JPH0378866B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
産業上の利用分野
本発明は新規な１，３−ジチオール誘導体およ
びその製造法、ならびに医療の分野における該化
合物の肝臓疾患治療剤としての用途に関するもの
である。
従来の技術
肝臓はアルコール、栄養不良、ウイルス、化学
物質、毒素など種々の原因により障害を受け、そ
の潜在患者数は非常に多いことが知られている。
肝臓病を病態により分類すれば、急性肝炎、慢性
肝炎、肝硬変、劇症肝炎などに分けられるが、こ
れら肝疾患の治療は現在非常に困難と言われてい
る。すなわち現行の治療法、例えば種々のビタミ
ン類、糖・アミノ酸類、グルタチオン、グリチル
リチン、肝水解物もしくは副腎皮質ホルモンなど
の肝庇護剤、利胆剤、免疫調整剤、あるいはウイ
ルス性肝炎に対する抗ウイルス剤投与などの薬物
による方法はいずれも対症療法の域を出ないもの
であり、既に成立している肝障害に対してはその
効果は甚だ不十分である。
最近、これら肝疾患の治療について、下記の式
で表わされるマロチラートに代表される１，３−
ジチオール誘導体が有効であることが報告された
（特公昭56−18576号公報、同56−18577号公報、
同56−18578号公報参照）。
発明が解決しようとする問題点
本発明は従来の１，３−ジチオール誘導体より
もなお一層広範な肝障害治療領域を有する肝臓疾
患の治療剤もしくは予防剤を提供するものであ
る。
問題点を解決するための手段
１，３−ジチオール誘導体を各種合成し、その
実験肝障害モデルに対する抑制作用ならびに培養
肝細胞に於ける蛋白合成促進作用などを検討した
結果、後記式〔〕で表わされる化合物が既知の
１，３−ジチオール誘導対よりも遥かに優れた活
性を示すことを見い出し本発明を完成した。すな
わち本発明は、一般式
〔式中Ｚは３ないし６個の炭素原子からなるアル
キレン基またはアルケニレン基であり、さらに該
アルキレン基あるいはアレケニレン基の炭素鎖中
に酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群
から選ばれるヘテロ原子が介在してもよい。な
お、置換基Ｚに含まれることのある窒素原子は低
級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基
およびアラルキル基から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよい。R1およびR2は同一または異な
つてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基、アラルキル基、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級
アルキル基、シアノ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基および基
INDUSTRIAL APPLICATION FIELD The present invention relates to a novel 1,3-dithiol derivative, a method for producing the same, and the use of the compound as a therapeutic agent for liver diseases in the medical field. BACKGROUND ART It is known that the liver is damaged by various causes such as alcohol, malnutrition, viruses, chemicals, and toxins, and the number of potential patients is extremely large.
Liver diseases can be classified into acute hepatitis, chronic hepatitis, cirrhosis, fulminant hepatitis, etc., but the treatment of these liver diseases is currently said to be extremely difficult. That is, current treatments include various vitamins, sugars and amino acids, glutathione, glycyrrhizin, hepatoprotective agents such as liver hydrolysates or adrenal corticosteroids, choleretic agents, immunomodulators, and antiviral agents for viral hepatitis. All drug-based methods, such as administration, are nothing more than symptomatic treatments, and their effects on already established liver damage are extremely insufficient. Recently, regarding the treatment of these liver diseases, 1,3-
It has been reported that dithiol derivatives are effective (Japanese Patent Publications No. 56-18576, No. 56-18577,
(See Publication No. 56-18578). Problems to be Solved by the Invention The present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for liver diseases that has a wider range of treatment areas for liver disorders than conventional 1,3-dithiol derivatives. Means to Solve the Problems As a result of synthesizing various 1,3-dithiol derivatives and examining their inhibitory effects on experimental liver injury models and their protein synthesis promoting effects in cultured hepatocytes, we found that the following formula [] The present invention was completed based on the discovery that the compound exhibits far superior activity to the known 1,3-dithiol derivatives. That is, the present invention is based on the general formula [In the formula, Z is an alkylene group or an alkenylene group consisting of 3 to 6 carbon atoms, and a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the carbon chain of the alkylene group or alkenylene group. may intervene. Note that the nitrogen atom that may be included in the substituent Z may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group that may have a substituent, and an aralkyl group. R 1 and R 2 are a lower alkyl group which may be the same or different, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group, a cyano group, a carboxyl group , lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group and group
【式】（ここでRaおよびRbは同一ま
たは異なつてもよい水素原子、低級アルキル基、
置換基を有してもよいアリール基もしくはアラル
キル基を示す）からなる群から選ばれる置換基で
あり、また両者が一緒になつて環状アルキレン基
もしくはｏ−フエニレン基を形成してもよい。Ｑ
は酸残基である〕で表わされる置換−１，３−ジ
チオール誘導体およびその製造法、ならびに該化
合物を有効成分とする肝臓疾患治療剤としての用
途に関するものである。
次に、この明細書の記載において言及される各
種用途の定義と、その適当な例について以下に詳
細に説明する。
この明細書において、「低級」とは特に指定の
ないかぎり炭素数１ないし６個の直鎖または分枝
状の炭素鎖を意味している。置換基Ｚは３個ない
し６個の炭素原子からなるアルキレン基またはア
ルケニレン基であり、該アルキレン基あるいはア
ルケニレン基の炭素鎖中には酸素原子、窒素原子
および硫黄原子の群から選ばれるヘテロ原子が介
在してもよく、さらにその置換基Ｚ中に含まれる
ことのある窒素原子はメチル基、エチル基などの
低級アルキル基、フエニル基、ピリジル基などの
アリール基もしくはベンジル基、フエネチル基な
どのアラルキル基で置換されていてもよい。
ここでＺの適当な具体例を挙げれば−（CH2）4
−、−（CH2）5−、−（CH2）6−、−CH2OCH2CH2
−、−CH2SCH2CH2−、−CH2CH2OCH2CH2−、
−CH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2
−、−CH2CH2N（CH3）CH2CH2−、−CH2CH2N
（Ph）CH2CH2−、−CH2CH2N（CH2Ph）
CH2CH2−、−CH2CH＝CHCH2−、−CH2CH＝
CHCH2CH2−、などである。
次にR1およびR2は上記置換基Ｚ上に同一また
は異なつて存在する各種の置換基であり、具体的
には水酸基、シアノ基、カルボキシル基、あるい
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルな
どの低級アルキル基、芳香環に例えばハロゲン、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基などの任意の置換基を
有してもよいフエニル、ナフチルなどのアリール
基、ベンジル、ナフチルメチルなどのアラルキル
基、メトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ
基、メチルメルカプト、エチルメルカプトなどの
低級アルキルチオ基、ヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチルなどのヒドロキシ低級アルキル
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニルなどの低級アルコキシ
カルボニル基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
などのジ低級アルキルアミノ基、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノなどの低級アルカノイル
アミノ基、さらにはカルバモイル、Ｎ−メチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ
−フエニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモ
イルなどの[Formula] (where R a and R b may be the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups,
aryl group or aralkyl group which may have a substituent, and both may be taken together to form a cyclic alkylene group or o-phenylene group. Q
The present invention relates to a substituted-1,3-dithiol derivative represented by the following formula [wherein is an acid residue], a method for producing the same, and the use of the compound as an active ingredient for treating liver diseases. Next, definitions of various uses mentioned in the description of this specification and appropriate examples thereof will be explained in detail below. In this specification, "lower" means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified. The substituent Z is an alkylene group or alkenylene group consisting of 3 to 6 carbon atoms, and the carbon chain of the alkylene group or alkenylene group has a heteroatom selected from the group of oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms. The nitrogen atom that may be present and may be included in the substituent Z is a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, an aryl group such as a phenyl group or a pyridyl group, or an aralkyl group such as a benzyl group or a phenethyl group. It may be substituted with a group. Here, to give an appropriate specific example of Z: -(CH 2 ) 4
−, −(CH 2 ) 5 −, −(CH 2 ) 6 −, −CH 2 OCH 2 CH 2
−, −CH 2 SCH 2 CH 2 −, −CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 −,
−CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 −, −CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2
−, −CH 2 CH 2 N (CH 3 ) CH 2 CH 2 −, −CH 2 CH 2 N
(Ph) CH 2 CH 2 −, −CH 2 CH 2 N (CH 2 Ph)
CH 2 CH 2 −, −CH 2 CH=CHCH 2 −, −CH 2 CH=
CHCH 2 CH 2 −, etc. Next, R 1 and R 2 are various substituents that are the same or different on the above substituent Z, and specifically include a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group, or methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, A lower alkyl group such as n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc., a halogen in an aromatic ring,
Aryl groups such as phenyl and naphthyl, which may have optional substituents such as hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, and lower alkoxycarbonyl group; aralkyl groups such as benzyl and naphthylmethyl; lower alkoxy groups such as methoxy and ethoxy. group, lower alkylthio groups such as methyl mercapto and ethyl mercapto, hydroxy lower alkyl groups such as hydroxymethyl and 1-hydroxyethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Lower alkoxycarbonyl groups such as isopropoxycarbonyl, di-lower alkylamino groups such as dimethylamino and diethylamino, lower alkanoylamino groups such as acetylamino and propionylamino, and further carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N
- phenylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, etc.
【式】（ここでRaおよび
Rbは同一または異なつてもよい水素原子、低級
アルキル基、置換基を有してもよいアリール基も
しくはアラルキル基を示す）で表わされる基を意
味している。またR1およびR2は両者が一緒にな
つて環状アルキレン基またはｏ−フエニレン基を
形成してもよく、その際の具体例には置換基Ｚお
よびそれに隣接する窒素原子と共に形成したジヒ
ドロインドリウム基、テトラヒドロイソキノリニ
ウム基、ベンズイミダゾリニウム基もしくは２，
３−ベンゾモルホリニウム基などがある。
Ｑは酸残基を意味し、具体的には塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、ホウフツ
化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、あるいは
シユウ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の残基
である。
本発明により提供される一般式〔〕の化合物
の代表例を列挙すると次の通りである。ただし本
発明はこれらの代表例により限定されるものでは
ない。
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−エトキシカルボニルピロリジウム・パークロレ
ート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−エトキシカルボニルピロリジウム・クロライド
((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−カルボキシピロリジウム・パークロレート((化
合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−カルバモイルピロリジウム・アイオダイド((化
合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−（ｎ−ヘキシル）ピロリジウム・パークロレー
ト((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−フエニルピロリジウム・パークロレート((化合
物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−ヒドロキシメチルピロリジウム・パークロレー
ト((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジ
ウム・パークロレート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２，５−ジメチルピロリジウム・パークロレート
((化合物))
３−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−エトキシカルボニルチアゾリジウム・パークロ
レート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−メチルピペリジウム・パークロレート((化合物
XI))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−メチルピペリジウム・パークロレート((化合物
XII))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−メチルピペリジウム・パークロレート((化合物
))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−エトキシカルボニルピペリジウム・パークロレ
ート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−エトキシカルボニルピペリジウム・アイオダイ
ド((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−エトキシカルボニルピペリジウム・パークロレ
ート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−カルボキシピペリジウム・パークロレート((化
合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−カルバモイルピペリジウム・アイオダイド((化
合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−シアノピペリジウム・パークロレート((化合物
))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−ヒドロキシピペリジウム・パークロレート((化
合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−メトキシピペリジウム・パークロレート((化合
物XI))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−メチルチオピペリジウム・パークロレート((化
合物XII))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−アセタミドピペリジウム・パークロレート((化
合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−（N′，N′−ジメチルアミノ）ピペリジウム・パ
ークロレート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−フエニルピペリジウム・パークロレート((化合
物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−ベンジルピペリジウム・パークロレート((化合
物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
３、５−ジメチルピペリジウム・アイオダイド((
化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−エトキシカルボニル−６−メチルピペリジウ
ム・パークロレート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）イ
ンドリウム・パークロレート((化合物))
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）ベ
ンズモルホリニウム・パークロレート((化合物
))
４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
１，２−ジメチルピペラジニウム・パークロレー
ト((化合物XI))
ただし本発明はこれらの代表例により限定され
るものではない。また式〔〕で表わされる化合
物のうち、あるものは光学活性体またはラセミ体
として存在することができるが、本発明はこれら
化合物も包含する。
本発明の目的化合物は例えば次の方法により製
造することができる。すなわち一般式
〔式中Ｒは低級アルキル基またはアラルキル基を
示し、またＱは前記の意味を有する〕で表わされ
るジチオリウム塩を、一般式
〔式中、Ｚ、R1およびR2は前記の意味を有する〕
で表わされる環状アミンと反応させることにより
一般式〔〕の化合物が得られる。
一般式〔〕で表わされるジチオリウム塩は既
知化合物であり、文献記載の方法、例えば１，３
−ジチール−２−チオンをジメチル硫酸、ヨウ化
メチル、ヨウ化エチルなどでアルキル化するか、
または塩化ベンジル、塩化フエネチルなどでアラ
ルキル化することにより合成することができる
〔Chem.Ber.98、1365（1965）参照〕。
また一般式〔〕で表わされる環状アミン類と
してはプロリン、プロリンエチルエステル、プロ
リンアミド、２−（ｎ−ヘキシル）ピロリジン、
２−フエニルピロリジン、３−ヒドロキシメチル
ピロリジン、４−ヒドロキシプロリンエチルエス
テル、２，５−ジメチルピロリジン、チアゾリジ
ン−４−カルボン酸エチルエテル、α−ピペコリ
ン、β−ピペコリン、γ−ピペコリン、ヒペコリ
ン酸エチルエステル、エペコチン酸エチルエステ
ル、イソニペコチン酸、イソニペコチン酸エチル
エステル、イソニペコチン酸アミド、イソニペコ
チノニトリル、４−ヒドロキシピペリジン、４−
メトキシピペリジン、４−メチルチオピペリジ
ン、４−アセタミドピペリジン、N′，N′−ジメ
チルアミノピペリジン、３−フエニルピペリジ
ン、４−ベンジルピペリジン、３，５−ジメチル
ピペリジン、６−メチルニペコチン酸エチルエス
テル、インドリン、１，２−ジメチルピペラジ
ン、ベンズモルホリン、１，２−ジメチルピペラ
ジンなどがあり、これらは文献記載あるいはそれ
に準ずる方法などにより容易に入手することがで
きる。
本発明化合物の製造に際し、一般式〔〕のジ
オチオリウム塩と一般式〔〕の環状アミンとの
反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない不活性溶
媒中で行われ、その際の不活性溶媒としては水、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アルコール
類、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ベン
ゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合用媒な
どが使用される。反応は、通常−20℃ないし用媒
の沸点までの温度範囲で行われるが、反応速度を
コントロールするためにこれ以上あるいはこれ以
下の温度で行うことも可能である。
上記反応により得られた目的化合物〔〕の単
離は、常法に従つて例えば反応液からの結晶の採
取あるいは溶媒抽出などの手段により行われる。
またこれら生成物は必要に応じて再結晶法あるい
はカラムクロマト法などによりさらに精製するこ
とができる。ところで本発明化合物は通常Ｑで表
わされる酸残基との酸付加塩として存在するが、
この酸残基を他の酸と交換することも可能であ
る。例えば多量の異種の酸の存在下再沈殿させる
か、あるいは異種の酸と塩を形成した塩基性イオ
ン交換樹脂カラムに通液させるなどの方法により
他の酸付加塩を得ることができる。
本発明化合物を肝臓疾患治療剤として使用する
場合、その投与量は患者の体重、年令、性別、投
与方法、体調、病状などにより異なるが、通常経
口投与の場合は体重１Kg当り１日に0.1ないし100
mg、非経口投与の場合は体重１Kg当り１日に0.01
ないし25mgである。
本発明化合物を製剤するためには、製剤の技術
分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、
懸濁剤、カプセル剤、注射剤、等張液などの剤形
とする。
経口用固型製剤を製造する場合、主薬に賦形剤
さらに必要に応じて縮合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法により錠剤、
被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする。
注射剤を調整する場合、主薬に必要によりPH調
整剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定化剤、
等張化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下
筋肉内、静脈内用注射剤とする。
作 用
肝疾患は原因・病態により種々に分類される
が、そのうち病変による分類では各種程度の差は
あつてもかなりの共通性があり、それぞれ肝細胞
障害型、肝炎型、肝汁うつ滞型および合併型に分
けることができる。本発明者らは肝細胞障害型の
病態モデルとして四塩化炭素およびアリルアルコ
ール、肝炎型病態モデルとしてＤ−ガラクトース
アミンにより誘発された動物の肝障害モデルを選
び、その肝障害抑制効果を調べた。また本発明者
らは肝細胞の多彩な代謝機能に注目し、その機能
の代表である蛋白合成能を指標として肝細胞の賦
活作用を検討した。
本発明化合物〔〕は後記薬理試験例からも明
らかなごとく、著明な肝障害の改善あるいは予防
効果、さらには肝細胞の賦活作用などを示す。
薬理試験例
１ 四塩化炭素誘発肝障害に対する予防効果
被検化合物をオリーブ油に懸濁してマウス
（ddY系雄性マウス、体重23±２ｇ、一群５匹）
に経口投与し、被検化合物の投与６時間後に四
塩化炭素0.05ml／Kgを投与した。四塩化炭素投
与24時間後にBSP（ブロモスルホフタレイン）
75mg／Kgを尾静脈内へ投与し、その30分後に心
臓から血液を採取し、血清中のGPT（グルタミ
ツクピルビツクトランスアミナーゼ）活性およ
びBSP残量を測定した。
各被検化合物は表−１に示されるように、四
塩化炭素によつて誘発されるマウスの肝障害モ
デルにおいて、対照化合物であるマロチラート
を凌ぐ著明な血清中GPT活性およびBSP残量
の上昇抑制効果を示した。[Formula] (where R a and R b may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group that may have a substituent) . Further, R 1 and R 2 may be combined to form a cyclic alkylene group or an o-phenylene group, and specific examples include dihydroindolium formed with the substituent Z and the nitrogen atom adjacent thereto. group, tetrahydroisoquinolinium group, benzimidazolinium group or 2,
Examples include 3-benzomorpholinium group. Q means an acid residue, specifically an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, hydroborofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or oxalic acid or tartaric acid. , citric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and other organic acid residues. Representative examples of the compound of general formula [] provided by the present invention are listed below. However, the present invention is not limited to these representative examples. 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Ethoxycarbonylpyrrolidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Ethoxycarbonylpyrrolidium chloride
((Compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Carboxypyrrolidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Carbamoylpyrrolidium iodide ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-(n-hexyl)pyrrolidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Phenylpyrrolidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Hydroxymethylpyrrolidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Ethoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-
2,5-dimethylpyrrolidium perchlorate
((Compound)) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Ethoxycarbonylthiazolidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Methylpiperidium perchlorate ((compound
XI)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Methylpiperidium perchlorate ((compound
XII)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Methylpiperidium perchlorate ((compound
)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Ethoxycarbonylpiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Ethoxycarbonylpiperidium iodide ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Ethoxycarbonylpiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Carboxypiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Carbamoylpiperidium iodide ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
−cyanopiperidium perchlorate ((compound
)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Hydroxypiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-methoxypiperidium perchlorate ((compound XI)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Methylthiopiperidium perchlorate ((Compound XII)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-acetamidopiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-(N',N'-dimethylamino)piperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Phenylpiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Benzylpiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-
3,5-dimethylpiperidium iodide ((
Compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Ethoxycarbonyl-6-methylpiperidium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2-ylidene) indolium perchlorate ((compound)) 1-(1,3-dithiol-2 -ylidene) benzmorpholinium perchlorate ((compound
)) 4-(1,3-dithiol-2-ylidene)-
1,2-dimethylpiperazinium perchlorate ((compound XI)) However, the present invention is not limited to these representative examples. Moreover, some of the compounds represented by the formula [] can exist as optically active forms or racemic forms, and the present invention also includes these compounds. The target compound of the present invention can be produced, for example, by the following method. That is, the general formula A dithiolium salt represented by [wherein R represents a lower alkyl group or an aralkyl group, and Q has the above-mentioned meaning] is prepared by the general formula [In the formula, Z, R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings] By reacting with a cyclic amine represented by the following, a compound of the general formula [ ] can be obtained. The dithiolium salt represented by the general formula [] is a known compound and can be prepared using methods described in the literature, such as 1,3
-Alkylating dithyl-2-thione with dimethyl sulfate, methyl iodide, ethyl iodide, etc., or
Alternatively, it can be synthesized by aralkylation with benzyl chloride, phenethyl chloride, etc. [see Chem. Ber. 98, 1365 (1965)]. In addition, the cyclic amines represented by the general formula [] include proline, proline ethyl ester, proline amide, 2-(n-hexyl)pyrrolidine,
2-phenylpyrrolidine, 3-hydroxymethylpyrrolidine, 4-hydroxyproline ethyl ester, 2,5-dimethylpyrrolidine, thiazolidine-4-carboxylic acid ethyl ether, α-pipecoline, β-pipecoline, γ-pipecoline, hypercolic acid ethyl ester , epecotic acid ethyl ester, isonipecotic acid, isonipecotic acid ethyl ester, isonipecotic acid amide, isonipecotinonitrile, 4-hydroxypiperidine, 4-
Methoxypiperidine, 4-methylthiopiperidine, 4-acetamidopiperidine, N',N'-dimethylaminopiperidine, 3-phenylpiperidine, 4-benzylpiperidine, 3,5-dimethylpiperidine, 6-methylnipecotic acid ethyl ester, Examples include indoline, 1,2-dimethylpiperazine, benzmorpholine, and 1,2-dimethylpiperazine, and these can be easily obtained from literature descriptions or similar methods. In the production of the compounds of the present invention, the reaction between the diothiolium salt of the general formula [] and the cyclic amine of the general formula [] is usually carried out in an inert solvent that does not adversely affect the reaction. water,
Tetrahydrofuran, dioxane, alcohols, acetone, ethyl acetate, chloroform, benzene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide,
Dimethylformamide or a mixed medium thereof is used. The reaction is usually carried out at a temperature ranging from -20°C to the boiling point of the solvent, but it can also be carried out at a temperature higher or lower than this in order to control the reaction rate. Isolation of the target compound [ ] obtained by the above reaction is carried out according to a conventional method, for example, by collecting crystals from the reaction solution or by solvent extraction.
Furthermore, these products can be further purified by recrystallization, column chromatography, or the like, if necessary. By the way, the compound of the present invention usually exists as an acid addition salt with an acid residue represented by Q,
It is also possible to exchange this acid residue with another acid. For example, other acid addition salts can be obtained by reprecipitation in the presence of a large amount of a different acid, or by passing the solution through a basic ion exchange resin column in which a salt has been formed with a different acid. When the compound of the present invention is used as a therapeutic agent for liver diseases, the dosage varies depending on the patient's weight, age, sex, administration method, physical condition, medical condition, etc., but in the case of oral administration, it is usually 0.1 per kg body weight per day. or 100
mg, 0.01 per kg body weight per day for parenteral administration
to 25mg. To prepare the compound of the present invention, tablets, granules, powders,
Dosage forms include suspensions, capsules, injections, and isotonic solutions. When manufacturing oral solid preparations, after adding excipients and, if necessary, condensing agents, disintegrants, lubricants, coloring agents, and flavoring agents to the main drug, tablets,
Form into coated tablets, granules, powders, and capsules. When preparing injections, add PH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizing agents, stabilizers, etc. to the main drug as necessary.
Add isotonicity agents, preservatives, etc., and make subcutaneous intramuscular or intravenous injections using conventional methods. Effects Liver diseases are classified into various types according to their causes and pathological conditions, but among them, there are considerable commonalities among the lesions, although there are differences in the degree of each disease. It can be divided into two types: The present inventors selected an animal liver injury model induced by carbon tetrachloride and allyl alcohol as a hepatocellular injury model and D-galactoseamine as a hepatitis model, and investigated their liver injury-suppressing effects. The present inventors also focused on the various metabolic functions of hepatocytes, and investigated the activation effect of hepatocytes using protein synthesis ability, which is a representative of these functions, as an index. As is clear from the pharmacological test examples described below, the compound of the present invention [] exhibits a significant ameliorating or preventive effect on liver damage, as well as an activation effect on hepatocytes. Pharmacological test example 1 Preventive effect against carbon tetrachloride-induced liver damage The test compound was suspended in olive oil and used in mice (ddY male mice, body weight 23 ± 2 g, 5 mice per group)
0.05 ml/Kg of carbon tetrachloride was administered 6 hours after administration of the test compound. BSP (bromosulfophthalein) 24 hours after carbon tetrachloride administration
75 mg/Kg was administered into the tail vein, and 30 minutes later, blood was collected from the heart, and GPT (glutamic pyruvic transaminase) activity and BSP residual amount in the serum were measured. As shown in Table 1, each test compound significantly increased serum GPT activity and BSP residual amount over the control compound malotyrate in a mouse liver injury model induced by carbon tetrachloride. It showed suppressive effect.
【表】【table】
【表】
２ アリルアルコール誘発肝障害に対する予防効
果
被検化合物をオリーブ油に懸濁してマウス
（ddY系雄性マウス、体重23±２ｇ、一群８匹）
に経口投与し、被検化合物の投与１時間後にア
リルアルコール0.075ml／Kgを経口投与した。
アリルアルコール投与24時間後に心臓から血液
を採取し、血清中のGPT値を測定した。
被検化合物((化合物))は、表−２に示され
るようにアリルアルコール単独投与の対照群
GPT値を有意に改善し、肝障害の改善あるい
は予防効果を示した。[Table] 2. Preventive effect against allyl alcohol-induced liver damage Test compound was suspended in olive oil and tested in mice (ddY male mice, body weight 23 ± 2 g, 8 mice per group)
One hour after administration of the test compound, 0.075 ml/Kg of allyl alcohol was orally administered.
Blood was collected from the heart 24 hours after administration of allyl alcohol, and the GPT value in the serum was measured. The test compound ((compound)) was used in the control group administered with allyl alcohol alone as shown in Table 2.
It significantly improved GPT values and showed an effect on improving or preventing liver damage.
【表】
３ ガラクトースアミン誘発肝障害に対する予防
効果
被検化合物をオリーブ油に懸濁して生後７週
令、16時間絶食後の経口ラツト（SD系雄性ラ
ツト、体重190±10ｇ、一群５匹）に投与し、
さらに２時間絶食を継続した。被検化合物の投
与3.6および９時間後にＤ−ガラクトースアミ
ン塩酸塩200mg／Kgを腹腔内投与し、最終投与
の42時間後にエーテル麻酔下腹大動脈より血液
を採取し、血漿中GPT活性を測定した。
被検化合物((化合物))は、表−３に示され
るように、ガラクトースアミン単独投与の対照
群GPT値を低下させ、肝障害の改善あるいは
予防効果を示した。[Table] 3. Preventive effect against galactosamine-induced liver damage The test compound was suspended in olive oil and administered orally to rats (SD male rats, body weight 190 ± 10 g, 5 rats per group) at 7 weeks of age after fasting for 16 hours. death,
Fasting was continued for an additional 2 hours. 3.6 and 9 hours after administration of the test compound, 200 mg/Kg of D-galactosamine hydrochloride was administered intraperitoneally, and 42 hours after the final administration, blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia and GPT activity in plasma was measured. As shown in Table 3, the test compound ((compound)) lowered the GPT value in the control group in which galactoseamine was administered alone, and showed an ameliorating or preventive effect on liver damage.
【表】
４ 蛋白合成能促進作用
生後６週令のWister系ラツトから肝細胞を
コラゲナーゼ潅流法により分離し、イーグル最
小必須培地に10％ウシ胎仔血清を加えた基本培
地に、インシユリンおよびデキサメサゾン各
10-6Mを加えて５％二酸化炭素インキユベータ
ーで24時間培養した。培地を交換後被検化合物
のプロピレングリコール溶液を加え、24時間培
養後培地を 3H−Leucine（10μCi／ml）を含む
生理食塩水に交換し、さらに２時間培養を続け
た。細胞を10％トリクロル酢酸水溶液で洗浄後
２％ラウリル硫酸ナトリウムで溶解し、紙に
吸着後液体シンチレーシヨンカウンターにより
細胞に取り込まれた放射能活性を測定した。
被検化合物((化合物))は、表−４に示され
るように無添加対照群の蛋白合成能を有意に促
進し、肝細胞の賦活作用を示した。[Table] 4 Promoting protein synthesis ability Liver cells were isolated from 6-week-old Wistar rats by the collagenase perfusion method, and treated with insulin and dexamethasone in a basic medium containing Eagle's minimum essential medium plus 10% fetal bovine serum.
10 -6 M was added and cultured for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator. After replacing the medium, a propylene glycol solution of the test compound was added, and after culturing for 24 hours, the medium was replaced with physiological saline containing 3 H-Leucine (10 μCi/ml), and the culture was continued for an additional 2 hours. The cells were washed with a 10% aqueous solution of trichloroacetic acid, lysed with 2% sodium lauryl sulfate, adsorbed onto paper, and the radioactivity incorporated into the cells was measured using a liquid scintillation counter. As shown in Table 4, the test compound ((compound)) significantly promoted the protein synthesis ability of the non-additive control group, and exhibited a hepatocyte activation effect.
【表】
５ 急性毒性試験
被検化合物をオリーブ油に懸濁してマウス
（ddY系雄性マウス、体重23±２ｇ、一群５匹）
に経口投与し、投与１時間後の致死率より急性
毒性LD50値を求めた。
被検化合物((化合物および))の毒性は
表−５に示されるように極めて低く、安全域の
広い薬剤であることが示唆された。[Table] 5 Acute toxicity test The test compound was suspended in olive oil and used in mice (ddY male mice, body weight 23 ± 2 g, 5 mice per group).
The acute toxicity LD 50 value was calculated from the mortality rate 1 hour after administration. The toxicity of the test compound ((compound and)) was extremely low as shown in Table 5, suggesting that it is a drug with a wide safety margin.
【表】
実施例
以下に実施例を挙げて本発明化合物の製造を具
体的に説明する。
実施例 １
テトラヒドロフラン30mlにプロリンエチルエス
テル1.4ｇを溶解し、室温撹拌下２−メチルチオ
−１，３−ジチオリウム・パークロレート2.0ｇ
を徐々に加える。室温にて１時間撹拌後析出晶を
取し、メタノール−エチルエーテルから再結晶
すると、１−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−エトキシカルボニルピロリジウム・パ
ークロレート((化合物))2.1ｇ（収率76％）が
融点113〜114℃の結晶として得られる。
IRνKBr naxcm-1：3100、2950、1743、1560、1520、
1230、1110、1092
NMR（CD3COCD3）δ：1.29（3H，tJ＝７Hz）、
2.10〜2.71（4H，ｍ）、4.01（2H，tJ＝７Hz）、
4.35（2H，qJ＝７Hz）、4.90（1H，d.dJ＝８Hz、
３Hz）
実施例 ２
１−（１，３−ジオチオール−２−イリデン）−
２−エトキシカルボニルピロリジウム・パークロ
レート2.0ｇを水100mlに溶解した液を陰イオン交
換樹脂（Dowex １−×８ 塩酸塩型）200ccの
カラムに通液し、目的物を含む分画を減圧濃縮後
残査をメタノール−エチルエーテルから再結晶す
ると、１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−２−エトキシカルボニルピロリジウム・クロラ
イド((化合物))1.4ｇ（収率86％）が融点135〜
136℃の結晶として得られる。
IRνKBr naxcm-1：2950、1743、1550、1502、1229
NMR（D2O）δ：1.35（3H，tJ＝７Hz）、2.10〜
2.80（4H，ｍ）、3.95（2H，tJ＝７Hz）、4.30
（2H，qJ＝７Hz）、4.86（1H，ｍ）、7.61（2H，
ｓ）
実施例３から実施例16については、実施例１と
同様な方法により下記の化合物を得た。
実施例 ３
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−（ｎ−ヘキシル）ピロリジウム・パークロレ
ート((化合物))
融点 118〜119℃（メタノール−エチルエーテル
再結）
IRνKBr naxcm-1：3080〜2950、1565、1519、1118、
1080
NMR（d6−DMSO）δ：0.85（3H，tJ＝７Hz）、
1.05〜1.79（10H，ｍ）、2.0〜2.37（4H，ｍ）、
3.50〜4.18（3H，ｍ）、7.64（2H，ｓ）
実施例 ４
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−フエニルピロリジウム・パークロレート((化
合物))
融点 172〜173℃（メタノール−エチルエーテル
再結）
IRνKBr naxcm-1：3070、1550、1508、1450、1080、
765
NMR（d6−DMSO）δ：1.88〜2.85（4H，ｍ）、
3.70〜4.49（2H，ｍ）、5.03〜5.37（1H，ｍ）、
7.40（5H，ｓ）、7.52（1H，dJ＝７Hz）、7.68
（1H，dJ＝７Hz）
実施例 ５
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−ヒドロキシメチルピロピジウム・パークロレ
ート((化合物))
融点 68〜70℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3300、3070、1570、1510、1110、
1075、725
NMR（d6−DMSO）δ：1.87〜2.69（3H，ｍ）、
3.30〜3.94（7H，ｍ）、7.61（2H，ｓ）
実施例 ６
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２，５−ジメチルピロリジウム・パークロレー
ト((化合物))
融点 95〜97℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3075〜2970、1555、1510、1120、
1080、740
NMR（d6−DMSO）δ：1.40（6H，dJ＝７Hz）、
1.85〜2.34（4H，ｍ）、3.94〜4.19（2H，ｍ）、
7.67（2H，ｓ）
実施例 ７
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−メチルピペリジウム・パークロレート((化合
物XII))
融点 148〜149℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3080〜2925、1560、1510、1420、
1380、1265、1120、1080、820、700
NMR（CD3OD）δ：1.05（3H，dJ＝６Hz）、1.95
（5H，ｍ）、3.85（4H，ｍ）、7.53（2H，ｓ）
実施例 ８
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−メチルピペリジウム・パークロレート((化合
物))
融点 166〜168℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3100〜2890、1570、1525、1275、
1090、835、720
NMR（CD3OD）δ：1.04（3H，dJ＝６Hz）、2.03
（5H，ｍ）、4.01（4H，ｍ）、7.62（2H，ｓ）
実施例 ９
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−エトキシカルボニルピペリジウム・パークロ
レート((化合物))
融点 134℃（アセトン−エチルエーテル再結）
IRνKBr naxcm-1：3100〜2980、1735、1563、1525、
1460、1235、1195、1110、1090
NMR（d6−DMSO）δ：1.22（3H，tJ＝7.5Hz）、
2.20（4H，ｍ）、3.75（1H，ｍ）、4.12（2H，qJ＝
7.5Hz）、4.05（4H，ｍ）、7.67（2H，ｓ）
実施例 10
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−シアノピペリジウム・パークロレート((化合
物))
融点 165〜167℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3100、2260、1570、1100、820
NMR（d6−DMSO）δ：1.70〜2.60（4H，ｍ）、
3.00〜3.50（1H，ｍ）、3.85（4H，tJ＝７Hz）、
7.60（2H，ｓ）
実施例 11
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−ヒドロキシピペリジウム・パークロレート((
化合物))
融点 171〜173℃（メタノール−エチルエーテル
再結）
IRνKBr naxcm-1：3370、3050、1565、1520、1250、
1090
NMR（d6−DMSO）δ：1.52〜2.20（4H，ｍ）、
3.61〜4.05（5H，ｍ）、5.00（1H，ｓ）、7.62
（2H，ｓ）
実施例 12
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−アセタミドピペリジウム・パークロレート((
化合物))
融点 199〜201℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3240〜2950、1660、1550、1150、
1120、1090、730
NMR（d6−DMSO）δ：1.81（3H，ｓ）、1.51〜
2.20（4H，ｍ）、3.60〜4.20（4H、ｍ）、4.40
（1H，br.s）、7.68（2H，ｓ）、7.80（1H，br.s）
実施例 13
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−フエニルピペリジウム・パークロレート((化
合物))
融点 153℃（アセトン−エチルエーテル再結）
IRνKBr naxcm-1：3250〜2920、1590、1460、1260、
1150、820、790、720
NMR（d6−DMSO）δ：3.20〜4.20（9H，ｍ）、
7.31（5H，ｓ）、7.60（2H，ｓ）
実施例 14
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−ベンジルピペリジウム・パークロレート((化
合物))
融点 203〜204℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3100〜2925、1565、1455、1100、
830、760
NMR（d6−DMSO）δ：1.00〜2.10（5H，ｍ）、
3.40（2H，ｓ）、3.30〜4.20（4H，ｍ）、7.00〜
7.40（5H，ｍ）、7.60（2H，ｓ）
実施例 15
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）イ
ンドリウム・パークロレート((化合物))
融点 210℃（分解点；テトラヒドロフラン再結）
IRνKBr naxcm-1：3080、1540、1500、1470、1460、
1100、760、700
NMR（d6−DMSO）δ：3.49（2H，tJ＝８Hz）、
4.49（2H，tJ＝８Hz）、7.30〜7.80（4H，ｍ）、
7.90（2H，ｓ）
実施例 16
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）ベ
ンズモルホリウム・パークロレート((化合物
))
融点 210〜212℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3100〜2890、1560、1500、1440、
1050、760
NMR（d6−DMSO）δ：3.70〜3.90（4H，ｍ）、
7.41〜7.95（4H，ｍ）7.85（2H，ｓ）
実施例 17
テトラヒドロフラン80mlにプロリン1.0ｇを懸
濁し、室温撹拌下５−メチルチオ−１、３−ジオ
チリウム・パークロレート2.0ｇを徐々に加える。
室温にて１時間撹拌後減圧下に溶媒を留去し、残
査を水50mlと酢酸エチル50mlの混液に溶解する。
水層を分取し、減圧下に溶媒を留去すると黄色油
状の残留物として、１−（１，３−ジチオール−
２−イリデン）−２−カルボキシピロリジウム・
パークロレート((化合物))1.6ｇ（収率63％）
が得られる。
IRνneat naxcm-1：3100、1630、1560、1520、1460、
1200、805
NMR（d6−DMSO）δ：2.01〜1.41（4H，ｍ）、
3.81（2H，tJ＝６Hz）、4.67（1H，tJ＝５Hz）、
7.71（2H，ｓ）、7.52（1H，br.s）
実施例18及び実施例19については、実施例17と
同様な方法により下記の化合物を得た。
実施例 18
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリ
ジウム・パークロレート((化合物))
IRνneat naxcm-1：3500〜2980、1740、1555、1505、
1210、1080
NMR（d6−DMSO）δ：1.24（3H，tJ＝７Hz）、
2.06〜2.35（2H，ｍ）、3.10〜3.29（1H，ｍ）、
4.25（2H，qJ＝７Hz）、4.45〜4.79（2H，ｍ）、
5.07（1H，tJ＝６Hz）、7.81（2H，ｓ）
実施例 19
３−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−エトキシカルボニルチアゾリジウム・パーク
ロレート((化合物))
IRνneat naxcm-1：3100〜2950、1742、1560、1530、
1240
NMR（CD3OD）δ：1.30（3H，tJ＝７Hz）、2.61
（2H，dJ＝６Hz）、4.10（1H，ｓ）、4.31（2H，
qJ＝７Hz）、4.91（1H，tJ＝６Hz）、7.61（2H，
ｓ）
実施例 20
テトラヒドロフラン30mlにプロリンアミド1.6
ｇを溶解し、室温撹拌下２−メチルチオ−１，３
−ジチオリウム・アイオダイド2.0ｇを徐々に加
える。室温にて１時間撹拌後析出晶を取し、ア
セトン−エチルエーテルから再結晶すると１−
（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２−カル
バモイルピロリジウム・アイオダイド((化合物
))1.3ｇ（収率53％）が融点250〜251℃の結晶と
して得られる。
IRνKBr naxcm-1：3400、3250、1680、1485、1450、
1400、820
NMR（d6−DMSO）δ：2.00〜2.40（4H，ｍ）、
3.82（2H，tJ＝７Hz）、4.50〜4.80（1H，ｍ）、
7.60（1H，br.s）、7.74（2H，ｓ）、8.12（1H，br.
s）
実施例21から実施例23については実施例17と同
様な方法により下記の化合物を得た。
実施例 21
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−エトキシカルボニルピペリジウム・アイオダ
イド((化合物))
融点 167℃（アセトン−エチルエーテル再結）
IRνKBr naxcm-1：3075〜2850、1730、1560、1520、
1450、1315、1220、1030、825、700
NMR（d6−DMSO）δ：1.18（3H，tJ＝7.5Hz）、
1.89（4H，ｍ）、3.10（1H，ｍ）、3.95（4H，ｍ）、
4.10（2H，qJ＝7.5Hz）、9.64（2H，ｓ）
実施例 22
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−カルバモイルピペリジウム・アイオダイド((
化合物))
融点 253〜255℃（アセトン−エチルエーテル再
結）
IRνKBr naxcm-1：3400、3250、1680、1485、1450、
1400、822、705
NMR（d6−DMSO）δ：1.65〜2.25（5H，ｍ）、
3.70〜4.20（4H，ｍ）、6.88（1H，br.s）、7.35
（1H，br.s）、7.70（2H，ｓ）
実施例 23
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
3.5−ジメチルピペリジウム・アイオダイド((
化合物))
融点 164〜166℃（メタノール−エチルエーテル
再結）
IRνKBr naxcm-1：3510、3450、1565、1520、1470、
1270、1075、820
NMR（d6−DMSO）δ：1.00（6H，dJ＝６Hz）、
1.30〜2.30（4H，ｍ）、3.10〜4.05（4H，ｍ）、
7.63（2H，ｓ）
実施例 24
テトラヒドロフラン50mlにα−ピペコリン1.1
ｇを溶解し、室温撹拌下２−メチルチオ−１，３
−ジチオリウム・パークロレート2.0ｇを徐々に
加える。室温にて１時間撹拌後エチルエーテル50
mlを加えると黄色油状の沈殿物として、１−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−２−メチルピ
ペリジウム・パークロレート((化合物XI))1.5ｇ
（収率80％）が得られる。
IRνneat naxcm-1：3100〜2980、1560、1520、1450、
1100、650
NMR（d6−DMSO）δ：1.00〜2.10（9H，ｍ）、
2.70〜4.00（3H，ｍ）、7.55（2H，ｓ）
実施例25及び実施例26については、実施例24と
同様な方法により下記の化合物を得た。
実施例 25
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
−エトキシカルボニルピペリジウム・パークロ
レート((化合物))
IRνneat naxcm-1：3100、1735、1440、1280、1100
NMR（d6−DMSO）δ：1.20（3H，tJ＝７Hz）、
1.20〜2.40（6H，ｍ）、2.80〜3.80（3H，ｍ）、
4.26（2H，qJ＝７Hz）、7.70（2H，ｓ）
実施例 26
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−３
−エトキシカルボニル−６−メチルピペリジウ
ム・パークロレート((化合物))
IRνneat naxcm-1：3100〜3000、1720、1557、1510、
1380、1210、1080
NMR（d6−DMSO）δ：1.00〜1.50（6H，ｍ）、
1.50〜2.10（4H，ｍ）、2.60〜3.00（1H，ｍ）、
3.00〜3.60（1H，ｍ）、3.60〜4.50（4H，ｍ）、
7.68（2H，ｓ）
実施例 27
ジメチルホルムアミド５mlに２−メチルチオ−
１，３−ジチオリウム・パークロレート2.0ｇを
懸濁し、室温撹拌下イソニコペコチン酸1.2ｇを
徐々に加える。室温にて１時間撹拌後酢酸エチル
60mlを加えて析出晶を取し、アセトン−エチル
エーテルから再結晶すると、１−（１，３−ジチ
オール−２−イリデン）−４−カルボキシピペリ
ジウム・パークロレート((化合物))1.6ｇ
（収率61％）が融点170〜172℃の結晶として得ら
れる。
IRνKBr naxcm-1：3100〜2940、1720、1580、1420、
1245
NMR（d6−DMSO）δ：1.95〜2.15（4H，ｍ）、
2.66〜2.74（1H，ｍ）、3.85（4H，tJ＝６Hz7.59
（2H，ｓ）、７，６（1H，br.s）
実施例 28
テトラヒドロフラン40mlに１，２−ジメチルピ
ペラジン1.4ｇを溶解し、室温撹拌下２−メチル
チオ−１，３−ジチオリウム・パークロレート
2.0ｇを徐々に加える。室温にて１時間撹拌後エ
チルエーテル30mlを加えて沈殿する結晶性粉末を
取すると、４−（１，３−ジチオール−２−イ
リデン）−１，２−ジメチルピペラジニウム・パ
ークロレート((化合物XI))1.6ｇ（収率60％）
が融点48〜50℃の結晶として得られる。
IRνKBr naxcm-1：2900、1460、1420、1140、1110、
1090
NMR（d6−DMSO）δ：1.07（3H，dJ＝７Hz）、
2.28（3H，ｓ）、2.40〜2.80（2H，ｍ）、3.50〜
4.20（5H，ｍ）、7.70（2H，ｓ）
実施例29は、実施例１と同様な方法により下記
の化合物を得た。
実施例 29
１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−（N′，N′，−ジメチルアミノ）ピペリジウ
ム・パークロレート((化合物))
融点 223℃（メタノール再結）
IRνKBr naxcm-1：3100、1570、1460、1270、1090、
835、690
NMR（d6−DMSO）δ：1.80〜2.31（4H，ｍ）、
2.74（6H，ｓ）3.10〜4.32（5H，ｍ）、7.64（2H，
ｓ）
発明の効果
本発明の各化合物は、肝臓の小葉中心性および
小葉周辺性壊死を伴う肝障害の治療ならびに予防
作用、小葉散在性壊死に間葉系反応を伴う肝炎の
治療作用、さらに肝実質細胞の機能賦活作用など
を示す。
従つて本発明化合物〔〕は実質細胞数および
機能の減少、それに伴う壊死をおこした肝臓等に
対して本来の肝機能回復剤あるいは肝機能刺激剤
となり、肝障害の治療あるいは予防に有効であ
る。[Table] Examples The production of the compounds of the present invention will be specifically explained with reference to Examples below. Example 1 1.4 g of proline ethyl ester was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, and 2.0 g of 2-methylthio-1,3-dithiolium perchlorate was stirred at room temperature.
Add gradually. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitated crystals were collected and recrystallized from methanol-ethyl ether to yield 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2-ethoxycarbonylpyrrolidium perchlorate ((compound)). 2.1 g (76% yield) are obtained as crystals with a melting point of 113-114°C. IRν KBr nax cm -1 : 3100, 2950, 1743, 1560, 1520,
1230, 1110, 1092 NMR (CD 3 COCD 3 ) δ: 1.29 (3H, tJ = 7Hz),
2.10~2.71 (4H, m), 4.01 (2H, tJ=7Hz),
4.35 (2H, qJ=7Hz), 4.90 (1H, d.dJ=8Hz,
3Hz) Example 2 1-(1,3-diothiol-2-ylidene)-
A solution of 2.0 g of 2-ethoxycarbonylpyrrolidium perchlorate dissolved in 100 ml of water was passed through a 200 cc column of anion exchange resin (Dowex 1-x8 hydrochloride type), and the fraction containing the target product was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol-ethyl ether to yield 1-(1,3-dithiol-2-ylidene).
-2-Ethoxycarbonylpyrrolidium chloride ((compound)) 1.4g (yield 86%) has a melting point of 135~
Obtained as crystals at 136℃. IRν KBr nax cm -1 : 2950, 1743, 1550, 1502, 1229 NMR (D 2 O) δ: 1.35 (3H, tJ=7Hz), 2.10~
2.80 (4H, m), 3.95 (2H, tJ=7Hz), 4.30
(2H, qJ=7Hz), 4.86 (1H, m), 7.61 (2H,
s) For Examples 3 to 16, the following compounds were obtained in the same manner as in Example 1. Example 3 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-(n-hexyl)pyrrolidium perchlorate ((compound)) Melting point 118-119℃ (methanol-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3080-2950, 1565, 1519, 1118,
1080 NMR ( d6 -DMSO) δ: 0.85 (3H, tJ=7Hz),
1.05~1.79 (10H, m), 2.0~2.37 (4H, m),
3.50-4.18 (3H, m), 7.64 (2H, s) Example 4 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Phenylpyrrolidium perchlorate ((compound)) Melting point 172-173℃ (methanol-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3070, 1550, 1508, 1450, 1080,
765 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.88-2.85 (4H, m),
3.70~4.49 (2H, m), 5.03~5.37 (1H, m),
7.40 (5H, s), 7.52 (1H, dJ=7Hz), 7.68
(1H, dJ=7Hz) Example 5 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Hydroxymethylpyropidium perchlorate ((compound)) Melting point 68-70℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3300, 3070, 1570, 1510, 1110,
1075, 725 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.87-2.69 (3H, m),
3.30-3.94 (7H, m), 7.61 (2H, s) Example 6 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-
2,5-Dimethylpyrrolidium perchlorate ((compound)) Melting point 95-97℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3075-2970, 1555, 1510, 1120,
1080, 740 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.40 (6H, dJ=7Hz),
1.85-2.34 (4H, m), 3.94-4.19 (2H, m),
7.67(2H,s) Example 7 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Methylpiperidium perchlorate ( ( compound
1380, 1265, 1120, 1080, 820, 700 NMR (CD 3 OD) δ: 1.05 (3H, dJ=6Hz), 1.95
(5H, m), 3.85 (4H, m), 7.53 (2H, s) Example 8 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Methylpiperidium perchlorate ((compound)) Melting point 166-168℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3100-2890, 1570, 1525, 1275,
1090, 835, 720 NMR (CD 3 OD) δ: 1.04 (3H, dJ=6Hz), 2.03
(5H, m), 4.01 (4H, m), 7.62 (2H, s) Example 9 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Ethoxycarbonylpiperidium perchlorate ((compound)) Melting point 134℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3100-2980, 1735, 1563, 1525,
1460, 1235, 1195, 1110, 1090 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.22 (3H, tJ = 7.5Hz),
2.20 (4H, m), 3.75 (1H, m), 4.12 (2H, qJ=
7.5Hz), 4.05 (4H, m), 7.67 (2H, s) Example 10 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Cyanopiperidium perchlorate ((compound)) Melting point 165-167℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3100, 2260, 1570, 1100, 820 NMR (d 6 -DMSO) δ: 1.70~2.60 (4H, m),
3.00~3.50 (1H, m), 3.85 (4H, tJ=7Hz),
7.60 (2H, s) Example 11 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Hydroxypiperidium perchlorate ((
Compound)) Melting point 171-173℃ (methanol-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3370, 3050, 1565, 1520, 1250,
1090 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.52-2.20 (4H, m),
3.61~4.05 (5H, m), 5.00 (1H, s), 7.62
(2H,s) Example 12 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
−acetamidopiperidium perchlorate ((
Compound)) Melting point 199-201℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3240-2950, 1660, 1550, 1150,
1120, 1090, 730 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.81 (3H, s), 1.51~
2.20 (4H, m), 3.60-4.20 (4H, m), 4.40
(1H, br.s), 7.68 (2H, s), 7.80 (1H, br.s) Example 13 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Phenylpiperidium perchlorate ((compound)) Melting point 153℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3250-2920, 1590, 1460, 1260,
1150, 820, 790, 720 NMR ( d6 -DMSO) δ: 3.20-4.20 (9H, m),
7.31 (5H, s), 7.60 (2H, s) Example 14 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Benzylpiperidium perchlorate ((compound)) Melting point 203-204℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3100-2925, 1565, 1455, 1100,
830, 760 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.00-2.10 (5H, m),
3.40 (2H, s), 3.30~4.20 (4H, m), 7.00~
7.40 (5H, m), 7.60 (2H, s) Example 15 1-(1,3-dithiol-2-ylidene) indolium perchlorate ((compound)) Melting point 210°C (decomposition point; tetrahydrofuran reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3080, 1540, 1500, 1470, 1460,
1100, 760, 700 NMR ( d6 -DMSO) δ: 3.49 (2H, tJ=8Hz),
4.49 (2H, tJ=8Hz), 7.30-7.80 (4H, m),
7.90 (2H, s) Example 16 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)benzmorpholium perchlorate ((compound
)) Melting point 210-212℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3100-2890, 1560, 1500, 1440,
1050, 760 NMR ( d6 -DMSO) δ: 3.70-3.90 (4H, m),
7.41-7.95 (4H, m) 7.85 (2H, s) Example 17 1.0 g of proline is suspended in 80 ml of tetrahydrofuran, and 2.0 g of 5-methylthio-1,3-diothylium perchlorate is gradually added to the suspension while stirring at room temperature.
After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in a mixture of 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate.
The aqueous layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure to leave a yellow oily residue of 1-(1,3-dithiol-
2-ylidene)-2-carboxypyrrolidium
Perchlorate ((compound)) 1.6g (yield 63%)
is obtained. IRν neat nax cm -1 : 3100, 1630, 1560, 1520, 1460,
1200, 805 NMR ( d6 -DMSO) δ: 2.01-1.41 (4H, m),
3.81 (2H, tJ=6Hz), 4.67 (1H, tJ=5Hz),
7.71 (2H, s), 7.52 (1H, br.s) For Examples 18 and 19, the following compounds were obtained in the same manner as in Example 17. Example 18 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Ethoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidium perchlorate ((compound)) IRν neat nax cm -1 : 3500-2980, 1740, 1555, 1505,
1210, 1080 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.24 (3H, tJ=7Hz),
2.06-2.35 (2H, m), 3.10-3.29 (1H, m),
4.25 (2H, qJ=7Hz), 4.45-4.79 (2H, m),
5.07 (1H, tJ=6Hz), 7.81 (2H, s) Example 19 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-Ethoxycarbonylthiazolidium perchlorate ((compound)) IRν neat nax cm -1 : 3100-2950, 1742, 1560, 1530,
1240 NMR (CD 3 OD) δ: 1.30 (3H, tJ=7Hz), 2.61
(2H, dJ=6Hz), 4.10 (1H, s), 4.31 (2H,
qJ = 7Hz), 4.91 (1H, tJ = 6Hz), 7.61 (2H,
s) Example 20 1.6 prolinamide in 30 ml of tetrahydrofuran
Dissolve 2-methylthio-1,3 under stirring at room temperature.
- Gradually add 2.0 g of dithiolium iodide. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitated crystals were collected and recrystallized from acetone-ethyl ether to give 1-
(1,3-dithiol-2-ylidene)-2-carbamoylpyrrolidium iodide ((compound
)) 1.3 g (53% yield) are obtained as crystals with a melting point of 250-251°C. IRν KBr nax cm -1 : 3400, 3250, 1680, 1485, 1450,
1400, 820 NMR ( d6 -DMSO) δ: 2.00-2.40 (4H, m),
3.82 (2H, tJ=7Hz), 4.50-4.80 (1H, m),
7.60 (1H, br.s), 7.74 (2H, s), 8.12 (1H, br.s)
s) For Examples 21 to 23, the following compounds were obtained in the same manner as in Example 17. Example 21 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Ethoxycarbonylpiperidium iodide ((compound)) Melting point 167℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3075-2850, 1730, 1560, 1520,
1450, 1315, 1220, 1030, 825, 700 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.18 (3H, tJ = 7.5Hz),
1.89 (4H, m), 3.10 (1H, m), 3.95 (4H, m),
4.10 (2H, qJ=7.5Hz), 9.64 (2H, s) Example 22 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
−Carbamoylpiperidium iodide ((
Compound)) Melting point 253-255℃ (acetone-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 3250, 1680, 1485, 1450,
1400, 822, 705 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.65-2.25 (5H, m),
3.70~4.20 (4H, m), 6.88 (1H, br.s), 7.35
(1H, br.s), 7.70 (2H, s) Example 23 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-
3.5-Dimethylpiperidium iodide ((
Compound)) Melting point 164-166℃ (methanol-ethyl ether reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3510, 3450, 1565, 1520, 1470,
1270, 1075, 820 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.00 (6H, dJ=6Hz),
1.30~2.30 (4H, m), 3.10~4.05 (4H, m),
7.63 (2H, s) Example 24 α-pipecoline 1.1 in 50ml of tetrahydrofuran
Dissolve 2-methylthio-1,3 under stirring at room temperature.
- Gradually add 2.0 g of dithiolium perchlorate. After stirring for 1 hour at room temperature, ethyl ether 50
ml, 1-(1,
1.5 g of 3-dithiol-2-ylidene)-2-methylpiperidium perchlorate ((compound XI))
(Yield 80%) is obtained. IRν neat nax cm -1 : 3100~2980, 1560, 1520, 1450,
1100, 650 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.00-2.10 (9H, m),
2.70-4.00 (3H, m), 7.55 (2H, s) For Examples 25 and 26, the following compounds were obtained in the same manner as in Example 24. Example 25 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2
-Ethoxycarbonylpiperidium perchlorate ((compound)) IRν neat nax cm -1 : 3100, 1735, 1440, 1280, 1100 NMR (d 6 -DMSO) δ: 1.20 (3H, tJ=7Hz),
1.20~2.40 (6H, m), 2.80~3.80 (3H, m),
4.26 (2H, qJ=7Hz), 7.70 (2H, s) Example 26 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-3
-Ethoxycarbonyl-6-methylpiperidium perchlorate ((compound)) IRν neat nax cm -1 : 3100-3000, 1720, 1557, 1510,
1380, 1210, 1080 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.00-1.50 (6H, m),
1.50~2.10 (4H, m), 2.60~3.00 (1H, m),
3.00~3.60 (1H, m), 3.60~4.50 (4H, m),
7.68 (2H, s) Example 27 2-Methylthio- in 5 ml of dimethylformamide
2.0 g of 1,3-dithiolium perchlorate is suspended, and 1.2 g of isonicopecotic acid is gradually added while stirring at room temperature. After stirring for 1 hour at room temperature, ethyl acetate
60 ml was added to collect the precipitated crystals, and recrystallized from acetone-ethyl ether to obtain 1.6 g of 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4-carboxypiperidium perchlorate ((compound)).
(yield 61%) is obtained as crystals with a melting point of 170-172°C. IRν KBr nax cm -1 : 3100~2940, 1720, 1580, 1420,
1245 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.95-2.15 (4H, m),
2.66-2.74 (1H, m), 3.85 (4H, tJ=6Hz7.59
(2H, s), 7,6 (1H, br.s) Example 28 Dissolve 1.4 g of 1,2-dimethylpiperazine in 40 ml of tetrahydrofuran, and add 2-methylthio-1,3-dithiolium perchlorate under stirring at room temperature.
Gradually add 2.0g. After stirring for 1 hour at room temperature, 30 ml of ethyl ether was added to collect the precipitated crystalline powder. 4-(1,3-dithiol-2-ylidene)-1,2-dimethylpiperazinium perchlorate ((compound XI)) 1.6g (yield 60%)
is obtained as crystals with a melting point of 48-50°C. IRν KBr nax cm -1 : 2900, 1460, 1420, 1140, 1110,
1090 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.07 (3H, dJ=7Hz),
2.28 (3H, s), 2.40~2.80 (2H, m), 3.50~
4.20 (5H, m), 7.70 (2H, s) In Example 29, the following compound was obtained in the same manner as in Example 1. Example 29 1-(1,3-dithiol-2-ylidene)-4
-(N′,N′,-dimethylamino)piperidium perchlorate ((compound)) Melting point 223℃ (methanol reconsolidation) IRν KBr nax cm -1 : 3100, 1570, 1460, 1270, 1090,
835, 690 NMR ( d6 -DMSO) δ: 1.80-2.31 (4H, m),
2.74 (6H, s) 3.10~4.32 (5H, m), 7.64 (2H,
s) Effects of the Invention The compounds of the present invention have therapeutic and preventive effects on liver disorders accompanied by centrilobular and perilobular necrosis, therapeutic effects on hepatitis accompanied by mesenchymal reactions in disseminated lobular necrosis, and furthermore, the compounds of the present invention have therapeutic and preventive effects on hepatic disorders accompanied by centrilobular and perilobular necrosis in the liver, therapeutic effects on hepatitis accompanied by mesenchymal reactions in disseminated lobular necrosis, and further effects on hepatitis. Shows functions such as activation of parenchymal cells. Therefore, the compound of the present invention [] is a natural liver function restoring agent or liver function stimulant for livers that have decreased parenchymal cell number and function and resulting necrosis, and is effective in the treatment or prevention of liver disorders. .
Claims (1)
キレン基またはアルケニレン基であり、さらに該
アルキレン基あるいはアルケニレン基の炭素鎖中
に酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群
から選ばれるヘテロ原子が介在してもよい。なお
置換基Ｚに含まれることのある窒素原子は低級ア
ルキル基、置換基を有してもよいアリール基およ
びアラルキル基から選ばれる置換基で置換されて
いてもよい。ＲおよびＲは同一または異なつても
よい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリ
ール基、アラルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルカノイルアミノ基および基
【式】（ここでRaおよびRbは同一ま たは異なつてもよい水素原子、低級アルキル基、
置換基を有してもよいアリール基もしくはアラル
キル基を示す）からなる群から選ばれる置換基で
あり、また両者が一緒になつて環状アルキレン基
もしくはｏ−フエニレン基を形成してもよい。Ｑ
は酸残基である〕で表わされる置換−１，３−ジ
チオール誘導体。 ２ 一般式 〔式中Ｒは低級アルキル基またはアラルキル基を
示し、またＱは酸残基を示す〕で表わされるジチ
オリウム塩を、一般式 〔式中Ｚは３ないし６個の炭素原子からなるアル
キレン基またはアルケニレン基であり、さらに該
アルキレン基あるいはアルケニレン基の炭素鎖中
に酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群
から選ばれるヘテロ原子が介在してもよい。なお
置換基Ｚに含まれることのある窒素原子は低級ア
ルキル基、置換基を有してもよいアリール基およ
びアラルキル基から選ばれる置換基で置換されて
いてもよい。R1およびR2は同一または異なつて
もよい低級アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、アラルキル基、水酸基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アル
キル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低
級アルカノイルアミノ基および基
【式】（ここでRaおよびRbは同一ま たは異なつてもよい水素原子、低級アルキル基、
置換基を有してもよいアリール基もしくはアラル
キル基を示す）からなる群から選ばれる置換基で
あり、また両者が一緒になつて環状アルキレン基
もしくはｏ−フエニレン基を形成してもよい。Ｑ
は酸残基である〕で表わされる環状アミン類と反
応させることを特徴とする一般式 〔式中Ｚ、R1、R2およびＱは前記の意味を有す
る〕で表わされる置換−１，３−ジチオール誘導
体の製造法。 ３ 一般式 〔式中Ｚは３ないし６個の炭素原子からなるアル
キレン基またはアルケニレン基であり、さらに該
アルキレン基あるいはアルケニレン基の炭素鎖中
に酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群
から選ばれるヘテロ原子が介在してもよい。な
お、置換基Ｚに含まれることのある窒素原子は低
級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基
およびアラルキル基から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよい。R1およびR2は同一または異な
つてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基、アラルキル基、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級
アルキル基、シアノ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基および基
【式】（ここでRaおよびRbは同一ま たは異なつてもよい水素原子、低級アルキル基、
置換基を有してもよいアリール基もしくはアラル
キル基を示す）からなる群から選ばれる置換基で
あり、また両者が一緒になつて環状アルキレン基
もしくはｏ−フエニレン基を形成してもよい。Ｑ
は酸残基である〕で表わされる置換−１，３−ジ
チオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療
剤。[Claims] 1. General formula [In the formula, Z is an alkylene group or an alkenylene group consisting of 3 to 6 carbon atoms, and a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the carbon chain of the alkylene group or alkenylene group. may intervene. Note that the nitrogen atom that may be included in the substituent Z may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group that may have a substituent, and an aralkyl group. R and R are a lower alkyl group which may be the same or different, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group, a cyano group, a carboxyl group, a lower Alkoxycarbonyl group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group and group [Formula] (where R a and R b may be the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups,
aryl group or aralkyl group which may have a substituent, and both may be taken together to form a cyclic alkylene group or o-phenylene group. Q
is an acid residue] is a substituted-1,3-dithiol derivative. 2 General formula [Wherein R represents a lower alkyl group or an aralkyl group, and Q represents an acid residue], a dithiolium salt represented by the general formula [In the formula, Z is an alkylene group or an alkenylene group consisting of 3 to 6 carbon atoms, and a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the carbon chain of the alkylene group or alkenylene group. may intervene. Note that the nitrogen atom that may be included in the substituent Z may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group that may have a substituent, and an aralkyl group. R 1 and R 2 are a lower alkyl group which may be the same or different, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group, a cyano group, a carboxyl group , lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group and group [Formula] (where R a and R b may be the same or different hydrogen atom, lower alkyl group,
aryl group or aralkyl group which may have a substituent, and both may be taken together to form a cyclic alkylene group or o-phenylene group. Q
is an acid residue] is a general formula characterized by reacting with a cyclic amine represented by A method for producing a substituted-1,3-dithiol derivative represented by the formula [wherein Z, R 1 , R 2 and Q have the above-mentioned meanings]. 3 General formula [In the formula, Z is an alkylene group or an alkenylene group consisting of 3 to 6 carbon atoms, and a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the carbon chain of the alkylene group or alkenylene group. may intervene. Note that the nitrogen atom that may be included in the substituent Z may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group that may have a substituent, and an aralkyl group. R 1 and R 2 are a lower alkyl group which may be the same or different, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group, a cyano group, a carboxyl group , lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group and group [Formula] (where R a and R b may be the same or different hydrogen atom, lower alkyl group,
aryl group or aralkyl group which may have a substituent, and both may be taken together to form a cyclic alkylene group or o-phenylene group. Q
is an acid residue] A therapeutic agent for liver diseases, which contains as an active ingredient a substituted-1,3-dithiol derivative represented by:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22790084A JPS61106572A (en) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | Substituted-1,3-dithiol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22790084A JPS61106572A (en) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | Substituted-1,3-dithiol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106572A JPS61106572A (en) | 1986-05-24 |
| JPH0378866B2 true JPH0378866B2 (en) | 1991-12-17 |
Family
ID=16868067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22790084A Granted JPS61106572A (en) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | Substituted-1,3-dithiol derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61106572A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4861763B2 (en) * | 2006-07-18 | 2012-01-25 | 株式会社テクノテック | Drain trap |
-
1984
- 1984-10-31 JP JP22790084A patent/JPS61106572A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61106572A (en) | 1986-05-24 |
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