JPH03294254A - 光学活性シアノヒドリン類の高効率製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、アルデヒド類の不斉シリルシアノ化反応を利
用した光学活性シアノヒドリン類の製造法に関するもの
である。

この光学活性シアノヒドリン類はα　−オキシ酸やβ−
アミノアルコールの前駆体として、また合成ビレスレノ
イド中間体として、医薬、農薬など光学活性な生理活性
物質の合成においてとくに重要であり、また液晶物質の
１組成としても重要な物質である。

［従来の技術・発明が解決しようとする課８］光学活性
なシアノヒドリンについては古くから、生化学的方法あ
るいは不斉合成的方法により合成研究がされており、報
告が多々あるが、光学収率が低かったり、高価な不斉源
を消費したり、ＤＬ体の一方のみしかえられなかったり
、それぞれ欠点があり、実際に工業的に利用されるまで
にはなっていない。最近これらの問題点を解決する方法
として、光学活性酒石酸誘導体とチタン酸エステルとを
組み合わせた触媒の存在下、アルデヒドにトリメチルシ
リルシアニドを作用させることによって光学活性シアノ
ヒドリンをうる方法が提案された（特開昭６３−１５０
２５６号公報）。

しかし、この方法における触媒の調製法は、テトライソ
プロピルチタネートと酒石酸エステルを混合したのち生
成してくるイソプロピルアルコールを留去するというも
ので、高い光学収率を与えうる触媒をうるにはイソプロ
ピルアルコールの残存率を適正に制御する必要があるが
、この制御の困難さ故に再現性に問題があること、なら
びに触媒の量を基質と当量以上使用しないと生成率およ
び光学収率が大きく減少することなど種々改善すべき点
を有している。

本発明者らは、前記問題点を解決するために鋭意研究を
行なった結果、少量の触媒を使用して、再現性良く、し
かも高い化学収率および光学収率で汎用性に優れた光学
活性シアノヒドリン類をうる反応を開発することに成功
した。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、光学活性酒石酸エステル類とチタン酸エステ
ル類との配位子交換反応によってえられた光学活性配位
子を有するチタン酸誘導体とアルコールとの共存下、ア
ルデヒド類にトリアルキルシリルシアニドを作用させる
ことを特徴とする光学活性シアノヒドリン類の製造法を
提供する。

［作用および実施例］ 本発明においては、安価な光学活性酒石酸エステル類と
チタン酸エステル類との配位子交換反応によって光学活
性配位子を有するチタン酸誘導体をえ、これを不斉触媒
として用いてアルデヒド類とトリアルキルシリルシアニ
ドとを反応させることにより光学活性シアノヒドリン類
をつる。

たとえばＬ（＋）酒石酸エステルを用いてえられた光学
活性チタン酸誘導体を触媒として用いるばあいは、アル
デヒドとしてベンズアルデヒドを例にとりで示せば、つ
ぎの反応式にしたがって光学活性なシアノヒドリン類（
トリアルキルシリルエーテル）かえられる。必要に応じ
て脱シリル化してシアノヒドリンとする。

（式中、ｐｈはフェニル基、Ｒ４はアルキル基を表わす
）。

前記不斉触媒の調製法について説明すると、一般式（Ｉ
ａ）： （式中、Ｒ１およびＲ２は同じがまたは異なり炭素数１
〜２０のアルキル基またはアラルキル基を表わす）で示
される光学活性酒石酸エステル類と一般式（ＩＩ　ａ）
　： ＴＩ　（ＯＲ３）４　　　　　　　　　　（ＩＩ　ａ）
（式中、ＲＪは炭素数１〜２ｏのアルキル基またはアラ
ルキル基を表わす）で示されるチタン酸エステル類との
配位子交換反応によって一般式（１１０＋（式中、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）で示される光学活性チ
タン酸誘導体をうる。

前記光学活性酒石酸エステル類（１ａ）とチタン酸エス
テル類（ｎ　ａ）との反応においては一般式：（式中、
Ｒ３は前記と同じ）で示されるアルコールか生成するか
、本発明ではこのアルコールをほぼ完全に系外に除去す
る。

このようにしてえられたチタン酸誘導体そのものは極度
に触媒活性が低く、しかも不斉反応の立体規制力は大変
弱いものである。しかるに、このチタン酸誘導体にアル
コール類をチタン酸誘導体１モルに対して０．５〜３．
０モル２程度添加すると触媒活性が増大し、それにより
反応物（アルデヒド）の１７５モル量の触媒の使用で、
しかも室温で短時間（３時間程度で充分）に、高化学収
キしかも高い不斉収率で光学活性シアノヒドリン類をう
ろことができることが判明した。

このように本発明によって、前記特開昭６３−１、５０
２５６号公報に記載の方法では困難であった高活性触媒
の調製が簡便な操作で再現性よく行なえるようになった
とともに、当量以下の触媒量でも良好な化学収率および
光学収率で光学活性シアノヒドリン類をうることか可能
となった。

この原因は２つの観点から説明できる。一つは、酒石酸
エステルとチタン酸エステルの配位子交換反応は平衡反
応であり、生成するアルコールを完全に除かないと未反
応の触媒かラセミ生成物を同時に与えるため不斉収率か
下がる点、他の一つはアルコールを完全に除くと触媒活
性が極度に低下するため、触媒として使えない点である
。

したかって本発明においては、あとで添加するアルコー
ルの作用は大変重要である。

さらに、本発明の方法によって調製した触媒を用いると
きは、用いた酒石酸エステルの光学純度より高い純度の
光学活性シアノヒドリンをうろことが可能であるという
、際だった特徴を有しており、たとえば光学純度５０％
の酒石酸ジイソプロピルを用いたばあい、光学純度７０
？ｏの光学活性シアノヒドリンかえられる。このような
現象は不斉増殖現象といわれている（Ｎ、Ｏｇｕｎｌ、
Ｙ、ＭａｔｓｕｄａおよびＴ、Ｋａｎｋｏ　、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイーＵ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、）、　１１０巻、７８
７７頁（１９８１１を年）参照）。

前記一般式圓で示される光学活性チタン酸誘導体は、一
般式（Ｉｂ）　： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じであり、Ｍはアル
カリ金属原子を表わす）で示される光学活性酒石酸エス
テル類と一般式（ＩＩ　ｂ）　：Ｔ１（Ｊ　２（０Ｒ３
）２　　　　　　　　　（ＩＩ　ｂ）（式中、Ｒ３は前
記と同じ）で示されるチタン酸エステル類との配位子交
換反応によってもうろことができる。

一般式（Ｉａ）および（１ｂ）におけるＲ１およびＲ２
としては、たとえばイソプロピル、メチル、エチル、ｎ
−プロピルなどがあげられ、とくにイソプロピル、エチ
ルが好ましい。また、一般式（ＩＩ　ｂ）におけるＭと
しては、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子
などがあげられ、とくにナトリウム原子、カリウム原子
が好ましい。

一般式（ＩＩ　ａ）および（ＩＩ　ｂ）におけるＲ３と
しては、たとえばイソプロピル、メチル、エチル、ｎ−
プロピルなどがあげられ、とくにイソプロピル、エチル
か好ましい。

チタン酸エステル類（ＩＩ　ａ）または（Ｉｌｂ）と酒
石酸エステル類（１ａ）または（１ｂ）との反応は、有
機溶媒中で一３０〜３０℃で１〜ｌＯ時間程度行なうの
が適当である。えられた反応混合物から減圧下に溶媒お
よび生成したアルコールを除去し、さらに真空乾燥、ベ
ンゼン共沸などの手段により生成したアルコールをほぼ
完全に除去する。

チタン酸エステル類と酒石酸エステル類との使用割合は
前者１モルに対して後者０．５〜１，５モルの割合が好
ましい。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ムなどが使用できる。

このようにしてえられた光学活性チタン酸誘導体を不斉
触媒としてアルデヒド類とトリアルキルシリルシアニド
とを反応させて光学活性なシアノヒドリン類をうる。こ
の反応は有機溶媒中で前記チタン酸誘導体とアルコール
類との共存下で行なう。

本発明の方法が適用できるアルデヒド類はとくに制限さ
れないが、たとえばベンズアルデヒド、アニスアルデヒ
ド、シンナムアルデヒド、イソバレルアルデヒドなどか
あげられる。とくにベンズアルデヒド、アニスアルデヒ
ドか好ましい。

トリアルキルシリルシアニドとしては、たとえばトリメ
チルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、ｔ−
ブチルビス（メチルフェニル）シリルシアニドなどがあ
げられ、とくにトリメチルシリルシアニドが好ましい。

添加するアルコール類は、１価アルコールでも多価アル
コールでもよく、たとえばイソプロパツール、メタノー
ル、エタノールなどの脂肪族アルコール、シクロヘキシ
ルアルコール、シクロペンチルアルコールなどの脂環式
アルコール、ベンジルアルコール、β　−フェネチルア
ルコールなどの芳香族アルコール、エチレングリコール
、トリエチレングリコールなどの多価アルコールがあげ
られる。

触媒の量はアルデヒド１モルに対して通常０．１〜２モ
ルの範囲で使用される。触媒をアルデヒド１モルに対し
てＯ１１〜０．５モルという少量使用しても所期の目的
が達成される。触媒に対するアルコールの添加量は触媒
１モルに対してアルコール０．５〜３．０モル、より好
ましくは０．５〜１，５モル程度である。トリアルキル
シリルシアニドの量はとくに制限されないが、通常アル
デヒド１モルに対して１〜２モルの範囲で使用される。

反応温度は一３０〜６０℃、好ましくは一１０〜３０℃
程度であり、反応時間は０，１〜１００時間、好ましく
は１〜３０時間程度である。

反応溶媒としては、ハロゲン化アルキル溶媒（たとえば
、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エタ
ン類など）、芳香族溶媒（たとえば、ベンゼン、トルエ
ン、塩化ベンゼンなど）、脂肪族炭化水素溶媒（たとえ
ば、ヘキサン、石油エーテル、石油ベンジンなど）など
が使用でき、これらの混合液も使用可能である。

脱シリル化は、たとえば塩酸、酢酸などの酸を作用させ
ることにより、またはテトラアルキルアンモニウムフル
オライドを作用させることにより行なわれる。

以下に実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｌ（＋）−酒石酸ジイソプロピル２．８ｇ　（１，１ｓ
ｓｏｌ）をジクロロメタン　１００ｍ１に溶解した溶液
にＴｉ（ＯｉＰｒ）＋　３　ｍｌ　（１０１１１１０１
）を加えて、室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒およ
び生成したイソプロパツールを除去し、残渣にベンゼン
４０ｍ１を加えて均一溶液としたのち、減圧下に溶媒を
除去して、３０℃で２０分間真空下乾燥を行なった（こ
れを触媒Ｉとする）。

前記触媒Ｉにジクロロメタン１００　ｍｌとイソプロパ
ツール７７ｍ１　（９，８ｇｍｏｌ）を加え、均一な溶
液になるまで室温で攪拌した。この溶液を０℃に冷却し
て、トリメチルシリルシアニド３　ｍｌ（２２，５ｓｓ
ｏｌ）　、続いてベンズアルデヒド　１．０ｍ１（９，
８ｇｍｏｌ）を加えて、０℃で１９時間静置した。

ＩＮ塩酸水溶液２０　ｍｌを加えて３０分間攪拌後、酢
酸エチル５０ｍ１で生成物を抽出した。溶媒を留去後、
反応生成物のα−シアノベンジルアルコールを収率８６
％でえた。生成物の光学純度は、このものを光学活性α
−メトキシ−α　−トリフルオロメチルフェニル酢酸（
ＭＴＰＡ）とのエステルに変換したのち高速液体クロマ
トグラフィによって測定したところ、Ｄ（＋）体９１％
であった。液体クロマトグラフィーの測定条件を以下に
示す。

カラム：　ＹＭＣ社製のＹＭＣバツクドカラム＾−００
３Ｓ−５（商品名） 溶　媒：ヘキサン／酢酸エチル−１００１５（容量比） 流　　速　：　　１．Ｏｍｌ／ｓｉｎ 検　出：　　２７０ｎＩｌ＄ｉ外光 前記生成物の比旋光度は、［ａ］２２−＋４Ｌｆ！”　
（Ｃ＝　　１．１０　、ＣＨＣｌ３）であった。

なお、触ｍＷ　Ｉのみを使用した反応では生成物の光学
純度は再現性に乏しく、しかも７０％が最高であった。

実施例２ 実施例１では触媒はアルデヒドと等モル；使用したが、
本実施例では、触媒およびイソプロパツールの使用量を
アルデヒドの１ノ５モル量として、０℃で１７時間反応
させたところ、収率９゜％で光学純度８７％の生成物を
えた。

［α］習−＋　４１．６°（Ｃ−１，１０、ＣＨＣｌ５
　）　。

なお触媒１のみを使用したばあいは同じ反応条件で、収
率は０％であった。

実施例３ 実施例１において用いたしく＋）−酒石酸ジイソプロピ
ルの代わりに、光学純度５０％でＬ体過剰の酒石酸ジイ
ソプロピルを用いて触媒を調製し１実施例１と同じ反応
条件でシアノ化反応を行なったところ、光学純度７０％
でα　−シアノベンジルアルコールをえた。また、光学
純度２５％でＬ体過刺の酒石酸ジイソプロピルを用いた
ばあいは、光学純度５０％でα　−シアノベンジルアル
コールをえた。

［発明の効果］ 光学活性酒石酸エステルとチタン酸エステルから調製さ
れる光学活性チタン酸誘導体の存在下にアルデヒド類に
トリアルキルンリルシアニドを作用させて光学活性シア
ノヒドリン類をうる方法において、少口の触媒を使用し
て、再現性良く、しかも高い化学収率および光学収率で
光学活性シアノヒドリン類をうろことか可能であり、さ
らに、用いた酒石酸エステルの光学純度より高い純度の
光学活性シアノヒドリン類をうろことが可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　光学活性酒石酸エステル類とチタン酸エステル類と
   の配位子交換反応によってえられた光学活性配位子を有
   するチタン酸誘導体とアルコールとの共存下、アルデヒ
   ド類にトリアルキルシリルシアニドを作用させることを
   特徴とする光学活性シアノヒドリン類の製造法。 ２　トリアルキルシリルシアニドとしてトリメチルシリ
   ルシアニドを用いる請求項１記載の製造法。 ３　一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じかまたは異なり炭素
   数１〜２０のアルキル基またはアラルキル基を表わす）
   で示される光学活性酒石酸エステル類と一般式（IIａ）
   ： Ｔｉ（ＯＲ＾３）＿４（IIａ） （式中、Ｒ＾３は炭素数１〜２０のアルキル基またはア
   ラルキル基を表わす）で示されるチタン酸エステル類と
   の配位子交換反応によってえられる一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同じ）で
   示される化合物を光学活性チタン酸誘導体として用いる
   請求項１記載の製造法。 ４　一般式（ I ａ）におけるＲ＾１およびＲ＾２がイ
   ソプロピル基であり、一般式（IIａ）におけるＲ＾３が
   イソプロピル基である請求項３記載の製造法。 ５　一般式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じであり、Ｍは
   アルカリ金属原子を表わす）で示される光学活性酒石酸
   エステル類と一般式（IIｂ）：ＴｉＣｌ＿２（ＯＲ＾３
   ）＿２（IIｂ） （式中、Ｒ＾３は前記と同じ）で示されるチタン酸エス
   テル類との配位子交換反応によってえられた一般式（I
   II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同じ）で
   示される化合物を光学活性チタン酸誘導体として用いる
   請求項１記載の製造法。 ６　一般式（ I ｂ）におけるＲ＾１およびＲ＾２がイ
   ソプロピル基であり、一般式（IIｂ）におけるＲ＾３が
   イソプロピル基である請求項５記載の製造法。 ７　添加するアルコールとして、１価または２価以上の
   脂肪族アルコール、芳香族アルコールまたは脂環式アル
   コールを用いる請求項１記載の製造法。 ８　光学活性酒石酸エステル類として光学純度１００％
   未満のものを用い、用いた酒石酸エステル類より高い光
   学純度をもった光学活性シアノヒドリン類を製造する請
   求項１記載の製造法。