JPH05509327A - 抗炎症および抗ウイルス活性を有する蛋白質キナーゼｃモジュレーター - Google Patents

抗炎症および抗ウイルス活性を有する蛋白質キナーゼｃモジュレーター

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JPH05509327A
JPH05509327A JP3514747A JP51474791A JPH05509327A JP H05509327 A JPH05509327 A JP H05509327A JP 3514747 A JP3514747 A JP 3514747A JP 51474791 A JP51474791 A JP 51474791A JP H05509327 A JPH05509327 A JP H05509327A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
抗炎症および抗ウィルス活性を有する蛋白質キナーゼＣモジュレータ−関連する 出願 この出願は、１９８６年６月１１日に提出した、出願第８７２，８１２号、抗炎 症および抗ウィルス活性を有する蛋白質キナーゼＣモジュレータ−１の一部継続 である。 背景 蛋白質キナーゼＣは、検査されてきているほとんどすべての動物組織および動物 細胞において見出される酵素である。その本質は、アデノシントリホスフェート およびリン脂質のコファクターが存在するとき、蛋白質をリン酸化する、その能 力によって一般に確立され、これらのコファクターが存在しないとき活性は大き く減少する。さらに、蛋白質キナーゼＣのいくつかの形態は、最大の活性のため にカルシウムイオンを必要とする。蛋白質キナーゼＣの活性は、また、その酵素 上の認識部位に特異的にかつ化学量論的に結合する、ある種の１．２−ｓｎ−ジ アシルグリセロールによって実質的に刺激される。この部位はジアシルグリセロ ール部位と呼ばれ、そしてそれは蛋白質キナーゼＣのアミノ末端部分、いわゆる 「調節ドメイン」上に位置する。蛋白質キナーゼＣのカルボキシ末端部分は蛋白 質のリン酸化が行われる部位を有し、こうしてこの部分は「キナーゼドメイン」 と呼ばれる。 ジアシルグリセロールによる蛋白質キナーゼＣの刺激は、広範な種類のホルモン 、神経伝達物質、および他の生物学的制御因子、例えば、ヒスタミン、パップレ シン、アルファーアドレナリン作用物質、ドパミン作用物質、ムスカリンコリン 作用物質、血小板活性化因子などの作用を仲介する、重要な生理学的事象である ことが示された［参照、Ｙ、ニシズカ（Ｎｉ　ｓｈ　ｔ　ｚｕｋａ）　、ネイチ ャー（Ｎａｔｕｒｅ）　［０８コ、蛋白質キナーゼＣの生物学的役割は、また、 大きい興味が持たれる。 なぜなら、ある種の非常に強力は腫瘍促進物質は、特異的にかつ非常の高い親和 性をもってこの酵素上のジアシルグリセロール結合部位に結合することによって 、この酵素を活性することが発見されたからである。 ジアシルグリセロールに加えて、現在、この部位に結合する５つの他のクラスの 化合物が存在し、これらには次のものが包含されるニジテルペン、例えば、ホル ボールエステル、インドールアルカロイド（インドールラクタム）、例えば、テ レオシジン、リングビアトキシン、およびインドールラクタムＶ１ポリアセテー ト、例えば、アプリシアトキシンおよびオンラドキシン、ジアミノベンジルアル コールのある種の誘導体、およびブリオスタチンのクラスの巨大環のラクトン。 ホルボールエステルは強力な腫瘍促進物質として長い間知られており、テレオシ ジンおよびアプリシアトキシンは、現在、この活性をもつことが知られており、 そして、追加のクラスの化合物は、蛋白質キナーゼＣのジアシルグリセロール部 位に結合し、こうしてこの酵素を活性化する能力に関連する、毒性および腫瘍促 進活性を有することが発見されるであろうと思われる。これらの因子の他の毒性 は、動物に投与したとき、肺の障害および血液要素の深遠な変化、例えば、白血 球減少症およびニューロベニア（ｎｅｕｒｏｐｅｎ　ｉａ）を包含する。 効力のある腫瘍促進活性に加えて、「ホルボイド（ｐｈｏｒｂｏｉｄｓ）Ｊと集 合的に呼ぶ、化合物のこれらの６つのクラスは、それらの標的酵素の広い分布か ら予測されるように、広大な範囲の生物学的活性を示す。これらの活性のあるも のは、腫瘍の促進と同様に、動物における重要な正常または病理学的プロセスに おける蛋白質キナーゼＣの参加を示す。こうして、ホルボイドは効力のある皮膚 の炎症因子であり、いくつかの組織における平滑筋の収縮を引き起こし、免疫系 の機能を変化させ、そして種々の他の正常または病理学的応答を発生させるため に使用することができる。関連する病気の状態、例えば、癌の進展、炎症の病気 の開始および／または維持、高血圧における血管の収縮の役割、喘息における気 管支の収縮の役割、中枢／末梢神経系の病気におけるコリン作動、アドレナリン 作動およびドパミン作動のシナプスの役割は、生体内で、ジアシルグリセロール による蛋白質キナーゼＣまたは他のジアシルグリセロール結合部位を有する実在 物の刺激によって仲介されることができ、ジアシルグリセロールは病理学的因子 または状態によって細胞中で発生する。 製薬学的化合物または他の生物活性化合物を分析するとき、２つの性質を考慮す ることは有用である：完全なあるいは部分的生物学的結果、例えば、配位子のそ の受容体部位からの完全な転移あるいは標準の刺激によって引き起こされる炎症 または喘息の完全な抑制を誘発する能力と製薬学的因子の範囲内で、このクラス のすべての個々の構成員が等しい効能をもつ、すなわち、それらは各々完全な生 物学的作用を発生させることができるが、それらは異なるを効能をもつことがし ばしばある。こうして、このようなりラス内の構造的修飾は所定の結果を達成す るために必要な量のみに影響を及ぼし、そして修飾された化合物は、それ以外、 一般に同一の中心の生物学的特性を有する。中心の生物学的特性以外の性質に関 して、このようなりラスの構成員の間で、また、差異が存在することがある：例 えば、このクラスの構成員は副作用または毒性が異なることがある。 数年または数十年にわたって広く使用されている、よく知られた薬剤は、広い範 囲の最適な治療学的効能を示す。例えば、アスピリンは、炎症または関節炎の処 置に１日につき多数グラムの量でしばしば投与され、そして生体外におけるその 作用機構の詳細な分析はミリモル範囲の濃度が要求されることを示す。対照的に 、ステロイドに基づく局所的抗炎症化合物、例えば、フルオシノロンアセトニド は、多数千倍以上の効力をもち、そしてこれを越えて、ある経口的避妊薬は、マ イクログラムの範囲で１日投与量を処方される。こうして、高い効能は一般に薬 剤について有利であるが、それは絶対的要件ではない。 数千の高皮膚炎症性および腫瘍促進性のホルポイドは、小さい化学的修飾をなさ れた多数の例を含めて、文献に報告されてきている［参照、エバンス（Ｅｖａｎ ｓ）およびソウバー（Ｓｏｐｅｒ）、ｏイジア（Ｌｌｏ　ｉ　ｄ　ｉ　ａ）　、 ４１．１９３−２３３　（１９７８）およびそこに引用されている参考書］。こ れらのホルボイドの構造を比較することができ、そしてそれらの炎症および腫瘍 促進に対する活性を効能および効力の相関関係から分析することができる。異な るクラスのホルボイドの省！杓を参照）、シかもそれらの生物学的活性の広い試 験はこれらのクラスが一般に非常の類似した生化学的性質を有することを示した 。とくに、高度に効能をもつジテルペン、インドラクタム、およびポリアセテー トのクラスの数千の既知のホルボイドは、非常に少ない例外をもって、皮膚の刺 激物質および腫瘍促進物質として、事実上同一の効能を有するように思われる［ Ｔ、スギムラ（Ｓ　ｇ　ｉｍｕ、ｒ　ａ）　、ガン（Ｇ　ａ　ｎ　ｎ）、ヱ旦、 ４９９−５０７　（１９８２）］。例外は、多分毒性または二次パラメーター、 例えば、代謝物質の破壊速度の差のために、刺激活性の短い期間を有し、および ／または減少した腫瘍促進活性を示す、わずかの化合物を包含する。 莫大なホルポイドの間の本質的に等しい効能と対照的に、それらの相対的効力は 、炎症および促進の試験において測定して、および多数の他の生体内および生体 外の系において測定して、広い範囲を包含する。化合物の例は、はぼ等しい、非 常に高い効能を有する、ジテルペン、インドラクタム、およびホルポイドにおい て見出すことができる。同時に、これらのクラスの各々において、効能を区別し ない有意の構造的変化を有するが、１０倍ないし１００．０００倍以上の効能の 減少を事実上ずる化合物が存在する［参照、例えば、ドリートガ−（Ｄｒ　ｉ　 ｅｄｇｅ　ｒ）およびブランバーブ（ＢＩ　ｕｍｂｅｒｇｇ）　、癌の研究（Ｃ ａｎｃｅｒこうして、すべてのこれらの化合物は、一般に同一の生物学的結果を 達成することができ、そして単に所定の結果を得るために使用しなくてはならな い量において異なるだけであるように思われる。 生化学的性質の生体外測定は、種々のホルポイドの性質を比較するための、なお いっそう感受性の方法を提供する。例えば、放射線標識したホルポイド、例えば 、［”Ｈ］ホルポイド１２．１３−ジブチレートまたは［３Ｈ］リングビアトキ シンを使用して、蛋白質キナーゼＣ上またはホスホボイド結合部位（下を参照） を有する他の生物学的分子上のジアシルグリセロール結合部位（これは、また、 ここにおいて「ホスホボイド結合部位」と呼ぶ）のための競争配位子としての試 験化合物の効能を測定することができる。あるいは、［３２ｐ］アデノシントリ ホスフエートから標準受容体基質、例えば、ヒストンＨ１の中への放射性ホスフ ェートの蛋白質キナーゼＣ仲介組込みを刺激する、所定のホルボイドの能力を測 定することができる。この性質の試験は、所定のホルポイド作用物質の間の効能 の１０，０００，０００倍以上の差を明らかにする［ダン（Ｄｕｎｎ）およびブ ランバーブ（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）、癌の研究（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　）、旦 、４６３２−４６３７　（１９８３）、表１］。 ホルボイド作用物質に関するこれらの基本的データは重要な考察である。なぜな ら、これらの従来知られたホルボイド、ことにジテルペン、インドラクタム、ポ リアセテート、およびブリオスタチンの間の構造的差は、一般に、毒性作用物質 としてのそれらの効能に影響を及ぼさず、事実広い種類の構造的変化はこれに関 して許容されるという概念を、それらが強調するからである。このような変化は 、一般に、効力のみを変化させ、それらがそれらの毒性を保持するので、治療学 的実用性をもつ因子を提供しない。 ホルボイドの構造における多少の小さい変化、例えば、ホルボール系列における ４−ベータから４−アルファへの立体化学的変化は不活性な化合物を生ずること が知られおり、そして、事実、ジテルペンの骨格構造のあるものはヒドロキシ基 を有し、このヒドロキシ基は炎症活性が観察されるようにするためにはエステル 化しなくてはならない。しかしながら、これの不活性化合物は既知のホルボイド の間で数が非常にす（なく、−そしてそれらについて治療学的実用性は立証され ていない。 ホルボールエステル、インドラクタム、ポリアセテート、ジアミノベンジルアル コール、およびブリオスタチンは、一般に、植物、かび、および藻類中に見出さ れるか、あるいは合成的由来である。それらは世界の多くの部分において見出さ れるが、通常それらと接触する人間は少ないと考えられる。対照的に、ジアシル グリセロールは、ある種の赤血球を除外して、事実上すべてのタイプの動物細胞 の機能の一部であり、こうしてジアシルグリセロールによる蛋白質キナーゼＣの 望ましくない活性化はヒトの病気において非常に広い役割を有することがある。 こうして、ＰＫＣ上のジアシルグリセロール結合部位におけるジアシルグリセロ ールの特定の薬理学的拮抗剤として作用することによって蛋白質キナーゼＣの活 性化を遮断することができるか、あるいは蛋白質キナーゼＣを阻害することがで きる化合物は、動物および人間における広い種類の病気の予防および処１におい て価値ある因子であろう。例えば、癌の処置のための薬物としてＰＫＣ阻害剤／ 拮抗剤の必要性および潜在的実用性は、非常な注目を受けたＵ「癌のためのＰＫ Ｃ阻害剤」の論文およびＰ−１７０ＭＤＲの論文であろう］。 ＰＫＣは、８つのまたは密接に関係する蛋白質分子の族からなる〔バーカー（Ｐ ｅｒｋｅｒ）　、Ｐ、Ｊ　ら、Ｍｏ１．Ｃｅ１．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ、６５．１− １１　（１９８９）コ。それらの高度の関係のために、それらは「イソ酵素」、 「アイソタイプ」または「イソフオーム」と呼ぶ。時々、用語「サブタイプ」を 使用するが、この用語は通常、単一のアイソタイプの細分割、２またはそれ以上 の変異型を表示するために残して置かれる。 ＰＫＣの既知のアイソタイプは、β１、β２およびγ（ｒＡグループ」、δ、ε 、ε′　［オノ、Ｙ、ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（ Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）　、２６３．６９２７−６９３２）］、ζ、および 最近記載されたｒＰＫＣ−ＬＪ　Ｅベイヤー（Ｂａｃｈｅｒ）、Ｎ、ら、モレキ ュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏ１．Ｃｅ１１．Ｂｉｏｌ、Ｌ　 １１．１２６−１３３　（１９９１）コ、また、ＰＫＣ々とじて知られているｃ オサダ、Ｓ、ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉ ｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、２６５．２２４３４−２２４４０　（１９９０）］　（ｒ Ｂグループ）である。Ａグループのメンバーは最大の活性するためにカルシウム イオンを必要とするが、Ｂグループのメンバーは活性化のために大部分カルシウ ム依存性であると考えられる。上のアイソタイプの各々ののための遺伝子は、ｌ または２以上の動物および酵母菌の種からクローニングさせ、そしてクローンは 配列決定された：こうして遺伝子およびそれらの産生物のポリペプチドの関係は よく確立される。可能な新しい、まだ命名されていないメンバーは、また、最近 記載された［ビグノン（Ｂ　ｉ　ｇｎ　。 ｎ）、Ｅ、ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユ ニケーンＢン（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃ。 ｍｍ、）、１７１．１０７１−１０７８　（１９９０）が、こｃｖＰＫＣｎ活性 を確証するためにＤＮＡまたはタンパク質の配列の情報は入手可能ではない。 異なるＰＫＣのアイソタイプは異なる生物学的役割を有することができ、そして 発表された証拠はこの考えを支持する［ホウマン（Ｈｏｍａｎ）　、Ｅ、ジエン セン（Ｊｅｎｓｅｎ）、Ｄ、およびサンド（ＳａｎｄｏＬＪ、ジャーナル・オブ ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　、２６６ ．５６７６−５６８１　（１９９１）　：グソフスキー（Ｇｕｓｏｖｓｋｙ）　 、Ｆ、およびブトキング（Ｇｕｔｋｉｎｄ）、Ｓ、、モレキュラー・ファーマコ ロジー（Ｍｏ　１．　Ｐｈ　ａ　ｒｍ。 ）、３９．１２４−１２９　（１９９１）：ホーナー（Ｂｏｎｅｒ）　、Ｃ。 ［成長のコントロールにおけるタンパク質キナーゼＣの役割（ＴｈｅＲｏｌｅ　 ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ　Ｃｉｎ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌ ）Ｊ、細胞内分泌学についての第６回国際シンポジウム（Ｓｉｘｔｈ　Ｉｎｔｅ ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、Ｗ、アルトン−ジョアーンズ（Ｗ、Ａｌ　ｔｏｎ　Ｊｏ ｎｅｓ）　、Ｃｅ　］　ｌ５ｃｉｎｅｃｅ　Ｃｅｎｔｅｒ、ニューヨーク州しイ クブラシド、１９９０年８月１２〜１５日：ナオール（Ｎａｏｒ）　、Ｚ、ら、 プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐ ｒｏｃ、Ｎａ　ｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、）ＵＳＡ、８６．４５０１−４５ ０４　（１９８９）；コドソン（Ｇｏｄｓｏｎ）　、Ｃ，、ウニイス（Ｗｅｉｓ ｓ）、Ｂ　およびインセル（Ｔｎｓｅｌ）、Ｐ　、ジャーナル・オブ・バイオロ ジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、２６５．８３６９−８３ ７２　（１９９０）；メａ二（Ｍｅ　ｌ　ｏｎ　ｉ）、Ｅ、ら、プロシーディン ゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ ｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ。 ８７．４４１７−４４２０　（１９９０）；ケレトズキイ（Ｋｅｒｅｔｚｋｙ） 　、Ｇ、ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎ。 １ｏｇｙ）　、１４３．１６９２−１６９５　（１９８９）］。例えば、ＰＫＣ アインタイプの１つまたはＰＫＣの鄭１限されたサブサセットの刺激は、望まし くない結果、例えば、情報の発生［オーウチ、Ｋ、ら、バイオヒミカ・エト・バ イオロジカル ｈｙｓ、Ａｃｔａ、）　、９２５．１５６−１６３　（Ｉ９８７）コ、腫瘍形成 の促進［スラガ（Ｓ　１　ａｇａ）　、Ｔ、　、エンビーア（Ｅｎｖｉｒ）、Ｈ ｅ１ｔｈ　Ｐｅｒｓｐｅｃ、５０．３−１４　（１９８３）］または細胞の中の ウィルスの複製速度の増加（すなわち、細胞の新規の感染または新しいウィルス 粒子の発現、アセンブリーおよび解放）［ハラダ、Ｓ。 ら、ウィルス学（Ｖｉ　ｒｏ　１ｏｇｙ）１５４．２４９−２５８　（１９８６ ）コ　に導（。 他方において、他のＰＫＣのイソ酵素は、既知のＰＫＣがアクチベーターが種々 の生物学的設定において刺激されるとき、観察される多数の有益な作用の原因と なりうる：このような有益な作用は、次のものを包含する：白血病の細胞の分割 の停止［ロベラ（Ｒｏｖｅｒａ）　、Ｇ、オ′プリエン（０’　Ｂｒ　ｉ　ｅｎ ）　、Ｔ、およびダイアモンド（Ｄｉａｍ。 ｎｄ）、Ｌ、サイエンス（Ｓｃ　ｉ　ｅｎｃｅ）　、２０４．８６８−８７０（ １９７９）］、リンパ球のコロニーの増殖［オウゼンストレイヒ（Ｒｏｘｅｎｓ ｔｒｅｉｃｈ）、Ｄ、およびミゼル（Ｍｚ　ｅ　ｌ）　、Ｓ、　Ｌ、、ンヤーｆ ルーオブ・イムノロジー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏ＋、）、１７４９−１７５４　（１ ９７９）］および白血球の増殖［スキンナイダー（Ｓｋｉｎｎｉｄｅｒ）　、Ｌ 、およびマクアスキル（ＭｃＡｓｋｉ　１１）　、ジャーナル・オブ・エクスペ リメンタル・ヘマトロジ−（Ｊ、Ｅｃｐ、Ｈｅｍａｔｏｌ、）、８．４７７−４ ８３　（１９８０）］または有用な生物調節因子、例えば、インターフェロン− γ［ブアウデ（Ｂｒａｕｄｅ）、■、米国特許第４−、３７６．８２２号］およ びインターリューキン−２［ジリス（Ｇｉｌｌｉｓ）、Ｓ、米国特許第４，４０ １．７５６号］の分泌。 最近の刊行物が示すように、ジアシルグリセロール結合部位は、タンパク質キナ ーゼＣのキナーゼドメインを欠如し、こうしてキナーゼ活性を欠如する、新しく 記載したタンパク質上に存在する。１つのこのようなタンパク質は、ヒトの脳の 中に見いだされるｎ−キメリン［アーメド（Ａｈｍｅｄ）ら、バイオケミカル・ ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ。 ）２７２．７６７８−７７３　（１９９０）］であり、そして他方は線虫のケノ ルハブディチス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄ　ｉ　ｔ　ｉ　ｓｅｌｅｇ ａｎｓ）のｕｎｃ−１３遺伝子産生物である［マルヤマ、■。 およびブレンナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）　、Ｓ、　、プロシーディンゲス°オブ・ ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ 、Ｓｃ　ｉ、）ＵＳＡ、８８．５７２９−５７３３　（１９９１）コ。これらの ２つのタンパク質上のジアシルグリセロール結合部位の存在は、［３Ｈ］ホルボ ル１２．１３−ジブチレートを使用する標準の結合実験により証明された。これ らの新規なタンパク質は、それらのジアシルグリセロール結合部位に結合する化 合物により変調することができる、池の酵素的または生物学的活性を有すること ができる。こうして、このような化合物はタンパク質以外の生物学的標的につい て実用性を有する。 ジアシルグリセロール結合部位を有する新規な多数の明確な生物学的実在物が存 在することが与えられると、ジアシルグリセロール結合部位の１つまたは他の型 を特異的にかつ選択的にターゲツティングすること−ができ、こうして他に影響 を与えないで１つのこのような部位を選択的に活性化または阻害することができ るようにする化合物を得ることは高度に望ましいであろう。このような化合物は 、ジアシルグリセロール結合部位を有するタンパク質の個々の型の役割を研究す るために、ならびにタンパク質キナーゼＣまたは他のジアシルグリセロール結合 部位を有するタンパク質が関係する疾患を処置するための新規な手段を提供する ために、価値ある実験の道具であろう。 マウスの皮膚の中のいくつかのジアシルグリセロール／ホルボイド型の結合部位 を選択的に区別することができる化合物を記載する１件の発表された報告が存在 する［ダン（Ｄｕｎｎ）およびブランバーブ（Ｂ　１　ｕｍｂｅｒｇ、前掲コ。 しかしながら、この研究において、これらの明確なりラス、すなわち、ポルポル １２．１３−ジブチレートおよび１２−デオキシホルボル１３−イソブチレート 、についての親和性にいて最も明瞭な差を示す化合物でさえ、異なる結合部位の 間で１０〜１００の解離定数のファクターによって選択的であるだけである。し かしながら、これらの化合物は、効力のある皮膚の情報活性を有し、そしてこの 毒性のためにヒトまたは動物の薬物において望ましくない。こうして、ジアシル グリセロール結合部位に関係する２種類の新規な化合物を簡単に再現することは 高度に望ましいであろう。第１の型は、有用ジアシルグリセロール標的部位を選 択的に活性化できるが、他の有害なジアシルグリセロール標的部位を活性化でき ない。第２の型は、有用なものをブロックしないで、１または２以上のジアシル グリセロール結合部位を有する実在物を阻害、またはその実在物の刺激を拮抗す ることができるであろう。これらの種類の化合物は、ジアシルグリセロール結合 部位を有する実在物の研究のために、およびジアシルグリセロール結合部位のの コントロール下にタンパク質キナーゼＣまたは他の実在物を包含すると考えられ る、広い範囲のヒトおよび動物の疾患の予防または処置のために、価値があるで あろう。 従来知られたホルポイドそれら自体を使用するか、あるいは既知のホルボイドの 構造を修飾するという早期の努力は、ヒトにおける使用のために十分に低い毒性 をもつ有用な化合物の生産において成功してきていない。 ある時期において、毒性の、炎症および腫瘍促進性化合物のい（つか、例えば、 ホルボール１２−チグリエート１３−デカノ二一ト、メゼレイン、リングビアト キシンおよびアビリシアトキンはマウスのモデルの試験において抗白血病活性を 有することが示された［何件かの参考文献］。 しかしながら、これらの化合物のすべては極端に毒性であり、そして癌の疑いの ある因子であり、こうしてそれらをヒト治療因子としての考察から排除する。 ガノング（Ｇ　ａ　ｎ　Ｏｎ　ｇ）ら［ブロンーデインダス・オブ・ナショナル ・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｉ　Ａｃａｄ。 ５ｃｉ）８３　１１８４−１１８８（１９８６）コは、１系列のジアシルグリセ ロールを試験し、そして標準作用物質１．２−ジオクタノイルグリセロールに対 するその系列の拮抗活性を発見しなかった。この研究において試験したいくつか の化合物をジアシルグリセロール分子のヒドロキシメチル部分において修飾し、 そしてこれらの修飾は、１．２−ジオクタノイルグリセロールそれ自体、すなわ ち、マウスの皮膚に対して毒性である化合物、の作用活性と区別できない、活性 の損失または活性−の弱化のみを生成したことは、とくに注意するに値する−［ 参照、腫瘍の促進または炎症／過形成］。これらのヒドロキシメチル修飾化合物 はこれらの試験において拮抗物質であな（、そして実用性は発見されなかった。 同様に、チールマン（’ｌ”ｈｉ　ｅ　Ｉｍａｎｎ）およびヘラカー（Ｈｅｃｋ ｅｒ）［Ｆｏｒｓｃｈ、ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｈｃ、Ｖｏｌ、ＶＩＬｐｐ、１７１ −１７９　（１９６９）　、ニューヨーク：シャッタウェル］は、彼らの研究に おいて、ホルボール１２．１３−ジデカノエート上のヒドロキシメチルのヒドロ キシ基を水素または塩素で置換したとき、生物学的活性の完全な損失のみを発見 した。シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）およびヘラカー（Ｈｅｃｋｅｒ）［Ｈ，レ ットレ（Ｌｅｔｔｒｅ）およびＧ、ワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ）（編）、アクツエ レ・プロブレム・マウス・デム・ゲビエト・デル・カンセロロギー（Ａｋｔｕｒ ｅｌｌＰｒｏｂｌｅｍｅ　ａｕｓ　ｄｅｍ　Ｇｅｂｉｅｔ　ｄｅｒ　Ｃａｎｅｅ ｒｏｌｏｇｉｅ）、Ｖｏｌ、ＩＩＩ、第３回ハイデルベルグ・シンポジウム、ｐ ｐ、９８−１０８、ベルリン：スブリンガー・フエルラーグ、１９７１３は、ま た、ホルボール１２．１３−ジデカノエートのヒドロキシメチルのカルボン酸へ の酸化は使用したアッセイにおいて活性の完全な損失を起こすことを発見した。 既知のホルボイドのヒドロキシメチル基（発明の要約において詳述す／１−ヒド ロキシエチル基より多少の大きかったことは注目に値する。 本発明において、今回、新規な、生物学的に活性なかつ有用なポルボイド類は、 通常ホルポイドのヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチル基を従来認識された ものより非常に大きい大きさの部分で置換することによって生成することができ ることが発見された。また、今回、新規なかつ有用な化合物は、親のポルボイド 類のヒ下ロキシメチル／１−ヒドロキシエチル基を、酸素、窒素、硫黄、ハロゲ ンを越えた多数の異種原子、およびリンのある種の置換を含有する部分で置換す るとき、得ることができることが発見された。こうして、本発明において、ヒド ロキシメチル／１−ヒドロキシエチル基は、リンを多数の位置において、ケイ素 、ホウ素、セレンおよびヒ素を含有する官能基で置換することができる。 本発明において、さらに、ヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチル基で修飾し たポルボイド類の親の部分は、より多くの置換基を有することができ、前に可能 であったハロゲンおよび異種原子のおおくを有することができ、新しい位置にハ ロゲンを有することができ、そしてケイ素およびリンから選択される新しい異種 原子を有することができ、すべてが生ずるホスホボイド結合部位の基本的実用性 を破壊しない、ことが発見された。 最後に、本発明において、ジテルペンおよびイトールラクタムに基づくホルポイ ドの親の基は前以て認識されたのもより広い範囲の特別の構造の特徴からなるこ とができ、再びヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチル部分について記載した 変更に関連する実用性を維持することができる、ことが発見された。 これらの観察は、こうして、ヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチル基を置換 する部分、および上に引用した前の発明におけるヒドロキシメチル／１−ヒドロ キシエチル修飾ポルボイド類の親の構造の両者において、含めることができる変 化を大きく拡張する。 本発明は、ヒドロキシメチル含有ホルボイドの毒性作用を遮断しかつ従来入手可 能であったホルポイドの毒性を欠（、そして治療のような応−用のための活性を 示す、新規なホルボイド誘導体に関する。本発明のようなホルボイド誘導体は、 非常に広範な構造をもち、そして抗炎症剤、癌細胞および白血病細胞の阻害剤、 抗喘息剤および抗高血圧剤として、ヒト免疫細胞の機能の調節剤として、抗ウィ ルス剤、リンホカイン、例えば、インターフェロンおよびインタールーキンの生 産の刺激剤として、いくつかの病理学的状態のための中枢神経系に薬剤として、 および寄生体の抑制を達成するあめの生体異物として、実用性を有する。 これらの化合物の無毒およびジアシルグリセロール結合部位変調性質に関連する 構造的特徴は、主として、毒性お親の各々に見出されるヒドロキシメチルまたは １−ヒドロキシエチル基に関係する。後者の化学的基の特定の修飾は、い（つか の試験系における抗炎症活性を示す非皮膚炎症性化合物を生ずるが、親のホルボ イド構造の他の部分の非常に広範な種類の変化のいずれも、効能の変化以外の、 誘導体の全体の生物学的性質へ非常に顕著に劣る作用を有さず、これらの親はジ テルペン、インドールアルカノイド、ポリアセテート、ジアミノベンジルアルコ ール誘導体、アブリンアトキンン、およびブリオスタチノイドを包含するが、こ れらに限定されない。本発明は、また、ホルポイド受容体型の標的を区別する新 規な化合物を提供し、直接のまたは帰属する相対的結合活性はある場合において １０．０００倍以上で異なる。 従来知られたホルボイドの構造の比較は、下に示すように本発明にとって決定的 である特徴を明らかにし、ここでヒドロキシメチルおよび１−ヒドロキシエチル 基は破線で囲まれている。 典型的なジテルペン型ホルボイド作用物質ホルボル１２−ミリステート　１３− アセテート）ＰＭＡ）プラストマイセチンＡ 典型的なジアミノベンジルアルコール型作用物質−メチルアミノ）ベンジルアル コール 典型的なジアシルグリセロール型ホルボイド作用物質ｉ）　Ｒ，＝オレオイル、 Ｒ２＝アセチル、１ｉ）Ｒ＋＝ステアロイル、Ｒ１＝アラキトノイル、ｉｉ　） 　Ｒ＋　＝　Ｒ２＝オクタノイル典型的なポリアセテート型ホルボイド作用物質 Ｒ＝ＨまたはＢＲ 典型的なブリオスタチン型ホルポイド作用物質ブリオスタチン２ 描かれたホルボイドは疎水性および親水性の両者の性質をもつ広範な構造的要素 を有し、ただし各々はヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基（構造の 各々において破線のボックスで示す）を含有するという１つの例外を有する、こ とが理解できるであろう。各場合において、描かれたホルポイドは最高の効力の その特定の構造的クラスに入り、そしてクラスの内で、ジテルペン、インドラク タムおよびポリアセテートはことの高い効能をもつ構成員である。 ホルボイドのすべてのクラスに共通のヒドロキシメチルおよび１−ヒドロキシエ チルの特徴は、本発明の主要な焦点であり、ここでヒドロキジメチル／１−ヒド ロキシエチル基を置換する部分の中に収容することができる変化は新しい異種原 子を含み、そして前に認識されたものより大きくかつより複雑であることが発見 された。さらに、ヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチル基修飾ホルポイド類 の親の構造は、今回また、前に認識されたものより太き（かつより複雑である構 造の特徴およびよ−り多い種類の異種原子に耐えることが発見された。 一般に、本発明のホルポイド誘導体は、式：によつて表され、式中、 Ｐは粗化合物から形式的に誘導される基を表わし、前記化合物は、ａ１ジアシル グリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に結合し、および／または ｂ５任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そしてＣ１炭素原子に結合 したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有し、そして Ｇは、ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに粗化合物 の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいはｉｉ）ヒドロキシメ チルまたは１−ヒドロキシエチル基が粗化合物において結合している炭素原子に 近接する炭素原子に一重結合または二重結合している、炭素、水素、酸素、窒素 、ハロゲン、硫黄、リン、ケイ素、ヒ素、ホウ素およびセレンから選択される５ ５個またはそれより少ない原子の基であり、そして粗化合物のヒドロキシメチル または１−ヒドロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されている。 さらに詳しくは、本発明の化合物は、式：％式％ で表され、これはホルボイド「粗化合物」の基を描き、式中、Ｐ６は部分５ｏＥ ｏによって修飾されている。 一般に、粗化合物は、 ａ１ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に結合し、および ／または− ｂ１任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そしてＣ１炭素原子に結合 したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有する。 例えば、粗化合物は次のものであることができる：蛋白質キナーゼＣのジテルペ ノビドのアクチベーター：インドール、インデン、ベンゾフランまたはベンゾチ オフェンのクラスの蛋白質キナーゼの芳香族のへテロサイクルのアクチベーター 、これらは追加の９メンバーの環を形成するインドール、インデン、ベンゾフラ ンまたはベンゾチオフェンの位置３および４を接続する置換もしくは非置換の６ 個の原子の存在によりここにおいてさらに定義される：蛋白質キナーゼＣのポリ アセテート誘導アクチベーター：ジアシルグリセロールまたはジアシルオキシブ タノールのクラスの蛋白質キナーゼＣのアクチベーター：ブリオスタチンのクラ スの蛋白質キナーゼＣアクナベ−ター。 Ｓ、−Ｅ。は、 ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに粗化合物Ｐ０の 炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいは １ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基が粗化合物にお可能であ ったホルボイドに関連する皮膚炎症性質を欠き、そして治療剤として有用な活性 を示す。こうして、これらの新規な化合物は、例えば、種々の方法で、抗炎症剤 、および抗ウィルス剤および抗白血病剤として実用性をもつ。 ヒドロキシメチル基または１−ヒドロキシエチル基の置換は非常に特異的であり 、かつ生物学的性質における極端な深遠な変化に導くが、新規な化合物の非ヒド ロキシメチル／１−ヒドロキシエチルにおける広い範囲の、従来認識されたより 広い構造的変更は、それらの基本的な、好適な生物学的性質を実施質的に損失し ないで許容されうる。 本発明のホルポイド誘導体は、一般に、式：により表される。この式は基Ｐを描 写し、これは鋭化合物から形式的に誘導される基を表わし、前記化合物は、ａ１ ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に結合し、および／ま たは す、任意の形態の酵素蛋白質千ナーゼＣを活性化し、そしてｃ１炭素原子に結合 したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有し、そして Ｇは、ｌ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに鋭化合物 の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいはＩｉ）ヒドロキシメ チルまたは１−ヒドロキシエチル基が鋭化合物において結合している炭素原子に 近接する炭素原子に一重結合または二重結合している、炭素、水素、酸素、窒素 、ハロゲン、イオウ、リン、ケイ素、ヒ素、ホウ素およびでレンから選択される ５５個またはそれより少ない原子の基であり、そして鋭化合物のヒドロキシメチ ルまたは１−ヒドロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されている、 により表される。 さらに詳しくは、本発明のホルポイド誘導体は、式：％式％ で表され、この式は、５Ｏ−Ｅ、部分に結合した、親のヒドロキシメチルを含有 するホルポイド化合物から形式的に誘導される。 Ｐｏはヒドロキシメチル（または同等の１−ヒドロキシエチル）基を含有し、そ してジアシルグリセロール型受容体に可逆的または不可逆的に結合するおよび／ または任意の型の酵素の蛋白質キナーゼＣを活性化する。Ｐ、は下に列挙する６ つのクラスの任意のものからのホルポイド類から形式的に誘導されるすることが できる：ｉ）蛋白質キナーゼＣのジテルペノイド活性化剤、ｉｔ）インドール、 インデン、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンのクラスの蛋白質キナーゼＣ の芳香族複素環の活性化剤、伍）蛋白質キナーゼＣのポリアセテート誘導活性化 剤、汁）ジアシルグリセロールまたはジアシルオキシブタノールのクラスの蛋白 質キナーゼＣ１ Ｖ）ジアミノベンジルアルコールのクラスの蛋白質キナーゼＣの活性化剤、およ び ■）ブリオスタチンのクラスの蛋白質キナーゼＣ０これらのホルポイドのすべて は、それらの毒性の生物学的活性、例えば、マウスの耳について測定した炎症活 性に関連することが知られているヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル を含有する。 Ｓｏ　Ｅｏは、 ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに鋭化合物Ｐ、の 炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいは ｉｔ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基が鋭化合物において結合 している炭素原子に近接する炭素原子に一重結合または二重結合している、 部分である。 この５６Ｅ６部分において、Ｓｏは、直線で計数して少なくとも２個であるが１ ２個以下の原子によってＰｏおよびＥｏを分離し、そして酸素、窒素、ケイ素、 イオウ、リン、ヒ素、ホウ素およびセレンから選択される９個以下の異種原子、 および１６個以下のハロゲン原子を含有および／または有する、原子の置換もし くは非置換の、飽和、不飽和および／または芳香族の、直鎖または分枝鎖の、非 環式の、環を含有するおよび／または環を有する鎖であり、ただし原子の合計数 は約３５を越えず、そして　Ｅ。は水素、ハロゲンまたは飽和または単一にある いは多数に不飽和の基からなり、前記基は１５個までの炭素原子を含有しそして 必要に応じて１〜１２個のハロゲン原子および／または１〜６個の酸素、窒素、 ケイ素、イオウ、リン、ヒ素、ホウ素およびセレンから選択される異種原子を含 有し、あるいはＳ、Ｅ、は、−緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロ キシエチル基の代わりに鋭化合物Ｐ０の炭素原子に一重結合または二重結合した 、水素、ハロゲン、千オンのイオウ原子またはケトンの酸素原子またはヒドロキ シ、アミンまたはチオール基であることができる。 好ましい実施態様において、本発明のホルポイド誘導体は、次のように表される ： Ｐｘ−３ｘ−Ｅ。 式中、 ＰｘはＰｌ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５およびＰ、から成る群より選択され、Ｐｌ は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対車体、あるいはそ れらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、式・の基であり、 式中、 Ａ１およびＡ２は、水素および３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原 子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種 原子を有する基から独立に選択されるか、あるいはＡ１およびＡ２は、−緒にな って、５員または６員の飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環の環を完成す ることができ、前記環は１〜８個のハロゲンおよび／または他の基により置換さ れていてもよ（、前記ハロゲンおよび基は、−緒になりで、合計３０個以下の炭 素原子、２４個以下のハロゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リン およびイオウから選択される異種原子を含有し、Ａ３はＳｘＥ、を有しかつ７員 の飽和もしくは不飽和の炭素環の環を完成する３個の原子の鎖であり、前記鎖は １〜６個のハロゲンおよび／または他の基により置換されていてもよく、前記ハ ロゲンおよび前記基は、−緒ζこ、なって、ＳｘＥ、を排除して、１２個以下の 炭素原子、８個以下のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素、ケイ素、リン およびイオウから選択される異種原子を含有し、ただし、ＳｘＥ、を含めて、Ａ ３の中央の炭素原子は、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基で置換 されていす、 Ａ４は６員または７員の炭素環または複素環の環を完成し、前記環はβ立体配置 で炭素原子９または１０に接続しており、モしてαまたはβの立体配置で１１− メチル基を有し、そしてＡ４は１〜１０個のハロゲンおよび／または他の基によ りさらに置換されていてもよく、前記１または２以上の基は、それら自体の間の 結合を通して１〜３つの環および／またはＡ１、Ａ２と一緒になったとき、１〜 ５つの追加の環、−緒になってＡ１およびＡ２によって形成される環、および／ または炭素原子９への結合を完成してもよ（、前記ハロゲンおよび前記基は、− 緒になって、４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および１０個以 下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含み、Ｊ ｌは、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ 、ジ低級アルキルアミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロパルギル、 シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２ −ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アセトキシ、プロパノイルオ キシ、アセチル、プロパノイル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノ イルオキシ、３−ヒドロキシプロパノイルオキシ、アセトアミド、プロパンアミ ド、ヒドロキシ。 アセトアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、または３−ヒドロキシプロパン アミドから選択され、（それらの各々はベータ位置に存在しなくてはならない） 、あるいはＪｌは、ＡＩ、Ａ２、Ａ８またはＡＩおよびＡｚと一緒になって形成 された環と一緒になって、３〜７員の置換または非置換の炭素環または複素環の 環を完成し、前記環の置換基は１５個以下の炭素原子、１０個以下のハロゲン原 子および８個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種 原子を含有し、Ｊ２は水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ チル、ビニル、エチニル、アリル、プロパルギル、ｎ−プロピルおよびイソ−プ ロピルから選択され、 ただしＡ１およびＡ２が結合して環を形成しない場合、Ａ４は位置１３および１ ４にシクロプロピルをもたなくてはならず、合計のＰ１環の骨格は種々のホモ− 、ツルーおよびホモ−ツルーステロイドから誘導される、次の６つのフレームワ ークのいずれをも含まず、ロゲン原子、および６個以下の酸素、窒素、ケイ素、 リンおよびイオウから選択される異種原子を有する基であり、そしてに、はＢ２ またはＢ３にあるいはＢｚおよびＢ３の両者に連結して、１または２以上の追加 の炭素環および／または複素環の環を形成することができ、Ｂ３は２個の炭素原 子の鎖であり、前記鎖はハロゲンおよび／または１または２以上の基によって置 換されていてもよく、前記基は、−緒になるが、ＳｘＥ、を除外して、１２個以 下の炭素原子、６個以下の／％ロゲン原子および６個以下の酸素、窒素、ケイ素 、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、ただし、ＳｘＥ、を含め て、下に定義するＫ”に結合ｔルＢ　’（７）炭素原子は、−−−ＣＨ２０Ｈま ｔ＝　ハ−−−ＣＨＣＨｓ　ＯＨをもたず、 Ｋ”は酸素、イオウ、−−ＮＫ’−−まｔ：は−−−ＣＫ’に’−−から選択さ れ、ここでに６は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、フルオロ、ｎ−プロピル 、アリルまたはプロパルギルであり、モしてに７は水素、メチル、エチル、ハロ ゲン、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｆ３およびに４は、同一である かあるいは異なることができ、そして、各々、水素、ハロゲン、置換基であるか 、あるいはに３およびに４を接続するか、あるいはに、またはに４〜に、を接続 する追加の環を完成し、こうしてに３およびに４は、−緒になって、１８個以下 の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素、ケイ素、 リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、Ｆ５は酸素、イオウ、スル ホキシド、スルホンまたは−−ＮＫ’−−１−−ＮＯＫ’−−または一−−−Ｃ Ｋ’に９−−−一から選択され、ここでに８は水素であるか、あるいは３０個以 下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および８個以下の酸素、窒素、ケイ 素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する基であり、モしてに９ は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ、ハロゲン、アリル、プロ パルギル、シアノまたはトリフルオロメチルであり、ただしＰｔ５ｘＥ＋は−（ −）−１，１０，１４−０−トリメチルインドラクタム■を含まず、そしてただ しＢＩが非置換もしくは置換の炭素環の芳香族環を完成し、かつ Ｂ２が一−−ＮＨ−−−１−−−Ｎ−（Ｃ，−Ｃ”直鎖状もしくは分枝鎖状のア ルキルまたはアルカノイル）−−−１−−−Ｎ−（ＣＯＯＣＨＩＣ６Ｈ５−−− または−　Ｎ　Ｃｏｏ　（ＣＨＩ）ｓ−−一であり、かＢ　’　カー　ＣＨ２Ｃ Ｈｚ　’１’　アリ、カッに１が水素であり、かつ に２が一−−ＮＨ−−−であり、かつ に４が水素であり、かつ に５が一−−ＮＨ−−−または−ＮＣＣ＋　Ｃｓ−アルキル）−ｍ−であるとき 、 （ｉ）ＳｘＥ＋かに２に隣接するＢ３中の炭素原子に結合する場合、ＳｘＥ＋は 一−−ＣＯＯＭｅまたは−−−ＣＯＯＥｔであり、そして（ｉｉ）Ｓｘかに２に 隣接するＢ３中の炭素原子に結合する単結合でありかつＥ、が−−−ＣＨ，−− −Ｒｅ　＠である場合、Ｒｅ＠は水素、クロロ、ブロモ、Ｃ，−Ｃ，□飽和もし くは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ＣＨ３０ＣＨ２０−−−１ Ｃ＋　Ｃ＋ｉｌ［鎖状もＬ＜は分枝Ｍ状１７）フルカッイルオキ／、ブロモアセ トキシ、ベンゾイルオキジ、アジドベンツイルオキシ、３．５　（ＣＨｓ）Ｉ　 ＣａＨｓＣＯＯ−−−、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、 ダンシルオキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ、または（ Ｃ，−Ｃ６ｉ［鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル）、（フェニル）３−、シリル オキシ（ここでｎは０〜３である）ではなく１ 、Ｐ、は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミＡまたは光学的対車体、ある いはそれらの製剤学的に許容されつる塩の形態の、式・の基であり、 式中、 Ｌｌ、Ｂ２およびＢ３は、個々に、窒素または買換または非置換の炭素から選択 され、 ［）ｌおよびＢ２は、各々、結合であるか、あるいは置換または非置換の炭素原 子であることができ、ＤＩはＬｌ、Ｂ２またはＬｌおよびＢ２の両者の基であり 、 式中、 Ｖｌは結合であるか、炭素原子であり、前記炭素原子は水素、メチルおよびハロ ゲンから個々に選択される置換基を有し、Ｆ２およびｖｓは、個々に、酸素、イ オウ、スルホキシドおよび−−−ＮＶ４−−−から選択され、ここでＦ４は水素 または３０個以下の炭素原子を含有する炭化水素基であり、 ＦｌおよびＦ２は、−緒になって、１０〜４０個の炭素原子、２４個以下のハロ ゲン原子および８個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択され る異種原子を含有する基であり、そしてｐｌおよびＦ２は連結して１〜３つの環 からなる構造を形成することができ、Ｆ３は水素であるか、あるいはメチル、エ チル、トリフルオロメチル、２、　２．　２−トリフルオロエチル、シアノ、ビ ニル、エチニル、アリルおよびプロパルギルから選択される置換基であり、Ｆ４ およびＦ５は、各々、水素であるか、あるいは、−緒になって４０個以下の炭素 原子、２４個以下のハロゲン原子および８個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンお よびイオウから選択される異種原子を含有する炭化水素またはハロゲン化炭化水 素であることができ、そしてＦ４およびＦｓは連結して１〜３つの環からなる構 造を形成することができ、ただり、Ｆ４、Ｆｌ、Ｆ２．Ｆ４およびＦ５は、−緒 になッテ、５０個以下の炭素原子、３０個以下のハロゲンおよび１２個以下の酸 素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、そして ただしＳｘＥ！は水素、メチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、メルカプト メチル、非置換カルボキシアミド、１−ヒドロキシエチルまたはアルカノイルオ キシメチレンであることができず、Ｐ、は、個々の異性体、異性体の混合物、ラ セミ体または光学的対車体、あるいはそれらの製剤学的に許容されつる塩の形態 の、式・の基であり、 式中、 ［ＪＩおよびＣ２は、独立に、水素、アンド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃｌ−４ アルコキシ、Ｃｌ−７アルケノキシ、チオール、ＣＩ−ｙアルカノイル、Ｃｌ− ７飽和または不飽和アルキルおよびシアノから選択されるか、あるいは’［ＪＩ およびＣ２は、−緒になって、エポキシ基を形成する酸素原子であるか、あるい は不飽和結合を形成する追加の結合であることができ、 Ｕ３は水素、ハロゲン、ｃ、−１４アルキル、ＣＨ−ｒ＊アルケニル、ｃ、−１ ２フルキニル、ＣＩ　−１！アルコキシ、ＣＩ　−１！アルケノキシ、ｃ、−１ １アルキノキシ、およびアリールまたはＣ？−１！アラルキルから選択され、こ こで了り−ル基はニトロ、ハロゲン、シアノおよび／またはジ低級アルキルアミ ノ基によって置換されることができ、Ｃ４−Ｕａは、独立に、水素、ハロゲン、 シアノ、ニトロ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｃｌ−７飽和または不飽和ア ルキル、ヒドロキシ、Ｃｌ−７飽和または不飽和アルコキシ、ＣＩ−？カルボア ルコキシ、Ｃ４−、アルカノイルオキシおよびアジドから選択され、そしてＵ？ は水素、Ｃ，−７飽和または不飽和アルキル、およびＣ，−、飽和または不飽和 アルカノイルから選択され、ただし５ｅＥｏがヒドロキシメチル、１−ヒドロキ シエチルまたはアセトキシメチレンであるとき、ＳｏＥ、はＣ２９に結合するこ とができず、そしてＦ６は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光 学的対本体、あるいはそれらの製剤学的に許容されつる塩の形態の、式：Ｓ、は 、式： の原子の鎖であり、 式中、 ｈ、ｉＳｋ、ｍ、ｐ、およびｑは、独立に、０〜３であることができ、ｊおよび ｎは、独立に、０または１であり、ｊおよびｎの両者が１でありかつｌが０であ るとき、（ｋ＋ｍ）の合計は少なくとも１でな（てはならず、 ｎおよびｌが１でありかつ０がＯであるとき、（ｐ十ｑ）の合計は少なくとも１ でな（ではならず、 （１＋ｏ）の合計は１〜３であり、そして（ｈ＋ｉ＋ｊ＋に＋２１＋ｍ＋ｎ＋２ ｏ＋ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも１であるが、１２以下であり、 ＸＳＸ′、ＹおよびＹ′は下に定義する通りであり、Ｓ３は、式： の原子の鎖であり、 式中、 ｒ、ｓＳｕ、ｙＳａ’　、およびｂ′は、独立に、０〜３であることができ、（ を十Ｚ）は０または１であり、（ｖ＋ｗ十ｘ）の合計は１であり、 （ｙ十ｚ＋ａ’　＋ｂ’　）の合計は少な（とも１であり、（ｒ＋ｓ＋２ｔ＋ｕ ＋２Ｖ＋３Ｗ＋４Ｘ＋ｙ＋２Ｚ＋ａ’　＋ｂ”）の合計は少な（とも１であるが 、１２以下であり、そしてＹ、Ｙ’　、Ｚ’、Ｚ２およびＺ３は下に定義する通 りであり、Ｓ４は、式： の原子の鎖であり、 式中、 ｃ’　、　ｄ’　、ｅ’　、ｈ’　、およびｉ′は、独立に、０〜３であること ができ、 （ｆ＋ｇ’　）の合計は１または２でなくてはならず、ｆ′およびｇ′は、独立 に、０または１であり、（Ｃ’　＋ｄ’　＋ｅ’　＋ｆ’　＋ｇ’　＋ｈ’　＋ ｉ’　）の合計は、少なくとも１であるが、１２以下であり、 ＭＳＭ’およびＲＱは下に定義する通りであり、Ｓ５は、式： の原子の鎖であり、 式中、 Ｊ′・ｋ’　、　ｍ’　、ｑ’　、およびｇ′は、独立に、０〜３であることが でき、 １′またはｒ′は、各々、０または１であるが、（］’　＋ｒ”）の合計は１ま たは２でなくてはならず、 ｎ′またはｐ′は、各々、０または１であるが、（ｎ’　＋ｐ’　）の合計は０ または１でなくてはならず、 ０′の値は０〜２であることができ、 （ｎ’　＋ｐ’　）の合計が１でありかつ１′が０であるとき、ｑ′は少な（と も１でなくてはならず、 −（ｎ’　＋ｐ’　）の合計が１でありかつｒ′が０であるとき、ｍ′は少なく とも１でなくてはならず、そして （ｊ’　＋に’　＋１’　十ｍ’　＋ｎ’　十ｏ’　十ｐ’　＋ｑ’　＋ｒ’　 十ｓ’　）の合計は、少なくとも１であるが、１２以下であり、そしてＱ、Ｑ’ 　、ＸＳＸ’およびＹは下に定義する通りでありり、Ｓ６は、式： の原子の鎖であり、 式中、 ｔ’　、ｕ’　、ｖ’　、ｗ’　、ｘ’　、ｙ’　、ｚ’およびａ′は、各々、 ０または１であることができ、 ｔ′およびａ′は各々独立に０〜６であることができ、（ｔ’　＋ｕ’　＋ｖ’ 　＋＋２ｗ’　＋ｘｌ＋２−ｙ’　十ｚ’　＋ａ’　）の合計はＯ〜８でなくて はならず、 ｂ′、ｄ′、ｅ′、ｆ′、ｈ′、ｊ′およびに′は、各々独立に、０または１で あることができ、 ｃ’、ｇ’、ｉ’、および１′は、各々独立に、０〜３であることができ、　ｄ ′およびｊ′の両者が１であるとき、（ｑ’十ｉ’）の合計は少なくとも１でな くてはならず、 ｊ′またはに′のいずれかが１であるとき、１′は少なくともｌでなくてはなら ず、 ｂ′が１であるとき、（ｃ’　＋ｇ’　＋ｈ’　＋ｉ’　＋１’　）の合計は少 なくとも１でな（ではならず、 ｄ′が１であるとき、（ｇ’　＋ｈ’　＋ｉ’＋ビ）の合計は少な（とも１でな くてはならず、そして （ｔ’　＋ＬＩ’　＋Ｖ’　＋２Ｗ’　＋Ｘ’　＋２７’　十Ｚ’　十ａ’　十 ｂ’　＋Ｃ″＋ｄ’十 ｅ’　＋２１’　十ｇ’　＋２ｈ’　＋ｉ’　＋ｊ’　＋に’＋ビ）の合計はＯ 〜１４でなくてはならず、 ｍ＃がＯである場合、Ｒ６３またはＲ６４は下に定義する通りであるＧ２への追 加の結合を含むことができ、 ｎ′およびｂ′が０である場合、Ｒ６５またはＲ６６はＧ２への追加の結合を含 むことができ、こうして不飽和の連結を完成することができ、置換基Ｒ６１〜Ｒ ６４の１つのおよび／またはＲ６５〜Ｒ，Ｉ　！の１つは、下に定義する通りで あるＧＩの同一であるか、あるいは異なる意味を有することができ、 Ｍ、Ｍ’　、Ｑ、Ｑ’　、Ｑ’、Ｑ”、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ４．２４ ′、ＺＳおよび２５′　は下に定義する通りであり、そして８１〜Ｓ６について 、Ｒ，＝Ｒ，１２は、同一であるかあるいは異なることができ、そして、各々、 水素、ハロゲンまたは２０個以下の炭素原子、１６個以下のハロゲン原子および ６個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウを含有する非環式基であるこ とができ、Ｒ１’、Ｒ，ｌ、Ｒ２’、Ｒ，”、Ｒｓ’、　Ｒｓ”、Ｒ４１，Ｒ， ”、　Ｒ，ｌ、Ｒ５２、Ｒ６１およびＲ，２から選択される１つの置換基は、Ｐ ｘへの不飽和の連結を完成する追加の結合を含むことができ、ＲＩ　’−Ｒ３１ ２の１つまたは２つは、下に定義する通りであるＧｌの同一であるか、あるいは 異なる意味を有することができ、Ｒ，ＩＩ、Ｒ１１！、Ｒ２”、Ｒ，”、Ｒ１目 、Ｒ，＋２、Ｒ，ｌｌ、Ｒ４”、Ｒ６”、Ｒ５１２、Ｒ６”およびＲ６Ｉ２は、 Ｅｌへの追加の結合を含むことができ、こうして不飽和の連結を完成することが でき、置換基Ｒ１１−Ｒ６’の１つは、Ｓｌ鎖を有するＰｘ中の原子に、あるい はそれに隣接するＰｘ中の原子に結合して、４〜８構成員の環を形成することが でき、前記環はＸおよび＝Ｎ−およびＮＨから選択される１〜４個の同一または 異なる環種構成員を含有してもよく、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ 、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、アシド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１ −ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦｓ　、０ＣＦｓ　、 ＳＨ，５ＣＨｓ　５ＳＯＣＨｓ、５ＣＦｓ　、Ｃ００ＨＳＣＯＯＣＨｓ　、Ｃ０ ＣＨｓ　、ＣＨ”Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ −またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキ シアミド、１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒ ドロキシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択される同一もしくは異な る１〜８つの置換基により置換されていてもよく、任意の所定のＳｌ、Ｓ！、Ｇ ３、Ｇ４、Ｇ５またはＧ６について、ＰｘおよびＥ、を排除して、炭素原子の合 計は２５またはそれより少なく、ハロゲン原子の合計は１６またはそれより少な く、酸素原子の合計は６またはそれより少なく、窒素原子の合計は４またはそれ より少なく、イオウ、ケイ素およびリン原子の各々の合計は３またはそれより少 なく、そして酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウを合わせた合計は８または それｘ、ｘ’　、ｘ″は、同一であるかあるいは異なることができ、そしてＱ９ − から選択され、 式中 Ｒｘ’、Ｒｘ”、Ｒｘ口およびＲＸ　ｌ　２は、独立に、水素であることができ 、　Ｒｘ’−Ｒｘ”は、同一であるかあるいは異なることができ、そして、各々 、１〜２０個の炭素原子、１６個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒 素およびイオウから選択される異種原子を含有する非環式基であり、ここで任意 の置換基について、酸素原子は合計４個以下であり、窒素原子は合計４個以下で あり、そしてイオウ原子は合計２個以下であり、 Ｒｘ’、Ｒｘ’、Ｒｘ口およびＲｘ”は独立にヒドロキシであることができ、 ＱおよびＱ′は下に定義する通りであり、Ｒｘ’はＰｘへの追加の結合をを含む ことができ、こうして不飽和の連結を完成することができ、 Ｒｘ’〜ＲＸＩ２は、下に定義する通りであるＧ１の同一であるか、あるいは異 なる意味を有することができ、 ＹおよびＹ′は、同一であるかあるいは異なることができ、モしてから選択され 、 式中、 ＲｙｌおよびＲｙ　２、およびＲｙ３およびＲｙ４の各対は互いに関してシスま たはトランスであり、同一であるかあるいは異なることができ、そして、各々、 水素または２０個以下の炭素原子、１６個以下のハロゲン原子および６個以下の 酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有する非環式基であり、こ こで任意の買換基について、酸素原子は合計４個以下であり、窒素原子は合計４ 個以下であり、そしてイオウ原子は合計２個以下であり、 ＲｙｌおよびＲｙｔは、また、独立にハロゲンであることができ、置換基Ｒｙｌ 　Ｒｙ４の１つは、下に定義する通りであるＧ１の同一であるか、あるいは異な る意味を有することができ、置換基Ｒｘ’〜Ｒｘ”およびＲｙ重〜Ｒｙ４の１つ は、ｘ、　ｘ’および／またはＸ＃を含有する鎖を有するＰｘ中の原子に、ある いはそれに隣接するＰｘ中の原子に結合して、上の類似のＲ，＝Ｒ，”を含有す る環について定義した４〜８員の環を形成することができ、る異種原子を含有す る基から選択される。 好ましい実施態様において、置換基Ｒｚ’−Ｒｚ”は、後述するようにある範囲 の飽和もしくは不飽和の置換基からなり、ここで用語アルキル、ハロゲン化アル キルおよびアシルはアルケニル、アルキニル、アルケノイルおよびアルカノイル を包含する。 、　こうして、Ｒｚ２６はＲｘ’〜Ｒｘ”について特定した任意の意味を有する 。 Ｒｚ”およびＲｚ１９は、個々に、−−−０−−−１−−−Ｓ−−−１または− −−ＮＲｚ”−−−であることができ、ここでＲｚ”は水素、ＣＩ　Ｃ４アルキ ル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−アセトキシエ チル、または２−アセトキシ−ｎ−プロピルであることができ、 Ｒｚ”およびＲｚ”は、個々に、水素またはＣＩ　Ｃ４アルキル：Ｃ８−０４ア ルコキシ；ＣＩ−ｃ４アルキルチオ：メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、 チオール、カルボキシ、カルボキシメチル、アミノ、メトキシ、ハロゲン、およ び／またはニトロにより置換されていてもよいフェノキシまたはチオフェノキシ ：またはＣＩ　Ｃ４アルキルにより１または２置換されていてもよいか、あるい はシアノ、ニトロまたはフェニルにより１置換されていてもよいアミノ、前記フ ェニルはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、チオール、カルボキシ、カ ルボキシメチル、アミノおよび／またはニトロにより置換されていてもよい：か ら選択される置換基であり Ｒｚ’−Ｒｚ１６、Ｒｚ２２〜Ｒｚ２５およびＲｚ”フ−Ｒｚ”は、水素、ＣＩ 　−Ｃ６ａｋｊｃ＋−Ｃ，ハロゲン化アルキル、ノクロヘキシルから選択される 飽和もしくは不飽和の置換基であることができるか、あるいは各々がメチル、エ チル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、チオール、カルボキシ、カルボキシメチ ル、アミノ、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、および／または ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであることができ 、Ｒｚ’−Ｒｚ’、Ｒｚフ、Ｒ−ｚ　ＩＯｓ　Ｒｚ　’　”、Ｒｚ”およびＲｚ ”〜Ｒｚ”Ｏは、また、個々に、Ｃ，−Ｃ，アシル、Ｃｌ−Ｃ６ハロゲン化アシ ル、ｃｔ−ｃｍモノヒドロキシアシル、およびＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルキルか ら選択することができ；Ｒｚ’およびＲｚ’は、また、個々に、Ｃ，−Ｃ６ヒド ロキシアルキル、Ｃ＋Ｃａアルコキシ、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシアルコキシから選 択することができ：そしてＲｚ’、Ｒｚ’、ＲＺ！３およびＲｚ″４は、また、 個々に、ヒドロキシアルキルであることができ、Ｒｚ’−Ｒｚ’フ、Ｒｚ”ＳＲ ｚ”ＳＲｚ”およびＲｚ！ｓの１つは、Ｚｌを含有する鎖を有するＰｘ中の原子 に、あるいははそれに隣接するＰｘ中の原子に結合して、飽和、不飽和の、また は芳香族、炭素環または複素環の４〜８構成員の環を形成することができ、前記 環は○、Ｓ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環異 種構成員を含有してもよく、前記環はその炭素および／またはＮＨの構成員上で １〜８つの同一または異なる置換基で置換されていてもよ（、前記置換基はハロ ゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニ トロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピ ル、ｃＦｓ　、０ＣＦｓ　、ＳＨ，５ＣＨｓ　、５ＯＣＨｓ　、５ＣＦ３、Ｃ０ ＯＨ，ＣＯＯＣＨ３、Ｃ０ＣＨｓ　、ＣＨ＝Ｏ。 アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−またはジアＲｏ’は 、Ｑおよび／またはＱ′を含有する鎖を有するＰｘ中の原子に、あるいはそれに 隣接するＰｘ中の原子に結合して、上の類似のＲ１”〜Ｒ−１２を含有する環に ついて定義した４〜８員の環を形成することができ、ＲＱ、ＲＱ′は、独立に、 から選択され、 式中 Ｒ，ｓおよびＲＱ’は、同一であるかあるいは異なることができ、そして各々Ｒ Ｍ’およびＲｔ＋　”について上で特定した意味を有するすることができ、ＲＱ ”および／またはＲ０４は、下に定義するＧｌの同一であるか、あるいは異なる 意味を有することができ、 ＱおよびＱ′は上に定義した通りであり、ＲＱ３およびＲＱ’の１つは、Ｑおよ び／またはＱ′を含有する鎖を有するＰｘ中の原子に、あるいはそれに隣接する Ｐｘ中の原子に結合して、上の類似のＲ，’＝Ｒ，”を含有する環について定義 した４〜８員の環を形成することができ、 Ｇ１およびＧ！は、独立に、１〜３つの融合したまたは別々の、飽和、不飽和の または芳香族の４〜８構成員の環を形成することができ、各環はＸおよび＝Ｎ− から選択される１〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有してもよ（、各 環はその炭素および／またはＮＨの構成員上で１〜８つの同一または異なる置換 基で置換されていてもよ（、前記置換基は好ましぐはハロゲン、ヒドロキシ、メ トキシ、エトキシ、−メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメ チル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ、、ｏｃＦ ｓ　、ＳＨ，５ＣＨｓ　、５ＯＣＨｓ　、５ＣＦｓ　、Ｃ○ＯＨ，Ｃ○０ＣＨｓ 　、Ｃ０ＣＨｓ、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有す るモノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カ ルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミ ド、ヒドロキシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、 Ｇｌについて、任意の第２および第３の環は第１の環におよび／または互いに融 合することができるか、あるいは互いにおよび／またはＧ１を有する原子に一重 結合または二重結合によりまたは介在する置換もしくは非置換の、直鎖状もしく は分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の鎖により接続された別々の環であることが でき、前記鎖は８個以下の炭素原子、８個以下のハロゲン原子、および４個以下 の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、そ してＧ２について、第１の環はＰｘにまたはＰｘおよびＧ２を接続するＳ６鎖の 成分の原子に一重結合または二重結合されており、そして任意の第２および第３ の環は第１の環におよび／または互いに融合することがで−ＳＨ，−−Ｎｌ、Ｎ ＨＮＨｚ　、および　ＮＨ−０Ｒｔ７であり、ここでＲｔ７は水素、ＣＩ−Ｓア ルキル、またはＣ４−、アシルであることができ、 Ｔｓは水素またはハロゲンであることができ、Ｔ６．Ｔ９は、独立に、水素およ びヒドロキシから選択することができ、 ＲｌＩは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、− ＮＨ！　、　ＮＨＯＨ，−−ＳＨ，−ＯＮＨｚ　、ＮＨ−ＮＨｚ　、　−Ｔ’− −Ｃ（＝Ｔリ−７ｓ、−−Ｃ（＝Ｔｚ）−−Ｔ’、−−５ｉＴ’Ｔ”　、−−Ｔ ’−−５（＝０）（＝Ｔ”）−−Ｔ’、−−８（＝○）（＝Ｔ２）　−−Ｔ’、 −−ＴＩ−−Ｐ　（−−Ｔ’）　−−Ｔ４’、−−Ｐ　（−−Ｔ’）　−−Ｔ” 　、−−ＴＩ−−Ｐ　（＝Ｔ”　）　（−−Ｔ”）−−Ｔ４および−−Ｐ　（＝ Ｔ”　）（−−Ｔ”）−−Ｔ４から選択され、Ｒｔ’およびＲ−は、独立に、水 素、−−Ｃ（＝Ｔリ−ＴＩ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロゲンおよびＣＩ　Ｃ Ｉ５の直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和、不飽和および／または芳香族を含有す るアルキル部分から選択され、前記アルキル部分は１０個以下のハロゲン原子お よび４個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有してもよ く、そして 最後に、Ｒｔ’がシアノまたは−Ｃ（＝Ｔ”）−−ＴＩである場合、Ｒｔ２およ びＲｔ３は任意に−−Ｓ　ｉ　Ｔ’Ｔ’″、−−ＴＩ−−Ｐ　（＝Ｔ２′）（− ”ｌ”　！　）　ｌ”　４およびｍ−Ｐ　（＝７２′）（−−Ｔ”）−−Ｔ４か ら選択することができ、そしてＲｃ’およびＲｔ’は、独立に、水素、ハロゲン 、シアノ、ニトロ、−−Ｃ（＝Ｔ２）−−ＴＩ、−−ＣＲＥ’Ｒ，２Ｒ，３、− −ＳｉＴ’Ｔｓ′Ｔ”　、−−３（＝Ｏ）（＝Ｔ”）−−Ｔ’おＪび−−Ｐ　（ ＝Ｔ”　）（−−Ｔ”）−−Ｔ４から選択される。 本発明において、ＰＩのジテルペンのクラスの新規なホルポイド類は、有利には 一般構造Ｐ１を有する： 式中、 炭素（１および２）または（２および３）は二重結合により接合することができ 、 ＳＩＥ、は炭素５．６または７に結合することができ、ＲＡ、は炭素１．２およ び／または３に一重結合および／または二重結合を経て独立に結合した８以下の 同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記置換基は独立に１または２以 上のハロゲンおよび／または他の基であることができ、前記ハロゲンおよび前記 基は、−緒になって、３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および ９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含 有し、ＲＡ３は炭素５．６および／または７に一重結合および／または二重結合 を経て独立に結合した６以下の同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前 記置換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基であることが でき、前記ハロゲンおよび前記基は、−緒になって、１２個以下の炭素原子、８ 個以下のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウ から選択される異種原子を含有し、そ、して ＲＡ４は炭素９．１１．１２．１３および／または１４に一重結合および／また は二重結合を経て独立に結合した１０以下の同一であるか、あるいは異なる置換 基であり、前記置換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基 であることができ、前記１または２以上の基はそれらそれら自体の間の結合を通 して１〜３つの追加の環および／またはＡＩ、Ａ２、−緒になってＡＩおよびＡ ２により形成された環、および／または炭素原子９への結合と一緒になるとき、 １〜５つの追加の環を含むことができ、前記ハロゲンおよび前記基は、−緒にな って、５０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および１５個以下の酸 素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含む。 Ｐ１＊の好ましい実施態様は、置換もしくは非買換のシクロプロピル部分を有し て、Ｐ、ｐを形成する： 式中、 ＲＡ、およびＲＡ、基は、独立に、水素、ハロゲンおよび／または他の基である ことができ、前記ハロゲンおよび前記基は、−緒になって、３０ｍ以下の炭素原 子、２４個以下のハロゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよ びイオウから選択される異種原子を含有する。 Ｐｌｐのとくに好ましい実施態様において、炭素２はメチル基を有し、Ｊｌはヒ ドロキシであり、炭素９はアルファ立体配置のヒドロキシ基を有し、炭素ｌＯお よび１４はアルファ水素を有し、炭素１１はアルファ立体配置においてメチル基 を有し、そしてＲＡＳおよびＲＡ６の両者はメチルであり、ＰＩＰＦを形成する ： Ｒ１貢の他の好ましい実施態様において、オルトエステル部分は炭素９に対して アルファ立体配置で１つのオルトエステルの酸素原子を経てかつ炭素１２〜１４ の任意の２に対してアルファ立体配置で２つのオルトエステルの酸素原子を経て ６員の環に結合したオルトエステル部分を有して、Ｐ１■を形成する・ 式中、 Ｒ１１７は水素、ハロゲンまたは他の基であり、前記基は炭素１に対して追加の 環を完成してもよく、前記基は３０個以下の炭素原子、１６個以下のハロゲン原 子、および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異 種原子を含む。 Ｐｌ罠大のとくに好ましい実施態様において、炭素２はメチル基を有し、Ｊｌは ヒドロキシであり、炭素１０はアルファ立体配置の水素原子を有し、炭素１１は アルファ立体配置のメチル基を有し、そして炭素１３はイソプロピル基を有して 、Ｐ１□８を形成する：ワＡ４ Ｒｉ＝　、Ｉ Ｃ７・　、 を形成する。 Ｐｌのジテルペンのクラスの新規なホルポイド類は、また、有利には一般構造Ｐ ｌ＋を有する： 式中、 ＲＡ！＋は炭素１．２および７才たは３に一重結合および／または二重結合を経 て独立に結合した８以下の同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記置 換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基であることができ 、前記ハロゲンおよび前記基は、−緒になって、３０個以下の炭素原子、２４個 以下のハロゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウか ら選択される異種原子を含有し、 ＲＡ　Ｓ　１は炭素５．６および／または７に一重結合および／または二重結合 を経て独立に結合した６以下の同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前 記置換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基であることが でき、前記ハロゲンおよび前記基は、−緒になって、１２個以下の炭素原子、８ 個以下のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウ から選択される異種原子を含有し、 炭素９は非置換であることができるか、あるいは上のＲＡ！＋について定義した 置換を有することができ、そしてＲＡ　４１は炭素９．１１．１２．１３および ／または１４に一重結合および／または二重結合を経て独立に結合した１０以下 の同一であるか、−あるいは異なる置換基であり、前記置換基は独立に１または ２以上のハロゲンおよび／または他の基であることができ、前記１または２以上 の基はそれらそれら自体の間の結合を通して１〜３つの追加の環および／または Ａ１、Ａ２、−緒になってＡＩおよびＡ２により形成された環、および／または 炭素原子９への結合と一緒になるとき、１〜５つの追加の環を含むことができ、 前記ハロゲンおよび前記基は、−緒になって、５０個以下の炭素原子、２４個以 下のハロゲン原子および１５個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウか ら選択される異種原子を含む。 Ｐｌ＋の好ましい実施態様において、炭素１３および１４は置換もしくは非買換 のシクロプロピル部分を有し、こうしてＰ　１１　Ｎを形成する：式中、 ＲＡ　Ｓ　！およびＲＡｇｌ基は、独立に、水素、ハロゲンおよび／または他の 基であることができ、前記ハロゲンおよび前記基は、−緒になって、３０個以下 の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、 リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する。 Ｐ　１）　＋ｉのことに好ましい実施態様において、炭素２はメチル基を有し、 Ｊｌはヒドロキシであり、炭素１１はアルファ立体配置のメチル基を有し、そし てＲＡＳ＋およびＲＡＭ１の両者はメチルであり、ＰＩＩＮＬを形成するインド ール／インデン／ベンゾフラン／ベンゾチオフェン誘導体のＢ２のクラスの親ホ ルポイド類の間で、本発明の新規な化合物は一般構造ｐｚｕ＋ｔを有する： 式中、 Ｋａｌは炭素５．６および／または７に一重結合および／または二重結合を経て 独立に結合した１〜３つの同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記１ 換基は独立に水素、ハロゲンおよび／または他の基であることができ、前記ハロ ゲンおよび前記基は、−緒になって、４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロ ゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択され る異種原子を含有し、前記基は互いに、Ｋ８におよび／またはに、２に接続して 、１〜３つの追加の炭素環または複素環の環を形成してもよく、そしてＫｓ２は 水素または２０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および６個以下 の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する基 であり、前記基はＢ１またはに１に結合して、追加の炭素環または複素環の環を 形成してもよい。 ｐ　、Ｎ、の好ましい実施態様において、Ｋ、およびに３は水素であり、モして に２は−−ＮＨ−一であり、Ｐ２□、：を形成し、モしてに４は水素または２０ 個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および９個以下の酸素、窒素、 ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する基であり、前記基 はに８に結合して、追加の環を形成してもよい。 Ｐ　２ＮＮＮの２つのとくに好ましい実施態様は、Ｐ２ＬおよびＢ２１．からな り、ここでＰ２Ｌは 式中、 Ｋ、１′は水素、ハロゲンまたは４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン 原子、および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される 異種原子を含有する基であり、この基はＫｌ、に結合して、追加の環を形成して もよく、そしてＢ２アは 式中、 ４個の炭素原子の飽和、不飽和または芳香族の環は位置６および７と接続し、そ して置換基に、ｅ〜に１３は独立に不飽和の連結のために好適であるように存在 しないことができるか、あるいは水素、ハロゲンおよび／または他の置換基であ り、前記水素、ハロゲンおよび／または他の置換基は、−緒になりで、３６Ｉｊ ｉ以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および９個以下の酸素、窒素、 ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する。 理解されるように、親のホルポイド類のヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシ エチル基の多数の異なる許容されつる変化は多様な生物学的性質をもつ多様な化 合物に導き、そして異なる実施態様は異なる実用性のために好ましいであろう。 異なる蛋白質キナーゼＣのアイソタイプおよびホルボイド型結合部位を有する他 の蛋白質は、広範に仮定されてきておりかっつ生物学的実験における証明されて きているように、異なる生物学的機能を有する場合、異なる蛋白質キナーゼＣに ついて異なる活性ｉｗｔ本発明の新規な化合物は明らかなように広い範囲の異な る実用性を示すであろう。 ヒト細胞における、抗レトロウィルスおよび抗ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ ）活性を包含する、抗ウィルス活性について好ましい化合物の組は、次の部分を もつ親ホルポイド類のヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基により発 生される：ＳＸおよびＰ、は、−緒になって、（ｉ）ジハロメチル、トリハロメ チル、−−Ｎ１、−ＮＨ２、−−ＣＯＯＨ，−−ＣＨ＝ＣＨＯＯＯＨ，−−ｃ＝ ｃｃｏｏＨ１−−ＣＳＳＨｌ−−ＣＯ８Ｈ，−−Ｓ○２Ｈ，５ＯｓＨ，Ｐ　（＝ Ｏ）（Ｒａ’）０Ｈ，−−Ｐ　（＝Ｓ）　（ＲａつＯＨ，−−Ｐ　（＝Ｏ）（Ｏ ＲａつＯＨ。 −−Ｐ　（＝Ｓ）（ＯＲａつＯＨ，−−ＣＨ＝ＮＯＨ，−−ＣＨ＝ＮＯＣＨ！、 −−ＣＨＮ　（−０）ＣＨｓ、　Ｃ（ＣＨｓ）＝ＮＯＨ，−ＣＨ＝ＣＨＲａ”、 −−Ｃ＝Ｃ−Ｒａ”、ＣＨｚＣｍＣＲａ’、−−Ｓｉ　（ＣＨｓ）！ＯＨ，Ｓ　 ｉ　（ＣＨｌ）ｚｃＨｌ、　−Ｓ　ｉ　（ＯＨ）ｔｃＨ８、Ｓ　ｉ　（ＣＨｓ） ｔＦｓ　−−Ｓ　ｉ　（ＣＨｓ）ｚＲａ”、ＣＨｔＳ　ｉ　（ＣＨｓ）、Ｒａ” 、または＝ＣＨＲａ”、ここでＲａ”は水素または１６個以下のハロゲンにより 置換されていてもよいＣ１ｃ＋ｚ直鎮状もしくは分枝鎖状の、飽和、不飽和およ び／または芳香族の炭化水素である；または（ｉ　１）−−ＣＨ，−−または− −ＣＨ（ＣＨｓ）−−１それらのいずれかにｍ−Ｒａ”、−−Ｎ、、ＮＨｚ、− −ＣＮ、−−ＣＯＯＨ，−ＣＯ３Ｈ，−ＣＳＳＨ，Ｓ　ｉ　（ＣＨｓ）＊ＯＨ， Ｓｉ　（ＯＨ）ＩＣＨ１％　−Ｓｉ　（ＣＨ，）＊ＣＨｓ、Ｓｌ　（ＣＨ３）ｚ Ｆｓ　−５ＯｘＨ，Ｓ　ＯｓＨ，−Ｐ　０ｓＨｚ、　−Ｐ　（＝Ｏ）　（Ｒａつ ＯＨ，−−Ｐ　（＝Ｓ）　（ＲａつＯＨ，Ｐ　（＝Ｏ）（ＯＲａつＯＨ，−−Ｐ 　（＝Ｓ）（ＯＲａつＯＨ，−−Ｍ−−ＣａＨ４ＣＨ１−−Ｔ”の０−ｌｍ−ま たはｐ−異性体、−Ｃ＊　Ｈ４ＣＨｚ　Ｔ　’の０−ｌｍ−またはｐ−異性体、 −−５Ｒａ”、−−Ｓ　ＣＨ＊　ＣＨｔ　ＯＨ、Ｓ　（＝　Ｏ）　ＣＨｔ　ＣＨ ｘＯＨ，Ｓ　（ＣＨ，）ｓＯＨ，−Ｓ　（ＣＨり４０Ｈ，−−ｓｃＨｔｃＨ！Ｓ Ｈ，−−Ｍ−−Ｃ（＝ＴリーーＭ’　−−Ｒａ”　（−−ＯＣ＝ＯＣＨＩＣ（＝ Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨｚ　Ｃ（＝　Ｎ　ＯＨ）　ＣＨｓを除外する）、−−Ｍ−− Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｍ’　−−Ｃ＠Ｈ，−−”ｒｓの０−ｌｍ−またはｐ−異性体 、または−−Ｍ−−Ｃ（＝Ｔ”）−−Ｍ’　−−ＣｓＨ４ＣＨ１−−Ｔ３の０− ｌｍ−またはｐ−異性体が結合している。 使用することができる。ウィルスに感染した哺乳動物を処置する方法は、許容さ れつる製剤学的担体および抗ウイルス的に活性な１種または２種以上の化合物ま たはそれらの製剤学的に許容されつる塩からなる組成物の有効量を、このような 処置を必要とする哺乳動物に投与することからなる。 さらに、本発明の化合物のうちで非炎症性作用物質は、所望の病理学的結果、例 えば、インターフェロンの解放、インタリューキンの誘発、腫瘍壊死因子の産生 、免疫系の刺激および／または再構成、インスリンの分泌、インスリン血症の活 性、創傷の治癒の促進、中枢神経系における改良、例えば、記憶および学習およ びアルズヘイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）の病気の症候または進行の阻止、およ び蛋白質キナーゼＣの所望の作用が見いだされる他の用途を達成するために使用 できる。 ホルポイド受容体のサブタイプおよび／または蛋白質キナーゼＣのサブタイプの 選択的配位子として、本発明の化合物は、また、蛋白質キナーゼＣの役割の研究 のための実験因子としておよび／または重要な生物学的プロセスおよびヒトおよ び獣の病気におけるホルボイド受容体として非常に価値ある用途を有する。こう して、それらの価値は、分泌の作用物質および拮抗物質がなかでもアドレナリン 作用、ドパミン作用、オピエート、ベンゾジアゼピン、コリン作用、およびセオ ニン作用の受容体系において演じた重要な役割に類似する方法で、生体外および 生体内の研究のための薬理学的道具としてそれらの用途を拡張する。 さらに、化合物は生体外の診断において（例えば、蛋白質キナーゼＣのためのア ッセイにおいて）使用できる。それらは、また、他の薬物の製造における中間体 として、例えば、本発明において記載するように有、　用である。 本発明の化合物は、一般に、動物に投与され、動物は魚類、鳥類、およびヒトを 含む動物を包含するが、これらに限定されない。 本発明の薬理学的に活性な化合物は、生薬の薬学の普通の方法にしたがって加工 して、患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物への投与のための薬剤を製造すること ができる。 本発明の化合物は、活性化合物と悪（反応しない、普通の賦形剤および担体、例 えば、非経口的、腸内（例えば、経口）または局所的適用に適する製薬学的に許 容されつる有機または無機の担体物質と混合して使用できる。適当な製薬学的に 許容されうる担体は、次のものを包含するが、これらに限定されない：水、塩溶 液、アルコール性物質、アラビアゴム、植物性部、ベンジルアルコール、ポリエ チレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロースまた は澱粉、スアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香料油、 脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど。 製剤は滅菌することができ、そして、必要に応じて、活性化合物と悪く反応しな い補助剤、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及 ぼす塩類、緩衝剤、着色剤、香味および／または芳香物質などと混合することが できる。それらは、また、必要に応じて、他の活性剤、例えば、代謝の分解を減 少するために、酵素阻害剤と組み合わせることができる。　非経口的適用のため 、注射可能な無菌溶液、好ましくは油状または水性の溶液、ならびに懸濁液、乳 濁液、または移植体、座薬を包含する、は特に適当である。アンプルは便利な単 位投与剤である。このような担体は、単独で使用するとき、次の溶媒を含まない ：水中の８０％より大きい濃度のジメチルスルホキシド、アセトン、またはメタ ノールまたはエタノール。 腸内の適用のため、錠剤、糖剤、液体、滴、座薬、またはカプセル剤は特に適す る。シロップ、エリキシルなどは、甘味剤添加した賦形剤を使用するとき、使用 できる。 好ましい投与方法は、錠剤、糖剤、液体、点滴剤、またはカプセル剤を使用する 経口的投与からなる。経口的ルートの投与のために、酸により破壊される官能基 を欠如する本発明の化合物、あるいは上の胃腸の酸性から活性化合物を保護する 錠剤またはカプセル剤は好ましい。 持続解放性または直接解放性の組成物、例えば、リポソームまたは活性化合物を 示差的に分解性の被膜で、例えば、マイクロカプセル化、多波膜、木炭への吸収 、ヒト血清アルブミン微小球の中の捕捉によって保護された組成物の中に、配合 することができる。また、新規化合物を凍結乾燥し、そして、例えば、注射のた めの生成物の調製のために、得られた凍結乾燥物を使用できる。 投与の他の好ましいルートは局所的適用からなり、そのために、非噴霧性形態、 局所的適用と適合性の担体を含みかつ局所的適用と適合性の動性粘度、好ましく は水より太き粘度をもつ、粘性ないし半固体または固体の形態をもちいる。適当 な配合物は、次のものを包含するが、これらに限定されない：溶液、懸濁液、乳 濁液、クリーム、軟膏、粉末、リニメント、軟膏（ｓａｌｖｅ）、エアゾールな ど。これらは、必要に応じて、滅菌するか、あるいは補助剤、例えば、防腐剤、 安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または浸透圧に影響を及ぼすための塩類などと混合す る。局所的投与のため、また、活性成分を、好ましくは、固体または液体の担体 物質と組み合わせて、スクイーダボトル中に包装するか、あるいは加圧した揮発 性の、通常気体の推進剤、例えば、フレオンと混合した、噴霧可能なエアゾール ｆｉ１ｍ物は適当である。 本発明の化合物は、適当な担体と混合し、また、外部的に接続するか、あるいは 内部に移植したポンピング装置により、被検体に供給して、治療的混合物のコン −トロールしたおよび／または持続した解放することができるか、あるいは適当 な担体の中の化合物で含浸されそして皮膚に固定された、天然または合成のファ ブリックおよび／またはポリマーのパッチにより、活性化合物の経皮的解放およ び吸収を達成することができる。 本発明の化合物は、また、代謝的に修飾可能な基の共有結合により修飾して、「 プロドラッグ」を形成することができ、このプロドラッグは生体内の代謝的に除 去可能な基の切断により解放される。多数の本発明の化合物の中の、例えば、ア ミン、ヒドロキシおよび／またはチオール基を、アシルまたはアミノアシル部分 の共有結合によりプロドラッグに転化することができる。同様に、１または２以 上の酸素原子がイオンにより置換されているものを包含する、カルボン酸、スル ホン酸、リン酸、ホスホン酸または関係する遊離酸を、アルコール、アミン、ア ミノ酸などの共有結合により、それらのエステルまたはアミドを形成することに よって、プロドラッグに転化することができる。本発明の化合物は、また、Ｎ− アルキルジヒドロピリジン部分を組み込むことができ、これらの部分は、被検体 への投与および引き続（中枢神経系におけるＮ−アルキルジヒドロピリジン基の 代謝的修飾後、中枢神経系に局在化するようになる。 当業者は認識するように、本発明の化合物のアルコール、アミン、チオールまた は酸を含有する化合物のプロドラッグへの転化は、好ましくは、最小の立体的障 害を有する分子の領域に位置するこのような基の誘導化して、代謝化酵素、他の 治療物質のアクセスを可能とすることによって実施することが好ましい。このよ うなアルコール、アミン、チオ−ルまたは酸を含有する基は、前述の親の側鎖ま たはキャッピング基の部分の中に存在する。しかしながら、プロドラッグ型の基 、例えば、Ｎ−アルキルジヒドロピリジン基は、好ましくは、親の部分ＰＩ−Ｐ ６などに付加する。ただし、所定の化合物について、Ｎ−アルキルジヒドロピリ ジン基および／またはその代謝的ピリジニウム酸素生成物が、本発明の化合物の 側鎖またはキャッピング基の中に位置するとき、所望の生物活性もつことが発見 されないことを条件とする。 一般に、本発明の化合物は、単位投与につき製薬学的に許容されうる担体中に０ ，０１〜１０００ｍｇを含む単位投与形態で分散される。それらは局所的配合物 中に約０．０１〜１０重量％の濃度で混入される。 特定の場合における活性化合物の実際の好ましい量は、利用する特定の化合物、 配合する特定の組成物、適用の方法、および処置される特定の位置および器官に 従って変化するであろう。所定の宿主のための投与量は、普通の考察、例えば、 主題化合物および既知の薬剤の示差的活性の慣用の比較によって、例えば、適当 な慣用の薬理学的プロトコルによって決定できる。 自然源からか、あるいは完全なまたは部分的合成からのこのような出発物質は、 本発明に一致して、非常に多様な方法で変更して、っ（られた特定の新規なＳ。 ＥｏまたはＳｘＥ、基から生じかっこのような基にょリコントロールされる、新 規な主要な生物学的／医学的活性をもつ化合物を得ることができることが理解さ れるであろう：このような性質は、例えば、皮膚の炎症活性の損失および抗炎症 、抗ＨＩＶ、抗白血病およびサイトカイニン誘発活性の外観または保持を包含す る。また、医学的、化学的および製剤学的分野において広く認識されている方法 および技術を使用して、（ｉ）ヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチル基また は　−（ｉ　ｉ）前述の親のホルポイド構造の中に極めて広範な種類の変化を導 入して、改良された二次的性質、例えば、種々の、疎水性、水溶性、効能、経口 的利用可能性、代謝的および化学的安定性、治療の副作用の減少などをもつ新規 な実在物を得ることができる。 本発明の化合物の合成のための出発物質は広範な種類の自然源から得ることがで き、そしてジテルペン、インドールアルカロイド、ジアシルグリセロール、ジア ミノベンジルアルコール、およびポリアセテート化合物は完全な合成により得る ことができる。親の部分において修飾されたホルポイド類を発生する方法および ヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチル修飾ホルポイド類を得る方法は、各ホ ルボイドの親のクラスについて別々に、下に記載する。 ホルポイド類のジテルベノイド（Ｐｌ）クラスからの本発明の化合物は、半合成 手順により、文献に記載されているように天然に存在する源からの種々の化合物 から出発して得ることができる［参照、天然に存在するホルボルエステル（Ｎａ ｔｕｒａｌｌｙ　ＯｃｃｕｒｒｉｎｇＰｈｏｒｂｏｌ　Ｅｓｔｅｒｓ）、Ｆ、Ｊ 、Ｅｖａｎｓ編、ＣＲＣＰｒｅｓｓＢｏｃａ　Ｒａｔｏｎ（１９８６）、第７． ８および９章、およびその中に引用された参考文献］。 ている。 ヒドロキシ基のハロゲンまたは擬ハロゲンへの転化は、それ自体活性かつ有用な 化合物を提供するばかりでなく、かつまた保護されたか、あるいはある場合にお いて保護されない、親の核から広範な種類の親核物質により生ずる親電子物質の 置換を可能とする。有機合成分野の当業者は認識するように、このような親核物 質は、限定なしに、炭素、水素、酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素、ホ ウ素および／またはセレンを有する試薬を包含することができる。特定の例は次 の通りであろう：アンモニア、メチルアミン、ジメチルホスフィン、トリメチル ホスファイト、トリフェニルホスフィンのナトリウム塩、亜流酸カリウム、トリ メチルシリルメチル−金属塩、リチウムトリメチルシリルアセチリド、シアン化 ナトリウム、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミン、ｌ［Ｈ］−テトラゾー ルとの反応、あるいは２−メルカプトエタノール、３−メルカプトエタノール、 またはヒドロキシメチルフェノールのナトリウム塩との反応。多数の変化を、合 成有機化学の標準のテキストにより、親電子基の親核置換について記載されてい るように実施することができる、例えば、Ｊ、マーチ（Ｍａ　ｒ　ｃ　ｈ）　、 アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版、Ｗｉｌｅｙ−４ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、 ニューヨーク、１９８５゜例示として、２０−デオキシ−２０−クロロホルボル １２．１３−ビスージフェニルホスフェートは、ソジオペンタデ力フルオ０−　 ［ＬＨ，ＩＨＩ−オクチルチオールで処理すると、２０−デオキシ−２０−（ペ ンタデカフルオロ−［ＩＨ，ＩＨＩ−オクチルチオ）ホルボル１２−ブチレート １３−ジフェニルホスフェートを生ずる。他の例として、２０−デオキシー−レ ジ−フェロール９．１３．１４−オルトフエニルアセテートの２０−リン酸誘導 体は、ジベンジルホスフェートのナトリウム塩を２０−デオキシ−２０−プロモ レジニフエロール９．１３．１４−オルトフェニルアセテートと反応させて、２ ０−デオキシ−２０−ジベンジルホスホニルレジニフエロール９．１３．１４− オルトフェニルアセテートジベンジルホスホニルを形成し、次いでベンジルエス テル基を接触加水素分解して、遊離のホスホン酸誘導体を生成することによって つくることができる。 保護基を使用するか、あるいは合成化学のよく知られている方法を使用してジテ ルベノイド親化合物を修飾することによって、ヒドロキシメチル部分のヒドロキ シ基を金属と置換し、次いで親電子物質と反応させて、ヒドロキシを親電子物質 から誘導された基と効果的に置換することができる。この置換の技術は当業者に とって明らかであり、適当に保護または修飾されたジテルペンにおいてヒドロキ シメチルのヒドロキシ基の置換は、金属または強い塩基の使用により強いおよび ／または堅固な親核物質の発生を可能とし、そして有機化学における当業者は認 識するように、親核物質を構造の中に炭素、水素、酸素、窒素、ケイ素、イオウ 、リン、ヒ素、ホウ素および／またはセレンを有する非常に多様な範囲の親電子 試薬と接触させて、広く変化する構造のヒドロキシメチル修飾ジテルペンを得る ことができる。多数の中の１つのアプローチとして、適当に保護されたジテルペ ンのヒドロキシメチル基をメタンスルホニルプロミドでジメチルホルムアミド／ ピリジン中で２０−ブロモ誘導体に転化することができる。生ずるプロミドは、 適当に活性の金属または金属を含有する試薬、例えば、マグネシウム、亜鉛、ア ルカリ金属、金属アルキル試薬などを使用するハロゲン−金属交換により修飾し て、次の構造に示すように、前以てヒドロキシ基を有する炭素原子におけるカル バニオン特性を得ることができ、これらの構造は、また、分子中のどこかの酸素 官能基の典型的な保護を例示するニドから選択され、そしてＰＯ２は典型的には ２“、２゛　−プロピリデンまたはジアルキル−またはジアリールシリルである 。ＰＯ３はある場合において不必要であることがある（すなわち、水素またはア ニオン性基Ａ であることができる）。次いで、親電子物質、例えば、限定なしに、アルデヒド 、ケトン、エポキシドまたはオキセタンの同時の存在または引き続く金ｊＩｌ／ アニオンを含有する反応への添加は、反応および仕上げ後、もとのヒドロキシ基 とそれが結合したメチレンとの間に挿入された１または２以上のメチレンを有す る化合物を提供する。この方法は、と（に、親の核のアニオン性金属誘導体を、 ケイ素またはリン原子に直接結合した、生物学的特異性のために選択した他の官 能基に加えて、）〜ロゲンまたは擬ハロゲンを有する親電子試薬と接触させ、有 用な生物学的をもつ化合物を得ることによって、ヒドロキシをケイ素、リンまた は他の原子を含有する基で置換するために有利である。 ヒドロキシメチル基のヒドロキシがアリリックであるジテルペン型ホルポイド類 、例えば、ホルボル、インダノールおよびレジニフエロールエステルについて、 ヒドロキシをクロロにより、好ましくはブロモまたはヨードにより置換すると、 親電子物質、例えば、限定なしに、アルデヒド、ケトン、エポキシド、またはオ キセタンの存在下に、活性化された亜鉛と便利に反応することができる化合物が 生成する：生ずる化合物はもとのヒドロキシ基とそれが結合するメチレン基との 間に挿入された１または２以上のメチレンを有するか、あるいはアリリック置換 後、新しい官能基はジテルペンの骨格の位置７に生ずる。この例示は、テトラヒ ドロフランおよび飽和塩化アンモニウム溶液の存在下に激しく撹拌しながら２４ 時間、２０−デオキシ−２０−クロロホルボル１２−ミリステート１３−アセテ ートを過剰のホルムアルデヒドおよび過剰の亜鉛と反応させることである。生ず る化合物は、６，２〇−位置に転位した６゜７−二重結合を有し、そして親のジ テルペンにおける位置７の代わりに位置７に結合した新しいヒドロキシメチル基 を有し、そしてこの化合物、１２−ベーターミリストイルオキシ１３−アセトキ シ−４，９−ジヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−１，６（２０）−チクリア トリエン−３−オンはすぐれた抗炎症活性を有する。 あるいは、適当に保護されたまたは修飾されたジテルペノイドのヒト、ロキシメ チル上のヒドロキシ基をアルデヒドに酸化し、次いで縮合または付加の化学を経 て反応させて、非常に広範な種類の修飾されたインドラクタムを生成することが できる。例は、限定なしに、ウィツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬：ヒドロキシル アミン：ヒドラジン：セミ力ルバジド：アンモニア：第１アミンまたは第２アミ ンとの反応および引き続くシアノホウ水素化ナトリウムで還元して、それぞれ、 第１アミン、第２アミンまたは第３アミンを生成するか、あるいはグリニヤール 試薬を反応させることである。多数の変化は合成有機化学の標準のテキスト、例 えば、Ｊ、マーチ（Ｍａ　ｒ　ｃ　ｈ）　、前掲、に記載されているように実施 することができる。ヒドロキシメチル領域における反応の完結後、３−ＯＨおよ び４−ＯＨ基を保護するアセトニド基は温和な酸で除去し、次いで二酸化硫黄− ピリジン−ジメチルスルホキシドで３−ＯＨを再酸化してケトにする。次いで、 基ＰＧ、およびＰＧ、を保護するトリアルキルシランをフッ素イオンで除去し、 次いで好ましくはここで遊離の１２−および１３−ＯＨをアシル化剤、イソシア ネート、アルキル−またはアリールクロロホルメートまたはアルキル化剤で誘導 化して、ジテルペンのこの領域において疎水性基を確立することができる。 比較的塩基感受性の化合物、例えば、ホルボル１２．１３−ジエステルでさえ２ ０−アルデヒドに二酸化マンガンで酸化し、そして安定化したウィツテイヒ試薬 、例えば、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートとｉ接反応させて、 ２０−デオキシ−２０−メトキシ力ルポニルメチリデンホルポル１２．１３−ジ エステルを生成する。 あるいは、ホルボル１２．１３−ジエステルは４および９ヒドロキシ基において トリメチルシリルトリメタンスルホネートを使用して選択的に保護し、次いで二 酸化マンガンと反応させて保護されたアルデヒドを　−生成する。後者の化合物 をウィツテイヒ速度、例えば、２−ヒドロキシエチリデントリフェニルホスホラ ンのリチウム塩で首尾よく処理し、次いでフッ化テトラブチルアンモニウムで脱 プロトンして、対応する鎖延長した２０．２１−ジデヒドロ−２１，２２−ジホ モホルボルジエステルを得ることができる。 適当なジテルベノイドのポルボイド類のヒドロキシメチル基はこの分野において よ（知られている方法によりカルボン酸レベルに酸化することができるか、ある いは上で引用した文献に記載されている完全な合成の変更法により調製すること ができる。本発明の実施例はそれら自体有用である外に、これらの酸はさらに修 飾されたジテルペノイドのポルボイド類の調製を可能とする。例えば、このカル ボン酸基は縮合反応のために、ある数のよく知られた任意の方法により、例えば 、アシルハライドまたは活性エステル、例えば、Ｎ−スクシニミジルエステルに 転化することによって活性化することができる。次いで、生ずる活性化されたカ ルボキシルは、簡単なまたは多官能性のエステル、アミド、またはチオエステル 誘導体に、それぞれ、アルコール、アミン、またはチオールとの反応により、単 独でまたは縮合触媒の存在下に容易に転化することができる。 上に引用した文献に記載されているように完全な合成法を使用すると、ジテルペ ンイド類の親の構造の特定の修飾が可能となる。有機合成の分野において確立さ れた技術により、ヒドロキシメチル基において変更を同様に有し、そして有用な 生物学的活性をもつ、修飾された親の構造を得ることができる。この広範な種類 の修飾されたジテルベノイド構造は、修飾された出発物質の使用から、１または ２以上の合成工程の修飾から、あるいは両者の組み合わせから生成することがで きる。 ポルボイド類のインドラクタム（Ｐ２）のクラスからの本発明の化合物の合成の ための出発物質は、任意の種々の天然源から文献に記載されているようにして得 ることができる［Ｔ、スギムラ（Ｓｕｇｉｍｕａｒａ）、ガニ／　（Ｇａｎｎ） 　、ヱ旦、４９９−５０７　（１９８２）　、Ｈ，フジキ（Ｆｕｊｉｋｉ）およ びＴ、スギムラ（Ｓｕｇｉｍｕｒａ）、癌研究における発展（Ａｄｖａｎｃｅｓ 　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４９．２２３−２６４　（１９８ ７）、Ｋ、イリエ（Ｉｒｉｅ）およびに、　＝＋シミズ（Ｋｏｓｈｉｍｉｚｕ） 、Ｍｅｍ、Ｃｏｌ　１．Ａｇｒｉ、、Ｋｙｏｔｏ　Ｕｎｉｖ、　、１３２．１− ５９　（１９８８）およびその中に引用された参考文献］。さらに、これらのイ ンドラクタムのポルボイド類は普通の有機化学の出発物質から完全な合成により 入手可能である。これらの合成はかなりの種々のアプローチおよび関連する柔軟 性を提供して、親の核および最後に５ａＥａまたは５ｘＥｘ側鎖の上に高度に多 様性の官能性に到達することができ、そして次の参考文献に記載されているもの を包含するが、これらに限定されない：Ｙ　エンド（Ｅｎｄｏ）ら、テトラヘド ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、４２．５９０５−５９２４　（１９８６Ｌ 　Ｓ、デ・ラスズｏ（Ｌａｓｚｌｏ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ アテイー、ケミカル・コミュニュケーションズ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅ ｍ、Ｃｏｍｍ、）　、３４４−３４６　（１９８６）　、Ｓ、ナカツカ（Ｎａｋ ａｔｕｋａ）ら、至上ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ ｔｅｒｓ）、スヱ、５７３５−５７３８　（１９８６）およびテトラヘドロン・ レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２８．３６７１−３６ ７４　（１９８７Ｌ　Ｈ，ムラタケ（Ｍｕｒａｔａｋｅ）およびＭ、ナツメ（Ｎ ａ　ｔ　ｓｕｍｅ）　、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２８．５８９−５９０　（１９８８）　、Ａ。 コジコウスキ（Ｋｏ　ｚ　ｉ　ｋｏｗｓ　ｋ　ｉ）ら、ジャーナル・オブ・アメ リカン・ケミカル−ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、１１１ ．６２２８−６２３４　（１９８９）　、およびＴ、コガン（Ｋｏｇａｎ）ら、 テトラヘドロン（Ｔｅｔ　ｒａｈｅｄｒｏｎ）　、旦、６６２３−６６３２　（ １９９０）およびその中の参考文献。 ヒドロキシメチル基を含有するインドラクタムがが与えられると、ヒドロキシメ チル基を修飾して本発明の化合物を生成する手段は、合成有機化学における当業 者にとって明らかであろう。ケイ素およびリンを含有する官能基の導入にとくに 適する方法を下に記載する。 ある場合において、分子の他の領域が合成有機化学において広〈実施されている 方法を使用していったん適当に保護されると、ヒドロキシメチル基を修飾するこ とができる。いくつかの特定の場合において、インドールの窒素をブロックした 後、いくつかの型の化学的修飾をヒドロキシメチル基上でまたはインドラクタム の親化合物の他の部分上で達成することができる。インドール窒素のための、い くつかの、唯一ではない、有用な保護基はｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、 ベンジル、トリメチルシリルエトキシメチレン、ベンジルオキシカルボニルおよ びベンゼンであり、これらは種々に安定であるか、あるいは酸性、塩基性または 還元性条件下にまたはフッ素イオン試薬を使用して除去される。このような保護 を使用しであるいは使用しないで、ヒドロキシメチルは、例えば、非常に温和な 条件下に、必要に応じて種々の官能基の中にケイ素またはリンを含有する、置換 もしくは非置換のアルキル、アリール、またはアラルキルイソシアネートで触媒 、例えば、ジブチル錫ジラウレートの存在下に処理することによって便利にキャ ップすることができる。生ずる化合物は、それらを誘導したホルボイドの毒性の 炎症活性を欠如し、それら自体抗炎症の実用性を有する。例示として、テトラヒ ドロフラン中で（−）−１−［２’　−（１−リフェニルオクチルインドラクタ ムＶをメチルイソシアネートでジブチル錫ジラウレートおよび４−ジメチルアミ ノピリジンで処理すると、１４−Ｏ−（Ｎ−メチル）カルバモイル−７−オクチ ル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶが得られる。 ヒドロキシ基のハロゲンまたは擬ハロゲンへの転化はそれ自体活性かつ有用な化 合物を提供するばかりでな（、かつまた保護されたあるいはある場合において、 保護されない、親の核から生ずる親電子物質の非常に広い範囲の親核物質による 置換を可能とする。有機合成の当業者は認識するように、このような親核物質は 、限定なしに、炭素、水素、酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素、ホウ素 および／またはセレンをそれらの構造の中に含む。特定の例は、アンモニア、メ チルアミン、ジメチルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホス フィンのナトリウム塩、亜流酸カリウム、トリメチルシリルメチル−金属塩、リ チウムトリメチルシリルアセチリド、シアン化ナトリウム、Ｎ−メチル−２−ヒ ドロキシエチルアミン、１［Ｈ］−テトラゾールとの反応、あるいは２−メルカ プトエタノール、３−メルカプトエタノール、またはヒドロキシメチルフェノー ルのナトリウム塩との反応である。多数の変化を、合成有機化学の標準のテキス トにより、親電子基の親核置換について記載されているように実施することがで きる、例えば、Ｊ、マーチｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１ ９８５゜例示として１４−０−メタンスルホニル−１−トリメチルシリルメチル インドラクタムＶはソジオベンタデ力フルオロー［ＩＨ，ＩＨ］−オクチルチオ ールで処理すると、１４−デオキシ−（ペンタデカフルオロ−［ＩＨ１ＩＨ］− オクチルチオ）−１−トリメチルシリルメチルインドラクタムＶを生ずる。同様 な方法において、１４−デオキシ−１４−（ペンタデカフルオロ−［ＬＨ，ＩＨ ］−オクチルチオ）−６，７−チトラメチレンインドラクタムＶが調製される。 ６．７−チトラメチレンインドラクタムＶの合成について、参照、Ｙ、エンド（ Ｅ　ｎ　ｄ　ｏ）ら、テトラヘトｏン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、４２．５ ９０５−５９２４　（１９８６）。それ以上の例示として、１４−０−メタンス ルホニル−７−［２’　−（２’−ジフェニルホスホニルエチル）アミノエチル ］−インドラクタムＶを４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニルフ ェノールで処理し、次いでテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニ ウムで処理すると、１４−０−　（４’　−ヒドロキシ−２′−フェニル）フェ ニル−７−［２’　−（２’−ジフェニルホスホニルエチル）アミノエチル］− インドラクタムＶが得られる。同様な方法において、１４−０−（５’　−ヒド ロキシ−１′−ナフチル）−７−［１’　、１’　−一ジメチル−３′−（ヘキ シルジメチルシリル）プロビルコーオクチルインドラクタムＶ、１４−０−　（ ３’　−ヒドロキシ−５′−ベンジルオキシ）フェニル−７−オクチルインドラ クタムＶ、１４−０−　（４’　−ヒドロキシ−２′−一フェニル）フェニル− ６，７−チトラメチレンインドラクタムＶＳ　１４−０−　（３’　−ヒドロキ シ−５′−ベンジルオキシ）フェニル−６，７−チトラメチレンインドラクタム Ｖが調製される。それ以上の例示として、１４−Ｏ−メタンスルホニル−７−オ クチルインドラクタムＶを亜硫酸ナトリウムでメタノール中で処理すると、１４ −デオキシ−７−オクチルインドラクタムＶ１４−スルホン酸が得られる。 同様な方法において、１４−デオキシ−６，７−チトラメチレンインドラクタム Ｖが調製される。他の例として、１４−デオキシ−６，７−チトラメチレンイン ドラクタムＶの１４−ホスホン酸誘導体は、ジビラゾールホスホネートのナトリ ウム塩を１４−０−メタンスルホニル−７−オクチルインドラクタムＶと反応さ せて１４−デオキシ−１４−ジベンジルホスホニル−６，７−チトラメチレンイ ンドラクタムＶを形成し、ベンジルエステル基を接触加水素分解して遊離酸を生 成することによって調製ことができる。 保護基または合成化学の分野においてよく知られている方法によるインドラクタ ムの親化合物を使用することによって、ヒドロキシメチル部分のヒドロキシ基を 金属により置換し、次いで親電子物質と反応させて、ヒドロキシを親電子物質か ら誘導された基で置換する。この置換のための技術は有機合成の当業者とって明 らかであり、適当に保護されたまたは保護されたインドラクタムにおけるヒドロ キシメチルのヒドロキシ基のハロゲンによる置換は、金属または強い塩基の使用 による強いおよび／または堅固な親核物質の発生を可能とし、そして当業者は認 識するように、このような親核物質は構造中に炭素、水素、酸素、窒素、ケイ素 、イオウ、リン、ヒ素、ホウ素および／またはセレンを有する、非常に多様な範 囲の親電子物質と接触させて、広く変化する構造のヒドロキシメチル修飾された インドラクタムを得ることができる。多数の間の１つのアプローチとして、適当 なインドラクタムの１４−〇−メチルをアセトニル中でヨウ化ナトリウムでヨー ド化合物に転化することができる。生ずるヨウ化物はハロゲン−金属交換により 適当に活性な金属または金属を含有する試薬、例えば、マグネシウム、亜鉛、ア ルカリ金属、金属アルキル試薬などを使用して修飾して、下に示すような、前辺 てヒドロキシ基をもつ炭素原子にカルバニオン特性を得ることができる：式中、 Ｍｅｔは金属イオンであり、ＰＧ、は上に列挙したインドール窒素の保護基の１ つであり、そしてＰＧ、は不必要である（すなわち、水素またはアニオン電化で ある）か、あるいはベンジル（加水素分解により除去可能）であるか、あるいは 最終の生物活性の合成生成物の中に残留させることを意図する安定な基、例えば 、メチルまたはエチルであることができる。次いで、親電子物質、例えば、限定 なしに、アルデヒド、ケトン、エポキシドまたはオキセタンの同時の存在または 引き続く反応への添加は、反応および仕上げ後、もとのヒドロキシ基とそれが結 合したメチレンとの間に挿入された１または２以上のメチレンを有する化合物を 提供する。この方法は、とくに、親の核のアニオン性金属誘導体を、ケイ素また はリン原子に直接結合した、生物学的特異性のために選択した他の官能基に加え て、ハロゲンまたは擬ハロゲンを有する親電子試薬と接触させ、有用な生物学的 をもつ化合物を得ることによって、ヒドロキシをケイ素、リンまたは他の原子を 含有する基で置換するために有利である。 あるいは、適当に保護されたヒドロキシメチル上のヒドロキシ基を酸素してアル デヒドにし、次いで縮合または付加の化学を経て非常に広い種類の修飾されたイ ンドラクタムを生成することができる。例は、限定なしに、ウッティッヒ試薬、 ヒドロキシルアミン、またはグリニヤール試薬であろう。多数の変化を合成有機 化学の標準のテキスト、例えば、Ｊ、マーチ（Ｍａ　ｒ　ｃ　ｈ）　、前掲、に 記載されているように実施することができる。例示として、アルデヒド、１４− デオキシ−１４−オキソ−７−オクチルインドラクタムＶは、親のヒドロキシメ チル化合物を他の酸素剤のなかでもバーイオジネートで酸化することによって調 製することができる。このアルデヒドをＯ−（４−メルカプトフェニル）オキシ ム塩酸塩で処理して、〇−（４−メルカプトフェニル）オキシムを得ることがで きる。このアルデヒドは、また、Ｎｌ−（３−メトキシフェニル）セミカルバジ ドで処理して、対応するＮ’−（３−メトキシフェニル）セミカルバゾンを得る ことができる。０−（４−メルカプトフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩は、 Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩［Ａ、ヒルシュ（Ｈｉｒ ｓｃｈ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー〇、Ｍｅｄ、Ｃｈ ｅｍ、）　、２０．１５４６−１５５１　（１９７７）］から有機合成における 当業者にとっ　２て明らかな方法で調製することができる。　゛これらのアルデ ヒドは、また、適当なカルボン酸誘導体をよく知られた技術の適用により得るこ とができる。例示として、９−デスヒドロキシ−９−カルボメトキシ−６，７− チトラメリレンインドラ二′タムＶ（後述するようにして蛋白質した）をアルデ ヒド、１４−デオキシ−１４−オキソ−６，７−チトラメリレンインドラクタム Ｖに、任意のいくつかの試薬、例えば、水素化ジイソブチル還元することができ る。このアルデヒドを前述の方法でさらに修飾して、ｏ−（４−メルカプトフェ ニル）オキシムおよびＮ’−（３−メトキシフェニル）セミカルバゾンを得るこ とができる。 適当なインドラクタムポルボイド類のヒドロキシメチル基を、この分野において よ（知られている方法によりカルボン酸に酸化することができるか、あるいはこ れらのカルボン酸は上に引用した文献にに記載されている全体の合成の変法によ り調製することができる。これらの酸それら自体は本発明の有用な例であるほか に、さらに修飾されたインドラクタムの調製を可能とする。例えば、このカルボ ン酸は、ある数のよく知られている方法の任意の方法により、例えば、アシルハ ライドまたは活性エステル、例えば、Ｎ−スクシニミジルエステルへの転化によ り、縮ができる。例えば、Ｎ−ＢＯＣ−４−二トロデオキシトリプトファノール はの調製は、フェニルセレニウム誘導体を水素化トリフェニル錫で還元する［Ｄ 、クライブ（（ｌｉｖｅ）ら、ケミカル・コミュニケーションズ（Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、４１−４２　（１９７８）］か、ある いはメシレート誘導体をホウ水素化リチウムトリエチルで還元する［Ｒ，Ｗ、ホ ルダー（Ｈｏｌｄｅｒ）およびＭ。 Ｇ、マッツロ（Ｍａｔｔｕｒｒｏ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、４２．２１６８−２１６８（１９７７） か、あるいはいくつかの他のルートにより達成することができる。デオキシ誘導 体から合成は、Ｙ、エンド（Ｅｎｄｏ）ら、前掲、によりヒドロキシ誘導体につ いて記載されている方法で進行させることができる。詳しくは、生ずる置換され たインドリルバリンメチルエステルを加水分解し、そして生ずる酸をＮ−スク／ ミジルエステルに転化する。酸条件下にＧＯＣ基を切り放すと、ラクタムへの環 化が起こって、すべての４つの立体異性体、すなわち、２Ｒ，５Ｒ−１２Ｒ，５ Ｓ−１および２Ｓ、５Ｓ−１，２，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−５−メチル −２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−ピロロ（４，３，２−ｇｈ）　−１，４− ペンゾジアゾニンー３−オンを直接生成する。これらの立体異性体は、合成を光 学的に活性なＮ−ＢＯＣ−４−二トロトリプトファノールを使用して開始するか 、あるいは混合物から対称選択的なカラムのバッキングの［Ｄ、アームストロン グ（Ａｒｍｓ　ｔ　ｒｏｎｇ）　、７カ得ることができる。同様に、他の修飾さ れたインドラクタム、１−　（１−オキソブチル）−１，２，４，５，６，８− ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−ピロロ（４，３ ，２−ｇｈ）−１，４−ペンゾジアゾニンー３−オンを調製することができる。 炭素担持パラジウムの存在下にＮ−ＢＯＣ−４−二トロトリプトファノールを水 素化すると、Ｎ　（２’　）−ＢＯＣ−４−アミノデオキシトリプトフエー　ル キル化すると、Ｎ−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノプロピル］−４−インドリ ルコーグリジンメチルエステルが得られる［Ｙ、エンド（Ｅｎｄｏ）ら、Ｃｈｅ ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ　Ｉ　１．．３０．３４５７−３４６０　（１９８２）］ 。この物質を塩化ブタノイルで炭酸カリウムまたはピリジンの存在下にアシル化 すると、Ｎ−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノプロピルツー４−インドリル〕グ リシンメチルエステルが得られる。この後者の物質は、Ｙ、　エンド（Ｅｎｄｏ ）ら、前掲、（１９８６）の方法の適用により、１２．１３−　［０，０’−ビ ス（インプロピルジメチルシリル）　］　１．　２．　４．　５．　６．　８− へキサヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−ピロロ（４，３ ，２−ｇｈ）　−１゜４−ペンゾジアゾニンー３−オンに転化することができる 。対掌体、５Ｒ−ｉｙ５ｓ−は、前述したように光学的に活性な物質を使用して 開始するか、あるいは最終段階においてまた前述したようにクロマトグラフィー により分離することによって別々に得ることができる。 前述のインドラクタムおよび関係するＰ２型親のホルポイド類のヒドロキシメチ ル基における広範な変化を越えて、本発明は、また、インドラクタムの親化合物 のこのような修飾は、ヒドロキシメチルの修飾の構成後またはそれに関する交互 する方式において、化学的修飾に付される中間体中の種々の官能基の化学的安定 性の明らかな考察に依存して実施することができる。 当業者にとって明らかなように、多数のインドラクタムの親化合物は上に引用し た文献に記載されている新規の合成により修飾を実施することによりて得ること ができる。例示として、広範な種類のアルキル基を含有する７−アルキルインド ラクタムは、Ａ、コジコウスキー（Ｋｏｚ　−ｉｋｏｗｓｋｉ）ら、前掲、の方 法を種々のアルキル置換をインキサシリンに適用することによってＴＡ製するこ とができる。それ以上の例示として１．１−　（１’　−オクチル’）　−１， ２，４，５，６，８−へキサヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）− ３Ｈ−ピロロ（４，３゜２−ｇｈ）−１，４−ペンゾジアゾニンー３−オン（１ ３−Ｎ−オクチルインドラクタムＧ）を調製することができる。４−アミノイン ドールのメチルブロモアセテートのアルキル化およびピリジンの存在下の引き続 く塩化オクタノイルを使用するアシル化は、Ｎ−オクタノイル−Ｎ−（４−イン ドリル）グリシンメチルエステルを生成する。これはＡ、コジコウスキ−（Ｋｏ ｚ　ｉｋｏｗｓｋ　ｉ）ら、前掲、により記載される方法により１３−Ｎ−オク チルインドラクタムＧに転化される。対掌体は、１４−０−　［Ｎ−（Ｓ）−（ １’−ナフチル）エチルコカルバメートのシリカゲルのクロマトグラフィーおよ び引き続くトリクロロシラン−トリエチルアミンを使用する還元により、別々に 得られる。本発明のヒドロキシメチル修飾された実施態様を生成するこの物質の それ以上の修飾は、Ｙ、エンド（Ｅｎｄｏ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ）、４３．２２４１−２２４７　（１９８７）の方法に従い、ＩＮ− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１３−Ｎ−オクチルインドラクタムＧの調製 により実施される。次いで、１４−○−メタンスルホニルーＩＮ−（ｔ−ブチル オキシカルボニル）−１３−Ｎ−オクチルインドラクタムＧの調製は、上のイン ドラクタムを塩化メタンスルホニルで処理することによって調製することができ る。この物質を前述のように種々の親核物質で処理し、引き続いて塩化メチレン 中で酸、例えば、トリフルオロ酢酸でｔ−ブチルオキシカルボニルで処理すると 、−１４−デオキシ−１４−（２’　−ヒドロキシエチルチオ）−１３−オクチ ルインドラクタムＧおよび１４−デオキシ−１４−（ペンタデカフルオロ−［Ｉ Ｈ１ＩＨ］−オクチルチオ）−１３−Ｎ−オクチルインドラクタムＧは、これら のアプローチを適用することによってＴＡ製することができる。 それ以上の例示として、１．２−テトラメチレンインドラクタムＶを調製するこ とができる。この親化合物の多数の調製の１つは、４−ニトロインドールの調製 からの副生物である２−カルボエトキシ−４−二トロインドールを４−アミノ− １，２−テトラメチレンインドールへの転化の出発物質として使用する。この化 合物のアミノ基をベンジルＤ−α−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソバ レレートで、Ｔ、コラガン（Ｋｏｇａｎ）ら、前掲、に記載されている方法にお いてアルキル化すると、Ｎ−（１，２−テトラメチレンインドール−４−イル） バリンベンジルエステルが対車体として得られる。次いで、この物質を１，２− テトラメチレンインドラクタムＶにコジコウスキー（Ｋｏｇａｎ）ら、前掲、に 記載されている方法により転化することができる。この物質をさらに修飾して、 本発明のヒドロキシメチル修飾された実施態様を生成することは、前述の技術に より実施することができる。特定の例として、１４−デオキシ−１４−（２’− ヒドロキシチオ）−１，２−テトラメチレンインドラクタムＶおよび１４−デオ キシ−１４−（ペンタデカフルオロ−［ＩＨ，ＩＨ］−オクチルチオ）−Ｌ２− テトラメチレンインドラクタムＶは、１４−０−メタンスルホニル−１，２−テ トラメチレンインドラクタムＶから調製される。 他の合成は、修飾されたインドラクタム−親化合物またはヒドロキシメチル修飾 されたインドラクタムの調製の終わりまたは終わり付近において実施することが できる。多数の可能な例示の１つとして、コジコウスキー（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋ ｉ）ら、前掲、の方法またはオカベ（Ｏｋａｂｅ）ら、テトラヘトｏン（Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ）、４６：５１１３−５１２０　（’１９９０）の方法により 生成することができる７−（２′　−メチルブト−３′−エン−２′−イル）イ ンドラクタムＶ（ペンドルマイシン）、またはペンドルマイシンの誘導体をシュ ウ化水素化することができる。生ずるトリアルキルポレートまたはハロボランを 他の官能基に、よく知られている方法、例えば、Ａ、ペルター（Ｐｅｌｔｅｒ） ら、ボラン試薬（Ｂｒａｎｅ　Ｒｅａｇｅｎｔ）　、アカデミツク・プレス（Ａ ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン、１９８８、に記載されている方法に より転化することができ、これらの官能基は次のものを包含するが、これらに限 定されない：ヒドロキシ、カルボニル、アルキル、アミノおよびハロ。特定の例 において、ペンドルマイシンのｔ−プチルジメチルシリルエーテルは、ペンドル マイシンおよびイミダゾール（１：１０のモル比）のジメチルホルムアミド溶液 をｔ−プチルクロロノランで処理することによって調製することができる。この エーテルを９−ボラビシクロ［３，３，１］　ノナ（９−ＢＢＮ）で処理すると 、前者の末端のオレフィンの末端の炭素においてトリアルキルボランが得られ、 それを水酸化ナトリウム中の過酸化水素で酸素すると、第１アルコールが得られ る。このアルコールをピリジン中において酢酸無水物でアシル化し、モしてシリ ルエーテルをフッ化テトラブチルアンモニウム７−　（２’−メチル−４′−ア セトキシブタン−２′−イル）インドラクタムＶが得られる。次いで、これを１ ４−デオキシ−１４−（２’−ヒドロキシエチルチオ）　−７−（２’−メチル −４′−ヒドロキシブタン−２′−イル）または多数の他のヒドロキシメチル修 飾された誘導体に前述の方法によりおよび引き続くメタノール中の水酸化ナトリ ウムで処理してアセテートを加水分解して、広い範囲のそれ以上の転化体に変更 可能なヒドロキシ基をイルし、好ましくは分子のその位置において疎水性部分を 確立することによって転化することができる。 同様に、ケイ素およびリンを含有する化合物は、ペンドルマイシンの二重結合を 横切る５ｉ−ＨおよびＰ−Ｈ結合を有する試薬を、例えば、それぞれ、クロロ白 金酸または光／過酸化物の触媒のに影響下に添加することによって得ることがで きる。ケイ素またはリンを導入するこのような手段は、また、分子の中のどこか にビニル基を有する構造に適用することができる。例えば、ジエチルホスフィン を（−）−９−デスヒドロキシメチル−９−ビニル−７−オクチルインドラクタ ムＶの二重結合を横切って光および過酸化物触媒により促進された反応において 付加して、１４−デオキシ−１４−ジエチルホスフィニルメチル−７−オクチル インドラクタムＶを得ることができる。 適当なヒドロキシメチルの修飾の導入後の親の基の例示は、１４−デオキシ−１ ４−（ペンタデカフルオロ−［ＬＨ，ＬＨ］−オクチルチオ）−７−［２’−メ チル−４’−（Ｎ−オクチル−エチル）アミノブタンインドラクタムのクラスの このような特別に修飾された親化合物は、ヒドロキシメチル基の修飾の前後に、 ヒドロキシメチル基以外の位置においてさらに修飾して、本発明の実施態様を生 成することができる。これらの修飾を達成する手段は、有機合成の当業者とって 明らかである。 例示として、７−　（２’−アミノエチル）インドラクタムＶはインドラクタム Ｖから、Ｋ、イリエ（Ｉｒｉｅ）およびに、−コシミズ（Ｋｏｓｈｉｍｉｚｕ） 、前掲、に記載されている方法に類似する方法により調製することができる。ペ ンタデカフルオロ−［ＩＨ，ＩＨＩ−オクチルチオイソシアネート、塩化３−ト リメチルシリルプラノイルまたは塩化３−ジフェノキシホスフィニルプラノイル でこの化合物をＮ−誘導化すると、それぞれ、７−　（２’　−Ｎ’−ペンタデ カフルオロ−［ＩＨ，ＩＨＩ−オクチルウレイド）エチルコインドラクタムＶ、 ７−　［２’　−（Ｎ−（３′−トリメチルシリルプロパノイル）アミノコイン ドラクタムＶまたは７−　［２’　−（Ｎ−（３′−ジフェニルオキソホスフィ ニルプロパノイル）アミノ）エチルコインドラクタムＶが生成する。前述の方法 の適用により、種々のヒドロキシメチル修飾された誘導体は、１４−デオキシ− １４−アジド−７−（２’　−Ｎ’−ペンタデカフルオロ−［ＩＨ，ＩＨＩ−オ クチルウレイド）エチルコインドラクタムＶ、１４−デオキシ−１４−（２’− ヒドロキシエトキシ）−７−［２’　−（Ｎ−（３’−トリメチルシリルプロパ ノイル）アミノコインドラクタムＶ、１４−０−　［１’　（５’−１：：ドロ キン＋７−ｆル）］−７−［２’　−（Ｎ−（３′−ジフェニルオキソホスフィ ニルプロパノイル）アミノ）エチルコインドラクタムＶ、１４−チオキシ−１４ −メルカプト−７−（２’　−Ｎ′−ペンタデカフルオロ−［ＬＨ，ＩＨＩ　− オクチルウレイド）エチルコインドラクタムＶ、１４−デオキシ−１４−（ペン タデカフルオロ−［ＩＨ，ＩＨＩ−オクチルチオ）−７−［２’　−（Ｎ−（３ ’−トリメチルシリルプロパノイル）アミノコインドラクタム■、および１４− デオキシ−７−［２’　−（Ｎ−（３″−ジフェニルオキソホスフィニルプロパ ノイル）アミノ）エチルコインドラクタムｖ１４−スルホン酸により特別に例示 されるようにして調製することができる。 それ以上の例示として、１４−Ｏ−アセチル−２−ホルミル−７−エチルインド ラクタムＶは、１４−○−アセチルー７−ニチルインドラクタムＶをジクロロメ チルメチルエーテル−四塩化チタンで処理することによって調製することができ る［Ｋ、　イリエ（Ｉｒｉｅ）ら、Ｉｎｔ。 Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ、４３．５１３−５１９　（１９８９）］　。二ｌ−ロメタン と縮合し、次いでニトロビニル誘導体を水素化リチウムアルミニウムー塩化アル ミニウムで還元すると、２−　（２’−アミノエチル）−７−エチルインドラク タムＶが得られる。この化合物をペンタデカフルオロ−［ＬＨ，ＩＨＩ−オクチ ルチオイソシアネート、塩化トリメチルシリルプロパノイルまたは塩化３−ジフ ェノキシホスフィニルプラノイルで誘導化すると、それぞれ、７−エチル２−　 ［２’　−（Ｎ−（３″−トリメチルシリルプロパノイル）アミノ）エチル］イ ンドラクタムＶまたは７−ニチルー２−　［２’　−（Ｎ−（３’−ジフェニル オキソホスフィニルプロパノイル）アミノ）エチルコインドラクタムＶが得られ る。前述の方法の適用により、種々のヒドロキシメチル修飾された誘導体を生成 することができる。 ジアミノベンジルアルコール（Ｐ３）の多数の親化合物は、完全な合成を経て入 手可能である［参照、例えば、ウエツジ−（Ｗｅｎｄｅｒ）ン・ケミカル・ソサ イアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、１６７６　（１９８０）］。 １ｇのナトリウム金属を５０ｍ１のメタノール中に溶解し、そして０゜０４４ｍ １のこの溶液を試験管中に入れた。次いで、２．６３ｇの蒸留した２−メルカプ トエタノールを５０ｍ１のアセトニトリル中に溶解し、そして０．０４４ｍ１の この溶液を試験管に添加する。次いで、２０−デオキ／−２０−クロロホルボー ル１２．１３−ブチレートをキャップをした窒素ファッシュした試験管中の０． ２５ｍ１のアセトニトリル中に溶解した。次いで、この後者の溶液をメトキシド ／メルカプトエタノール溶液で急速に処理した。沈澱が直ちに形成した。７分後 、反応混合物から溶媒を除去し、そして１ｍｌの水および１滴の酢酸で処理した 。 この残留物を水と酢酸エチルとの間に分配し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで 乾燥した。シリカゲルの調製用液体クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸 エチル混合物で溶離すると、９．５ｍｇの２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロ キシエチルチオ）ホルボール１２．１３−ブチレートが得られ、これは結晶化す ることができなかった。 ト 実施例１からの反応混合物をさらにシリカゲルの調製用液体クロマトグラフィー にかけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離すると、５．７ｍｇの２０−デオキシ−２ ０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１２−ブチレートが得られ、この 化合物はより極性の化合物であった。この化合物は結晶化することができなかっ た。 実施例３ ２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ポルポル１２−ミリステ ート１３−アセテート １ｍｌのアセトニトリル中の０．１ｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボー ル１２−ミリステート１３−アセテートに、１０ｍ１のアセトニトリル中の２４ ５ｍｇの２−メルカプトエタノールおよび４３６ｍｇの２．　４．　６−コリジ ンを添加し、次いで０．２ｍｌのアセトニトリルおよびＯ，１ｍｌのｔ−ブチル メチルエーテル中のｓＱｍｇのジイソプロピルエチルアミンを添加した。１０分 後、この反応混合物を０．２５ｍ１のメタノール中の０．１０７ミリモルのナト リウムメトキシドおよび０．２２５ミリモルの２−メルカプトエタノールで処理 した。５分後、ナトリウムメトキシド／２−メルカプトエタノールの比率を２倍 にした。 １０分後、反応を２滴の酢酸および０．５ｍｌの水の添加によって停止させた。 有機物質を酢酸エチル中に抽出し、水で１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を０．１０７ミリモル除去した後、組成残留物を７リカゲルの調製 用液体クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル６０／４０で溶 離した。生成物は高い純度の２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチ オ）ホルボール１２−ミリステート１３−アセテートであった。この化合物は結 晶化することかで２５ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１２−ミ リステート１３−アセテートを０．２ｍｌのエチレングリコールおよび０２ｍ１ のアセトニトリル中に溶解した。この溶液を２０ｍ１のエチレングリコール中の ２００ｍｇのナトリウム金属の溶液の０．１３ｍ１で４０分かけて処理した。反 応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、そして分離した有機物質を硫酸ナト リウムで乾燥した。酢酸エチルを除去した後、粗製の２０−デオキシ−２０−ク ロロホルボール１２−ミリステート０．８ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、０ ．３１ｍ１の２−メルカプトエタノール、０．５ｍｌのアセトニトリルおよび０ ．５ｍｌメタノール中の１％のナトリウムの溶液の０．１８ｍ１で処理した。４ ０分後、追加のメタノール中の１％のナトリウムの０．０４ｍ１を添加した。 １０分後、１滴の酢酸後添加によって反応を停止させた。溶媒を除去した後、残 留物を酢酸エチルとｐＨ８のリン酸カリウムとの間で分配した。 有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルの調製用液 体クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル４５１５５で溶離した。生 成物、３７ｍｇの２０−チオキシー２Ｏ−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボ ール１２−ミリステートは、結晶化することができなかった。 ２０−デオキ／−２０−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノホルボル１２− ミリステート１３−アセテート２５ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボ ール１２−ミリステート１３−アセテートを０．４ｍｌのアセトニトリル中に溶 解した。 これに、１ｍｌのアセトニトリル中の２９．６ｍｇの２−（メチルアミノ）エタ ノールの溶液の０．１ｍｌを添加した。７０分後、追加の。 ０．１ｍｌの同一溶液を添加した。さらに７０分後、０．２ｍｌの同一溶液をさ らに添加した。６．６時間の合計の反応時間後、反応混合物を４ｍｌの塩化メチ レンで希釈し、シリカゲルの調製用液体クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ ン／メタノール９２／８で溶離し、次いでシリカゲルでさらに精製し、塩化メチ レン／メタノール９６／４で溶離した。生成物、２０−デオキシ−２０−［（２ −ヒドロキシエチル）メチルアミノコホルボール１２−ミリステート１３−アセ テート、１４ｍｇ。 は結晶化できなかった。 ′−ジフルオロフェニルアセテート）、１２−ベータ、１２−ビス（２′、４′ −ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−ジヒドロキシ−１，６（２０）、 ７−チクリアトリエン−３−オンおよび１２−ベータ。 １２−ビス（２′２１′−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−ジヒドロ キシ−７−フルオロ−１，６（２０）−チクリアトリエン−３−オン １１００ｒｎの１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテ ート）を１．５ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に設定し た。次いで、Ｏ，’５ｍｌの塩化メチレン中の２６．２ｍｇの三フッ化ジエチル アミノイオウを１分かけて滴々添加した。４０分後、さらに０．２ｍｌの三フッ 化ジエチルアミノイオウを添加した。さらに１０分後、反応混合物２ｍｌのｐＨ ８のリン酸カリウム緩衝液とともに震盪し、次いで有機物質を分離し、そして硫 酸ナトリウムで乾燥した。 反応を２回反復し、−緒にした生成物から溶媒を分離し、１０ｍ１の酢酸エチル 中に取り、底にシリカの層、中央に硫酸ナトリウムの層および上に塩化ナトリウ ムを含有する漏斗を通して吸引した。漏斗を５０ｍ１の酢酸エチルで洗浄した後 、−緒にした溶離液から溶媒を除去し、そしてヘキサン／酢酸エチル８５／１５ の溶媒混合物を使用する調製用液体クロマトグラフィーに反復してかけた。生成 物は２０−デオキシ−２０−フルオロホルボール１２．１３−ビス（２’　、４ ’　−ジフルオロフェニルアセテート）　、４０ｍｇ　：１２−ベータ、１３− ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−ジヒドロキシ −１，６（２０）、７−チクリアトリエン−３−オン、２５ｍｇ；および１２− ベータ、１３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９ −ジヒドロキシ−７−フルオロ−１，６（２０）、７−チグリアデンー３−オン 、４０ｍｇであり、これらのいずれも結晶化することができなかった。 実施例９ ４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドール５１５ｍｇの４−カ ルボメトキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドール〔ウェンダ−（Ｗｅ　 ｎ　ｄ　ｅ　ｒ）ら、ＰＮＡＳ、８３．４２１４−４２１８　（１９８６）の方 法によって調製した］を、６０ｍ１のテトラヒトフラン中に溶解した。この溶液 を水中のＩＮのＫＯＨの３ｍｌおよびまた５ｍｌのメタノールで処理した。この 混合物を８０℃に３２時間加熱した。この期間の間、さらに２．５ｍｌのＩＮの ＫＯＨを２つの部分で添加した。次いで、この混合物を水で希釈し、そして濃塩 酸で酸性化した。次いで、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して３００ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ− デカノイルアミノ）インドールを得た（６０％の収率）。融点２４８−２５０℃ 。 実施例１０ ４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールＮ−スフシミジルエ ステル １００ｍ１のアセトニトリル、１０ｍ１の塩化メチレンおよび１０１１のテトラ ヒドロフラン中の４７０ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ） インドールおよび４２７ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの懸濁液を調製し た。この懸濁液を磁気撹拌棒で激しく撹拌しながら、２０ｍ１のアセトニトリル 中の５４０ｍｇのジシクロへキシルカーポジイミドの溶液を１時間かけてゆっく り添加した。この混合物を７２時間激しく撹拌した。次いで、それを真空濃縮し 、そして酢酸エチルで希釈した。得られる混合物を濾過しておびただしい沈澱を 除去した。 濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾熾し、そして濃縮した。得られる混合物 をヘキサン／酢酸エチル５０　：　５０で処理し、次いで濾過すると、６００ｍ ｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールＮ−スクシンイ ミジルエステル、融点１５４−１５５℃、が得られた。 実施例１１ ４−　（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルカルボキシアミド）−６−（Ｎ−デ カノイルアミノ）インドール ２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の８９ｍｇの３−アミノ−１，２−プロパンジ オールの溶液に、１３６ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイル、アミノ ）インドールＮ−スクシンイミジルエステルを添加した。真空濃縮後、この混合 物をシリカゲルの調製用液体クロマトグラフィーで精製し、そして塩化メチレン ／メタノール９２：８で溶離した。 生成物、１３５ｍｇの４−　（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルカーポジイミ ド−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールをメタノール−塩化メチレンから 結晶化した、融点１３９−１４１℃。 実施例１２ ４−（２−メルカプトエチルカルボキシアミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ ）インドールおよび４−（Ｓ−２−アミノエチルチオカルボキン）−６−（Ｎ− デカノイルアミノ）インドール２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１１３ｍｇの トリエチルアミンの溶液に、まず、８６ｍｇの２−アミノエタンチオール塩酸塩 を添加し、次いで１３９ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ） インドールＮ−スクシンイミジルエステルを添加した。この溶液を４８時間撹拌 し、次いで真空濃縮した。シリカゲルおよび塩化メチレン／メタノール９６：４ を使用する調製用液体クロマトグラフィーによって精製すると、２種類の生成物 が得られた。速い溶離生成物、２３ｍｇの４−（２−メルカプトエチルカルボキ シアミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールが得られた、２００−２ ０５℃で分解。後の溶離生成物、２２ｍｇの４−（Ｓ−アミノエチルチオカルボ キシ）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールが得られた、融点１９２−１ ９３℃。 実施例１３ ４−（２−ヒドロキシメチルピペリジノカルボニル）−６−（Ｎ−デカノイルア ミノ）インドール ２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１４５ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デ カノイルアミノ）インドールＮ−スクシンイミジルエステルの溶液に、１０３ｍ ｇのピペリジンメタノールを添加した。この溶液を５日間還流加熱し、そのとき さらに１００ｍｇのピペリジンメタノールを添加し、そしてさらに１日加熱を続 けた。次いで、この溶液を真空濃縮し、シリカゲルおよび塩化メチレン／イソプ ロピルアルコ−）Ｌ／′（９３ニア）を使用する液体クロマトグラフィーによっ て精製した。このようにして、２１ｍｇの４−（２−ヒドロキシメチルピペリジ ノカルボニル−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドール、融点１２６−１２９ ℃、が得られた。 実施例１４ ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−メチル力ルパメー上 １００ｍｇのホルボール１２−ミリステート１３−アセテートを１４１のテトラ ヒドロフラン中に溶解した。この溶液に、１１．５マイクロリツトルのメチルイ ソシアネートを添加し、その直後２０マイクロリツトルのテトラヒドロフラン中 のジブチルスズジラウレートの１０重量％の溶液の２０マイクロリツトルを添加 した。３時間後、さらに１１．５マイクロリツトルのメチルイソシアネートを添 加した。６時間後、３０マ八− イクロリットルの反応溶液をシリカゲルの板ＰＬＣに適用し、そしてヘキサン／ 酢酸エチル４６１５４で展開した。ＲｆＯ，４における帯を剥がし、そして生成 物をシリカゲルからアセトンで溶離した。窒素の流れ中で溶媒を除去すると、ホ ルボール１２−ミリステート１３−アセテート２０−メチルカルバメートをガラ ス様固体として分光分析およびバイオアッセイのために得た。 実施例１５ １２−ベーターミリストイルオキシ−４，９−ジヒドロキシ−７−ヒドロキシメ チル−１，６（２０）−チクリアジエン−３−オン９８ｍｇの２０−デオキシ− ２０−クロロホルボール１２−ミリステート１３−アセテートを０．５ｍｌのテ トラヒドロフラン中に溶解した。これに、０．１５ｍ１の飽和水性塩化アンモニ ウム、０．１５ｍ１の３７％のホルマリン溶液、および５Ｑｍｇの亜鉛ダスト（ ３２５メツシユ以下）を添加した。反応混合物にふたをし、そして２４時間激し く農産した。この時間の終わりにおいて、反応混合物をｐＨ８リン酸塩緩衝液と 酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル相を窒素の流れ中で２ｍｌに体積を減 少し、そしてシリカゲルのＰＬＣ板に適用し、そしてヘキサン／酢酸エチル４６ １５４で展開した。ＲｆＯ，４５における帯を剥がし取り、そして生成物シリカ ゲルの粉末からアセトンで溶離した。 アセトンを除去すると、３．Ｑｍｇの１２−ベーターミリストイルオキシ−４， ９−ジヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−１，６（２０）　−チグリアジエン ー３＝オンをガラス様固体として分光分析およびバイオアッセイのために得た。 ０．００５ｍ１のアセトンにつき３００ピコモルの標準の化合物のホルボール１ ２−ミリステート１３−アセテートの原溶液を調製した。この溶液を使用して、 実施例３において調製した２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ ）−ホルボール１２−ミリステート１３−アセテートの４倍希釈物を調製し、４ 〜６４．０００ピコモル１０，００５ｍ１の範囲の後者の濃度を包含させた。こ れらの溶液を使用して、マウスの右の耳の内側に適用し、次いで耳の炎症／紅斑 を１−４８時間の間観察することによって後者化合物の抗炎症活性を立証した。 ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート誘導炎症の阻止は、阻害物質の 中程度および高い濃度において観察された。 同様な方法において、次の他の化合物の抗炎症活性が立証される：（ｉ）ホルボ ール１２−ミリステート１（ｉｆ）ホルボール１２．１３−ジアセテート（ｆｆ ｉ）２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１２−ミリステート１３−アセテ ート （ｆｖ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１２ ．１３−ジブチレート （Ｙ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１２− ミリステート１３−アセテート（＠）２０−デオキシ−２０−［（２−ヒドロキ シエチル）メチルアミノコホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ｖ ｉ）２０−デオキシ−２０−フルオロホルボール１２．１３−ビス（２’　、４ ’　−ジフルオロフェニルアセテート）（輯）１２−ベータ、１３−ビス（２’ 　、４’　−ジフルオロフェニルアセトキン）−４，９−ジヒドロキシ−１，６ （２０）、７−チクリアトリエン−３−オン （ｉｘ）１２−ベータ、１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセ トキン）−４，９−ジヒドロキシ−７−フルオロ−１，６（２０）、７−チクリ アジエン−３−オン（Ｘ）１２−ベーターミリストイルオキシ１３−アセトキシ −４，９−シヒドロキジ−７−ヒドロキシメチル−１，６（２０）−チクリアジ エン−３−オン；および （ｘｉ）ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート２０−メチルカルバメ ート （ｘｉｉ）２０−デスヒドロキン−２０−クロロホルボル１２．１３−ジデカノ エート （ｘｉＥ＞　２０−デスヒドロキシ−２０−タロロホルボル１２−オクチルージ メチルシリルアセテート１３−　（２′、４’　−ジフルオロフェニルアセテー ト） （ｘｔｖ）２０−デスヒドロキシ−２０−カルボキシレジニフエロール９．１３ ．１４−オルトフェニルアセテート（ｘｖ）２０−デスヒドロキン−２０−カル ポキンインゲノール３−ペンゾエート （ｘｖｉ）　６−ゾスヒドロキシメチルー２０−カルポキンメチリデンホルボル １２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート） （ｘｖｉ）　７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムｖ１４−０−　 （Ｎ’　−メチルカルバメート）（ｘｉＸ）　９−デスヒドロキシメチル−９− カルボキシインドラクタム（ＸＸ）（−）１４−デオキシ−１４−（３’　−ヒ ドロキシプロピルチオ）−７−オクチルインドラクタムＶ（ＸＸＩ）２０−デオ キシ−２０−ジメチルホスフィニルホルポル１２−ミリステート１３−アセテー トおよび（ＸＸ）２０−デオキシ−２０−ジメチルホスホニルホルボル１２−ミ リステート１３−アセテート。 １．２リツトルのクロロベンゼン中の６０ｇの４−ニトログラミン［Ｊ、Ｂ、ヘ スター（Ｈｅｓｔｅｒ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、２９，１１５８　（１９６４）コおよび５４ｇのエ チルニトロアセテートの溶液を１．５時間１００℃に加熱した。冷却後、この混 合物を濾過し、冷塩化メチレンで洗浄し、そして真空乾燥すると、５８．９ｇの エチル３−（４−ニトロ−２−インドリル）−２−ニトロプロピオネートが黄色 固体として得られた：融点１５９−１６０．５℃。他のｌ１ｇを濾液からヘキサ ンを使用する希釈、調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：塩化メチレン／酢 酸エチル（９０：　１０）］およびメタノールからの再結晶化により回収された 。 構造はＮＭＲにより確証された。 １００ｍ１のテトラヒドロフランおよび１００ｍ１のエタノール中のプロピオネ ートの溶液に、７２１ｍｇの１０％の炭素担持パラジウムを添加した。７０分後 、この混合物をセライトで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を真空濃 縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／テトラヒドロフラ ン（６０：　４０）］により精製後、５．５ｇのエチル３−（４−アミノ−２− インドリル）−２−ニトロプロピオネートが灰色固体として得られた、融点１１ ０−１１２℃。 、構造はＮＭＲにより確証された。 ４０ｍ１のジメチルホルムアミド中の８．６ｇの３−メチル−２−オキソブタン 酸のナトリウム塩を１７ｍ１のジメチルホルムアミド中の６３ミリモルの塩化水 素で処理して調製された溶液に、４５ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中 の１０ｇのエチル３−（４−アミノ−２−インドリル）−２−ニトロプロピオネ ートを添加した。生ずる混合物を氷水洛中で冷却した後、４５ｍ１のＮ、　Ｎ− ジメチルホルムアミド中の６ｇのシアノホウ水素化ナトリウムの溶液を１５分か けて添加した。添加の完結後、この混合物を室温に３０分かけて加温し、次いで ２００ｍ１の水を添加し、そしてこの混合物を２Ｎの塩酸で酸性化した。この溶 液を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、周囲温度よりわずかに高い温度において真空濃縮すると、Ｎ−［ ４−［３−（２’　−二トロー２′−カルボエトキシ）エチルコインドリルコバ リンを含有する粗製混合物が得られた。 ２５０ｍ１のアセトニトリル中のこの粗製残留物および７．２ｇのＮ−ヒドロキ シスクシンイミドの冷却した溶液に、３５ｍ１のアセトニトリル中の１５．５ｇ のジヒドロキシカーポジイミドを添加した。４０分後、２．７ｍｌの氷酢酸を添 加した。さらに２０分後、この混合物を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。 濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮す ると、粗製のＮ−［４−［３−（２′　−二トロー２′−カルボエトキシ）エチ ル］インドリルコバリンＮ−スクシミジルエステルが得られた。他のバッチと一 緒にしそして調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／テトラヒドロ フラン（５４：　４３）］により精製すると、２４．４ｇ　（９１％の収率）の エステルがガムとして得られた。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルに　−より 確証された。 ２００ｍ１のメタノール中のＮ−［４−［３−（２’　−ニトロ−２′−カルボ エトキシ）エチルコインドリルコバリンＮ−スフシミジルエステルの溶液に、１ １．５ｍｌのラネーニッケルのスラリーを添加した。 この混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置上で約５０ｐｓｉの水素下に３５分間震農 産た。上澄み液をデカンテーションにより除去し、そして真空濃縮した。いくつ かのこのような粗製混合物を一緒にし、そして調製用液体クロマトグラフィー［ シリカ：ヘキサン／テトラヒドロフラン（６０：　４０）］により精製すると、 ３．２３ｇ　（３１％の収率）のＮ−デスメチル−９−デスヒドロキシメチル− ９−カルボメトキシインドラクタムｖ１融点１９５−５℃（分解）および２．１ ３ｇ　（２０，５％の収率）のＮ−デスメチル−９−デスヒドロキシメチル−９ −カルボメトキシ−エビーインドラクタムＶ１融点２０６−８℃（分解）が得ら れた。これらの化合物の構造はＮＭＲおよび質量スペクトルによりおよび、それ ぞれ、既知のインドラクタムＶおよびエピ−インドラクタムＶへの転化により確 証された。 １．５ｍｌの水を含有する２０ｍ１のアセトニトリル中の２０４ｍｇのＮ−デス メチル−９−デスヒドロキシメチル−９−カルボエトキシインドラクタムＶｎｏ 溶液に、４００μｍの３７％の水性ホルムアルデヒドを添加した。２０分後、１ ８３ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。この混合物を室温において ３時間撹拌した後、ホスフェート結合（ｐＨ２）を添加した。次いで、この混合 物を真空濃縮した後、水で再希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した 。生ずる固体を調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／テトラヒド ロフラン（６０：　４０）］により精製すると、１６７ｍｇの９−デスヒドロキ シメチル−９−カルボエトキシインドラクタムＶが得られた。 構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された。 ２３ｍ１のメタノール中の１６０ｍｇの９−デスヒドロキシメチル−９−カルボ エトキシインドラクタムＶの溶液に、２．３ｍ］の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加 した。１時間後、２Ｎ塩酸を混合物が酸性となるまで添加し、次いでそれを真空 中で小さい体積に濃縮した。次いで、残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで 抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮すると、 ９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシインドラクタムＶが白色固体として 得られた。 実施例１８ ９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシ−エビ−インドラクタム■９０μｌ の水を含有する１ｍｌのアセトニトリル中の１０ｍｇのＮ−デスメチル−９−デ スヒドロキシメチル−９−カルボエトキシ−エピ−インドラクタム■の溶液に、 ２０μｍの３７％の水性ホルムアルデヒドを添加した。１５分後、９ｍｇのシア ノホウ水素化ナトリウムを添加した。この混合物を室温において３，５時間撹拌 した後、ホスフェート緩
【 新液（ｐ　Ｈ２）を添加し、そしてこの混合物を水でさらに希釈し、そして酢酸 エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮 すると、粗製の９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシ−エビ−インドラク タムＶが得られた。 ２ｍ］のメタノール中の９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシ−エビ−イ ンドラクタムＶの溶液に、１５０ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。５０ 分後、２Ｎ＃１酸を混合物が酸性となるまで添加し、次いでそれを水で希釈し、 そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし て真空濃縮すると、９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシ−エピ−インド ラクタムＶの残留物が得られた。構造は９−デスヒドロキシメチル−９−カルボ メトキシ一二ビーインドラクタムＶにエタノール中のジアゾメタンで処理して転 化して確証された 実施例１９ ９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシインドラクタムＶＮ−スクシミジル エステル ７ｍｌのアセトニトリル中の１３７ｍｇの９−デスヒドロキシメチル−９−カル ボキシインドラクタムＶおよび６６ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの溶液 に、３ｍｌのアセトニトリル中の１１９ｍｇのジヒドロキシカーポジイミドを添 加した。約１時間後、反応混合物を濾過し、次いで真空濃縮した。調製用液体ク ロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／テトラヒドロフラン（７０：　３０）Ｅ により精製すると、１３６ｍｇの９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキンイ ンドラクタムＶＮ−スクシミジルエステルが得られた。 −〇− 実施例２０ １１ｍｇの３−アミノ−１，２−プロパンジオールおよび１ｍｇの４−ジメチル アミノピリジンに、２５０μｌの塩化メチレンおよび０．　４ｍｌのテトラヒド ロフラン中の２５ｍｇの９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシインドラク タムＶＮ−スクシミジルエステルを添加した。 ５時間後、この混合物を真空濃縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ ：塩化メチレン／イソプロピルアルコール（８５：１５）；次いでｏＤＳシリカ ：アセトニトリル／水（３３：６７）’］後、１０．５ｇの９−デスヒドロキン メチル−９−［Ｎ−（２’　、３’　−ジヒドロキシ）プロピル］カルボキシア ミドインドラクタムＶおよび９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　、 ３’−ジヒドロキシ）プロピル］カルボキシアミドーエピ−インドラクタムＶが 得られた。これらの化合物の構造は質量スペクトルにより確証された。 ３０ｍｇのグリセロールおよびＩｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに、２５０ μｌの塩化メチレンおよび０．４ｍｌのテトラヒドロフラン中の９−デスヒドロ キシメチル−９−カルボキシインドラクタムＶＮ−スクンミジルエステルを添加 した。２０時間後、混合物を真空濃縮した。 調製用液体クロマトグラフィ−ロシリカ：塩化メチレン／イソプロピルアルコー ル（９１：９Ｌ次いでＯＤＳノリカニアセトニトリル／水（３６：　６４）］後 、１３．３ｍｇの９−デスヒドロキシメチル−９−（２’　、３’−ジヒドロキ シ）カルボキシプロピルインドラクタムＶおよび１．２ｍｇの９−デスヒドロキ シメチル−９−（２’　、３’　−ジヒドロキシ）カルボキシプロピル−エピ− インドラクタムＶが得られた。 これらの化合物の構造は質量スペクトルにより確証された。 ２９ｍｇの２−グリコサミン塩酸塩、１９ｍｇのトリエチルアミンおよび１ｍｇ の４−ジメチルアミノピリジンに、２５０ｍ１の塩化メチレンおよび０．４ｍｌ のテトラヒドロフラン中の２５ｍｇの９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキ シインドラクタムＶＮ−スクシミジルエステルを添加した。７．５時間後、この 混合物を真空濃縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ；塩化メチレン ／メタノール（８０：２０）、次いで○ＤＳシリカ：アセトニトリル／水（１， ２％のトリエチルアミン）（２１ニア９）］後、１２．４ｍｇの９−デスヒドロ キシメチル−９−［Ｎ−（２’−グルコシル）コカルボキシアミドインドラクタ ムＶおよび２．４ｍｇの９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２′−グルコ シル）コカルボキシアミドーエピーインドラクタムＶが得られた。 実施例２３ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）９−デスヒドロキシメチ ル−９−［Ｎ−（２’　−カルボキシ）エチル］カルボキシアミドインドラクタ ムＶ。 （ｉ　１）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　−ヒドロキシ）エチ ル］カルボキシアミドインドラクタム■：（ｉｉｉ）９−デスヒドロキシメチル −９−ＥＮ−（２’　−ヒドロキシ）エチルコチアカルボキシアミドインドラク タムＶ：（ｉｖ）９−デスヒドロキシメチル−９−（２’−ヒドロキシ）カルボ キシエチルインドラクタムＶ： （ｖ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　、３’　−ジヒドロキシ ）プロピル］カルボキシアミドインド−７−オクチルラクタムＶ： （ｖｉ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　−カルボキシ）エチル コカルボキシアミドー７−インドラクタムＶ：（ｖｉｉ）９−デスヒドロキシメ チル−９−［Ｎ−（２’　−ヒドロキシ）エチルコカルボキシアミド−７−オク チルインドラクタムＶ（ｖｉｉｉ）９−デスヒドロキンメチル−９−［Ｓ−（２ ’　−ヒドロキシ）エチル］チアカルボキン−７−オクチルインドラクタムＶ（ ｉｘ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　、３’　−ジヒドロキソ ）プロピル］カルボキシアミド−７−オクチルーニピーインドラクタムＶ： （ｘｉ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　−カルボキシ）エチル コカルポキンアミドー７−オクチルーエピーインドラクタムＶ；　（ｘｉｉ）９ −デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２′　−カルボキン）エチル］カルボキ ンアミド−７−オクチルーロつ 一二ビーインドラクタム■； （ｘｉｉｉ）９−デスヒドロキシ−９−［Ｓ−（２’　−ヒドロキシ）エチルコ チアカルポキン−７−オクチルーエピーインドラクタムＶ； （ｘｉｖ）９−デスヒドロキシメチル−９−（２’−ヒドロキシ）カルボキシエ チル−７−オクチル−エピ−インドラクタムＶ：（ｘｖ）９−デスヒドロキシメ チル−９−［Ｎ−（２’　−カルボキン）エチル］カルボキシアミド−６，７− チトラメチレンインドラクタムＶ； （ｘｖｉｉ）９−デスヒドロキシメチル−９−口Ｎ−（２’　−ヒドロキシ）エ チル］カルボキンアミド−６，７−チトラメチレンインドラクタムＶ： （ｘｖｉ　ｉ　１）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｓ−（２’　−ヒドロキ シ）エチル］チアカルボキン−６，７−チトラメチレンインドラクタムＶ； （ｘｉｘ）９−デスヒド口キ／メチル−９−（２’−ヒドロキシ）カルボキンエ チル−６，７−チトラメチレンインドラクタムＶ：（ｘｘ）９−デスヒドロキシ メチル−９−［Ｎ−（２’　、３’　−ジヒドロキシ）プロピル］カルボキンア ミド−７−オクチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタム Ｖ：（ｘｘｉ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　−カルボキン） エチル］カルボキンアミド−７−オクチル−１２−デスイソフロヒル−１２−ベ ンジルインドラクタム■。 （ｘｘｉｉ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２’　−カルポキシ）エ チル］カルボキシアミド−７−オクチル−１２−ベンジルインドラクタムＶ； （ｘｘｉ　ｉ　１）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｓ−（２’　−ヒドロキ シ）エチル］チアカルボキン−７−オクチル−１２−デスイソプロピル−１２− ベンジルインドラクタムＶ；および（ｘｘｉｖ）９−デスヒドロキシメチル−９ −（２’　−ヒドロキシ）カルボキシエチル−７−オクチル−１２−デスイソプ ロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ０ 実施例２４ １４−０−　［Ｎ−（Ｓ）−（１’−ナフチル）エチル］カルバモイル−７−オ クｆｋ−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムｖおよび１４−０−［Ｎ−（Ｓ）− （１’−ナフチル）エチル］カルバモイル−（９Ｒ１１２Ｒ）−インドラクタム ■ １５ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の１３９ｍｇのラセミ体の７−オクチルイ ンドラクタムＶ　［Ｋ、イリエ（Ｉｒｊｅ）ら、Ａｇｒｉｃ。 Ｂｉｏｌ、Ｃｈｍ、　、互旦、２６７９におけるように調製した］の溶液に、３ ｍ】のテトラヒドロフラン中の５６ｍｇのジブチル錫ジラウレートおよび４８ｍ ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。この溶液に、４４５ｍｇの（Ｓ） −１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートを２つの部分で２日間かけて添加 した。次いで、この混合物を真空濃縮し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間 に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。調製用液 体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／テトラヒドロフラン（７５：　２５ ）後、２００ｍｇのジアステレオマーが得られた。この混合物の反復したタロマ ドグラフィー［湿潤シリカゲル：ヘキサン／湿潤酢酸エチル（６３：　３５）］ により、８７ｍｇの純粋な１４−０−　［Ｎ−（Ｓ）−（１’　−ナフチル）エ チル］カルバモイル−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶおよ び９６ｍｇの純粋す１４−０−　［Ｎ　−（Ｓ）　（１’　−す７チル）エチル ］カルバモイル−（９Ｒ，１２Ｒ）−インドラクタムＶが得られた。これらの化 合物の構造は、それぞれ、既知の（−）−７−オ　−クチルインドラクタムＶお よび（＋）−への還元により確証された。 実施例２５ １４−０−　［Ｎ−（Ｒ）−（１’−ナフチル）エチルコカルバモイル−（９Ｓ 、１２Ｓ）−インドラクタムｖおよび１４−０−口Ｎ−（Ｒ）−（１′−ナフチ ル）エチルコカルバモイルー（９Ｒ，１２Ｒ）−インドラクタムＶ ８０ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の２．３ｇのラセミ体のインドラクタムＶ および５６９ｍｇのジブチル錫ジラウレートおよび５６０ｍｇの４−ジメチルア ミノピリジンの溶液に、２．４ｇの（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルイソシ アネートを添加した。室温において２４時間撹拌した後、この混合物を真空濃縮 し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキ サン／テトラヒドロフラン（５５：　４５）］後、３．６５ｇのジアステレオマ ーの混合物が得られた。この混合物の反復するクロマトグラフィー［湿潤シリカ ゲル；ヘキサン／湿潤酢酸エチル（６５：３５）］により、１．９２゜ｇの１４ −０−　ＣＮ−（Ｒ）　−（１’−ナフチル）エチルコカルバモイル−（９Ｓ、 １２Ｓ）−インドラクタムＶおよび１．７７ｇの１４−〇−［Ｎ−（Ｒ）−（１ ’−ナフチル）エチル］カルバモイル＝（９Ｒ１１２Ｒ）−インドラクタムＶが 得られた。これらの化合物の構造はＮＭＲにより、真性の（−）−インドラクタ ム■から調製した１４−０−［Ｎ−（Ｒ）−（１’−ナフチル）エチル］カルバ モイル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶとの比較により、および既知の（ ＋）−インドラクタムＶおよび（−）−インドラクタムＶへの還元により確証さ れた。 実施例２６ １４−０−　（Ｎ−１チル）ｈルバモイル−７−ｒクチに−（９Ｓ、１２Ｓ）− インドラクタムＶ ０．５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３ｍｇのジブチル錫ジラウｉ８・−４ および２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液を、５ｍｇの（−）−７−オ クチルインドラクタムＶに添加した。次いで５μｍのメチルイソシアネートを添 加した。室温において４時間後、この混合物を窒素雰囲気下に濃縮し、そして調 製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／テトラヒドロフラン（７０： 　３０）］により精製すると、５ｍｇの１４−Ｏ−（Ｎ−メチル）カルバモイル −７−オクチル＝（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶが得られた。 実施例２７ １８ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の１０５ｍｇのラセミ体のインドラクタム Ｖ、４１ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび５７ｍｇのジブチル錫ジラウ レートの溶液に、１５０μｍのメチルイソシアネートを２つの部分で１５時間か けて添加した。最終の添加後１時間に、この混合物を真空濃縮し、そして残留物 をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶化すると、１００ｍｇのｒａｃ −１４−０−（Ｎ−メチル）カルバモイルインドラクタムＶが得られた、融点１ ８４−１８５℃。 実施例２８ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１４−０−　（Ｎ−エチ ル）カルバモイルインドラクタムＶニー　（ｉ　Ｄ　１４−０−　（Ｎ−メチル ）チオカルイくモイルインドラクタムＶ： （ｉ　］１）１４−０−　（Ｎ−ベンジル）カルバモイルインドラクタムＶ。 （ｉｖ）１４−○−（Ｎ−エチル）カルバモイル−７−オクチルインドラクタム Ｖ； （ｖ）１４−０−　（Ｎ−メチル）チオカルバモイル−７−オクチルインドラク タムＶ： （ｖ　１）１４−０−　（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−７−オクチルインドラ クタムＶ。 （ｖ　ｉ　１）１４−０−　（Ｎ−メチル）カルバモイル−７−オクチル−エビ −インドラクタムＶ。 （Ｖ　ｉ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（Ｎ−エチル）カルバモイル−７−オクチル ーニビーインドラクタムＶ； （ｉｘ）１４−０−　（Ｎ−メチル）チオカルバモイル−７−オクチルーニビー インドラクタムＶ； （ｘ）１４−０−　（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−７−オクチルーニピーイン ドラクタムＶ： （ｘ　１）１４−０−　（Ｎ−メチル）カルバモイル−６，７−テトラメチレン インドラクタムＶ： （ｘｉ　１）１４−０−　（Ｎ−エチル）カルバモイル−６，７−チトラメチレ ンインドラクタムＶ： （ｘｉ　ｉ　１）１４−０−　（Ｎ−エチル）チオカルバモイに−５，７−チト ラメチレンインドラクタムＶ； （ｘｉｖ）１４−０−　（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−６，７−テト　−ラメ チレンインドラクタムＶ： （ｘｖ）１４−０−　（Ｎ−メチル）カルバモイル−７−オクチル−１２−デス イソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ；（ｘｖｉ）１４−０−　（Ｎ −エチル）カルバモイル−７−オクチル−１２−デスインプロピル−１２−ベン ジルインドラクタムＶ：（ｘｖｉ　１）１４−０−　（Ｎ−メチル）チオカルバ モイル−７−オクチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタ ムＶ： （ｘｖｊ　ｉ　１）１４−〇−（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−７−オクチル− １２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ： （ｘｉ　ｘ）１４−０−　（Ｎ−エチル）カルバモイルテレオシジンＢ；（ｘｘ ）１４−〇−（Ｎ−メチル）カルバモイルテレオシジンＢ：５００μｍの無水テ トラヒドロフラン中の１２ｍｇのｒａｃ−１４−〇−（Ｎ−メチル）カルバモイ ルインドラクタムＶに、はぼ２ｍｇの水素化ナトリウム（油中の５０％の分散液 ）を添加し、次いで３０ｍ１のジフェニルクロロホスフェートを２つの部分で添 加した。２〜３時間後、薄層クロマトグラフィーの分析［シリカ：塩化メチレン ／メタノール（９５：　５）］により、］出発ｒａｃ−１４−０−（Ｎ−メチル ）ｈｋパモイルインドラクタムＶ　（Ｒｆ＝０．３６）はｒａｃ−１４−０−（ Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−ジフェニルホスホリル−インドラクタムＶ （Ｒｆ＝０．４３）に転化されたことが示された。 ｒａｃ−１４−０−（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフェニル ホスホニウム）エチルインドラクタム１ｖ１メタンスルホネート塩 氷水浴中の０．７５ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｒａｃ−１４− ０−（Ｎ−メチル）カルバモイルインドラクタムＶに、８ｍｇの水素化ナトリウ ム（油中の６０％の分散液）を添加した。約１０分後、この溶液を２０ｍｇの臭 化２−メタノールスルホニルオキシエチルトリフェニルホスホニウム（臭化２− ヒドロキシエチルトリフェニルホスホニウムから調製した）を添加した。１時間 後、この混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ２ ）との間に分配した。 粗製混合物をメタノールの中に取り、メタノール中の少量のメタンスルホン酸で 処理し、そして再濃縮した。薄層クロマトグラフィーの分析［シリカ：塩化メチ レン／メタノール（９０：　１０）］により、］出発ｒａＣ−１４−０−（Ｎ− メチル）カルバモイルインドラクタムＶ（Ｒｆ＝０．６３）はｒａｃ−１４−０ −（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフェニルホスホニウム）エ チルインドラクタムＶ１メタンスルホネート塩（Ｒｆ＝０．５７）に転化された ことが示された。 実施例３１ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１４−０−　（Ｎ−メチ ル）チオカルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフェニルホスホニウム）エチルイン ドラクタムｖ１メタンスルホネート塩： （ｉ　ｉ）　１４−０−　（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリ フェニルホスホニウム）エチルインドラクタムｖ１メタンスルホネート塩。 （ｉ　ｉ　０１４−〇−（Ｎ−メチル）チオカルバモイル−１−Ｎ−（２−トリ フェニルホスホニウム）エチルー二ピーインドラクタムＶ１メタンスルホネート 塩： （ｉ　ｖ）　１４−Ｏ−（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフ ェニルホスホニウム）エチルー二ピーインドラクタムｖ１メタンスルホネート塩 。 （ｖ）１４−０−　（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−）リフェニル ホスホニウム）エチルー二ピーインドラクタムＶ１メタンスルホネート塩。 （ｖｉ）１４−〇−（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフェニル ホスホニウム）エチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンンルインドラクタ ムＶ１メタンスルホネート塩：（ｖ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（Ｎ−ベンジル） カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフェニルホスホニウム）エチル−１２−ベン ジルインドラクタムＶ、メタンスルホネート塩： （ｖｉｉｉ）１４−〇−（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフ ェニルホスホニウム）エチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインド ラクタム■、メタンスルホネート塩。 氷水浴中の０．７５ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１６ｍｇのｒａ ｃ−１４−０−（Ｎ−メチル）カルバモイルインドラクタムＶに、８ｍｇの水素 化ナトリウム（油中の６０％の分散液）を添加した。 約１０分後、２０ｍ１のブロモメチルトリメチルシランを添加した。１時間後、 この混合物を真空濃縮し、そして残留物を酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ８ ）との間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。 薄層クロマトグラフィーの分析［ンリカ、塩化メチレン／メタノール（９５・５ ）により、ｒａｃ−１４−〇−（Ｎ−メチル）カルバモイルインドラクタムＶ（ Ｒｆ＝Ｏ１３６）はｒａｃ−１４−０−（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ− ）リンチルシリルメチルーインドラクタムＶ　（Ｒｆ＝０．５９）に転化された ことが示された。 実施例３３ 同様な方法において、次の化合物が調製される。 （ｉ）１４−○−（Ｎ−メチル）チオカルバモイル−１−Ｎ−トリメチルシリル メチルインドラクタムＶ。 （ｉ　ｉ）　１４−０−　（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１−Ｎ−トリメチル シリルメチルインドラクタムＶ。 （ｉ　ｉ　１）１４−０−　（Ｎ−メチル）チオカルバモイル−１−Ｎ−トリメ チルシリルメチル−エビ−インドラクタムＶ：（ｉｖ）１４−０−　（Ｎ−ベン ジル）カルバモイル−１−Ｎ−トリメチルシリルメチル−エビ−インドラクタム Ｖ：（ｖ）１４−０−　（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−トリメチルシリ ルメチル−エビ−インドラクタムｖ：　。 （ｖ　１）１４−０−　（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−トリメチルシリ ルメチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムｖ１メタン スルホネート塩。 （ｖ　ｉ　１）１４−０−（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１−Ｎ−トリメチル シリルメチル−１２−ベンジルインドラクタムｖ１メタンスルホネート塩： （ｖ　ｉ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１−Ｎ−ト リメチルシリルメチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタ ムＶ、メタンスルホネート塩。 実施例３４ １４−０−［（ジイソプロピルアミノ）メトキシコホスフィニル−７−オクチル ー（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶ１８０μｌの無水塩化メチレン中の５ｍ ｇの（−）−７−オクチルインドラクタムＶに、１５μＩのジイソプロピルエチ ルアミンを添加し、次いで７μｍのＮ、　Ｎ−ジイソプロピルメチルホスホルア ミジン酸を添加した。０．５時間後、薄層クロマトグラフィーの分析［シリカ： ヘキサン／酢酸エチル（４５・５５）］により、出発（−）−７−オクチルイン ドラクタムＶ　（Ｒｆ＝０．１７）は１４−０−ｒ（ジイソプロピルアミノ）メ トキンコホスフィニル−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶ（ Ｒｆ＝Ｏ１７２）に転化されたことが示された。 実施例３５ １４−０−［（ジメチル）チオホスホリル−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）− インドラクタムＶ ５μｌのピリジンを含有する２００ｍ１の無水塩化メチレン中の５ｍ　−ｇの（ −）−７−オクチルインドラクタムＶに、１４μｌのジメチルクロロチオホスフ ェートおよびほぼ１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。２時間後 、薄層クロマトグラフィーの分析［シリカ；塩化メチレン／メタノール（９５： 　５）］により、出発（−）−７−オクチルインドラクタムｖ（Ｒｆ＝０．３２ ）は１４−０−［（ジメチル）チオホスホリル−７−オクチル＝（９Ｓ、１２Ｓ ）−インドラクタムＶ（Ｒｆ＝０．３６）に転化されたことが示された。 実施例３６ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１４−０−　（ジメチル ）ホスホリルインドラクタムＶ：（ｉ　１）１４−○−（テトラメチル）ホスホ ロジアミジルインドラクタムＶ： （ｉ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（ジエチル）ホスホニルインドラクタムＶ：（ｉ ｖ）１４−０−　［ビス（２’　、２’　、２’　−ト’Ｊりｏｏｘチル）］ホ ホスホニルインドラクタムＶ ：ｖ）１４−〇−（ジメチル）チオホスホリルインドラクタムＶ：（ｖｉ）１４ −０−　（ジメチル）ホスホリル−７−オクチルインドラクタムＶ： （ｖｉ　１）１４−０−　（テトラメチル）ホスホロジアミジル−７−オクチル インドラクタムＶ； （ｖｉ　ｉ　１）１４−０−　（ジエチル）ホスホニル−７−オクチルインドラ クタムＶ； （ｉｘ）１４−ＯｒＣビス２’　、２’　、２’　−トリクロロエチル）］］ホ スホリルー７−オクチルインドラクタムＶ（ｘ）１４−０−（ジメチル）チオホ スホリル−７−オクチルーニピーインドラクタムＶ： （ｘＤ１４−０−（ジメチル）ホスホリル−７−オクチルーニビーインドラクタ ムＶ。 （ｘ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（テトラメチル）ホスホロジアミジル−７−オク チルーエピーインドラクタムＶ： （ｘ　ｉ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（ジエチル）ホスホリル−７−オクチルーニ ピーインドラクタムＶ： （ｘ　１ｖ）１４−０−　（ジメチル）ホスホリル−６，７−チトラメチレンイ ンドラクタムＶ： （ｘｖ）１４−０−　（ジメチル）ホスホリル−６，７−チトラメチレンインド ラクタム■： （ｘｖｉ）１４−○−（テトラメチル）ホスホウジアミジル−６，フーチトラメ チレンインドラクタムＶ； （ｘｖ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（ジエチル）ホスホニル−６，７−チトラメチ レンインドラクタムＶ： （ｘｖ　ｉ　ｉ　ｉ）　１４−０−１ビス（２’　、２’　、２’　−トリクロ ロエチル）コホスホリルー６．７−チトラメチレンインドラクタムＶ。 （ｘ　１ｘ）１４−０−　（ジメチル）チオホスホリル−６，７−チトラメチレ ンインドラクタムＶ； （ｘｘ）１４−０−（ジメチノリチオホスホリル−７−才りチル＝１２−デスイ ソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ：（ｘｘｊ）１４−０〜（ジメチ ル）ホスホリル−７−オクチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルイン ドラクタムＶ；（ｘｘ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（テトラメチル）ホスホロジア ミジルー７〜オクチルインドラクタムＶ： （ｘｘｉ　ｉ　１）１４−○−（ジエチル）ホスホニル−７−オクチル−１２− デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタム■；（ｘｘ　ｉ　ｖ）　１４ −０−　［ビス（２’　、２’　、２’　−１−リクロロエチル）］］ホスホリ ルー７−オクチルー１２デスインプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ； （ｘｘｖ）１４−０−　（ジメチル）ホスホリルテレオシジンＢ：（ｘｘｖ　１ ）１４−０−　（テトラメチル）ホスホロジアミジルテレオンジンＢ： （ｘｘｖ　ｉ　ｉ）　１４−０−　（ジエチル）ホスホニルテレオシジンＢ：（ ｘｘｖ　ｉ　ｉ　ｉ）　１４−０−　Ｃビス（２’　、２’　、２’　−トリク ｏ。 エチル）〕ホスホリルテレオシジンＢ：および（ｘｘｉ　ｘ）１４−０−　（ジ メチル）チオホスホリルテレオシジンＢ０実施例３７ １４−デオキシ−１４−（３’　−ヒドロキシ）プロピルチオ−７−オクチル− （９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶ１．３ｍｇのナトリウムメトキシドを含有 する１５０μｌのメタノール中の６ｍｇの３−メルカプト−の溶液に、３００μ ｌのアセトニトリル中のほぼ６ｍｇの１４−〇−メタンスルホニル−７−オクチ ル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶ　（（−）−７−ツーオクチルインド ラクタムＶから調製した）を添加した。２０時間後、この混合物を酢酸エチルで 希釈し、そしてリン酸塩緩衝液（ｐＨ２およびｐＨ８）で２回洗浄した。硫酸ナ トリウムで乾燥した後、有機層を窒素の流れ下に濃縮し−た。薄層クロマトグラ フィーの分析［シリカ；塩化メチレン／メタノール（９６：４）］により、出発 １４−０−メタンスルホニル−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタ ムＶ　（Ｒｆ＝０．６７）は１４−デオキシ−１４−（３’　−ヒドロキシ）プ ロピルチオ−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラフ９ＬＶ　（Ｒｆ＝０ ．２２）１．：：ｕ化すしたことが示された。 実施例３８ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１４−デオキシ−１４− ブチルチオ−７−オクチルインドラクタムＶ： （百）１４−デオキシ−１４−（２’　−ヒドロキシ−１′−メチル）エチルチ オ−７−オクチルインドラクタムＶ：（ｉｉｉ）１４−デオキシ−１４−（２’ 　−カルボキシ）エチルチオ−７−オクチルインドラクタムＶ： （ｉｖ）１４−デオキシ−１４−（２’−アミノ）エチルチオ−７−オクチルイ ンドラクタムＶ： （ｖ）１４−デオキシ−１４−（３’−ヒドロキシメチル）フェニルチオ−７− オクチルインドラクタムＶ。 （Ｖｉ）１４−デオキシ−１４−プロピルチオ−７−オクチルーニビーインドラ クタムＶ： （ｖｉｉ）１４−デオキシ−１４−（２’−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル チオ−７−オクチルーニチルチオ：（ｖｉｉｉ）１４−デオキシ−１４−（２’ −カルボキシ）エチルチオ７フーオクチルーエピーインドラクタムＶ：（ｉｘ） １４−デオキシ−１４−（２’　−アミノ）エチルチオ−７−オクチルーニビー インドラクタムＶ。 （ｘ）１４−デオキシ−１４−（３’−ヒドロキシメチル）フェニルチオ−７− オクチルー二ビーインドラクタムＶ：（ｘｉ）１４−デオキシ−１４−（２’− ヒドロキシ）エチルチオ−７−オクチルーニビーインドラクタムＶ：（ｘｉｉ） １４−デオキシ−１４−プロピルチオ−６，７−チトラメチレンインドラクタム Ｖ。 （ｘｉ　ｉ　１）１４−デオキシ−１４−（２’　−ヒドロキシ−１′　−メチ ル）エチルチオ−６，７−チトラメチレンインドラクタムＶ：（ｘｉｖ）１４− デオキシ−１４−（２’−カルボキシ）エチルチオ−６，７−チトラメチレンイ ンドラクタムＶ：（ｘｖ）１４−デオキシ−１４−（２’−アミノ）エチルチオ −６゜７−チトラメチレン： （ｘｖｉ）１４−デオキシ−１４−（３’−ヒドロキシメチル）プロピルチオ− ６，７−チトラメチレンインドラクタムＶ：（ｘｖｉｉ）１４−デオキシ−１４ −（２’−ヒドロキシ）エチルチオ−６，７−チトラメチレンインドラクタムＶ ：（ｘｖｉｉｉ）１４−デオキシ−１４−７−オクチル−１２−デスイソプロピ ル−１２−ベンジルインドラクタムＶ；（ｘｉｘ）１４−デオキシ−１４−（２ ’　−ヒドロキシ−１′　−メチル）エチルチオ−７−オクチル−１２−デスイ ソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ； （ｘｘ）１４−デオキシ−１４−（２’　−カルボキシ）エチルチオ−７−オク チル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ： （ｘｘｉ）１４−デオキシ−１４−（２’−アミノ）エチルチオ−７＝オクチル −１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ： （ｘｘｉｉ）１４−デオキシ−１４−（３’−ヒドロキシメチル）フェニルチオ −７−オクチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ。 （ｘｘ　ｉ　ｊ　１）１４−デオキシ−１４−（２’−ヒドロキシ）エチルチオ −７−オクチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ： （ｘｘｉｖ）１４−デオキシ−１４−プロピルチオテレオシジンＢ。 （ｘｘｖ）１４−デオキシ−１４−（２’　−ヒドロキシ−１′−メチル）エチ ルチオテレオンシンＢ： （ｘｘｖｉ）１４−デオキシ−１４−（２’　−カルボキシ）エチルチオテレオ シジンＢ： （ｘｘｖｉｉ）１４−デオキシ−１４−（２’　−アミノ）エチルチオテレオシ ジンＢ。 （ｘｘｖｉ　ｉ　１）１４−デオキシ−１４−（３’　−ヒドロキシメチル）フ ェニルチオ−テレオシジンＢ：および（ｘｘｉｘ）１４−デオキシ−１４−（２ ’−ヒドロキシ）エチルチオテレオンシンＢ０ １．３ｇのす゛トリウムメトキシドを含有する１５０μｌのメタノール中の４ｍ ｇのメタンスルホニルアミドの溶液に、３００μｍのアセトニトリル中のほぼ６ ｍｇの１４−〇−メタンスルホニル−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インド ラクタムＶ　（（−）−７−ツーオクチルインドラクタムＶから調製した）を添 加した。２６時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてリン酸塩緩衝液 （ｐＨ２およびｐＨ８）で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層 を窒素の流れ下に濃縮した。薄層クロマトグラフィーの分析［ンリカ：ヘキサン ／酢酸エチル（４５：　５５）］により、出発１４−ｏ−メタンスルホニル−７ −オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶ（Ｒｆ＝０．４７）は１４− デオキシ−１４−（Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−７−オクチル−（９Ｓ、１ ２Ｓ）−インドラクタムＶ　（Ｒｆ＝０．３８）に転化されたことが示された。 ３００のアセトニトリル中のほぼ６ｍｇの１４−〇−メタンスルホニルー７−オ クチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶ　（Ｃ−）−７−ツーオクチルイ ンドラクタムＶから調製した）の溶液に、３０μ】のトルエン中の１モルのトリ メチルホスフィンを添加した。２６時間後、この混合物を窒素の流れ下に濃縮し た。薄層クロマトグラフィーの分析［シリカ；塩化メチレン／メタノール（９５ ：５）］により、出発１４、−〇−メタンスルホニル−７−オクチル−（９，Ｓ 、１２Ｓ）−インドラクタムＶ　（Ｒｆ＝０．６３）は１４−デオキシ−１４− トリメチルホスホニウム−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムｖ １メタンスルホネート塩に転化されたことが示された。 実施例４１ １４−デオキシ−１４−トリメチルホスホニウム−７−オクチル−（９Ｓ、１２ Ｓ）−インドラクタムｖ１ヨウ化物塩１ｍｌのテトラヒドロフラン中のほぼ５ｍ ｇの１４−デオキシ−１４−ヨード−７−オクチル＝（９Ｓ、１２Ｓ）−インド ラクタムＶ（１４−〇−メタンスルホニル−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）− インドラクタムＶから調製した）の溶液に、６ｍｇのトリフェニルホスフィンを 添加した。２，５時間後、この混合物を窒素の流れ下に濃縮した。薄層クロマト グラフィーの分析［シリカ：ヘキサン／酢酸エチル（４５二５５）］により、］ 出発１４−デオキシー１４−ヨード７−オクチル＝（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラ クタムＶ　（Ｒｆ＝０．３７）は１４−デオキシ−１４−トリメチルホスホニウ ム−７−オクチル−（９Ｓ、１２８）−インドラクタム■、ヨウ化物塩（Ｒｆ＝ ０．８８）に転化されたことが示された。 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１４−デオキシ−１４− トリメチルホスホニウム−７−オクチルインドラクタムＶ、ヨウ化物塩； （ｉ　１）１４−デオキシ−１４−トリメチルホスホニウム−７−オクチルイン ドラクタムｖ１ヨウ化物塩： （ｉ　ｉ　１）１４−チオキーシー１４−メチルジフェニルホスホニウム−７− オクチルインドラクタムＶ、ヨウ化物塩：（ｉｖ）１４−デオキシ−１４−トリ メチルホスホニウム−７−オクチルーニピーインドラクタムＶ、ヨウ化物塩：（ Ｖ）１４−デオキシ−１４−トリメチルホスホニウム−７−オクチルーニビーイ ンドラクタムｖ１ヨウ化物塩：（ｖｆ）１４−デオキシ−１４−トリメチルホス ホニウム−７−オクチルーニピーインドラクタムＶ１ヨウ化物塩；（ｖｉｉ）１ ４−デオキシ−１４−メチルジフェニルホスホニウム−７−オクチルーニビーイ ンドラクタムＶ１ヨウ化物塩：（ｖｉｉｉ）１４−デオキシ−１４−トリメチル ホスホニウム−６゜７−チトラメチレンインドラクタムｖ１ヨウ化物塩：（ｉｘ ）１４−デオキシ−１４−トリブチルホスホニウム−６，７−テトラメチレンイ ンドラクタムＶ、ヨウ化物塩：（ｘ）１４−デオキシ−１４−トリエチルホスホ ニウム−６，７−テトラメチレンインドラクタムＶ、ヨウ化物塩：（ｘｉ）１４ −デオキシ−１４−メチルジフェニルホスホニウム−６゜７−テトラメチレンイ ンドラクタムＶ、ヨウ化物塩：（ｘｉｊ）１４−デオキシ−１４−トリブチルホ スホニウム−７−オクチル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラ クタムｖ１ヨウ化物塩： （ｘｉｉｉ）１４−デオキシ−１４−トリエチルホスホニウム−７−オクチル− １２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ１ヨウ化物塩： （ｘ−ｉｖ）１４−デオキシ−１４−メチルジフェニルホスホニウム−７−オク チル−１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ、ヨウ化物塩 ： （ｘｖ）１４−デオキシ−１４−メチルジフェニルホスホニウム−７一才りチル −１２−デスイソプロピル−１２−ベンジルインドラクタム■、ヨウ化物塩： （ｘｖｉ）１４−デオキシ−１４−トリブチルホスホニウムテレオシジンＢ１ヨ ウ化物塩： （ｘｖｉｉ）１４−デオキシ−１４−トリエチルホスホニウムテレオシジンＢ： （ｘｖｉ　ｉ　１）１４−チオキシ−１４−メチルジフェニルホスホニウムテレ オシジンＢ、ヨウ化物塩：および（ｘｉｘ）１４−デオキシ−１４−トリメチル ホスホニウムテレオシジンＢ１ヨウ化物塩。 実施例４３ １４−デオキシ−１４−トリメチルシリル−７−オクチル−（９Ｓ。 １２Ｓ）−インドラクタムＶ ３００無水テトラヒドロンラン中の１０ｍｇの粉末状亜鉛および１０μｍのトリ メチルクロロシランの混合物に、５００μ】のテトラヒドロフ フラン中のほぼ５ｍｇの１４−デオキシ−１４−ヨード−７−オクチル−（９Ｓ 、１２Ｓ）−インドラクタムｖ（１４−０−メタンスルホニル−７−オクチル− （９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶから調製した）を添加した。２．５時間後 、薄層クロマトグラフィーの分析［シリカ：ヘキサン／酢酸エチル（４５：　５ ５）］により、］出発１４−デオキシー１４−ヨード７−オク５−に−（９Ｓ、 １２３）−ｚ’ンドラクタムｖ（Ｒｆ＝０．３７）は１４−デオキシ−１４−ト リメチルシリル−７−オクチル−（９Ｓ、１２Ｓ）−インドラクタムＶ　（Ｒｆ ＝０．４９）に転化されたことが示された。 実施例４４ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１４−デオキシ−１４− トリメチルシリル−７−オクチルーニピーインドラクタム■： （ｉｉ）１４−デオキシ−１４−トリメチルシリル−７−オクチル−１２−デス イソプロピル−１２−ベンジルインドラクタムＶ：（ｉｉｉ）１４−デオキシ− １４−トリメチルシリル−６，７−テトラメチレンインドラクタムＶ：および （ｉｖ）１４−デオキシ−１４−トリメチルシリルテレオシジンＢ０実施例４５ ２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルボル１２．１３−ビス（２’、４ ’−ジフルオロフェニルアセテート）および２０−デオキシ−３−デオキソ−３ ，２０−ビス（ヒドロキシイミノ）ホルボル１２゜１３−ビス（２’　、４’　 −ジフルオロフェニルアセテート）６ｍｌのメタノール中の２５０ｍｇの２０− デオキシ−２０−才キソホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオ ロフェニルアセテート）［Ｇ、ＫｒｅｉｂｉｃｈおよびＥ、Ｈｅｃｋｅｒ、Ｚ、 Ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｃｈ、　、７４．４４８−４５６　（１９７０）］の溶液に 、４０ｍ１のメタノール中の０．３７５モルナトリウムメトキシドを２．５ｇの ヒドロキシルアミン塩酸塩に添加することによって調製した４ｍｇの溶液を添加 した。２．５時間後、この混合物を真空濃縮し、そして残留物を水と酢酸エチル との間に分配した。有機層を塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムおよびシリカゲル （Ｎ／Ｎ／Ｓ）の層を含有する漏斗を通して濾過し、そして真空濃縮した。調製 用液体クロマトグラフィー［シリカ：塩化メチレン／酢酸エチル（８５：１５） ］の精製後、２１１ｍｇの２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルポル１ ２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）および２７ ｍｇの２０−デオキシ−３−デオキソ−３，２０−ビス（ヒドロキシイミノ）ホ ルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）が 得られた。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された。 実施例４６ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−チオキシ−２０− ヒドロキシイミノホルボル１２．１３−ジデカノエート。 （ｉ　１）２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルポル１２．１３−ブチ レート： （ｉ　ｉ　１）１２．２０−ジデオキシ−２０−ヒドロキシイミノポルポル１３ −デカノエート； （ｉｖ）１２．２０−ジデオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルポル１３−　（ ２’　、４’−ジフルオロフェニル）アセテート；（Ｖ）２０−デオキシ−２０ −ヒドロキシイミノホルポル１２−ミリステート１３−アセテート：および （ｖｉ）２０−デオキシ−３−デオキソ−３，２０−ビス（ヒドロキシイミノ） ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート。 １ｍｇのピリジン中の１００ｍｇの２０−デオキシ−２０−オキソホルボル１２ ．１３−ビス（２’　、　４’−ジフルオロフェニルアセテート）の溶液に、３ ５ｍｇのメトキシルアミン塩酸塩を添加した。２．５時間後、この混合物を酢酸 エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ２）との間に分配した。有機層をリン酸塩緩衝液 （ｐＨ８）で洗浄し、Ｎ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。残留物 の調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／酢酸エチル（８０：　２ ０）］後、９５ｍｇの２０−デオキシ−２０−メトキシイミノホルボル１２．１ ３−ビス（２′。 ４′−ジフルオロフェニルアセテート）および４ｍｇの２０−デオキシ−３−デ オキソ−３，２０−ビス（メトキシイミノ）ポルポル１２．１３−ビス（２’　 、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。 構造はＮＭＲおよび高解像質量スペクトルにより確証された。 実施例４８ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− ヒドロキシイミノホルボル１２−（３−フェノキシ）ベンゾエート１３−ブチレ ート；（ｉ　１）２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルボル１２−（３ ，５−ジフルオロフェニル）アセテート１３−（３，４−ジフルオロベンゾエー ト）： （ｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルボル１３−（３， ４−ジフルオロシンナメート）　１３−　［（２’　、４’　−ジフルオロフェ ニル）プロピオネートコニ （ｉｖ）２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルポル１２，１３−ビス（ ２，４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｖ）２０−デオキシ−２０−メト キシイミノホルポル１２．１３−ジデカノエート： （Ｖｉ）１２．２０−ジデオキシ−２０−メトキンイミノホルボル１３−デカノ エート： （ｖｊｉ）２０−デオキシ−２０−ｔ−ブトキシイミノポルポル１２−ミリステ ート１３−アセテート； （ｖｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−カルポキシメトキノイミノホルボル１２． １３−ビス（２′、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）（ｉｘ）２０−デ オキシ−２０−（４−ニトロベンゾキシイミノ）ホルボル１２．１３−ビス（２ ’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）（ｘ）２０−チオキシ−２０− アロキンイミノホルボル１２−ミリステート１３−アセテート：および （Ｘｉ）２０−デオキシ−２０−オキソホルボル１２．１３−ビス（２’　、４ ’−ジフルオロフェニルアセテート）２０−セミカルバゾン６−ジスヒドロキシ メチル−６−シアノホルポル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフ ェニルアセテート）Ｑ、５ｍｇのピリジン中の１００ｍｇの２０−デオキシ−２ ０−ヒドロキシイミノホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロ フェニルアセテート）の溶液を、１．５ｍｇの塩化メチレン中の９ｍｇの硫酸銅 および３５ｍｇのトリエチルアミンの混合物に添加した。１時間後、４７ｍｇの ジヒドロキシカーポジイミドを緑色溶液に添加した。室温において３時間後、反 応混合物を４０〜４５℃に３時間加熱した。この期間の間に、さらに５０ｍｇの ジヒドロキシカーポジイミドを添加した。 混合物を室温に冷却した後、０．５ｍｌギ酸を添加し、次いで酢酸エチルとリン 酸塩緩衝液（ｐＨ２）との間に分配した。有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）で 洗浄し、Ｎ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマト グラフィー［シリカ：ヘキサン／酢酸エチル（７５：　２５）］により、４３ｍ ｇの６−ジスヒドロキシメチル−６−シアノホルボル１２．１３−ビス（２’　 、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。構造はＮＭＲおよび高 解像質量スペクトルにより確証された。 実施例５０ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）６−ジスヒドロキンメチ ル−６−シアノホルボル１２−（３゜５−ジフルオロフェニル）アセテート１３ −　（３，４−ジフルオロベンゾエート）； （ｉ　１）６−ゾスヒドロキシメチルー１２．１３−ジデカノエート：および （ｉ　ｉ　１）１４−デオキシ−６−ジスヒドロキシメチル−６−シアノホルボ ル１３−デカノエート。　一 実施例５１ ６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシホルボル１２．１３−ビス（２’　 、４’−ジフルオロフェニルアセテート）５５ｍｌの塩化メチレン、１５０ｍ１ のｔ−ブチルアルコールおよび１０ｍ１の２−メチル−２−ブテン中の１．５１ ｇの２０−デオキシ−２−オキソポルポル１２．１３−ビス（２’　、４’　− ジフルオロフェニルアセテート）の溶液に、２０ｍ１の蒸留水の中に１．９９ｇ の塩化ナトリウムおよび２ｇのリン酸２水素カリウムを溶解することによって調 製した１８．７５ｍ１の溶液を添加した。１．２５時間後、約１０ｍ１の２０％ の水性チオ硫酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を部分的に真空濃縮した 。残留物を酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）との間に分配した。有機層を 引き続いてｐＨ２およびｐＨ８のリン酸塩緩衝液で洗浄し、そして硫酸ナトリウ ムで乾燥した。真空濃縮後、１．　５３ｇの６−ジスヒドロキシメチル−６−カ ルポキシホルボル１２．　１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルア セテート）が得られた。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：塩化メチレン ／メタノール（９５：　５）　］により分析試料を調製し、そして構造はＮＭＲ および質量スペクトルにより確証された。 実施例５２ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）６−ジスヒドロキシメチ ル−６−カルポキシホルポル１２．１３−ジブチレート： （ｉｆ）６−ジスヒドロキシメチル−６−カルボキシホルポル１２゜１３−ジデ カノエート： （ｉ　ｉ　ｉ）　６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシー３−デオキソ− ３−ペンゾイルオキシホルボル１２−ブチレート１３−　（２’　、４′−ジフ ルオロベンゾエート）： （ｉＶ）６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシー３−デオキソ−３−（２ ’　、４’−ジフルオロフェニルアセトキシ）ホルポル１２−（２’　、４’− ジフルオロフェニルアセテート）１３−　（４’　−ビフェニル）アセテート； （Ｖ）１２−デオキシ−６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシホルボル１ ３−デカノ二一ト： （ｖｉ）１２−デオキシ−６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシホルポル １３−　（２’　、４’　−ジフルオロフェニル）アセテート：（ｖｉｉ）６− ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシホルボル１２−ミリステート１３−アセ テート； （ｖｉｉｉ）６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシホルポル１２−（３− フェノキシ）ベンゾエート１３−ブチレート；（ｉｘ）６−ジスヒドロキシメチ ル−６−カルボキシホルポル１２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセテ−） １３−　（３，４−ジフルオロベンゾエート）： 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１２−デオキシ−６−ジ スヒドロキシメチル−６−カルボ（Ｎ−スフシミジルオキシ）ナルポル１３−デ カノエート：（ｉ　１）６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポ（Ｎ−スフシミ ジルオキシ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート：および（ｉ−ｉ　 ｉ）　６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポ（Ｎ−スフシミジルオキシ）ホル ポル１２−（３−フェノキシ）ベンゾエート１３−ブチ２．５時間かけて、合計 的５０ｍｇの（ｐ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを、テトラヒドロ フラン（１ｍｌ）／アセトニトリル（０，５ｍ１）中の１０Ｑｍｇの６−ジスヒ ドロキシメチル−６−カルポ（Ｎ−スフシミジルオキシ）ポルポル１２．１３− ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）の溶液に添加した。さら に領　７５時間後、この混合物をリン酸塩緩衝液（ｐＨ２）と酢酸エチルとの間 に分配した。有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、そして真空濃縮した。生ずる残留物を調製用液体クロマトグラフィー［シ リカ：塩化メチレン／メタノール（９４：　６）］にかけると、７８ｍｇの６− ゾスヒドロキシメチルー６−　［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルボ キシアミドコホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニル アセテート）が得られた。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された 。 実施例５８ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）１２−デオキシ−６−ゾ スヒドロキシメチルー６−　［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド ］ホルポル１３−デカノ二一ト（ｉ　１）６−ゾスヒドロキシメチルー６−　［ Ｎ−（２Ｓ−１−ヒドロキシ−２−プロピル）カルボキシアミドコボルポル１２ −ミリステート１３−アセテート： （ｉ　ｉ　ｉ）　６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポ（２−ヒドロキシメチ ル−１−ピペリジニル）ネルポル１３−ブチレート；および（ｉｖ）６−ジスヒ ドロキシメチル−６−カルポキシアミドホルボル１２．１３−ビス（２’　、４ ’　−ジフルオロフェニルアセテート）。 １ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇの６−ジスヒドロキシメチル−６− カルポ（Ｎ−スフシミジルオキシ）ポルポル１２．１３−ビス（２’　、４’− ジフルオロフェニルアセテート）、数ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび 大過剰のエチレングリコールから成る溶液を、室温において６日間放置した。次 いでこの溶液を水と酢酸エチルとの間に分配した。調製用液体クロマトグラフィ ー［シリカ；塩化メチレン／メタノール］により精製すると、３２ｍｇの６−ジ スヒドロキシメチル−６−カルポ（２−ヒドロキシエトキシ）ホルポル１２．１ ３−ビス（ｘｉ　１）２ｄ２０−　（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２ ゜１３−ジベンゾエート （ｘｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボ ル１２．１３−ジフェニルアセテート。 （ｘｊｖ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２ ．１３−ビス（ペンタフルオロフェニルアセテート）ニー（ｘｖ）２０−デオキ シ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２．１３−ビス（２，４− ジフルオロフェニルアセテート）：（ｘｖｉ）２０−デオキシ−２０−（２，３ −ジヒドロキシプロピルチオ）ホルポル１２−　［４−（９’　、１０’−ノヒ ドロフエナトレン２′）ブチレート］　１３−　（２’　、４’−ジフルオロベ ンゾエート）。 （ｘｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ホルボル １３−　（２’　、４’−ジフルオロシンナメート）：（ｘｖｉ　ｉ　１）２０ −デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１３−（４’−ビフ ェニルアセテート）１３−　［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオネ ート］　：（ｘｉｘ）２０−デオキシ−２０−（２−カルボキシアミドエチルチ オ）プロピル１２．１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテート）： （ｘｘ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルポル１２． 　１３−　［０，Ｏ’　−ビス（イソプロピルジメチルシリル）］（ｘｘｉ）２ ０−デオキシ−２０−（４−ヒドロキシ−ブテニルチオ）ホルボル１２．１３− ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）　： （ｘｘｉ）１２．２０−ジデオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホル ボル１３−　（２’　、４’−ジフルオロフェニル）アセテート（ｘｘｉ　１） １２．２０−ジデオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１３− 　（２’　、４’−ジフルオロフェニル）アセテート： （ｘｘｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）レジ ニフェロール９．１３．１４−オルトフェニルアセテート；（ｘｘｆｖ）２０− デオキシ−２０−フェニルセレノホルポル１２゜１３−ビス（２’　、４’−ジ フルオロフェニルアセテート）：および（ｘｘｖ）２０−デオキシ−２０−メチ ルセレノネルポル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテ ート）（メチルセレン化ナトリウムをジメチルジセレニドをホウ水素化ナトリウ ムで処理することによって調製する）。 実施例６３ ２０−デオキシ−２０−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルチ オ］ホルポル １５０ｍ１の乾燥したＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１２ｇの２〜ヒドロ キシエチルジサルフアイドおよび１２．２ｇのイミダゾールを含有する溶液を、 ４１．６５ｇのｔ−ブチルジフェニルクロロシランで処理した。２時間後、他の ２５ｇのシランおよび５ｇのイミダゾールを１０ｍ１のピリジンとともに添加し た。さらに３．５時間後、この混合物をを酢酸エチルと水との間に分配した。次 いで有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ２およびｐＨ８）で洗浄し、Ｎ／Ｎ／Ｓを通 して濾過し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘ キサン／塩化メチレン（９０：　１０）］により、約４６ｇの２−ｔ−プチルジ フェニルシリルオキシエチルジサルファイドが得られた。 ６５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の４６ｇの２−ｔ−プチルジフェニルシリル オキシエチルジサルファイドの溶液に、５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の４０ ｇの亜鉛ダストおよび１０ｒｎｌの酢酸の混合物を添加した。２時間後、上澄み 液を２リツトルの水の中にデカンテーションし、そして残留物を各５００ｍ１の 酢酸エチルで２回洗浄した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして−緒にした有 機層をブラインで洗浄し、Ｎ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。残 留物をヘキサン／塩化メチレン（８５：１５）中に溶解し、そしてシリカを通し て濾過した。真空濃縮すると、３７．５ｇの２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオ キシチオールが得られた。 １００ｍ１のメタノール中の１ｇのナトリウムおよび１７ｇの２−ｔ−ブチルジ フェニルシリルオキシチオールから調製した溶液を、５００ｍ１の酢酸エチル中 のほぼ４ｇの粗製の２０−デオキシ−２０−クロロホルポルに添加した。３５分 後、希リン酸塩緩衝液（ｐＨ２）で洗浄し、Ｎ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして 真空濃縮した。残留物の調製用液体クロマトグラフィー〔シリカ：ヘキサン／酢 酸エチル（２５：　７５）Ｅにより、６．０ｇの２０−デオキシ−２０−［２− （ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルチオ］ホルボルが得られた。 実施例６４ ２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルポル１２゜１３−ビ ス［３−（ペンタフルオロフェニル）プロピオネ−トコ３ｍｌのニトロメタン中 の３００ｍｇの１’、１’−カルボニルジイミダゾールの水冷溶液に、４２０μ ｌのメチルトリフレートを添加し、次いで２ｍｌのニトロメタン中の４４１ｍｇ の３−（ペンタフルオロフェニル）プロピオン酸を添加した。５分後、１．５ｍ ｌの無水テトラヒドロフラン、中の２４５ｍｇの２０−デオキシ−２０−［２＝ 　（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルチオ］ホルポルおよび３０ｍｇ の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を添加した。この混合物を１７時間放置し 、次いでそれを酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）との間に分配した。硫酸 ナトリウムで乾燥後、有機層を真空濃縮した。薄層クロマトグラフィーの分析に より、この残留物はモノおよびジエステルの混合物であることが発見された。こ うして残留物を再び上の条件に２時間暴露し、次いで前述のように処理した。調 製用液体クロマトグラフィー［シリカ：塩化メチレン／メタノール（８５：１５ ）により、３２０ｍｇの２０−デオキシ−２０−［２−（ｔ−ブチルジフェニル シリルオキシ）エチルチオ］ホルポル１２．１３−ビス［３−（ペンタフルオロ フェニル）プロピオネート］が得られた。 ３００μｌのテトラヒドロフラン中の１モルのフッ化テトラブチルアンモニウム を、４ｍｌのテトラヒドロフラン中の２５０ｍｇの２０−デオキシ−２０−１２ −（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルチオ〕ホルボル１２．１３−ビ ス「３−（ペンタフルオロフェニル）プロピオネート〕の溶液に添加した。２時 間後、この溶液をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）と酢酸エチルとの間に分配した。有 機層をＮ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマトグ ラフィー〔ノリカニヘキサン／酢酸エチル（６０：　４０）］により、６６６ｍ の２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２．１３− ビス［３−（ペンタフルオロフェニル）プロピオネ−トコが得られた。 構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された。 実施例６５ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− （２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフ ルオロフェニルアセテート）：（ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロ キシエチルチオ）ホルボル１２．１３−ビス（３，４−ジメトキシフェニルアセ テート）：（ｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ ）ホルポル１２．１３−ジデカノエート（デカノイル無水物をピリジンおよび４ −ジメチルアミノピリジンの存在下にアシル化剤として使用する）（ｉｖ）２０ −デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２．１３−ビス（ ジフルオロフェニルホスフェート）（ジフェニルクロロホスフェートをトリエチ ルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下にアシル化剤として使用す る）：（ｖ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ポルポル１ ２．１３−ビス（ジエチルホスフェート）　（ジエチルクロロホスフェートをト リエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下にアシル化剤として 使用する）、および（ｖｉ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチ オ）ホルボル１２．１３−ビス［（２’、４’−ジフルオロフェニル）カルバメ ート］　（２’　、４’　−ジフルオロフェニルイソシアネートをジブチル錫ジ ラウレートおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下にカルバモイル化剤とし て使用する）。 ４０ｍ１の３−メルカプトプロピオン酸を１．６ｍｌの０．４３５モルのメタノ ール性ナトリウムメトキシドに添加した。次いで、この溶液を１００ｍｇの２０ −デオキシ−２０−クロロホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフルオ ロフェニルアセテート）に添加した。０．５時間後、この混合物を酢酸エチルと リン酸塩緩衝液（ｐＨ２）との間に分配した。次いで、有機層をリン酸塩緩衝液 （ｐＨ８）で洗浄し、Ｎ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製用 液体クロマトグラフィー［シリカ；塩化メチレン／メタノール（９７：３）］に より、５４ｍｇの２０−デオキシ−２０−（２−カルボキシエチルチオ）ホルポ ル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）が得ら れた。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された。 実施例６７ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− （２−カルボキシエチルチオ）ホルポルル１２−（４’−ビフェニル）アセテー ト１３−　Ｅ３−　（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオネート］：（ｉ　 １）２０−デオキシ−２０−（２−カルボキシエチルチオ）ホルボル１２−ミリ ステート１３−アセテート：マドグラフィーにより精製すると、２０−デオキシ −２０−アセトニルチオホルボル１２．１３−ビス（２’、４’　−ジフルオロ フェニルアセテート）が得られる。 実施例７１ ２０−デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルスルフィニル）ネルポル１２−ミリ ステート１３−アセテートおよび２０−デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルス ルホニル）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート ２ｍｌのｔ−ブチルアルコール中の１００ｍｇの２０−デオキシ−２０−（ヒド ロキシエチルチオ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテートの溶液に、１ ００μｍの３０％の過酸化水素を添加した。３０分後、２０％のチオ硫酸ナトリ ウムを添加し、そしてこの混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物の調製用液体クロマトグ ラフィー［シリカ：塩化メチレン／イソプロピルアルコール］により、６７ｍｇ の２０−デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルスルフィニル）ホルボル１２−ミ リステート１３−アセテートおよび１４ｍｇの２０−デオキシ−２０−（ヒドロ キシエチルスルホニル）ネルポル１２−ミリステート１３−アセテートが得られ た。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された。 実施例７２ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− （２−ヒドロキシエチルスルフィニル）ポルポル１２．１３−ビス（２’　、４ ’−ジフルオロフェニルアセテート）： （ｉ　１）２０〜デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）ポル ポル１２．１３−ビス（ペンタフルオロフェニルアセテート）（ｉ　ｉ　１）２ ０−デオキシ−２０−（プロピルスルフィニル）ポルポル１２．１３−ビス（２ ’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｉｖ）２０−デオキシ−２〇 二（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）ポルポル１２．１３−ビス（２’　、 ４’　−ジフルオロフェニルアセテート）； （ｖ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−デ オキソ−３−ヒドロキシプロピルポル１２．１３−ビス［３−（ペンタフルオロ フェニル）プロピオネート］　。 （ｖｉ）２０−デオキシ−２０−（２−カルボキシエチルスルフィニル）ホルボ ル１２．１３−ビス（２’、４′−ジフルオロフェニルアセテート）：および （ｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−（４−ヒドロキシプロピルスルフィニル）ポ ルポル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニル２０−デオキシ −２０−（ヒドロキシエチルスルホニル）ホルポル１２゜１３−ビス（２’　、 ４’　−ジフルオロフェニルアセテート）１ｍｌの塩化メチレン中の１００ｍｇ の２０−デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２．１３−ビス （２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）の溶液に、１ｍ】の塩化メ チレン中の４９ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を滴々添加した。１時間後、さらに ２８ｍｇの過酸を添加した。数分後、反応混合物水性チオ硫酸ナトリウム（はぼ ５％）と酢酸エチルとの間に分配した。残留物の調製用液体クロマトグラフィー 〔シリカ；ヘキサン／酢酸エチル（４０：　６０）］により、６９ｍｇの２０− デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルスルホニル）ホルボル１２．１３−ビス（ ２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。構造はＮＭＲお よび質量スペクトルにより確証された。 実施例７４ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｊ）２０−デオキシ−２０− （ヒドロキシエチルスルホニル）ホルボル１２．１３−ビス（ペンタフルオロフ ェニルアセテート）；（ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（プロピルスルホニル ）ホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート） ：（ｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルスルホニル） ホルボル１２．１３−ビス［３−（ペンタフルオロフェニル）プロピオネート］ ； （ｉｖ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ホルポル ３−デオキソー３−ヒドロキシイミノホルボル１２．１３−ビス［３−（ペンタ フルオロフェニル）プロピオネート］：（ｖ）２０−デオキシ−２０−（２−カ ルボキシエチルスルホニル）ホルボル１２．１３−ビス（２’、４’−ジフルオ ロフェニルアセテート）； （ｖｉ）２０−デオキシ−２０−（４−ヒドロキシプロピルスルホニル）ポルポ ル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）、およ び （ｖｉｉ）２Ｑ−デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルスルホニル）ホルボル１ ２−ミリステート１３−アセテート。 実施例７５ ２０−デオキシ−２０−シアノポルポル１２−ミリステート１３−アセテート ５００ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボル１２−ミリステート１３− アセテート、８０ｍｇのシアン化カリウム、１５０ｍｇの塩化テトラブチルアン モニウム、７５ｍｇの１８−クラウン−６，３ｍｌのクロロホルムおよび２．８ ｍｌの水から成る混合物を室温において２２時間撹拌した。次いでこの混合物を 酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）との間に分配し、そして有機層をＮ／Ｎ ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シ リカ：塩化メチレン／イソプロピルアルコール（（９２：８）］により、］２０ −デオキシー２０−シアノホルボル１２ミリステート１３−アセテートが得られ た。 実施例７６ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− シアノホルボル１２．１３−ジフェニルアセテート： （ｉ　１）２０−デオキシ−２０−シアノホルボル１２．１３−ビス（ペンタフ ルオロフェニルアセテート）： （ｊ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−シアノホルボル１２．１３−ビス（２， ４−ジフルオロフェニルアセテート）。 （ｉｖ）２０−デオキシ−２０−シアノホルボル１２−　［４−（９’　。 １０′−ジヒドロツェナトレン−２′）ブチレートコニ（Ｖ）２０−デオキシ− ２０−シアノホルポル１３−　（２’　、４’　−ジフルオロシンナメート’） １２−　（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）： （ｖｉ）２０−デオキシ−２０−シアノホルポル１３−（４’　−ビフェニル） アセテート１３−　［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオネートコ　 ； （ｖｉ　１）１２．２０−ジデオキシ−２０−シアノホルボル１３−（２’　、 　４’−ジフルオロフェニル）アセテート：および（ｖｉｉｉ）２０−デオキシ −２０−シアルジニフェロール９．１３．１４−オルトフェニルアセテート。 １ｍｌの無水メタノール中の１０Ｑｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロポルポ ル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）の溶液 に、８８ｍｇのアジ化ナトリウムを添加した。３時間後、この混合物を水と酢酸 エチルとの間に分配した。有機層をＮ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮 した。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ：ヘキサン／酢酸エチル（８０： 　２０）］によりさらに精製すると、８８ｍｇの２０−チオキシ−２０−アジド ホルポル１２．１３−ビス（２′、４′−ジフルオロフェニルアセテート）が得 られた。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された。 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− アジドホルボル１２．１３−ジフェニルアセテート： （ｉ　１）２０−デオキシ−２０−アジドポルポル１２．１３−ビス（ペンタフ ルオロフェニルアセテート）： （ｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−アジドポルポル１２．１３−ビス（２， ４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｉｖ）２０−デオキシ−２０−アジド ホルボル１２−　［４−（９’　。 １０′−ジヒドロツェナトレン２′）ブチレート］　１３−　（２’　、４’− ジフルオロペンゾエート）： （ｖ）２０−デオキシ−２０−アジドホルボル１２−　［４−（９’　。 １０′−ジヒドロツェナトレン２′）ブチレート］　：（ｖｉ）２０−デオキシ −２０−アジドホルボル１３−（４’　−ビフェニル）アセテート１３−　［３ −（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオネート］　： （ｖｉ　１）１２．２０−ジデオキシ−２０−アジドホルポル１３−（２′、４ ′−ジフルオロフェニル）アセテート：（ｖｉ　ｉ　１）１２．２０−ジデオキ シ−２０−アジドホルボル１３−デカノエート： （ｉｘ）２０−デオキシ−２０−アジドレジニフエロール９．　１３゜１４−オ ルトフェニルアセテート： （ｘ）２０−チオキシ−２０−アンドホルボル１２−ミリステート１３−アセテ ート： （ｘｉ）２０−チオキシ−２０−アジドホルボル１２．１３−ジデカ−ト１３− アセテート７ （ｉｘ）２０−デオキシ−２０−アミノホルボル１２．１３−ジベンゾエート： （ｘ）２０−デオキシ−２０−アミノホルポル１２．１３−ビス（２’　、４’ −ジフルオロフェニルアセテート）：および（ｘｉ）２０−デオキシ−２０−ア ミノナルポル１２．１３−ビス（３，４−ジメトキシフェニルアセテート）。 実施例８１ ２０−デオキシ−２０−（Ｎ’−メチルウレイド）ポルポル１２．１３−ビス（ ２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）１ｍｌのテトラヒドロフラン 中の５０ｍｇの２０−デオキシ−２０−アミノナルポル１２．１３−ビス（２’ 　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）の溶液に、２０ｍ１のメチルイソ シアネートを添加する。数時間後、多少のメタノールを反応混合物に添加して、 過剰のイソシアネートを消！し、そしてこの混合物を濃縮する。調製用液体クロ マトグラフィーにより精製すると、２０−デオキシ−２０−（Ｎ’　−メチルウ レイド）ポルポル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセ テート）が得られた。 実施例８２ 同様な方法において、次の化合物が調製される。 （ｉ）２０−デオキシ−２０−（Ｎ’　−エチルウレイド）ホルボル１２−ミリ ステート１３−アセテート： （ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（Ｎ’−プロピルウレイド）ホルボル１２． １３−ジベンゾエート： （ｉ　ｉ　Ｄ　２０−デオキシ−２０−（Ｎ’−メチルウレイド）ホルボル１２ ．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルベンゾエート）（ｉｖ）１ ２．２０−ジデオキシ−２０−（Ｎ’　−ブチルウレイド）ホルポル１３−　（ ２’　、４’−ジフルオロフェニル）アセテート：（ｖ）２０−デオキシ−２０ −［Ｎ’　−（３−メトキシフェニル）ウレイド］ホルボル１２．１３−ビス（ ２’　、４’　−ジフルオロフェールアセテート）； （ｖｉ）２０−デオキシ−２０−［Ｎ’　−（３−）リフルオロメチルフェニル ）ウレイドコホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニル アセテート）： （ｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−（Ｎ’−アリルチオウレイド）ホルボル１２ ．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）（ｖｊ　ｊ　 Ｄ　２０−デオキシ−２０−（Ｎ’　−７ｘ＝ルウＬ／イＦ）　ポルポル１２． １３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）：および （ｖｉｖ）２０−デオキシ−２０−（Ｎ’−メチルウレイド）レシニフェロール ９．１３．１４−オルトフェニルアセテート。 実施例８３ ２０−デオキシ−２０−プロモホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフ ルオロフエニルアセテート） ２０ｍｌの乾燥アセトニトリル中の１．０ｇのホルボル１２．１３−ビス（２’ 　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）および１．　５８ｇの２，６−ル チジンの溶液に、３．２１ｇのジブライントリフェニルホスホランを添加した。 ０．５時間後、はぼｌＱｍｌの水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽 出した。−緒にした有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ２およびｐＨ８）で順次に洗 浄し、次いでブラインで洗浄した後、Ｎ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃 縮した。Ｆｌ製用液体クロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン／酢酸エチル（７ ５：　２５）　コにより、６６５ｍｇの２０−デオキシ−２０−プロ、モホルボ ル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）が得ら れた。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルにより確証された。 実施例８４ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− プロモホルボル１２−ミリステート１３−アセテート： （ｉ　１）２０−デオキシ−２０−プロモホルポル１２−（４−ビフェニル）ア セテート１３−アセテート：および（ｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−プロモホ ルボル１２−［（２，２−ジメチル）（２’、４’−ジフェニル）アセテート１ ３−ブチレート。 実施例８５ ２０−デオキシ−２０−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ホル ボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート） １ｍｌのアセトニトリル中の１００ｍｇの２０−デオキシ−２０−プロモホルボ ル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）および １１μ工のピリジンの溶液に、５時間かけて、１ｍｌのアセトニトリル中の５０ ｍｇのジェタノールアミンを添加した３次いで反応混合物酢酸エチルとリン酸塩 緩衝液（ｐＨ２）との間に分配した。 有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）で洗浄し、そして真空濃縮した。調製用液体 クロマトグラフィーＣシリカ；塩化メチレン／テトラヒドロフラン（７５：２５ ）コにより、５１ｍｇの２０−デオキシ−２０−［Ｎ。 Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕ホルボル１２．１３−ビス（２’、 ４’−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。構造はＮＭＲおよび質量ス ペクトルにより確証された。 実施例８６ 同様な方法において、次の化合物が調製される。 （ｉ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ポルポル１２． １３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）（ｉ　１）２０ −デスオキシ−２０−［（２Ｓ−１−ヒドロキシ−２−プロピル）アミノ］ホル ボル１２−ミリステート１３−アセテート：（ｉ　ｉ　１）２０−デスオキシ− ２０−（２−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）ホルポル１２−（４−ビフ ェニル）アセテート１３−アセテート：および （ｉｖ）２０−デスオキシ−２０−（２−カルポキシエチｌリアミノコホルポル １２−　Ｃ（２，２−ジメチル）（２’、４’−ジフェニル）アセテート１３− ブチレート。 実施例８７ ２０−デオキシ−２０−（１−イミダゾリル）ホルボル１２．１３−ビス（２’ 　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）および２０−デオキシ−２０−（ ２−イミダゾリル）ホルボル１２．１３−ビス（２′。 ４′−ジフルオロフェニルアセテート）１２ｍｇのイミダゾールを１５ｍ１のア セトニトリル中の１００ｍｇの２０−デオキシ−２０−プロモホルボル１２．１ ３−ビス（２’、４′−ジフルオロフェニルアセテート）に添加し、次いで１０ 分後に１１μｌのピリジンを添加した。。２時間後、さらに１０ｍｇのイミダゾ ールを添加した。３時間後、１滴のピロリジニルピリジンを添加した。１゜５時 間後、この混合物を酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ２）との間に分配した。 有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）で洗浄し、そして真空濃縮した。残留物をク ロマトグラフィー［シリカ；塩化メチレン／テトラヒドロフラン（６５：　３５ ）］にかけると、３３ｍｇの２０−デオキシ−２０−（１−イミダゾリル）ナル ポル１２．１３−ビス（２’、４′−ジフルオロフェニルアセテート）および１ ３ｍｇの２０−デオキシ−２０−（２−イミダゾリル）ホルボル１２．１３−ビ ス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。構造はＮＭＲ および質量スペクトルにより確証された。 １ｍｌのアセトン中の７５ｍｇの２０−デオキシ−２０−プロモホルポル１２− ミリステート１３−アセテートおよび１ｍｌのエチレングリコールの溶液を、室 温において１５ｍｇのヨウ化カリウムおよび３０ｍｇの４−ジメチルアミノピリ ジンで処理した。３０分後、この混合物を酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ２ ）との間に分配した。有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シリカ； 塩化メチレン〆メタノール（５０；　５０）］により精製すると、２０−デオキ シ−２０−（４−ジメチルアミノピリジニウム−１−イル）ホルボル１２−ミリ ステート１３−アセテート、プロミド（イオダイド）塩が得られた。それは結晶 化しなかった。 実施例８９ ２０−デオキシ−２０−［（３−ヒドロキシメチルフェニル）アミノネルポル１ ２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）合計９９ｍ ｇの３−アミノベンジルアルコールを、３ｍｌのアセトニトリル／１０％の水性 酢酸（９：　１）中の９５ｍｇの２０−デオキシ−２０−オキソホルボル１２． １３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）に１．５時間か けて添加した。次いで、この混合物に２３ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムを 添加しそして、２５分後、リン酸塩緩衝液（ｐＨ２）を添加した。この溶液を酢 酸エチルで抽出し、そして有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）で洗浄し１、Ｎ／ Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。クロマトグラフィーの精製［シリ カ：ヘキサン／酢酸エチル（５５：４５）コにより、７０ｍｇの２０−デオキシ −２０−［（３−ヒドロキシメチルフェニル）アミノホルボル１２．１３−ビス （２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。構造はＮＭＲ および質量スペクトルにより確証された。 実施例９０ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−デオキシ−２０− ［（４−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ］ホルボル１２．１３−ジデカノ エート；（ｉ　１）２０−デオキシ−２０−［（３−カルボメトキシメチル）フ ェニル）アミノ］ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート：（ｉｉｉ）２ ０−デオキシ−２０−［（３−シアノフェニル）フェニル）アミノコホルボル１ ３−ブチレート；（ｉｖ）２０−デオキシ−２０−［（４−カルボキシアミドフ ェニル）アミノ］ホルボル１２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセテート１ ３−（３，４−ジフルオロベンゾエート）：（ｖ）２０−デオキシ−２０−［（ ３−アセチルフェニル）フェニル）アミノ］ホルボル１２．１３−ビス（２，４ −ジフルオロフェニルアセテート）　； （ｖｉ）２０−デオキシ−２０−［（３−ジヒドロキシボラニルフェニル）フェ ニル）アミノコホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニ ルアセテート）： （ｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−［（４−オキソアルシニルフェニル）フェニ ル）アミノ］ホルポル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニル アセテート）： （ｖｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−［（４−ジヒドロキンホスホニルフェニル ）フェニル）アミノコホルボル１２．１３−ビス（２’、４′−ジフルオロフェ ニルアセテート）；および（ｉｘ）１２．２０−ジデオキシ−２０−［（３−ヒ ドロキシメチルフェニル）フェニル）アミノ］ホルボル１２．１３−ビス（２’ 　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）。 ２０−０−　（２−ヒドロキシエチル）ホルポル１２−ミリステート１３１ｍ１ のアセトン中の７５ｍｇの２０−デオキシ−２０−プロモホルポル１２−ミリス テート１３−アセテートおよび１ｍｌのエチレングリコールの溶液を、暗所で窒 素雰囲気下に室温において１２日間、１５ｍ、ｇのヨウ化カリウムおよび３０ｍ ｇの２．６：ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンで処理した。次いでそれを酢 酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ２）との間に分配した。有機層をリン酸塩緩衝 液（ｐＨ８）で洗浄し、Ｎ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製 用液体クロマトグラフィー［ンリカ、ヘキサン／酢酸エチル（５０：　５０）］ により精製すると、２０−０−　（２−ヒドロキシエチル）ホルボル１２−ミリ ステート１３−アセテートが得られた。構造はＮＭＲおよび質量スペクトルによ り確証された。 実施例９２ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−０−　（４−ヒド ロキシ−２−ブチニル）ホルボル１２゜１３−ビス（２’　、４’−ジフルオロ フェニルアセテート）：（ｉ　ｉ）　２０−０−（４−ヒドロキシ−２−ブテニ ル）ホルポル１３−（４′−ビフェニル）アセテート１３−アセテート：（ｉｉ ｉ）２０−〇−アセトニルホルポル１２−［（２，２−ジメチル）（２’、４’ −ジフェニル）アセテート１３−ブチレート；（ｉｖ）２０−〇−（２−プロピ ル）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート５および （Ｖ）２０−〇−（３−ヒドロキシプロピル）ホルボル１２−ミリステート１３ −アセテート。 実施例９３ ２０−０−　（４−ヒドロキシフェノキシ）カルボニルポルポル１２．１３−ビ ス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）８０ｍｌのピリジン中の ８．２６ｇのノゾドロキノンおよび６．３ｇのイミダゾールの溶液に、２０ｍ１ のピリジン中の２０．６ｇのｔ−ブ　。 チルジフェニルクロロシランを添加した。１．５時間後、この混合物を水と酢酸 エチルとの間に分配した。有機層をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）およびで洗浄し、 次いでＮ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマトグ ラフィー〔シリカ；ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）ゴにより、１４．４ｇ の４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フェノールが得られた。構造はＮ ＭＲスペクトルにより確証された。 ０．５ｍｌのニトロメタン中の４６ｍｇの１’、１’−カルボニルジイミダゾー ルの溶液に、６５ｍ１のメチルトリフレートを添加し、次いで１００ｍｇの４− （ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フェノールを添加した。合計１９ｍｌの この溶液を、２００ｍ１の無水テトラヒドロフラン中のｔｏｏｍｇのホルポル１ ２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）およびほぼ １０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの混合物に添加した。４．５時間後、こ の混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をＮ／Ｎ／Ｓを通して濾過 し、真空濃縮し、そして調製用液体クロマトグラフィー［ンリカ：ヘキサン／酢 酸エチル（８０：　２０）］にかけると、１４２ｍｇの２０−０−　［４−（ｔ −ブチルジフェニルシリルオキシ）フエノキンコカルポニルｐｇ１１２．１３− ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。１ｍｌのテ トラヒドロフラン中のこの物質の溶液を、１６０μＩのテトラヒドロフラン中の １．０モルのフッ化テトラブチルアンモニウムで処理した。１４分後、この混合 物を酢酸エチルとリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）との間に分配した。有機層をＮ／Ｎ ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製用液体クロマトグラフィー［シ リカ：ヘキサン／酢酸エチル（６５：　３５）］後、１０８ｍｇの２０−０−　 （４−ヒドロキシフェノキシ）カルポニルホルボル１２．１３−ビス（２’　、 ４’−ジフルオロフェニルアセテート）が得られた。構造はＮＭＲおよび質量ス ペクトルにより確証された。 実施例９４ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）２０−０−　（４−ヒド ロキシフェノキシ）カルボニルホルボル１２．１３−ジデカノエート： （ｉ　１）２０−０−　（４−ヒドロキシフェノキシ）カルボニル−１２−デオ キシホルボル１３−デカノエート：（ｉ　ｉ　ｉ）　２０−０−　（４−ヒドロ キシフェノキシ）カルボニル−１２−デオキシホルポル１３−　（２’　、４’ −ジフルオロフェニル）アセテート： （ｉｖ）２０−０−　（３−ヒドロキシフェノキシ）カルボニルホルボル１２− ミリステート１３−アセテート；（ｖ）２０−０−　（３−ヒドロキシフェノキ シ）カルボニルホルポル１２−（３−フェノキシ）ベンゾエート１３−ブチレー ト：（ｖ　１）２０−０−　（４−ヒドロキシフェノキシ）カルポニルホルボル カルバメート： （Ｘ）インダノール３−ベンゾエート２０−メチルカルバメート；（ｘｉ）レジ −フェロール９．１３．１４−オルトフエニルアセテート２０−エチルカルバメ ート： （ｘｉｉ）メゼレイン２０−メチルカルバメート：（ｘｉ　ｉ　ｉ）　３−　［ （Ｎ−メチルアミノコカルボニルオキシメチル］−１，６−シオキソー２，５− ジオキサシクロテトラコサン：（ｘ　ｉ　ｖ）デブロモアプリシアトキシン２０ −アセテート３０−メチルカルバメート：および （Ｘ　Ｖ）ブリオスタチン１２６−メチルカルバメート。 １ｍｇのテトラヒドロフラン中の１０Ｑｍｇのホルボル１２−ミリステート１３ −アセテート２０−の溶液に、６時間かけて、合計１８０ｍｇのメチルイソシア ネート、１０５ｍｇのジブチル錫ジラウレートおよび１２５ｍｇの４−ジメチル アミノピリジンを添加した。４日後、反応混合物調製用液体クロマトグラフィー ［シリカ：ヘキサン／酢酸エチル混合物コにかけると、４ｍｇのポルポル１２− ミリステート１３−アセテート２０−メチルチオカルバメートが得られた。 実施例９８ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）ポルポル１２−ミリステ ート１３−アセテート２０−アリルチオカルバメート： （ｉ　ｉ）ホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　ニジフルオロフェニルア セテート）２０−２−テトラヒドロフラニルメチルチオカルバメート：　（ｉｉ ｉ）１２−デオキシホルポル１３−　（２’　、　４’−ジフルオロフェニル） アセテート２Ｏ−（３−メトキシフェニル）チオカルバメート：および （ｔｖ）ホルポル１２−（３−フェノキシ）ベンゾエート１３−ブチ。 レート２０−フェネチルテトラヒドロフラン。 ２ｍｇの塩化メチレン中の１００ｍｇのホルボル１２−ミリステート１３−アセ テートの溶液に、２００μｌの塩化メチレン中の２５ｍｇのクロロスルホニルイ ソシアネートを添加した。３時間後、数１００μｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ２） を添加した。２０分後、ｐＨ８の緩衝液を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチ ルで抽出した。有機層をＮ／Ｎ／Ｓを通して濾過し、そして真空濃縮した。調製 用液体クロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン／テトラヒドロフラン（６５／３ ５）　］後、５７ｍｇのポルポル１２−ミリステート１３−アセテート２０−力 ルバメートが得られた。 実施例１００ 同様な方法において、次の化合物が調製される：（ｉ）ポルポル１２．１３−ビ ス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）２０−カルバメート： （ｉ　ｉ）ホルボル１２．１３−ジデカノエート２０−力ルバメート。 （ｉ　ｉ　ｉ）ホルボル１２−（３−フェノキシ）ベンゾエート１３−ブ−ター ヒドロキジホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルア セテート）。 実施例１０５ ２０−デオキシナルポル１２−ミリステート１３−アセテートおよび１２−ベー ターミリストリルオキシ−１３−アセトキシ−４，９−ジヒドロキシ−１，，６ （２０）−チクリアトリエン−３−オンおよび２０−デオキシ−２０−［２０’ 　−デオキシポルポル−２０′−イル（１２’−ミリステート１３′−アセテー ト）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート 実施例１５からの粗製残留物を調製用液体クロマトグラフィーにより広範に精製 すると、２０−デオキシナルポル１２−ミリステート１３−アセテートおよび１ ２−ベータルミリストリルオキシ−１３−アセトキシ−４，９−ジヒドロキシ− １，６（２０）−チクリアトリエン−３−オンおよび２０−デオキシ−２０−［ ２０’−デオキシホルボルー２０′−イル（１２′　−ミリステート１３′−ア セテート）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテートが得られた。これらの 構造はＮＭＲおよび高解像度の質量スペクトルにより確証された。 実施例１０６ ローデスヒドロキンメチルー６−　（２’−メトキシカルボニル−（Ｅ）−ビニ ル）ポルポル１２−ミリステート１３−アセテート４ｍｌのトルエン中の１００ ｍｇの２０−デオキシ−２０−オキソポルポル１２−ミリステート１３−アセテ ートおよび９０ｍｇのメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートの溶液を 、室温において１８時間撹拌した。真空濃縮後、残留物を調製用液体クロマトグ ラフィー［シリカ：塩化メチレン／テトラヒドロフラン（９６：４）］により精 製すると、１１６ｍｇの６−ゾスヒドロキシメチルー６−　（２’　−メトキシ カルボニル−（Ｅ）−ビニル）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテートが 油として得られた。 実施例１０７ ２０−デオキシホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−スルホン酸 、トリエチルアミン塩 約１１ｍ１のエタノール／水（はぼ１：１）中の１００ｍｇの２０−デオキシ− ２０−クロロポルポル１２−ミリステート１３−アセテート、２２ｍｇの亜硫酸 ナトリウム、２０ｍｇのヨウ化ナトリウムおよび領６ミリモルの酢酸を含有する 混合物を、周囲温度と６０ＩＣとの間を交互しながら合計４時間撹拌した。次い で、この混合物を真空濃縮し、そして酢酸エチルとブラインとの間に分配すると 、残留物が得られ、これを液体クロマトグラフィー［シリカ：塩化メチレン／メ タノール（９０：１０）］により精製すると、８２ｍｇの２０−デオキシポルポ ル２〇−スルホン酸１２−ミリステート１３−アセテートが得られた。この酸を ２４ｍ１＋７）ｔ−ブチルメチルエーテルの添加および引き続く真空濃縮により 、そのトリエチルアミン塩に転化した。 ２０−デオキシ−２０−トリメチルシリルホルボル１２．１３−ビス（２’　、 ４’　−ジフルオロフェニルアセテート）実施例１０８ ２０−デオキシ−２０−トリメチルシリルホスホニウムホルボル１２゜１３−ビ ス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）プロミド１ｍｌの乾燥アセ トニトリル中のほぼ５０ｍｇの２０−チオキシ−２０−プロモホルポル１２．１ ３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）の溶液に、１００ｍ １のトルエン中の１モルのトリメチルホスフィンを添加する。ある期間後、この 混合物を窒素の流れ下に濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーの精製にか けると、２０−デオキシ−２０−トリメチルシリルホスホニウムホルボル１２． １３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）プロミドが得られ た。 実施例１０９ ２０−デオキシ−２０−クロロホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフ ルオロフェニルアセテート）の抗ＨＩＶ活性の証明ヒト末梢血液のリンパ球を血 液の供与物のバフィーコートの分画から単離した。次いでリンパ球を５μｇ／ｍ ｌのフィトヘムアグリチニンで４８時間刺激した。ＨＩＶの感染前に、リンパ球 を洗浄し、そしてミトゲン不含の培地の中に再懸濁させた。第０日に、細胞をＨ ＩＶで感染させ、そして等級づけた濃度の２０−デオキシ−２０−クロロホルポ ル１２．１３−ビス（２’、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）存在また は不存在下に４日間培養した。第３および４日に、合計のウィルスのＲＮＡおよ びウィルスのコア蛋白Ｍ　ｐ　２４の上澄み液レベルを各薬物濃度において決定 し、そして投与量一応答曲線を使用して、ウィルスのＲＮＡおよびｐ２４コア蛋 白質の生産の５０％の阻止を与える濃度を決定した。４日間において、これらの ＥＤＳ。値はＲＮＡおよびｐ２４の両者について１００ピコモルより小さかった 。 実施例１１０ 同様な方法において、次の化合物についてＲＮＡの抗ＨＩＶのＥＤ、。 １［薬物濃度は括弧内に記載されている］を、投与量一応答曲線からか、あるい は１または２以上の薬物濃度からの推定により決定した：（ｉ）１４−デオキシ −１４−（２’−ヒドロキシエチルチオ）−７−オクチル−（９Ｓ、１２３）− インドラクタムＶ［１μモルコ　：（ｉ　１）２０−デオキシ−２０−プロモホ ルポル１２．１３−ビス（２′、４′−ジフルオロフェニルアセテート）［１ナ ノモルより小さい］（ｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−クロロポルポル１２ ．１３−ビス（ペンタフルオロフェニルアセテート）［１ナノモルより小さい］ 　：（ｉｖ）２０−デオキシ−２０−シアノホルボル１２−ミリステート１３− アセテート［１，５μモル］　；（Ｖ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセ テ−）２０−　（４’　−フルオロ−３′−二トロフェニル）カルバメート［４ μモル］；（ｖｉ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルエステル） ホルボル１２．１３−ビス（２’　、　４’−ジフルオロフェニルアセテート） 　［１，０μモルコ　： （ｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）ホル ボル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）［３μ モル］　： （ｖｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルボル１２゜１３−ビ ス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）　［５，５μモル］　： （ｉｘ）２０−デオキシ−３−デオキソ−３，２０−ビス（ヒドロキシイミノ） ホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）［ ４５ナノモル］　： （ｘ）６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポキシホルボル１２．１３−ビス（ ２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）［１ナノモルより小さい〕　； （ｘｉ）６−ジスヒドロキシメチル−６−カルポメトキシホルポル１２．１３− ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）［１゜６μモル］　； （ｘｉｉ）２０−デオキシ−２０−（２−カルボキシエチルチオ）ポルポル１２ ．１３−ビス（２’、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）［４，５μモル ］　： （ｘｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ポル ポル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）　［ １，６μモルコ　： （ｘｉｖ）２０−デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルスルホニル）ホルボル１ ２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）　［５，０ μモルコ　： （ｘｖ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）ホルボ ル１２−ミリステート１３−アセテート［１，１μモル］　：（ｘｖｉ）２０− デオキシ−２０−（ヒドロキシエチルスルホニル）ホルボル１２−ミリステート １３−アセテート〔５００ナノモル］　：（ｘｖｉ　１）２０−ジオキソ−２０ −（３−ヒドロキシメチルフェニル）アミノコホルボル１２．１３−ビス（２’ 　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）［１８０ナノモルコ　。 （ｘｖｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−アジドホルボル１２．１３−ビス（ ２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）［６５ナノモルコ（ｘｉｘ）２ ０−デオキシ−２０−アミノホルボル１２．１３−ビス（２’　、４’　−ジフ ルオロフェニルアセテート＞　［１００ナノモル］　：（ｘｘ）２０−０−　（ ４−ヒドロキシフェノキシ）カルポニルホルボル１２．１３−ビス（２’　、４ ’−ジフルオロフェニルアセテート）［１０ナノモルより小さい］　： （ｘｘｉ）２０−デオキシ−２０−プロビルチオホルポル１２．　１３−ビス（ ２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）［１０ナノモルコ（ｘｘｉｉ） ２０−デオキシ−２０−プロビルスルフィニルホルボル１２．１３−ビス（２’ 　、４’−ジフルオロフェニルアセテート）［５００ナノモル］　： （ｘｘｉ　ｉ　１）２０−デオキシ−２０−（２−メルカプトエチルチオ）ポル ポル１２．１３−ビス（２’　、４’−ジフルオロフェニルアセテ−））　［５ ０ナノモルコ　： （ｘｘｉｖ）２０−デスヒドロキシメチル−６−ジアノホルポル１２゜１３−ビ ス（２’　、４’　−ジフルオロフェニルアセテート）　［１００ナノモルより 小さいコ　： （ｘｘｖ）１４−デオキシ−１４−（２−ヒドロキシエチルチオ）インドラクタ ムＶ［１μモルコ　： （ｘｘｖｉ）１４−デスヒドロキシ−１４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−７ −オクチルインドラクタムＶ［１００ナノモル］　、および（ｘｘｖｉ　１）３ −　［（２’−ヒドロキシエチルチオ）メチルコー１゜６−シオキソー２，５− ジオキサンクロテトラコサン［１０ナノモル］。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： Ｐ−Ｇ 式中、 Ｐは親化合物から形式的に誘導される基を表わし、前記化合物は、ａ、ジアシル グリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に結合し、および／または ｂ、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そしてｃ、炭素原子に結合 したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有し、そして Ｇは、ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化合物 の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいはｉｉ）ヒドロキシメ チルまたは１−ヒドロキシエチル基が親化合物において結合している炭素原子に 近接する炭素原子に一重結合または二重結合している、炭素、水素、酸素、窒素 、ハロゲン、イオウ、リン、ケイ素、ヒ素、ホウ素およびセレンから選択される ５５個またはそれより少ない原子の基であり、そして親化合物のヒドロキシメチ ルまたは１−ヒドロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されている、 の、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるいはそ れらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、化合物。 ２、式： Ｐ０−Ｓ０−Ｅ０ 式中、 Ｐ０は親化合物から形式的に誘導される基を表わし、前記化合物は、 ａ、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に結合し、および ／または ｂ、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そしてｃ、炭素原子に結合 したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有し、そして Ｓ０−Ｅ０は、ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに 親化合物の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいはｉｉ）ヒド ロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基が親化合物において結合している炭 素原子に近接する炭素原子に一重結合または二重結合している部分であり、そし てＳ０は、直線で計数して少なくとも２個であるが１２個以下の原子によってＰ ０およびＥ０を分離し、そして酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素、ホウ 素およびセレンから選択される９個以下の異種原子、および１６個以下のハロゲ ン原子を含有および／または有する、原子の置換もしくは非置換の、飽和、不飽 和および／または芳香族の、直鎖または分枝鎖の、非環式の、環を含有するおよ び／または環を有する鎖であり、ただし原子の合計数は約３５を越えず、そして Ｅ０は水素、ハロゲンまたは飽和または単一にあるいは多数に不飽和の基からな り、前記基は１５個までの炭素原子を含有しそして必要に応じて１〜１２個のハ ロゲン原子および／または１〜６個の酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素 、ホウ素およびセレンから選択される異種原子を含有し、あるいはＳ０Ｅ０は、 一緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化 合物Ｐ０の炭素原子に一重結合または二重結合した、水素、ハロゲン、チオンの イオウ原子またはケトンの酸素原子またはヒドロキシ、アミンまたはチオール基 であることができる、の、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学 的対掌体、あるいはそれらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、化合物。 ３、式： Ｐｘ−Ｓｘ−Ｅ１ 式中、 ＰｘはＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５およびＰ６から成る群より選択され、 Ｐ１は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるい はそれらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１）の基であり、 式中、 Ａ１およびＡ２は、水素および３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原 子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種 原子を有する基から独立に選択されるか、あるいは Ａ１およびＡ２は、一緒になって、５員または６員の飽和もしくは不飽和の炭素 環または複素環の環を完成することができ、前記環は１〜８個のハロゲンおよび ／または他の基により置換されていてもよく、前記ハロゲンおよび基は、一緒に なって、合計３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および９個以下 の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、Ａ ３はＳｘＥ１を有しかつ７員の飽和もしくは不飽和の炭素環の環を完成する３個 の原子の鎖であり、前記鎖は１〜６個のハロゲンおよび／または他の基により置 換されていてもよく、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、ＳｘＥ１を 排除して、１２個以下の炭素原子、８個以下のハロゲン原子および５個以下の酸 素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、ただし 、ＳｘＥ１を含めて、Ａ３の中央の炭素原子は、ヒドロキシメチルまたは１−ヒ ドロキシエチル基で置換されていず、Ａ４は６員または７員の炭素環または複素 環の環を完成し、前記環はβ立体配置で炭素原子９または１０に接続しており、 そしてαまたはβの立体配置で１１−メチル基を有し、そしてＡ４は１〜１０個 のハロゲンおよび／または他の基によりさらに置換されていてもよく、前記１ま たは２以上の基は、それら自体の間の結合を通して１〜３つの環および／または Ａ１、Ａ２と一緒になったとき、１〜５つの追加の環、一緒になってＡ１および Ａ２によって形成される環、および／または炭素原子９への結合を完成してもよ く、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、４０個以下の炭素原子、２４ 個以下のハロゲン原子および１０個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオ ウから選択される異種原子を含み、Ｊ１は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキ シ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メチル、エチル 、ビニル、エチニル、プロパルギル、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオ ロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ ロピル、アセトキシ、プロパノイルオキシ、アセチル、プロパノイル、ヒドロキ シアセチル、２−ヒドロキシプロパノイルオキシ、３−ヒドロキシプロパノイル オキシ、アセトアミド、プロパンアミド、ヒドロキシアセトアミド、２−ヒドロ キシプロパンアミド、または３−ヒドロキシプロパンアミドから選択され、（そ れらの各々はベータ位置に存在しなくてはならない）、あるいはＪ１は、Ａ１、 Ａ２、Ａ３またはＡ１およびＡ２と一緒になって形成された環と一緒になって、 ３〜７員の置換または非置換の炭素環または複素環の環を完成し、前記環の置換 基は１５個以下の炭素原子、１０個以下のハロゲン原子および８個以下の酸素、 窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、Ｊ２は水素 、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ビニル、エチニル、 アリル、プロパルギル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルから選択され、 ただしＡ１およびＡ２が結合して環を形成しない場合、Ａ４は位置１３および１ ４にシクロプロピルをもたなくてはならず、合計のＰ１環の骨格は種々のホモ− 、ノル−およびホモ−ノル−ステロイドから誘導される、次の６つのフレームワ ークのいずれをも含まず、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ そしてただし、Ｐ１について、ＳｘＥ１が一緒になってかつ炭素６に結合すると き、それらは−−ＣＨ３、−−ＣＨ＝Ｏ、−−ＣＨ２Ｏ−Ｒｅｓ（ここでＲｅｓ はアシル基である）、−−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｅｔ（ここでＲｅｔはＣ１−Ｃ６炭化 水素基であるか、あるいは酸素原子を経てＰ１の炭素５に結合した−−Ｃ（ＣＨ ３）２Ｏ−−、または−ＣＨ＝ＮＮＨＲｈ（ここでＲｈは追加の置換基を有して もよいニトロフェニル環を含むことができず、Ｐ１ＳｘＥ１は正確なチグリアン または１９−炭素２０−ノル−チグリアンの骨格を有する化合物の１２−ベータ −１２−アルファ−ジアセトキシ誘導体を含むことができず、Ｐ１ＳｘＥ１は２ ０−デオキシ−２０−クロロクロトホルボロンノル−２０−デオキシ−２０−ク ロロホルボル１２，１３−ジエステル（ここでエステル基は両者共飽和もしくは 不飽和のアルカノイルから選択されるか、あるいは両者共ベンゾイルである）を 含むことができず、ＳｘＥ１が炭素６に結合した＝ＣＨ２である場合、Ｐ１は炭 素３および４に対してベータの立体配置で結合した−−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−− により形成された環を有することができず、そしてＰ１ＳｘＥ１は６−デスヒド ロキシメチル−６−カルボキシホルボル１２，１３−ジデカノエートまたは６− デスヒドロキシメチル−６−カルボキシホルボル１２，１３−ジアセテートを含 むことができず、 Ｐ２は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるい はそれらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、式▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｐ２）の基であり、 式中、 Ｂ１は６員の炭素環または複素環の芳香族環を完成し、前記環はハロゲンおよび ／または他の基により置換されていてもよく、前記ハロゲンおよび前記基は、一 緒になって、４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および９個以下 の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、前 記基は互いにおよび／またはＢ２に結合して１〜３つの追加の環を形成してもよ く、 Ｂ２は酸素、イオウ、スルホキシド、スルホン、モノフルオロメチレン、ジフル オロメチレンおよび炭素原子または窒素原子から選択され、前記原子は１５個以 下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および６個以下の酸素、窒素、ケイ 素、リンおよびイオウから選択される異種原子を有する基により置換されていて もよく、そしてＢ２はＢ１またはＫ１に連結して追加の炭素環または複素環の環 を形成することができ、 Ｋ１は水素、ハロゲンまたは１５個以下の炭素原子、１８個以下のハロゲン原子 、および６個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種 原子を有する基であり、そしてＫ１はＢ２またはＢ３にあるいはＢ２およびＢ３ の両者に連結して、１または２以上の追加の炭素環および／または複素環の環を 形成することができ、 Ｂ３は２個の炭素原子の鎖であり、前記鎖はハロゲンおよび／または１または２ 以上の基によって置換されていてもよく、前記基は、一緒になるが、ＳｘＥ１を 除外して、１２個以下の炭素原子、６個以下のハロゲン原子および６個以下の酸 素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、ただし 、ＳｘＥ１を含めて、下に定義するＫ２に結合するＢ３の炭素原子は、−−ＣＨ ２ＯＨまたは−−ＣＨＣＨ３ＯＨをもたず、Ｋ２は酸素、イオウ、−−ＮＫ６− −または−−−ＣＫ６Ｋ７−−から選択され、ここでＫ６は水素、ヒドロキシ、 メチル、エチル、フルオロ、ｎ−プロピル、アリルまたはプロパルギルであり、 そしてＫ７は水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシア ノであり、Ｋ３およびＫ４は、同一であるかあるいは異なることができ、そして 、各々、水素、ハロゲン、置換基であるか、あるいはＫ３およびＫ４を接続する か、あるいはＫ３またはＫ４〜Ｋ５を接続する追加の環を完成し、こうしてＫ３ およびＫ４は、一緒になって、１８個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原 子および６個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種 原子を含有し、 Ｋ５は酵素、イオウ、スルホキシド、スルホンまたは−−ＮＫ８−−、−−ＮＯ Ｋ８−−または−−−−ＣＫ８Ｋ９−−−−から選択され、ここでＫ８は水素で あるか、あるいは３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および８ 個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有 する基であり、そしてＫ９は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アリル、プロパルギル、シアノまたはトリフルオロメチルであり、 ただしＰ２ＳｘＥ１は−（−）−１，１０，１４−Ｏ−トリメチルインドラクタ ムＶを含まず、そしてただしＢ１が非置換もしくは置換の炭素環の芳香族環を完 成し、かつＢ２が−−−ＮＨ−−−、−−−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１２直鎖状もしくは 分枝鎖状のアルキルまたはアルカノイル）−−−、−−−Ｎ−（ＣＯＯＣＨ２Ｃ ６Ｈ５−−−または−−−Ｎ−ＣＯＯ（ＣＨ３）３−−−であり、かつ Ｂ３が−−−ＣＨ２ＣＨ２−−−であり、かつＫ１が水素であり、かつ Ｋ２が−−−ＮＨ−−−であり、かつ Ｋ４が水素であり、かつ Ｋ５が−−−ＮＨ−−−または−−−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−−−である とき、 （ｉ）ＳｘＥ１がＫ２に隣接するＢ３中の炭素原子に結合する場合、ＳｘＥ１は −−−ＣＯＯＭｅまたは−−−ＣＯＯＥｔであり、そして（ｉｉ）ＳｘがＫ２に 隣接するＢ３中の炭素原子に結合する単結合でありかつＥ１が−−−ＣＨ２−− Ｒｅ■である場合、Ｒｅ■は水素、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ１２飽和もしくは 不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−−−、Ｃ１ −Ｃ１２直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ、ブロモアセトキシ、ベ ンゾイルオキシ、アジドベンゾイルオキシ、３，５−（ＣＨ３）２−Ｃ６Ｈ３Ｃ ＯＯ−−−、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ダンシルオ キシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ、または（Ｃ１−Ｃ６ 直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル）■（フェニル）３−■シリルオキシ（ここ でｎは０〜３である）ではなく、 Ｐ３は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるい はそれらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ３）の基であり、 式中、 Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、個々に、窒素または置換または非置換の炭素 から選択され、 Ｄ１およびＤ２は、各々、結合であるか、あるいは置換または非置換の炭素原子 であることができ、Ｄ１はＬ１、Ｌ２またはＬ１およびＬ２の両者に連結して、 追加の融合した炭素環および／または複素環の置換または非置換の環を形成する ことができ、そしてＤ２はＬ１、Ｌ２またはＬ１およびＬ２の両者に連結して、 追加の融合した炭素環および／または複素環の置換または非置換の環を形成する ことができ、 Ｄ３およびＤ４の各々は、異種原子含官能性基であり、前記異種原子は酸素、窒 素、ケイ素、リンおよびイオウから選択され、Ｄ３はＬ１、Ｌ２またはＬ１およ びＬ２の両者に連結して、追加の融合した置換または非置換の炭素環および／ま たは複素環の環を形成することができ、そしてＤ４はＬ１、Ｌ２またはＬ１およ びＬ２の両者に連結して、追加の融合した置換または非置換の炭素環および／ま たは複素環の環を形成することができ、 ただしＤ１およびＤ３は一緒になって、そしてＤ２およびＤ４は一緒になって、 両者とも、０または１個の介在炭素原子によって芳香族核から分離された少なく とも１個の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウ原子を含み、そして Ｌ４およびＬ５は、一緒になって、約２〜４０個の炭素原子、２４個以下のハロ ゲン原子および６個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択され る異種原子を含有する基であり、ただしＳ０Ｅ０はヒドロキシメチルまたは１− ヒドロキシエチル基であることはできず、 Ｐ４は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるい はそれらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ４）の基であり、 式中、 Ｖ１は結合であるか、炭素原子であり、前記炭素原子は水素、メチル およびハロゲンから個々に選択される置換基を有し、Ｖ２およびＶ３は、個々に 、酸素、イオウ、スルホキシドおよび−−−ＮＶ４−−−から選択され、ここで Ｖ４は水素または３０個以下の炭素原子を含有する炭化水素基であり、Ｆ１およ びＦ２は、一緒になって、１０〜４０個の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子 および８個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原 子を含有する基であり、そしてＦ１およびＥ２は連結して１〜３つの環からなる 構造を形成することができ、 Ｆ３は水素であるか、あるいはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２， ２−トリフルオロエチル、シアノ、ビニル、エチニル、アリルおよびプロバルギ ルから選択される置換基であり、Ｆ４およびＦ５は、各々、水素であるか、ある いは、一緒になって４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および８ 個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有 する炭化水素またはハロゲン化炭化水素であることができ、そしてＦ４およびＦ ５は連結して１〜３つの環からなる構造を形成することができ、ただしＶ４、Ｆ １、Ｆ２、Ｆ４およびＦ５は、一緒になって、５０個以下の炭素原子、３０個以 下のハロゲンおよび１２個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選 択される異種原子を含有し、そしてただしＳｘＥ１は水素、メチル、クロロメチ ル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、非置換カルボキシアミド、１−ヒド ロキシエチルまたはアルカノイルオキシメチレンであることができず、 Ｐ５は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるい はそれらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、式▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｐ５）の基であり、 式中、 Ｕ１およびＵ２は、独立に、水素、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７ア ルコキシ、Ｃ１−７マアルケノキシ、チオール、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１− ７飽和または不飽和アルキルおよびシアノから選択されるか、あるいはＵ１およ びＵ２は、一緒になって、エポキシ基を形成する酸素原子であるか、あるいは不 飽和結合を形成する追加の結合であることができ、 Ｕ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１ ２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルケノキシ、Ｃ１−１２ア ルキノキシ、およびアリールまたはＣ７−１２アラルキルから選択され、ここで アリール基はニトロ、ハロゲン、シアノおよび／またはジ低級アルキルアミノ基 によって置換されることができ、Ｕ４−Ｕ６は、独立に、水素、ハロゲン、シア ノ、ニトロ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｃ１−７飽和または不飽和アルキ ル、ヒドロキシ、Ｃ１−７飽和または不飽和アルコキシ、Ｃ１−７カルボアルコ キシ、Ｃ１−７アルカノイルオキシおよびアジドから選択され、そしてＵ７は水 素、Ｃ１−７飽和または不飽和アルキル、およびＣ１−７飽和または不飽和アル カノイルから選択され、ただしＳ０Ｅ０がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ チルまたはアセトキシメチレンであるとき、Ｓ０Ｅ０はＣ２９に結合することが できず、そしてＰ６は、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的 対掌体、あるいはそれらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、式▲数式、化学 式、表等があります▼（Ｐ６）の基であり、 式中、 Ｗ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルカノイ ルオキシおよびシアノから選択され、Ｗ２はオキソ、水素、ヒドロキシ、シアノ 、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルカノイルオキシおよび ハロゲンから選択され、 Ｗ３〜Ｗ５は、各々、水素であるか、あるいは３０個以下の炭素原子、２４個以 下のハロゲン原子および８個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種 原子を含有する基であり、そしてＷ４およびＷ５は、一緒になって、追加の炭素 環または複素環の環を形成することができ、 Ｗ６は、水素であるか、あるいは１５個以下の炭素原子、１２個以下のハロゲン 原子および５個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有す る基であり、そしてＷ６は、Ｗ４およびＷ５と一緒になって、追加の炭素環また は複素環の環を形成することができ、 ただしＳ０Ｅ０がヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであるとき、Ｓ０Ｅ ０はＣ２５に結合することができず、ＳｘはＳｎ、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ ５およびＳ６から成る群より選択され、 Ｓｎは単結合または二重結合であり、 Ｓ１は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の原子の鎖であり、 式中、 ａ、ｂ、ｄ、ｅおよびｇは、独立に、０〜３であることができ、ｃおよびｆは、 独立に、０または１であり、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ）の合計は少なくと も１であるが、１２以下であり、そして ｃおよびｆの両者が１であるとき、（ｄ＋ｅ）の合計は少なくとも１でなくては ならず、そしてＸおよびＸ′は下に定義する通りであり、 Ｓ２は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の原子の鎖であり、 式中、 ｈ、ｉ、ｋ、ｍ、ｐ、およびｑは、独立に、０〜３であることができ、ｊおよび ｎは、独立に、０または１であり、ｊおよびｎの両者が１でありかつ１が０であ るとき、（ｋ＋ｍ）の合計は少なくとも１でなくてはならず、ｎおよび１が１で ありかつ０が０であるとき、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも１でなくてはならず 、 （１＋ｏ）の合計は１〜３であり、そして（ｈ＋ｉ＋ｊ＋ｋ＋２１＋ｍ＋ｎ＋２ ｏ＋ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも１であるが、１２以下であり、 Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は下に定義する通りであり、Ｓ３は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の原子の鎖であり、 式中、 ｒ、ｓ、ｕ、ｙ、ａ′、およびｂ′は、独立に、０〜３であることができ、（ｔ ＋ｚ）は０または１であり、（ｖ＋ｗ＋ｘ）の合計は１であり、 （ｙ＋ｚ＋ａ′＋ｂ′）の合計は少なくとも１であり、（ｒ＋ｓ＋２ｔ＋ｕ＋２ ｖ＋３ｗ＋４ｘ＋ｙ＋２ｚ＋ａ′＋ｂ′）の合計は少なくとも１であるが、１２ 以下であり、そしてＹ、Ｙ′′、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は下に定義する通りであ り、Ｓ４は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の原子の鎖であり、 式中、 ｃ′、ｄ′，ｅ′、ｈ′、およびｉ′は、独立に、０〜３であることができ、 （ｆ＋ｇ′）の合計は１または２でなくてはならず、ｆ′およびｇ′は、独立に 、０または１であり、（ｃ′＋ｄ′＋ｅ′＋ｆ′＋ｇ′＋ｈ′＋ｉ′）の合計は 、少なくとも１であるが、１２以下であり、 Ｍ、Ｍ′およびＲ０は下に定義する通りであり、Ｓ５は、式： Ｓ５は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の原子の鎖であり、 式中、 ｊ′、ｋ′，ｍ′、ｑ′、およびｓ′は、独立に、０〜３であることができ、 Ｉ′またはｒ′は、各々、０または１であるが、（Ｉ′＋ｒ′）の合計は１また は２でなくてはならず、ｎ′またはｐ′は、各々、０または１であるが、（ｎ′ ＋ｐ′）の合計は０または１でなくてはならず、ｏ′の値は０〜２であることが でき、 （ｎ′＋ｐ′）の合計が１でありかつ１′が０であるとき、ｑ′は少なくとも１ でなくてはならず、 （ｎ′＋ｐ′）の合計が１でありかつｒ′が０であるとき、ｍ′は少なくとも１ でなくてはならず、そして（ｊ′＋ｋ′＋ｌ′＋ｍ′＋ｎ′＋ｏ′＋ｐ′′＋ｑ ′＋ｒ′＋ｓ）の合計は、少なくとも１であるが、１２以下であり、そしてＱ、 Ｑ′、Ｘ、Ｘ′およびＹは下に定義する通りであり、Ｓ６は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の原子の鎖であり、 式中、 ｔ′、ｕ′、ｖ′、ｗ′、ｘ′、ｙ′、Ｚ′およびａ′′は、各々、０または１ であることができ、 ｔ′およびａ′′は各々独立に０〜６であることができ、（ｔ′＋ｕ′＋ｖ′＋ ＋２ｗ′＋ｘ１＋２ｙ′＋ｚ′＋ａ′′）の合計は０〜８でなくてはならず、 ｂ′′、ｃ′′、ｅ′′、ｆ′′、ｈ′′、ｊ′′およびｋ′′は、各々独立に 、０または１であることができ、 ｃ′′、ｇ′′、ｉ′′、およびｌ′′は、各々独立に、０〜３であることがで き、ｄ′′およびｊ′′の両者が１であるとき、（ｑ′′＋ｉ′′）の合計は少 なくとも１でなくてはならず、ｊ′′またはｋ′′のいずれかが１であるとき、 ｌ′′は少なくとも１でなくてはならず、 ｂ′′が１であるとき、（ｃ′′＋ｇ′′＋ｈ′′＋ｉ′′＋ｌ′′）の合計は 少なくとも１でなくてはならず、 ｄ′′が１であるとき、（ｇ′′＋ｈ′′＋ｉ′′＋ｌ′′）の合計は少なくと も１でなくてはならず、そして （ｔ′＋ｕ′＋ｖ′＋２ｗ′＋ｘ′＋′２ｙ′＋ｚ′＋ａ′′＋ｂ′′＋ｃ′′ ＋ｄ′′＋ ｅ′′＋２ｆ′′＋ｇ′′＋２ｈ′′＋ｉ′′＋ｊ′′＋ｋ′′ｌ′′）の合計 は０〜１４でなくてはならず、 ｍ′′が０である場合、Ｒ６３またはＲ６４は下に定義する通りであるＧ２への 追加の結合を含むことができ、ｎ′′およびｂ′′が０である場合、Ｒ６５また はＲ６６はＧ２への追加の結合を含むことができ、こうして不飽和の連結を完成 することができ、置換基Ｒ６１〜Ｒ６４の１つのおよび／またはＲ６５〜Ｒ６１ ２の１つは、下に定義する通りであるＧ１の同一であるか、あるいは異なる意味 を有することができ、 Ｍ、Ｍ′、Ｑ、Ｑ′、Ｑ′′，Ｑ′′、Ｘ、Ｘ′、Ｘ′′、Ｙ、Ｙ′、Ｚ４、Ｚ ４′、Ｚ５およびＺ５′は下に定義する通りであり、そしてＳ１〜Ｓ６について 、Ｒ１１〜Ｒ６１２は、同一であるかあるいは異なることができ、そして、各々 、水素、ハロゲンまたは２０個以下の炭素原子、１６個以下のハロゲン原子およ び６個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウを含有する非環式基である ことができ、Ｒ１１、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４ ２，Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ６１およびＲ６２から選択される１つの置換基は、Ｐｘ への不飽和の連結を完成する追加の結合を含むことができ、Ｒ１１〜Ｒ５１２の １つまたは２つは、下に定義する通りであるＧ１の同一であるか、あるいは異な る意味を有することができ、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ２１１、Ｒ１１２、Ｒ３１ １、Ｒ３１２、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ３１１、Ｒ５１２、Ｒ６１１およびＲ６ １２は、Ｅ１への追加の結合を含むことができ、こうして不飽和の連結を完成す ることができ、置換基Ｒ１１−Ｒ６４の１つは、Ｓ１鎖を有するＰｘ中の原子に 、あるいはそれに隣接するＰｘ中の原子に結合して、４〜８構成員の環を形成す ることができ、前記環はＸおよび＝Ｎ−およびＮＨから選択される１〜４個の同 一または異なる環積構成員を含有してもよく、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、 メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメ チル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＣ Ｈ３、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−ま たはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシア ミド、１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択される同一もしくは異なる１ 〜８つの置換基により置換されていてもよく、任意の所定のＳ１、Ｓ２、Ｓ３、 Ｓ４、Ｓ５またはＳ６について、ＰｘおよびＥ１を排除して、炭素原子の合計は ２５またはそれより少なく、ハロゲン原子の合計は１６またはそれより少なく、 酸素原子の合計は６またはそれより少なく、窒素原子の合計は４またはそれより 少なく、イオウ、ケイ素およびリン原子の各々の合計は３またはそれより少なく 、そして酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウを合わせた合計は８またはそれ より少なく、Ｘ、Ｘ′、Ｘ′′は、同一であるかあるいは異なることができ、そ して ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼ａｎｄ▲数式、化学式、表等があります▼から選択され、 式中 Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ１１およびＲｘ１２は、独立に、水素であることができ、 Ｒｘ１〜Ｒｘ１２は、同一であるかあるいは異なることができ、そして、各々、 １〜２０個の炭素原子、１６個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素 およびイオウから選択される異種原子を含有する非環式基であり、ここで任意の 置換基について、酸素原子は合計４個以下であり、窒素原子は合計４個以下であ り、そしてイオウ原子は合計２個以下であり、Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１および Ｒｘ１２は独立にヒドロキシであることができ、 ＱおよびＱ′は下に定義する通りであり、Ｒｘ１はＰｘへの追加の結合をを含む ことができ、こうして不飽和の連結を完成することができ、 Ｒ）ｘ１〜Ｒｘ１２は、下に定義する通りであるＧ１の同一であるか、あるいは 異なる意味を有することができ、ＹおよびＹ′は、同一であるかあるいは異なる ことができ、そして −Ｃ≡Ｃ−　▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等が あります▼から選択され、 式中、 Ｒｙ１およびＲｙ２、およびＲｙ３およびＲｙ４の各対は互いに関してシスまた はトランスであり、同一であるかあるいは異なることができ、そして、各々、水 素または２０個以下の炭素原子、１６個以下のハロゲン原子および６個以下の酸 素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有する非環式基であり、ここ で任意の置換基について、酸素原子は合計４個以下であり、窒素原子は合計４個 以下であり、そしてイオウ原子は合計２個以下であり、Ｒｙ１およびＲｙ２は、 また、独立にハロゲンであることができ、置換基Ｒｙ１−Ｒｙ４の１つは、下に 定義する通りであるＧ１の同一であるか、あるいは異なる意味を有することがで き、置換基Ｒｘ１〜Ｒｘ１２およびＲｙ１〜Ｒｙ４の１つは、Ｘ、Ｘ′および／ またはＸ′′を含有する鎖を有するＰｘ中の原子に、あるいはそれに隣接するＰ ｘ中の原子に結合して、上の類似のＲ１１〜Ｒ６１２を含有する環について定義 した４〜８員の環を形成することができ、Ｚ１は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化 学式、表等があります▼から選択され、 Ｚ２は、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選択され、 Ｚ３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼か ら選択され、 Ｚ４およびＺ４′は、独立に、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であることができ、 Ｚ５およびＺ５′は、独立に、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼であることができ、 式中、 置換基Ｒｚ１〜Ｒｚ３０は水素、ハロゲン、および０〜１２個のハロゲンおよび 必要に応じて０〜６個の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有 する基から選択され、Ｒｚ１〜Ｒｚ１７、Ｒｚ２０、Ｒｚ２１、Ｒｚ２２および Ｒｚ２５の１つは、Ｚ１を含有する鎖を有するＰｘ中の原子に、あるいははそれ に隣接するＰｘ中の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環ま たは複素環の４〜８構成員の環を形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、＝Ｎ− およびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有して もよく、前記環はその炭素および／またはＮＨの構成員上で１〜８つの同一また は異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、 メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメ チル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＣ Ｈ３、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−ま たはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシア ミド、１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｒｚ２８は下に定義す る通りであるＧ１からなることができ、Ｒｘ１〜Ｒｚ１２について上に定義した ようにＲ２２６とＰｘとの間で任意の環を形成することができ、Ｒｚ１、Ｒｚ４ 、Ｒｚ７、Ｒｚ２６またはＲｚ２７はＰｘへの追加の結合を含むことができ、こ うして不飽和の連結を完成することができ、そして置換基Ｒｚ１〜Ｒｚ２５の１ つのみは置換もしくは非置換のフェニルまたはベンジルであることができ、 ＭおよびＭ′は、独立に、 −Ｏ−　−Ｓ−　▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼であることができ、 式中、 ＲＭ１およびＲＭ２は、同一であるかあるいは異なることができ、そして、各々 、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の 非環式置換基であり、前記基は１〜２０個の炭素原子、１６個以下のハロゲン原 子および６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し、 ここで酸素原子は合計４個以下であり、窒素原子は合計４個以下であり、そして イオウ原子は合計２個以下であり、前記異種原子は好ましくは官能基中に位置し 、前記官能基はヒドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテル、チ オエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、カル バメート、尿素、カルボキシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ ド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、およびシアノグアニジン から選択され、 ＲＭ１は親Ｐｘへの追加の結合を構成し、こうして不飽和の連結を完成すること ができ、 ＲＭ１またはＲＭ２は、下に定義するＧ１を表わすことができ、ＲＭ１またはＲ Ｍ２は、Ｍおよび／またはＭ′を含有する鎖を有するＰｘ中の原子に、あるいは それに隣接するｐｘ中の原子に結合して、上の類似のＲ１１１〜Ｒ６１２を含有 する環について定義した４〜８員の環を形成することができ、 Ｑ−Ｑ′′′は、独立に、 ＝Ｏ　＝Ｓ　＝ＮＩＲＱ１ または　＝Ｎ−Ｏ−ＲＱ２ であることができ、 式中、 ＲＱ１およびＲＱ２は、同一であるかあるいは異なることができ、そして各々Ｒ Ｍ１およびＲＭ２について上で特定した意味を有するすることができ、ＲＱ１お よび／またはＲＱ２は、下に定義するＧ１の同一であるか、あるいは異なる意味 を有することができ、ＲＱ１は、Ｑおよび／またはＱ′を含有する鎖を有するＰ ｘ中の原子に、あるいはそれに隣接するＰｘ中の原子に結合して、上の類似のＲ １１１〜Ｒ６１２を含有する環こついて定義した４〜８員の環を形成することが でき、ＲＯ〜ＲＯ′′は、独立に、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼から選択され、 式中 ＲＱ３およびＲＱ４は、同一であるかあるいは異なることができ、そして各々Ｒ Ｍ１およびＲＭ２について上で特定した意味を有するすることができ、ＲＱ３お よび／またはＲＱ４は、下に定義するＧ１の同一であるか、あるいは異なる意味 を有することができ、ＱおよびＱ′は上に定義した通りであり、ＲＱ３およびＲ Ｑ４の１つは、Ｑおよび／またはＱ′を含有する鎖を有するＰｘ中の原子に、あ るいはそれに隣接するＰｘ中の原子に結合して、上の類似のＲ１１１〜Ｒ６１２ を含有する環について定義した４〜８員の環を形成することができ、 Ｇ１およびＧ２は、独立に、１〜３つの融合したまたは別々の、飽和、不飽和の または芳香族の４〜８構成員の環を形成することができ、各環はＸおよび＝Ｎ− から選択される１〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有してもよく、各 環はその炭素および／またはＮＨの構成員上で１〜８つの同一または異なる置換 基で置換されていてもよく、前記置換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、メ トキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチ ル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３ 、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＣＨ ３、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシアミ ド、１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキ シアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｇ１について、任意の第 ２および第３の環は第１の環におよび／または互いに融合することができるか、 あるいは互いにおよび／またはＧ１を有する原子に一重結合または二重結合によ りまたは介在する置換もしくは非置換の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もし くは不飽和の鎖により接続された別々の環であることができ、前記鎖は８個以下 の炭素原子、８個以下のハロゲン原子、および４個以下の酸素、窒素、ケイ素、 リンおよびイオウから選択される異種原子を含有し、そして Ｇ２について、第１の環はＰｘにまたはＰｘおよびＧ２を接続するＳ６鎖の成分 の原子に一重結合または二重結合されており、そして任意の第２および第３の環 は第１の環におよび／または互いに融合することができるか、あるいは互いにお よび／またはＧ１を有する原子に一重結合または二量結合によりまたは介在する 置換もしくは非置換の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の鎖に より接続された別々の環であることができ、前記鎖は８個以下の炭素原子、８個 以下のハロゲン原子、および４個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウ から選択される異種原子を含有し、Ｅ１は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＲＥ８（ ここでＲＥ８は水素またはＣ１−Ｃ８直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であ る）、＝Ｎ−ＮＨ２、水素、ハロゲン、−−ＯＨ、−−ＳＨ、−−ＮＨ２、−− ＮＨ−−ＮＨ２、−−Ｎ３、−−ＮＯ、−−ＮＯ２、−−ＮＨＯＨ、−−ＯＮＨ ２から選択されるか、あるいは▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼＝ＣＲＥ４ＲＥ５−Ｓ ｉＴ５Ｔ５′Ｔ５′′▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等 があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等がありま す▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼から 選択され、 式中、 Ｔ１は−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、および−−ＮＨ−−から選択され、 Ｔ２は＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ−−ＲＥ６から選択され、ここでＲＥ６は水素、 シアノ、またはニトロであることができ、Ｔ２′は＝Ｏおよび＝Ｓから選択され 、Ｔ３、Ｔ４およびＴ４′は、独立に、水素、−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＳＨ 、−−Ｎ３、−−ＮＨ−−ＮＨ２、および−−ＮＨ−−ＯＲＥ７であり、ここで ＲＥ７は水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アシルであることができ、 Ｔ３は水素またはハロゲンであることができ、Ｔ５〜Ｔ５′′は、独立に、水素 およびヒドロキシから選択することができ、 ＲＥ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、− −ＮＨ２、−−ＮＨ−−ＯＨ、−−ＳＨ、−−Ｏ−−ＮＨ２、−−ＮＨ−−ＮＨ ２、−−Ｔ１−−Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｔ３、−−Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｔ３、−−Ｓｉ Ｔ５Ｔ５′′、−−Ｔ１−−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｔ２）−−Ｔ４、−−Ｓ（＝Ｏ）（ ＝Ｔ２）−−Ｔ４、−−Ｔ１−−−Ｐ（−−Ｔ４）−−Ｔ４′、−−Ｐ（−−Ｔ ４）−−Ｔ４′、−−Ｔ１−−Ｐ（＝Ｔ２′）（−−Ｔ３）−−Ｔ４および−− Ｐ（＝Ｔ２′）（−−Ｔ３）−−Ｔ４から選択され、ＲＥ２およびＲＥ３は、独 立に、水素、−−Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｔ３、シアノ、ニトロ、アジド、ハロゲンお よびＣ１−Ｃ１５の直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和、不飽和および／または芳 香族を含有するアルキル部分から選択され、前記アルキル部分は１０個以下のハ ロゲン原子および４個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を 含有してもよく、そしてＲＥ１がシアノまたは−Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｔ３である場 合、ＲＥ２およびＲＥ３は任意に−−ＳｉＴ５Ｔ５′′、−−Ｔ１−−Ｐ（＝Ｔ ２′）（−−Ｔ３）−−Ｔ４および−−Ｐ（＝Ｔ２′）（−−Ｔ３）−−Ｔ４か ら選択することができ、そしてＲＥ４およびＲＥ５は、独立に、水素、ハロゲン 、シアノ、ニトロ、−−Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｔ３、−−ＣＲＥ１Ｒｅ２ＲＥ３、− −ＳｉＴ５Ｔ５′Ｔ５′′、−−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｔ２）−−Ｔ４および−−Ｐ（ ＝Ｔ２′）（−−Ｔ３）−−Ｔ４から選択される、の化合物。 ４、ＳｘおよびＰ１は、一緒になって、（ｉ）ジハロメチル、トリハロメチル、 −−Ｎ３、−ＮＨ２、−−ＣＯＯＨ、−−ＣＨ＝ＣＨＯＯＯＨ、−−Ｃ≡ＣＣＯ ＯＨ、−−ＣＳＳＨ、−−ＣＯＳＨ、−−ＳＯ２Ｈ、−−ＳＯ３Ｈ、−−Ｐ（＝ Ｏ）（Ｒａ）ＯＨ、−−Ｐ（＝Ｓ）（Ｒａ）ＯＨ、−−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ Ｈ、−−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲａ）ＯＨ、−−ＣＨ＝ＮＯＨ、−−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３ 、−−ＣＨＮ（→Ｏ）ＣＨ３、−−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＨ、−−ＣＨ＝ＣＨＲａ 、−−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、−−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、−−Ｓｉ（ＣＨ３）２０Ｈ、− −Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−−Ｓｉ（ＯＨ）２ＣＨ３、−−Ｓｉ（ＣＨ３）２ Ｆ、−−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｒａ、ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｒａ、または＝ＣＨＲ ａ、ここでＲａは水素または１６個以下のハロゲンにより置換されていてもよい Ｃ１−Ｃ１２直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和、不飽和および／または芳香族の 炭化水素である、または（ｉｉ）−−ＣＨ２−または−−ＣＨ（ＣＨ３）−−、 それらのいずれかに−−Ｒａ、−−Ｎ３、−−ＮＨ２、−−ＣＮ、−−ＣＯＯＨ 、−−ＣＯＳＨ、−−ＣＳＳＨ、−−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＨ、−−Ｓｉ（ＯＨ） ２ＣＨ３、−−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｆ、−−ＳＯ２ Ｈ、−−ＳＯ３Ｈ、−−ＰＯ３Ｈ２、−−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）ＯＨ、−−Ｐ（＝ Ｓ）（Ｒａ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）ＯＨ、−−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲａ）ＯＨ 、−−Ｍ−−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−−Ｔ３のｏ−、ｍ−またはｐ−異性体、−−Ｃ６ Ｈ４ＣＨ２−Ｔ３のｏ−、ｍ−またはｐ−異性体、−−ＳＲａ、−−ＳＣＨ２Ｃ Ｈ２ＯＨ、−−Ｓ（＝Ｏ）−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−−Ｓ（ＣＨ２）３ＯＨ、− −Ｓ（ＣＨ２）４ＯＨ、−−ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−−Ｍ−−Ｃ（＝Ｔ２）−− Ｍ′−−Ｒａ（−−ＯＣ＝ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＨ ）ＣＨ３を除外する）、−−Ｍ−−Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｍ′−−Ｃ６Ｈ４−−Ｔ３ のｏ−、ｍ−またはｐ−異性体、または−−Ｍ−−Ｃ（＝Ｔ２）−−Ｍ′−−Ｃ ６Ｈ４ＣＨ２−−Ｔ３のｏ−、ｍ−またはｐ−異性体が結合している、 からなる、請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｐ１はＰ１Ｒ： Ｒ合４１２ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１Ｒ）式中、 炭素（１および２）または（２および３）は二重結合により接合することができ 、 Ｓ１Ｅ１は炭素５、６または７に結合することができ、ＲＡ１は炭素１、２およ び／または３に一重結合および／または二重結合を経て独立に結合した８以下の 同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記置換基は独立に１または２以 上のハロゲンおよび／または他の基であることかでき、前記ハロゲンおよび前記 基は、一緒になって、３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および ９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含 有し、ＲＡ３は炭素５、６および／または７に一重結合および／または二重結合 を経て独立に結合した６以下の同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前 記置換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基であることが でき、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、１２個以下の炭素原子、８ 個以下のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウ から選択される異種原子を含有し、そして ＲＡ４は炭素９、１１、１２、１３および／または１４に一重結合および／また は二重結合を経て独立に結合した１０以下の同一であるか、あるいは異なる置換 基であり、前記置換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基 であることができ、前記１または２以上の基はそれらそれら自体の間の結合を通 して１〜３つの追加の環および／またはＡ１、Ａ２、一緒になってＡ１およびＡ ２により形成された環、および／または炭素原子９への結合と一緒になるとき、 １〜５つの追加の環を含むことができ、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒にな って、５０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および１５個以下の酸 素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含む、である請 求の範囲第３項記載の化合物。 ６、Ｐ１Ｒの炭素１３および１４は、置換もしくは非置換のシクロプロピル部分 を有して、Ｐ１ｐ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１ｐ）式中、 ＲＡ５およびＲＡ６基は、独立に、水素、ハロゲンおよび／または他の基である ことができ、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、３０個以下の炭素原 子、２４個以下のハロゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよ びイオウから選択される異種原子を含有する、を形成する、上記第５項記載の化 合物。 ７、Ｐ１ｐｒの炭素２はメチル基を有し、Ｊ１はヒドロキシであり、炭素９はア ルファ立体配置のヒドロキシ基を有し、炭素１０および１４はアルファ水素を有 し、炭素１１はアルファ立体配置においてメチル基を有し、そしてＲＡ５および ＲＡ６の両者はメチルであり、Ｐ１ｐｐ：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｐ１ｐｐ）を形成する、請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、Ｐ１Ｒは炭素９に対してアルファ立体配置で１つのオルトエステルの酸素原 子を経てかつ炭素１２〜１４の任意の２に対してアルファ立体配置で２つのオル トエステルの酸素原子を経て６員の環に結合したオルトエステル部分を有して、 Ｐ１ＲＲ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１ＲＲ）式中、 ＲＡ７は水素、ハロゲンまたは他の基であり、前記基は炭素１に対して追加の環 を完成してもよく、前記基は３０個以下の炭素原子、１６個以下のハロゲン原子 、および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種 原子を含む、を形成する、請求の範囲第５項記載の化合物。 ９、Ｐ１ＲＲの炭素２はメチル基を有し、Ｊ１はヒドロキシであり、炭素１０は アルファ立体配置の水素原子を有し、炭素１１はアルファ立体配置のメチル基を 有し、そして炭素１３はイソプロピル基を有して、Ｐ１ＲＲＲ； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１ＲＲＲ）を形成する、請求の範囲第８ 項記載の化合物。 １０、Ｐ１はＰ１１： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１Ｉ）式中、 ＲＡ２１は炭素１、２および／または３に一重結合および／または二重結合を経 て独立に結合した８以下の同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記置 換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基であることができ 、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、３０個以下の炭素原子、２４個 以下のハロゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウか ら選択される異種原子を含有し、 ＲＡ３１は炭素５、６および／または７に一重結合および／または二重結合を経 て独立に結合した６以下の同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記置 換基は独立に１または２以上のハロゲンおよび／または他の基であることができ 、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、１２個以下の炭素原子、８個以 下のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから 選択される異種原子を含有し、 炭素９は非置換であることができるか、あるいは上のＲＡ２１について定義した 置換を有することができ、そしてＲＡ４１は炭素９、１１、１２、１３および／ または１４に一重結合および／または二重結合を経て独立に結合した１０以下の 同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記置換基は独立に１または２以 上のハロゲンおよび／または他の基であることができ、前記１または２以上の基 はそれらそれら自体の間の結合を通して１〜３つの追加の環および／またはＡ１ 、Ａ２、一緒になってＡ１およびＡ２により形成された環、および／または炭素 原子９への結合と一緒になるとき、１〜５つの追加の環を含むことができ、前記 ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、５０個以下の炭素原子、２４個以下の ハロゲン原子および１５個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選 択される異種原子を含む、である、請求の範囲第３項記載の化合物。 １１、Ｐ１１、の炭素１３および１４は置換もしくは非置換のシクロプロピル部 分を有し、こうしてＰ１ＩＮ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１ＩＮ）式中、 ＲＡ５１およびＲＡ６１基は、独立に、水素、ハロゲンおよび／または他の基で あることができ、前記ハロゲンおよび前記基は、一緒になって、３０個以下の炭 素原子、２４個以下のハロゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リン およびイオウから選択される異種原子を含有する、を形成する、請求の範囲第１ ０項記載の化合物。 １２、Ｐ１ＩＮの炭素２はメチル基を有し、Ｊ１はヒドロキシであり、炭素１１ はアルファ立体配置のメチル基を有し、そしてＲＡ５１およびＲＡ６１の両者は メチルであり、Ｐ１ＩＮＬ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ１ＩＮＬ）を形成する、請求の範囲第１ １項記載の化合物。 １３、Ｐ２はＰ２ＮＮ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ２ＮＮ）式中、 ＫＢ１は炭素５、６および／または７に一重結合および／または二重結合を経て 独立に結合した１〜３つの同一であるか、あるいは異なる置換基であり、前記置 換基は独立に水素、ハロゲンおよび／または他の基であることができ、前記ハロ ゲンおよび前記基は、一緒になって、４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロ ゲン原子および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択され る異種原子を含有し、前記基は互いに、Ｋ８におよび／またはＫＢ２に接続して 、１〜３つの追加の炭素環または複素環の環を形成してもよく、そしてＫＢ２は 水素または２０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および６個以下 の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する基 であり、前記基はＢ１またはＫ１に結合して、追加の炭素環または複素環の環を 形成してもよい、である、請求の範囲第３項記載の化合物。 １４、Ｋ１およびＫ３は水素であり、そしてＫ２は−−ＮＨ−−であり、Ｐ２Ｎ ＮＮ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ２ＮＮＮ）を形成し、そしてＫ４は水素 または２０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および９個以下の酸 素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する基であ り、前記基はＫＢに結合して、追加の環を形成してもよい、 である、請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５、Ｐ２ＮＮＮはＰ２１およびＰ２しであり、ここでＰ２Ｌは▲数式、化学式 、表等があります▼（Ｐ２Ｌ）式中、 ＫＢ１′は水素、ハロゲンまたは４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン 原子、および９個以下の酸素、窒素、ケイ素、リンおよびイオウから選択される 異種原子を含有する基であり、この基はＫｂ２に結合して、追加の環を形成して もよく、そしてＰ２Ｔは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｐ２Ｔ）式中、 ４個の炭素原子の飽和、不飽和または芳香族の環は位置６および７と接続し、そ して置換基Ｋ１０〜Ｋ１３は独立に不飽和の連結のために好適であるように存在 しないことができるか、あるいは水素、ハロゲンおよび／または他の置換基であ り、前記水素、ハロゲンおよび／または他の置換基は、一緒になって、３６個以 下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子、および９個以下の酸素、窒素、ケイ 素、リンおよびイオウから選択される異種原子を含有する、 である、請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６、（ｉ）１２，２０−ジデオキシ−２０−クロロホルボル１３−アゲレート ： （ｉｉ）２０−デオキシ−２０−ブロモホルボル１２−ミリステート１３−アセ テート； （ｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−ヨードホルボル１２−ミリステート１３−ア セテート； （ｉｖ）２０−デオキシ−２０−クロロホルボル１２，１３−ビス（２４−ジフ ルオロフェニルアセテート）；（ｖ）２０−デオキシ−２０−フルオロホルボル １２，１３−ビス（２４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｖｉ）１２−ベ ータ，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−ジヒド ロキシ−１，６（２０），７−チグリアトリエン−３−オン； １２−ベータ，１３−ビス（２．４−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９ −ジヒドロキシ−７−フルオロ−１，６（２０）−チグリアトリエン−３−オン ； （ｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−シアノホルボル１２−ミリステート１３−ア セテート； （ｖｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−ジメチルアミノホルボル１２−ミリステー ト１３−アセテート； （ｉｘ）１２−ベータ−ミリストイルオキシ−１３−アセトキシ−４，９−ジヒ ドロキシ−７−ヒドロキシメチル−１，６（２０）−チグリアトリエン−３−オ ン； （ｘ）２０−デオキシ−３−デオキソ−２０−ｎ−プロピルチオホルボル１２， １３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｘｉ）６−デス ヒドロキシメチル−６−カルボメトキシホルボル１２，１３−ビス（２′，４′ −ジフルオロフェニルアセテート）；（ｘｉｉ）２０−デオキシ−２０−メルカ ブトメチルホルボル１２，１３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテ ート）；（ｘｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−（１′−アジドエチル）ホルボル １２−（４′−ビフェニル）アセテート１３−［３−（３，５−ジフルオロフェ ニル）プロピオネート； （ｘｉｖ）２０−デオキシ−２０−（アルファ−ベンキシルチオ）ホルボル１２ ，１３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）（ｘｖ）２０−デ オキシ−２０−メチルアミノホルボル１２，１３−ビス（２′，４′−ジフルオ ロフェニルアセテート）；（ｘｖｉ）ホルボル１２−（３−フェノキシ）ベンゾ エート１３−ブチレート２０−カルバメート； （ｘｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシメチルチオ）−３−デオ キソ−３−ヒドロキシイミノホルボル１２，１３−ビス（ペンタフルオロフェニ ルプロピオネート）；および（ｘｖｉｉｉ）１２−ベータ−ミリストイルオキシ −１３−アセトキシ−４，９−ジヒドロキシ−１，６（２０）−チグリアトリエ ン−３−オン； から成る群より選択される化合物。 １７、Ｅ１はハロゲン、−−ＣＯＯＨ、−−ＣＨ２Ｎ３、−−ＣＨ２ＳＨ、−− ＣＨ２ＮＨ２，−−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−−ＣＨ＝ＮＯＨ、−−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ） （ＯＨ）２、−−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、−−ＣＨ２ＳＯ２Ｈおよび −−ＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択される、請求の範囲第３項記載の化合物。 １８、（ｉ）２０−デオキシ−１２，１３−ビス−Ｏ−（２，４−ジフルオロエ チル）ホルボル２０−スルホン酸；（ｉｉ）２０−デオキシホルボル１２，１３ −ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテート）２０−スルホン酸；（ｉｉｉ ）２０−デオキシホルボル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセ テート）２０−ホスホン酸；（ｉｖ）２０−デオキシホルボル１２，１３−ビス （２，４−ジフルオロフェニルアセテート）２０−メチルホスフィン酸；（ｖ） ２０−デオキシ−２０−アジドホルボル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロ フェニルアセテート）；（ｖｉ）２０−デオキシ−２０−メルカプトホルボル１ ２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｖｉｉ）２０− デオキシ−２０−アミノホルボル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニ ルアセテート）；（ｖｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノホルボ ル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｉｘ）２０ −デオキシ−２０−カルボキシホルボル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロ フェニルアセテート）；（ｘ）２０−デス（ヒドロキシメチル）−６−クロロホ ルボル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｘｉ） ２０−デス（ヒドロキシメチル）−６−ブロモホルボル１２，１３−ビス（２， ４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｘｉｉ）２０−デオキシ−２０−カル ボキシホルボル１２−ミリステート１３−アセテート； （ｘｉｉｉ）２０−デオキシ−３−デオキソ−３，２０−ビス（ヒドロキシイミ ノ）１２，１３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）； （ｘｉｖ）６−デスヒドロキシメチル−６−カルボキシ−３−デオキソ−３−ベ ンジルオキシホルボル１２−ブチレート１３−（２′，４′−ジフルオロベンゾ エート）； （ｘｖｉ）６−デスヒドロキシメチル−６−カルボキシホルボル１２−ミリステ ート１３−アセテート； （ｘｖｉｉ）６−デスヒドロキシメチル−６−カルボキシホルボル１２−（３， ５−ジフルオロシンナメート）１３−［３−（２′，４′−ジフルオロフェニル ）プロピオネート］；および（ｘｖｉｉ）１２−デオキシ−６−デスヒドロキシ メチル−６−カルボキシホルボル１３−デカノエート； から成る群より選択される、請求の範囲第１７項記載の化合物。 １８、（ｊ）２０−Ｏ−（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）ホルボル１２，１３ −ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｉｉ）２０−Ｏ−（ ４−ヒドロキシ−２−ブテニル）１２−（４′−ビフェニル）アセテート１３− アセテート；（ｉｉｉ）２０−Ｏ−アセトニルホルボル１２−［２，２−ジメチ ル）（２′，４′−ジフルオロフェニル）アセテート１３−ブチレート；（ｉｖ ）２０−Ｏ−（２−プロピル）ホルボル１２−ミリステート；および （ｖ）２０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ホルボル１２−ミリステート１３ −アセテート； から成る群より選択される化合物。 １９、（ｉ）２０−デオキシ−２０−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルヒドラジニ ル）ホルボル１２，１３−ピス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート） ；および （ｉｉ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−（Ｎ，Ｎ′−ジエ チルヒドラゾン）； から成る群より選択される化合物。 ２０、（ｉ）６−デスヒドロキシメチル−６−カルボメトキシホルボル１２，１ ３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｉｉ）１２−デオ キシ−６−デスヒドロキシメチル−６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボ キシアミド］ホルボル１３−デカノエート；（ｉｉｉ）６−デスヒドロキシメチ ル−６−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルボキシアミド］ホルボル １２，１３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；から成る群 より選択される化合物。 ２１、Ｓ４Ｅ０は、一緒になって、アミノカルボニルオキシメチレン基またはＣ １−Ｃ１０飽和もしくは不飽和のアルキル−、アラルキル−またはアリールアミ ノカルボニルオキシメチレン基を構成する、請求の範囲第３項記載の化合物。 ２２、（ｉ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−メチル−カル バメート； （ｉｉ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−エチル−カルバメ ート； （ｉｉｉ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−ｎ−プロピルカ ルバメート； （ｉｖ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−ｎ−ブチルカルバ メート； から成る群より選択される、請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３、（ｉ）２０−デオキシ−２０−アセトニルチオホルボル１２，１３−ビス （２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；および（ｉｉ）２０−Ｏ−ア セトニルホルボル１２−［（２．２−ジメチル）（２′，４′−ジフルオロフェ ニル）アセテート１３−ブチレート；から成る群より選択される化合物。 ２４、（ｉ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−（２−ヒドロ キシメチルフェニル）エーテル；（ｉｉ）２０−デオキシ−２０−（１−テトラ ゾリル）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート； （ｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−（１−イミダゾリル）ホルボル１２．１３− ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｉｖ）２０−デオキシ −２０−（２−イミダゾリル）ホルボル１２，１３−ビス（２′，４′−ジフル オロフェニルアセテート）；および（ｖ）２０−デオキシ−２０−［（３−ヒド ロキシメチルフェニル）アミノフェラル１２．１３−ビス（２′，４′−ジフル オロフェニルアセテート）； から成る群より選択される化合物。 ２５、（ｉ）６−デスヒドロキシメチル−６−オキソレジニフェロール９，１３ ，１４−オルトフェニルアセテート；および（ｉｉ）メゼレイン２０−カルバメ ート；から成る群より選択される化合物。 ２６、（ｉ）２０−デオキシレジニフェロール９，１３，１４−オルトフェニル アセテート２０−スルホン酸；（ｉｉ）２０−デオキシレジニフェロール９，１ ３，１４−オルトフェニルアセテート２０−スルフィン酸；（ｉｉｉ）２０−デ オキシレジニフェロール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート２０−ホス ホン酸；（ｉｖ）２０−デオキシレジニフェロール９，１３，１４−オルトフェ ニルアセテート２０−メチルホスフィン酸；（ｖ）２０−デオキシ−２０−アジ ドレジニフェロール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート； （ｖｉ）２０−デオキシ−２０−メルカプトレジニフェロール９，１３．１４− オルトフェニルアセテート；（ｖｉｉ）２０−デオキシ−２０−アミノレジニフ ェロール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート； （ｖｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−ヒドロキシイミノレジニフェロール９，１ ３，１４−オルトフェニルアセテート；（ｉｘ）２０−デオキシ−２０−カルボ キシレジニフェロール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート；（ｘ）６− デスヒドロキシメチル−６−クロロレジニフェロール９，１３，１４−オルトフ ェニルアセテート；（ｘｉ）６−デスヒドロキシメチル−６−ブロモレジニフェ ロール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート；および（ｘｉｉ）６−デス ヒドロキシメチル−６−カルボキシレジニフェロール９，１３，１４−オルトフ ェニルアセテート；から成る群より選択される化合物。 ２７、（ｉ）２０−デオキシレジニフェロール９，１３，１４−オルトフェニル アセテート２０−アセトニルチオエーテル；および（ｉｉ）メゼレイン２０−ア セトニルエーテル；から成る群より選択される化合物。 ２８、（ｉ）２０−デオキシ−２０−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルヒドラジニ ル）レジニフェロール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート；および （ｉｉ）５−ヒドロキシ−６，７−アルファーエポキシレジニフェロール９，１ ３，１４−オルトフェニルアセテート２０−（Ｎ′−アセチル）ヒドラゾン； ２９、（ｉ）レジニフェロール−９，１３，１４−オルトフェニルアセテート２ ０−エチルカルボメトキシ；（ｉｉ）６−デスヒドロキシメチル−６−［Ｎ−（ ２′−ヒドロキシエチル）カルボキシアミド］レジニフェロール−９，１３，１ ４−オルトフェニルアセテート；および （ｉｉｉ）６−デスヒドロキシメチル−６−カルボメトキシレジニフェロール− ９，１３，１４−オルトフェニルアセテート；から成る群より選択される化合物 。 ３０、（ｉ）２０−Ｏ−アセトニルレジニフェロール−９，１３，１４−オルト フェニルアセテート；および（ｉｉ）２０−Ｏ−［１′（２′−ヒドロキシイミ ノプロピル）］レジニフェロール−９，１３，１４−オルトフェニルアセテート ；から成る群より選択される化合物。 ３１、（ｉ）２０−Ｏ−（４−ヒドロキシフェノキシ）カルボニルレジニフェロ ール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート；および（ｉｉ）２０−Ｏ−（ ２−ヒドロキシフェノキシ）カルボニルメゼレイン； から成る群より選択される化合物。 ３２、（ｉ）６−デス（ヒドロキシメチル）−６−カルボキシインゲノール； （ｉｉ）６−デス（ヒドロキシメチル）−６−カルボキシインゲノール３−ベン ゾエート； （ｉｉｉ）６−デス（ヒドロキシメチル）−６−カルボキシインゲノール３−（ ２′，４′−ジフルオロベンジル）カルバメート；（ｉｖ）６−デス（ヒドロキ シメチル）−６−クロロインゲノール３−ベンゾエート； （ｖ）６−デス（ヒドロキシメチル）−６−クロロボキシインゲノール３−（２ ′，４′−ジフルオロベンジル）カルバメート；（ｖｉ）２０−デオキシ−２０ −アジドレインゲノール３−（２′，４′−ジフルオロベンジル）カルバメート ；から成る群より選択される化合物。 ３３、（ｉ）インゲノール２０−メチルカルバメート；および（ｉｉ）９−デオ キシ−９−ブチリデンインゲノール２０−メチルチオカルバメート； から成る群より選択される化合物。 ３４、（ｉ）インゲノール−３−ベンゾエート２０−アセトニルエーテル；およ び （ｉｉ）インゲノール３−ビフェニルカルバメート２０−アセトニルエーテル； から成る群より選択される化合物。 ３５、（ｉ）２０−Ｏ−（４−ヒドロキシフェノキシ）カルボニルインゲノール ３−ベンゾエート；および （ｉｉ）２０−Ｏ−（４−ヒドロキシフェノキシ）カルボニルインゲノール３− （２′，４′−ジフルオロフェニルカルバメート；から選択される化合物。 ３６、（ｉ）ｒａｃ−１４−Ｏ−（Ｎ−メチル）カルバモイルラクタムＶ； （ｉｉ）ｒａｃ−１４−Ｏ−（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−ジフェニル ホスホリル−（ｉｉｉ）インドラクタムＶ；（ｉｖ）ｒａｃ−１４−Ｏ−（Ｎ− メチル）カルバモイル−１−Ｎ−（２−トリフェニルホスホニウム）エチルイン ドラクタムＶ、メタンスルホン酸塩； （ｖ）ｒａｃ−１４−Ｏ−（Ｎ−メチル）カルバモイル−１−Ｎ−トリメチルシ リルメチル−インドラクタムＶ；（ｖｉ）１４−Ｏ−（Ｎ−メチル）カルバモイ ル−７−オクチル−（９Ｓ，１２Ｓ）−インドラクタムＶ： （ｖｉｉ）１４−Ｏ−［（ジイソプロピルアミノ）メトキシ］ホスフィニル−７ −オクチル−（９Ｓ，１２Ｓ）−インドラクタムＶ；（ｖｉｉｉ）１４−Ｏ−（ ジメチル）チオホスホリル−７−オクチル−（９Ｓ，１２Ｓ）−インドラクタム Ｖ：（ｉｘ）１４−デスヒドロキシ−１４−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノ− ７−オクチル−（９Ｓ，１２Ｓ）−インドラクタムＶ；（ｘ）１４−デスヒドロ キシ−１４−トリフェニルホスホニウム−７−オクチル−（９Ｓ，１２Ｓ）−イ ンドラクタムＶ、イオダイド塩；（ｘｉ）１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｓ）−（１′−ナ フチル）エチル］カルバモイル−７−オクチル−（９Ｒ，１２Ｒ）−インドラク タムＶ：（ｘｉｉ）１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｓ）−（１′−ナフチル）エチル］カル バモイル７−オクチル−（９Ｓ，１２Ｓ）−インドラクタムＶ；（ｘｉｉｉ）１ ４−Ｏ−［Ｎ−（Ｓ）−（１′−ナフチル）エチル］カルバモイル（９Ｒ，１２ Ｒ）−インドラクタムＶ；（ｘｉｖ）１４−Ｏ−［Ｎ−（Ｓ）−（１′−ナフチ ル）エチル］カルバモイル（９Ｓ，１２Ｓ）−インドラクタムＶ：および（ｘｉ ｘ）１４−Ｏ−カルバモイル−７−オクチル−（９Ｓ，１２Ｓ）−インドラクタ ムＶ； から成る群より選択される化合物。 ３７、（ｉ）２０−デオキシ−３０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１ ２−ブチレート； （ｉｉ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２， １３−ジブチレート； （ｉｉｉ）２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２ −ミリステート１３−アセテート；（ｉｖ）２０−デオキシ−２０−［（２−ヒ ドロキシエチル）メチル−アミノ］ホルボル１２−ミリステート１３−アセテー ト；（ｖ）２０−デオキシ−３０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２ ，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｖｉ）２０−デオ キシ−３０−Ｎ−メチルアミノホルボル１２−ミリステート１３−アセテート； （ｖｉｉ）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート２０−コリンホスフェ ート； （ｖｉｉｉ）２０−デオキシ−３０−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）ホ ルボル１２，１３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）； （ｉｘ）２０−デオキシ−２０−［２−（ホルミルアミノ）エチルチオ］ホルボ ル１２−ミリステート１３−アセテート；（ｘ）２０−デオキシ−２０−［２− （メチルスルホニルアミノ）エチルチオ］ホルボル１２−ミリステート１３−ア セテート；（ｘｉ）２０−デオキシ−２０−プロピルチオホルボル１２，１３− ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｘｉｉ）２０−デオキ シ−２０−（２−メルカプトエチルチオ）ホルボル１２，１３−ビス（２′，４ ′−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｘｉｉｉ）２０−デオキシ−３０−（ ２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボル１２，１３−［Ｏ，Ｏ′−ビス（イソプロ ピルジメチルシリル）］； （ｘｉｖ）２０−デオキシ−３０−（２０−カルボキシエチルチオ）ホルボル１ ２−（４′−ビフェニル）アセテート１３−［３−（３，５−ジフルオロフェニ ル）プロピオネート］；（ｘｖ）２０−デオキシ−３０−（２−ヒドロキシエチ ルスルフィニル）ホルボル１２，１３−ビス（ペンタフルオロフェニルアセテー ト）；（ｘｖｉ）２０−デオキシ−３０−（プロピルスルフィニル）ホルボル１ ２，１３−ビス（２′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；（ｘｖｉｉ） ２０−デオキシ−３０−（プロピルスルホニル）ホルボル１２，１３−ビス（２ ′，４′−ジフルオロフェニルアセテート）；および （ｘｖｉｉｉ）２０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ホルボル１２−ミリステー ト１３−アセテート； から成る群より選択される化合物。 ３８、（ｉ）２０−デオキシ−３０−（１−ヒドロキシエチル）ホルボル１２− ミリステート１３−アセテート；（ｉｉ）２０−デオキシ−３０−（２−ヒドロ キシエチル）ホルボル１２−ミリステート１３−アセテート；（ｉｉｉ）２０− デオキシ−３０−（２−ヒドロキシエチル）ホルボル１２，１３−ビス（２，４ −ジフルオロフェニルアセテート）；（ｉｖ）１２，２０−ジデオキシ−３０− （２−ヒドロキシエチル）ホルボル１３−アゲレート； から成る群より選択される化合物。 ３９、（ｉ）２０−デオキシ−３０−（２−ヒドロキシエチルチオ）レジニフェ ロール９，１３，１４−オルトフェニルアセテート；（ｉｉ）２０−デオキシ− ３０−（２−カルボキシエチルチオ）レジニフェロール９，１３，１４−オルト フェニルアセテート；および（ｉｉｉ）２０−デオキシ−３０−（３′ヒドロキ シプロピル）−メゼレイン； ４０、（ｉ）２０−デオキシ−３０−（ｎ−プロピルメルカプト）インゲノール ３−ベンゾエート；および （ｉｉ）２０−デオキシ−３０−（ｎ−プロピルメルカプト）インゲノール３− （２′，４′−ジフルオロベンジル）カルバメート；から成る群より選択される 化合物。 ４１、ｉｉｉ）９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシインドラクタムＶ： および ｉｉｉ）９−デスヒドロキシメチル−９−カルボキシ−エピ−インドラクタムＶ ； から成る群より選択される化合物。 ４２、ｉ）１４−デスヒドロキシ−１４−（３′−ヒドロキシプロピル）−７− オクチル−（９Ｒ，１２Ｒ）−インドラクタムＶ；ｉｉ）１４−デスヒドロキシ −１４−（４′−ヒドロキシプロピル）−７−オクチル−（９Ｒ，１２Ｒ）−イ ンドラクタムＶ；ｉｉｉ）１４−デスヒドロキシ−１４−トリメチルホスホニウ ム−７−オクチル−（９Ｒ，１２Ｒ）−インドラクタムＶ、メタンスルホン酸塩 ；および ｉｖ）１４−デスヒドロキシ−１４−トリメチルシリル−７−オクチル−（９Ｒ ，１２Ｒ）−インドラクタムＶ；から成る群より選択される化合物。 ４３、ｉ）（−）−７−オクチル−１４−デオキシ−（２′−ヘキシニル）−イ ンドラクタムＶ；および ｉｉ）−）−７−オクチル−１４−デオキシ−（４′−ブチニルチオ）−インド ラクタムＶ； から成る群より選択される化合物。 ４４、ｉ）（−）−７−オクチル−１４−デオキシ−１４−オキソ−インドラク タムＶのセミカルバゾン；およびｉｉ）（−）−７−オクチル−１４−デオキシ −１４−オキソ−インドラクタムＶのＯ−メチルオキシム； から成る群より選択される化合物。 ４５、ｉ）（−）−７−オクチルインドラクタムＶ−１４−Ｏ−アセトニルエー テル；および ｉｉ）（−）−７−オクチルインドラクタムＶ−１４−Ｏ−（２′−ヒドロキシ イミノプロピル）エーテル；から成る群より選択される化合物。 ４６、ｉ）（−）−７−オクチルインドラクタムＶ１４−（４′−ヒドロキシフ ェノキシ）カーボネート； ｉｉ）（−）−７−オクチル−１４−デオキシ−１４−（ｍ−ヒドロキシメチル フェニルアミノ）−インドラクタムＶ；ｉｉｉ）（−）インドラクタムＶ１４− （４′−ヒドロキシフェノキシ）カーボネート； ｉｖ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ−（２′−グルコシル）］−カルボ キシイミドインドラクタムＶ；およびｖ）９−デスヒドロキシメチル−９−［Ｎ −（２′−グルコシル）］−カルボキシイミド−エピ−インドラクタムＶ；４７ 、ａ）ホルボル−１２−ｎ−アルカノイルエステル、ホルボル１２−アルカノイ ルエステル、ホルボル１２−ベンゾエートおよびホルボル１２−（１２′−ダン シルアミノドデカノエート）；ｂ）ジテルペン化合物；ここで、すべてのＰ１に ついて、ＳｘＥ１は、一緒になって、炭素６に結合したとき、−−ＣＨ３、−− ＣＨ＝Ｏ、−−ＣＨ２Ｏ−Ｒｅｓ（ここでＲｅｓはアシル基である）、−−ＣＨ ２Ｏ−Ｒｅｔ（ここでＲｅｔはＣ１−Ｃ６炭化水素基である）であるか、あるい は酸素を経てＰ１の炭素５に結合した−−Ｃ（ＣＨ３）２であるか、あるいは− −ＣＨ＝ＮＮＨＲｈ（ここでＲｈは置換基をもつまたはもたないフェニル環であ る）である；Ｐ１ＳｘＥ１は正確な２０−炭素のチグリアンの骨格を有する化合 物の１２−ベータ−１３−アルファからなる；Ｐ１ＳｘＥ１は２０−デオキシ− ２０−クロロクロトホルボルまたは２０−デオキシ−２０−クロロホルボル１２ ，１３−ジエステル（ここでエステル基は両者共飽和もしくは不飽和のアルカノ イルから選択されるか、あるいは両者共ベンゾイルである）からなる；ＳｘＥ１ がＰ１の炭素６に結合した＝ＣＨ２である場合、Ｐ１はベータ立体配置で炭素３ および４に結合した−−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−−により形成された環からなる； そしてＰ１ＳｘＥ１は６−デスヒドロキシメチル−６−カルボキシホルボル１２ ，１３−ジデカノエートからなる； ｃ）ヒドロキシメチル基の代わりに次の基を有するインドール化合物−−−ＣＯ ＯＭｅ、−−−ＣＯＯＥｔまたは−−−ＣＨ２−−−Ｒｅ■（ここでＲｅ■は水 素、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ１２飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖 状のアルコキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−−−、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状もしくは分枝鎖 状のアルカノイルオキシ、ブロモアセトキシ、ベンジルオキシ、アジドベンゾイ ルオキシ、３，５−（ＣＨ３）２−Ｃ６Ｈ３ＣＯ−−−、メタンスルホニルオキ シ、トルエンスルホニルオキシ、ダンシルオキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ ン−２−イル）オキシ、または（Ｃ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル ）ｎ（フェニル）３−ｎシリルオキシ（ここでｎは０〜３である）；およびｄ） ヒドロキシメチル基の代わりに次の基を有するジアシルグリセロール化合物；カ ルボキシル、カルボアルデヒド、カルボアルデヒド−２，４−ニトロフェニルヒ ドラゾン、シアノ、アルカノイルオキシメチレン、アルコキシメチレン、クロロ メチルまたはメチル；を除外する、蛋白質キナーゼＣの拮抗物質、蛋白質キナー ゼＣの非炎症性作用物質、毒性ホルボイド類の拮抗物質、または非炎症性ホルボ イド型作用物質からなる化合物。 ４８、親化合物のヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を置換するこ とからなり、前記化合物は；ａ、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的または 不可逆的に結合する；および／または ｂ、任意の形態の酵素の蛋白質キナーゼＣを活性化する；およびｃ、炭素原子に 結合したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有する；そして Ｓ０−Ｅ０はｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親 化合物の炭素原子に一重結合または二重結合するか、あるいはｉｉ）親化合物に おいてヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基が結合している炭素原子 に直ぐに隣接する炭素原子に一重結合または二重結合する部分を表し；そして Ｓ０は置換もしくは非置換の、飽和、不飽和および／または芳香族の、直鎖状も しくは分枝鎖状の、非環式の、環を含有するおよび／または環を有する原子の鎖 であり、前記鎖は直線で計数して少なくとも２つであるが、１２個以下の原子に よりＰ０およびＥ０を分離し、そして酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素 、ホウ素およびセレンから選択される９個以下の異種原子および１６個以下のハ ロゲン原子を含有するおよび／またはを有する；ただし原子の合計の数は３５を 越えない；およびＥ０は水素、ハロゲンまたは飽和または単一または多数不飽和 の基であり、前記基は１５個までの炭素原子および必要に応じて１〜１２個のハ ロゲン原子および／または１〜６個の酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素 、ホウ素およびセレンから選択される異種原子を含有するか、あるいはＳ０Ｅ０ は、一緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに 、親化合物Ｐ０の炭素原子に一重結合または二重結合した水素、ハロゲン、チオ ンのイオウ原子またはケトンの酸素原子またはヒドロキシ、アミン、またはチオ ール基であることができる；１または２以上のホルボイド受容体および／または 蛋白質キナーゼＣのサブタイプについて選択性であるホルボイドの作用物質また は非炎症性の作用物質の配位子を生成する方法。 ４９、生理学的に許容されうる製剤学的担体；および式： Ｐ−Ｇ 式中、 Ｐは親化合物から形式的に誘導される基を表わし、前記化合物は、ａ、ジアシル グリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に結合し、および／または ｂ、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そしてｃ、炭素原子に結合 したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有し、そして Ｇは、ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化合物 の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいはｉｉ）ヒドロキシメ チルまたは１−ヒドロキシエチル基が親化合物において結合している炭素原子に 近接する炭素原子に一重結合または二重結合している、炭素、水素、酸素、窒素 、ハロゲン、イオウ、リン、ケイ素、ヒ素、ホウ素およびセレンから選択される ５５個またはそれより少ない原子の基であり、そして親化合物のヒドロキシメチ ルまたは１−ヒドロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されている、 の、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるいはそ れらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、化合物；からなる組成物。 ５０、生理学的に許容されうる製剤学的担体；および式： Ｐ０−Ｓ０−Ｅ０ 式中、 Ｐ０は親化合物から形式的に誘導される基を表わし、前記化合物は、ａ、ジアシ ルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に結合し、および／または ｂ、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そしてｃ、炭素原子に結合 したヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基を含有し、そして Ｓ０−Ｅ０は、ｉ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに 親化合物の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、あるいはｉｉ）ヒド ロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基が親化合物において結合している炭 素原子に近接する炭素原子に一重結合または二重結合している部分であり、そし てＳ０は、直線で計数して少なくとも２個であるが１２個以下の原子によってＰ ０およびＥ０を分離し、そして酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素、ホウ 素およびセレンから選択される９個以下の異種原子、および１６個以下のハロゲ ン原子を含有および／または有する、原子の置換もしくは非置換の、飽和、不飽 和および／または芳香族の、直鎖または分枝鎖の、非環式の、環を含有するおよ び／または環を有する鎖であり、ただし原子の合計数は約３５を越えず、そして Ｅ０は水素、ハロゲンまたは飽和または単一にあるいは多数に不飽和の基からな り、前記基は１５個までの炭素原子を含有しそして必要に応じて１〜１２個のハ ロゲン原子および／または１〜６個の酸素、窒素、ケイ素、イオウ、リン、ヒ素 、ホウ素およびセレンから選択される異種原子を含有し、あるいはＳ０Ｅ０は、 一緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化 合物Ｐ０の炭素原子に一重結合または二重結合した、水素、ハロゲン、チオンの イオウ原子またはケトンの酸素原子またはヒドロキシ、アミンまたはチオール基 であることができる、 の、個々の異性体、異性体の混合物、ラセミ体または光学的対掌体、あるいはそ れらの製剤学的に許容されうる塩の形態の、化合物；からなる組成物。 ５１、生理学的に許容されうる製剤学的担体；および明細書または請求の範囲第 ３項記載の化合物；からなる組成物。 ５２、生理学的に許容されうる製剤学的担体；および６−デスヒドロキシメチル −６−カルボキシホルボル１２，１３−ジデカノエート；６−デスヒドロキシメ チル−６−カルボキシホルボル１２，１３−ジアセテート；正確に２０−炭素の チグリアン骨格または１９−炭素の２０−ノル−チグリアン骨格および位置１２ −ベータおよび１３−アルファにアセトキシ基をもつジテルペンホルボイド類； 位置５−ベータ（酸素原子を経て）および６（メチレン基を経て）を接続する− −ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−−をもつジテルペン型ホルボイド類；およびジテ ルペン型ホルボイドの炭素６に結合した次の部分の任意のものをもつジテルペン 型ホルボイド類；−−ＣＨ＝ＮＮＨＲｈ（ここでＲｈは置換基をもつか、あるい はもたないフェニル環からなる）、−−ＣＨ＝Ｏ、−−ＣＨ２Ｃ１、−−ＣＨ３ 、＝ＣＨ２、エステル化ヒドロキシメチルまたはアルキル−エーテル化ヒドロキ シメチル；から成る群より選択される、化合物、またはその製剤学的に許容され うる塩；からなる組成物。 ５３、許容されうる製剤学的担体および抗ウイルス的に有効量の１種または２種 以上の、明細書またはその請求の範囲に記載する、個々の異性体、異性体の混合 物、ラセミ体または光学的対掌体、あるいはそれらの製剤学的に許容されうる塩 の形態の、化合物またはその製剤学的に許容されうる塩からなる組成物を、処置 を必要とする哺乳動物に投与することからなる、ウイルスで感染した哺乳動物を 処置する方法。 ５４、前記疾患はレトロウイルスにより引き起こされる、請求の範囲第５３項記 載の方法。 ５５、前記レトロウイルスはヒト免疫不全ウイルスからなる、請求の範囲第５４ 項記載の方法。 ５６、生理学的に許容されうる製剤学的担体；および６−デスヒドロキシメチル −６−カルボキシホルボル１２，１３−ジデカノエート；６−デスヒドロキシメ チル−６−カルボキシホルボル１２，１３−ジアセテート；正確に２０−炭素の チグリアン骨格および位置１２−ベータおよび１３−アルファにアセトキシ基を もつジテルペンホルボイド類；位置５−ベータ（酸素原子を経て）および６（メ チレン基を経て）を接続する−−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−−をもつジテルペ ン型ホルボイド類およびジテルペン型ホルボイドの炭素６に結合した次の部分の 任意のものをもつジテルペン型ホルボイド類：−−ＣＨ＝ＮＮＨＲｈ（ここでＲ ｈは置換基をもつか、あるいはもたないフェニル環からなる）、−−ＣＨ＝Ｏ、 −−ＣＨ２Ｃ１、−−ＣＨ３、＝ＣＨ２、エステル化ヒドロキシメチルまたはア ルキル−エーテル化ヒドロキシメチル；から成る群より選択される、化合物、ま たはその製剤学的に許容されうる塩；からなる組成物、処置を必要とする哺乳動 物に投与することからなる、ウイルスで感染した哺乳動物を処置する方法。 ５７、前記疾患はレトロウイルスにより引き起こされる、請求の範囲第５６項記 載の方法。 ５８、前記レトロウイルスはヒト免疫不全ウイルスからなる、請求の範囲第５７ 項記載の方法。 ５９、蛋白質キナーゼＣまたは蛋白質キナーゼＣを含有する細胞を、製剤学的に 許容されうる担体および、それぞれ、活性化または阻害量の請求の範囲第１項に おける群から選択される化合物を含有する組成物と接続させるか、あるいは前記 組成物を生体内投与することからなる、蛋白質キナーゼＣを活性化または阻害す る方法。 ６０、蛋白質キナーゼＣまたは蛋白質キナーゼＣを含有する細胞を、製剤学的に 許容されうる担体および、それぞれ、活性化または阻害量の請求の範囲第２項に おける群から選択される化合物を含有する組成物と接続させるか、あるいは前記 組成物を生体内投与することからなる、蛋白質キナーゼＣを活性化または阻害す る方法。 ６１、蛋白質キナーゼＣまたは蛋白質キナーゼＣを含有する細胞を、製剤学的に 許容されうる担体および、それぞれ、活性化または阻害量の請求の範囲第３項に おける群から選択される化合物を含有する組成物と接続させるか、あるいは前記 組成物を生体内投与することからなる、蛋白質キナーゼＣを活性化または阻害す る方法。
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