JPH037237A

JPH037237A - シクロスポリン類投与の新規用途および治療手段

Info

Publication number: JPH037237A
Application number: JP1097260A
Authority: JP
Inventors: Brinskov Joln; ヨルン・ブリンスコフ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1989-03-14
Filing date: 1989-04-17
Publication date: 1991-01-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は、シクロスポリン類に関する新規用途、特に
新規医薬用途および例・えば以下に述べる疾患および症
状の処置などのシクロスポリン類の新規医薬投与方法に
関する。

〔従来の技術〕

シクロスポリン類は、各々程度の大小はあるが、一般に
薬理学的、特に免疫抑制、抗炎症および／または抗寄生
虫活性を有し、特有な構造を有する環状のポリ−Ｎ−メ
チル化ウンデカペプチドの種類を包含する。最初に単離
されたシクロスポリン類は、「シクロスポリンＡ」どし
ても知られ、現在登録商標サンディミュン（ＳＡＮＤＩ
ＭＭＵＮまたはＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）の名称で市販さ
れている、天然真菌代謝物［シクロスボリンＪ（Ｃｉｃ
ｌｏｓｐｏｒｉｎまたはＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）で
あった。「シクロスポリン」は、式（Ａ）［式中、−Ｍ
ｅＢｍｔ−は、式（Ｂ）ＣＨ（Ｒ）　　　ＣＩ（。

ＣＨｌ（式中、−Ｘ−Ｙ−はトランス−〇Ｈ＝ＣＨ−であり、
Ａは−αＡｂｕ−である）で示されるＮ−メチル−（４Ｒ）−４−ブタ−２Ｅ−エ
ン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）トレオニル残基を表
すコで示されるシクロスポリンである。

この種類の「親」化合物として、「シクロスポリン」は
これまで最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関
する臨床研究の主要領域は、免疫抑制剤として、特に例
えば心臓、肺、合併心肺、肝臓、腎臓、ひ臓、骨髄、皮
膚および角膜移植および特に異型的臓器移植などの臓器
受容者に対する適用にあった。この領域において「シク
ロスポリン」は顕著な成果をあげて好評を得、現在商業
的に登録商標サンディミュン（ＳＡＪＪＤＩＭＭＵＮ）
として入手可能で広く臨床に用いられている。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態特に関節炎
（例えばリウマチ性関節炎、慢性プログレディエント関
節炎および変質性関節炎）やリウマチ性症患のような自
己免疫成分を含む病因をともなう炎症状態に対する「シ
クロスポリン」の適用可能性が強いため、試験管内、動
物モデルおよび臨床試験における報告および成果は文献
で広範に記載されている。シクロスポリン療法が提案ま
たは適用されてきた特定な自己免疫疾患は、自己免疫ヘ
マトロシジカル疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性
貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症を含む）、
全身性紅斑性狼癒、多発性硬化症、強皮症（ｓｃｌｅｒ
ｏｄｏｍａ　）、ベゲネル顆粒球増加症、皮膚筋炎、慢
性活動性肝炎、重症筋無力症、軸側、ステイーブン−ジ
ョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症腸疾患
（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性オ
プタルモパシー、甲状腺機能こう重症、サイコイド−シ
ス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病
（糖尿病Ｉ型）、ブドウ膜（前部および後部）、乾性用
結膜炎および春季乾性用結膜炎、間質性肺線維症、軸側
性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群の有無、
例えば、特発性ネフローゼ症候群またはりボイドネフロ
ーゼ）を含む。

研究の別の領域は、マラリア、住血吸虫症ならびコクシ
ジオイデス症（ｃｏｃｃｉｄｉｏｍｙｃｏｓｉｓ）の処
置および癌治療法例えば、他の抗腺腫性または他のサイ
トスタティック療法の抵抗を減少する方法を含めて使用
可能と思われる用途を有する、抗寄生体刑特に抗原虫剤
としての潜在的な適用可能性にあった。

「シクロスポリン」の最初の発見以来、広範な種類の天
然シクロスポリン類が単離および確認され、さらに多く
の非天然シクロスポリンが完全もしくは半合成手段また
は修正培養技術の適用により製造されてきた。すなわち
現在シクロスポリン類が包含する種類は多く、例えば天
然シクロスポリンＡ−Ｚ［参考、トラバー等、１、「ヘ
ルベテイカ・シミ力・アクタＪ（Ｉ（ｅｌｖ、ｃｈｉｍ
、Ａｃｔａ）、６０巻、１２４７−１．２５５頁（１９
７７年）、トラバー等、２、「ヘルベティカ・シミ力・
アクタＪ（Ｉ（ｅｌｖ、ｃｈｉｍ。

Ａｃｔａ）、６５巻、第１６２号、１６５５−１６６７
頁（１９８２年）、コーベル等、「ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・アプライド・マイクロバイオロジー・ア
ンド・バイオテクノロジーＪ（Ｅｕｒｏｐ。

Ｊ、　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１４巻、２７３
−２４０頁（１９８２年）およびフォノ・バルトブルグ
等、「プログレス・イン・アラ−ジーＪ（Ｐｒｏｇｒｅ
ｓｓ　ｉｎ　Ａｌｌｅｒｇｙ）、３８巻、２８−４５頁
（１９８６年）コ並びに様々な非天然シクロスポリン誘
導体およびジヒドロ−シクロスポリン類［上記式（Ｂ）
における−ＭｅＢｍｔ−残基の−ｘ−ｙ一部分を飽和さ
せて−Ｘ　　ｙ　−＝　−ＣＨ！　　ＣＨ！　−とする
］を含む人工または合成シクロスポリン類、誘導体化シ
クロスポリン類（例、シクロスポリン分子の置換基を３
位のサルコシル残基のα−炭素原子に導入する）、−Ｍ
ｅＢｍｔ−残基が異性体形感で存在するシクロスポリン
類（例、−ＭｅＢ＠ｊ−残基の６°および７°位を横切
る立体配置はトランスではなくてシスである）並びに例
えばベンガー等により開発されたシクロスポリン類の完
全合成製造方法を用いて、変異型アミノ酸をペプチド配
列内の特定位置に導入させるシクロスポリン類が含まれ
る［例えば、トラパー等１、トラバー等２およびコーベ
ル等、前出、米国特許第４１０８９８５号および同第４
２１０５８１号、ヨーロッパ特許公開第００３４５６７
号および同第００５６７８２号、国際特許公開第ＷＯ３
６１０２０８０号、ベンガー１１「トランスプル・ブロ
ックＪ（Ｔｒａｎｓ＋ｐｌ。

Ｐｒｏｃ、）、１５巻、補遺、１：２２３０（１９８３
年）、ベンガー２、「アンゲバンテ・ヘミ−、インター
ナショナル・エデイジョン・イン・イングリッシュＪ（
Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、）、２４
巻、７７頁（１９８５年）並びにベンガー３、［プログ
レス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・
ナチュラル・プロダクツＪ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　
ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、５０巻、１２３
頁（１９８６年）参照〕。

すなわちシクロスポリンに含まれる種類は現在非常に多
く、例えば［Ｔｈｒ］’−１［Ｖａｌ］’−１（：Ｎｖ
ａ］　’および［Ｎ　ｖａｌ　”　−［Ｎ　ｖａｌ　’
−シクロスポリン（各々シクロスポリンＣ５ＤＳＧおよ
びＭとしても知られている）、［３−０−アセチル−Ｍ
ｅＢｍｔ］’−シクロスポリン（シクロスポリンＡ酢酸
エステルとしても知られている）、［ジヒドｏ　−Ｍｅ
Ｂ　ｍｔ］　’　−［Ｖａｌｌ　”−シクロスポリン（
ジヒドロ−シクロスポリンＤとしても知られている）、
［イソ−ＭｅＢｍｔ］’−［Ｎｖａ］”−シクロスポリ
ン（イソシクロスポリンＧとしても知られている）、［
（Ｄ）Ｓｅｒ］”−シクロスポリン、［Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ
］　”−シクロスポリン、［（Ｄ）ＭｅＶａｌ］目−シ
クロスポリン（シクロスポリンＨとしても知られている
）、［ＭｅＡ１ａ］＠−シクロスポリン、［（Ｄ）Ｐｒ
ｏ］”−シクロスポリンなどが含まれる。

［シクロスポリン類の慣用的命名法に従い、この明細書
（特許請求の範囲を含む）の全体を通して「シクロスポ
リンＪ（すなわちシクロスポリンＡ）の構造を示すこと
によりこれらの定義を行う。これは、まず「シクロスポ
リン」に存在するものとは異なる、存在するアミノ酸残
基を示しく例、［（Ｄ　）　ＰｒＯ］３は、問題のシク
ロスポリンが３位に一８ａｒ−残基ではなく−（Ｄ）Ｐ
ｒｏ−を有することを示す）、次いで残りの残基が「シ
クロスポリンゴに存在するものと同じであるという特徴
を表すために「シクロスポリン」の語を適用することに
より行なわれる。それぞれの残基は１位に−ＭｅＢｍｔ
−またはジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−残基から番号づけられ
る。

これらの新しいシクロスポリン類の大多数は、「シクロ
スポリン」に類似した医薬的性質または他の有用な医薬
的性質−１例えば静細胞療法に対する腫瘍の抵抗除去活
性を有し、それらの治療剤としての用途に関する多数の
提案が文献にみられる。

特に臓器移植並びに自己免疫および炎症性疾患の治療の
領域においてなされた、「シクロスポリン」の極めて大
きな寄与にも拘わらず、有効性および便利さのすぐれた
投与手段の供給に難点があり、また報告されている望ま
しくない副作用、特に腎毒性反応が、その広範な使用ま
たは適応に対する大きな障害となっている。すなわち、
「シクロスポリン」は、例えば経口投与すると特に乾せ
ん、腸の自己免疫性または炎症性疾患、例えばクローン
病、および眼の自己免疫性または炎症性疾患、例えばぶ
どう膜炎または春季角結膜炎の治療上特に有効であるこ
とが判明している。例えば重症および慢性の症例、また
は別の療法に抵抗性の症例の場合には、これらの疾患の
治療のための経口「シクロスポリン」療法は妥当とされ
るが、例えば重症でない場合または比較的高用量の療法
が適応する場合、このような療法に依存することの妥当
性は疑問である。副作用発生の危険性は、期待される治
療効果に勝ることが簡単に判定される。

このような欠点の克服のため、「シクロスポリン」の局
所適用について種々の堤案がなされた。

例えば乾せんの処置の場合の病巣部へ、または、例えば
ぶどう膜炎の処置の場合眼の表面へのクリームまたはゲ
ル形感での適用である。しかし、今までは、このような
方法はほとんど成功しなかった。皮膚表面へ局所適用す
る「シクロスポリン」含有製剤は、例えばアトピー性皮
膚炎の治療では、ある程度の効果を得ているが、乾せん
患者では今まで明確な効果が示されていない。経口療法
は別として、乾せんの場合患部注入が効果を得る手段と
して残された唯一のものである。同様に、眼に局所適用
する製剤は、例えば角膜移植の拒絶防止および眼の表面
に対する疾患の治療には有効であることが判明している
が、より深部の疾患、例えば後部ぶどう膜炎の治療につ
いては明確な有効性が示されなかった。

〔発明の構成〕このようなシクロスポリン類の局所適用に関する否定的
な経験とは全く反対に、この発明によると、腸管または
尿路疾患の処置にシクロスポリン類例えば「シクロスポ
リン」を局所適用すると驚くべきことに極めて有効であ
ることが見出だされた。

さらに驚くべきことには、このような疾患は、有効な治
療効果を得られるが、全身的医薬浸透または吸収、すな
わち例えばシクロスポリンの血清または全血濃度測定に
よって示される高濃度のシクロスポリン体組織侵入が、
認められないかまたは実質的に認められない用量水準で
、処置し得ることが判明した。

この発明の知見は、治療上大きな意義と利点を有する。

従来、下部ａ癌性大腸炎のような腸疾患の治療の主な柱
はステロイド浣腸の使用であり、最近では５−アミノサ
リチル酸（５−ＡＳＡ）浣腸の使用であった。しかし、
局所ステロイドおよび５−ＡＳＡ療法の耐容性はまれに
しか得られなかった。さらに、ステロイド療法の継続は
しばしば粘膜萎縮をもたらす。このような療法が無効で
あるかまたは何らかの理由で実施できなくなった患者に
対する唯一の代替手段は、通常プロテクトミーおよびコ
ロストミー（結腸ろう造設術）である。しかし、プロテ
クトクトミー（直腸切除術）およびコロストミーはどう
いう状況でも容易に許容されるものではない。

この発明の知見、特に有効な局所療法が可能で同時にシ
クロスポリン全身毒性の危険性が減少するとの知見によ
り、従来の療法に対する大きな代替手段であって、現在
必要としている主要患者集団福利に大きな寄与が期待で
きる療法が得られる。

したがって、第１の態様として、この発明は、次のもの
を提供する。

（Ａ）治療有効量のシクロスポリンを対象の腸内に局所
投与することからなる、処置を必要とする対象の腸疾患
の処置法。

この発明の方法を適用し得る疾患には、シクロスポリン
療法が適当な、例えば前述のような種類の疾患その他の
病的状態、特に有害な免疫反応、炎症反応または寄生体
侵入を含む病因に帰せられるかそれを有する疾患または
状態が含まれる。この発明の方法はまた、他の化学療法
、例えば経口的抗新生物または静細胞療法に対する腫瘍
の抵抗の減少手段として適用できる。

この発明の方法は、特に自己免疫疾患および症状並びに
炎症性疾徹および症状、特に自己免疫性要素を含む病因
を有する炎症性疾患および症状の処置に適用し得る。

この発明の方法は、特に、例えば前述したような腸疾患
の処置に有用である。この発明に関連して特に興味がも
たれる腸疾患には、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性
大腸炎、直腸炎、Ｓ字結腸炎および直腸８字結腸炎が含
まれる。この発明の教示を適用して前述の疾患を処置で
きる腸内部位には、特に、回腸、特に回腸終端、盲腸お
よび結腸（８字結腸を含む）および直腸が含まれる。

この発明の方法は、特に、例えば前述した自己免疫疾患
のような、腸の内面例えば腸粘膜、例えば回腸または結
腸粘膜を害する疾患に適用できる。

この発明の実施に際しては、シクロスポリン類は、内面
に局所送達可能な任意の用量形態、例えば腸内投与の場
合小割または同様な用量形態を用いて、腸管または尿管
内に投与することができる。

しかし、この発明によると、シクロスポリン類を液状、
半液状または他の流体または流動可能な用量形態、特に
水性またはその他の親水性液状用量形態または泡状ＩＪ
ｏａｍ）、流動可能なゲル等の形で投与するのが最も好
ましい。腸の疾患または症状の処置の場合、シクロスポ
リンを浣腸の形で投与するのが好ましい。したかって、
この発明は別の一連の態様として次のものを提供する。

（Ｂ）治療有効量のシクロスポリンを浣腸により投与す
ることからなる、処置を必要とする対象の腸疾患の処置
のためのシクロスポリン療法を実施する方法、並びに（Ｃ）有効成分としてシクロスポリンを浣腸の形で含む
医薬組成物、および（Ｄ）医薬組成物を含むかまたは送達する浣腸手段であ
って、医薬組成物が有効成分とじてシクロスポリンを含
む手段。

上記（Ｂ）にしたがって処置できる疾病は、例えば前述
したものである。上記（Ｃ）として定義しまたは（Ｄ）
に必要な組成物は、特に、前述したような液体、特に水
性システムである。上記（Ｄ）は、前に定義した組成物
または例えば浣腸器具または同様な装置と共に前に定義
した組成物例えばアンプル、びん等に別個に含まれた上
記浣腸装置と共に使用すべき組成物を含有するキット構
成部分を含む、当業界で既知または繁用されるあらゆる
浣腸手段を包含するものとする。

適当な浣腸装置は、例えば既知の重力またはポンプ、例
えば直腸およびシリンジ式の、送達ンステムである。

この発明の医薬組成物は、選択したシクロスポリンの水
溶液、分散液、けんだく液または乳液であるのが適当で
ある。シクロスポリン類はそれ自体親油性が強く水にほ
とんど不溶性なので、この発明の組成物は（ａ）可溶化
剤をも含むのが好ましい。適当な可溶化剤としては、例
えば天然または水素添加植物油とエチレンオキシドとの
反応生成物、例えばクレモフオアの商品名で知られ市販
されているもの、例えばクレモフオアＥＬ［フィードラ
−、レキシコン・デル・ヒルフストッフェ（Ｌｅｘｉｋ
ｏｎ　　ｄｅｒ　　Ｈ１ｌｆｓｔｏｆｆｅ）、改訂増補
２版（１９８１年）２５７頁以下参照）が含まれる。

この発明の組成物はまた、（ｂ）組成物の総粘度を増加
する成分、例えばセルロースまたはカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、および
／またはソルビトールのようなポリオール類を含むのが
適当である。

この発明の組成物は、例えばシクロスポリンを（ａ）成
分、例えばクロモフォア中に溶がし、得うれたプレミッ
クス（予備混合物）を前述した他の添加剤例えば（ｂ）
成分、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム／
ソルビトルがある場合これらと共に水に溶かすことによ
り製造するのが適当である。当初製造したプレミックス
の取り扱い性を改善するには、これにエタノールのよう
な粘度減少剤を含ませるのが適当である。静置によりシ
クロスポリン成分が沈澱するのを避けるため、プレミッ
クスを使用直前に他の成分と混合することができる。適
当な成分割合は下記の通りである。

（プレミックス）１）「シクロスポリン」２）　クレモフォアＥＬ３）エタノール比率−シクロスポリン、クレモフォア＝１・１１−２０
、好ましくは１：１３１３− １５（ｐｐエタノール含量−０，１−５，０，好ましくは０．２５
−２．０（２の総量に基づくｐｐ智）（水性媒質）４）水５）カルボキシメチルセルロースナトリウム６）ソルビ
トール比　率−シクロスポリン：（５）：（６）＝　１００　
：０．１−５：０．５−１ｏ、好ましくは１００：０．２５−０．５：２．５−５約１＋２０−１＋１５０、好ましくは約１＝１００　ｐ
ｐｗの割合で定義した水性媒質中にプレミックスを溶解
し、数日期間安定な最終組成物を得、これは浣腸剤また
は尿道点滴の用途に適している。

本発明の方法の実施に用いるシクロスポリンの量は、も
ちろん特定の選択シクロスポリン、処理すべき症状およ
び希望する効果によって変わる。

しかしながら、−船釣に本発明の方法を実施する時の適
切な日用量は、約０．５−約１５．０、好ましくは約１
．〇−約ｉｏ、ｏ、さらに好ましくは約２．０−約８．
　Ｃｏｇｌｋｇ、例えば約３．５ｙｇ／ｋｇまたは約７
　、　　ｌ　ｘｇ／ｋｇのオーダーで、これを浣腸によ
り毎日１回または２回に分けて投与する。

それぞれの投与量は、約１７．５−約１，０００、好ま
しくは約３５−約７００、さらに好ましくは約７０−約
５５０、例えば約１２５、約２５０１９または５００ｘ
９シクロスポリンを含むのが適当である。

本発明による組成物の適当なシクロスポリン濃度は、約
０．５−約１２．０、好ましくは約１゜０−１０．０、
さらに好ましくは約２．０−約７゜０Ｈ／ｘＱｚ例えば
約２．　５ｙ、ｇ／ｘＱまたは約５Ｒ９／ｘＱのオーダ
ーである。

本発明を実施する場合、腸器の投与製剤の接触は長期で
あるのが適当であり、例えば、少なくとも１５、例えば
３０分間腸腸器そのまま残る投与組成物を用いる。

本発明を実施するのに使用される好ましいシクロスポリ
ンは「シクロスポリン」である。さらに好ましいシクロ
スポリンは、シクロスポリンＧとして知られる［Ｎ　ｖ
ａ］　”−シクロスポリンである。

次の実施例は、様々な態様として本発明を説明する。

［実施例］シクロスポリン類かん腸剤組成物の製造プレミックス ■　、　シクロスポリン類、　例えば「シクロスポリン
Ｊ　　　　　２５０ｍｇ２、クレモフオアＥＬ　　　　
　　　　　３．２５ｇ３．９４％エタノール　　　　　
　　　　約８３４ｍｇで最終量５ｍｌにする。

水性媒質４、ソルビトール　　　　　　　　　　５・５ｇ５、カ
ルボキシメチルセルロース・Ｎａ　　６００ｍｇ６、医
薬用Ｈ，Ｏ最終量９Ｆｏａｌにする。

プレミックスおよび水性媒質を常とうの製薬技術によっ
て製造し均質系とする。後者と前者を組み合わせ、混合
し、最終量１００ｍ１を有し、シクロスポリン類含量２
５０　ｍｇ（＝　２　、５　ｍｇ／＠１）を有する均質
組成物とする。組成物を滅菌容器に満たし、この発明に
使用するための単独投与量とする。

短いプラスチック製カテーテルを備えたプラスチック製
シリンダーから成るかん腸器と一緒に対象に処置すべき
投与量を提供する。かん腸による投与のためのかん腸器
のバレルに用量を導入する。

例えば、停留かん腸として、平均７０キロの成人用の各
かん腸用思は３’、５ｍｇ／ｋｇのシクロスポリン類を
含有する。

２５０ｍｇの上記使用のものの代わりに５００ｍｇシク
ロスポリン類、例えば「シクロスポリン」を含有する同
様の組成物を製造し得る。

同様または等偏量の上記組成物中の「シクロスポリン」
の代りに、活性成分として［Ｎｖａ］’−「シクロスポ
リン」を含有する等価な製剤を製造し得る。

［臨床試験］ ■、かん腸による結腸疾患の処置（−次試験）試験対象
は、潰瘍性大腸炎および慢性活動性直腸炎で、局所的コ
ルチコステロイドに耐性であり、さらに５−ＡＳＡかん
腸治療を受けている８名の外来患音から成る。疾患期間
の中央値は６年であった（２から２２年の範囲）。

対象は、成分１として「シクロスポリン」を含有する、
上記実施例の組成物１００ｍ１を受けた。上述のような
かん腸性で停留かん腸として組成物を、毎日夜１回投与
した。すなわちこの組成物は２５０ｍｇの「シクロスポ
リン」の結腸の範囲で局所に投与される１日用量を提供
する。

最初のかん腸の投与期間に７名の患者に単独投与の薬物
動態学調査を行なった。以下の時間の前におよびその期
間の一夜の間に静脈全血試料を取った。４時間の間３０
分ごとに、４時間の間１時間ごとに、８時間の間２時間
ごとに、さらに２４時間後に。処置ｌから２週間後の午
前中に別の血試料を取った。ＲＩＡ［サンド（ポリクロ
ナール）キット（スイス国、バーゼル）］によって全血
「シクロスポリン」濃度を測定した。

処置２週間後および４週間の追跡調査で対象を評価した
。血液、膿および粘液通過量を、それぞれ１から４の順
序のスケールで評価した。１）なし、２）週１回以下、
３）週１回以上、および４）毎日。バインダーら、［ス
カンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロ
ロブ−（Ｓｃａｎｄ。

Ｊ　、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１）、５巻、６２７
〜６３２頁（１９７０年）、ガストロエンテロロブ−（
Ｇ　ａｓｔｒ６ｅｎｔｅｒｏ１ｏｇｙ）、８３巻、５６
３〜５６８頁（１９８２年月によって記載された方法に
よるＳ状結腸鏡検活性および直腸試験切除における炎症
の程度もｌ（通常の出現）から４までの順序のスケール
で評価した。

［結果コロ９ｎｇ／ｍｌの１つの量を除いて、２４時間追跡調査
の間に採取した血液試料は、検出可能なシクロスポリン
類濃度（＜　６３　ｎｇ／　ｍｌ）を示さなかったし、
処置ｌから２週間後に得た血液試料にもなかった。反復
Ｓ状結揚鏡検査は、処置から生ずる粘液性毒性の徴候を
示さなかった。唯一記録された副作用は悪心であった（
２名の患者に）。他の有害な結果には遭遇せず、血漿ク
リアチニン、血漿カリウムまたは肝分画試験には変化が
観察されなかった。

臨床的およびＳ状結腸鏡検査的改善が６名の患者に見ら
れた。症状の完全寛解が２１名の患者に見られ、実質的
な改善が２名の患者にみられ、僅かの改善が２名の患者
で見られた。追跡調査では、３名の対象は、Ｓ状結腸鏡
検査的におよび臨床的にさらに改善を示した。２名の対
象は非応答として記録された。組織学的図で実質的改善
が２名の対象に見られた（反復試験切除は全ての対象に
とって可能ではなかった）。１名の対象については予定
された結腸造瘍は取り消された。

Ｉｌ、かん腸による結腸の疾患処置（公開調査）対象は
（ｉ）潰瘍性大腸炎および（ｉ　ｉ）クローン病を示す
患者の群から成る。各群は、男性および女性、年齢範囲
１８から６５歳、症候性およびＳ伏結腸鏡性直ｍｓ状結
腸炎を示す約６名の対象から成る。潰瘍性結腸炎を示す
対象の場合、選ばれた対象は、［常套の治療に抵抗性」
として分類される、すなわち、あらゆる予め試した治療
にもかかわらず僅かにまたは中程度に活性な疾患を示す
か、またはあらゆる予め試した治療にもかかわらずクロ
ーン病活性権数〉Ｉ５０を有する対象である［ガストａ
ｘ７テロａジー（Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
）、８６巻、２４９〜２６６頁（１９８４年）］。潰瘍
性大腸炎の群の対象は、通常の硬軟度を示す。以下の排
除基準を使用した。

７′ＩＬ瘍性大腸性大腸炎去３０日以内の全身ステロイ
ド治療。

クローン病群：＞２０ｍｇ／日の全身ステロイド治療、
過去１４日以内のステロイド用量の変更、直腸以上の関
与。

両方の群：過去１４日以内の局所ステロイドまたは５−
ＡＳＡ治療、メトロニダゾール治療の使用、または経ロ
サラゾビリン治療への変更。全ての現在または過去の悪
性疾患、Ｓ−クリアチニン〉１１０　ｍｍｏｌ／　Ｌ腎
毒性薬剤［アミノグリコシド類、サルファメチゾール、
トリメトロブリム、非ステロイド抗炎症薬］との共同処
置、「シクロスポリン」［フェニトイン、パルピッ−レ
イト、カルバマゼピン、ＩＮＨ，エリスロマイシン、リ
ファムピシン、ケトコナゾール、カルシウムチャンネル
の遮断剤コの吸収に相互作用する薬剤との共同処置、肝
機能の損傷［ビリルビン、トランスアミナーゼ類、アル
カリ性ホスファターゼ、通常の範囲の上限の２倍以上に
上げられるこれらの内の何れかｌっ］、遺伝性血管浮腫
、てんかん、制御できない高血圧、潰瘍性結腸炎または
クローン病と関係のない急性または慢性疾患のための減
少された余命、制御できない細菌、ウィルスおよび／ま
たは真菌感染、急性消化性潰瘍、非従順な対象、妊娠し
ている女性および育児時期の女性、アルコールおよび／
または薬物濫用、歯科衛生の非常に低いもの。

上記■で記載したように実施例の組成物を使用して、就
寝前に毎日１回投与（１日用量＝２５０ｍｇｌＬでかん
腸投与を使用した。３０分間、対象に左側を下に横にな
らせた。２週間処置を続けた。

処置前および、１および２週間後、追跡調査可能な場合
、後処置の１から４週間後に対象を評価した。

以下に示す試験を各診察で行った。

Ｓ状結腸鏡検査。３つの試験切除物を採取した。

１つを組織学のために使用し、後に免疫組織化学的研究
のために、２つを直ぐに封じ、液体窒素中で凍結させて
から一８０℃で保存した。バインダーら、前掲に記載さ
れているようにＳ状結腸鏡検査活性および組織学的発現
を等吸付けした。

診察用紙に記入することで臨床的活性を記録した。潰瘍
性大腸炎群についてはバインダーらによって、さらにク
ローン病群についてはベスト［ガストロエンテロロジー
（Ｇ　ａｓＬｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇの、７０巻、４３
９〜４４４頁、（１，９７６年）］によって臨床的活性
を評価した。

［血液検査］ＨＰ　Ｌ　ＣまたはＲＩＡによる１２時間トラフ（Ｌｒ
ｏｕｇｈ）の「シクロスポリン」水準の測定潰瘍性結腸
炎群について以下に示す評価法を行った。

■、疾患不活性化・血液の存在なしで、１日に１回また
は２回の正常な腸活動。本質的な障害の徴候なし。

＋＋、僅かに活性な疾患：１日に２回以上、しかし最高
４回結腸活動および／または少量の鮮血存在。本質的な
障害の徴候なし。

Ｉｌｌ、中程度に活性な疾患：１日に４回以上結腸活動
および／または軟血便。本質的な障害の徴候なし。

■、非常に活性な疾患：熱、体重低下、貧血等のような
きびしく本質的な障害をともなう以外はＩＩＩと同様。

Ｓ状結腸鏡検査活性：１、正常：滑らかで光沢のある粘膜＋＋、僅かに活性：僅かな粒状および／または脆さ。

Ｉｌｌ、中程度の活性１診断し得る潰瘍をともなう顕著
な粒状および脆さ。

組織学的等級付け１、正常Ｉｌ、僅かに活性：正常表面および腺窩上皮であるが僅
かにでこぼこな腺窩上皮構成および／または固定層での
細胞数増加の徴候。

Ｉｌｌ、中程度の活性：ある領域で平らな表面および腺
窩上皮。でこぼこの腺窩構成および固定層での細胞数増
加。

■、非常に活性二上皮表面および完全に平らで、幾つか
の領域は欠けている、程度の低い腺窩上皮。でこぼこの
腺窩構成。固定層での明白な炎症性細胞の浸潤。

クローン病群で以下に示す評価を行った。

Ｓ状結腸鏡検査の種類：裂、アプゾウス（ａｔ）ｔｈｏ
ｕＳ）潰瘍、オエセマ（ｏｅｓｅｍａ）、凄。

組織学的区分、肉芽腫の存在。

以下に示す血液試験を行った（Ｂ−全血、Ｐ血漿、Ｓ＝
血清）。Ｂ−赤血球沈降速度、Ｂ−ヘモグロビン、Ｂ−
へマドクリット、Ｂ−白血球細胞、Ｂ−スロンボサイト
、Ｐ−クリアチニン、Ｐ−カリウム、Ｐ−ビリルビン、
Ｐ−Ａ、５ＡＴＳＰ−ＡＬＡＴＳＳ−アルブミン、Ｐ−
尿酸塩、Ｐ−オロソムコシド、Ｂ−ｒシクロスポリンＪ
、１２時間トラフ。

「シクロスポリン」の吸収を６名の対象で測定した。１
日中または調査の午後に病院に対象を受入れた。およそ
午後の８時にかん腸実施してから、血液試料を、最初の
１２時間は１時間毎に、さらに次の１２時間には２時間
毎に静脈のプラスチック製カニユーレから採取した。１
０ｍ１の全血お上び５ａ＋１の試験管からの血清を各回
に集めた。ＲＩＡによって全血「シクロスポリン」濃度
を測定した。

血液の残りを後にＨＰＬＣ測定可能なように強力に凍結
した。後の免疫学的研究のために血清も強力に凍結した
。安全性の理由のため入院２日目（午後）にＳ状結腸鏡
検査を行なった。

上記試験で得られた全ての結果は、クローン病および潰
瘍性大腸炎群の両方の群で顕著な改善を示し、大部分の
対象で疾患の制御／症候の緩解が記録され、低応答は少
なかった。対象の実質的な比率は、疾患制御／症候の緩
解は良好または非常に良好との評価に分類し得る。

全ての場合において、治療は、治療の開始時に少数の対
象で悪心以外の不都合な副作用を伴わず、耐薬性は良好
である。心身に有害な副作用は記録されず、心身に有害
な「シクロスポリン」血清本邸の記録は最小限であった
。

この発明による前記のまたは等価な治療法によって、腸
の他の疾患、例えばここで以前に記載したような疾患を
もつ患者を使用する試験を使用して、同様に陽性の結果
が得られ得る。

上で記載したような試験で使用される「シクロスポリン
」の用量は、ここで以前に記述した範囲内で変化し得る
。活性成分として「シクロスポリンＪの代わりに［Ｎ　
ｖａ］　”　−「シクロスポリン」を同様または等価な
濃度で使用して、等価な結果を達成し得る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）治療有効量のシクロスポリンを対象の腸内に局所
投与することからなる、処置を必要とする対象における
腸疾患の処置方法。
（２）治療有効量のシクロスポリンを浣腸により投与す
ることからなる、処置を必要とする対象における腸疾患
のシクロスポリン療法の実施法。
（３）シクロスポリンが「シクロスポリン」である、請
求項１記載の方法。
（４）腸の自己免疫疾患の処置のためのものである、請
求項１記載の方法。
（５）炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸
炎、Ｓ状結腸炎または複合直腸Ｓ状結腸炎の処置のため
のものである、請求項４記載の方法。
（６）シクロスポリンを約０．５−約１５．０ｍｇ／ｋ
ｇの日用量で投与する、請求項１記載の方法。
（７）シクロスポリンを約２．０−約８．０ｍｇ／ｋｇ
の日用量で投与する、請求項６記載の方法。
（８）有効成分としてシクロスポリンを含む浣腸の形の
医薬組成物。
（９）有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬組
成物を含むかまたは送達する浣腸器具手段。