JPH01283224A - 抗高血圧の組み合わせ調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のアルキル−アミノアルコキシ−フェ
ニル、−ナフチルまたは−インドリル誘導体並びにある
種のピリダゾジアゼピンを含む、高血圧の処置に適した
、製薬上の組み合わせ調合物に関する。本発明を要約す
れば、式 ２式％） のβ−遮断薬（ｂｌｏｃｋｅｒ）並びに式のピリダゾジ
アゼピン これらの式中、 Ｒ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は特許請求の範囲
第１項記載の意味を有する、 を含む製薬上の組み合わせ調合物は、心拍数を増加させ
ることなしに血圧を低下させる顕著な活性を有し、そし
てそれ故、高血圧及びその結果として生じる障害の制御
または予防に有用である。

上述のフェニル、ナフチル及びインドリル誘導体は公知
のβ−遮断薬である。それらは、なかんずく、顕著な抗
高血圧活性を示し、そしてすべての程度のひどさの高血
圧の処置において使用することができる。

同様に、上述のピリダゾジアゼピンはまた、高血圧の処
置に適した公知のＡＣＥ抑制剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
）である；それらは、心拍数を増加させることなしに血
圧を低下させる活性を有する（ドイツ公開特許明細書３
３１７２９０参照）。

β−遮断薬とＡＣＥ抑制剤の同時投与は、既に科学的な
文献中に述べられている。アメリー（Ａｍｅｒｙ）らは
、臨床科学（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）、飢
、４４１ｓ−４４４ｓ（１９８１）中で、カプトプリル
（ｃａｐｔｏｐｒ　ｉ　ｌ）によって高血圧を処置され
た患者において、プロプラノロルの付加的な投与によっ
て一層の血圧の低下を達成することができたことを報告
している。

しかしながら、この発見をそれ以降−認することはもは
やできなかった。かくして、例えば、マグレガー（Ｍａ
ｃＧｒｅｇｏｒ）らは、心臓血管薬理学会誌（Ｊ。

ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏ’ｇｙ）、７．５８２−３８７（１
９８５）において、彼らの研究においては、カプトグリ
ルによって長期間の間にわたって処置された患者への付
加的なプロブラノロルの投与は血圧の一層の低下をもた
らさなかったことを報告している。血圧の一層の低下が
存在しないことの考えられる説明として、著者らは、多
分β−遮断薬とＡＣＥ抑制剤は、−少なくともある程度
−同じ作用機構、即ち、レニン　アンギオテンシン（ａ
１ｇｉ□ｔｅｎｓｉｎ）システムの抑制を有し、その理
由で組み合わせの治療の場合には付加的な効果を期待す
ることさえできないと述べている。それ以来科学的な集
団の中ではこの意見が広まり　［ニール（Ｅｕｒ）、　
　Ｊ　、タリフ（Ｃ１ｉｎ）、ファーマス（Ｐｈａｒｍ
ａｃ）　０、煕、２２９−２３５（１９８７）参照］そ
してそれ故高血圧の場合にはβ−遮断薬とＡ、ＣＥ抑制
剤の組み合わせた治療は今日においてさえ推奨すること
ができない［心臓血管薬理学会誌、９、付録、３．２−
５（１９８７）参照］。

出来る限りすべての患者がそれに反応し、その投与が同
時に心拍数を増加させることなく血圧を低下させ、そし
てそれにおいては個々の成分の投薬量が減少しかつ単一
の治療において必要とされる投薬量の場合には時折現れ
る望ましくない副作用を抑制するこ七ができる、製薬上
の組み合わせ物を提供する必要がある。

本発明の範囲においては、本発明に従ったβ−遮断薬と
ＡＣＥ抑制剤との組み合わせ物の投与によって、単一の
治療の場合よりもかなり多い患者がこの処置に反応し、
そして二つの個々の成分の血圧低下の性質が加算的であ
るばかりでなく部分的には相乗的でさえあり、それ故二
つの個々の成分の効果的な投薬量を減らすことができる
ということを確立することができる。加えて、同時に活
性の期間もまたかなり長くなるということは予測するこ
とができなかった。

従って、本発明による抗高血圧の組み合わせ物は以下の
利点を有する： ｌ、この治療に反応する患者の数がかなり増加する； ２、投与されるべき活性物質の量が減少する＝３、望ま
しくない副作用がなくなるかまたは大幅に減少する： ４、心拍数に影響がない； ５、活性の期間が長くなり、そして ６、効力の均一な経過が達成される。

それ数本発明は、一般式 ％式％） 式中、 Ｒは、低級−アルケニルオキシ、低級−アルコキシ−低
級−アルキル、アミノカルボニル−低級−アルキルまた
は低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキ
ルによって随時置換されていてもよいフェニル、あるい
はナフチル、インドリルまたはジヒドロキシテトラヒド
ロナフチルを表す、 のβ−遮断薬並びに一般式 式中、 Ｒ１はアリール−低級−アルキルを表し、Ｒ２及びＲ３
は各々水素または低級−アルキルを表し、そして Ｒ４及びＲ５は各々水素を表すかあるいは一緒にオキソ
基を表す、 のピリダゾジアゼピンを含み、その際これらの活性物質
がそれらの遊離塩基、それらの水和物またはそれらの製
薬上使用できる塩のいずれかの形で存在する、高血圧の
処置のための新規な製薬上の組み合わせ調合物に関する
。

本明細書中で使用される“低級″という語は、１−４の
炭素原子を有する残基を指す。

アリール−低級−アルキル中のアリール残基は、ハロゲ
ン（即ち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、低級−
アルキル、低級−アルコキシ、トリフルオロメチル、フ
ェニルなどによって一置換または多置換されていてよい
フェニル基である。アリール−低級−アルキル基の例は
、ベンジル、４−クロロベンジル、２−フェニルエチル
、３−フェニルプロピル、３−（４−クロロフェニル）
プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、４
−フェニルブチルなどである。

β−遮断薬対ピリダゾジアゼピンの重量比は、使用され
るβ−遮断薬及びピリダゾジアゼピンに依存する重量比
に関して、遊離塩基に関して好都合には、約１５：１な
いし５００：ｌ、好ま、シ＜はｌ：ｌないし５０：ｌ、
特にｌ：１ないし５：１となる。

好都合には、本組み合わせ物によって投与されるべき投
薬量は、一日あたり５−３２０ｍｇのβ−遮断薬及びｌ
−５ｍｇのピリダゾジアゼピンである。一般に、日毎に
投与されるべきβ−遮断薬及びピリダゾジアゼピンの総
量は最大３２５ｍｇである。もし水和物または製薬上使
用できる塩が使用されるならば、上の値は適宜変更され
ねばならない。

それ数本発明の目的は以下の通りであるニー式■のβ−
遮断薬と式ＩＩのピリダゾジアゼピンの組み合わせ物； 一式■のβ−遮断薬と式ＩＩのピリダゾジアゼピンを含
む製薬上の調合物ニ 一式■のβ−遮断薬と式ＩＩのビリダゾジアゼビンの混
合物をガレヌス製剤の（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投薬形態
にすることを有して成る、製薬上の調合物の製造； 一病気、特に循環系の障害の制御または予防のための、
殊に心拍数を増すことなしの、高血圧及びその結果とし
て生じる障害例えば心不全の制御または予防における、
式１のβ−遮断薬と式゛　　ＩＩのピリダゾジアゼピン
の組み合わせ物の、そして、それぞれ、式■のβ−遮断
薬と式ＩＩのピリダゾジアゼピンを含む製薬上の調合物
の、使用 特に適当なβ−遮断薬は、式■においてＲがα−ナフチ
ル、インドール−４−イル、２−アリル−オキシフェニ
ル、４−メトキシエチルフェニル、４−アミノカルボニ
ルメチル、４−イソプロピルオキシエチルオキシメチル
フェニルまたは６，７−シヒドロキシー５゜６．７．８
−テトラヒドロナフト−１−イルを表す式Ｉのものであ
る。式１においてＲがσ−ナフチル、インドール−４−
イル、２−アリル−オキシフェニル、４−アミノカルボ
ニルメチルまたは４−イソプロピルオキシエチルオキシ
メチルフェニルを表す式■のβ−遮断薬が殊に適当であ
る。

プロプラノロル及びビンブロロルが、式Ｉのβ−遮断薬
の群からのもっとも適当な代表例である。

特に適当なピリダゾジアゼピンは、式■において　Ｒ１
がアリール−低級−アルキルを表し、Ｒ２が低級−アル
キルを表し、Ｒ３が水素を表し、そしてＲ４及びＲ５が
各々水素を表すかあるいは一緒にオキソ基を表す、式Ｉ
Ｉのものである。

殊に適当なピリダゾジアゼピンは、式■において　Ｒ１
がフェニル−低級−アルキルを表し　Ｒ２が低級−アル
キルを表し、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ６が水素を表す、
式ＩＩのものである。

９（Ｓ）−［１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−７エ
ニルプロビルアミノ］オクタヒドロ−ＩＯ−オキソ−６
Ｈ−ピリダゾ［Ｒ２−ａ］　［１，２］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸（本明細書中では以後シラザプリル
（ｃ　ｉ　１ａｚａｐｒ　ｉ　１　）と呼ぶ）が式ＩＩ
のピリダゾジアゼピンの群からのもっとも適当な代表例
である。

本発明によるもっとも好ましい組み合わせ物は、シラザ
プリルとビンプロロルとの組み合わせ物であり、それは
これらの二つの活性物質の特性である以下の性質を有す
る：　　　　゛ −類似の薬物動態学のプロフィール、即ち高い生物利用
性及び長い排出半減期； −長い活性期間（即ち毎日−回だけの投薬）；−二つの
活性物質のそれらの各々の薬理学上のターゲットに関す
る高い特異性； ｍ＝つの活性物質の高い効能並びに遊離塩基の経口投薬
を基にした大体等しい効力。

上記の理由のために、これらの二つの活性物質、シラザ
プリル及びビソプロロルは、固定された組み合わせ物の
形での治療上の使用に特によく適している。

好ましくは、プロプラノロルとビソプロロルは製薬上使
用できる塩として存在し、一方シラザプリルは製薬上使
用できる塩または水和物として存在する。概して、本組
み合わせ物中では、プロプラノロルは塩酸塩として存在
しそしてビソプロロルはフマル酸塩として存在し、そし
てシラザプリルは対応する一水和物または臭酸塩の形で
存在する。好ましくは、β−遮断薬対ビリダゾジアゼピ
ンの重量比は、プロプラノロルとシラザプリルの組み合
わせ物においては遊離塩基を基にして約２０：１ないし
５０：１であり、そして（ソプロロルとシラザプリルの
組み合わせ物においては約１：１ないし５：１である。

本発明による組み合わせ物によって、心拍数を増すこと
なしで同時に良好な適合性及び低い毒性でもって、規則
的なそして長く続く血圧の低下を低い活性物質投薬量に
よってもたらすことができる。

二つの個々の成分の活性と比較して、本発明による組み
合わせ物の有利な、少なくとも加算的な血圧低下活性並
びにこれに対する患者の好ましい反応は、以下に述べる
シラザブリルとプロプラノロルとの組み合わせ物を用い
た二つの人体実験試験において示すことができる。これ
らの試験はペニス改訂のヘルシンキ宣言に合致して実施
された。

Ａ）試験に先立って試験に対する書面の同意を与えた６
人の健康な男性のボランティアが、二重盲検法に従って
実施され、そして各々７日間続き、処置の個々の相の各
々の間に〉７日の休止を導入した、以下の４相の処置か
ら成るこの４法クロスオーバー研究に参加した： （１）偽薬プラス偽薬 （２）２．５ｍｇのシラザプリルプラス偽薬（３）１２
０ｍｇのプロプラノロルプラス偽薬（４）２．５ｍｇの
シラザプリル　プラス　１２０ｍｇのグロプラノロル ボランティアの誰もか健康上の危険を被らないようにす
るために、研究の開始の前に各々のボランティアから病
歴を確認しそして彼らに以下の制御（ｃｏｎｔｒｏｌｓ
）と関連した一般の検診を行った二ＥＣＧ（１２誘導（
ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎｓ））並びに血液の、肝臓のそし
て腎臓の機能の臨床検査。もっとも重要な臨床検査のパ
ラメーターもまた、処置の個々の相の間の休止の始めと
終わりに各々の場合において検査したがいかなる種類の
異常性も示さながっｌこ。

ボランティアには、各々の場合において、試験段階Ｏな
いし６において断食することを要求した、即ち、彼らに
は前の晩から食へす、飲まずそして喫煙しないことを要
求した。５分間の休息の休止の後で座らせなから心臓収
縮期の（ｓｙｓｔｏｌ　ｉＣ）及び心臓拡張期の（ｄｙ
ａｓｔｏｌｉｃ）血圧及び脈拍を測定した。その後、ボ
ランティアは朝食を取ることができ、そして監督の下に
１００ｍ１の生水で彼らに薬物を投与し、そして彼らを
家に送り返した。試験日７にボランティアは同様に断食
した：しかしながら、検査は１５°起きた上体のリクラ
イニング位置で実施した。各々の場合においてリクライ
ニング位置での１５分の休息の休止の後で、時間−２，
１１２，６，８及び２４時間の時点て血圧及び脈拍を測
定した。

７日の期間の間に標本の最小血漿濃度の場合に実施され
た測定は、種々の薬物の間に実質的な差異がないことを
示したが、第７日には明確に見える異なった効果を観察
することができた。

プロプラノロルによる単一の治療の場合には、約７ｍｍ
Ｈｇの心臓収縮期の及び心臓拡張期の血圧の減少並びに
約８心拍／分の心拍数の減少が起きた。

シラザプリルによる単一の治療の場合には、心臓収縮期
の及び心臓拡張期の血圧は、プロプラノロルによる単一
の治療の場合とはとんと同じたけ落ちた（約７ｍｍＨｇ
）か、心拍数は約５心拍／分だけ増加した。プロプラノ
ロルとシラザブリルによる組み合わせた治療の場合には
、血圧は、二つの成分の個々の投与の場合よりももっと
強く落ち、そして血圧の平均極大の低下は約１５ｍｍＨ
ｇとなった。さらにまた、処置の日７においては、血圧
の強い低下を錠剤摂取の８時間以上後にわたって観察す
ることができる。組み合わせ治療の場合には、心拍数は
低下も増加もしない。

上で述べられた人体実験試験において得られる血圧に関
して得られた結果を以下の表に編集する。

第７試験日における心臓収縮期の血圧値（ｍｍＨｇ）（
１）偽薬プラス偽薬 ボランティア／１ＩＩ−−２１２６８２４１１０７１，
１３１０２１０７１１１，１２０平均　　　　１１３　
１１１　１１２　１１７　１１６　１１８ＳＥＭ末　　
　　　　　　　２１３５３６２　　　　　１１５　１１
３　１１１　１１０　１１．２　１３４５　　　　　１
１．２　１１８　１０８　１．１６　１１４　１１２６
　　　　　１１７　１．１１　１１５　１０６　１０８
　１２６平均　　　　１０９　１０９　１０４　１０７
．１０８　１１８ＳＥＭ木　　　　　　　　　　３３５
４５４（３）　　１２０ｍｇのプロプラノロルプラス偽
薬ボランティア／ｈｒ−２１２６８２４ ５１２０１１１１０８１２２ｕ２１１２６　　　　　　
■リ　泗　Ｕ坦　υλ　１０４　　υλ平均　　　　Ｉ
ｌｌ　　１０６　１０６　１１０　１０８　１１５ＳＥ
−３２２４２３ （４）　　２．５ｍｇのシラザプリルプラス１２０ｍｇ
のプロプラノ旦 ボランティア／ｈｒ−２１２６８２４ ５’　　１１６　１１０　１０９　９０　８０　１１４
６　　　　　　１１４　　山　■ス　泗　■起　Ｂ♀平
均　　　　１１１　１０８　１００　９９　１０１　１
１６ＳＥＭ木　　　　　　　　　３５４４５５ＳＥＭ　
＝標準偏差平均（Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｒｒｏｒ　Ｍｅ
ａｎ）第７試験日における心臓拡張期の血圧値（ｍｍ）
（ｇ）（１）　　偽薬プラス偽薬 ボランティア／ｈｒ−２１２６８２４ ６Ｕ　怪　ハ　邸　Ｂ　　四 平均　　　　７４　７１　７４　７０　７２　　７２Ｓ
ＥＭ＊　　　　　　２　　４　　２　　３　　２　　２
（２）　　２．５ｍｇのシラザプリルプラス偽薬ボラン
ティア／ｈｒ　　−２１２６８２４６７５銘　蔓　聾　
四　　蔓 平均　　　　７３　７２　６９　６３　６６　　７４Ｓ
ＥＭ本　　　　　　　　　２３３４４　　　　　４６　
　　　　ｕ　化　餅　邸　観　　邦平均　　　　７２　
６３　６７　６０　６５　　７６ＳＥＭ本　　　　　　
　　２３２４５　　　　１（４）　　２．５Ｈのシラザ
プリルプラス１２０ｍｇのプロプラノ三土 ボランティア／ｈｒ　　−２１２６８２４６７１６４競
　匹　承　　ル 平均　　　　７２　６５　６６　５５　５５　　７１Ｓ
ＥＭ木　　　　　　　　　２４４２３　　　　　２ＳＥ
Ｍ−標準偏差平均 ２Ｏ− Ｂ）年令４３−６２そして体重６４−１０６ｋｇの本態
性高血圧を有する１０人の男性及び３人の女性の患者が
、各々３週間続く処置の以下の３相から成るこのクロス
オーバー研究に参加した。なお相（１）及び（２）は各
々のグループに関して交換した： （１）２．５ｍｇのシラザプリル （２）１２０ｍｇのプロプラノロル （３）２．５ｍｇのシラザプリルプラス１２０ｍｇのグ
ロプラノロル。

３人の患者を除いては、偽薬による２週間の処置の開始
の前少なくとも２週間はどの患者も血圧低下薬物を与え
られなかった。この時間の後で、座った位置での心臓拡
張期の血圧は９５と１２０ｍｍＷｇの間にあった。次に
、選択によって患者を二つのグループに分け、グループ
の一つを最初にシラザブリルで処置しそしてもう一方を
最初にプログラノロルで処置した。３週間の処置期間の
後で、二つのグループにおける薬□物を交換した。処置
の相の間、すべての測定は投与の２時間後に実施し、血
圧は各々の場合において座った位置で測定した。　シラ
ザプリルによる単一の治療は３ｍｍＨｇの心臓拡張期の
血圧の平均の低下をもたらし、そしてプロプラノロルに
よるそれは９ｍｍＨｇの心臓拡張期の血圧の平均の低下
をもたらし、一方組み合わせの治療は１９ｍｍＨｇの血
圧の低下をもたらした。４人の患者がシラザブリルによ
る単一の治療に反応し、そして１３人の患者の中の２人
がグロプラノロルによるそれに反応し、一方１３人の患
者の中の１０人が組み合わせた治療に反応した。この研
究においては、９ＱｍｍＨｇ以下への心臓拡張期の血圧
の低下を、治療に対する゛反応″として定義した。

例として提示されたシラザプリルとグロプラノロルとの
組み合わせに関するこれらの結果は、本発明による組み
合わせ物の予想外の有利な性質を示す。当該技術の現在
の知識をもってしても、β−遮断薬とピリダゾジアゼピ
ンとの組み合わせがこのような最適の血圧低下活性を示
すであろうことは予測することができなかった。

本発明による組み合わせ物は、例えば錠剤、被覆された
錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶
液、乳化液または懸濁液の形で、一般に経口投与される
。しかしながら、投与はまた例えば座薬の形で直腸から
、あるいは例えば注射液の形で非経口的に実施すること
もできる。

錠剤、被覆された錠剤、糖衣錠、及びハードゼラチンカ
プセルの製造のためには、本発明に従った組み合わせ物
を製薬上不活性な無機または有機賦形剤によって加工す
ることができる。ラクトース、トウモロコシ澱粉または
その誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを
、例えば錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのた
めのこのような賦形剤として使用することができる。

ソフトゼラチンカプセルのための適当な賦形剤は、例え
ば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール
などである：しかしながら、活性物質の性質に依存して
、ソフトゼラチンカプセルの場合には一般に賦形剤は必
要としない。

溶液及びシロップの製造のための適当な賦形剤は、例え
は水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース
などである。

注射液のための適当な賦形剤は、例えば水、アルコール
、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

座薬のための適当な賦形剤は、例えば天然または硬化油
、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなとで
ある。

さらにまた、本製薬調合物は、保存剤、溶解剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を
変えるための塩、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含む
ことができる。それらはまたなお他の治療上有効な物質
を含むこともできる。

以下の実施例は本発明を説明する。

実施例１ 以下の組成のハードゼラチンカプセルの製造：シラザプ
リルー水和物　　　　　　２．６１ｍｇ　　＊）プロプ
ラノロル塩酸塩　　　　　１３６．８９ｍｇ　＊＊）粉
末ラクトース　　　　　　　　　３３．５０ｍｇ結晶ラ
クトース　　　　　　　　　ｌｏｌ、００ｍｇ白とうも
ろこし澱粉　　　　　　　２０．００ｍｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　５．００ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　１．００ｍｇ計３００．００ｍｇ ＊）２．５ｍｇの無水シラザプリルに対応する＊＊）　
１２０ｍｇのプロプラノロル（塩基）に対応する製造の
原則 シラザプリル活性物質を粉末ラクトースとよく混合する
。この予備混合物をプロプラノロル活性物質、結晶ラク
トース、白とうもろこし澱粉、タルク及びステアリン酸
マグネシウムと混合する。

この粉末混合物をサイズｌカプセル中に充填する。

実施例２ 以下の組成の錠剤の製造： シラザプリルー水和物　　　　　　２．６１ｍｇ　　＊
）プロプラノロル塩酸塩　　　　　１３６．８９ｍｇ　
＊＊）粉末ラクトース　　　　　　　　１２０．００ｍ
ｇ白とうもろこし澱粉　　　　　　　４０．５０ｍｇポ
リビニルピロリドン　　　　　　４．００ｍｇ白とうも
ろこし澱粉　　　　　　　４０．００ｍｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　５．ＯＯ＋ｎｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　１．ＯＯｍｇ計　３５０　、００ｍ
ｇ ＊）２．５ｍｇの無水シラザプリルに対応する＊＊）　
１２０ｍｇのグログラノロル（塩基）に対応する製造の
原則 これらの活性物質を粉末ラクトース及び自とうもろこし
澱粉と混合する。この混合物をポリビニルピロリドンの
水溶液で湿らせそしてこねる：生成する物体を顆粒化し
、乾燥しそしてふるいにかける。顆粒を自とうもろこし
澱粉（第二部分）、タルク及びステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、そして適当なサイズの錠剤に押し付ける。

実施例３ 以下の組成のハードゼラチンカプセルの製造：シラザプ
リルー水和物　　　　　　２−６１ｍｇ　　＊）ピップ
ＣｌＣｌルフマル酸塩（２：ｌ）　　　５．８９ｍｇ　
＊＊）粉末ラクトース　　　　　　　　　８０．５０ｍ
ｇ結晶ラクトース　　　　　　　　ｌｌＯ，００ｍｇ白
とうもろこし澱粉　　　　　　５０．００ｍｇタルク　
　　　　　　　　　　　　　３０．００ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　１．ｏＯｍｇ計２８０．００ｍ
ｇ ネ）２．５ｍｇの無水シラザプリルに対応する＊＊）５
．０ｍｇのビンプロロル（塩基）に対応する製造の原則 活性物質、シラザプリルー水和物及びビンプロロルフマ
ル酸塩（２：１）を、粉末ラクトース（第一部分）と混
合しそしてふるいにかける。この予備混合物をラクトー
ス（第二部分）、結晶ラクトース、白とうもろこし澱粉
、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合する。こ
の粉末混合物をサイズ２カプセル中に充填する。

実施例４ 以下の組成の被覆された錠剤の製造： 飄壓： シラザプリルー水和物　　　　　　２Ｊ１ｍｇ　　＊）
ビソブロロル　フマル酸塩（２：１）　　　２．９５ｍ
ｇ　＊＊）粉末ラクトース　　　　　　　　２２７．４
４ｍｇ自とうもろこし澱粉　　　　　　１００．００ｍ
ｇポリビニルピロリドン　　　　　　１０．００ｍｇタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　５．００ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　２．００ｍｇ計／錠剤　　
３５０．００ｍｇ ＊）２．５ｍｇの無水シラザプリルに対応する＊＊）２
．５ｍｇのビソプロロル（塩基）に対応する蔓！贋： ヒドロキシプロピルメチルセルロース　２．８０ｍｇタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ｍｇポ
リエチレングリコール６０００　　　　　０．８０ｍｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　　　０．２０ｍｇ　
。

赤酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　０．２０ｍｇ計
／被覆層　　　　　　　６．００ｍｇ計／被覆された錠
剤　３５６．００ｍｇ製造の原則 級μ これらの活性物質を粉末ラクトース及び自とうもろこし
澱粉（第一部分）と混合する。この混合物をポリビニル
ピロリドンの水溶液で湿らせそしてこねる：生成する物
体を顆粒化し、乾燥しそしてふるいにかける。顆粒を自
とうもろこし澱粉（第二部分）、タルク及びステアリン
酸マグネシウムと混合し、そして適当なサイズの錠剤に
押し付ける。

錠剤の被覆 ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレン
グリコール６０００を脱イオン水（第一部分）中に溶解
する。タルク、二酸化チタン及び赤酸化鉄の水（第二部
分）中の懸濁液をこの溶液中に撹拌して入れる。被覆懸
濁液を糖衣パン中の錠剤上に噴霧する。被覆された錠剤
を引き続いて乾燥する。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、一般式 ％式％） 式中、 Ｒは、低級−アルケニルオキシ、低級−アルコキシ−低
級−アルキル、アミノカルボニル−低級−アルキルまた
は低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキ
ルによって随時置換されていてもよいフェニル、あるい
はナフチル、インドリルまたはジヒドロキシテトラヒド
ロす７チルを表す、 のβ−遮断薬並びに一般式 式中、 Ｒ１はアリール−低級−アルキルを表し、Ｒ２及びＲ３
は各々水素または低級〜アルキルを表し、そして Ｒ４及びＲ５は各々水素を表すかあるいは一緒にオキソ
基を表す、 のピリダゾジアゼピンを、それらの遊離塩基、それらの
水和物またはそれらの製薬上使用できる塩の形で含む製
薬調合物。

２、β−遮断薬対ビリダゾジアゼピンの重量比が遊離塩
基に関して０．５：１ないし５００　：　ｌとなる、上
記■に記載の調合物。

３、該重量比かｌ：１ないし５０：１となる、上記２に
記載の調合物。

４、該重量比が１：１ないし５：ｌとなる、上記３に記
載の調合物。

５、一日の投薬量として５　３２０＋ｎｇのβ−遮断薬
及びｌ−５ｍｇのピリダゾジアゼピンあるいは当量の水
和物または製薬上使用できる塩を含む、上記１ないし４
のいずれか一つに記載の調合物。

６、弐Ｔ中、Ｒがα−ナフチル、インドルー４−イル、
２−アリルオキシフェニル、４−メトキシエチルフェニ
ル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−イソプ
ロピルオキシエトキシメチルフェニルまたは６，７−シ
ヒドロキンー５．６，７．８−テトラヒドロナフト−１
−イルを表ず、式Ｉのβ−遮断薬を含む、上記ｌないし
５９いずれか一つに記載の調合物。

７、弐■のβ−遮断薬としてグロプラノロルまたはヒソ
プロロルを含む、上記６に記載の調合物。

８、式Ｉのβ−遮断薬としてビンプロロルを含む、上記
７に記載の調合物。

９、式■中、Ｒ１がアリール−低級−アルキルを表し、
Ｒ２が低級−アルキルを表し、Ｒ３が水素を表し、そし
てＲ４及びＲ５が各々水素を表すかまたは一緒にオキソ
基を表す、式ＩＩのピリダゾジアゼピンを含む、上記１
ないし８のいずれか一つに記載の調合物。

１０、式■中　Ｒ、ｌがフェニル−低級−アルキルを表
し、Ｒ２が低級−アルキルを表し、そしてＲ３、Ｒ１及
びＲ５か各々水素を表す、式ＩＩのピリダゾジアゼピン
を含む、上記９に記載の調合物。

１１、式ＩＩのピリダゾジアゼピンとして９（Ｓ）−［
１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
アミノコオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ
［ｌ、２−ａ］　［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸を含む、上記１０に記載の調合物。

１２　、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピルアミノコオクタヒドロ−１０−オ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］　［１，２］ジア
ゼピ７−１（Ｓ）−カルボン酸が塩または水和物として
存在する、上記１■に記載の調合物。

１３　、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピルアミノコオクタヒドロ−１０−オ
キソ−６Ｈ−ピリダン［１，２−ａ］　［１，２］ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸が臭化水素酸塩または一
水和物として存在する、上記１２に記載の調合物。

１４、プロプラノロルが塩化水素酸塩として存在しそし
てヒソプロロルかフマル酸塩として存在する、上記１な
いし１３のいずれか一つに記載の調合物。

１５、特に、心拍数を増すことなしに、高血圧及びその
結果として生しる障害を制御または予防するための、上
記ｌないし１４のいずれか一つに記載の調合物。

１６、上記１ないし１５のいずれか一つに記載の調合物
の製造方法であって、これらの二つの活性物質の混合物
をガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）の投薬形態にす
ることを有して成る、方法。

１７、病気の制御または予防における、上記ｌないし１
４のいずれか一つに記載の調合物の使用。

１Ｂ、循環系の障害の制御または予防における、上記ｌ
ないし１４のいずれか一つに記載の調合物の使用。

１９、心拍数を増すことなしの、高血圧及びその結果と
して生じる障害の制御または予防における、上記工ない
し１４のいずれか一つに記載の調合物の使用。

２０、上記ｌないし１４のいずれか一つに記載の調合物
の製造のための、式ＩＩのＡＣＥ抑制剤と組み合わせた
式■のβ−遮断薬の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒは、低級−アルケニルオキシ、低級−アルコキシ−低
   級−アルキル、アミノカルボニル−低級−アルキルまた
   は低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキ
   ルによって随時置換されていてもよいフェニル、あるい
   はナフチル、インドリルまたはジヒドロキシテトラヒド
   ロナフチルを表す、 のβ−遮断薬並びに一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｒ＾１はアリール−低級−アルキルを表し、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は各々水素または低級−アルキルを表し、そして Ｒ＾４及びＲ＾５は各々水素を表すかあるいは一緒にオ
   キソ基を表す、 のピリダゾジアゼピンを、それらの遊離塩基、それらの
   水和物またはそれらの製薬上使用できる塩の形で含む製
   薬調合物。 ２、β−遮断薬対ピリダゾジアゼピンの重量比が遊離塩
   基に関して１：１ないし５：１となる、特許請求の範囲
   第１項記載の調合物。 ３、一日の投薬量として５−３２０ｍｇのβ−遮断薬及
   び１−５ｍｇのピリダゾジアゼピンあるいは当量の水和
   物または製薬上使用できる塩を含む、特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の調合物。 ４、式 I のβ−遮断薬としてプロプラノロルまたはビ
   ソプロロルを含む、特許請求の範囲第１項ないし第３項
   のいずれか一つに記載の調合物。 ５、式IIのピリダゾジアゼピンとして９（Ｓ）−［１（
   Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミ
   ノ］オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１
   ，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
   酸を含む、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ
   か一つに記載の調合物。 ６、特に、心拍数を増すことなしに、高血圧及びその結
   果として生じる障害を制御または予防するための、特許
   請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか一つに記載の
   調合物。