JPH01501477A

JPH01501477A - 抗葉酸剤

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Publication number: JPH01501477A
Application number: JP63500078A
Authority: JP
Inventors: スティーブンズ、マルカム　フランシス　グラハム; ジョングリフィン、ロジャー; ミーク、ミーシェル　アーン
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1989-05-25
Anticipated expiration: 2013-01-26
Also published as: JP2704747B2; ATE90673T1; DE3786256T2; GB2204867B; WO1988004293A1; GB2204867A; US4992444A; EP0290558A1; EP0290558B1; GB8728018D0; DE3786256D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１、発明の名称抗葉酸剤２、発明の詳細な説明（産業上の利用分野）本発明は抗葉酸剤に係わる。さらに詳細には、化学療法で有用な抗葉酸剤に係わる。

（従来の技術）メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）のような抗葉酸剤が、ここ数年間抗腫瘍剤として使用され、　１９５４年にはメトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎ：構造式Ｉで示す化合物、但しＲ’＝Ｃ１，Ｒ’＝Ｃ１，Ｒ″″＝ＣＨ３）が臨床試験に入っていこの抗腫瘍剤の併有する著しい毒性のため一層の臨床評価が阻まれているが、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈ−ａｍｉｎａ：構造式Ｉにおいて、Ｒ’＝Ｃ１，Ｒ″＝Ｈ１Ｒ”＝ｅｇＨｓ）および、デアミノピリミジン（ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉ−ｍｉｄｉｎｅ）が開発され、抗菌剤、抗マラリア剤として固有の種選択性を示すようになった。

メトプリンと同等またはそれ以上の先天性葉酸代謝抑制性を持つが、比較的毒性の少ない化合物が開発されるようになった。この化合物は、腫瘍、乾廚、バクテリヤ、マラリャ、トリパノゾーマ感染の処置に有効な非増殖剤として興味深いものである。

しかしながら、これらの化合物の中には、国際出願中の中間体（第１０８４７０４７４６号として公開）として開示された、アンド置換ピリミジン誘導体のようなものもある。

（発明の内容）先ず第一に、本発明は、治療用の化合物が、構造式Ｉの化合物またはその酸付加塩の形をしたもので、この構造式中、Ｒ１はアルコキシ基、またはモノまたはジ置換アミン基を、Ｒ＋′はニトロ基を、Ｒ３はアルキル基を表わすものを包含する。

本発明は、さらにその範囲内の新規な物質として。

構造式Ｉの化合物およびその酸付加塩が、その構造式中で、Ｒ１がアルコキシ、またはモノまたはジ置換アミノ基　Ｒ２がニトロ基、Ｒ３がアルキル基であるものを包含する。

本発明に基づく構造式■の化合物では、Ｒ１がアルコキシ基の場合、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ基が特に興味深く、Ｒ１がアラルコキシ基の場合、ベンジロキシ基が好ましい０本発明の場合、アミノ基は一般に１個または２個のアルキルまたはアラルキル基で置換され。

このアルキル基は好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、Ｒ１としては次のような基が特に好ましいニーＮＨＣＨ３，Ｎ　ＨＣ２Ｈ６、−Ｎ　Ｈ（ｎ　−Ｃ−Ｈｓ）　。

−Ｎ　ＨＣＨ２ＣＨＳ！　Ｐ　ｈ　、Ｎ　ＨＣＨ２Ｐ　ｈ、−ＮＣＨ。

ＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ　（ＣＨ２Ｐｈ）２．−ＮＣ２Ｈ５ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ　。

Ｒ′−１のアルキル基は、好ましい化合物中では、１〜６個の炭素原子を有し、メチル基と特にエチル基が特に興味深い。

これまで述べたように５本発明に基づく特に興味深い化合物の多くは、治療用のみに限定することなく。

下記のような特徴を持つ構造式Ｉの化合物およびその酸付加塩とも定義できる。

Ｒ’　＝置換アミノ基ニーｒ’ＪＲ，Ｒ２，ここでＲＳ！＝次の構造式ＩＢを持つアラルキル基、ここで、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ″は、それぞれ別個に。

下記のものを表わす。

水素：アルキル基；アルコキシ基；ハロ基：ニトロ基；パーフルオロアルキル基；ＣＯ２Ｒ−、（但し、Ｒ−＝水素、アルキル基、アルコキシアルキル基）または −ＣＯＮＲＩ′Ｒ’、（但し、ＲｂとＲ’＝それぞれ、同一または別個の、アルキル基を示す、）従って２本発明のもう一つの特徴としては、構造式ＩＡの化合物またはその酸付加塩である。

ここで、ｎ＝１〜８、！λ１＝水素、アルキル基、Ｒ４゜Ｒ’、Ｒ′はそれぞれ同一または別個の水素、アルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、パーフルオロアルキル基、−〇０２Ｒ＝（但し、Ｒ’　＝水素、アルキル基またはアルコキシアルキル基）、または−ＣＯＮＲ”Ｒ’（但し、Ｒ′″とＲ’　＝同一または別個のアルキル基）で、Ｒ４＝アルキル基を表わす。

構造式ＩＡで示される、本発明の好ましい化合物では、ここに示すアルキル基またはアルコキシ基のような他の基の場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し１代表的なものとしては、メチル基またはエチル基である。Ｒ１は水素、メチル基またはエチル基を、Ｒ３は既に記載したように、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で、メチル基および特にエチル基が好ましい、ある特別な領域にある。好ましい化合物では。

Ｒｏ、Ｒ’、Ｒ’″、Ｒ′″の中の少なくとも１つが水素以外であるか、および／またはＲ４、Ｒａ、Ｒ８の中の少なくとも１つが水素以外である。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ″の中の２つが、共に水素で、他の１つが水素以外の官能基である時は、前記の他の官能基は好ましい化合物では。

４位置（即ちパラ位）にくる、このＩＡの場合、ハロ置換基としては普通ふっ素か塩素で、パーフルオロアルキル基としては、普通炭素原子が１〜４個の例えば −ＣＦ、のようなものである、芳香族環に一〇〇２Ｒａがくる場合、普通４位置で、Ｒ４とＲ′Ｓは共に水素となる　Ｒ＆が水素である時には、この化合物は普通水和物または他の簡単な付加物の形をとる。Ｒ″がアルキル基である時には、メチル基とエチル基が一般には好ましく、Ｒ１がアルコキシアルキル基の場合には。

−（ＣＨ２）、−ＯＲ’となる。但し、１（ｄ＝炭素原子が１〜４個のアルキル基で、ｘ＝１または２．即ち−ＣＨ２０Ｈ２−ＯＣ２Ｈｓのようなものが好ましい。

−ＣＯＮＲＩＩＲ’基は、Ｒ”とＲ”（７）中の１つが、水素である場合、他方は炭素原子が１〜４個のアルキル基で１例えばメチル基またはエチル基となる。

この場合、一般には、ｎ＝１である。

特に興味深い構造式ＩＡの化合物としては、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’の中の少なくとも１つが水素以外の下記のものとなる。

（ａ）　＋−ｃＯＪｅ　ＨＨＥｔ　Ｍｅ　１（ｂ）　４−ＣＯ□（Ｃｌ１２）２０Ｅｔ　Ｂ　Ｂ　Ｅｔ　Ｍｅ　１（ｃ）　４−ＯＭｅ　ＨＨＥｔ　Ｍｅ　１（ｄ）４−ＯＭｅ　ＨＨＥｔ　Ｈ１（ｅ）　４−ＣＯＮＨＮｅ　ＨＩＩ　Ｅｔ　Ｍｅ　１（ｆ）　４−ＣＯＪ　ＨＨＥｔ　Ｍｅ　１（ｇ）４−ＣＩ　ＥＩ　Ｉｌｌ　Ｅｔ　Ｅ！　１（ｈ）４−Ｍｅ　ＨＨＥｔ　Ｈ１（ｉ）４−Ｆ　Ｂ　ＨＥｔ　Ｂ　１（ｊ）　４−ＯＭｅ　３−ＯＭｅｌｌｌ　Ｅｔ　ｌ’ｔ　１（ｋ）２−ＣＩ　Ｈ１１Ｅｔ　Ｈ１（１）　４−Ｃ１３−ＣＩ　ＨＥｔ　Ｈ１（ｏ＋）　２−ＯＭｅ　４−ＯＭｅ　１３−ＯＭｅ　Ｅｔ　Ｈ１（ｎ）　４−ＣＦ３ＨＥＩ　Ｅｔ　Ｈ１（ｏ）４−Ｆ　ＨＨＥｔＭｅｌ化合物（ｆ）は、普通水和物の形をとる。また、化合物（ｅ）、（１）、　（ｎ）は少なくとも特別興味深いものであり、特に化合物（］）は腫瘍処理用として興味深いものである。

本発明に基づく化合物は、一般にはニトロピリメタミン（ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）即ちＩＣを塩素を必要とするＲ１で置換することにまって調製される。

Ｒ１がアルコキシ基（またはアラルコキシ基）の場合、得られた化合物は国際出願第ＷＯ３４１０４７４［３号に公開され、中間体としてその用途が開示されたものとなる。

しかしながら、Ｒ１がモノまたはジ置換アミノ基、即ち−Ｎ　ＲＩＲ２（但し、Ｒ１とＲ２は前述のように、水素またはアルキル基またはアラルキル基のような置換基）の場合には５本発明のもう一つの特徴に基づき。

構造式ＩＣで示されるようなニトロビリメタンを、構造式Ｒ，Ｒ２ＮＨの化合物で処理することによって得られる。

この反応は溶媒追加をしないで加熱した場合に時として起こり、試薬Ｒ，Ｒ，，ＮＨは反応剤と溶媒の両方の作用をする。また、特に構造式ＩＡの化合物の調製のような別の場合には、一般にこの反応はメタノール。

エタノールまたは２エトキシエタノールのようなアルコール極性溶媒中で、さらに一般には加熱して行なわれる。

本発明の別の特徴に基づけば、構造式ＩＡの化合物は構造式ＩＣの化合物を次のような構造式ＩＤの化合物と反応させることによって調製される。ここで、ｎ、Ｒ，、Ｒ’、Ｒｅ′、　Ｒ′ハｊｉ’ｉＩ記ノ通クリチア６ある場合に、化合物ＩＤがベンジルアミンである時は、対応するベンジルアミドを、先ず非水溶液中でリチウム・アルミニウム・ハイドライドのようなハイドライドで処理し、自己還元させて調製してもよい、このベンジルアミドは、ベンゾイル・クロライドをアルキル・アミンと反応させると得られる。

本発明に基づく構造式ＩおよびＩＡの化合物の酸付加塩は、別の酸付加塩も本発明の範囲内にあるけれども、特に薬学上好ましいものである０例えば、下記のような酸から誘導される塩が好適である。：塩酸、臭素酸、ＷＬ酸、硝酸、イセチオン酸、燐酸、マレイン酸。

サリチル酸、バラ・ドルオール・スルフォン酸、酒石酸、くえん酸、ラクトビオン酸５ぎ酸、マロン酸、パントテン酸、琥珀酸、ナフタレン−２−スルフォン酸、ベンゼン・スルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、薬学的効果の点から好ましい塩はエタンスルフォン酸塩である。

この塩は、水のような極性溶媒中で、また必要なら加熱させて反応させると、酸と遊離塩基から得られる。

本発明の化合物は、１ＴｌＦ乳動物や他の生物体系中で先天性葉酸代謝（ＤＨＦＲ）を抑制し、抗腫瘍性を有することが知られている。この化合物が脂肪親和性である限り、例えば中央神経系におけるような、腫瘍および悪性疾患の極性薬剤を近付けない処理に特に興味深いものがある。また、この化合物は、抗腫瘍性、抗乾鮮性、抗菌性および抗マラリャ性に関しても興味深い。

例えば、抗腫瘍性は、複水腫瘍を有する哺乳動物の腫瘍細胞数の減少と、それに関連する生存部分中の増加を、無処理群と比較評価して行なう、抗腫瘍性は、さらに本発明に基づく化合物による下記のような処理乞無処理動物の腫瘍と対比して評価する。即ち、本発明の構造式Ｉの化合物がネズミの腫瘍ラインから、リンパ球性の白血病Ｐ　３８８．　リンパ球性白血病Ｌ　１２］０．メロンチック・メロノーマＢＩＢ、結腸３８、ＴＬＸ５リンパ種、　Ｗ３１２９骨髄腫、ウォーカ２５Ｂ１Ｍ５細網細胞肉腫に有効であるとみなされているがそれに限定されるものではない。

上述したように、本発明に基づく前記化合物は、腫瘍、乾癖、マラリャまたはトリパノゾーマおよび細菌感染の処理に興味深いものがある。従って５本発明は腫瘍または乾癖、トリパノゾーマまたはバクテリヤ性疾患を有する患者の処理法を提供するものである。この目的のために、構造式Ｉの化合物またはその酸付加塩の有効、非毒性量を適宜、経口、非経口（皮下、筋肉および静脈を含む）または局部投与すればよい、この投与は普通、例えば１日１回または数回のように。

一定期間ごとに繰り返して行なう。

本発明に基づき、これまで定義したように、構造式■の化合物の使用量は、治療哺乳動物に対して抗腫瘍剤、抗乾酊剤、抗菌剤または抗トリパノゾーマ剤として有効となるように要求されているが、勿論特別な場合には、哺乳動物を治療する診断医または診断獣医の裁量に窮極的には任され、変化する０例えば内科医のような診断医の考える因子としては、投与場所、薬剤組成、哺乳動物の体重、表面積、年齢および一般的状態、投与する特殊な塩等がある。しかしながら、適切な有効抗腫瘍剤投与量は５体重ＩＫｇ当たり約１〜７５＋ａｇの範囲内で、好ましくは体重ＩＫｇ当たり約５〜４０ｍｇであり、さらに好ましくは体重ＩＫｇ当たりｌＯ〜３０Ｂの範囲内である０例えば、毎日の治療の場合、全投与は１回投与、２〜６回までの多数回投与、または静脈注射等、それぞれの選択した方法で行なえばよい０例えば、体重７５Ｋｇの哺乳動物の場合、投与量の範囲は１日当たり約７５〜５０口！Ｉ１ｇで、代表的なものとしては普通１口約１００ｍｇである。もし不連続の多数回投与を選んだなら。

上記の構造式■の化合物的５０＋ｓｇを、１日４回、錠剤。

カプセル、液状（例えばシロップ状）または注射で投与する治療が代表的なものであろう。

これらの構造式■の化合物の活性は普通遊離塩基にあり、従って酸付加塩に関与する酸の性質はそれほど重要性がない、しかし、医薬として使用する時、これらの構造式Ｉの化合物の塩は普通、薬理学的および薬学的に受容性があるが、非薬理学的および非薬学的受容性塩は一般に遊離活性化合物、またはその薬学的受容塩の製造に簡便に使用でき１本発明の範囲から外れるものではない。

［前述の置換基を持つ構造式■の化合物とここで定義する〕本発明に基づく活性化合物は純粋化学薬品としてのみ投与されたが、この活性化合物を薬学的組成物とすることが好ましい、医薬用には１本発明の組成物は１種以上の薬学的受容性キャリヤと、また時には他の治療用成分と併用する。このキャリヤは、組成物の他の成分と共存性があり、その受容体に有害性のないという意味で薬学的受容性のあるものでなければならない。

従って１本発明はさらに前述したような置換基を有する構造式Ｉの化合物（遊離塩基または薬学的受容性のある酸付加塩の形をした）とその薬学的受容性のあるキャリヤとを包含する薬学的組成物を提供するものである。

このような組成物は、経口、直腸、局所または（皮下、筋肉または静脈を含む）非経口投与に適したものをも包含する。

この組成物は、単独投与の形で簡便に使用しても、また薬剤技術上公知の方法で調製してもよい、活性化合物を、１種以上の補助成分を構成するキャリヤと共存させる工程には、一般に凡ゆる方法が包含されている。普通、この組成物は活性化合物と液体キャリヤまたは微粉砕固体キャリヤまたはその両者と均一に十分に混合し５次いで必要なら所望の形に成形させて調製されている。

経口投与に適した本発明の組成物は、カプセル、カシュ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）、錠剤またはトローチ剤のような・別々の塊として提供され、それぞれの塊は所定量の活性化合物を含んだ粉末または粒状、またはシロップ状の水溶液または非水溶液状懸濁液として、またはエキシル。

エマルジョンまたは頓服水として提供される０錠剤は。

適当な機械で粉末状活性化合物と適当なキャリヤの混合物を成形させて作る。二とができる。

また、シロップは、活性化合物を例えば蔗糖のような砂糖の濃厚水溶液に加えて作るが、史に若干の補助成分をこれにカロえてもよい、このような補助成分としては、味付は剤、砂糖の結晶化遅延剤またはその他の成分の溶解性促進剤−一例えば、グリセリンやソルビトールのような多価アルコールー−がある。

直腸投与用組成物は、ココア・バターのような通常のキャリヤを有する生薬として提供されている。

非経口投与に適した組成物は、普通好ましくは受容者の血液と等張性の、活性化合物の無菌水による調製物よりなるものである。

前記の成分の他１本発明の組成物は１例えば軟膏剤、クリーム等が希釈剤、緩衝剤、味付は剤、結合剤、表面活性剤、濃稠剤、潤滑剤、（酸化防止剤を含む）貯蔵安定剤等から選ばれた１種以上の補助成分を包含していてもよい。

従って１本発明の別の特徴は、以上述べた置換基を有する構造式ｌの化合物とその酸付加塩を使用して、哺乳動物の抗腫瘍、抗乾癖、抗菌、抗マラリャおよび／または抗トリパノゾーマ感染の処理用に医薬を調製することも包含する。

中でも１本発明は、ここに述べたそれぞれの新規な特徴またはその組合せ会包含し１本発明の別の特徴としては以下のようなことを、原則的にではあるが排外的でなく広範に包含する。

（１）治療用または医薬用、および抗腫瘍剤、抗乾ｇ剤、抗マラリャ剤、抗菌剤、抗トリパノゾーマ剤等用の医薬調製用として以上に定義した置換基を有する構造式Ｉの化合物。

（２）以上に定義した構造式■またはＩＡの新規な化合物。

（３）以上に定義した構造式ＩまたはＩＡの新規な化合物の製造方法、およびこの方法を実施する際に得られる新規な中間体の製造工程。

（４）以上に定義した構造式ＩまたはＩＡの化合物と医学的受容キャリヤとを包含する医薬組成物。

（５）前記（４）項に定義した医薬組成物を上記の方法で製造する工程。

（好ましい実施例）以下の実施例および好ましい化合物の調製のための合成経路、手順の記載は１本発明の内容会明瞭化するものではあるが、何ら制約するものではないと解釈すべきである。

実」１例」２：２４−ジアミノ−５−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル　−６−エチル・ピリミジン　ム上土２．４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−６−エチル・ピリミジンにトロピリメタミン）１０ｇのメチルアミン水溶液（４０％、２００ｍ１）懸濁液を、４８時間環流加熱し、さらに２４時間と３６時間後にメチルアミン溶液（ｉｏＯｍｌ）を追加した。オレンジ色が徐々に広がり、出発物質の消費をＴＬＣで監視した。冷却後、水で希釈し、結晶を集め、含水Ｄ　Ｍ　Ｆで再結晶させて、オレンジ色、プリズム状の２，４−ジアミノ−５−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−エチル・ピリミジン（９，０ｇ、収率９２％）を得た。この物の融点は２６２〜２６５°Ｃ５元素分析値はＣ＝　５３．９、Ｈ＝５．９、Ｎ　＝　２９．３％で、理論値はＣ＝５４．２．　Ｈ＝　５．８、Ｎ＝２９．２％であった。

及五叢ユニ２．４−ジアミＬ二足二Ｌ４−エチルアミノ−３−ニ　ロフ　ニル　−６−エチル・ピリミジン　２ニトロピリメタミン（１０ｇ）のエチルアミン水溶液（７０％、２００ｔｌ）懸濁液を４８時間環流加熱し、さらに２４時間と３６時間後にエチルアミン水溶液を（１００ｍ１）追加した。オレンジ色が徐々に広がり、出発物質の消費をＴＬＣで監視した。冷却後、水で希釈し、結晶を集め、含水ＤＭＦで再結晶化して、オレンジ色、プリズム状の２．４−ジアミノ−５−（４−エチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−エチル・ピリミジン（９，０ｇ、収率８７％）を得た。この物の融点は２７５〜２７６℃で、元素分析値はＣ＝５５．Ｅｉ、Ｈ＝　５．９．　Ｎ＝２８．０％で、理論値はＣ＝５５．８．　Ｈ＝　８．０．’Ｎ＝２７．８％であった。

￥ＬｉＬＭｉ：２４−ジアミノ−５−４−ジメチルアミノ−３−ニトロ７　ニル　−６−エ　ル・ピリミジン　３ニトロピリメタミン（２ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ。

浴温度９４°Ｃ）に５分間以上をかけて２−アミノエタノール（０，８４ｇ）を滴下し、この混合液をその温度で一夜攪拌した。得られた深紅色の液体を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈して、４°Ｃで一夜放置し、赤色の結晶を沈降させ、これを集めて含水ＤＭＦで再結晶化して、オレンジ色、プリズム状の２，４−ジアミノ−５−（４−ジメチルアミノ−３−二トロフェニル）−６−エチルビリミジン（１，８ｇ、収率８７％）を得た。この物の融点は２５６〜２５８°Ｃで１元素分析値はＣ＝　５５Ｊ、Ｈ＝５．９゜Ｎ　＝　２７．８％で、理論値はＣ＝５５．６．　Ｈ＝　５．９．　Ｎ＝２７．８％であった。

Ｋ五■１：２４−ジアミノ−５−（４−ジメ　ルアミノ−３−ニトロフェニル　−６−エチルビリミジン　３ニトロピリメタミン（１０ｇ）のジメチルアミン水溶液（４０％、２０［１ｍ１）懸濁液を４８時間環流加熱し、さらに２４時間と３６時間後にジメチルアミン（１００ｍ１＞を追加した。オレンジ色が広がり、出発物質の消費をＴＬＣで監視した。冷却後水で希釈し、結晶を集めて、含水ＤＭＦで再結晶化し、オレンジ色、プリズム状の２゜４−ジアミノ−５−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−エチルビリミジン（７，０ｇ７収率６０％）を得た。この物の融点は２５６〜２５７°Ｃで、元素分析値はＣ＝５５．６．　Ｈ＝　５．９、Ｎ　：　２７．４％で、理論値はＣ＝５５．６．　Ｈ＝　５．９．　Ｎ＝２７．８％であった。

Ｋ五■１：ム、上ユ区二主ｌ二旦二」エニエニグｆ　／ｋ　７ユノニ３−ニトロフェニル） −６−エチルビリミジン　４ニトロピリメタミン（１０ｇ）のｎ−ブチルアミン（３０ＩＩｌｌ　）懸濁液を４Ｖｆ間環流加熱し、得られた深紅色の液を冷却後、水で希釈し５１２時間放置した。この時赤色の結晶が沈降し、これを集め、２ −エトキシエタノール水溶液で再結晶化させて、深紅色、板状の２゜４−ジアミノ−５−（４−ｎ−ブチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−エチルビリミジン（１１０口ｇ、収率９５％）を得た。この物の融点は２５２〜２５４℃で、元素分析値はＣ＝　５８．．２．　Ｈ＝　８．８．Ｎ　＝　２５．５％で、理論値はＣ＝５８．２．　Ｈ＝　６．７．　Ｎ＝２５．５％であった。

夫凰１１：ｉ５土二乏１」ノニｊ二二勤しゴ！乙区ＬＬ主ノニューニ　口フ　ニル　−６− エ　ルビリミジン　５ニトロピリメタミン（２ｇ）のベンジルアミン溶液（２０ｍｌ）を４時間煮沸し、冷却後エタノール（５０ｍ１　）中へ投入した。析出物をエーテルで洗浄し、次いで水で洗浄した後、２−エトキシエタノールで再結晶化して、赤色、マイクロプリズム状の２．４−ジアミノ−５−（４−ベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−エチルビリミシン（１，８ｇ、収率７３％）を得た。この物の融点は２５３〜２５５°Ｃで、元素分析値はＣ＝　６３．０゜Ｈ＝　５．８．　Ｎ＝２３．３％で、理論値はＣ＝８２．６．　Ｈ＝５．５、Ｎ　＝　２３．１％であった。

ｍユニ２４ユΣＬ主Ｚ二旦二工±丑二に」に上二ノチルベンルアミノー３−ニトロフェニル）ピリミジン±旦１ニトロピリメタミン（２ｇ）のＮ−メチルベンジルアミン（２０ｍｌ）溶液を４時間煮沸し、冷却後エーテル（５０ｍｌ）中に投入した。得られた析出物をエーテルで洗浄し１次いで水で洗浄した後、エトキシエタノール水溶液で再結晶化し、赤色、マイクロプリズム状の２゜４−ジアミノ−６−ニチルー５−（４−Ｎ− メチルベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）ピリミジン（２，３ｇ、収率９１％）を得た。この物の融点は２１０〜２１１℃で０元素分析値はＣ＝　６３．５、Ｈ＝　６．１．　Ｎ＝２２．３％で、理論値はＣ＝　６３．５、Ｈ＝５．８、Ｎ　＝　２２．２％であっスユ−（ニージアミノ−６−エチル−５−（４−Ｎ１石ニトロピリメタミン（２ｇ）のＮ−エチルベンジルアミン溶液（２０ｍｌ）を４時間煮沸させ、冷却後エーテル（５０ｍｌ）中に投入した。得られた析出物をエーテルと水で洗浄し、次いでエトキシエタノール水溶液で再結晶化して赤色、マイクロプリズム状の２，４−ジアミノ−６−ニチルー５−　（４−Ｎ−エチルペンシルアミノ−３−ニトロフェニル）ピリミジン（２，３ｇ、収率８６％）を得た。この物の融点は２１４〜２１６℃で１元素分析値はＣ＝８４．２．　Ｈ＝　８．２．　Ｎ＝２１．１％で、理論値はＣ＝８４．３．　Ｈ＝　８．１．　Ｎ＝２１．４％であった。

ＩＬ拠遣：１２土二之二主ムニｌ二」土二乏会之２ｋｌユノニ３−ニトロフェニル）−６二１）ｋピリミジン　８ニトロピリメタミン（２ｇ）のジベンジルアミン（２０ｍ１　）溶液を４時間煮沸し、冷却後エーテル（５０ｍｌ）中に投入した。得られた析出物をエーテルで、次いで水で洗浄した後、エトキシエタノール水溶液で再結晶化して５赤色、マイクロプリズム状の２，４−ジアミ／−５−（４−ジベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−ニチルービリミジン（１，５ｇ、収率４９％）を得た。この物の融点は１９７〜１９９°Ｃで、元素分析値はＣ＝８Ｌ６．　Ｈ＝　５．６．Ｎ＝１８．３％で、理論値はＣ；６８．７、Ｈ＝　５．７．　Ｎ＝１８．５％であった。

丸五良興：に工（七とびし午」ユ；　ルー５−　４−（±）−α−メチルベンジルアミノ− ３−：）ロフェニンリーービリミジン　９ニトロピリメタミン（２ｇ）のく±）−〇−メチルベンジルアミン（２０ｍｌ）溶液を４時間煮沸し、得られた析出物をエーテルで、次いで水で洗浄し、その後酢酸エチルで再結晶化させて、赤色、マイクロプリズム状の２．４−ジアミノ− ６−ニチルー５−　（４−（±）−α−メチルベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）−ピリミジン（２，２ｇ、収率８５％）を得た二この物の融点は２０８〜２１０℃で、元素分析値はＣ＝　８Ｌ５、Ｈ＝５．９゜Ｎ＝２２．２％で、理論値はＣ＝　８３．５、Ｈ＝５．８、Ｎ＝２２．２％であった。

及五良旦：又ニー先：≦乙Ｉ」辷ｌ：二［二≦ＬｔＪ−二に二（３二千ニド三−４−フェネチルアミノフェニル）−ピリミジン　ｌＯニトロピリメタミン（５ｇ）とフェネチルアミン（２０ｍｌ）の混合物を４時間煮沸し、冷却後エーテル（１００ｍ１　）　中に投入した。析出物をエーテルで、次いで水で洗浄し２この後エトキシエタノール水溶液で再結晶化して赤色針状の２．４−ジアミノ−６−エチル＝ｓ −（３−ニトロ−４−フェネチルアミノフェニル）−ピリミジン（４，５ｇ、収率７０％ンを得た。この物の融点は２２２〜２２５°Ｃで１元素分析値はＣ＝　６３．７、■橿＝６．２゜Ｎ　＝　２２．４％で、理論値はＣ＝　Ｅｉ３．５．　Ｈ＝　５．８、Ｎ＝２２．２％であった。

１五り且：２　４　二：、’アミノー５　（４Ｎ−メチルベンジルアミノ−３−ニトロフェニル　−６−メ　ル・ビリミ９＞工」士２．４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−６−メチル・ピリミジン（０，０１モル当呈）をＮ−メチルベンジルアミン（１５＋ｎｌ）と　１５０°Ｃで２時間加熱し、この混合物をエーテル（５０ｍｌ）中に投入し、得られた固体を集めて、エーテルで洗浄し、２−エトキシエタノール水溶液で再結晶化させた。

Ｋ五土遷：２４−ジアミノ−５−（４−Ｎ−メ　ルベンジルアミノー３−ニトロフェニル） −６−メ　ルビリミジン　エタン・スルフ　ン　１２上記の化合物のピリミジン遊離塩基（０，４ｇ）を水（５ｍｌ）中に懸濁させ、エタン・スルフォン酸（０，１３ｇ、１．１モル当量）を加えた。この混合物を、さらに水を加えながら完全に溶解するまで、静かに煮沸した。

この溶液を冷却させて、赤色の固体（０，５ｇ）を集め。

水で再結晶化して、オレンジ色の微結晶（０，４ｇ、収率７７％）を得た。この物の融点は２５３〜２５４℃（分子量測定値＝　３８４）で、　Ｃ＋ｅＨ２ｏＮ　８０２　（遊離塩基）の分子量は３６４であった。また、元素分析値はＣ：　５３．０４、Ｈ＝　５．５２．　Ｎ　＝　１７．８５％で、　Ｃ２ｔ　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　Ｓ　Ｏａの理論値はＣ＝　５３．１８．　Ｈ＝　５．４９、Ｎ　＝　１７．７２％であった。

１４および１４ａ　：２４−ジアミノ−５−４−Ｎ−メ　ルベンジルアミノー３−ニトロフェニル）− ６−エチル・ピリミジン　Ａ　１３　および２４−ジアミノ−５−（４−Ｎ−メ　ルベンジルアミノー３−ニトロフユ王ル　−６−エ　ル・ピリミジン　エタン・スルフォン酸」し１土ローこのピリミジン遊離塩基（メトベンツアブリム；ＭＢ　Ｐ　＝　ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）は、２．４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−６−エチル・ピリミジン［ニトロピリメタミン」を用いる以外は実施例１２と同じ方法で製造できる。２−エトキシエタノールからの再結晶化で収率＝９１％、融点＝２１Ｏ〜２１１°Ｃで（元素分析値はＣ＝　６３．５、Ｈ＝　８．１．Ｎ＝２２．３％で、理論値はＣ＝　６３．５、Ｈ＝５．８、Ｎ　：　２２．２％で）あった。

エタン・スルフォン酸塩を得るため、この化合物（１，０ｇ）を水（５ａ＋１）中に懸濁させ、エタン・スルフォン酸（１，１モル当量）を加えた。この混合物にさらに水を加えながら完全に溶解するまで静かに煮沸した。

得られた溶液を冷却させて、赤色の固体を集め、水で再結晶化してオレンジ色の微結晶（１，１ｇ、収率８５％）を得た。この物の融点は２４２〜２４３℃（分子量測定値は３７８）であった、　０２０Ｈ２２Ｎ　８０２　（遊離塩基）の分子量の理論値は３７８である。

及１丘長：２４−ジアミノ−６−エチル−５−４−Ｎ二（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ　−３−ニトロフェニル　−ビリミジン゛１５４−（メチルアミノメチル）安息香酸メチル＜　ｉ、ｏｅｇ、６ミリモル）、ニトロピリメタミン（１）　（８ＢＤＩｌ１ｇ、　３ミリモル）、トリエチルアミン（０，８ｎ＋１．９ミリモル）および２−エトキシエタノール（１０ｍｌ）を７２時間環流下に煮沸させた。得られた暗赤褐色の粘稠な液体をカラム・クロマトグラフ（シリカ、クロロフォルム９５％、メタノール５％）にかけ、減圧下で、溶媒を除去して、黄色、油状のものを得、石油エーテル中で粉砕してオレンジ色の固体（１９０ｍｇ）を得た。核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）および顕微鏡（ＭＳ）測定で２種の化合物の存在が認められた。この化合物をメタノール（３０＠ｌ）中で濃硫ｉＳ！（０，５＋ａｌ）と６時間環流下に煮沸し、メタノールを減圧除去し、得られた固体を１０％炭酸カリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３ｘ　５０＋ａｌ）で抽出した。得られた酢酸エチル相を芒硝で乾燥させ。

濾過して、溶媒を減圧除去し、オレンジ色の粉末（１６０ｍｇ、収率６％）を得た。この物の融点は１９８〜２００℃であり１元素分析値はＣ＝　６０．３４、Ｈ＝　５．７７゜Ｎ　＝　１８．９０％で、Ｃ２□Ｈ２４Ｎ　、０４の理論値はＣ＝Ｂ０．５５．　Ｈ＝　５．５０、Ｎ　＝　１９．２７％であった。

え五五且：２４−ジアミノ−６−ニチルー５−（４−Ｎ−４−（２−エ　キシエトキシ）− カルボニルベンジル　−Ｎ−メチルアミノ　−３−ニトロフェニル）−ピリミジン　１６４−（メチルアミノメチル）安息香！−２−エトキシエチル（１０，７ｇ　＞　、ニトロピリメタミン（３，５ｇ、　１２ミリモル）および２−エトキシエタノール（１０ｍ））を２０時間環流下で煮沸した後、溶媒を減圧除去した。得られた暗赤色の油状物をカラム・クロマトグラフ（シリカ、クロロフォルム９０％、メタノールｌＯ％）にかけ、溶媒を減圧除去した。チェチルエーテル中で粉砕し。

２−エトキシエチル・エステルの黄色の粉末（１８０ｍｇ）ン得た。この物の融点は１１４〜１１６°Ｃで１元素分析値はＣ＝　８０．５５．　Ｈ＝　６．０８．Ｎ　＝　１７．１７％で、Ｃ２８Ｈ３ｏＮ　Ｃ０５の理論値はＣ＝　６０．７３．　Ｈ＝　８．０７．　Ｎ　＝　１７．００％ｌ工土二乏１ミノ−６−エ　ルー５−　４−　Ｎ−（４−メト　ジベンジル　−Ｎ−メ　ルアミノ　−３−二トロフェニル　−ビリミジン　１７ｎ−メチル−４−メトキシベンジルアミン（４，０７ｇ。

２７ミリモル）、ニトロピリメタミン（２，０ｇ、　６．８　ミリモル）および２−エトキシエタノール（２０ｍ１　）を１２時間環流下に煮沸し、この混合物をジエチル・エーテルに投入、冷却後濾過してオレンジ色の粉末を得た。これを水で洗浄し、乾燥させて、２−エトキシエタノール水溶液で結晶化し、オレンジ色の粉末（６８０＋＋＋ｇ、収率２４．５％）を得た。

この物の融点は２０１〜２０３℃で１元素分析値はＣ＝６１、Ｃ３１、Ｈ＝　５．９７、Ｎ＝２０．４４％で、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ　８０　ａの理論値はＣ＝８１．７８、Ｈ＝　５．８８．　Ｎ　＝　２０．５９％であった。

及五五卦：２４−ジアミノ−６−エ　ルー５−　４−　Ｎ−（４−メ　ジベンジル　−アミノ　−３−ニトロフェニル　−ビリミジン　１８４−メトキシ・ベンジルアミン（３，６ｇ、　２７．２ミリモル）、ニトロピリメタミン（２，０ｇ、６．８ミリモル）および２−エトキシエタノール（１５ｍｌ＞を１２時間環流下に加熱し、得られた溶液をジエチル・エーテル中に投入して、濾過し、水で洗浄した。得られたオレンジ色の粉末を２−エトキシエタノール水溶液で結晶化して、赤色の結晶（９３０１ｎｇ、収率３５％）を得た。この物の融点は２４１〜２４２℃で１元素分析値はＣ＝８０．７［３，Ｈ＝５．７４、Ｎ　＝　２１．５９％で、Ｃ２゜Ｈ２１！　Ｎ　ｅ　Ｏ：ｉの理論値はＣ＝６０．９１．　Ｈ＝５．５８、Ｎ　＝　２１．３２％であった。

及五ｎ且：２４−ジアミノ−６−ニチルー５−４−Ｎ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル　− ベンジル　−Ｎ−メチルアミノ　−３−ニトロフェニルり二旦ユニ乏Ｚ１ユし− Ｎ−メチル−４−（メチルアミノメチル）ペンツアミド（２，５８ｇ、　１４．４ミリモル）、ニトロピリメタミン（２，１ｇ、７．２ミリモル）および２−エトキシエタノール（２５ｍｌ＞を６時間環流下に煮沸し１反応混合物を水中に投入し、玲藏庫中で冷却した。析出物を濾過し、洗浄して薄いオレンジ色の粉末（８００ｍｇ、収率２６％）２４−ジアミノ−６−ニチルー５−４−　Ｎ−４−カルボ　ジベンジル）−Ｎ−メ　ルアミノ　−３−ニトロフェニル　−ビリミジン　モノハイトレーＬ工か１メチル・エステル（０，９２ｇ、２．１１ミリモル）と苛性ソーダ（５０ＯＨ５１２，５ミリモル）をメタノール（２５ａ＋ｌ）中で１６時間環流下に煮沸し、反応混合物を室温まで冷却した後、濃塩酸を滴下して、ｐＨ−８，０とする。得られた析出物を濾過し、メタノールで洗浄してオレンジ色の粉末（７２０ｍｇ）を得た。これを水に懸濁させ、エタン・スルフォン酸（０，２１ｇ、　１．８８ミリモル）水溶液に溶かして煮沸した。冷却して得られる黄色の析出物を濾過し、水で結晶化して、黄色の粉末（４１０ｍｇ、収率４４％）を得たー、この物の融点は２４４〜２４６°Ｃで１元素分析値はＣ＝　５Ｂ、８８、Ｈ＝　５．４３、Ｎ　＝　１８．９０％で、Ｃ２１Ｈ、、Ｎ　、０５の理論値はＣ＝　５７．２７、Ｈ＝５．４５．　Ｎ＝１９、１０％であった。

及敷計■二郵：下記の化合物（２１〜２８）を方法Ａ、ＢまたはＣに従って調製した。

Ｊ　Ｒ４旦２−　旦！−旦２旦ユ且　庇（２１）　ＩＡ　２−ＣＩ　ＨＨＥｔ　ＨＩ　Ｂ（２２）　ＩＡ　４−ＣＩ　ＨＨＥｔ　ＨＩ　Ａ（２３）　ＩＡ　４− Ｃ１３−ＣＩ　ＨＥｔ　ＨＩ　Ｃ（２４）　ＩＡ　４−Ｆ　ＨＨＥｔＨＩ　Ａ（２５）　ＩＡ　４−Ｍｅ　ＨＨＥｔ　ＨＩ　Ａ（２Ｂ）　ＩＡ　３−ＯＭｅ　３ −ＯＭｅＨＥｔ　ＨＩ　Ａ（２７）　ＩＡ　３−ＯＭｅ　３−ＯＭｅ８−ＯＭｅＥｔ　ＨＩ　Ｃ（２８）　ＩＡ　４−εＦ３　ＨＨＥｔＨＩＢ方」し二Ｊ。

２．４−ジアミノ−５−（４−クロロ−３−二トロフェニル）−６−エチル・ピリミジン（＝ニトロピリメタミン；　１　）　（０，０１モル当量）を適当なベンジルアミン（１５ｎ＋１）と　１５０℃で２時間加熱する９反応混合物をエーテル（５０ｍｌ）中に投入し、得られた固体を集めて、エーテルで洗浄し、２− エトキシエタノール水溶液で結晶化した。

１琉±１ニトロピリメタミン（０，０１モル当量）、２−クロロベンジルアミン（ｌｏｍｌ）および２−エトキシエタノール（１０ｍ１）を１０時間煮沸し、得られた赤色の溶液をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、得られたオレンジ色の生成物。

ｌユ先二乏ヱ主スニ五二１に亘」ニー久ｙ」去さユぐン５ルーアミノ　−３−ニ　ロフ　ニルニＥ≦リジヒ」ユミジン［２１］を集めた（収率５５％）、この物の融点は２４３〜２４４°Ｃで、分子量測定値は３９８で、これはＣｏｇＨ１ＢＣＩＮ　ｓｏ　２の理論値と一致した。

Ｌ直上エニトロピリメタミン（０，旧モル当量）、置換ベンジルアミン塩酸塩（０，０４モル当量）、トリエチルアミン（０，０４モル当量）および２−エトキシエタノール（３０ｍｌ）をｌ口時間環流加熱した０反応混合物−をエーテル（５０＋ｅｌ）中に投入し、生成物を集めて、最初エーテルで５次いで水で洗浄した。２− エトキシエタノール水溶液から結晶化してジアミノピリジンを得た。

ｐ　の１Ｌ：Ｉは　Ａで１］ユ上よ２４−ジアミノ−５−４−（４−クロロベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル　−６−エチル・ビｕ」シ２企竺■室ロー４−クロロベンジルアミンより調製（収率７５％）。

この物の融点は２４７〜２４８°Ｃで、分子量測定値は３９８（４００）　、　Ｃ１９Ｈ１８ＣＩＮｅＯ７の理論値は分子量３９８（４００）であった、また１元素分析値はＣ＝５［３，１，Ｈ＝　４．８、Ｎ＝２１．１％で、　Ｃ＋９Ｈ＋５ＣＩＮ　８０２の理論値はＣ＝　５７．２、Ｈ＝４．７、Ｎ　＝　２１．１％であった。

ｇ　４−ジアミノ−５−４−４−メチルベンジルアミノ）−３−二トｑフェ千ｋＪ−６−エチル・ビ’）；９企（Ｌ影ロー４−メチルベンジルアミンより調製（収率８５％）。

この物の融点は２３７〜２３８°Ｃで、元素分析値はＣ＝６３、２５、Ｈ＝５．９．　Ｎ＝２２．５５％で、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ　Ｆ、０２の理論値はＣ＝　８３．４、Ｈ＝　５．８．　Ｎ＝２２．２％であった。

支工支二２乙Ｅ／−５−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−ニ　ロフェニル　−６−エチル・旦」二辷区２−しＶ上４−フルオロベンジルアミンより調製（収率６０％）。

この物の融点は２３２〜２３３℃で、分子量測定値は４２４で、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ　８０−の分子量理論値は４２４であった。また。

元素分析値はＣ＝　５９．８、Ｈ＝　５．８５、Ｎ　＝　１８．５％で、Ｃ２１Ｈ２□Ｎ６０．の理論値はＣ＝　５５．８、Ｈ＝５．９、Ｎ＝２７．８％であった。

以］ヱ１に過ユし乞法Ｊ二艷覧苅」−乱一２４−ジアミノ−５−３−二トロー４ −（４−トリフルオロメチル・　ベンジルアミノ）フェニル一一６−エチル・ピリミジン　２８（収率４０％）、この物の融点は２５３〜２５４℃で、分子量測定値は４３２で、Ｃ２ｏＨ＋ｏＮ　ｓｏ　２の理論値は４３２であった。

ｐ　の　０は　゛　Ｃで　１したよ２４−ジアミノ−５−４−（３，４−え１旦Ｐベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル　−６−十ル・ピリミジン　２３３．４−ジクロロベンジルアミン塩酸塩より調製（収率６５％）、この物の融点は２４４〜２４５°Ｃで、分子量測定値は４３３で、Ｃ１゜ＨｘｓＣＩＮｅＯ□ の分子量理論値は４３３であった。

２４−ジアミノ−５−］二」」工」よ」ニートＪメト　ジベンジルアミノ）−３ −ニトロフエ千−四工二６−エチル・ピリミジン１は２．４．８．−）リメトキシベンジルアミン塩酸塩より調製、この物の分子量測定値は４５４で、Ｃ２２Ｈ２ｅＮ８０５の分子量理論値は４５４であった。

夫五■訃：２４−ジアミノ−６ニエ去ヱＬ是二玉二」−土二−ＬＸニー４−フルオロヘン２ｋ」二、Ｎ二）世ξ／　３−ニトロフェニル）−エチル・ビリミニ、’？／Ｊ− 鈍土この化合物は、４−フルオロ−Ｎ−ベンジルアミンから出発して４−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミンを経て調製した。即ち、４−フルオロベンゾイルクロライド（２５ｇ）をメチルアミン水溶液（４０Ｗ）ｖ％、２５０ａ＋１　）に０℃で３０分以上攪拌しながら滴下する。この混合物を室温で１２時間攪拌し、容量を半分まで濃縮させ、得られた結晶析出物を集めて水で再結晶化し、無色針状のＮ−メチルベンツアミド（２４，１ｇ、収率８９．１％）を得た。この物の融点は１３１〜１３２℃であった。

リチウム・アルミニウム・ハイドライド（１０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍ１）溶液に撹拌しながら、前記の４−フルオロ−Ｎ−メチルベンツアミド（２１，８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン＜　１５０ｍ１）溶液を室温下で１時間以上をかけて滴下する。この混合物を環流下徐熱して沸騰させ、ＴＬＣ法で出発物質の存在を確認した。この混合物を冷却した後、水（１０ｍｌ）を２時間以上かけて注意しながら加え１次いで苛性ソーダの２モル溶液（３０ｍ１　）を、最後に再び水（１０ｍ１）を加え、懸濁液をさらに３０分間攪拌した後、セライトを通して固体を濾別した。濾液を減圧下に乾燥気化させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍ１）に再度溶解し、芒硝で乾燥させた後５酢酸エチルを除去して、淡黄色の油状をしたＮ−メチルベンジルアミン（１４，３ｇ　、収率７２．６％）を得、これ以上は精製しないで次の合成に使用した。

ニトロピリメタミン（２ｇ）を前記４−フルオロ−ｎ−メチルベンジルアミン（５ｇ）の２−エトキシエタノール溶液（５＋＋＋１）に加え、反応混合物ｆｔ１８０°Ｃの油槽中で１２Ｒ間攪拌加熱し、ＴＬＣ法で反応の進行を確認した。オレンジ色の混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍ１）中に投入して、４ ℃で１２時間放置し。

析出したオレンジ色の固体を集めてエーテル（３×１００ｍ１　）　で洗浄した後、水（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄して。

黄色の粉末（１，５ｇ、収率５５．６％）を得た。

得られたフルオロベンジル・ピリミジン遊離塩基を次のようにして対応するエタン・スルフォン酸塩にした。即ち、エタン・スルフォン酸（０，２４ｇ）をこの遊離塩基（０，８ｇ）の水懸濁液（１０ｍ１　）に加え、混合物を沸騰するまで加熱して溶解させた。冷却後、析出した黄色の固体を集め、水で２度再結晶化して、オレンジ色の粉末エタン・スルフォン酸塩（０，４６ｇ、収率４５％）を得た。この物の元素分析値はＣ＝　５２．０７、Ｈ＝　５．５２゜Ｆ＝３．９０、Ｎ　＝　１７．２１％で、Ｃ２２Ｈ２□Ｆ　Ｎ　、０５Ｓの理論値はＣ＝５２．１７．Ｈ＝５．３４、Ｆ　＝　３．７５、Ｎ　＝　１６．６０％であった。

これまでの実施例による化合物についてＤＨＦＲ（先天性葉酸代謝）抑制試験、Ｐ３８８白血病およびＬ　１２１０細胞に対する細胞毒性試験を”　？行なった。その中の幾つかの結果を第■〜■表に示す、また、下記の方法と材料を使用した。

Ａ　ム　の″　：抑制剤貯蔵液は、各化合物を水、０．１モル塩酸またはエタノールに溶解して最終濃度がＩ　Ｘ　１０−’モルとなるようにして作成した。これらの化合物の溶解が困難な場合には、混合物を湯浴中で４０°Ｃに加温して溶解した後、必要濃度に希釈した。どの溶液も実験の前日に調製し、使用前は４°Ｃの暗所に貯蔵した。

この貯蔵液を必要なら使用前に即時希釈して、所定の抑制剤濃度とした。さらに希釈して最終反応混合物とし、最高溶媒濃度が塩酸、エタノールについては。

それぞれ５　Ｘ　１０−’および１．　ＩＸ　１０′４モルとした。この溶媒濃度ではＤＨＦＲ性に何ら悪影響のないことが認め部分精製酵素は、ジェー・アール・ベルチノとジー・ニー・フィッシャー　（Ｊ、Ｒ，Ｂｅｒｔｉｎｏ　＆　Ｇ、Ａ、Ｆｉｓｃｂｅｒ：Ｍｅｔｈ、　Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　；　１ＢＢ４．１０．２９７）の方法に従って調製した。

即ち、２匹の雄ウィスター・ラットを殺して、肝臓を迅速に取り出し、水洗して血液を洗い落とす、この後。

凡ての手作業を４°Ｃで行なう、即ち、肝臓（３０，７ｇ　）をワーリング・ブレンダー（Ｗａｒｉｎｇ　Ｂｌｅｎｄｅｒ）に移して約８倍の水を加え（最終容量は約３００！＋１）　、混合物を３０秒間隔で２分間ホモジナイズさせ、それぞれのホモジナイジングを約２０，０ＯＯＧで、２０分間遠心分離し、ベレットは廃棄した０表面に浮いた液体を希酢ｅｔ（最初は１．０モルで、最後は０．１モル）でｐＨ−５，１に調製し。

２７．０ＯＯＧで、さらに２０分間遠心分離した後、清澄なワイン・レッドの溶液を（直径２．５ｃｍの）ビスキング管（Ｖｉｓｋｉｎｇ　ｔｕｂｉｎｇ）に移して口、旧モルの酢酸ソーダ緩衝溶液で１２時間透析した。この透析液を試験用に用いたが、もし濁っていたら、２７．　［１００Ｇで２０分間再遠心分離した。この清澄液を滅菌したプラスチックの栓付き試験管（１０ｍ１　）に移し、使用するまで一１０°Ｃに貯蔵した。

この方法で凍結貯蔵した酵素調製物は、１２か月後でもＤＨＦＲ性に著しい低下を示さなかった。

Ｂ−２＞Ｋｌ腋勿１１０．１５モルの燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝７．０　）を凡てのＤＨＦＲ試薬に使用し、オルソ燐酸２水素カリウム（１０，２１ｇ）を水（約３００ｍ１　）に溶解し、この液を苛性カリでｐｔｌ＝７．０に調節し、水で５００ｍ１に希釈して調製した。この緩衝液は菌生長を防ぐため４°Ｃに保存し、３日後には廃棄した。

２−カプトエタノール液（０，２５モル）は、２−カプトエタノール（１，７５ｍ１ンを水で溶かして　１［１［Ｊｕｌにし。

使用するまで４°Ｃの暗所に貯蔵した。

ジヒドロ葉酸塩溶液（１ｍｇ／ｍｌ、２ミリモル）は、使用直前にジヒドロ葉酸塩を０．２３モルの２−カプトエタノール液に懸濁させ、１モル苛性ソーダ液を滴下しながら完全に溶解するまで激しく攪拌する。この溶液Ｏ℃に貯蔵した。

ＮＡＤＰＨ水溶液（２ｍｇ／　ｍｌ、２．０ミリモル）は。

使用直前に調製し、０°Ｃに貯蔵する。

Ｂ−３）ｉ糾二試１５個の試験体、５個の比較体（キュベツト入り；ｃｕｖｅｔｔｅ）を同時に試験できる恒温計の付いた、セル・コンパートメントが回転するスペクトロ・フォトメーター、キャリ、−・モデル１６Ｋ　Ｏ（Ｃａｒｙ　Ｍｏｄｅｌ　１６ＫＣ）を用いて光電式測定を行なった６反応速度をパリアン・モデルＧ２５００（Ｖａｒｉａｎ　Ｍｏｄｅｌ　Ｇ２５００）チャート式記録計を用いて記録させ、チャート速度が毎分１　ｃｍ、フルスケールの偏差が吸収単位の１７ｔｏ、キュベツトはｌＯ秒間隔で同期させて読み取りを行なった。試験にはプラスチック製の使い捨てのキュベツトを使用した。

試験は次のようにして実施した。即ち、ＮＡＤＰＨ（０，１ｍ１）と酵素調製物（０，１ｍ１）を燐酸塩緩衝液（全容量１．９＋ａｌ）中、３０°Ｃで５分間保持し、ジヒドロ葉酸塩（０，１ｍ１）を加えて反応を開始させ、　３４０ｎｍの吸収帯の減少を追跡監視した。併行試験は、抑制剤０、　Ｊｕｌを有する反応混合物を必要濃度に調製し。緩衝液の量を調節してジヒドロ葉酸塩添加後最終容量が２ｍｌとなるようにした。

比較用キュベツトはＮＡＤＰＨ緩衝液、適当な抑制剤、ジヒドロ葉酸塩を含むが、酵素は含まないものを作成した。（Ａ表参照）Ａ表：　ＤＨＦＲ試皺；試験に使用した試繋、抑制剤および酵素の祉（ｍｌ）　（ａｌ）　（ｍｌ）　（ｍｌ）　（ｍｌ）　（ｍｌ）無抑制剤酵素　０．１　０．１　１．７　−−　０．１　２．０比較例　０．１−−１．７　０．１　０．１　２．０（注１　ａ）　ＩＸＩＧ−４モル最終濃度（飽和）。

ｃ）　ｌＸｌ０−’モル最Ｉ！！２度。

酵素活性は、経過時間による吸収の変化の勾配からめ、これを無抑制剤酵素を１００％として任意の単位で表わした。抑制剤が存在するとき観察された活性の低下は無抑制剤酵素活性を１００として１％で１表示した。

ＤＨＦＲに対する活性は、最初は、最終抑制剤濃度を２．５Ｘ　１０−１′モルとして２回づつ測定した。しかし、この濃度では、抑制が５０％以下となる化合物では無効となるように思われ、残存抑制剤の１５０を測定し、抑制剤活性を４種の抑制剤濃度について繰り返して最低を示すことを確かめた。なお、Ｉ　５１Ｊは先の４種の抑制剤濃度について国土で決定した。

抑制定数（Ｋｉ）決定用に用いた化合物は、抑制剤活性を１０種の抑制剤濃度について２度の最低値からめた以外は前記と全く同じ方法で行なった。この測定で適当なＫｌをＢ領域分析法により決定した。ニス・ウニバーとジェー・エム・ホワイトレー（Ｓ、Ｗｅｂｂｅｒ　＆Ｊ、Ｍ、Ｗｈｉｔｅｌｅｙ；Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、、１９８５．　２３６゜６８１）は、ジヒドロ葉酸塩の０．２マイクロモル（Ｊ）のに、値をに、の計算に採用している。

第１表と第１表に幾つかの結果を示した。

第１表；　ラット肝ｆｆ１ＤＨＦＲ−の抑制効果Ｒ’　Ｒ″　溶媒　１　ａｕ（ｐＭ）メトキシ　Ｎｏ、　Ｂ　Ｏ，１８エトキシ　Ｎｏ、　Ｂ　Ｏ，１４ｎ−ブトキシ　ＮＯ，ＩＡ　Ｏ，０６メチルアミノ　Ｎｏ、　Ｂ　Ｏ，１５ジメチルアミノ　Ｎｏ、　Ｂ　Ｏ，２５エチルアミノ　Ｎｏ、ｌ　Ｂ　Ｏ，１６ｎ−ブチルアミノ　Ｎｏｔ　Ｂ　Ｏ，１７ヘンジルアミ／　Ｎｏ２　Ｂ　０．０１Ｎ−メチルベンジルアミノ　Ｎｏ、　Ｂ　Ｏ，０１Ｎ−エチルベンジルアミノ　Ｎｏ、　Ｂ　Ｏ，０２メトプリン（Ｒ’−Ｒ′−ＣＩ、　Ｅｔ−Ｍｅ）　−− ８０，１０（注）　溶媒；　Ａ＝水。

Ｂ＝０．１モル塩酸、第ｎ表；　ラット肝１ｊ！ＤＩ−ＩＦＲに対する選ばれたジアミノピリジンＤＨＦＲ抑制剤の動力学的データＲＩＲ’　Ｋｉ　（ｎｌＪ）ｎ−ブチルアミノ”　Ｎｏｗ　Ｏ，１９±０．０５−ｎ−ブトキシ　Ｎｏ、、　０．０８　±０．０６Ｎ−メチルベンジルアミノ　Ｎｏ５ｌ　０．００９±０．００２Ｎ−エチルベンジルアミノ　Ｎｏ、　０．０４　±０．０３メトプリン（Ｒ’４１１−ＣＩ、　Ｅｔ−Ｍｅ）　Ｎ　Ｏ、ｚｏ、　１２　±０．０４（注）　ａ）　９５％信頼限界。

ｂ）　エタン・スルフォン酸塩で試験。

座　における　ｍネズミのＬ　１２１０白血病細胞の培養を、ＲＰＭ１１Ｂ４０媒体（２５ミリモルのヘパリンとＬ−グルタミン酸を包含）および１０％馬血清（スコツトランド、ペスレーのギブコ社製）中に懸濁させて行なった。細胞は７２時間毎に１０’ 株／ｍｌづつ機械的に接種し、計測は適当な濃度の薬剤を用いて３７°Ｃで７２時間（飽和湿度の空気中炭酸ガス５％以下で）前化させながら行なった。一般に。

細胞数の増加を無抑制剤の細胞数に対する自分率で表わした。第ｍ表にその結果を示す、また、別の結果を第■表に示す。

第ｍ表；　選ばれたジアミノピリジンのＬ　１２１０！９１胞に対するＵ宣虫細胞澤性Ｒ’　Ｒ’　Ｉ　Ｃｂｏ（＄１１）”’ｎ−ブチルアミノ　Ｎｏ、ｏ、２ベンジルアミノ　Ｎｏｔ　＜０．００１（注）　ａ）　７２時間後のａｔ泡数を無処理の５０％にするのに必要な薬剤濃度。

バ」　スクリーニングネズミのＰ３８８リンパ球性白血病に対するＬｉｔ！！予備スクリーニングの結果を次の第Ｖ表に示す。

第■表；　ラット肝緘の先天性葉酸代謝およびＬ＋２１０細胞に対する新しいジアミノピリミジンの試験管中での活性化金物　Ｒ’　Ｒ’　（Ｒ１′ｗＲ’−Ｂ）　Ｉ　６−Ｉ　Ｋ　＋　Ｉ　Ｃｂ。

（ＲＪ−Ｅｔ）　（Ｍ）　＋Ｍ）　（Ｍ薯ＬＩ２１０細胞）（＋５）　Ｍｅ　４ −ＣＯ２Ｍａ　ｌＸｌ０リ　−−ＩＸｌ［ｌ−’（１６）　Ｍｅ　４−Ｃ０５ｌ（ＣＨ２）ｔＯＥｔ　１．５ＸＩＱ−’　−−４ＸＩＯ−”（１７）　Ｍｅ　４ −ＯＭｅ　３．８ＸｌＯ−’　１．６ＸＩＯ−’　７ＸＩロ１（１８）　Ｈ４− ＯＭｅ　２．ｌＸｌ０−”　８．８ＸＩＯ−”　５ＸｌＯ−’（１９）’　Ｍｅ　４−４−Ｃ０ＪＩＥ　９．ｌＸｌ０−”　３．５ＸＩＯ−”　２．５Ｘｌ［＋ −”（２０）　Ｍｅ　４４０ｓ＝Ｈ（Ｂ−０）　ＩＸＩＱ−”　４．０ＸＩＯ− ”　１．５Ｘ１０−’メトプリ：／　−−ｌＸｌ０−’　１．２ＸＩロー１ｔｌ　＋＋第ｖ表、Ｐ３８８白血病に対するジアミノピリミジンＯ）抗ｕｍ性−さらに実験を進めて、化合物（１９）、　（２０）、　（２３）。

（２５）および（２８）のネズミのＭ　５０７［３細網細胞肉腫に対するＵ予備試験の結果を第■表から第Ｘ表に示す。

投与ｍ−（不投与）　５２２　１０６２　１８２２　２７４０　１００（注）＊：　第２４日後の測定価＝測定値／不投与（＝Ｔ／Ｃ）。

ＮＭ＝測定不能。

（ｍｇ／Ｘｇ／日）　１２　１６　２０　２４　Ｔ／ＣＸ１００−５０　ＮＭ　ＮＭ　ＮＭ　ＮＭ　＜８２５　ＮＭ　ＮＭ　ＮＭ　ＮＭ　＜８３．１２５　２１６　４９８　８５８　１１７３　４８−一（小段Ｊ＋３　５１１　１０００　２０８８　２４８３　１００（！！瘍接秘後の経過日数）（曹ｇ／Ｋｇ／日）　１２　１６　２０　２４　Ｔ／ｃＸＩｏｏ”２５　ＮＭ　１８０　４２８　５１４　２０１２．５　ＮＭ　１９８　３８５　６４１　２４６．２５　ＮＭ　２７０　７０４　１０９９　４４３．１２５　２３８　５９６　１５８１　１８８１　７６−−（不投与）　５１１　１０００　２０８８　２４８３　１００（＃＠瘍接杓後の経過日数）（ｗｇ／Ｋｇ／日）　１２　１６　２０　２４　Ｔ／ＣＸ１００−２５　ＮＭ　ＮＭ　、ＮＭ　ＮＭ　＜８１２．５　ＮＭ　ＮＭ　ＮＭ　２８５　１２８．２５　ＮＭ　ＮＭ　ＮＭ　４５４　２０３．１２５　ＮＭ　２９１　８２７　９４８　４Ｏ−−（不投与）　５１１　１０００　２０８６　２４８３　１００国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】（１）構造式１を有し、遊離塩基またはその酸付加塩の形で、治療用的使用される化合物であって、Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１＝アルコキシ、アラルコキシまたはモノまたはジ置換アミノ基、Ｒ２＝ニトロ基、およびＲ３＝アルキル基、であることを特徴とする化合物。（２）特許請求の範囲第１項に記載の、活性治療物質として使用される化合物であって、Ｒ１＝１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基ベンジロキシ基であるアラルコキシ基、または−ＮＲ１Ｒ２で示される置換アミノ基（但し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、またはそのアルキル部分が１〜６個の炭素原子よりなるアラルキル基であるが、Ｒ１とＲ２の両方が水素とはならない）、であることを特徴とする化合物。（３）特許請求の範囲第１項に記載の、活性治療物質として使用される化合物であって、Ｒ１＝−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＯＢｕｎであることを特徴とする化合物。（４）特許請求の範囲第１項に記載の、活性治療物質として使用される化合物であって、Ｒ１＝−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＢｕｎ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＭｅＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）２、−ＮＥｔＣＨ２Ｐｈ、または−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈであることを特徴とする化合物。（５）特許請求の範囲第１項または第２項に記載の、活性治療物質として使用される化合物であって、Ｒ１＝−ＮＲ１Ｒ２（但し、Ｒ１＝水素またはアルキル基、Ｒ２＝下記の構造式ＩＢを有するアラルキル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〈但し、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、パーフルオロアルキル基、−ＣＯ２Ｒｍ（但し、Ｒｍ＝水素またはアルコキシアルキル基）、または−ＣＯＮＲｂＲｏ（但し、ＲｂとＲｏ＝それぞれ同一または異なるアルキル基）〉）であることを特徴とする化合物。（６）構造式Ｉを有し、遊離塩基またはその酸付加塩の形の化合物であって、Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１＝アラルコキシ基、またはモノまたはジ置換アミノ基、Ｒ２＝ニトロ基、および、Ｒ３＝アルキル基であることを特徴とする化合物。（７）特許請求の範囲第６項に記載の化合物であって、Ｒ１がベンジロキシ基であることを特徴とする化合物。（８）特許請求の範囲第６項に記載の化合物であって、Ｒ１＝−ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基、（但し、Ｒ１およびＲ２＝それぞれ独立に水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはそのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基であるが、Ｒ１とＲ２の両方が水素とはならない）であることを特徴とする化合物。（９）特許請求の範囲第６項に記載の化合物であって、Ｒ１＝−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＢｕｎ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＭｅＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）２、−ＮＥｔＣＨ２Ｐｈ、または−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈであることを特徴とする化合物。（１０）構造式ＩＡを有し遊離塩基またはその酸付加塩の形の化合物であって、ＩＡ▲数式、化学式、表等があります▼ｎ＝１〜６、Ｒ１＝水素またはアルキル基、Ｒ４，Ｒｂ，Ｒ６＝それぞれ同一または異なる、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、パーフルオロアルキル、−ＣＰ２Ｒａ（但し、Ｒａ＝水素、アルキルまたはアルコキシアルキル基）、または−ＣＯＮＲｂＲｃ（但し、ＲｂとＲｃ＝それぞれ同一または異なるアルキル基）Ｒ３＝アルキル基であることを特徴とする化合物。（１１）特許請求の範囲第５項または第１０項に記載の化合物であって、さらに下記の条件（ａ）アルキル基として、またはアルコキシ基のような他の官能基の一部分として存在する時アルキル基が１〜６個の炭素原子よりなること、（ｂ）アルキル基として、またはアルコキシ基のような他の官能基の一部分として存在する時アルキル基の中の少なくとも幾つかがメチル基またはエチル基であること、（ｃ）Ｒ１が水素、メチル基またはエチル基であること、（ｄ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６基の中の２個が、それぞれ水素で、水素以外の、芳香族環上にある３番目の官能基が４（パラ）位にあること、（ｅ）存在する、ハロ置換基が、ふつ素または塩素であること、（ｆ）存在する、パーフルオロアルキル基が１〜４個の炭素原子よりなること、（ｇ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の１個が−ＣＯ２Ｒａで、他の２個がそれぞれ水素であること（ｈ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が−ＣＯ２Ｈで、この化合物が水和物または他の付加物の形であること、（ｉ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が−ＣＯ２Ｍｅまたは−ＣＯ２Ｅｔであること、（ｊ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が−ＣＯ２（ＣＨ２）ｘ−ＯＲｄで、ｘ＝１または２、Ｒｄ＝１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であること、（ｋ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｅｔであること、（ｉ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が−ＣＯＮＨＲｂＲｃ（但し、ＲｂとＲｃの中の１個が水素で、他方が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基）であること、（ｍ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が−ＣＯＮＲｂＲｃで，ｎ＝１であること、（ｎ）Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が水素以外のものであること、（ｏ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも１個が水素以外のものであること、（ｐ）Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の中の少なくとも２個が塩素であること、の中の少なくとも１つを有することを特徴とする化合物。（１２）特許請求の範囲第１項から第１１項のいずれか１項に記載の化合物であって、アルキル基Ｒ３が１〜６個の炭素原子を有することを特徴とする化合物。（１３）特許請求の範囲第１２項に記載の化合物であって、Ｒ３がメチル基またはエチル基であることを特徴とする化合物。（１４）構造式ＩＡを有し、遊離塩基またはその酸付加塩の形の化合物であって、置換基が下記のグループＩＡ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ４Ｒ６Ｒ８Ｒ３Ｒ１ｎ（ａ）４−ＣＯ２ＭｅＨＨＥｔＭｅ１（ｂ）４−ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＥｔＨＨＥｔＭｅ１（ｃ）４−ＯＭｅＨＨＥｔＭｅ１（ｄ）４−ＯＭｅＨＨＥｔＨ１（ｅ）４−ＣＯＮＨＭｅＨＨＥｔＭｅ１（ｆ）４−ＣＯ２ＨＨＨＥｔＭｅ１（ｇ）４−ＣｌＨＨＥｔＨ１（ｈ）４−ＭｅＨＨＥｔＨ１（ｉ）４−ＦＨＨＥｔＨ１（ｊ）４−ＯＭｅ３−ＯＭｅＨＥｔＨ１（ｋ）２−ＣｌＨＨＥｔＨ１（ｌ）４−Ｃｌ３−ＣｌＨＥｔＨ１（ｍ）２−ＯＭｅ４−ＯＭｅ６−ＯＭｅＥｔＨ１（ｎ）４−ＣＦ３ＨＨＥｔＨ１（ｏ）４−ＦＨＨＥｔＭｅ１の中のいずれか１つに相当することを特徴とする化合物。（１５）特許請求の範囲第６項に記載の化合物であって、この化合物が下記のグループの中のいずれか１つであることを特徴とする化合物。（１）２，４−ジアミノ−５−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６ −エチル・ビリミジン、またはその酸付加塩、（２）２，４−シアミノ−５−（４−エチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６ −エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（３）２，４−ジアミノ−５−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロフェニル）− ６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（４）２，４−ジアミノ−５−（４−ｎ−ブチルアミノ−３−ニトロフェニル） −６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（５）２，４−ジアミノ−５−（４−ベンシルアミノ−３−ニトロフェニル）− ６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（６）２，４−ジアミノ−６−エチル−５−（４−Ｎ−メチルベンシルアミノ− ３−ニトロフェニル）−ピリミジン、またはその酸付加塩、（７）２，４−シアミノ−６−エチル−５−（４−Ｎ−エチルベンジルアミノ− ３−ニトロフェニル）−ピリミジン、またはその酸付加塩、（８）２，４−ジアミノ−５−（４−ジベンジルアミノ−３−ニトロフェニル） −６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（８）２，４−ジアミノ−６−エチル−５−（４−（±）−α−メチルベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）−ピリミジン、またはその酸付加塩、（９）２，４−シアミノ−６−エチル−５−（３−ニトロ−４−フェネチル・アミノフェニル）−ピリミジン、またはその酸付加塩、（１０）２，４−ジアミノ−５−（４−Ｎ−メチルベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−メチル・ピリミジン，またはその酸付加塩、（１１）２，４−ジアミノ−５−（４−Ｎ−ベンシルメチルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−メチル・ピリミジン／エタン・スルフォン酸塩、（１２）２，４−ジアミノ−５−（４−Ｎ−メチルベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）− ６−エチル・ピリミシン、またはその酸付加塩、（１３）２，４−シアミノ−５−（４−Ｎ−メチルベンジルアミノ−３−ニトロフェニル）−６−エチル・ピリミジン／エタン・スルフォン酸塩、（１４）２，４−ジアミノ−６−エチル−５−｛４−［Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−ニトロフェニル｝−ピリミジン、またはその酸付加塩、（１５）２，４−シアミノ−６−エチル−５−（４−｛Ｎ−［４−（２−エトキシエトキシ）−カルボニルベンシル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−ニトロフェニル）−ピリミジン、またはその酸付加塩、（１６）２，４−ジアミノ−６−エチル−５−｛４−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−ニトロフェニル｝−ピリミジン、またはその酸付加塩、（１７）２，４−ジアミノ−６−エチル−５−｛４−［Ｎ−（４−メトキシベンシル）−アミノ］−３−ニトロフェニル｝−ピリミジン、またはその酸付加塩、（１８）２，４−ジアミノ−６−エチル−５−（４−｛Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−ニトロフェニル）−ピリミジン、またはその酸付加塩、（１９）２，４−ジアミノ−６−エチル−５− ｛４−［ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−ニトロフェニル｝−ピリミシン／１水和物。（２０）２，４−ジアミノ−５−［４−（２−クロロベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（２１）２，４−ジアミノ−５−［４−（４−クロロベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−６−エチル・ピリミシン、またはその酸付加塩、（２２）２，４−ジアミノ −５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−６ −エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（２３）２，４−ジアミノ−５− ［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（２４）２，４−ジアミノ−５−［４−（４ −メチルベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（２５）２，４−ジアミノ−５−［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−６−エチル・ピリミシン、またはその酸付加塩、（２６）２，４−ジアミノ−５−［４−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）−３−ニトロフェニル］−６−エチル・ピリミシン、またはその酸付加塩、（２７）２，４−シアミノ−５−［３−ニトロ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）フェニル１−６−エチル・ピリミジン、またはその酸付加塩、（２８）２，４−ジアミノ−６−エチル−５−（４−｛Ｎ−［４−フルオロベンジル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−ニトロフェニル）−ピリミジン、またはその化合物。（１６）特許請求の範囲第１項から第１５項のいずれか１項に記載の化合物であって、さらに前記化合物が下記のグループから選ばれた酸の付加塩であることを特徴とする化合物。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、イセチオン酸、燐酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルオールスルフォン酸、酒石酸、くえん酸、ラクトピオン酸、ぎ酸、マロン酸、バントテン酸、蓚酸、ナフタレン−２−スルフォン酸、ベンゼン・スルフォン酸、メタン・スルフォン酸、エタン・スルフォン酸。（１７）特許請求の範囲第１項から第１５項のいずれか１項に記載の化合物（但し、Ｒ１＝モノまたはジ置換アミノ基、−ＮＲ１Ｒ２〈但し、Ｒ１とＲ２＝水素または前記のごときアルキルまたはアラルキル基〉）を製造する方法であって、ＩＣ▲数式、化学式、表等があります▼構造式ＩＣの化合物のようなニトロピリメタミンと、構造式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物とを反応させる工程を包含することを特徴とする化合物の製造方法。（１８）特許請求の範囲第１７項に記載の化合物（但し、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはそのアルキル基部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル基）を製造する方法であって、ニトロピリメタミン（ＩＣ）と化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨとの間の反応が、溶媒を付加せず加熱によって推進されることを特徴とする化合物の製造方法。（１９）特許請求の範囲第５項、第１０項または第１１項のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、構造式がＩＣの化合物、ニトロピリメタミンと、ＩＣ▲数式、化学式、表等があります▼構造式がＩＤの化合物ＩＤ▲数式、化学式、表等があります▼（但し、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ前に定義済）との反応工程を包含し、この反応が極性溶媒中で加熱下に推進されることを特徴とする化合物の製造方法。（２０）特許請求の範囲第１７項または第１９項に記載の方法であって、前記化合物Ｒ１Ｒ２ＮＨまたは構造式ＩＤの化合物がベンジルアミンであり、相応するベンジルアミドを、例えばリチウム・アルミニウム・ハライドのようなハライド出処理することによって、還元して調製されることを特徴とする化合物の製造方法。（２１）特許請求の範囲第２０項に記載の方法であって前記ベンジルアミドが、ベンゾイル・クロライドとアルキル・アミンの反応によって調製されることを特徴とする化合物の製造方法。（２２）特許請求の範囲第１項から第１６項のいずれか１項に記載の化合物であって、哺乳動物治療用の抗腫瘍剤、抗乾癬剤、抗菌剤、抗トリパノソーマ剤または抗マラリヤ剤として使用されることを特徴とする化合物。（２３）特許請求の範囲第２２項に記載の化合物であって、薬剤および製薬的に受容性のある酸付加塩の形であることを特徴とする化合物。（２４）特許請求の範囲第２２項または第２３項に記載の化合物であって、哺乳動物投与用に作られた単位投与形状を有することを特徴とする化合物。（２５）特許請求の範囲第２２項または第２３項に記載の化合物であって、薬剤的に受容性のあるキャリヤまたはベヒクルと組合せられていることを特徴とする化合物。（２６）活性化合物として、特許請求の範囲第１項から第１６項のいずれか１項に記載の化合物を遊離塩基または薬剤的に受容性のある酸付加塩の形で、それと薬剤的に受容性のあるキャリヤと共に包含することを特徴とする医療用薬剤組成物。（２７）特許請求の範囲第２６項に記載の薬剤組成物の調製方法であって、前記方法が、前記活性化合物を１種以上の補助成分を構成する前記キャリヤと組合わせることを特徴とする薬剤組成物の調製方法。（２８）特許請求の範囲第１項から第１６項のいずれか１項に記載の化合物を薬剤として有効で、毒性のない量と薬剤補助薬とを包含することを特徴とする医薬調製物。（２９）特許請求の範囲第１項から第１６項のいずれか１項に記載の化合物を、投与単位１個当たり薬剤として有効で毒性のない量包含することを特徴とする、哺乳動物治療用の抗腫瘍剤、抗乾癬剤、抗菌剤、抗トリパノソーマ剤または抗マラリヤ剤として治療効果を有する投与単位形状をした医薬調製物。（３０）特許請求の範囲第１項から第１６項のいずれか１項に記載の化合物を、抗腫瘍、抗乾癬、抗菌、抗トリパノソーマ、抗マラリヤ的に有効な量包含することを特徴とする抗腫瘍、抗乾癬、抗菌、抗トリパノソーマまたは抗マラリヤ治療用医薬組成物。（３１）特許請求の範囲第１項から第１６項のいずれか１項に記載の化合物の、哺乳動物の腫瘍、乾癬、菌、マラリヤおよび／またはトリパノソーマ感染の治療用医薬組成物の製造への応用。