JPH054939A - ナフタレン誘導体 - Google Patents

ナフタレン誘導体

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JPH054939A
JPH054939A JP3297085A JP29708591A JPH054939A JP H054939 A JPH054939 A JP H054939A JP 3297085 A JP3297085 A JP 3297085A JP 29708591 A JP29708591 A JP 29708591A JP H054939 A JPH054939 A JP H054939A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗炎症剤として優れた作用を有するナフタレ
ン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるナフタレン誘導体又
はその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基等の基、R2は低
級アルコキシ基等の基、R3は水酸基等の基、ｚは 【化２】 （式中 R5,R6は水素原子、低級アルキル基、アルケニル
アルキル基、アリール基が置換されてもよいアリールア
ルキル基、ハロゲン原子等の基）で示される基等の基、
Yは式-(CH2)n-（式中 nは０又は１〜２の整数）で示さ
れる基等の基、R4はベンジル基等の基を意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はナフタレン誘導体に関す
る。更に詳しく述べれば、医薬として優れた作用を有す
るナフタレン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】非ステロイド性抗炎症剤に
ついてはすでに種々のものが市販されているが、効果の
点で満足するものはまだなく、新しい面からの抗炎症剤
の開発が渇望されている。プロスタグランジン（ＰＧ
ｓ）産生抑制作用が抗炎症効果を有することは既に知ら
れている。一方、近年になりロイコトリエン（ＬＴｓ）
に関する研究が盛んに行われ、その生理作用が明らかに
なってきた。即ち、ＬＴＢ4 は強力な白血球遊走活性を
有し、白血球の過剰集積を引き起こして炎症反応の増幅
に寄与する。また、ＬＴＣ4,Ｄ4 には血管透過性亢進作
用が認められている。従って、ＰＧｓ産生抑制にＬＴｓ
産生抑制をバランスよく付加できれば、より優れた抗炎
症剤が開発できるものと考えられる。また、ＬＴｓと病
態との関係から、喘息、炎症性皮膚炎、炎症性腸症患、
関節炎などへの応用も可能である。このような観点から
開発された薬剤は現在のところない。
【０００３】本発明者らは上述の如き実情に鑑み、長年
にわたって鋭意研究を重ねてきたが、下記に示すナフタ
レン誘導体が優れた抗炎症剤になりうることを見出し、
本発明を完成した。ナフタレン誘導体としては、例えば
特開昭６１−２６３９４３が５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有しているものとして開示され、更に、例えば A
ust. J.Chem., 30, 2241(1977) にも１位がアルケニル
カルボン酸で置換されている化合物が開示されている
が、本発明化合物とはその化学構造を異にするばかり
か、薬効についての記載もない。
【０００４】
【発明の構成及び効果】本発明の目的化合物は、次の一
般式（Ｉ）で示されるナフタレン誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩である。
【０００５】
【化１１】
【０００６】〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、
アシル基又はアリールアルキル基を意味する。R2は水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアル
コキシ基又はアシル基を意味する。R3は水酸基、R3が水
酸基の場合
【０００７】
【化１２】
【０００８】はカルボキシル基を形成するが、このカル
ボキシル基とエステルを形成することが可能な基、又は
【０００９】
【化１３】
【００１０】（式中 R10,R11は同一又は相異なる水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリ
ール基、ヘテロアリール基又は式-(CH2)q-COOH （式中
qは１〜２の整数を意味する。）で示される基を意味す
る。また R10と R11は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって窒素、酸素又は硫黄原子を含んでもよい
環を形成することができる。）で示される基を意味す
る。
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中 R5,R6は同一又は相異なる水素原
子、低級アルキル基、アルケニルアルキル基、アルキニ
ルアルキル基、アリール基、アリール基が置換されても
よいアリールアルキル基、ハロゲン原子、ヘテロアリー
ルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、低級アルコキシアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基又はニトリル基を意味する。また、R5,R6は、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成す
ることができる。）で示される基、式＝N-OR7 （式中R7
は低級アルキル基を意味する。）で示される基又は酸素
原子を意味する。Yは式-(CH2)n-（式中 nは０又は１〜
２の整数を意味する）で示される基、又は
【００１３】
【化１５】
【００１４】（式中 R8,R9は同一又は相異なる低級アル
キル基を意味する。）で示される基を意味する。R4は水
素原子、低級アルキル基、又は
【００１５】
【化１６】
【００１６】（式中 pは０又は１〜３の整数数を意味す
る。 R12は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を意味する。) で示される基を意味
する。〕本明細書において、ナフタレン環のそれぞれの
炭素の位置番号は次の通りとする。
【００１７】
【化１７】
【００１８】本発明化合物（Ｉ）における上記の定義に
おいて、R1,R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11 及びR12 の
定義の中に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチ
ル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、
tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブ
チル基、 1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、1,1 −ジメチルブチル
基、 1,2−ジメチルブチル基、 2,2−ジメチルブチル
基、1,3 −ジメチルブチル基、 2,3−ジメチルブチル
基、 3,3−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２
−エチルブチル基、 1,1,2−トリメチルプロピル基、
1,2,2−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチ
ルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基など
を意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げ
ることができる。
【００１９】R2,R10,R11及び R12の定義にみられる低級
アルコキシ基とは、上記の炭素数１〜６の低級アルキル
基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、好ま
しい例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基など
を意味するが、最も好ましい基はメトキシ基である。
【００２０】R5,R6,R12の定義にみられるハロゲン原子
とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を意味する。R5,R6
の定義中シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基をいう。また、R5,R6 の定義にみられるシクロアル
キルアルキル基とは、上記のシクロアルキル基から誘導
される基をいい、代表的なものとしては、例えばシクロ
ペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘキシルエチル基などを挙げることが
できる。
【００２１】R2,R5,R6,R10及び R11の定義にみられるア
リール基とは、フェニル基、ナフチル基などをいい、こ
れらはメチル基、エチル基などの低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基などで置換されていてもよ
い。R1,R5,R6の定義にみられるアリールアルキル基と
は、上記のアリール基から誘導されたアリールアルキル
基を意味する。最も好ましい基としては、例えばベンジ
ル基、フェネチル基などを挙げることができる。これら
のうちアリール基はメチル基、エチル基、ハロゲン基で
置換されていてもよい。R10,R11の定義におけるヘテロ
アリール基とは、例えばピリジル基、フリル基、ピリミ
ジル基など複素環基を意味する。また、 R5,R6の定義に
おける低級アルコキシアルキル基とは、上記の低級アル
コキシ基の定義から誘導される基を意味するが、例えば
メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシ
エトキシ基などを意味する。
【００２２】R2の定義にみられるアシル基とは、脂肪族
飽和カルボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カ
ルボン酸又は複素環式カルボン酸のような有機酸の残基
が挙げられるが、具体的には、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイルなどの低級アルカノイル
基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのアロイ
ル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど
のヘテロアロイル基などを挙げることができる。また R
10,R11の定義中「 R10,R11が結合している窒素原子と一
緒になって窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよ
い環を形成する」とは、例えば次のような基を挙げるこ
とができる。
【００２３】
【化１８】
【００２４】更にR2の定義中シクロアルコキシ基とは、
上記のシクロアルキル基から誘導される基をいい、例え
ば次のような基を意味する。
【００２５】
【化１９】
【００２６】また、 R5,R6で定義されているアルケニル
アルキル基、アルキニルアルキル基とは、上記の炭素数
１〜６を有する低級アルキル基のいずれかの位置に二重
結合、三重結合を１つ又は２つ以上有している基をいう
が、代表的な基としては、例えば２−プロペニル基、２
−メチルブテニル基をあげることができる。R3が水酸基
のときは
【００２７】
【化２０】
【００２８】はカルボン酸(-COOH) を意味するが、R3は
このカルボキシル基とエステルを形成することが可能な
基であってもよい。代表的な例としては、R3がメトキシ
基、エトキシ基などの低級アルコキシ基である場合、シ
クロアルコキシ基である場合などをあげることができ
る。R5,R6が一緒になって環を形成する場合とは、例え
ば次のような場合をいう。
【００２９】
【化２１】
【００３０】これらは、必要によりメチル基などの低級
アルキル基、ハロゲンなどの置換基を有していてもよ
い。更に、 R5,R6の定義におけるヘテロアリールアルキ
ル基とは、上記の R10,R11の定義に示したヘテロアリー
ル基から誘導された基をいい、例えばピリジルメチル
基、チエニルメチル基、チエニルエチル基などをあげる
ことができる。
【００３１】尚、本発明において薬理学的に許容できる
塩とは、慣用の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機
酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。 更に、Na, K, Ca,Mgなどの金属塩をとることもあ
り、本発明の薬理学的に許容できる塩に包含される。
【００３２】本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有
し、種々の立体異性体が存在する場合もあるが、本発明
においては、その各々あるいはその混合物のいずれもが
本発明に包含されることは言うまでもない。更に、化合
物によっては水和物を形成する場合は、それらも本発明
に包含されることは言うまでもない。
【００３３】本発明化合物は種々の方法で製造できる
が、これらのうちで代表的な方法について述べれば以下
の通りである。製造方法Ａ
【００３４】
【化２２】
【００３５】（一連の式中、R1,R2,R4,R5,R6,Yは前記の
意味を有する。）一般式(II)で表されるケトカルボン酸
化合物にグリニヤール試薬(MgX-CHR5R6)又はリチウム試
薬(Li-CHR5R6) （式中、R5,R6は前記の意味を有し、 X
はCl,Br,I を意味する) を反応せしめ、アルコール化合
物(III) を得ることができる。本反応の溶媒としては、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、 1,4−ジオキサンなど
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが用
いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好
ましくは約−40℃〜30℃である。
【００３６】次に、アルコール化合物(III) を酸存在下
で脱水反応せしめ、目的化合物(I')を得ることができ
る。本反応ではR5≠H かつR6＝H の時、 (Z)体を優先的
に得ることができる。又、R1が酸で脱保護できる置換
基、例えばメトキシメチルなどの場合には、同時にR1＝
H なる目的化合物(I')を得ることができる。本反応で用
いる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、 1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロ
ロベンゼンなどがあげられる。酸としては、塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−10−カンファースル
ホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素−ジエチル
エーテルコンプレックス、トリフルオロ酢酸、シュウ
酸、リン酸などがあげられる。反応温度は−40℃〜溶媒
の沸点であるが、好ましくは室温〜溶媒の沸点である。製造方法Ｂ
【００３７】
【化２３】
【００３８】（一連の式中、R1,R2,R4,R5,R6,Y,Xは前記
の意味を有し、 R13は低級アルキル基を意味する。）一
般式(IV)で表されるケトエステル体に、一般式(VII),(V
III)又は(IX)で表されるリン化合物を常法によりウィテ
ィッヒ反応せしめ、化合物（Ｖ）を得ることができる。
本反応ではR5＝H かつR6≠H の時、 (E)体を優先的に得
ることができる。R5＝R6＝Clの場合には、トリフェニル
ホスフィン及び四塩化炭素を用いて反応を行う。これら
の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい結果を与
える。その塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド、メ
チルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどがあげられる。
溶媒としては、無溶媒又はメタノール、エタノールなど
のアルコール類、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、 1,4−ジオキサン、 1,2−ジ
メトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。反
応温度は−40℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは約０
〜 100℃である。
【００３９】次に、化合物（Ｖ）を塩基により加水分解
せしめ、カルボン酸体(VI)を得ることができる。この時
の塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩あるいは水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリがあげられる。溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン
などから適宜選択して用いることができる。反応温度は
約０℃から溶媒の沸点である。
【００４０】R1がメトキシメチル基など、酸により容易
に脱保護可能な基を選択するならば、常法により化合物
(I')を得ることができる。本反応の溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、 1,4−ジオキサン、アセトニトリル、アセ
トン、ベンゼン、トルエンなどから適宜選択して用いる
ことができる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、Ｄ−10−カンファースルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、三フッ化ホウ素−
エーテルコンプレックス、シュウ酸、リン酸などがあげ
られる。反応温度は−40℃〜溶媒の沸点であるが、好ま
しくは室温〜溶媒の沸点である。
【００４１】製造方法Ｃ Z＝NOR7の場合には次の製造方法により合成できる。
【００４２】
【化２４】
【００４３】（一連の式中、 R1,R2,R4,R7,R13は前記の
意味を有する。）一般式(IV)で表されるケトエステル体
に塩基存在下 O−アルキルヒドロキシルアミン又はその
各種塩を反応せしめ、化合物（Ｘ）をシン体、アンチ体
の混合物として得ることができる。本反応の溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、 1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどの中
から適宜選択して用いることができる。塩基としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリがあげられる。反応温度は０℃〜溶媒の沸
点である。
【００４４】次に、化合物（Ｘ）から常法（製造方法Ｂ
のＶ→VIの反応と同様) に従ってカルボン酸体を得るこ
とができるが、この時、シン体(XI)とアンチ体(XII) を
分離精製することが可能である。R1がメトキシメチル基
など、酸により容易に脱保護可能な基を選択するなら
ば、シン体(XI)からは常法（製造方法ＢのVI→I'の反応
と同様）に従ってシン体のナフトール体(XIII)を得るこ
とができる。一方、アンチ体(XII) からはトリフルオロ
酢酸を作用させることにより、異性化することなくアン
チ体のナフトール(XIV) を得ることができる。本反応の
溶媒としては、ジクロロメタン、1,2 −ジクロロエタ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4−ジ
オキサン、 1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエ
ンなどをあげることができる。反応温度は０℃から溶媒
の沸点である。
【００４５】製造方法Ｄ R2がアシル基又は分岐アルキル基の場合には次の製造方
法により合成できる。
【００４６】
【化２５】
【００４７】
【化２６】
【００４８】
【化２７】
【００４９】（一連の式中、R4,R5,R6,R13は前記の意味
を有し、 R14は低級アルキル基を意味する。）製造方法
Ａに従って合成できる化合物(XV)は常法に従ってエステ
ル体(XVI) にすることができる。エステル体(XVI) はル
イス酸存在下、例えばオルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エ
チルなどのオルトエステル誘導体、ジクロロメチルメチ
ルエーテルなどと反応せしめ、ホルミル体(XVII)を得る
ことができる。この際、ルイス酸として塩化アルミニウ
ム、四塩化チタン、塩化亜鉛などをあげることができ
る。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホル
ムなどがあげられる。反応温度は−40℃から溶媒の沸点
であるが、好ましくは−10℃から40℃である。
【００５０】次に、化合物(XVII)に三臭化ホウ素を反応
せしめ、ナフトール体(XVIII) を得ることができる。反
応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム
などがあげられ、反応温度は−40℃から室温である。化
合物(XVIII) は塩基存在下でクロロメチルメチルエーテ
ルと反応せしめ、メトキシメチルエーテル体(XIX) を得
ることができる。塩基としては、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウ
ム、カリウム−tert−ブトキシド、炭酸カリウムなどを
用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、 1,4−ジオキサン、 1,2−ジ
メトキシエタン、 N,N−ジメチルホルムアミド、アセト
ンなどがあげられる。反応温度は−78℃から溶媒の沸点
であるが、好ましくは−40℃から室温である。
【００５１】次いで、化合物(XIX) にアルキルリチウム
試薬あるいはグリニャール試薬を反応せしめ、二級アル
コール体(XX)を得ることができる。本反応の溶媒には、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4−
ジオキサン、 1,2−ジメトキシエタン、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどを用いることができ、反応温度は−
78℃から室温である。得られたアルコール体(XX)を常法
により酸化することにより、一般式(XXI) で表されるア
シル体が得られる。酸化剤としては、二酸化マンガン、
ピリジニウム−ジクロメートなどを用いることができ
る。反応溶媒としては、アセトン、ジエチルエーテル、
アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、N,N −ジメチルホルムアミドなどが
あげられる。反応温度は氷冷下から溶媒の沸点まで適宜
選択される。更に化合物(XXI) を製造方法ＢのＶ→VI→
I'の方法に従ってアルカリ加水分解、脱保護せしめ、一
般式(XXIII) で表されるカルボン酸体を得ることができ
る。
【００５２】一方、化合物(XXI) と一般式(VII),(VIII)
又は(IX) (R5=R6=H)で表されるリン化合物を常法により
ウィティッヒ反応せしめ、化合物(XXIV)を得ることがで
きる。反応溶媒、反応温度、使用する塩基については、
製造方法ＢのIV→Ｖの方法に従って行うことができる。
化合物(XXIV)を常法により約１気圧の水素雰囲気下で接
触還元せしめ、化合物(XXV) を得ることができる。用い
る触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネー
ニッケルなどをあげることができる。反応溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、 1,4−ジオキサン、酢酸
などの中から適宜選択して用いることができる。反応温
度は０℃から室温で行うことができる。更に化合物(XX
V) を製造方法ＢのＶ→VI→I'の方法に従ってアルカリ
加水分解、脱保護せしめ、一般式(XXVII) で表されるカ
ルボン酸体を得ることができる。
【００５３】製造方法Ｅ 一般式（Ｉ),(XIII)でR1がアシル基なる化合物は本方法
により合成することができる。
【００５４】
【化２８】
【００５５】（一連の式中、 R2,R4,Y,Zは前記の意味を
有し、 R15は低級アルキル基を意味する。)即ち、化合
物(XXVIII)を塩基存在下、クロロメチルメチルエーテル
と反応せしめ、メトキシメチルエステル体(XXIX)を得る
ことができる。塩基としてはトリエチルアミン、 N,N−
ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなどを用い
ることができ、反応溶媒はジクロロメタン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、 1,4−ジオキサン、 1,2−ジメ
トキシエタン、 N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン
などを用いることができる。反応温度は−40℃から溶媒
の沸点であるが、好ましくは氷冷下である。
【００５６】次に、メトキシメチルエステル体(XXIX)を
塩基存在下、アシルクロリドと反応せしめ、化合物(XX
X) を得ることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナト
リウム、カリウム−tert−ブトキシドなどを用いること
ができ、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジエチルエーテル、 1,4−ジオキサン、 1,2−ジ
メトキシエタン、 N,N−ジメチルホルムアミドなどの中
から適宜選択することができる。反応温度は−40℃から
室温であるが、好ましくは氷冷下である。更に化合物(X
XX) を製造方法ＢのVI→I'の方法に従って脱保護を行
い、化合物(XXXI)を容易に得ることができる。
【００５７】出発原料の製造方法Ａ 上記の製造方法Ａ，Ｂ，Ｃにおいて、出発物質として用
いられる一般式(II)及び(IV)で表される化合物のうち、
R2が低級アルコキシ、低級分岐アルコキシ、シクロアル
コキシ基である化合物は、例えば次の製造方法によって
製造することができる。
【００５８】
【化２９】
【００５９】
【化３０】
【００６０】
【化３１】
【００６１】（一連の式中、R4,R13,Yは前記の意味を有
し、 R16はアリール基、アリールアルキル基、アルキル
基を意味し、 R17はアルキル基、シクロアルキル基を意
味する。)即ち、既に知られている化合物(XXXII)(R.J.P
acker etal., J.Chem.Soc.,(C), 2194(1967)) をヒドラ
ジン又はヒドラジン水和物及び水酸化ナトリウムを用い
て還元反応せしめ、化合物(XXXIII)を得ることができ
る。又、ヒドラジンの代わりにセミカルバゾンを、水酸
化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム、ナトリウムエ
トキシドなどを用いることができる。反応溶媒として
は、ジエチレングリコール、トリエタノールアミンなど
を用いることができ、反応温度は80℃から溶媒の沸点で
ある。
【００６２】ナフトール体(XXXIII)を塩基を用いてクロ
ロメチルメチルエーテルと反応せしめ、メトキシメチル
エーテル体(XXXIV) を得ることができる。塩基として
は、トリエチルアミン、 N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシ
ド、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応溶媒
としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 1,4
−ジオキサン、 1,2−ジメトキシエタン、 N,N−ジメチ
ルホルムアミド、アセトンなどがあげられる。反応温度
は−78℃から溶媒の沸点であるが、好ましくは−40℃か
ら室温である。
【００６３】得られたメトキシメチルエーテル体(XXXI
V) と強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムとを反応さ
せ、 N,N−ジメチルホルムアミドを作用させることによ
り、アルデヒド体(XXXV)を得ることができる。この際溶
媒としては、エーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル類を用い、 −78℃〜30℃、好ましくは−30℃〜室
温で反応を行うことができる。
【００６４】得られたアルデヒド体(XXXV)を、例えば過
酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を
用いて酸化し、蟻酸エステル体(XXXVI) とすることがで
きる。反応溶媒としては、水、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、酢酸などから適宜選択することができる。得ら
れた蟻酸エステル体(XXXVI) を常法によりアルカリ加水
分解し、Ｄ−ナフトール体(XXXVII)を得ることができ
る。
【００６５】得られるナフトール体(XXXVII)を、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属を塩基
としてハロゲン化アルキル又はスルホン酸エステル類を
作用させ、アルコキシナフタレン体(XXXVIII) を得るこ
とができる。この際ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨ
ウ素などがあげられる。溶媒としては、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、 N,N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランな
どがあげられる。
【００６６】得られるアルコキシナフタレン体(XXXVII
I) は常法により、例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などを用いて脱保護し、１−ナフトール体(XXX
IX) を得ることができる。得られるナフトール体(XXXI
X) を、例えばエチルオキサリルクロリド、エチルマロ
ニルクロリド、エチルスクシニルクロリドなどと反応さ
せ、一般式(XXXX)で表されるケトエステル体を得ること
ができる。この際触媒として、塩化アルミニウム、四塩
化チタン、塩化亜鉛などをあげることができる。溶媒と
しては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエンなどが用いられる。
【００６７】得られるケトエステル体(XXXX)を常法によ
り、トリエチルアミン、 N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどを塩基と
し、クロロメチルメチルエーテルと反応し、一般式(XXX
XI) で表されるメトキシメチル化体を得ることができ
る。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N,N−ジメチル
ホルムアミド、アセトンなどの反応に関与しない溶媒を
使用できる。反応温度は−40℃〜溶媒の沸点であるが、
好ましくは約０℃〜室温である。
【００６８】得られたエステル体(XXXXI) を常法によ
り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基によ
り加水分解すれば、カルボン酸体(XXXXII)を得ることが
できる。反応溶媒としては、水、エタノール、メタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの
中から適宜選択して用いる。反応温度は−40℃から80℃
であるが、好ましくは約０℃〜室温である。
【００６９】出発原料の製造方法Ｂ 上記の製造方法Ａ，Ｂ，Ｃにおいて、出発物質として用
いられる一般式(II)及び(IV)で表される化合物のうち、
R2が低級アルキル基である化合物は、出発原料の製造方
法Ａの方法で製造できる化合物(XXXIV) を用い、次の製
造方法により製造することができる。
【００７０】
【化３２】
【００７１】
【化３３】
【００７２】（一連の式中、R4,R13,Yは前記の意味を有
し、R2は低級アルキルを意味する。）即ち、化合物(XXX
IV) をテトラメチルエチレンジアミン存在下、ｎ−ブチ
ルリチウムを反応させ、ハロゲン化アルキルを作用させ
ることにより、アルキル化体(XXXXIII) を得ることがで
きる。この際の溶媒としては、エーテル、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類を用い、−78℃〜30℃、好まし
くは−30℃〜室温で反応を行うことができる。以下、化
合物(XXXIII)から(XXXXVII) の製造は出発原料の製造方
法Ａに従って行うことができる。
【００７３】出発原料の製造方法Ｃ 上記の製造方法Ｄにおいて用いられる化合物は次の製造
方法により製造することができる。
【００７４】
【化３４】
【００７５】
【化３５】
【００７６】（一連の式中、R4,R5,R6,R13,Yは前記の意
味を有する。)即ち、出発原料の製造方法Ａの方法で製
造できるナフトール体(XXXIII)を塩基を用いてヨードメ
タンと反応せしめ、メトキシ体(XXXXVIII)を得ることが
できる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、 N,N−
ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、カリ
ウム−tert−ブトキシドなどを用いることができる。溶
媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒ
ドロフラン、 N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルムなどがあげ
られる。
【００７７】得られるメトキシ体(XXXXVIII)から(XXXX
X) の製造は、出発原料の製造方法Ａに従って行うこと
ができる。化合物(XXXXX) から(XV)への変換は製造方法
Ａの方法に従って行うことができる。
【００７８】本発明における中間体である、次の一般式
で示されるナフタレン誘導体は新規化合物である。
【００７９】
【化３６】
【００８０】〔式中、 Ra はベンジル基を意味し、 Rb
は水素原子、低級アルキル基又はメトキシメチル基を意
味する。Rcは水素原子又は低級アルコキシ基を意味す
る。 Rdは水素原子又は
【００８１】
【化３７】
【００８２】（式中 Re は水酸基又は低級アルコキシ基
を意味する）で示される基を意味する。〕以下に本発明
の効果を示すために薬理実験例を示す。
【００８３】実験例 ラット培養滑膜細胞のＰＧＥ2 産生に対する作用 ルイス系雄性ラットの膝関節より採取した滑膜をコラゲ
ナーゼ−トリプシン処理し、細胞を分離した。継代培養
した滑膜細胞系に被検薬を添加し、細胞を好中球由来因
子（ＩＬ−１様因子）で刺激して、ＰＧＥ2 産生を誘導
し、１日後培養液中に遊離した量をラジオイムノアッセ
イで測定した（R.Hashida et al., Pro-staglandins, 2
7(1984)697)。
【００８４】ヒト好中球からのＬＴＢ4 産生に対する作
用 ヒト末梢血から分離した好中球の懸濁液に被検薬を添加
して、37℃５分間プレインキュベートした。その後カル
シウムイオノフォアA23187を２μg/ml加え、10分後に冷
却して反応を停止した。この反応上清中のＬＴＢ4 をラ
ジオイムノアッセイで測定した(H.Shirotaet al., Arzn
eim Forsol Drug Res., 37(1987)930)。本実験の結果の
代表例を表１に示した。
【００８５】
【表１】
【００８６】上記の実験例により、本発明化合物は、プ
ロスタグランジン（ＰＧ）とロイコトリエン（ＬＴ）の
両メディエーターの産生を抑制する作用を有することが
明らかである。炎症反応においては、アラキドン酸カス
ケードにより産生されるＰＧＥ2 が発熱、痛み、はれと
いった症状の主たる原因物質であることが知られてお
り、現存する多くの非ステロイド性抗炎症剤の主たる作
用機序がシクロオキシゲナーゼ阻害作用であることは周
知の事実である。
【００８７】一方、リポキシゲナーゼ系については、Ｌ
ＴＢ4 が白血球の遊走、凝集、粘着、脱顆粒を起こすこ
とや、ＬＴＣ4,Ｄ4 による血管透過性亢進作用等から、
やはり炎症に深く関与している可能性が高い。臨床にお
いては、リウマチ患者の関節液中でＬＴＢ4 濃度が高
く、関節組織では５−リポキシゲナーゼ活性が極めて高
いことがわかっている（F. Hirata et al., Proc. Nat
l. Acad. Sci., 78(1981)3190) 。従って、ＰＧ産生を
抑制する濃度でＬＴ産生を抑制する本発明化合物は抗炎
症剤として極めて有用である。
【００８８】即ち、本発明化合物は、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛
症等の消炎鎮痛及び手術後、外傷後の消炎鎮痛に有効で
あるとともに、ＬＴの関与する炎症病態の改善をも期待
できる。本発明化合物は、上記の如く抗炎症剤として有
用であるのみならず、上述のプロスタグランジン及びロ
イコトリエンの産生を抑制する作用が有効な疾患の治療
に有効である。
【００８９】本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよいが、本発明の場合は、経口剤として投与す
ることが好ましい。投与量は、疾患の種類、症状の程
度、年令などにより著しく異なるが、経口剤としてヒト
に投与する場合は、0.01〜20mg/kg 、好ましくは 0.1〜
15mg/kg であり、更に好ましくは１〜10mg/kg を１日１
〜３回にわけて投与する。
【００９０】経口・非経口投与のための製剤化は、通常
の製薬的に許容できる担体を用い、常法により製造す
る。注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主薬に必要
によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮
下・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
【００９１】
【実施例】次に本発明化合物及びその製造方法をさらに
説明するために実施例を記載するが、本発明はこの実施
例に限定されるものではない。なお、以下の実施例で使
用する原料化合物の製造方法を参考例で説明する。下
記、参考例、実施例において、Meはメチル基、Etはエチ
ル基、Acはアセチル基を意味する。 注1) 核磁気共鳴スペクトルデータにおいて、カルボン
酸のピークが検出されないものもある。 注2) 融点の測定には微量融点測定器（柳本製作所）を
用いた。
【００９２】参 考 例 １ ８−ベンジル−２−メトキシ−１−ナフトール
【００９３】
【化３８】
【００９４】(a) ８−ベンジル−１−ナフトールの合成
【００９５】
【化３９】
【００９６】８−ベンゾイル−１−ナフトール 122ｇを
ジエチレングリコール 800mlに懸濁させ、室温でヒドラ
ジン一水和物 250ml及び水酸化ナトリウム99ｇを加え、
100℃で48時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水
500mlを加え、濃塩酸で酸性にした後、トルエン 1.5リ
ットルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；ベ
ンゼン）で精製し、標記化合物 100ｇを淡黄色結晶とし
て得た。
【００９７】・融 点；67〜71℃ ・1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ；4.67(s,2H), 5.08(s,1H),
6.54(dd,J=7.2Hz,1.4Hz,1H),6.80〜7.50(m,9H), 7.61(d
d,J=7.2Hz,1.4Hz,1H) (b) ８−ベンジル−１−メトキシメトキシナフタレンの
合成
【００９８】
【化４０】
【００９９】８−ベンジル−１−ナフトール 100ｇを
N,N−ジメチルホルムアミド 300mlに溶解し、氷冷下、
水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）18.6ｇを加えた。
30分後クロロメチルメチルエーテル34.4ｇを氷冷下で加
え、10分間攪拌した後、室温でさらに30分間攪拌した。
反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチル 1.2リットルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン〜９％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物 103ｇを
黄色油状物として得た。
【０１００】・1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ；3.11(s,3H),
4.65(br s,2H), 4.96(s,2H), 6.8〜7.55(m,10H),7.65(d
d,J=7.2Hz,1.8Hz,1H) (c) ８−ベンジル−１−メトキシメトキシ−２−ナフタ
レンアルデヒドの合成
【０１０１】
【化４１】
【０１０２】８−ベンジル−１−メトキシメトキシナフ
タレン 103ｇを無水エーテル 300mlに溶解し、氷冷下、
窒素雰囲気下にて 2.5M-ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
溶液)190mlを滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応
溶液を−40℃に冷却し、無水N,N−ジメチルホルムアミ
ド44mlを滴下した。反応溶液を室温に戻し、水 100mlを
加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；５〜20％酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、標記
化合物 110ｇを黄色油状物として得た。
【０１０３】・1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ；3.44(s,3H),
4.70(br s,2H), 4.82(s,2H), 6.85〜7.80(m,9H),7.80
(d,J=7.9Hz,1H), 10.10(br s,1H) (d) ８−ベンジル−１−メトキシメトキシ−２−ナフト
ール蟻酸エステルの合成
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】８−ベンジル−１−メトキシメトキシ−２
−ナフタレンアルデヒド96ｇをジクロロメタン 500mlに
溶解し、室温にて85％ｍ−クロロ過安息香酸76.4ｇを徐
々に加えた。反応溶液を１時間加熱還流し、放冷、氷冷
後、不溶物を濾去した。母液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し
て得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。
【０１０６】(e) ８−ベンジル−１−メトキシメトキシ
−２−ナフトールの合成
【０１０７】
【化４３】
【０１０８】(d) で得られた蟻酸エステル体をメタノー
ル 300mlに溶解し、炭酸カリウム43ｇを加え、室温で30
分間攪拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮して得られた
残渣に水 400mlを加え、濃塩酸で中和後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた褐色油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物63ｇを無
色結晶として得た。
【０１０９】・融 点；54〜57.5℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.54(s,3H), 4.47(s,2
H), 4.66(s,2H), 7.06(br d,J=7.3Hz,2H),7.16(br t,J=
7.3Hz,1H), 7.20(dd,J=7.9Hz,1.5Hz,1H), 7.20〜7.30
(m,1H)，7.22(d,J=8.8Hz,1H), 7.25(br t,J=7.3Hz,2H),
7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.68(dd,J=7.9Hz,1.5Hz,1H), 8.1
6(s,1H) (f) ８−ベンジル−２−メトキシ−１−メトキシメトキ
シナフタレンの合成
【０１１０】
【化４４】
【０１１１】８−ベンジル−１−メトキシメトキシ−２
−ナフトール82.7ｇを N,N−ジメチルホルムアミド300m
lに溶解し、室温で水素化ナトリウム（55％オイル懸濁)
12.3ｇを加え、30分間攪拌した後、ヨードメタン17.5ml
を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
３〜９％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによ
り、標記化合物79.5ｇを黄色油状物として得た。
【０１１２】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.50(s,3
H), 3.94(s,3H), 4.82(s,2H), 5.10(s,2H), 7.10〜7.40
(m,8H),7.55〜7.65(m,2H) (g) ８−ベンジル−２−メトキシ−１−ナフトールの合
成
【０１１３】
【化４５】
【０１１４】８−ベンジル−２−メトキシ−１−メトキ
シメトキシナフタレン79.5ｇをアセトン 300mlに溶解
し、室温で 6N-塩酸120mlを加え、 1.5時間攪拌した。
反応溶液に水 400mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた固体をヘキサン−
ジイソプロピルエーテル（１：１）で洗浄し、標記化合
物51ｇを無色結晶として得た。
【０１１５】・融 点；84〜86℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.95(s,3H), 4.77(br s,
2H), 6.25(s,1H), 7.20〜7.60(m,8H),7.39(d,J=9.0Hz,1
H), 7.62(br d,J=8.0Hz,1H)参考例２〜５ 以下の化合物を参考例１の(f) でヨードメタンの代わり
に、ヨードエタン、ヨードプロパン、ヨードイソプロパ
ン、ブロモシクロペンタンを用いて合成した。
【０１１６】・８−ベンジル−２−エトキシ−１−ナフ
トール ・８−ベンジル−２−プロポキシ−１−ナフトール ・８−ベンジル−２−イソプロポキシ−１−ナフトール ・８−ベンジル−２−シクロペンチルオキシ−１−ナフ
トール参考例６ ８−ベンジル−２−メチル−１−ナフトール
【０１１７】
【化４６】
【０１１８】８−ベンジル−１−メトキシメトキシナフ
タレン10ｇを無水エーテル 100mlに溶解し、テトラメチ
ルエチレンジアミン 6.5mlを加え、氷冷下、ｎ−ブチル
リチウムの 1.6M-ヘキサン溶液27mlを滴下した。反応液
を０℃で１時間攪拌した後、ヨードメタン 2.7mlを滴下
し、室温で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をア
セトン 150mlに溶解し、 6N-塩酸60mlを加え、室温で１
時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、標記化合物６ｇを黄色油状物として得た。
【０１１９】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.31(s,3
H), 4.64(s,2H), 5.00(s,1H), 7.05〜7.32(m,7H),7.33
(t,J=8.0Hz,1H), 7.28(d,J=8.0Hz,1H), 7.68(d,J=8.0H
z,1H)参考例７〜９ 以下の化合物を参考例６のヨードメタンの代わりに、ヨ
ードエタン、ヨードプロパン、ヨードブタンを用いて合
成した。
【０１２０】・８−ベンジル−２−エチル−１−ナフト
ール ・８−ベンジル−２−プロピル−１−ナフトール ・８−ベンジル−２−ブチル−１−ナフトール参考例１０ ８−ベンジル−１−メトキシナフタレン
【０１２１】
【化４７】
【０１２２】８−ベンジル−１−ナフトール 100ｇを
N,N−ジメチルホルムアミド 300mlに溶解し、氷冷下、
水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）24.2ｇを加えた。
室温で30分間攪拌した後、氷冷下、ヨードメタンを加
え、30分間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物73
ｇを得た。
【０１２３】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.70(s,3
H), 4.69(s,2H), 6.76(d,J=8.0Hz,1H), 7.08(d,J=8.0H
z,2H),7.10〜7.28(m,4H), 7.37(t,J=8.0Hz,1H), 7.37
(t,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H), 7.70(d,J=8.0Hz,
1H)参考例１１ ２−メトキシ−８−ペンチル−１−ナフトール
【０１２４】
【化４８】
【０１２５】参考例１の方法に従い、原料として８−ペ
ンタノイル−１−ナフトールを用い合成した。
【０１２６】参考例１２ ２−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル
【０１２７】
【化４９】
【０１２８】(a) ２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ
−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エ
チルの合成
【０１２９】
【化５０】
【０１３０】無水塩化アルミニウム64ｇをジクロロメタ
ン 500mlに懸濁させ、室温でエチルオキサリルクロリド
40.3mlを加えた。氷冷下、８−ベンジル−２−メトキシ
−１−ナフトール63.4ｇのジクロロメタン 300ml溶液を
滴下した後、30分間攪拌した。反応溶液を氷水１リット
ルに注ぎ、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた固体
をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物54ｇ
を黄色結晶として得た。
【０１３１】・融 点；124〜126℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.44(t,J=7.1Hz,3H), 3.
98(s,3H), 4.47(q,J=7.1Hz,2H), 4.76(s,2H),7.00(s,1
H), 7.09(br d,J=8.2Hz,2H), 7.15(br t,J=8.2Hz,1H),
7.24(br t,J=8.2Hz,2H), 7.30(dd,J=7.0Hz,1.1Hz,1H),
7.51(dd,J=8.8Hz,7.0Hz,1H), 7.74(s,1H), 9.03(dd,J=
8.8Hz,1.1Hz,1H) (b) ２−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチルの
合成
【０１３２】
【化５１】
【０１３３】(a) で得たナフトール体 5.0ｇをジクロロ
メタン 100mlに溶解し、室温で N,N−ジイソプロピルエ
チルアミン 7.4ml、クロロメチルメチルエーテル 2.2ml
を順次加え、30分間攪拌した。反応溶液を希塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去して、標記化合物 5.2ｇを黄色結晶として得
た。
【０１３４】・融 点；70〜72℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.44(t,J=7.1Hz,3H), 3.
38(s,3H), 3.92(s,3H), 4.48(q,J=7.1Hz,2H),4.80(br
s,2H), 5.20(s,2H), 7.09(br d,J=7.5Hz,2H),7.16(br
t,J=7.5Hz,1H), 7.24(br t,J=7.5Hz,2H),7.28(dd,J=7.1
Hz,1.1Hz,1H), 7.46(dd,J=8.8Hz,7.1Hz,1H), 7.77(s,1
H),8.86(dd,J=8.8Hz,1.1Hz,1H)参考例１３〜２１ 以下の化合物を参考例１２の方法に従って、原料として
参考例２〜９，１１で得た化合物を用いることにより合
成した。
【０１３５】・２−（５−ベンジル−３−エトキシ−４
−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢
酸エチル ・２−（５−ベンジル−４−メトキシメトキシ−３−プ
ロポキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル ・２−（５−ベンジル−３−イソプロポキシ−４−メト
キシメトキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチ
ル ・２−（５−ベンジル−３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシメトキシ−１−ナフチル) −２−オキソ−酢
酸エチル ・２−（５−ベンジル−４−メトキシメトキシ−３−メ
チル−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル ・２−（５−ベンジル−３−エチル−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル ・２−（５−ベンジル−４−メトキシメトキシ−３−プ
ロピル−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル ・２−（５−ベンジル−３−ブチル−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル ・２−（３−メトキシ−１−メトキシメトキシ−５−ペ
ンチル−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル参考例２２ ２−（５−ベンジル−４−メトキシ−１−ナフチル）−
２−オキソ−酢酸エチル
【０１３６】
【化５２】
【０１３７】無水塩化アルミニウム46.6ｇをジクロロメ
タン 400mlに懸濁し、氷冷下で攪拌した。８−ベンジル
−１−メトキシナフタレン49.6ｇとエチルオキサリルク
ロリド31.2ｇのジクロロメタン 500ml溶液を滴下した。
滴下終了後、30分間氷冷下で攪拌した後、反応液を氷水
に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；10〜20％酢酸エチル／ヘキサン）に
て精製し、標記化合物44ｇを黄色結晶として得た。
【０１３８】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.42(t,J=
7.2Hz,3H), 3.76(s,3H), 4.45(q,J=7.2Hz,2H), 4.66(s,
2H),6.74(d,J=8.0Hz,1H), 7.01(d,J=8.0Hz,2H), 7.13
(t,J=8.0Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,2H), 7.37(d,J=8.0Hz,
1H), 7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H), 9.21
(d,J=8.0Hz,1H)参考例２３ ４−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−４−オキソ−酪酸エチル
【０１３９】
【化５３】
【０１４０】参考例１２の方法に従って、エチルオキサ
リルクロリドの代わりにエチルスクシニルクロリドを用
いて合成した。
【０１４１】参考例２４ ３−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−2,2 −ジメチル−３−オキソ−
プロピオン酸エチル
【０１４２】
【化５４】
【０１４３】(a) ３−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ
−３−メトキシ−１−ナフチル）−３−オキソ−プロピ
オン酸エチルの合成
【０１４４】
【化５５】
【０１４５】無水塩化アルミニウム 4.5ｇをジクロロメ
タン 200mlに懸濁させ、室温でエチルマロニルクロリド
3.6mlを加えた。氷冷下、８−ベンジル−２−メトキシ
−１−ナフトール 5.0ｇのジクロロメタン 100ml溶液を
滴下した後、室温で８時間攪拌した。反応溶液を氷水１
リットルに注ぎ、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；16％酢
酸エチル／ヘキサン) で精製し、標記化合物2.64ｇを濃
黄色油状物として得た。
【０１４６】(b) ３−（５−ベンジル−３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−３−オキソ−
プロピオン酸エチルの合成
【０１４７】
【化５６】
【０１４８】(a) で得たナフトール体2.64ｇをジクロロ
メタン50mlに溶解し、 N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン 1.8ml、クロロメチルメチルエーテル 0.7mlを順次加
え、室温で30分間攪拌した。反応溶液を希塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル／ヘキサン) で精
製し、標記化合物1.92ｇを黄色油状物として得た。
【０１４９】(c) ３−（５−ベンジル−３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−2,2 −ジメチ
ル−３−オキソ−プロピオン酸エチルの合成
【０１５０】
【化５７】
【０１５１】(b) で得たメトキシメチルエーテル体 1.9
ｇをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、室温に
て水素化ナトリウム（55％オイル懸濁) 0.44ｇを加え、
30分間攪拌した後、ヨードメタン0.86mlを加え１時間攪
拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物1.47ｇ
を黄色油状物として得た。
【０１５２】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；0.96(t,J=
7.5Hz,3H), 1.58(s,6H), 3.43(s,3H), 3.88(s,3H),4.04
(q,J=7.5Hz,2H), 4.80(s,2H), 5.10(s,2H), 7.06〜7.14
(m,8H),7.78(br d,J=8.5Hz,1H)参考例２５〜２８ 以下の化合物を参考例１及び１２の方法に従って合成し
た。
【０１５３】・２−〔５−（ｐ−クロロベンジル）−３
−メトキシ−４−メトキシメトキシ−１−ナフチル〕−
２−オキソ−酢酸エチル ・２−〔３−メトキシ−５−（ｐ−メトキシベンジル）
−４−メトキシメトキシ−１−ナフチル〕−２−オキソ
−酢酸エチル ・２−〔３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−
（ｐ−メチルベンジル）−１−ナフチル〕−２−オキソ
−酢酸エチル ・２−〔３−メトキシ−５−（ｏ−メトキシベンジル）
−４−メトキシメトキシ−１−ナフチル〕−２−オキソ
−酢酸エチル参考例２９ ２−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸
【０１５４】
【化５８】
【０１５５】参考例１２で得たエステル体３ｇをエタノ
ール30mlに懸濁し、水10ml及び水酸化ナトリウム320mg
を加えて、エステル体が完全に溶解するまで室温で攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水を加えた後、 1N-塩酸を
加えてpH５とし、塩析下で酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒を留去
し、残渣をそのまま原料とした。なお、この残渣から酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物2.34ｇを
淡黄色結晶として得た。
【０１５６】・融 点；75〜79℃ ・1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；3.35(s,3H), 3.83(s,3
H), 4.71(br s,2H), 5.13(s,2H),7.02(br d,J=7.7Hz,2
H), 7.09(br t,J=7.7Hz,1H), 7.19(br t,J=7.7Hz,2H),
7.21(br s,1H), 7.26(dd,J=7.1Hz,1.2Hz,1H), 7.34(dd,
J=8.6Hz,7.1Hz,1H),7.88(s,1H), 8.71(dd,J=8.6Hz,1.2H
z,1H)参考例３０〜４１ 以下の化合物を参考例２９の方法に従って、参考例１３
〜２１、２５〜２７でそれぞれ得られた化合物を原料と
して用い合成した。
【０１５７】・２−（５−ベンジル−３−エトキシ−４
−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢
酸 ・２−（５−ベンジル−４−メトキシメトキシ−３−プ
ロポキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸 ・２−（５−ベンジル−３−イソプロポキシ−４−メト
キシメトキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸 ・２−（５−ベンジル−３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシメトキシ−１−ナフチル) −２−オキソ酢酸 ・２−（５−ベンジル−４−メトキシメトキシ−３−メ
チル−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸 ・２−（５−ベンジル−３−エチル−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸 ・２−（５−ベンジル−４−メトキシメトキシ−３−プ
ロピル−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸 ・２−（５−ベンジル−３−ブチル−４−メトキシメト
キシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸 ・２−（３−メトキシ−１−メトキシメトキシ−５−ペ
ンチル−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸 ・２−〔５−（ｐ−クロロベンジル）−３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ−１−ナフチル〕−２−オキソ−
酢酸 ・２−〔３−メトキシ−５−（ｐ−メトキシベンジル）
−４−メトキシメトキシ−１−ナフチル〕−２−オキソ
−酢酸 ・２−〔３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−
（ｐ−メチルベンジル）−１−ナフチル〕−２−オキソ
−酢酸実施例１ (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸
【０１５８】
【化５９】
【０１５９】参考例２９で得たケトカルボン酸体 3.0ｇ
をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、氷冷撹拌下1Mエチ
ルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液41ml
を５分間で滴下した。氷冷下、一時間撹拌した後、反応
液を氷水にあけ、希塩酸にて弱酸性にした。酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮した。得られた残渣に 1,4−ジオキサン50ml
を加え、室温にて濃硫酸 0.5mlを滴下した後、30分間撹
拌下還流した。反応液を冷却後、氷水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。残渣にベンゼン50mlを加え、生成し
た結晶を濾過し、淡黄色の結晶として標記化合物 1.0ｇ
を得た。
【０１６０】・融 点；202〜203℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.26(d,J=7.2Hz,3H), 3.
94(s,3H), 4.77(s,2H), 6.28(br s,1H),6.43(q,J=7.2H
z,1H), 7.11(s,1H), 7.11〜7.27(m,7H),7.61(br d,J=8.
4Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；348(M+)実施例２ (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−２−ペンテン酸
【０１６１】
【化６０】
【０１６２】マグネシウム3.63ｇ、テトラヒドロフラン
40ml及び触媒量のヨウ素の中に、１−ブロモプロパン 1
8.38ｇのテトラヒドロフラン（30ml) 溶液の一部を加
え、加熱して反応を開始させ、残りを10分間で滴下し、
さらに80℃で30分撹拌した。参考例２９で得たカルボン
酸体9.47ｇをテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、氷冷
して、10分間に、先に調整したグリニヤール試薬を加え
た。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、
溶媒留去後、残渣を 1,4−ジオキサン 100mlに溶解し、
濃硫酸 1.5mlを加え、油浴温 120℃で18分撹拌した。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；20％酢酸エチル／ヘキサン）に
付した。得られたフラクションにジイソプロピルエーテ
ルを加え、結晶を濾取した。この結晶をエタノール 320
mlに溶解し、ノーリットSX-3を 500mg加えて撹拌した。
これを濾過し、濃縮し、析出した結晶を濾取し、標記化
合物2.21ｇを得た。
【０１６３】・融 点；194〜196℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.16(t,J=7.5Hz,3H), 2.
75(quint,J=7.5Hz,2H), 3.95(s,3H),4.77(br s,2H), 6.
28(br s,1H), 6.31(t,J=7.5Hz,1H), 7.11(s,1H),7.1〜
7.3(m,7H), 7.62(dd,J=8.4Hz,0.9Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；362(M+)実施例３ (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−２−ヘキセン酸
【０１６４】
【化６１】
【０１６５】マグネシウム 4.5ｇ、テトラヒドロフラン
40ml及び触媒量のヨウ素の中に、１−ブロモブタン 25.
39ｇのテトラヒドロフラン（40ml) 溶液の一部を加え、
加熱して反応を開始させ、残りは10分間で滴下し、さら
に80℃で１時間撹拌した。参考例２９で得たカルボン酸
体 11.75ｇをテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、氷冷
し、10分間に、先に調整したグリニヤール試薬を加え
た。氷水及び塩化アンモニウム水を加え、塩析下、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０１６６】これを濾過し、溶媒留去後、残渣を 1,4−
ジオキサン120mlに溶解し、濃硫酸1.8ml を加え、油浴
温 120℃で20分撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10
〜13％酢酸エチル／ヘキサン）に付した。得られたフラ
クションを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、この結
晶をエタノール 150mlに溶解し、ノーリットSX-3を 400
mg加えて撹拌した。これを濾過し、濃縮し、析出してき
た結晶を濾取し、標記化合物1.91ｇを得た。
【０１６７】・融 点；170〜172℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.00(t,J=7.3Hz,3H), 1.
57(sixtet,J=7.3Hz,2H), 2.64(q,J=7.3Hz,2H),3.95(s,3
H), 4.77(s,2H), 6.28(br s,1H), 6.32(t,J=7.3Hz,1H),
7.11(s,1H), 7.1〜7.28(m,7H), 7.62(dd,J=8.5Hz,1.2H
z,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；376(M+)実施例４ (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−４−メチル−２−ペンテン酸
【０１６８】
【化６２】
【０１６９】参考例２９で得たカルボン酸体66.6ｇをテ
トラヒドロフラン 200mlに溶解し、氷冷下、イソブチル
マグネシウムブロミドの3Mテトラヒドロフラン溶液 300
mlを加え、30分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣を 1,4−ジオキサン 500mlに溶解
し、濃硫酸５mlを加え15分間加熱還流した。反応液を室
温に戻し、酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で
３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）にて精製し、淡黄色結晶の標記化合物９ｇを得た。
【０１７０】・融 点；190〜192℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.14(d,J=6.6Hz,6H), 3.
43〜3.60(m,1H), 3.96(s,3H), 4.77(br s,2H),6.10(d,J
=10.1Hz,1H), 6.24(br s,1H), 7.10(s,1H), 7.10〜7.28
(m,7H),7.62(br d,J=8.6Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；376(M+)実施例５ (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−2,5 −ヘキサジエン酸
【０１７１】
【化６３】
【０１７２】マグネシウム1.25ｇ、テトラヒドロフラン
20ml及び触媒量のヨウ素の中に、（ブロモメチル）シク
ロプロパン6.94ｇのテトラヒドロフラン（20ml) 溶液の
一部を加え、加熱して反応を開始させ、残りを５分間で
滴下し、さらに80℃で30分撹拌した。参考例２９で得た
カルボン酸体2.79ｇをテトラヒドロフラン80mlに溶解
し、氷冷して、先に調整したグリニヤール試薬を加え
た。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、
溶媒留去後、残渣を 1,4−ジオキサン30mlに溶解し、濃
硫酸 0.9mlを加え、油浴温 120℃で１時間撹拌した。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；20％酢酸エチル／ヘキサン）に
付した。得られたフラクションにジイソプロピルエーテ
ルを加え、不溶物を濾去し、溶媒留去後、残渣をジエチ
ルエーテルに溶かし、ヘキサンを加え、氷冷して析出し
た結晶を濾取した。この結晶をエタノール17mlに溶か
し、ノーリットSX-3を 370mg加え、撹拌後、これを濾過
し、溶媒を留去した。再びジエチルエーテル／ヘキサン
より再結晶して、標記化合物 220mgを得た。
【０１７３】・融 点；156〜158℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.51(br t,J=7.6Hz,2H),
3.95(s,3H), 5.10(br d,J=10.0Hz,1H),5.17(br d,J=1
7.2Hz,1H), 5.88〜6.00(m,1H), 6.30(br s,1H),6.34(t,
J=7.6Hz,1H), 7.12(s,1H), 7.1〜7.3(m,7H),7.61(br d,
J=8.6Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；374(M+)実施例６ (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−６−メチル−2,5 −ヘプタジエ
ン酸
【０１７４】
【化６４】
【０１７５】マグネシウム 750mg、テトラヒドロフラン
10ml及び触媒量のヨウ素の中に、５−ブロモ−２−メチ
ル−２−ペンテン５ｇのテトラヒドロフラン（10ml) 溶
液の一部を加え、加熱して反応を開始させ、残りを10分
間で滴下し、さらに80℃で30分撹拌した。参考例２９で
得たカルボン酸体2.33ｇをテトラヒドロフラン60mlに溶
解し、氷冷して、７分間に、先に調整したグリニヤール
試薬を加えた。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これ
を濾過し、溶媒留去後、残渣を 1,4−ジオキサン25mlに
溶解し、濃硫酸0.45mlを加え、油浴温 120℃で30分撹拌
した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付した。得られたフラクションにジイソプロ
ピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取した。これを
エタノール25mlに溶解し、ノーリットSX-3を60mg加え撹
拌した。これを濾過し、溶媒を留去後、ジエチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶し、標記化合物90mgを得た。
【０１７６】・融 点；154〜156.5℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.69(br s,3H), 1.73(br
s,3H), 3.46(br t,J=7.5Hz,2H), 3.96(s,3H),4.77(br
s,2H), 5.2〜5.3(m,1H), 6.26(t,J=7.5Hz,1H), 6.2〜6.
35(m,1H)，7.12(s,1H), 7.1〜7.3(m,7H), 7.62(br d,J=
8.6Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；402(M+)実施例７〜３９ 参考例３０〜４１で得たカルボン酸と適当なグリニヤー
ル試薬を反応させ、実施例１と同様に処理して表２〜表
１８の実施例７〜３９の化合物を得た。
【０１７７】
【表２】
【０１７８】
【表３】
【０１７９】
【表４】
【０１８０】
【表５】
【０１８１】
【表６】
【０１８２】
【表７】
【０１８３】
【表８】
【０１８４】
【表９】
【０１８５】
【表１０】
【０１８６】
【表１１】
【０１８７】
【表１２】
【０１８８】
【表１３】
【０１８９】
【表１４】
【０１９０】
【表１５】
【０１９１】
【表１６】
【０１９２】
【表１７】
【０１９３】
【表１８】
【０１９４】実施例４０ (E) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸
【０１９５】
【化６５】
【０１９６】(a) (E) −２−（５−ベンジル−３−メト
キシ−４−メトキシメトキシ−１−ナ フチル) −２−ブ
テン酸エチルの合成
【０１９７】
【化６６】
【０１９８】エチルトリフェニルホスホニウムブロミド
2.78ｇをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、窒素気流
下、−70℃にて2.5Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液 3.
0mlを５分間で滴下した。反応液を０℃にあげ、30分撹
拌した後、参考例１２で得たケトエステル体1.98ｇの10
mlテトラヒドロフラン溶液を５分間で加えた。０℃に
て、30分、さらに室温にて２時間撹拌後、反応液に塩化
アンモニウム水溶液20mlを加え２時間撹拌した。エーテ
ルにて抽出後、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色油状
の標記化合物 1.2ｇを得た。
【０１９９】(b) (E) −２−（５−ベンジル−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ−１−ナフチル) −２−ブテン酸
の合成
【０２００】
【化６７】
【０２０１】(a) で得たエステル体 1.2ｇをエタノール
50mlに溶解し、水10mlと水酸化ナトリウム３ｇを加え
た。80℃にて30分撹拌し、冷却後、反応液を氷水にあけ
た。希塩酸にて弱酸性にし酢酸エチルにて抽出した。有
機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣にアセトン20mlと6N−塩酸20mlを加え、室温で
２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水100 mlを加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエ
ーテルより再結晶し、無色結晶として標記化合物 350mg
を得た。
【０２０２】・融 点；190〜192℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.61(d,J=7.2Hz,3H), 3.
92(s,3H), 4.87(s,2H), 6.30(br s,1H),7.02(s,1H), 7.
08〜7.26(m,7H), 7.42〜7.56(m,2H)・ MS m/z (Pos,FAB)；348(M+)実施例４１ ３−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
１−ナフチル）−2,2 −ジメチル−３−ブテン酸
【０２０３】
【化６８】
【０２０４】(a) ３−（５−ベンジル−３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−2,2 −ジメチ
ル−３−ブテン酸エチルの合成
【０２０５】
【化６９】
【０２０６】参考例２４で得たケトエステル体1.47ｇを
1,2 −ジメトキシエタン50mlに溶解し、水素化ナトリウ
ム（55％オイル懸濁）0.17ｇ、メチルトリフェニルホス
ホニウムブロミド1.51ｇを加え、２時間加熱還流した。
放冷後反応液に酢酸エチルを加え、水洗した後有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒; ５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによ
り、標記化合物700 mgを無色油状物として得た。
【０２０７】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.18(t,J=
7.3Hz,3H), 1.30(brs,3H),1.42(br s,3H), 3.50(s,3H),
3.92(s,3H), 4.08(q,J=7.3Hz,2H), 4.81(br s,2H), 5.0
8(s,2H),5.20(s,1H), 5.67(s,1H), 7.04(s,1H), 7.08〜
7.36(m,7H),7.84(br d,J=8.3Hz,1H) (b) ３−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシ−１−ナフチル）−2,2 −ジメチル−３−ブテ
ン酸の合成
【０２０８】
【化７０】
【０２０９】(a) で得た３−ブテン酸エチルエステル体
700 mgをエタノール−水（30ml−10ml) に懸濁し、水酸
化カリウム 200mgを加え６時間加熱還流した。放冷後反
応溶液に水を加え希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して得られた残渣を精製することなく次
の反応に用いた。
【０２１０】(c) ３−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ
−３−メトキシ−１−ナフチル）−2,２−ジメチル−３
−ブテン酸の合成
【０２１１】
【化７１】
【０２１２】(b) で得たカルボン酸体をアセトン５mlに
溶解し、6N塩酸２mlを加え室温で１時間撹拌した。反応
溶液に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固
体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標
記化合物 300mgを無色結晶として得た。
【０２１３】・融 点；162.5℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.24(br s,3H), 1.46(br
s,3H), 3.78(s,3H), 4.78(s,2H), 5.24(s,1H),5.72(s,
1H), 6.18(s,1H), 7.06(s,1H), 7.08〜7.30(m,7H),7.82
(br d,J=8.2Hz,1H)実施例４２ (E) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−３−シアノ−２−プロペン酸
【０２１４】
【化７２】
【０２１５】(a) ２−（５−ベンジル−３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−３−シアノ−
２−プロペン酸エチルの合成
【０２１６】
【化７３】
【０２１７】ジエチルシアノメチルホスホネート1.72ｇ
を N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、水素化ナ
トリウム（55％オイル懸濁) 0.44ｇを加えた。氷冷下、
参考例１２で得たケトエステル体3.56ｇを N,N−ジメチ
ルホルムアミド10mlに溶かし滴下した。反応終了後、反
応溶液を水−酢酸エチルに注ぎ、水で２回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒; 10％酢酸エチル／ヘキサン）を用い精
製し、標記化合物を赤褐色油状物質として3.59ｇ得た。
【０２１８】(b) (E) −２−（５−ベンジル−３−メト
キシ−４−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−３−シ
アノ−２−プロペン酸の合成
【０２１９】
【化７４】
【０２２０】(a) で得たシアノ体0.79ｇをメタノール45
ml−水５mlに溶かし、8N−水酸化ナトリウム0.8 mlを加
え室温にて撹拌した。反応終了後、1N−塩酸を加え、中
和し、塩析下、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液
を無水硫酸ナトリウムを用い乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。
【０２２１】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.48(s,3
H), 3.9(s,3H), 4.8(s,2H),5.12(s,2H), 4.76(s,1H),7.
0〜7.34(m,10H) (c) (E) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
メトキシ−１−ナフチル ）−３−シアノ−２−プロペン
酸の合成
【０２２２】
【化７５】
【０２２３】(b) で得たカルボン酸体0.80ｇをアセトン
15mlに溶かし、濃塩酸 0.5mlを加え室温にて撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；０〜10％メタノール／ジクロロメタン）
を用いて精製し、標記化合物0.35ｇを淡黄色粉末として
得た。
【０２２４】・融 点；175℃（分解） ・1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；3.85(s,3H), 4.72(s,2
H), 6.78(s,1H), 7.0〜7.25(m,8H), 7.3(s,1H),7.37(s,
1H), 9.25(s,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；359(M+)実施例４３〜５２ 参考例１２〜２１、２３、２８で得たケトエステル体と
適当なwittig試薬を反応させ、実施例４０と同様に処理
して表１９〜２３の実施例４３〜５２の化合物を得た。
【０２２５】
【表１９】
【０２２６】
【表２０】
【０２２７】
【表２１】
【０２２８】
【表２２】
【０２２９】
【表２３】
【０２３０】実施例５３ ２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ル−１−ナフチル）−３−メチル−２−ブテン酸
【０２３１】
【化７６】
【０２３２】(a) ２−（５−ベンジル−４−メトキシ−
１−ナフチル）−３−メチル−２−ブテン酸の合成
【０２３３】
【化７７】
【０２３４】参考例２２で合成したエステル体26ｇをエ
タノール−水(300ml−50ml) に溶解し、水酸化ナトリウ
ム６ｇを加え、30分間加熱撹拌した。反応液に1N HCl水
溶液300mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去した後、残渣をテトラヒドロフラ
ン 250mlに溶解し、氷冷下、イソプロピルマグネシウム
クロリドの2M THF溶液188ml を滴下した。滴下終了後、
１時間氷冷下で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液300 mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去した後、残渣を 1,4−ジオキサン 300mlに
溶解し、濃硫酸５mlを加え、１時間加熱撹拌した。反応
液を室温まで冷却し、水300mlを加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；20％
酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物を黄色
粉末として 5.6ｇを得た。
【０２３５】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.58(s,3
H), 2.32(s,3H), 3.71(s,3H), 4.69(s,2H), 6.75(d,J=
8.0Hz,1H)，6.95〜7.28(m,7H), 7.25(t,J=8.0Hz,1H),
7.62(d,J=8.0Hz,1H) (b) ２−（５−ベンジル−４−メトキシ−１−ナフチ
ル）−３−メチル−２−ブテン酸メチルの合成
【０２３６】
【化７８】
【０２３７】(a) で得たカルボン酸 5.6ｇをメタノール
−ジクロロメタン（50ml−10ml) に溶解し、氷冷下、ト
リメチルシリルジアゾメタンの10％ジクロロメタン溶液
20mlを滴下した。反応液を30分撹拌した後、溶媒を留去
し、淡黄色粉末の標記化合物5.1ｇを得た。
【０２３８】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.55(s,3
H), 2.29(s,3H), 3.58(s,3H), 3.72(s,3H), 4.71(s,2
H),6.95(d,J=8.0Hz,1H), 7.05〜7.28(m,7H), 7.36(t,J=
8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H) (c) ２−（５−ベンジル−３−ホルミル−４−メトキシ
−１−ナフチル）−３− メチル−２−ブテン酸メチルの
合成
【０２３９】
【化７９】
【０２４０】(b) で得たメチルエステル体 5.1ｇをジク
ロロメタン 100mlに溶解し、氷冷下、四塩化チタン 2.3
mlを加え、さらにジクロロメチルメチルエーテル 1.9ml
を滴下した。反応液を氷冷下30分撹拌した後、氷水に注
ぎジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；10％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製
し、標記化合物を黄色油状物質として 4.2ｇ得た。
【０２４１】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.54(s,3
H), 2.33(s,3H), 3.57(s,3H), 3.84(s,3H), 4.73(s,2
H),7.06〜7.33(m,6H), 7.49(t,J=8.0Hz,1H), 7.66(s,1
H),7.73(d,J=8.0Hz,1H), 10.52(s,1H) (d) ２−（５−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）−３−メチル−２−ブテン酸メチル
の合成
【０２４２】
【化８０】
【０２４３】(c) で得たホルミル体 4.2ｇをジクロロメ
タン50mlに溶解し、冷却下、三臭化ホウ素の1Mジクロロ
メタン溶液11mlを加え、30分撹拌した。反応液を氷水に
注ぎジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；６％酢酸
エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物を黄色粉末
として3.75ｇ得た。
【０２４４】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.59(s,3
H), 2.32(s,3H), 3.60(s,3H), 4.84(s,2H), 7.20(d,J=
8.0Hz,2H)，7.12〜7.32(m,5H), 7.53(t,J=8.0Hz,1H),
7.65(d,J=8.0Hz,1H),9.87(s,1H), 13.36(s,1H) (e) ２−（５−ベンジル−３−ホルミル−４−メトキシ
メトキシ−１−ナフチル）−３−メチル−２−ブテン酸
メチルの合成
【０２４５】
【化８１】
【０２４６】(d) で得たフェノール体3.75ｇをジクロロ
メタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン5.2ml を
加え、クロロメチルメチルエーテル1.5ml を滴下した。
反応液を室温で１時間撹拌した後、１％ HCl水溶液で洗
浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去し、粗精製物として標記化合物を4.19ｇ
得た。
【０２４７】(f) ２−〔５−ベンジル−３−（１−ヒド
ロキエチル）−４−メトキシメトキシ −１−ナフチル〕
−３−メチル−２−ブテン酸メチルの合成
【０２４８】
【化８２】
【０２４９】(e) で得たメトキシメチルエーテル体4.19
ｇをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、−70℃に冷却し
た後、メチルリチウムの1.5Mエーテル溶液８mlを滴下し
た。反応液を、−70℃で20分間撹拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；20％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化
合物を淡黄色油状物質として3.35ｇ得た。
【０２５０】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.45〜1.62
(m,3H), 1.54(s,3H), 2.31(s,3H), 3.54(s,3H), 3.58
(s,3H),4.64(d,J=16Hz,1H), 4.73(d,J=16Hz,1H),4.70〜
4.87(m,2H),5.38〜5.52(m,1H), 7.07〜7.45(m,8H), 7.6
7(d,J=8.0Hz,1H) (g) ２−（３−アセチル−５−ベンジル−４−メトキシ
メトキシ−１−ナフチル ）−３−メチル−２−ブテン酸
メチルの合成
【０２５１】
【化８３】
【０２５２】(f) で得たアルコール体3.35ｇをジクロロ
メタン 200mlに溶解し、二酸化マンガン25ｇを加え、２
時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セラ
イト濾過した。濾液を減圧留去し、粗精製物の標記化合
物を黄色油状物質として3.33ｇ得た。
【０２５３】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.54(s,3
H), 2.32(s,3H), 2.64(s,3H), 3.32(s,3H), 3.58(s,3
H),4.73(d,J=16Hz,1H), 4.79(d,J=16Hz,1H), 4.80(d,J=
12Hz,1H),4.83(d,J=12Hz,1H), 7.10〜7.33(m,6H), 7.37
(s,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H) (h) ２−（５−ベンジル−３−イソプロペニル−４−メ
トキシメトキシ−１−ナフチル）−３−メチル−２−ブ
テン酸メチルの合成
【０２５４】
【化８４】
【０２５５】(g) で得たアセチル体３ｇをジメトキシエ
タン40mlに溶解し、メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド３ｇ、水素化ナトリウム（55％オイル懸濁)0.4ｇ
を加え、１時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却
し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
10％酢酸エチル／ヘキサン) にて精製し、標記化合物を
黄色油状物質として1.65ｇ得た。
【０２５６】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.54(s,3
H), 2.19(s,3H), 2.28(s,3H), 3.43(s,3H), 3.59(s,3
H),4.81(s,2H), 4.79(s,2H), 5.17(d,J=1.8Hz,1H), 5.2
5(d,J=1.8Hz,1H),7.10〜7.32(m,8H), 7.63(d,J=8.0Hz,1
H) (i) ２−（５−ベンジル−３−イソプロピル−４−メト
キシメトキシ−１−ナフチル）−３−メチル−２−ブテ
ン酸メチルの合成
【０２５７】
【化８５】
【０２５８】(h) で得たイソプロペニル体 1.1ｇをメタ
ノール−テトラヒドロフラン（30ml−10ml) に溶解し、
10％Pd-C（50％含水品)0.5ｇを加え、水素雰囲気下、室
温で５時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾
液を減圧留去し、粗精製物の標記化合物を黄色油状物質
として 1.1ｇ得た。
【０２５９】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.26(d,J=
7.2Hz,3H), 1.28(d,J=7.2Hz,3H), 1.52(s,3H), 2.28(s,
3H),3.53(s,3H), 3.59(s,3H), 3.60〜3.68(m,1H), 4.77
(s,2H), 4.87(s,2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H), 7.10〜7.32
(m,7H), 7.62(d,J=8.0Hz,1H) (j) ２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピル−１−ナフチル）−３−メチル−２−ブテン酸の
合成
【０２６０】
【化８６】
【０２６１】(i) で得たイソプロピル体 1.1ｇをメタノ
ール−水（20ml−２ml）に溶解し、水酸化ナトリウム１
ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した後、1N HCl水溶液30mlを加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、得られた残渣をアセトン20mlに溶解し、
濃塩酸10mlを加え室温で30分間撹拌した。析出した結晶
をろ取し、十分に水洗して標記化合物を淡黄色結晶とし
て 0.7ｇ得た。
【０２６２】・融 点；264〜266℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.25(d,J=7.0Hz,3H), 1.
27(d,J=7.0Hz,3H),1.57(s,3H), 2.34(s,3H),3.14〜3.27
(m,1H), 4.73(d,J=20Hz,1H), 4.77(d,J=20Hz,1H), 7.15
(s,1H)，7.16〜7.35(m,8H), 7.66(d,J=8.0Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；374(M+)実施例５４ ２−（３−アセチル−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−
１−ナフチル）−３−メチル−２−ブテン酸
【０２６３】
【化８７】
【０２６４】実施例５３(g) で得た２−アセチル体を原
料として用い、実施例４０(b) と同様の方法及び処理を
行って標記化合物を得た。
【０２６５】・融 点；241.0℃（分解） ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.60(s,3H), 2.35(s,3
H), 2.62(s,3H), 4.82(s,2H), 7.11〜7.28(m,6H),7.40
(s,1H), 7.46(br t,J=8.3Hz,1H), 7.56(br d,J=8.3Hz,1
H),14.76(s,1H)実施例５５ ２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
１−ナフチル）−3,3 −ジクロロ−２−プロペン酸
【０２６６】
【化８８】
【０２６７】(a) ２−（５−ベンジル−３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ−１−ナフチル）−3,3 −ジクロ
ロ−２−プロペン酸エチルの合成
【０２６８】
【化８９】
【０２６９】窒素気流下にトリフェニルホスフィン8.37
ｇと参考例12で得たケトエステル体3.23ｇをアセトニト
リル20mlに溶解し四塩化炭素 3.2mlを加え、室温で４時
間撹拌した。反応溶液をエーテル−水(120ml−40ml) に
注ぎ、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、標記化合物 3.3ｇを黄色油状物質として
得た。
【０２７０】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.13(t,J=7
Hz,3H), 3.47(s,3H), 3.93(s,3H), 4.22(q,J=7Hz,2H),
4.70(br d,J=13Hz,1H), 4.80(br d,J=13Hz,1H), 5.11
(s,2H),7.10〜7.30(m,8H), 7.70(d,J=7Hz,1H) (b) ２−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシ−１−ナフチル）−3,3 −ジクロロ−２−プロ
ペン酸の合成
【０２７１】
【化９０】
【０２７２】(a) で得たジクロロ体2.55ｇと8N水酸化カ
リウム0.74mlをジメチルスルホキシド−水（55ml−10m
l) の混合溶媒に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶
液に水を加え、6N塩酸で酸性にしたのち、エーテルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％メタノ
ール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物2.36ｇを
黄色油状物として得た。
【０２７３】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.46(s,3
H), 3.86(s,3H), 4.74(br d,J=14Hz,1H), 4.84(br d,J=
14Hz,1H)，5.09(s,2H), 7.1〜7.25(m,8H), 7.71(d,J=8H
z,1H) (c) ２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−１−ナフチル）−3, 3 −ジクロロ−２−プロペン酸
【０２７４】
【化９１】
【０２７５】(b) で得たカルボン酸体2.55ｇと 1,4−ジ
オキサン 150mlに溶解し、水1.25ml、濃硫酸1.25mlを順
次加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、
エーテルで抽出し、エーテル層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；５％メタノール／ジクロロメタン）で精製すると標
記化合物 2.0ｇが黄色結晶として得られた。
【０２７６】・融 点；152〜154℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.71(s,3H), 4.70(br d,
J=14Hz,1H), 4.80(br d,J=14Hz,1H),6.30(br s,1H), 7.
11(s,1H), 7.1〜7.25(m,7H), 7.59(d,J=8Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；402(M+)実施例５６ シン及びアンチ−２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ
−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−メトキシイミノ
酢酸
【０２７７】
【化９２】
【０２７８】(a) ２−（５−ベンジル−３−メトキシ−
４−メトキシメトキシ−１−ナフチル ）−２−メトキシ
イミノ酢酸エチルの合成
【０２７９】
【化９３】
【０２８０】参考例１２で得たケトエステル体2.38ｇに
エタノール−水（50ml−10ml) 、 O−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩1.41ｇ、水酸化カリウム2.10ｇを加え、
45分間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標記化合物1.45ｇを得
た。
【０２８１】(b) シン及びアンチ−２−（５−ベンジル
−３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−１−ナフチ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸の合成
【０２８２】
【化９４】
【０２８３】(a) で得たメトキシイミノ体1.45ｇをメタ
ノール−水（15ml−３ml）に溶かし、8N−水酸化ナトリ
ウム 0.8mlを加え、室温にて撹拌した。反応終了後、氷
を加え、1N−塩酸を加えpH４〜５に調整後、塩析下、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムを用
い乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; ０〜４％
メタノール／ジクロロメタン）を用い精製し、シン体0.
69ｇ、アンチ体0.51ｇを赤褐色油状物質として得た。
【０２８４】アンチ体 ・1H-NMR(400MHz, CDCl3-CD3OD)δ；3.45(s,3H), 3.88
(s,3H), 3.98(s,3H), 4.76(s,2H), 5.04(s,2H),7.0〜7.
3(m,7H), 7.5(s,1H), 8.25(d,J=7Hz,1H) シン体 ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；3.48(s,3H), 3.90(s,3
H), 4.05(s,3H), 4.8(s,2H), 5.1(s,2H),7.0〜7.3(m,10
H) (c) シン−２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
メトキシ−１−ナフチル）−２−メトキシイミノ酢酸の
合成
【０２８５】
【化９５】
【０２８６】(b) で得たシン体のカルボン酸0.69ｇをア
セトン５mlに溶かし、6N−塩酸を１ml加え、室温にて撹
拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧
下、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン−ジエチル
エーテルから再結晶し、標記化合物を淡黄色結晶として
0.40ｇ得た。
【０２８７】・融 点；133〜134℃ ・1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；3.82(s,3H), 3.84(s,3
H), 4.7(s,2H), 7.0〜7.25(m,10H), 9.23(s,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；365(M+) (d) アンチ−２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−１−ナフチル）−２−メトキシイミノ酢酸
の合成
【０２８８】
【化９６】
【０２８９】(b) で得たアンチ体のカルボン酸0.50ｇを
ジクロロエタン10mlに懸濁させ、トリフルオロ酢酸 1.0
mlを加え、室温にて撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧
下留去し、得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル
から再結晶し、標記化合物を淡黄色結晶として0.35ｇ得
た。
【０２９０】・融 点；150℃（分解） ・1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；3.78(s,3H), 3.82(s,3
H), 4.7(s,2H), 7.0〜7.23(m,8H), 7.3(d,J=7Hz,1H),9.
1(br s,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；365(M+)実施例５７ (Z) −２−（４−アセチルオキシ−５−ベンジル−３−
メトキシ−１−ナフチル）−２−ペンテン酸
【０２９１】
【化９７】
【０２９２】(a) (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ−１−ナフチル）−２−ペンテン
酸メトキシメチルの合成
【０２９３】
【化９８】
【０２９４】実施例２で得たα，β−不飽和カルボン酸
体2.21ｇにジクロロメタン30ml及びN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン 1.6mlを加え、次いで氷冷下クロロメチ
ルエーテル0.69mlを加え、25分撹拌した。反応液を１％
塩酸水で１回、水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物2.26ｇ
を得た。
【０２９５】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.19(t,J=
7.5Hz,3H), 2.74(quint,J=7.5Hz,2H), 3.14(s,3H), 3.9
6(s,3H)，4.77(br s,2H), 5.19(s,2H), 6.26(t,J=7.5H
z,1H), 6.27(s,1H),7.12(s,1H), 7.1〜7.3(m,7H), 7.64
(br d,J=8.4Hz,1H) (b) (Z) −２−（４−アセチルオキシ−５−ベンジル−
３−メトキシ−１−ナフチル）−２−ペンテン酸メトキ
シメチルの合成
【０２９６】
【化９９】
【０２９７】(a) で得たメトキシメチルエステル体2.26
ｇにジクロロメタン30ml及び N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン1.08ｇを加え、氷冷下塩化アセチル0.59mlを加
え、20分撹拌した。反応液を１％塩酸水及び水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、
溶媒を留去して、標記化合物2.56ｇを油状物として得
た。
【０２９８】・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.21(t,J=
7.5Hz,3H), 2.03(s,3H), 2.79(quint,J=7.5Hz,2H), 3.1
7(s,3H)，3.91(s,3H), 4.59(br s,2H), 5.21(s,2H), 6.
34(t,J=7.5Hz,1H),7.0〜7.3(m,8H), 7.72(d,J=8.4Hz,1
H) (c) (Z) −２−（４−アセチルオキシ−５−ベンジル−
３−メトキシ−１−ナフチル）−２−ペンテン酸の合成
【０２９９】
【化１００】
【０３００】(b) で得たアセチルオキシ体2.56ｇをアセ
トン35mlに溶解し、水１ml、次いで濃塩酸６mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出
し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣にジイソ
プロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物2.01ｇを得
た。
【０３０１】・融 点；182〜184℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.17(t,J=7.5Hz,3H), 2.
01(s,3H), 2.78(quint,J=7.5Hz,2H), 3.89(s,3H)，4.58
(br s,2H), 6.39(t,J=7.5Hz,1H), 7.05〜7.3(m,8H),7.7
0(d,J=8.4Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；404(M+),362実施例５８〜６１ 実施例１、３、４及び４０で得たフェノールカルボン酸
体を用い、実施例５７の方法に従い、表２４、表２５に
示すアセチル体を得た。
【０３０２】
【表２４】
【０３０３】
【表２５】
【０３０４】実施例６２ (Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸N,N −ジエチルア
ミド
【０３０５】
【化１０１】
【０３０６】実施例１で得たカルボン酸１ｇをテトラヒ
ドロフラン20mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.
44ml、ジエチルクロロホスフェート0.45mlを加え、20分
撹拌した。さらに、氷冷下、ジエチルアミン0.33mlを加
え、30分撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え２回
水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；20〜40％酢酸エチル／ヘキサン）
にて精製し、黄色油状物質を得た。得られた黄色油状物
質にジイソプロピルエーテル２mlを加え結晶化させ、濾
過することにより、標記化合物0.16ｇを淡黄色結晶とし
て得た。
【０３０７】・融 点；86〜87℃ ・1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.01(t,J=6.8Hz,3H), 1.
02(t,J=6.8Hz,3H),2.36(d,J=7.2Hz,3H),3.75〜3.87(m,4
H), 3.76(s,3H), 4.76(s,2H), 6.30(s,1H),6.62(q,J=6.
8Hz,0.5H), 6.63(q,J=6.8Hz,0.5H), 7.10(s,1H),7.10〜
7.30(m,7H), 7.58(dd,J=8.4Hz,0.8Hz,1H) ・MS m/z (Pos,FAB)；４０３（Ｍ＋）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＢＧ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 59/64 8827−4Ｈ 59/72 8827−4Ｈ 59/90 8827−4Ｈ 69/734 Ｚ 9279−4Ｈ 69/738 Ｚ 9279−4Ｈ 235/34 7106−4Ｈ 251/48 9160−4Ｈ 255/41 8519−4Ｈ (72)発明者 下村 直之 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園207 (72)発明者 岡野 和夫 茨城県筑波郡谷和原村絹の台３−11−８ (72)発明者 リチヤ−ド・ステイ−ブン・ジヨン・クラ −ク 茨城県つくば市二の宮１−12−２ フアン タブル二の宮Ｂ−201 (72)発明者 森 隆 茨城県つくば市春日３−５−１ エランド つくばね寮203 (72)発明者 宮澤 修平 茨城県つくば市松代３−25−１−206 (72)発明者 橋田 亮一 茨城県つくば市下広岡410−163 (72)発明者 村本 賢三 茨城県つくば市東２丁目３−17 サンライ フ横田Ａ−201 (72)発明者 原田 耕吉 茨城県つくば市松代２−11−２−３−２ (72)発明者 井上 敬 茨城県つくば市東２丁目２−１ シヤト− 東201 (72)発明者 代田 寛 茨城県つくば市谷田部1077−41 (72)発明者 千葉 健一 茨城県土浦市大手町14−14 亀城マンシヨ ン506 (72)発明者 楠部 健一 茨城県つくば市松代１−14−５ (72)発明者 堀江 透 茨城県つくば市西郷25−４ (72)発明者 鈴木 赳 茨城県牛久市栄町１−56−107 (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605−669

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、アシル基又は
    アリールアルキル基を意味する。R2は水素原子、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基又は
    アシル基を意味する。R3は水酸基、R3が水酸基の場合 【化２】 はカルボキシル基を形成するが、このカルボキシル基と
    エステルを形成することが可能な基、又は 【化３】 （式中 R10,R11は同一又は相異なる水素原子、水酸基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテ
    ロアリール基又は式-(CH2)q-COOH （式中 qは１〜２の
    整数を意味する。）で示される基を意味する。また R10
    と R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て窒素、酸素又は硫黄原子を含んでもよい環を形成する
    ことができる。）で示される基を意味する。 【化４】 （式中 R5,R6は同一又は相異なる水素原子、低級アルキ
    ル基、アルケニルアルキル基、アルキニルアルキル基、
    アリール基、アリール基が置換されてもよいアリールア
    ルキル基、ハロゲン原子、ヘテロアリールアルキル基、
    シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、低級ア
    ルコキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はニト
    リル基を意味する。また、 R5,R6は、それらが結合して
    いる炭素原子と一緒になって環を形成することができ
    る。）で示される基、式＝N-OR7 （式中R7は低級アルキ
    ル基を意味する。）で示される基又は酸素原子を意味す
    る。Yは式-(CH2)n-（式中 nは０又は１〜２の整数を意
    味する）で示される基、又は 【化５】 （式中 R8,R9は同一又は相異なる低級アルキル基を意味
    する。）で示される基を意味する。R4は水素原子、低級
    アルキル基、又は 【化６】 （式中 pは０又は１〜３の整数数を意味する。 R12は水
    素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
    キシ基を意味する。) で示される基を意味する。〕で表
    されるナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容できる
    塩。
  2. 【請求項２】 R4がベンジル基である請求項１記載のナ
    フタレン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 R1が水素原子又は低級アルキル基である
    請求項１記載のナフタレン誘導体又はその薬理学的に許
    容できる塩。
  4. 【請求項４】 低級アルキル基がメチル基である請求項
    ３記載のナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容でき
    る塩。
  5. 【請求項５】 R2が低級アルコキシ基である請求項１記
    載のナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容できる
    塩。
  6. 【請求項６】 低級アルコキシ基がメトキシ基である請
    求項５記載のナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容
    できる塩。
  7. 【請求項７】 R3が水酸基である請求項１記載のナフタ
    レン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 Yが式-(CH2)n- （式中 nは０を意味す
    る。）で示される基である請求項１記載のナフタレン誘
    導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 Zが 【化７】 （式中、R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、低級ア
    ルキル基、アルケニルアルキル基、アリール基が置換さ
    れていてもよいアリールアルキル基又はハロゲン原子を
    意味する。）で示される基である請求項１記載のナフタ
    レン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 R1が水素原子、R2がメトキシ基、R3が
    水酸基、 Yが式-(CH2)n- （式中nは０を意味する。）で
    示される基、 Zが 【化８】 （式中、R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、低級ア
    ルキル基、アルケニルアルキル基、アリール基が置換さ
    れていてもよいアリールアルキル基又はハロゲン原子を
    意味する。）で示される基、R4がベンジル基である請求
    項１記載のナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容で
    きる塩。
  11. 【請求項１１】 ナフタレン誘導体が下記に挙げたナフ
    タレン誘導体からなる群から選ばれるものである請求項
    １記載のナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容でき
    る塩。 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ペンテン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ヘキセン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−４−メトキシ−２−ペンテン
    酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−2,5 −ヘキサジエン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ヘプテン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−３−フェニル−２−プロペン
    酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−４−フェニル−２−ブテン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−３−シクロヘキシル−２−プ
    ロペン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−4,4 −ジメチル−２−ペンテ
    ン酸 ・２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
    −１−ナフチル）−２−プロペン酸 ・２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
    −１−ナフチル）−２−ブテン酸 ・(E) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸 ・２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
    −１−ナフチル）−3,3−ジクロロ−２−プロペン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    チル−１−ナフチル）−２−ブテン酸 ・２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メチル−
    １−ナフチル）−３−メチル−２−ブテン酸 ・(E) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ペンテン酸 ・(E) −２−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ヘキセン酸 ・(Z) −２−（５−ベンジル−３−エトキシ−４−ヒド
    ロキシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸 ・(Z) −２−（４−アセトキシ−５−ベンジル−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−４−メチル−２−ペンテン酸 ・(Z) −２−（４−アセトキシ−５−ベンジル−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ヘキセン酸 ・(E) −２−（４−アセトキシ−５−ベンジル）−３−
    メトキシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸 ・(Z) −２−（４−アセトキシ−５−ベンジル−３−メ
    トキシ−１−ナフチル）−２−ブテン酸 ・(Z) −２−（４−アセチルオキシ−５−ベンジル−３
    −メトキシ−１−ナフチル）−２−ペンテン酸
  12. 【請求項１２】 一般式 【化９】 〔式中、 Ra はベンジル基を意味し、 Rb は水素原子、
    低級アルキル基又はメトキシメチル基を意味する。Rcは
    水素原子又は低級アルコキシ基を意味する。 Rdは水素
    原子又は 【化１０】 （式中 Re は水酸基又は低級アルコキシ基を意味する）
    で示される基を意味する。〕で示されるナフタレン誘導
    体。
  13. 【請求項１３】 ナフタレン誘導体が下記に挙げたナフ
    タレン誘導体からなる群から選ばれるものである請求項
    １２記載のナフタレン誘導体。 ・８−ベンジル−２−メトキシ−１−ナフトール ・２−（５−ベンジル−３−メトキシ−４−メトキシメ
    トキシ−１−ナフチル）−２−オキソ−酢酸エチル ・２−（５−ベンジル−４−メトキシ−１−ナフチル）
    −２−オキソ−酢酸エチル
  14. 【請求項１４】 請求項１記載のナフタレン誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするプロスタ
    グランジン産生抑制作用が有効である疾患の治療剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載のナフタレン誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするロイコト
    リエン産生抑制作用が有効である疾患の治療剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載のナフタレン誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする抗炎症
    剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載のナフタレン誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする炎症疾患
    治療剤。
  18. 【請求項１８】 炎症疾患が、慢性関節リウマチ、変形
    性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛症から選
    択される請求項１７記載の炎症疾患治療剤。
  19. 【請求項１９】 抗炎症剤が手術後、外傷後の消炎鎮痛
    剤である請求項１６記載の抗炎症剤。
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