JPH0525128A - ピロロアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】ピロールをホスゲン類および一般式（IV）で表
されるアミン誘導体と反応させることを特徴とする一般
式（II）で表されるピロールカルボン酸誘導体の製造方
法およびこの化合物（II）に五酸化リン−メタンスルホ
ン酸、五酸化リン−トリフルオロメタンスルホン酸また
はメタンスルホン酸無水物−メタンスルホン酸から選ば
れる縮合剤を作用させる一般式（Ｉ）で表されるピロロ
アゼピン誘導体の製造法。 〔各々の式において、Ｒは水素原子、アルキル基または
アラルキル基を、Ｙは基−ＣＯＯＲ′（但しＲ′は低級
アルキル基、アラルキル基、アリール基である）または
基−ＣＮを示す〕 【効果】本発明方法によれば、入手容易なピロールから
医薬品の合成中間体であるピロロアゼピン誘導体（Ｉ）
を経済的に大量に合成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品製造中間体とし
て有用な次の式（I）

【化４】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基
を示す）で表されるピロロアゼピン誘導体の有利な製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者等は先に、ピロロアゼピン骨格
を有する誘導体が優れた抗α₁作用、抗セロトニン作用
を有し、高血圧症や心不全などの循環器系疾患の治療薬
として有用なものであることを見出して特許出願した
（特願平２−２６１３７号）。

【０００３】しかし、上記ピロロアゼピン誘導体の製造
法においては、出発原料である式（I）で表される原料
ピロロアゼピン誘導体を有利に製造することが難しく、
操作性及び経済性の面から見て隘路となっていた。すな
わち、原料であるピロロアゼピン誘導体（I）は次の式
（II）

【化５】 ［式中、Ｒは前記した意味を有し、Ｙは基 −ＣＯＯＲ'
（ここでＲ'は低級アルキル基、アラルキル基またはア
リール基を示す）または基−ＣＮを示す］で表されるピ
ロールカルボン酸誘導体をピロロアゼピン骨格構築の中
間体として製造されるが、この化合物（II）の合成法が
多段階合成であり、操作性及び経済性の面から見て問題
となっていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、入手が
容易なピロールから短い工程でピロールカルボン酸誘導
体（II）、さらにはピロロアゼピン誘導体（I）を得る
べく鋭意研究を進めた結果、次の式に従い、ピロールに
ホスゲン類とアミン誘導体とを作用させれば、一段階反
応でピロールカルボン酸誘導体（II）を得ることがで
き、更に、当該ピロールカルボン酸誘導体（II）に特定
の縮合剤を作用させれば容易にピロロアゼピン誘導体
（I）が得られることを見出し本発明を完成した。

【化６】 （式中、ＲおよびＹは前記した意味を有する）

【０００５】したがって本発明の第一の目的は、ピロー
ル（III）をホスゲン類およびアミン誘導体（IV）と反
応させることを特徴とするピロールカルボン酸誘導体
（II）の製造方法を提供することである。また、本発明
の他の目的は、上記のようにして得たピロールカルボン
酸誘導体（II）に五酸化リン−メタンスルホン酸、五酸
化リン−トリフルオロメタンスルホン酸またはメタンス
ルホン酸無水物−メタンスルホン酸から選ばれる縮合剤
を作用させるピロロアゼピン誘導体（I）の製造法を提
供することである。

【０００６】本発明を実施するには、まず、ピロール
（III）を適当な有機溶媒に溶解した後、ホスゲン類、
次いでアミン誘導体（IV）を作用させる。用いられる有
機溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、テト
ラヒドロフラン等が挙げられる。

【０００７】ホスゲン類としては、ホスゲンそれ自体を
トルエン等の適当な溶媒に溶かして用いても良いが、反
応系内においてホスゲンに代わりうる物質を利用しても
良い。反応系内においてホスゲンに代わりうる物質とし
ては、例えば次の式（V） Ｃｌ₃ＣＯＣＯＣｌ （V） で表される、ホスゲンのダイマーであるトリクロロメチ
ルクロロホルメート（以下、「ＴＣＦ」と略称する）又
は次の式（VI） （ＣＣｌ₃Ｏ）₂ＣＯ （VI） で表されるホスゲンの三量体であるトリホスゲン（ホス
ゲントリマー）を例示することができる。

【０００８】ＴＣＦ又はトリホスゲンを利用する場合
は、反応系内に塩基または活性炭を存在せしめることが
好ましく、用いられる塩基としては、好ましくはＮ,Ｎ
−ジメチルアニリン等のアニリン誘導体、ピリジン誘導
体、トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、好まし
くは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の
無機塩基類、好ましくは１,１,３,３−テトラメチル尿
素（Tetrahedron Lett.,3297(1967)）等の尿素誘導体等
が挙げられる。 これらの塩基または活性炭は直接また
はピロールを溶解したのと同一な有機溶媒に溶解して加
えられる。

【０００９】ホスゲン、ＴＣＦ、トリホスゲンなどのホ
スゲン類を反応系に添加する場合、反応系の温度を−１
５℃〜室温とし、時間をかけて徐々に滴下もしくは吹き
込むことが望ましい。

【００１０】また、アミン誘導体（IV）としては、２−
Ｎ−メチル−アミノプロピオン酸、２−Ｎ−エチル−ア
ミノプロピオン酸、２−Ｎ−プロピル−アミノプロピオ
ン酸、２−Ｎ−ブチル−アミノプロピオン酸等の２−Ｎ
−アルキルアミノプロピオン酸の低級アルキルエステル
や、２−Ｎ−メチル−アミノプロピオニトリル、２−Ｎ
−エチル−アミノプロピオニトリル、２−Ｎ−プロピル
−アミノプロピオニトリル、２−Ｎ−ブチル−アミノプ
ロピオニトリル等の２−Ｎ−アルキルアミノプロピオニ
トリル等が挙げられる。 これらのアミン誘導体（IV）
は、ピロール（III）を溶解したのと同様な適当な溶媒
に溶解して反応系内に加えても良い。

【００１１】反応は、室温ないし加熱還流下で撹拌する
ことにより行なわれる。

【００１２】アミンとして式（IV）中、Ｙが−ＣＯＯ
Ｒ'である次の式（IVa） ＲＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＲ' （IVa） （式中、Ｒ'、Ｒは前記した意味を有する）で表される
２−Ｎ−アルキルアミノプロピオン酸の低級アルキルエ
ステルを使用した場合は、反応系内から減圧下溶媒を留
去し、得られた中間体を水に可溶のアルコールと塩基性
水溶液の混合溶媒中で加水分解することにより、次の式
（IIa）

【化７】 で表されるピロールカルボン酸誘導体が得られる。

【００１３】また、アミンとして式（IV）中、Ｙが−Ｃ
Ｎである次の式（IVb） ＲＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＮ （IVb） （式中、Ｒは前記した意味を有する）で表される２−Ｎ
−アルキルアミノプロピオニトリルを使用した場合は、
上記と同様にして次の式（IIb）

【化８】 （式中、Ｒは前記した意味を有する）で表されるピロー
ルニトリル誘導体を得、更にこれを酸性条件下で加水分
解することによりピロールカルボン酸誘導体（IIa）を
得る。

【００１４】叙上の如くして得られたピロールカルボン
酸誘導体（II）を有利にピロロアゼピン誘導体（I）に
導くには、五酸化リン−メタンスルホン酸、五酸化リン
−トリフルオロメタンスルホン酸またはメタンスルホン
酸無水物−メタンスルホン酸から選ばれる縮合剤を用
い、閉環せしめれば良い。

【００１５】ピロールカルボン酸誘導体（II）の閉環反
応にあたっては、従来より閉環反応の試薬として知られ
ているポリリン酸や、フリーデルクラフト反応の条件で
用いられる塩化アルミニウム等を利用することもできる
が、ポリリン酸は粘稠オイルであり、また、塩化アルミ
ニウムは懸濁液として用いなければならず、操作性に問
題があった。

【００１６】ところが、本発明者等は五酸化リンとメタ
ンスルホン酸の混合溶液（五酸化リン−メタンスルホン
酸；以下、「ＰＰＭＡ」と略称する）、五酸化リンとト
リフルオロメタンスルホン酸の混合溶液（五酸化リン−
トリフルオロメタンスルホン酸；以下、「ＰＰＴＭＡ」
と略称する）およびメタンスルホン酸無水物−メタンス
ルホン酸を縮合剤として利用すると従来法に比べ非常に
操作性がよく、有利にピロールカルボン酸誘導体（II）
をピロロアゼピン誘導体（I）に導けることを見出し
た。

【００１７】このうちＰＰＭＡおよびＰＰＴＭＡは、例
えば次の様にして調製しうる。 ＰＰＭＡ：ＰＰＭＡは既に文献公知（J. Org. Chem. 3
8, 4701, (1973)）であり、この方法で調製したものを
利用しても良いが、公知方法では五酸化リンとメタンス
ルホン酸から試薬を調製する際、室温で１〜２時間かけ
なければならず、また、十分に溶液ができない場合もあ
る。

【００１８】本発明者等の検討によれば、五酸化リンと
メタンスルホン酸を、好ましくは１：９〜１３程度のモ
ル比で混合し、これを１００℃に加熱し、１０〜３０分
間激しく撹拌して反応させることにより、使用しやすい
ＰＰＭＡが容易に調製できるので、このようにして得た
ものを利用することがより好ましい。

【００１９】ＰＰＴＭＡ：ＰＰＭＡと同様の方法によ
り、五酸化リンとトリフルオロメタンスルホン酸を、好
ましくは１：９〜１３程度のモル比で混合し、これを１
００℃にて１０〜３０分間激しく撹拌することにより調
製できる。得られたＰＰＴＭＡは、脱水力および結合力
が強い試薬である。

【００２０】上記したＰＰＭＡまたはＰＰＴＭＡを縮合
剤として用い、ピロールカルボン酸誘導体（II）をピロ
ロアゼピン誘導体（I）に導くには、まず、重量比で４
〜６倍の１００℃に加熱した縮合剤中に、撹拌下、粉末
状のピロールカルボン酸誘導体（II）を加え、３〜５分
間反応させた後、この反応物を氷水中に注ぐか氷水で希
釈する。 次いで、これを適当な有機溶媒で抽出し、有
機層を塩基性水溶液好ましくは希重曹水溶液で洗浄、乾
燥させた後、溶媒を留去させれば良く、こうすることに
より効率良くかつ迅速にピロロアゼピン誘導体（I）を
得ることができる。

【００２１】また、メタンスルホン酸中にメタンスルホ
ン酸無水物を加えた混合物（メタンスルホン酸無水物−
メタンスルホン酸）を用いる場合は、これを８０〜１０
０℃とし、その中にピロールカルボン酸誘導体（II）又
はそのメタンスルホン酸溶液を加え、５〜３０分間反応
させることにより、上記同様、ピロロアゼピン誘導体
（I）を得ることができる。メタンスルホン酸無水物と
メタンスルホン酸の比は、モル比で２〜３：１１程度が
好ましい。

【００２２】

【発明の効果】本発明方法によれば、入手容易なピロー
ルから医薬品の合成中間体であるピロロアゼピン誘導体
（I）を経済的に大量に合成することができる。

【００２３】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
する。 実 施 例 １ ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸の合成（式（II）中、Ｒ＝メチル）：ピロール
２.０２６ｇとＮ,Ｎ−ジメチルアニリン ３.３８ｇの
トルエン（３５ｍｌ）溶液に、ホスゲンダイマー １.８
ｍｌのトルエン（１５ｍｌ）溶液を、０℃で１５分間か
けてゆっくり加える。 室温で１６時間撹拌後、２時間
加熱還流する。 反応溶液を０℃に冷却し、エチル ２−
Ｎ−メチルアミノプロピオネート ３.６７ｇとＮ,Ｎ−
ジメチルアニリン３.３８ｇのトルエン（１０ｍｌ）溶
液を加え、油浴温度１５０℃で１時間緩和に加熱還流す
る。 反応混合物からトルエンを減圧留去した後、残渣
に０℃にてエタノール２０ｍｌ、更に１０％水酸化ナト
リウム水溶液を加えて塩基性とし、２０時間室温で撹拌
する。 反応液をクロロホルムで抽出（３回）し、水層
に塩化ナトリウムおよび１０％塩酸を加え酸性とし、酢
酸エチルで３回抽出する。 有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると、表題化合
物 ４.９６ｇ（９０％）が無色結晶として得られる。

【００２４】Ｉ Ｒ（ｃｍ^-1; ヌジョール）：３２０
０,１７００,１５７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ）：２.７２（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７Ｈｚ）,３.３２（３Ｈ,ｂｒｓ）, ３.８９（２Ｈ,
ｂｒｔ）,６.２５（１Ｈ,ｍ）,６.４０（１Ｈ,ｂｒ
ｓ）, ６.９６（１Ｈ,ｂｒｓ）

【００２５】実 施 例 ２ ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸の合成：トルエン １０００ｍｌにピロール ６
０.３ｇとＮ,Ｎ−ジメチルアニリン１０８.９ｇを溶解
し、これに反応温度を０℃に保ちながらホスゲンダイマ
ー５４ｍｌのトルエン ４００ｍｌ溶液を２０分以上か
けてゆっくり滴下する。 反応液を０℃のまま撹拌し、
次第に昇温させ、室温で１８時間反応させる。反応液を
０℃に冷却し、撹拌しながらエチル ２−Ｎ−メチルア
ミノプロピオネート １４１.５ｇとＮ,Ｎ−ジメチルア
ニリン １３０.７ｇをトルエン ３００ｍｌに溶かした
ものを滴下する。 ５分間撹拌した後、油浴の温度を１
５０℃にして１時間還流させ、室温まで冷却した後、適
度に加温し、トルエンを減圧留去する。

【００２６】得られた暗褐色の残渣にエタノール ６０
０ｍｌを加えて０℃まで冷却する。そこに１０％水酸化
ナトリウム水溶液 １５００ｍｌを加えて室温に戻して
１８時間撹拌する。 反応液に塩化ナトリウム ８０ｇと
クロロホルム ２０００ｍｌを加えて撹拌し、有機層を
除く。 水層にクロロホルム １０００ｍｌを加え、撹拌
分液する（２回）。

【００２７】水層を０℃に冷却し、１０％塩酸水溶液
（濃塩酸３５０ｍｌ、水１１００ｍｌ）約１３００ｍｌ
でｐＨ３−４の酸性にする。 しばらく放置すると一部
粗結晶が晶出することもあるので、直ちに酢酸エチル
２０００ｍｌ、１０００ｍｌ、１０００ｍｌで３回抽出
する。 酢酸エチル層をあわせ、無水硫酸マグネシウム
約３００ｇと活性炭 ３５ｇ（和光純薬 ＃ ０３７−０
２１１５）を加えて、乾燥脱色する。 ろ液を緩和に加
熱し、溶媒を減圧留去すると、表題化合物の粗結晶（淡
褐色又は無色）１３２.６ｇ（７５％）得られる。 これ
にメタノール１０００ｍｌを加え、４０−５０℃で加熱
し、溶解する。 全量が１／３になるまでメタノールを
減圧留去し、そこにイソプロピルエーテル ５００ｍｌ
を加え、結晶化を行うと無色の結晶が得られる。 更に
母液を濃縮しても無色の結晶が得られる。 再結晶体１
２０ｇ（６８％）。 融 点 ： １２３−１２４℃

【００２８】実 施 例 ３ ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸の合成：トルエン ８００ｍｌにピロール ６
０.３ｇとＮ,Ｎ−ジメチルアニリン １０８.９ｇを溶か
し、これに反応温度を０℃に保ちながらホスゲンダイマ
ー５４ｍｌをトルエン ３００ｍｌに溶かしたものをを
２０分以上かけて滴下する。 その後０℃で２時間撹拌
する。

【００２９】次いでこの反応液にエチル ２−Ｎ−メチ
ルアミノプロピオネート １４１.５ｇとトリエチルアミ
ン ９０.９ｇをトルエン ２００ｍｌに溶かしたものを
０℃で滴下し、３０分間撹拌する。生じたトリエチルア
ミン塩酸塩の結晶を濾過する。 結晶をトルエン ２００
ｍｌで洗浄し、洗浄液は濾液に加える。 濾液は減圧濃
縮する。 得られる残渣にエタノール ２００ｍｌと３.
７５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 １０００ｍｌを０℃で
加えて室温で１８時間撹拌する。 反応液をクロロホル
ム １０００ｍｌ、５００ｍｌ、５００ｍｌで３回洗浄
した後、１７.５％塩酸 ５００ｍｌで反応液のｐＨを３
−４にする。 直ちに、酢酸エチル １０００ｍｌ、５０
０ｍｌ、５００ｍｌで３回抽出し、酢酸エチル層は無水
硫酸マグネシウム ２００ｇで乾燥し、活性炭 ３０ｇで
脱色濾過する。 濾液を温和に加温し減圧留去すると、
表題化合物の粗結晶が得られる。 粗結晶はメタノール
５００ｍｌに溶かし、液量が半分又は１／３になるまで
減圧濃縮してから、イソプロピルエーテル ３００ｍｌ
で再結晶させる。

【００３０】実 施 例 ４ ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸の合成：トルエン（７ｍｌ）中にトリホスゲン
１.４８ｇを溶解した溶液を、ピロール１ｇとＮ,Ｎ−
ジメチルアニリン １.８ｇのトルエン（１８ｍｌ）溶液
に０℃で撹拌下滴下する。 ５分後、反応溶液を室温に
し、２０時間撹拌する。 ０℃でこの反応液にエチル ２
−Ｎ−メチルアミノプロピオネート ２.３４ｇとＮ,Ｎ
−ジメチルアニリン ２.１７ｇのトルエン溶液（５ｍ
ｌ）を加え、１時間、１５０℃に加温し、冷却後トルエ
ンを減圧留去する。 残渣をエタノール１０ｍｌに溶か
し、１０％カセイソーダ水溶液２５ｍｌを０℃で加え、
室温で２４時間激しく撹拌する。 反応液をクロロホル
ム抽出し（３回）、残った塩基性水溶液を１０％塩酸水
溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。 有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、
粗結晶として表題化合物２.５５ｇ（８７％）が得られ
る。 実施例２で示した方法で再結晶を行うと無色の再
結晶体が得られる。

【００３１】実 施 例 ５ ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸の合成：ピロール １５.６５ｇ（０.２３３ｍ
ｏｌ）とＮ−ジメチルアニリン ２８.３ｇ（０.２３３
ｍｏｌ）のトルエン １２０ｍｌ溶液に、寒剤（食塩−
氷）で冷却撹拌下、無水トルエン２５０ｍｌに２３.１
ｇ（０.２３３ｍｏｌ）のホスゲンを溶かした溶液を、
３０分かけて（反応容器内温度−５℃から−１０℃で）
ゆっくり滴下する。 １時間後、氷水浴を除去し、室温
で２.５時間撹拌し、再度寒剤で冷却する。 この反応液
に、エチル ２−Ｎ−メチルアミノプロピオネート ３
６.７ｇ（０.２８０ｍｏｌ）とトリエチルアミン ２３.
５６ｇ（０.２３３ｍｏｌ）の無水トルエン５０ｍｌの
溶液を３０分かけゆっくりと滴下する。 室温で終夜１
７時間撹拌し、生じたトリエチルアミンの塩酸塩を濾過
し、その塩をトルエン８０ｍｌで洗浄し、濾液を合せて
減圧濃縮する。残渣７６ｇをエタノール ５３ｍｌに溶
解し、氷冷下１０％カセイソーダ水溶液２６０ｍｌを加
え、しばらく撹拌後、室温で２２時間撹拌する。 クロ
ロホルム ３００ｍｌで抽出し、さらに水層をクロロホ
ルム １５０ｍｌで抽出し、未反応の原料及び有機塩基
を除去する。 塩基性の水層を１０％塩酸水溶液で、約
ｐＨ３とし、直ちに酢酸エチル３００ｍｌついで１５０
ｍｌで２回抽出する。 有機層に無水硫酸マグネシウム
と活性炭 ８ｇを加え、乾燥と脱色を行ない、濾過後減
圧濃縮する。 残渣粗結晶 ３９ｇをメタノール １３０
ｍｌに溶解し、約３分の１量まで濃縮し、イソプロピル
エーテル８０ｍｌを加え結晶を晶出させ、これを濾取す
る。 この結晶を適量のイソプロピルエーテルで洗浄し
て、無色の結晶３２ｇを得る。 これを減圧乾燥（５０
℃）し、乾燥後２８.３ｇ（６１.８％）の無色結晶を得
る（ＨＰＬＣ純度 ９９.９％）。 融 点 ： １２４.４℃

【００３２】なお、上記の第１工程でホスゲンのトルエ
ン溶液をピロールなどのトルエン溶液中に滴下する加え
方を逆にして、ホスゲンのトルエン溶液中にピロールな
どのトルエン溶液を同様に滴下しても、ほぼ同じ収率
（５９％）で目的化合物を得ることができる。

【００３３】実 施 例 ６ ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオニトリル（式（II）中、Ｒ＝メチル）の合成：実施
例１に示した方法において、エチル ２−Ｎ−メチルア
ミノプロピオネートに代え、２−Ｎ−メチルアミノプロ
ピオニトリル ２.４８ｇを用いると、粗結晶として表題
化合物２.６５ｇ（５１％）が得られる。

【００３４】Ｉ Ｒ（ｃｍ^-1;ＣＨＣｌ₃）：２２５０,
１６００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ）：２.７４（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７Ｈｚ）,３.４５（３Ｈ,ｓ）,３.８２（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７Ｈｚ）,６.３０（１Ｈ,ｍ）,６.６２（１Ｈ,ｂｒ
ｓ）,６.９８（１Ｈ,ｂｒｓ） 融 点 ： １０６〜１０７℃ 性 状 ： 結 晶

【００３５】実 施 例 ７ ３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロ
ピオン酸の合成：実施例６で得られた３−（Ｎ−メチル
−２−ピロールカルボキサミド）プロピオニトリルをそ
のままジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸水溶
液（ ５ｍｌ）を加え、１時間還流する。 反応混合物を
０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出する。 水層を１０％塩酸で酸性と
し、酢酸エチル３回抽出する。 有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去すると表題化合
物１.６５ｇ（６０％）が得られる。

【００３６】実 施 例 ８ ３−（Ｎ−ｎ−プロピル−２−ピロールカルボキサミ
ド）プロピオン酸（式（II）中、Ｒ＝ｎ−プロピル）の
合成：ピロール１８.９ｇとＮ,Ｎ−ジメチルアニリン
３４.１ｇのトルエン（３００ｍｌ）溶液にホスゲンダ
イマー １７ｍｌのトルエン １２５ｍｌ溶液を０℃で２
０分間かけて、ゆっくり滴下撹拌する。１０分後、反応
溶液を室温に戻し、２２時間撹拌し、２時間還流する
（油浴１５０℃）。 これを０℃に冷却し、エチル ２−
Ｎ−ｎ−プロピルアミノプロピオネート ４９ｇとＮ,Ｎ
−ジメチルアニリン ４０.９ｇの（トルエン）１００
ｍｌ溶液を０℃で冷却した反応溶液中に加え、１時間還
流する。 次いで、トルエンを減圧留去し、濃縮残渣に
エタノ−ル１９０ｍｌと１０％水酸化ナトリウム水溶液
４７０ｍｌを０℃で加え、反応液を室温で１６時間撹
拌し、反応混合物をセライトをひいたヌッチエで過す
る。ろ液に飽和食塩水 ０.５ｌを加え、次いでクロロホ
ルム（１ｌ）で３回（合計３ｌ）抽出する。水層を１０
％塩酸水溶液で酸性とし酢酸エチル（０.９ｌ）で３回
（合計２.７ｌ）抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ム ９０ｇで乾燥し、活性炭 ２０ｇで脱色後、ろ過し、
溶媒を減圧留去すると、表題化合物 ３８.５ｇ（６１
％）が結晶として得られる。 本結晶はほとんど無色に
近いが、必要ならばメタノール−酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルから再結晶する。

【００３７】Ｉ Ｒ（ｃｍ^-1; ヌジョール）：３２４
０,１７００,１５６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ＝１／１ δｐｐｍ）：
０.９８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ） １.６２〜１.８５（２Ｈ,ｍ） ２.７０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ） ３.４６〜３.６６（２Ｈ,ｍ） ３.７２〜３.９５（２Ｈ,ｍ） ６.２５（１Ｈ,ｍ）, ６.５８（１Ｈ,ｂｒｓ）, ６.９
４（１Ｈ,ｂｒｓ）

【００３８】実 施 例 ９ ７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−Ｃ］アゼ
ピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオン（式（I）中、Ｒ＝
メチル）の合成： （１）縮合試薬の調製 ＰＰＭＡの調製 ４ｇの五酸化リンを入れた容器に、室温で４０ｇのメタ
ンスルホン酸を加えた後、１００℃で１０分間加熱攪拌
すると、無色ないし淡黄色溶液として標記試薬が得られ
る。 ＰＰＴＭＡの調製 ２.５ｇの五酸化リンを入れた容器に０℃でトリフルオ
ロメタンスルホン酸２５ｇを加え、よく撹拌する。 更
に室温で３０分間撹拌した後、１００℃で１０分間撹拌
すると、無色の溶液として標記試薬が得られる。

【００３９】（２） 上記（１）の で調製した１０
０℃のＰＰＭＡ溶液を激しく撹拌し、これに７.３３ｇ
の実施例１で得た３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカル
ボキサミド）プロピオン酸の結晶を粉末にして加える。
３分間１００℃で撹拌し、これを氷水中にあけ、クロ
ロホルムで３回抽出する。 有機層を０.５％重曹水溶液
で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下溶媒を留去すると無色結晶として表題化合物 ５.４
５ｇ（８２％）が得られる。この結晶はこのままでもき
れいであるが（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）^*による純度 ９７％）、必要であればクロロホル
ム−イソプロピルエーテルまたはクロロホルム−酢酸エ
チルから更に再結晶を行えば、ＨＰＬＣ純度９９.６％
以上の結晶を得ることもできる。 * ＨＰＬＣ条件： ２０％ アセトニトリル／リン酸緩
衝溶液（ｐＨ ４.８）ＯＤＳ逆相カラムを用いた。

【００４０】（３） 上記（１）の で調製した１０
０℃のＰＰＴＭＡ溶液を激しく撹拌し、これに４.５８
ｇの３−（Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサミド）
プロピオン酸の結晶を粉末にして加える。１分間１００
℃で撹拌し、これを氷水中にあけ、クロロホルムで３回
抽出する。有機層を０.５％重曹水溶液で１回洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去す
ると無色ないし淡黄色結晶として表題化合物 ２.４９ｇ
（６０％）が得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ δｐｐｍ）：２.８９（２
Ｈ,ｍ）,３.２７（３Ｈ,ｓ）,３.７３（２Ｈ,ｍ）,６.
７７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝２.６Ｈｚ）,６.９４（１Ｈ,ｔ,Ｊ
＝２.６Ｈｚ）,１０.８４（１Ｈ,ｂｒ.） Ｉ Ｒ（ｃｍ^-1；ＣＨＣｌ₃）：３４２５,２４５０,１
６６５,１６２０,１４８０,１４００,１３６５,１１４
５,１０８０,９４５

【００４１】実 施 例 １０ ７−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［２,３−Ｃ］アゼ
ピン−４,８（１Ｈ,５Ｈ）−ジオンの合成：３−（Ｎ−
メチル−２−ピロールカルボキサミド）プロピオン酸９
２.６ｍｇのメタンスルホン酸（１ｍｌ）溶液を、８０
℃でメタンスルホン酸無水物４９３ｍｇのメタンスルホ
ン酸の２ｍｌ溶液へ撹拌下加える。 ８０℃で３０分間
反応させ、反応液を氷水中に加えてクロロホルムで抽出
する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去すると無色の結晶として表題化合物 ６４ｍｇ（７
７％）が得られる。 以 上

【化９】

【化１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 立岡 敏雄 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ピロールをホスゲン類および次の式
   （IV） ＲＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｙ （IV） ［式中、Ｙは基−ＣＯＯＲ'（ここでＲ'は低級アルキル
   基、アラルキル基またはアリール基を示す）または基−
   ＣＮを示し、Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキ
   ル基を示す］で表されるアミン誘導体と反応させること
   を特徴とする次の式（II） 【化１】 （式中、Ｒ、Ｙは前記した意味を有する）で表されるピ
   ロールカルボン酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 ピロールをホスゲン類および次の式
   （IV） ＲＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｙ （IV） ［式中、Ｙは基−ＣＯＯＲ'（ここでＲ'は低級アルキル
   基、アラルキル基またはアリール基を示す）または基−
   ＣＮを示し、Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキ
   ル基を示す］で表されるアミン誘導体と反応させて次の
   式（II） 【化２】 （式中、Ｒ、Ｙは前記した意味を有する）で表されるピ
   ロールカルボン酸誘導体とし、必要な場合にはこれを加
   水分解した後、五酸化リン−メタンスルホン酸、五酸化
   リン−トリフルオロメタンスルホン酸またはメタンスル
   ホン酸無水物−メタンスルホン酸から選ばれる縮合剤を
   作用させる次の式（I） 【化３】 （式中、Ｒは前記した意味を有する）で表されるピロロ
   アゼピン誘導体の製造法。