をそれぞれ示す。)で表される2’−デオキシ
    −(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
    またはその塩。
  2. 【請求項2】 下記の第1〜4工程よりなる一般式
    [I] 【化2】 (式中、R1 はアミノ基または水酸基、R2 はハロゲン
    原子、R3 は低級アルキル基、R4 は水素原子またはリ
    ン酸残基をそれぞれ示す。)で表される2’−デオキシ
    −(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
    の製造法。 第1工程;下記一般式[II]で表される化合物の糖部
    2’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式
    [III]で表される化合物を得る工程 【化3】 (式中、R1 およびR3 は前記と同意義であり、Zは保
    護基を示す。) 第2工程;下記一般式[III]で表される化合物の糖
    部2’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還元
    し、下記一般式[IV]で表される化合物を得る工程 【化4】 (式中、R1、R3およびZは前記と同意義。) 第3工程;下記一般式[IV]で表される化合物の塩基
    部5位をハロゲン化試薬によりハロゲン化し、下記一般
    式[V]で表される化合物を得る工程 【化5】 (式中、R1、R2、R3およびZは前記と同意義。) 第4工程;下記一般式[V]で表される化合物の塩基部
    4位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部保護基
    を脱保護し、また所望によりさらに糖部5’位をリン酸
    化することにより下記一般式[I]で表される化合物を
    得る工程 【化6】 (式中、R1、R2、R3、R4及びZは前記と同意義。)
  3. 【請求項3】 下記の第1〜3工程よりなる一般式
    [I] 【化7】 (式中、R1 はアミノ基または水酸基、R2 はハロゲン
    原子、R3 は低級アルキル基、R4 は水素原子またはリ
    ン酸残基をそれぞれ示す。)で表わされる2’−デオキ
    シ−(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導
    体の製造法。 第1工程;下記一般式[VI]で表される化合物の糖部
    2’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式
    [VII]で表される化合物を得る工程 【化8】 (式中、R1、R2 およびR3 は前記と同意義であり、
    Zは保護基を示す。) 第2工程;下記一般式[VII]で表される化合物の糖
    部2’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還元
    し、下記一般式[VIII]で表される化合物を得る工
    程 【化9】 (式中、R1、R2、R3 およびZは前記と同意義。) 第3工程;下記一般式[VIII]で表される化合物の
    塩基部4位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部
    保護基を脱保護し、また、所望によりさらに糖部5’位
    をリン酸化することにより、下記一般式[I]で表され
    る化合物を得る工程 【化10】 (式中、R1、R2、R3、R4 およびZは前記と同意
    義。)
  4. 【請求項4】 一般式[I] 【化11】 (式中、R1 はアミノ基または水酸基、R2 はハロゲン
    原子、R3 は低級アルキル基、R4 は水素原子またはリ
    ン酸残基をそれぞれ示す。)で表される2’−デオキシ
    −(2’S)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
    またはその塩を有効成分として含有してなる抗ウイルス
    剤。
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