JPH03193798A - アンスラサイクリン類、その製法及びそれを含有する医薬 - Google Patents

アンスラサイクリン類、その製法及びそれを含有する医薬

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JPH03193798A
JPH03193798A JP2150674A JP15067490A JPH03193798A JP H03193798 A JPH03193798 A JP H03193798A JP 2150674 A JP2150674 A JP 2150674A JP 15067490 A JP15067490 A JP 15067490A JP H03193798 A JPH03193798 A JP H03193798A
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Claude Monneret
クロード　モネレ
Jean-Claude Florent
ジャン―クロード　フローラン
Gilbert Gaudel
ジルベール　ゾデル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は新規なアンスラサイクリン類、その製法及び
それを含有する医薬に関する。
下記−殺伐（Ａ）で示されるアンスラサイクリン類は の（Ｓ）−シス−１−Ｑ−２，４，６−トリデオキシ−
４−（トリフルオロアセタミド）−α−Ｌ−リキソ−へ
キソビラノシル）　−１，２，３，４，６，１１−へキ
サヒドロ−１，３，５，１２−テトラヒドロキシ−６，
１１−ナフタセンジオン。
２２、請求項１〜６の何れか１つによるアンスラサイク
リンを活性物質として含有することを特徴抗生物質及び
抗腫瘍剤の重要な群を構成する。この群のあるもの（例
えば、ダウノロビシン（ｄａｕｎ。
ｒｏｂｉｃｉｎ）やドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉ
ｃｔｎ）　）は各種の癌（急性白血病、胸部癌、尿路の
癌、ホジキン病等）の治療に臨床上成功裡に用いられて
いる。
しかし、これらの化合物は、顕著な細胞毒活性を有する
が、副作用特にかなりの心臓毒性によりその使用が制限
される。使用した抗生物質の服用量と関聯する心臓毒性
は、ある種の閾値から治療の中断が余儀なくされる。
従って、近年これらの化合物の治療指数を改良する多く
の努力がなされている。すなわち、心臓毒性の低減が、
体重当たりの効力の改善より重要であると思われる。
行われた改良はアグリコンに関し、全部の環（Ａ−Ｂ−
Ｃ−Ｄ）及び／又は糖に及ぶ。
アグリコンについての改良に関して、得られた生成物は
環Ｂの置換によって各種のカテゴリーに一般に分類され
る。
・６及び１１位で脱ヒドロキシ化した誘導体（ダウノル
ビシン−化合物■及びドキソルビシン−化合物■はこの
カテゴリーに属す。） ・６位でモノヒドロキシ化した誘導体（１１−デオキシ
のシリーズ） ・１１位でモノヒトミキモル化した誘導体（６−デオキ
シのシリーズ） これらのグリコシドの側鎖の、ＣＯＣＨ３およびＣ０Ｃ
ＨｔＯＨのそれぞれを、ＣＨｔＯＨ基で置換すると公知
物質と類似の抗腫瘍活性を有するがドキソルビシンと交
差耐性を示さない新しい抗腫瘍性グリコシド類に導かれ
る。
Ｆ、ホフマンラロシュ社名のヨーロッハ特許４４．９５
４号及びラボラトリーズヘキスト名のフランス特許８４
０３６３４号にはこのようなアンスラサイクリン類を含
むグリコシド類を開示しているので特に挙げられる。
糖についての改良に関しては、糖の構造とそれらの生物
学的活性の関係を決めるために多くの研究が行われてき
た。これらの研究で、糖レベルでの改良で、原料より薬
理値が大きな類似体となることがよくみられる。事実、
この改良が治療の有効用量が減少し、より顕著な抗腫瘍
活性と副作用の低下、特にダウノルビシンとドキソルビ
シンの糖、ダウノサミンの場合に心臓毒性の低下を導く
（Ｆ、ＡＲＣＨＭＯＮＥ著”Ｄｏｘｏｒｕｂｔｃｉｎ”
、Ａｃａｄｅｎｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１年を特に参照）。
提案された改良には、特に糖の４°のＣの脱酸素化があ
る（ファルミタリャ社のヨーロッパ特許００４８９６７
号参照）、この特許の発明者によれば、下記式（Ｂ）で
示した生成物３が非常に価値ある抗腫瘍活性を有する ＢＩ　　Ｒ，＝ＯＨ，Ｒ＝Ｈ（ダウノルビシン）Ｂ２　
　Ｒ，＝Ｒ＝ＯＨ（ドキソルビシン）Ｂ３　　Ｒ，＝Ｒ
＝Ｈ（ヨーロッパ特許００４８９６７号）３゛及び／又
は４゛位の炭素の位置における糖の配置を変えると（下
記式Ｃ参照）薬理学的に非常に価値のある誘導体の製造
に寄与する。
ｔ Ｒ＝　ＯＨ、Ｒ＋＝　Ｈ、Ｒｔ＝　Ｎ　ＨｔＣ５Ｒ＝Ｒ
ｔ＝　Ｈ，ＲＩ＝ＮＨｔ Ｃ４グリコシドは高い抗腫瘍活性を有し、Ｃ５デオキシ
生成物は特許の対象（カルロエルバ社：日本特許公開昭
５７−１４２９８１　、ファーミタリャ社：ベルギー特
許８９１８３７号）。式（Ｂ）と（Ｃ）の糖は３′のＣ
にアミン官能基を有しており、３’Ｃでの一級又は二級
アミン官能基（例えばダウノサミン）の存在がこれらの
物質の抗腫瘍活性に不可欠と思われる。これは特にＤＮ
Ａの取り込み工程での役割と思われる。（Ｇ、Ｌ、ＴＯ
ＮＧら、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９７９゜２２．
９１２及びＡ、ＤＩＭＡＲＣＯら、Ａｒｚ、Ｆｏｒｓｈ
、、１９７５，２５，３６８）。
ファルミタリャカルロエルバ社名の米国特許第４６８４
６２９号には、４°位にアミン官能基を有する糖含有の
ダウノルビシン又はドキソルビシン（上記式（Ｂ）参照
）から誘導されたアンスラサイクリン類が記載されてい
る。
しかし、これらのアンスラサイクリン類は、ドキソルビ
シンとの交差耐性を示す欠点がある。
本出願人は、数年前から研究を継続しており（特にフラ
ンス特許２５５１０５７号、同２５６０８７６号、同２
５６５９８２号、同２５８４４０６号及び同２５９１５
９９号参照）、新しいアンスラサイクリン類を開発し、
これらの化合物が強力な細胞毒と抗腫瘍剤である一方、
公知の物質より心臓毒性は高くないものであり、方その
製造は容易に行うことができ、良好な収率なため低コス
トである。
この発明は、下記式（１）で示されるアンスラサイクリ
ン類に関する。
式中Ｒ８は水素原子又はＣＯＲ，基（ＲｊはＣ１０，ア
ルキル基）、Ｒ９は水素原子又は沃素原子を、Ｒ５はア
ジド基、モルホリノ基、−級アミノ基、二級アミノ基Ｎ
ＨＲ，（Ｒ，はＣ０ＣＦ、基、ＣＯＣＨ３基又はフタル
イミド基）又は三級アミノ基ＮＲ７Ｒ７（Ｒｔはベンジ
ル、メチル又はアミノニトリル基）、Ｒｓは水素原子、
任意に置換されたＣｔ−Ｃ４アシル基又は任意に置換さ
れたベンジル基を表わす。
この発明によるアンスラサイクリン類は、毒性を増すこ
となくより強力な活性を示す利点を有する。またドキソ
ルビシンとの交差耐性を示さない利点も有する。
この発明は、次の工程 （１）式（１） のアグリコンを式（ｌｏ） この発明によれば、上記方法は、Ｒ３が二級アミノ基の
とき、二級アミノ官能基から保護基を除去する工程も含
む。
この発明の有利な具体例によれば、Ｘが臭素原子のとき
、グリコシド化は次の式（Ｉ）によるケーニッヒ・クノ
ール反応で行われる。
（式中Ｘは臭素原子又はＣ１″−０２’二重結合、Ｒ８
とＲ６は式（１）中の定義と同一意味）の糖でグリコシ
ド化し、 （２）アセタール環を選択的に加水分解し、（３）所望
により、Ｒ６が水素原子でない場合に、３°Ｃ位のエス
テル基を加水分解し、かつ（４）次いで所望により、４
’Ｃ位のアミン官能基をアルキル化する工程 からなることを特徴とするこの発明のアンスラサイクリ
ン類の製法に関する。
反応式 反応式 式（Ｉ）のアグリコンは、ヘキスト社名のフランス特許
出願２５６０８７６号に記載されている。
この具体例の有利なやり方によれば、アグリコン（１）
は次の反応式（ｆｆ）に従って式３の糖によってグリコ
シド化してアンスラサイクリンに変換される。
かくして、式（６）の（Ｓ）−シス−１−０−（４−ア
ジド−２，４，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−へ
キソピラノシル）　−１，２，３，４，６，１１−ヘキ
サヒドロ−１，３，５，１２−テトラヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチルナフタセンジオンが得られる。
アジド−糖（３）のプロミドは、下記式（２）％式％ ４．６−　トリデオキシ−リキソ−ヘキソピラノースし
これ自体はメチル−４−アジド−３−〇−ベンゾイルー
２．４．６−　）リゾオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノース（ＭＡＲＴＩＮら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ
、、１９８７，１６６．５９に記載）から得られるコを
ブロム化して得られる。具体的には、この（２）は、上
記文献に記載のメチルグリコシドを、硫酸と無水酢酸及
び酢酸の混合物を処理して得られ、次いでこの（２）を
ベンゼン溶液中でＨＢｒを作用させてハロゲン化誘導体
（３）が得られる。
この具体例の他の有利なやり方によれば、次の反応式■
に従って、アブリボン（１）は式（８）の糖によりグリ
コシド化してアンスラサイクリンに導かれる。
反応式■ Ｇ １ ２ 次いで、式（［２）の（Ｓ）−シス−Ｌ−Ｑ−（４−ア
ミノ−２，４，６−トリデオキシーα−Ｌ−リキソ−ヘ
キソピラノシル）　−１，２，３，４，６，１１−ヘキ
サヒドロ−１，３，５，１２−テトラヒトａキシ−３−
ヒドロキシメチル−ａ、ｔｔ−ナフタセンジオンが得ら
れる。
ブロモ−糖（８）は、Ａ、ＭＲＴＩＮ　３（Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄｒ。
Ｒｅｓ、、１９ｇ７，１６６．１９９）記載の（７）の
対応するアセチル化誘導体にＨＢｒを作用させて得られ
ろ。
この有利なやり方に従えば、上記で得られる生成物（１
２）のアルキル化すると下記式（１４）の化合物が得ら
れる。
この発明の方法の他の有利な具体例によれば、Ｘが二重
結合のとき、グリコシド化は下記の反応式（■）に従っ
てＮ−ヨードスクシンイミドの存在下で行われろ。
反応式■ ＮｌＩＣ０ＣＦ３ ５ ６ ７ ８ ９ 式（１５）のグリコールは、上記の式（７）の化合物を
弱無機酸の存在下酸加水分解し、メタンスルホニルクロ
リドとトリエチルアミンの存在下ピリジン中で撹拌して
作ることもできる。
上記のやり方に加えて、この発明が他のやり方を含むこ
とは下記の記載から明らかであろう。
より詳しくは、この発明は、新規なアンスラサイクリン
類それらの製法及び組成物、特に抗癌治療に用いるそれ
らを含有する治療用の組成物に関する。
これらの新規なアンスラサイクリン類は、下記の薬理テ
ストで詳述されるように顕著な細胞毒と抗腫瘍性を有す
る。
この発明による各種のアンスラサイクリン類で、特に価
値のある薬理効果を示す化合物を特に次に挙げることが
できる。
式（６）の（Ｓ）−シス−１−０−（４−アジド−２゜
４．６−　トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシル）　−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ
−１，３゜５．１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−６，１１−ナフタセンジオン、 式（１２）の（Ｓ）−シス−１−０−（４−アミノ−２
゜４．６−トリデオキシーα−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−
１，３゜５．１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−６，１１−ナフタセンジオン、 式（１３）の（Ｓ）−シス−１−０−（４−アミノ−２
゜４．６−トリデオキシーα−Ｌ−リキソ−へキソピラ
ノシル）　−１，２，３，４，６，１１−へキサヒドロ
−１，３゜５．１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−６，１１−ナフタセンジオン・塩酸塩、式（
１４）の（Ｓ）−シス−１−０−（３−モルホリノ−２
，４，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシル）　−１，２，３，４，６，１１−へキサヒドロ
−１，３，５，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−６，１１−ナフタセンジオン、式（１９）の
（Ｓ）−シス−１−０−（４−アミノ−２゜４．６−　
トリデオキシ−２−ヨード−α−り一タローヘキソビラ
ノシル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−
１，３，５，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−６，１１−ナフタセンジオン。
この発明は、さらにこの発明の主題である方法を行う実
施例及びそのグリコシドの治療効果を例証する実施例に
関する次の記載を参照すればより理解されるであろう。
黄色酸化水銀（０，８７ｇ、　４ｎ＋ｍｏｌ）　、臭化
第二水銀（０，２３ｇ、　０．６８ｍａ＋ｏｌ）及び分
子ふるい（４人の粉末、ｘ、ｓ９）をアグリコン１　（
１４０ｍ９．０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１
５０ｉｆ）溶液中に加えた。化合物２Ｃ１８４ｘｇまた
は０．７１　ｍｓ＋ｏｌ）から直ちに使用するために、
そのベンゼン溶液に臭化水素ガスを５分間導入し、つい
で無水ベンゼンと２回共蒸発させて製造したプロモシュ
ガ−３を前液に加えた。混合物を常温で１８１４間撹拌
し、ついで常法によりジクロロメタンで抽出した。粗製
物は、収率２５０ｘｇで、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（４：　ｔ）を
使用）で精製して、化合物４の純粋な物質２００９（ま
たは９６％）を単離した。酢酸エチルから再結晶した。
ｍｐ　１４３〜１４５°（分解） ［α］　ｏ”＋　１４８”　（ｃ　１　、クロロホルム
）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１＋）　：　２１００　（アジド）　
、　１７２５　（エステル）、１６８０（キレート化さ
れたキノン）’ＨＮＭＲδ　：８．２５（ｍ）　　と７
．７５（ｍ）　　（４Ｈ芳香族性）　、　５．５０　（
ｍ、　Ｗｌ／２＝７Ｈｚ　、　Ｈ−１）　。
５．２０（ｍ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、Ｊ’＝４Ｈｚ、Ｊ”＝３
Ｈｚ。
Ｈ−３’）、　５．００（ｍ、　Ｊ＝Ｊ’＝３Ｈｚ、　
Ｈ−１）。
４．２７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、に＜０．５Ｈｚ、Ｈ−
５’）。
３．８９（ｄ）と３．８２（ｄ）（ＡＢ、　　Ｊ＝９Ｈ
ｚ、　　ＣＨｚ−１３）　、　３．７８（ｍ、　Ｊ−３
Ｈｚ　、　Ｊ’＜０．５Ｈｚ　。
Ｈ−４°）、３．２４（ｄ）　　と２．８２（ｄ）　　
（ＡＢ、　　Ｊ＝１８Ｈ−ｚ、　ＣＨｔ　　４）、　２
．０３（ｓ、　０Ａｃ）、　１．４６（ｓ、２Ｍｅ、イ
ソプロピリデン）、１．３２（ｄ。
Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨＩ　　６’）： Ｄ　Ｃｒ　／　ＮＨｓ　ｍ／　ｚ　：　６１１　（Ｍ＋
　ＮＨ４）　。
４１４、　３９６．　２３３．　２１５．　１５５．　
１３２゜Ｒｆ；ヘキサン−酢酸エチ）Ｉ、（４：　１）
：ＯＪＯ。
元素分析：　Ｃ３ｏＨａ＋Ｏｌ０Ｎ３　（５９３，５７
）理論値：　Ｃ，６０，７０、Ｈ，５，２６，Ｎ、　７
．０８実測値：　Ｃ，６０，７５，Ｈ，５，３５，Ｎ、
　７．１０５） 化合物４　（１５０１９）のアセトン（３酎）とメタ／
　−ル（３ｘＱ）（’）　混合液中ニ酢酸２４１１２及
び水３ｘ（１を加え、５０℃に加熱し、１夜撹拌した。
酢酸エチルで抽出して粗製物１４０１ｇを生じ、ジクロ
ロメタン／メタノール（９５：５）の混液を溶出剤とし
てシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
化合物５の純物質８０Ｒ９（５７％）を単離し、酢酸エ
チルから再結晶した。
ｍｐ２１０℃ ［α］　ｏ”＋　１３６°（ｃ、ｏ、ｌ、クロロホルム
）■Ｒ；実施例！参照 ’ＨＮＭＲδ：　１３．４２　（ｓ　）と１３．１７　
（ｓ　）（ＯＨフェノール性）、Ｌ２５（ｍ）と　７．
７６（ｍ）（４Ｈ芳香族性）　、　５．５０　（ｍ、　
Ｗｌ／２−７　ＨｚＨ−１）　、　５．２０（ｍ、　Ｗ
ｌ／２＝８Ｈｚ、　Ｈ−１’）　−５，０７（ｍ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、Ｊ’＝Ｊ”＝３Ｈｚ。
Ｈ−３’）、４．２０（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ’＜０
．５Ｈｚ。
Ｈ−５’）、　　３．７１　　（ｄ　　）と３．５０（
ｄ）　　（ＡＢ、　　Ｊ＝１１Ｈｚ、　　ＣＨｔ　　　
Ｈ）　　、　　３．２０（ｄ）　　と２．５５　（ｄ　
　）（ＡＢ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＣＨｔ−４）、２．０２（
ｓ。
０Ａｃ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨｓ　　
６’）。
２．１５　１．８０（ｍ、　　４　Ｈ，ＣＨｇ　　　２
とＣＨｇ　　　２°）Ｄ　ＣＩ　／　ＮＨａ　ｍ／　ｚ
　：　５７１（Ｍ＋　ＮＨ４つ、　３５６゜２３３、２
１５（ベース　ピーク）　、　１３８元素分Ｆｒ　：　
Ｃｔ？Ｈ！？Ｎ、Ｏ，Ｏ（５３３，５１）理論値：　Ｃ
，５８，５８，Ｈ，４，９２，Ｎ、　７．５９実測値：
　Ｃ，５ｇ、６２　、　Ｈ，５，０４：　Ｎ、　７．６
５３−アセチル−４−アジド−２，４，６−）リゾオキ
シ−ヘキソピラノースブロマイド３にアグリコン（Ｈｏ
ｅｃｈｓｔ特許第２５６０８７６号）をグリコシド結合
して、アントラサイクリン　６を製造し、アントラサイ
クリン４のアセタール環を選択的加水分解して、最後に
アントラサイクリン　５の３°位炭素のエステルをけん
化した。一般的には、化合物ｌと化合物３の縮合反応は
、無水ジクロロメタン中で黄色酸化水銀、臭化第二水銀
及び分子篩の存在下で行われ、９６％の収率であった。
化合物４のアセタール環の加水分解は、アセトン−メタ
ノール混液中で、酢酸及び水を加えて行なった。
最後に、３°位炭素のエステルのけん化は、０℃で水酸
化ナトリウム水溶液中で化合物５を処理して行われた。
０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｘＱを０℃に冷却
した化合物５　（６０ｄ）のジクロロメタン（２Ｅ１２
）及びメタノール（３３＋１２）の溶液に加えた。
０℃で３時間撹拌し、ついで酢酸を滴下して中和した。
赤色に変色した後、食塩飽和溶液（２０ｉｆｆ）を加え
、ついで混合物を酢酸エチルで抽出した。
化合物６（６０１ｇ）を結晶残渣の形で単離し、メタノ
ールから再結晶した。
ｍｐ２４１〜２４２℃ ［αコｏ′。＋８３°（ｃ　、　０．０１８．メタノー
ル）［Ｒ（ＣＨＣ１３）　：　２１００（アジド）’Ｈ
ＮＭＲδ：　１３．４０　（ｓ　）と１２．４０　（ｓ
　）（ＯＨフェノール性）、　８．２２　（ｍ）と　７
．７４（ｍ）（４Ｈ芳香族性）、　５．４５（ｍ、　Ｗ
ｌ／２＝　７　Ｈｚ　、　Ｈ−７）　、　５．１７（ｄ
ｄ、　Ｊ＝Ｊ’＝＝３Ｈｚ、　Ｈ−１）。
４．１３（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ’＜０．５）Ｔｚ、
Ｈ＝５°）。
３．９８（ｍ、　　Ｈ−３’）、　　３．６５（ｄ　　
、　　Ｊ　　＝１０）　　と３．４７（ｄ　　。
Ｊ　＝ｔｏ）、　（Ａ　Ｂ　、　Ｊ　＝　１０Ｈｚ　、
　ＣＨ＊　　１３）、　３．５８（ｂ　　ｒ、　　　ｓ
、　　Ｈ−４’）　　、　　３．１６（ｄ）　　と２．
５３　　（ｄ　ＸＡＢ、　　Ｊ＝　１８．　０Ｈｚ　　
４）、　　２．１０　１．６０（ｍ、　　ＣＨ，−２’
とＣＨ，−２）、　　１．３８（ｄ、　　Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ。
ＣＨ３−６’） Ｄ　ＣＩ　／　ＮＨｓ　ｍ／　ｚ　：　５２９（Ｍ＋　
ＮＨ４つ、　３７４゜３５６、　３３８．　３２１．　
２７５Ｒｆ　　Ｏ，２２（ＣＨ＊Ｃ１，：　ＭｅＯＨ，
９５：５．　　ｖ　／　ｖ　）元素分析：　ＣｔｓＨｔ
ｓＯｅＮｓ　（５１１，４７）理論値：　Ｃ、５８，７
０、Ｈ、４，９２実測値：　Ｃ，５８，５２，Ｈ，５，
１８５％純硫酸−無水酢酸溶液０　、５ｘＱをメチル４
−アジド−３−〇−ベンゾイルー２．４．６−　トリデ
オキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（９００１９）
の酢酸（５ｘ＆）及び無水酢酸（５１１１２）の混合溶
液に加えた。この溶液を常温で２時間３０分撹拌し、つ
いでエーテルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液で洗浄した。化合物２を結晶の状態で８００１９の収
率で得た。
ｍｐ４８〜５０℃ ［α］♂０−６９°（ｃ、ｏ、２．クロロホルム）Ｉ　
Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｌｌ：　２１１０（Ｎ３）、　　
１７２２．　１０７３（エステル） ＤＣ１／ＮＨｓ　ｍ／ｚ　：２７５（Ｍ＋ＮＨ，°）。
２１５（Ｍ−６０）； ’ＨＮＭＲδ：６．０９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｈ−１）、
５．２７（ｍ、Ｊ＝　Ｉ　ＯＨｚ、Ｊ”＝５Ｈｚ。
Ｊ”＝５Ｈｚ、Ｈ−３）、３．０４（ｑ、Ｊ＝６．５゜
Ｈ−５）、３．７５（ｂ　ｒ、ｓ、Ｗｌ／２−６Ｈｚ、
Ｈ−４）、２．２０（ｍ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ’＝１０Ｈ
ｚ。
Ｊ”−３Ｈｚ、　　Ｈ−２ａ）　　、　　２．０９（ｓ
）と２．０４　（ｓ　　）（２０Ａｃ）、１．８８（ｍ
、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ’＝５Ｈｚ、Ｊ”＜０．５Ｈｚ、Ｈ
−２ｅ）、１．１９（ｄ。
Ｊ　＝６．５．　ＣＨ３−６）　。
元素分析：　Ｃ，ＯＨ，，０５Ｎ３　（２５７，２５）
理論値：　Ｃ，４６，６９，Ｈ，５，８８：　Ｎ、　１
６．３３実測値：　Ｃ，４６，７５，Ｈ，５，９５，Ｎ
、　１６．４（１実施例５　（Ｓ）−シス−１−０−（
３−０−ベンゾイル−２，４，６−）リゾオキシ−４−
（トリフルオロアセトアミド）−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノ（式９） ％式％ 銀（１，１２９，３，ｌｌｍｍｏｌ）及び分子篩（粉末
４人。
４　、８９）をアグリコン１　（４００３１９，ｌＩＩ
ｌｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０１（２）溶液
に加えた。化合物７（１，３９，３，３４ｍｍｏｌ）か
ら直ちに使用するために、そのベンゼン５０１１Ｑ中に
５分間ＨＢｒガスを通気し、無水ベンゼンと２回共蒸発
して製造したプロモシュガ−８を加えた。混合物を常温
で１８時間撹拌した後、濾過し、濾液を蒸発した。残渣
を溶出剤としてトルエン−アセトン−酢酸（９５：５：
０．２）のシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化
合物９を７００１９　（９４％）得、アセトン−ヘキサ
ンから再結晶した。
ｍｐ１２７〜１２８℃ ［α］♂’＋６７．５℃（ｃ　Ｏ，０４，クロロホルム
）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ　３）　ａｍ−’　＋　３４２０　
（ＮＨ）　、　　１７２５（エステル）、１６７０（ア
ミド）　、　１６２５と１５９０　（キノン） ’ＨＮＭＲδ：　１３．６９　（ｓ　）と１２．９２　
（ｓ　）（ＯＨフェノール性）　、　８．２７　（ｍ）
　７．７６　（ｍ）と７．５０（ｍ）（９Ｈ芳香族性）
、６．５２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＮＨ）、５．５６（ｍ
　Ｗｌ／２＝７Ｈｚ、Ｈ−１）、５．４３（ｍ、Ｊ＝１
０Ｈｚ、Ｊ’　＝３Ｈｚ。
Ｊ“’＝３Ｈｚ、Ｈ−３’）、５．０５（ｄ　ｄ、Ｊ＝
Ｊ’＝４　Ｈｚ　；　Ｈ−１’）　、　４．５０（ｑ、
　Ｊ＝６．５．　Ｊ’＜０．５．　Ｈ−５°）、４．５
２（ｍ、）（−４°”）　、　３．９２（ｄ）　　と３
．８５（ｄ）　　（ＡＢ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＣＨｔ
−１３）　　、　　３．２９（ｄ）　　と２．８９（ｄ
）　　（ＡＢ、　　Ｊ＝１８Ｈｚ、　ＣＨｔ　　ｔｏ）
　、　２．３３　２．０４（ｍ、　４Ｈ，ＣＨｌ−２と
ＣＨｌ　　２’）、　　１．５０（ｓ、　　６Ｈ，Ｍｅ
ｔ　　イソプロピリデン）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．５
Ｈｚ、ＣＨ４−６°） Ｄ　Ｃｒ　／Ｎ　Ｈｓ　：　ｍ／　ｚ　　７４３　（Ｍ
＋ＮＨ，”）　。
３７９（ベース　ピーク）： Ｒｆ：０．２０（ヘキサン−アセトン、　４：ｌ）、　
０．４７（トルエン／アセトン、９０：１Ｇ）　。
元素分析：Ｃ５ｔＨｏ４０□ＮＦ３　（７２５，６４）
理論値：　Ｃ，６１，２３，Ｈ，４，７２，Ｎ、　１．
９３実測値：　Ｃ，６１，０５，Ｈ，４，８０；　Ｎ、
　１．９０化合物９（７００ｉ９）のメタノール（４２
ｘｉ２）、酢酸（４２ｉＱ）及び水（６ｚ（２）（７）
混合溶液を４５℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルで抽
出し、クロマトグラフィーに付しジクロロメタン−メタ
ノール−酢酸（９５：５：０．５）混合液で溶出すると
原料９が３５０肩９、ついで化合物１０が３３０ｘｖ生
じた。この操作を２回行なうと化合物９の３５０Ｒ９か
ら化合物１０を１３０ｍｇ生じ、化合物１０は合計４６
０ｍ？（７０％）となった。化合物１０をメタノールか
ら再結晶した。
ｍ　ｐ　１４９〜１５２℃ ［（Ｘ　］　ｏ”１４０°（ｃ　、　０．０６２．クロ
ロホルム）’ＨＮＭＲδ：　１３．４６（ｓ）と１３．
１５（ｓＸＯＨフェノール性）、　８．２１（ａ＋）、
　７．７３（ｍ）と７．２６（＋＋＋）（９Ｈ芳香族性
）。
６．４９（ｄ、Ｊ’１ＯＨｚ、ＮＨ）、　５．５７（ｍ
、ｆｌ／２＝７Ｈｚ、Ｈ−１）。
５．３０（ｍ、Ｈ−３°）、　５．２５（ｍ、Ｉｌｌ／
２＝８Ｈｚ、Ｈ−１°）、　４．４７（ｍ。
Ｈ−４°）、　　４．４５（ｑ、Ｊ＝６．５．Ｊ’＜０
．５．Ｈ−５°）、　　３．７１（ｄ）と３．４９（ｄ
ＸＡＢ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＨｔ−１３）、　　３．２３
（ｄ）と２．６０（ｄ）（ＡＢ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｃ［１
ｔ−４）、２．６１−２．５０（ｍ）　　と　２．３１
−１．７６（ｍＸＣＨｔ−２とＣＨ，−２”） ＤＣＩ／ＮＨｓ　ｔａ／ｚ　：　７０３（Ｍ＋ＮＨ４”
）、３６５と２２５（ベースビーク）： Ｒｆ　：　０．５２（ジクロロメタン−メタノール、９
５：５） 元素分ＦｒＣ３４Ｈ３ＯＮＯｒ＋Ｆ　ｓ　（６８５，５
８）理論値：　Ｃ，５９，５６，Ｈ，４，４１：　Ｎ、
　２．０４実測値：　Ｃ，５９，２５，Ｈ，４，３８；
　Ｎ、　２．２０ドロー１．３，５．１２−テトラヒド
ロキシ−６，１１−ナフＩＮ水酸化ナトリウム水溶液６
ｘＱを０℃に冷却した化合物１０（６９０１ｇ）のジク
ロロメタン（１２０１１２）とメタノール（１６０ｘ（
２）の混合溶液に加えた。０℃で６時間冷却した後、氷
酢酸を滴下して中和した。溶液は赤色に変わる。飽和食
塩水（１０〜２０ｙ＆）を加えてジクロロメタンで抽出
する。常法で洗浄し、ＮａｔＳＯ４で乾燥した後、溶媒
を減圧上蒸発すると粗製物７００ｗｇが得られた。メタ
ノールから再結晶すると、純粋な化合物ｚが３４０ｘｇ
得られ、その母液をクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン−メタノール（９５：　５）の混合液から溶出
すると、純粋な化合物１１（Ｉ１０Ｑ）を生じ、化合物
１１は計４５０、ｗ９（７０％）であった。
ｍｐ２０６℃ ［α］ｏ”＋ｙｇ°（ｃ　、　０．０５．ジオキサン）
’ＨｆｆＭＲδ：　１３．４４（ｓ）と１３．　ｌ５（
ｓＸＯＥＩフェノール性）、　８．２３（ｓ）と７．７
４（＠Ｘ４Ｈ芳香族性）、　６．４１（ｄ、Ｊ・９Ｈｚ
、ＮＨ）、　　５．５０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｈ−１）、
　　５．２３（ｍ、Ｗｌ／２＝８Ｈｚ。
Ｈ−１’）、　４．４１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ’＜
０．５Ｈｚ、Ｈ−５’）、　４．１４（ａ＋。
Ｈ−３°とＨ−４’）、　　３．７１（ｄ）と３．５０
（ｄＸＡＢ、Ｊ４２Ｈｚ、ＣＨｔ−１３）、　　３．２
１（ｄ）と２．５８（ｄ）（ＡＢ、Ｊ＝１８１１ｚ、Ｃ
１（、−４）、　　２．５０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）と１
．８２（ｄｄ、Ｊ−１４Ｈｚ、Ｊ’　＝３Ｈｚ、ＣＨ！
−２）。
２．０１（ｄｄ、Ｊ：１４Ｈｚ、Ｊ’　□４Ｈｚ、Ｈ−
２°ｅ）、　　１．６２（ｍ、Ｈ−２°ａ）。
１．２６（ｄｊ４．５Ｈｚ、ｃＨ＝−６’　）　；Ｒｆ
　：　０．３０（ジ’）ａｏメタン−メタ／　−ル、　
９５　：　５）元素分析Ｃ＊ｔＨ＊ｅＯ９゜Ｎ　Ｆ　３
　（５８１，４９）理論値：　Ｃ，５５，７７；　Ｈ，
４，５０；　Ｎ、　２．４０実測値：　Ｃ，５５，８８
，Ｈ，４，６０，Ｎ、　２．２７アグリコン１に３−０
−ベンゾイル−４−トリフルオロアセタミド−２，４，
６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノースブロ
マイドを縮合させて式９の物質を得、アグリコン９から
保護基を除去して化合物ｌＯとし、３°−Ｃ位のエステ
ル基をけん化して化合物１１とし、最後に化合物１１の
アミノ基の保護基を除去してアントラサイクリン１２を
合成した。無水ジクロロメタン中で黄色酸化水銀、臭化
第二水銀及び分子篩の存在下、化合物ｌと化合物８とを
縮合させて、式９の物質が９４％の収率で得られた。化
合物９のアセタール環のメタノール、水及び酢酸による
加水分解、ついで化合物ｌＯの水酸化ナトリウム水溶液
によろけん化反応は最初０℃で、ついで常温で行ない、
夫々化合物１１及び化合物１２を得た。この４−アミノ
−アントラサイクリンはメタノール性塩酸溶液を加えて
塩酸塩１３の形で単離した。
プロモシュガー８は、対応するアセチル誘導体にＨＢｒ
を作用させて製造した［エイ・マーチン（Ａ、Ｍａｒｔ
ｉｎ）等、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、、　１９８
７年、１６６巻、１９９頁に記載］。
化合物１１　（２５０ｚｙ、　０．４３ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１０１（２）溶液に０．ＩＮ水酸化
ナトリウム液４０ｚ５を加え、混合物を常温で５時間撹
拌した。ついでこの混合物を５ＮＨＣ１でｐＨ４にした
。ジクロロメタンを加えた後、混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加えて中和した。
有機層を分離し、水、ついで飽和食塩水で洗浄し、最後
に減圧で蒸発した。残渣にクロロホルムとメタノール（
９：　１）の混合液（１０ｉ９）を加えて０℃に冷却し
た。この溶液をＭＣＩ含有のメタノール溶液でｐＨ３に
し、減圧で蒸発した。残渣をメタノール１ＭＱに溶かし
、エーテルを加え、塩酸塩夏３を濾取した。
ｍ　ｐ　１８５〜１９０℃ ［α］。！０−ｓ７°（ｃ　、　０．０３．メタノール
）元素分析Ｃｔ　ｓ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　Ｏｓ理論値：　Ｃ
，５７，５０，Ｈ，５，４０，Ｎ、　２．６８実測値：
　Ｃ，５７，６０；　Ｈ，５Ｊ８．　Ｎ、　２．７４５
．１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシ−６，１１
−ナフタセンジオン（式１４） 化合物１２を水素化シアノホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉ
ｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）の存在下、
２．２’−オキサビス（アセトアルデヒド）でアルキル
化して３−デアミノ−４−モルホリノアントラサイクリ
ン１４のようなアミノ基誘導体を合成した。後者（２，
２’−オキサビス（アセトアルデヒド）はオティ−（Ｏ
ＴＥＹ）等の方法により１．４−アンヒドロエリスリト
ールから製造した（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　１９６
１．２６巻、　１６７３頁参照）。
１．４−アンヒドロエリスリトール（６２０１１９）の
水溶液（１０ｉ＋Ｑ）を過沃素酸ナトリウム（６００屑
９）の存在下、常温で１２時間撹拌した。混合物に炭酸
水素ナトリウムを加えて中和し、アセトニトリルで希釈
した。濾液を化合物１２（２０ｉ＋９゜０　、０４　ａ
ｎｏｌ）の存在下アセトニトリル溶液中で撹拌し、水素
化シアノホウ素ナトリウム（１５ｘｙ）のアセトニトリ
ル−水（１：　１　ｖ／ｖ）溶液５ｘ（ｌを加えた。１
５分後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。ＣＨＣｌ＊　：Ｍｅａｌ（
（９０：１０）の混合液を用いたクロマトグラフィーに
付して化合物１４が１５ｘｇ得られた。
ｍｐ９０℃（ヘキサン） ［（Ｚ　］　ｏ”＋　６０°（ｃ　、　０．０３．テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４１５（ＯＨ）、　１６２５と
１５９０（キレート化キノン）： ’ＨＮＭＲδ：　８．２９（ｍ）と７．６８（ｍ）、　
（４８芳香族性）。
５．８３（ｂｒ、ｓ、Ｗｌ／２＝７Ｈｚ、Ｈ−１）、　
５．４３（ｄｄ、Ｈ−１’）、　４．６２（ｑ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ、Ｈ−５°）、　４．４５（ｍ、Ｈ−３°）、
　４．０２（ｍ、ＣＨｔ−１３）、　　３．７０（ｂｒ
、ｓ、ＣＨ，ＯＣＨ，）、　　３．４８（ｄ）と３．２
５（ｄＸＡＢ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、ＣＨｔ−４）、　３．１０−２．９０（
ｍ、ＣＨＪ−ＣＨｔ）、　２．６０−２．１７（ｌｌｌ
、ＣＨｔ−２とＣＨ，−２’）、　　１．５８（ｄ、Ｃ
Ｈ，−６°）ＤＣＩ／ＮＨａ　ｍ／ｚ　：　５５６　（
Ｍ　＋　Ｈ”）、　２１８２００゜元素分析ＣｅｓＨ３
ｓＮ　Ｏｌｏ　（５５５，２８）理論値：　Ｃ，６２，
２７、Ｈ，５，９９、Ｎ、　２．５２実測値：　Ｃ，６
２，７５，Ｈ，６，０８，Ｎ、　２．６１Ａ、操作法（
ＭＴＴ減少） ９６ウエルを含有するマイクロタイトレージョン　プレ
ートで、ＲＰＭＩ培地中でＬ１２１０゜Ａ３４９または
ＨＴ２９腫瘍細胞を５ＸｌＯ’／ｘＱの密度で本発明の
各アンスラサイクリンの各濃度で７２時間インキュベー
トする（３７℃、５％炭酸ガス、相対湿度＝９５％）。
対照は、培地に暴露された腫瘍細胞からなる。
４ウエルに各アンスラサイクリン濃度及び対照を入れる
。６５時間後、ＭＴＴ　（２，５ｚ９／ｚＱ。
ＰＢＳ中）５０μＱを加える。
ＭＴＴは生存細胞の存在下で減少し、不溶性の赤色ホル
マザン色素を生ずる。用いた細胞により、さらに７〜２
４時間インキュベートした後、上澄液を除く。各ウェル
にＤＭＳＯ１００μｇを加えてホルマザン色素を溶かし
、ゆっくりかきまぜる。
各ウェルについて４９２ｎｍで吸光度を測定する（多走
査式３４０ｃｃ流量光度計）。
Ｂ、結果 結果は対照から得られる吸光度に対するアントラサイク
リンとインキュベートした後の吸光度の比で表わされる
。変動係数は１５％より小さい。
その結果を、下記第１表に示す。
（以下余白） 第１表 Ａ、操作法 この試験は、ハンブルガー及びサルモン（Ｈａｓｂ−ｕ
ｒｇｅｒ＆Ｓａ１ｍｏｎ）法を用いて下記に示すように
２〜３の改良を加えて行なった。
用いた培地はマツコイ（ＭｃＣｏｙ）　５　Ａ培地で置
換した。Ｌ１２１０白血病細胞の急速な増殖のために容
器の中に置かれた細胞数は５Ｘ１０’細胞敗／容器に減
少する。
細胞を各濃度の試験物質の存在下、３７℃で１時間イン
キュベートする。ついで細胞をＭｃＣｏｙ５Ａで２回洗
浄し、ハンブルガー及びサルセン法に従つてアガロース
プレート上に置く。
この容器を炭酸ガス５％、酸素２０％の気圧及び相対温
度９５％下で５〜７日間３７℃の乾燥器に入れる。この
後、直径６０μｍ以上のコロニーを反転顕微鏡（１ｎｖ
ｅｒｓｅ　ｍ１ｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用いて計数した。
Ｂ、結果 上記第■表の結果は、未処置の対照のコロニー数に対す
る処置したＬ１２１０細胞からのコロニー数の％として
表わされる。反復実験中の変動係数は１５％以下である
。
第■表 Ａ、実験記録 Ｌ１２１０細胞の製法 ０ＢＡ２マウス（雌、１８〜２０ｇ）の体内に移植して
７日後、無菌条件下で腹水を取出す。
腹水をＰＢＳで３回洗浄し、計数し、最後に１０６細胞
／　０　、２　ｚＱになる′ようにＰＢＳで希釈する。
細胞系の維持のための細胞の転移 細胞系増殖のために０ＢＡ２マウスの腹膜内に１０＠細
胞１０．２ｘＱ　ＰＢＳを注射する。
転移は週に１度行われる。
試験のための　胞系の転移 ＰＢＳ０．２１（ｌ中１０＠細胞をＢＤＦ　ｌマウス（
雌、１８〜２０ｇ）の腹膜に注射する：各濃度の試験物
質及び対照に対して１群６匹の動物が用いられる。
Ｂ、効果の評価 ａ）薬物投与後第１白目と第５日目に動物の体重を測定
する。第５日目における２０％以上の体重の減少がこの
物質の毒性作用の指標となる。
ｂ）実験の最後（実験動物が全部死ぬかまたは実験の第
６０白目）に、第５日目で６５％以上生存している全群
の動物の平均生存時間を標準方法に従って評価した。
処置した群（Ｍ　Ｓ　Ｔ　ｔ　）及び対照群（ＭＳＴｃ
）の平均生存時間から抗腫瘍作用（Ｔ／Ｃ）は次式に基
づいて評価される。
１２５％以上のＴ／Ｃ値は顕著な抗腫瘍作用の指標であ
ると考えられる。
抗腫瘍作用を下記の第■表に示す。
第■表 ■、副腎皮膜（Ｓｕｂｒｅｎａｌ　Ｃａｐｓｕｌｅ）分
析第■表 化合物Ｉ３は、ドキソルビシンに比して投与量が約１／
ａ量で抗腫瘍作用を示す。一方、副腎分析では、上記化
合物１３は、肺腫瘍（ＬＸＦ）　、細胞系Ａ３４９及び
結腸腫瘍（ＨＴ２９）のような固形腫瘍にも効果的であ
る。その結果を第■表に示す。
以上のことから明らかなように、本発明はここに詳述さ
れた実施例、方法及び応用に限られることはない。−力
木発明は、その構成または範囲から外れることなく、当
業者により考えられる種々の変法をすべて網羅するもの
である。
（以下余白） １、事件の表示 平成　２年特許願第１５０６７４号 ２、発明の名称 アンスラサイクリン類、その製法及びそれを含有する医
薬３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　フランス、９２８００　　ブドー、テララス
名　称　　　ラボラドワール　ヘキスト代表者　ベルナ
ール　ヴイニキ ベリニ ■ ４、代理人〒５３０ 住　所　　大阪市北区西天満５丁目１−３クォーター・
ワンビル６、補正の対象

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＿１は水素原子、又は−ＣＯＲ＿４基（Ｒ＿４
    はＣ＿１＿−＿６アルキル基）、Ｒ＿２は水素原子又は
    沃素原子、Ｒ＿３はアジド基、モルホリノ基、一級アミ
    ノ基、二級アミノ基ＮＨＲ＿６（Ｒ＿６は−ＣＯＣＦ＿
    ３基、ＣＯＣＨ＿３基又はフタルイミド基）又は三級ア
    ミノ基ＮＲ＿７Ｒ＿７（Ｒ＿７はベンジル、メチル又は
    アミノニトリル基）、Ｒ＿５は水素原子、任意に置換さ
    れたＣ＿２〜Ｃ＿４アシル基又は任意に置換されたベン
    ジル基］で示されるアンスラサイクリン類。 ２、下記式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） の（ｓ）−シス−１−Ｏ−（４−アジド−２，４，６−
    トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−
    １，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−１，３，５
    ，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−６
    ，１１−ナフタセンジオンからなる請求項１によるアン
    スラサイクリン。 ３、下記式（１２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１２） の（ｓ）−シス−１−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−
    トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−
    １，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−１，３，５
    ，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−６
    ，１１−ナフタセンジオンからなる請求項１によるアン
    スラサイクリン。 ４、下記式（１３） ▲数式、化学式、表等があります▼（１３） の（ｓ）−シス−１−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−
    トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−
    １，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−１，３，５
    ，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−６
    ，１１−ナフタセンジオン塩酸塩からなる請求項１によ
    るアンスラサイクリン。 ５、下記式（１４） ▲数式、化学式、表等があります▼（１４） の（ｓ）−シス−１−Ｏ−（４−モルホリノ−２，４，
    ６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル
    ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−１，３
    ，５，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
    −６，１１−ナフタセンジオンからなる請求項１による
    アンスラサイクリン。 ６、下記式（１９） ▲数式、化学式、表等があります▼（１９） の（ｓ）−シス−１−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−
    トリデオキシ−２−ヨード−α−Ｌ−タロ−ヘキソピラ
    ノシル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−
    １，３，５，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロキシ
    メチル−６，１１−ナフタセンジオンからなる請求項１
    によるアンスラサイクリン。 ７、（１）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） のアグリコンを式（１’） ▲数式、化学式、表等があります▼（１’） （式中Ｘは臭素原子又はＣ１’−Ｃ２’二重結合、Ｒ＿
    ３とＲ＿５は式（１）中の定義と同一意味）の糖でクリ
    コシド化し、 （２）アセタール環を選択的に加水分解し、（３）所望
    により、Ｒ＿５が水素原子でない場合に、３’Ｃ位のエ
    ステル基を加水分解し、かつ （４）次いで所望により、４’Ｃ位のアミン官能基をア
    ルキル化する工程で特徴付けられる請求項１〜６の何れ
    か１つによるアンスラサイクリン類の製法。 ８、Ｒ＿３が二級アミン官能基の場合に、その二級アミ
    ン官能基から保護基を除去する工程を含む請求項１によ
    る方法。 ９、Ｘが臭素原子のときグリコシド化が次の反応式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ によるケーニッヒ・クノール反応によって行われること
    を特徴とする請求項７による方法。 １０、アグリコン１が次の反応式II ▲数式、化学式、表等があります▼ による、式３の糖によるグリコシド化でアンスラサイク
    リンに導くことを特徴とする請求項７〜８の何れか１つ
    による方法。 １１、次の反応式III ▲数式、化学式、表等があります▼ により、アグリコン１を式８の糖によりグリコシド化で
    アンスラサイクリンに導くことを特徴とする請求項７〜
    ９の何れか１つによる方法。 １２、次の反応式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ により、Ｘが二重結合のとき、グリコシド化をＮ−ヨー
    ドスクシンイミドの存在下で行うことを特徴とする請求
    項１による方法。 １３、請求項１０による方法の中間体としての下記式（
    ２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の１−Ｏ−アセチル−４−アジド−３−アセチル−２，
    ４，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース
    。 １４、請求項１０による方法の中間体としての下記式（
    ３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） の４−アジド−３−アセチル−２，４，６−トリデオキ
    シ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ−スブロミド。 １５、請求項１１による方法の中間体としての下記式（
    ８） 式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） の３−Ｏ−ベンゾイル−４−トリフルオロアセタミド−
    α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノースブロミド。 １６、請求項１２による方法の中間体としての下記式（
    １５） ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） の１，５−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンゾイル−４−トリ
    フルオロアセタミド−２，６−ジデオキシ−Ｄ−リキソ
    −ヘキセニトロール。 １７、請求項１０による方法の中間体として下記式（４
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） の（ｓ）−シス−１−Ｏ−（３−Ｏ−アセチル−４−ア
    ジド−２，４，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘ
    キソピラノシル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサ
    ヒドロ−１，３，５，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒ
    ドロキシメチル−３，１３−イソプロピリデン−６，１
    １−ナフタセンジオン。 １８、請求項１０による方法の中間体として下記式（５
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） のＳ−シス−１−Ｏ−（３−Ｏ−アセチル−４−アジド
    −２，４，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソ
    ピラノシル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒド
    ロ−１，３，５，１２−テトラヒドロキシ−３−ヒドロ
    キシメチル−６，１１−ナフタセンジオン。 １９、請求項１１による方法の中間体として下記式（９
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（９） の（Ｓ）−シス−１−Ｏ−（３−Ｏ−ベンゾイル−２，
    ４，６−トリデオキシ−４−（トリフルオロアセタミド
    ）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−１，２，３
    ，４，６，１１−ヘキサヒドロ−１，３，５，１２−テ
    トラヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３，１３−イ
    ソプロピリジン−６，１１−ナフタセンジオン。 ２０、請求項１１による方法の中間体として下記式（１
    ０） ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） の（ｓ）−シス−１−Ｏ−（３−Ｏ−ベンゾイル−２，
    ４，６−トリデオキシ−４−（トリフルオロアセタミド
    ）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−１，２，３
    ，４，６，１１−ヘキサヒドロ−１，３，５，１２−テ
    トラヒドロキシメチル−６，１１−ナフタセンジオン。 ２１、請求項１１による方法の中間体として下記式（１
    １） ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） の（Ｓ）−シス−１−Ｏ−２，４，６−トリデオキシ−
    ４−（トリフルオルロアセタミド）−α−Ｌ−リキソ−
    ヘキソピラノシル）−１，２，３，４，６，１１−ヘキ
    サヒドロ−１，３，５，１２−テトラヒドロキシ−６，
    １１−ナフタセンジオン。 ２２、請求項１〜６の何れか１つによるアンスラサイク
    リンを活性物質として含有することを特徴とする医薬組
    成物。
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