JPH01213284A - チエノピリミジン−２，４−ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、抗アレルギー作用を有する新規なチェノピリ
ミジン−２，４−ジオン誘導体及びその塩に関する。

（当該発明が解決しようとする問題点）本発明者等は、
抗アレルギー作用を有する誘導体の合成とその薬理活性
について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なチ
ェノピリミジン−２，４−ジオン誘導体が、優れた抗ヒ
スタミン作用、抗セロトニン作用、抗アレルギー作用及
び抗喘息作用を有し、毒性が無いこと並びに合成が極め
て容易であることを見出し、本発明を完成した。

［構成］ 本発明の新規なチェノピリミジン−２ｔ４２オン誘導体
は、 ［式中、Ｘ、Ｙ及び２のいずれか１つは硫黄原子を示し
、他は炭素原子を示し、 Ｅ及びＧは同−又は異なって、酸素原子又は硫黄原子を
示し、 Ｒ１は、置換されたピペリジノ基又は置換された１−ピ
ペラジニル基（該置換基としては、アラルキル基、アラ
ルキルオキシ基・、アラルキルカルボニル基、芳香族ア
シル基又はアラルキリデン基を示す。ラ　を示し、 Ｒ′！及びＲ３は、同−又は異なって、水素原子、低級
アルキル基、アリール基又はハロゲン原子を示し、 Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基又はアシル基を示し
、 Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示す。

］を有する。

上記−数式（Ｉ）において、Ｒ１に定義された「置換さ
れたピペリジノ基又は置換された１−ピペラジニル基」
の該置換基としての「アラルキル基」とは、例えば、フ
ェニル又はナフチルのようなアリール基が１又は２個置
換した後記低級アルキル基を示し、例えば、ベンジル、
フェネチル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、ナフ
チルエチル及びジナフチルメチル基を拳げることかでき
、好適には、ベンジル、ジフェニルメチルであり、該ア
リール基は置換基を１乃至３個有していてもよく、かか
る置換基としては弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロ
ゲン原子（好適には弗素、塩素、臭素）を拳げることか
でき、又、低級アルキル部分にも置換基を有していても
よく、かかる置換基としては置換されていてもよい水酸
基（好適には水酸基）を拳げることかできる。

上記低級アルキル基、並びにＲ：′、Ｒ３及びＲ４に定
義された「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−
メチルペンチル、３．３−ジメチルブチル、２．２−ジ
メチルブチル、１．１−ジメチルブチル、１．２−ジメ
チルブチル、１．３−ジメチルブチル、２．３−ジメチ
ルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個のアルキル
基である。

上記、置換基としての「置換されていてもよい水酸基」
の置換分としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラ
ウロイル、ミリストイル、トリデカノイル、バルミトイ
ル、ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカル
ボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシア
ルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノ
イルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族ア
シル基；後記芳香族アシル基又は前記低級アルキル基を
示す。

Ｒ１に定義された「アラルキルオキシ基」とは、上記ア
ラルキル基が酸素原子に結合した基を示す。

Ｒ１に定義された「アラルキルカルボニル基」とは、上
記アラルキル基がカルボニル基に結合した基、又はその
カルボニル基が保護された基（かかる保護の型としては
、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等の炭素数１乃
至６個のアルキレンジオキシ基を拳げることかできる。

）を示す。

Ｒ１に定義された「芳香族アシル基」とは、ベンゾイル
、ナフトイルのようなアリールカルボニル基（該アリー
ル基は置換基を１乃至３個有していてもよく、かかる置
換基としては前記ハロゲン原子、ニトロ基を拳げること
かできる。）、又はそのカルボニル基が保護された基（
かかる保護の型としては、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ等の炭素数１乃至６個のアルキレンジオキシ基
を拳げることかできる。）を示す。

Ｒ１に定義された「アラルキリデン基」とは、上記アラ
ルキル基の低級アルキル部分のω位が二重結合になって
いる基を示し、式Ｒ１を有する基に該部分で結合しうる
基を示す。

Ｒ２及びＲ３に定義された「ハロゲン原子」とは、前記
ハロゲン原子を示す。

Ｒ４に定義された「アリール基」とは、前記Ｒ１におい
て定義した基と同様の基を示す。

Ｒ４に定義された「アシル基」とは、例えば前記脂肪族
アシル基；前記芳香族アシル基；メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基
、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ト
リメチルシリルエトキシカルボニル 低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビのようなアル
ケニルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニト
ロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオ
キシカルボニル基のような基を拳げることかでき、好適
には脂肪族アシル基である。

Ａに定義された「炭素数１乃至４個のアルキレン基」と
は、例えばメチレン、メチルメチレン、エチレン、１−
メチルエチレン、２−メチルエチレン、プロピレン、ト
リメチレン、１−メチルプロピレン、テトラメチレン、
１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３
−メチルトリメチレン、ブチレンのような炭素数１乃至
４個のアルキレン基を挙げることができ、好適にはメチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン又はテトラ
メチレンである。

本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるが、そ
のような塩としては、好適には弗化水素酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩
；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩．ｐ−トルエンスルホン酸
塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩
等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩の
ようなアミノ酸塩を拳げることかできる。

化合物（Ｉ）において、好適な基としては、　　、（１
）Ｒ’が４位で置換されたピペリジノ基又は４位で置換
された１−ピペラジニル基である化合物 （２）Ｒ”の置換肖れたピペリジノ基又は置換された１
−ピペラジニル基の置換基が、アラルキル基、アラルキ
ルオキシ基又は芳香族アシル基である化合物 （３）Ｒ’の置換分のアラルキル基が、ハロゲンで置換
されていてもよいベンジル又はジフェニルメチル基であ
る化合物 （４）Ｒ’の置換分のアラルキルオキシ基が、ハロゲン
で置換されていてもよいベンジルオキシ又はジフェニル
メチルオキシ基である化合物（５）Ｒ’の置換分の芳香
族アシル基が、カルボニル基が保護されていてもよく、
又，ハロゲンで置換されていてもよいベンゾイルである
化合物 （６）Ｒ’及びＲ３が、同−又は異なって、水素原子、
炭素数１乃至４個のアルキル基、フェニル基又はハロゲ
ン原子である化合物 （７）Ｒ４が、水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル
基又は脂肪族アシル基である化合物（８）Ａが、エチレ
ン又はトリメチレンである化合物 （９）Ｅ及びＧが、酸素原子である化合物（１０）　Ｒ
　１が４位で置換されたピペリジノ基又は４位で置換さ
れた１−ピペラジニル基テアリ、該置換基が、アラルキ
ル基、アラルキルオキシ基又は芳香族アシル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同−又は異なって、水素原子、炭素数
１乃至４個のアルキル基、フェニル基又はハロゲン原子
であり、Ｒ４が、水素原子、炭素数１乃至４個のアルキ
ル基又は脂肪族アシル基であり、Ａが、エチレン又はト
リメチレンであり、Ｅ及びＧが酸素原子である化合物（
１１）Ｒ”が４位で置換されたピペリジノ基又は４位で
置換された１−ピペラジニル基であり、該置換基が、ハ
ロゲンで置換されていてもよいベンジル、ジフェニルメ
チル、ベンジルオキシ若しくはジフェニルメチルオキシ
基又はカルボニル基が保護されていてもよく、又、ハロ
ゲンで置換されていてもよいベンゾイルであり、Ｒ２及
びＲ３が、同−又は異なって、水素原子、炭素数１乃至
４個のアルキル基、フェニル基又はハロゲン原子であり
、Ｒ４が、水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル基又
は脂肪族アシル基であり、Ａが、ジメチレン又はトリメ
チレンであり、Ｅ及びＧが酸素原子である化合物 を拳げることかできる。

本発明の代表的化合物としては、例えば、第１表に記載
する化合物を拳げることかできるが、本発明はこれらの
化合物に限定されるものではない。

以下に記載する置換基ａ　”　ｓは、次の基を示す。

／ 策よ艮 を示す。

上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、１．５
．６．７．９．１０．１２．１５．２３．２４．２５．
２７．２８、４３．４４．４８．４９．５０．５１．５
２．５３．５４．５５．７７．７８．７９．８３．８４
．８５．８６．８７．８８．９１．９３．９５．１０１
．１１１．１１５．１２６．１２８．１２９．１３０．
１３１．１３２．１３３．１３４．１３５．１３６．１
４４．１５２．１６５．１７３．１７６及び１８０の化
合物を拳げることかできる。

更に、好適な化合物としては、１．５．１ｏ、１２．２
３．６８．８３及び９１ア化合物をあげることができる
。

本発明のチェノピリミジン−２，４−ジオン誘導体（Ｉ
）は、以下に記載する方法によって製造することができ
る。

［製法１］ 上記式中、Ａ、Ｅ−Ｇ、Ｘ、Ｙ−Ｚ、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３
及びＲ４は前記と同意義を示す。

第１工程は、チェノピリミジン誘導体（ＩＩ）を、ピペ
リジン又はピペラジン誘導体（ＩＩＩ）と、溶媒存在又
は非存在下に加熱し、所望により、ピリミジン環の窒素
原子を、塩基の存在又は非存在下に、Ｒ４基で修飾する
ことにより、氷原発明化合物（Ｉ）を製造する工程であ
る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が用
いられる。反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが
、好適には、７０℃乃至１８０℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類及
び量によって異なるが、通常１ｏ分乃至５時間である。

反応終了後、目的化合物（Ｉ）は、結晶として得られる
か、又は常法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られ
た目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

所望の工程は、上記合成した化合物（Ｒ４＝Ｈ）と、一
般式Ｒ４−Ｗを有する化合物（式中、Ｒ４は前記と同意
義を示し、Ｗは前記ハロゲン原子を示す。）又は一般式
（Ｒ４）　２０を有する化合物（式中、Ｒ４は前記と同
意義を示す。）とを、溶媒中、塩基の存在下に反応させ
て達成する。

使用される塩基としては、アルカリ金属塩基であれば特
に限定はないが、好適には水素化ナトリウム、水素化カ
リウムのようなアルカリ金属水素化物を拳げることかで
きる。

使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、エーテル、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類を拳げる
ことかできる。

［製法２］ 上記式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
及びＲ４は前記と同意義を示す。

Ｒ５は、前記低級アルキル基を示す。

第２工程は、化合物（■■）と化合物（Ｖ）を、脱水剤
の存在下に反応させ、化合物（ＶＩ）を製造する工程で
ある。

使用される脱水剤としては、通常、脱水剤として作用す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　　。

、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）カルボニルジイミ
ダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又
は、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホ
スフィンのような有機脱水剤又はポリリン酸、硫酸のよ
うな無機脱水剤が挙げられる。

有機脱水剤の場合に、使用される溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類フ酢酸エチル
、酢酸プロピル、のようなエステル類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンの
ようなケトン類又はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのような
アミド類を挙げることができる。反応温度はＯ′Ｃ乃至
１００℃で行なわれるが、好適には、２０℃乃至４０℃
である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用
される塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが
、通常１０分乃至５日間である。無機脱水剤を用いる場
合には、好適には溶媒を使用せず、反応温度は４０℃乃
至１５０℃である。

反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

第３工程は、化合物（ＶＩ）を、溶媒存在下、加熱又は
塩基と反応させ、所望により、第１工程の所望の工程に
従って、ピリミジン環の窒素原子をＲ４基で修飾するこ
とにより、本願発明化合物（１）を製造する工程である
。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのような無機塩基を挙げることが
できる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール
、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノール
、イソアミルアルコールのようなアルコール類又は水を
含む上記溶剤混合物を挙げることができる。反応温度は
０℃乃至１７０℃で行なわれるが、好適には、２５℃乃
至１６０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化
合物、使用される塩基又は使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常１分乃至５時間である。反応終了後、
目的化合物（Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取
される。例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒
を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる
。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製
できる。

［製法３］ 上記式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ２、
Ｒ３及びＲ５は前記と同意義を示す。

製法３は、化合物（ＶＩ）の別途製法である。

第４工程は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）とアミン誘導体
（ＶＩＩ）を、前記第２工程に準じて、脱水剤を用いて
縮合し、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。

第５工程は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）と
を、溶媒存在下、塩基を用いて反応させ、目的化合物（
ＶＩ）を製造する工程である。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウムのような無機塩基を挙げることができる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類又はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトンのようなケトン類を挙げることができる
。

反応温度は０℃乃至１８０℃で行なわれるが、好適には
、５０℃乃至１２０℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の
種類によって異なるが、通常３０分乃至５時間である。

反応終了後、目的化合物（ＶＩ）は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶
、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製で
きる。

［製法４］ 上記式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ２−１Ｒ
３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義を示す。

第６エ程は、化合物（ＩＩ）の窒素原子を、溶媒中、Ｒ
５基で修飾し、四級塩の化合物（ＩＸ）を製造する工程
である。

Ｒ５基で修飾する際、使用される化合物としては、例え
ば、トリメチルオキソニウム　テトラフルオロボレート
、トリエチルオキソニウム　テトラフルオロボレート、
トリエチルオキソニウムへキサクロロアンチモネート、
トリエチルオキソニウム　へキサフルオロホスフェート
のようなトリアルキルオキソニウム塩を拳げることかで
きる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類を挙げることができる。

反応温度は一２０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適
には、１０℃乃至３０℃である。反応時間は、主に反応
温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異
なるが、通常１分乃至１０時間である。

反応終了後、目的化合物（ＩＸ）は析出し、常法に従っ
て、反応混合物から採取される。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。

第７エ程は、四級塩の化合物（ＩＸ）を、化合物（ＩＩ
Ｉ）と、溶媒存在下又は非存在下に反応させ。

本願発明化合物（Ｉ）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類又はジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げること
ができる。反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが
、好適には、２０℃乃至８０℃である。反応時間は、主
に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常１分乃至５時間で
ある。

反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は常法に従って
、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水
と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。

本願原料化合物（ＩＩ）は、以下に記載する方法によっ
て製造することができる。

［製法５］ 上記式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４及びＲ５は前記と同意義を示す。

Ｒ６は、前記低級アルキル基を示す。

第８工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を、−般式（
ＸＩ）を有するアミノアルカノール誘導体と反応させる
ことにより、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造す
る工程である。化合物（Ｘ）は、ビンダー等の方法（Ｄ
、Ｂｉｎｄｅｒ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、、　３１
４．５５７（１９８１））に従って、製造することがで
きる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
、イソブタノール、イソアミルアルコールのようなアル
コール類フジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又は過
剰のアミノアルカノール誘導体（ＸＩ）を挙げることが
できる。反応温度は一１０℃乃至１７０’Ｃで行なわれ
るが、好適には、９０℃乃至１５０℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種
類によって異なるが、通常１時間乃至５日間である。反
応終了後、本反応の目的化合物（ＸＩＩ）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

第９工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、例え
ば、チオニルクロリド、チオニルプロミド。

オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなハロゲン化剤
と反応させることにより、一般式（ＸＩＩＩ）を有する
化合物を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類が用いられる。反応温度は０℃乃至１０
０℃で行なわれるが、好適には、５０℃乃至８０℃であ
る。反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用さ
れる溶媒の種類及び量によって異なるが、通常１０分乃
至１０時間である。反応終了後、本反応の目的化合物（
ＸＩＩＩ）は常法に従って、反応混合物から採取される
。例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え
、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶
、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製で
きる。

第１０工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物のＷ
基を、塩基存在下に除去し、エーテル結合を形成させ、
環化し、一般式（ＩＩ）を有する本願原料化合物を製造
する工程である。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−　（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、１．８−ジアザビシグロ［５，４，０］ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基又は炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ムのような無機塩基を挙げることができる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
、イソブタノール、イソアミルアルコールのようなアル
コール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンのようなケトン類又は水を含む上記溶剤混
合物を挙げることができる。

反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には
、３０℃乃至９０℃である。反応時間は、主に反応温度
、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の種
類によって異なるが、通常１０分乃至５日間である。反
応終了後、本反応の目的化合物（ＴＩ）は常法に従って
、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られ
た目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

［製法６］ 上記式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ８及びＲ
４は前記と同意義を示す。

第１１工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、常
法により、脱水剤と反応させることにより環化させ、一
般式（ＩＩ）を有する本願原料化合物を製造する工程で
ある。

使用される脱水剤としては、通常、脱水剤として作用す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエ
チル（ＤＥＰＣ）カルボニルジイミダゾール、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は、ジエチルアゾジ
カルボキシレート−トリフェニルホスフィンのような有
機脱水剤又はポリリン酸、硫酸のような無機脱水剤が挙
げられる。

有機脱水剤の場合に、使用される溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル
、酢酸プロピル、のようなエステル類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンの
ようなケトン類又はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのような
アミド類を挙げることができる。反応温度は０℃乃至１
００℃で行なわれるが、好適には、２０℃乃至４０℃で
ある。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用さ
れる塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常１０分乃至５日間である。無機脱水剤を用いる場合
には、好適には溶媒を使用せず１反応温度は４０℃乃至
１５０℃である。

反応終了後、本反応の目的化合物（工Ｉ）は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

［製法７］ 第１６・工程２９．第１７エ程 １、ｌｌｌｌ−一→、）＜ｌｌｌ−一一−−→ＩＩ上記
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ５及びＲ５は
前記と同意義を示す。

第１２工程は、一般式（■ｖ）を有する化合物を、−般
式（ＸＩ）を有するアミノアルカノール誘導体と反応さ
せることにより、一般式（ＸＩｖ）を有する化合物を製
造する工程である。原料化合物（工■）は常法により、
化合物（Ｘ）の加水分解で得られる。

使用される縮合剤としては、通常、縮合剤として作用す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエ
チル（ＤＥＰＣ）カルボニルジイミダゾール、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は、ジエチルアゾジ
カルボキシレート−トリフェニルホスフィンのような有
機脱水剤が挙げられる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなニスチル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチ、ルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類ニジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類又はアミノアルカノール誘導体（ＸＩ）を
挙げることができる。反応温度は一１０℃乃至１００℃
で行なわれるが、好適には、０℃乃至４０℃である。反
応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常１時間乃至５日間であ
る。反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＩｖ）は常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。

第１３工程は、一般式（ＸＩｖ）を有する化合物を、直
接加熱するか、溶媒中で加熱することによって、一般式
（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が用
いられる。反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが
、好適には、７０°Ｃ乃至１８０℃である。反応時間は
、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類
及び量によって異なるが、通常３０分乃至５時間である
。反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＩＩ）は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。

第１４工程は、第９工程と同様の工程を行なうことによ
り、化合物（ＸＩＩ）から、化合物（ＸＩＩＩ）を製造
する工程である。

第１５工程は、第１０工程と同様の工程を行なうことに
より、化合物（ＸＩＩＩ）から、本願原料化合物（■１
）を製造する工程である。

第１６エ程は、第１３工程と同様の工程を行なうことに
より、化合物（ＶＩＩＩ）から、化合物（ＸＩＩＩ）を
製造する工程である。

第１７エ程は、第１５工程と全く同様の工程であり、化
合物（ＸＩＩＩ）から、本願原料化合物（ＩＩ）を製造
する工程である。

［製法８］ Ｇ　：、；すＩＩ 上記式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３及
びＲ６は、前記と同意義を示す。

第１８工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を、−般
式（ＸＶＩ）を有するイソシアネート誘導体と反応させ
ることにより、一般式（ＸＶＨ）を有する化合物を製造
する工程である。イソシアネート誘導体（ＸＶＩ）はカ
ンペ等［Ｋ、Ｄ、Ｋａｍｐｅ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ、　Ａ
ｎｎ、　Ｃｈｅｍ、、　７５２．１４２　（１９７１）
コの方法に従って、製造することが出来る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類又はエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類を挙げることができる。反
応温度は５０℃乃至１２０℃で行なわれるが、好適には
、７０℃乃至１００℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常１時間乃至５日間である。反応終了後、本反
応の目的化合物（ＸＶＩＩ’）は常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法
、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によ
って更に精製できる。

第１９工程は、塩基の存在下に、化合物（ＸＶＩＩ）か
ら、本＠原料化合物（ＩＩ）を製造する工程である。

使用される塩基としては１通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−　（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基又は炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、アンモニア水のような無機塩基を挙げることができ
る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イ
ソプロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、イ
ソアミルアルコールのようなアルコール類又は水を含む
上記溶剤混合物を挙げることができる。反応温度は０℃
乃至１７０℃で行なわれるが、好適には、６０℃乃至１
６０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物
、使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異
なるが、通常１分乃至５時間である。反応終了後、本反
応の目的化合物（ＩＩ）は常法に従って、反応混合物か
ら採取される。例えば、反応混合物に水と混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得
られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。

［製法９］ 上記式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ３及びＲ６は、前
記と同意義を示す。

製法９は、本願発明化合物（Ｉ）の別途製法である。

第２０工程は、インチオシアネート化合物（ＸＶＩＩＩ
）を、一般式＜Ｖ）を有する誘導体と、溶媒の存在又は
非存在下に、反応させることにより、本願発明化合物（
Ｉ）を製造する工程である。

イソチオシアネート誘導体（ＸＶＩＩＩ）は、キニンツ
ル等［Ｆ、　Ｋｉｅｎｚｌｅ、　Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　
Ｃｈｅｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　６６、１４８−１５７　
（１９８３）］の方法に従って、製造することが出来る
。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類又はピペリジン又はピペラジ
ン誘導体を挙げることができる。反応温度は５０℃乃至
１２０℃で行なわれるが、好適には、７０℃乃至１００
℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は
使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分乃至
１時間である。

反応終了後、本願発明化合物（Ｉ）は、溶媒を留去した
後塩基性にして、更に酸性にすることによって得られる
。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はグロマトグラフィー等によって更に精製
できる。

（効果） 本発明の新規なチェノピリミジン−２，４−ジオン誘導
体は、抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用、しかも
優れた抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、且つ、
毒性もないので、アレルギー疾患又は喘息の治療剤とし
て有用である。

本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口投与又は注射剤、噴霧剤。

点眼剤若しくは全開等による非経口投与を挙げることが
できる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方
法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異な
るが、１日０．５−１００ｍｇを通常成人に対して、１
日１回又は数回に分けて投与することができる。

以下に、実施例、参考例及び試験例を挙げて本発明を更
に具体的に説明する。

実施例］６ ａ）２．３−ジヒドロ−３（５Ｈ’）−オキサゾロ［３
，２−ａ］チェノ［３，２−ｄコピリミジノン０．８ｇ
と４−フルオロベンゾイルピペリジン１．１ｇをジメチ
ルホルムアミド２　ｍｌ中に加え３０分間加熱還流した
。−夜装置し析出する結晶を濾取し乾燥して目的物１．
３０　ｇ（７９％）を得た。常法により塩酸塩を合成し
た。

融点：　２７２−２７５°Ｃ（分解） ｂ　）３−［２（４−［２−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジオキソラン−２−イルツー１−ピペリジニ
ル］エチル］−２，４−（ｌＨ，３Ｈ）−チＩ／［３，
２−ｄ］ピリミジンジオン０゜８ｇをイソプロピルアル
コール２０ｍ１とクロロホルム２０　ｍｌの混合液中に
加温溶解し、４Ｎ−塩酸−ジオキサン溶液６　ｍｌを加
えて５時間還流した。冷却後析出晶を濾取して目的物塩
酸塩を０．８２　ｇ（収率９５％）得た。

融点：　２７４−２７７℃（分解） 実施例２〜１１ 実施例１ａ）と同様にして下記の化合物を合成した。

１］ Ｒ″−＝Ｒ”＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨＤ。−Ｒ”＝Ｃ
Ｈ３，Ｒ”＝８４＝Ｈ，Ａニー（ＣＨｚ）ニーＲ２＝Ｒ
’＝Ｒ４：Ｈ，Ａ＝−Ｃｈ−ＣＨ（ＣＨｚ）一実施例２
０ ３−３−４−４−フルオロベンゾイル−１−ピペ１ジ二
ルユプｐ−ピル−６−メチル−２，４−ＩＨ３Ｈ−チェ
ノ３−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−Ｎ−［
３−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ニル］プロピル］−２−チオフェンカルボン酸アミド０
．２６　ｇをジメチルホルムアミド３．Ｏｍｌ中で６時
間加熱還流した。氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し、溶
媒を留去し、エタノールで洗滌すると目的物０．４６　
ｇ（収率８４％）を得た。常法によりマレイン酸塩を得
た。

融点：　１５８−１６１℃（分解） 実施例２１〜２５ 実施例２０と同様にして下記の化合物を合成した。

１コ Ｒ”＝Ｒ”＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨユ）ニーＲ’＝Ｃ
Ｈ２，Ｒ″−＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨりニー／ Ｒ’＝ＣＨヨ、　Ｒ’＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ，、）
、−Ｒ’＝Ｒ’＝ＣＨ已、　Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ２
）Ｈ−実施例２６〜２７ 実施例２ｏと同様にして下記の化合物を合成した。

Ｒ”＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ２）、一実施例２０と同
様にして下記の化合物を合成した。

実施例２８ Ｒ１＝置換基ｍ、　Ｒ”＝Ｒ”＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ”−（Ｃ
Ｈ２）ニーの化合物丁Ｒ（ｃｍ”’、　　ＣＨＣｌ３）
：、１７２５．　１６４５゜融点（’Ｃ）：Ｏｉｌ 収率Ｃｊ：）：１００ 実施例２９ Ｒ１＝置換基ｍ、　Ｒ”＝Ｒ”＝ＣＨ３，Ｒ４＝Ｈ，Ａ
＝−（ＣＨ２）２−の化合物 ＩＲ（ｃｎ＋−”、　ＣＦＩＣ１３）：１７１５．１６
６０゜融点（’Ｃ）　：１６８−１７０ 収率（％）：１００ 実施例３０ Ｒ１＝置換基ｍ、　Ｒ”＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ１，Ｒ４＝！（
、Ａ＝−（ＣＨ，、）、−の化合物 ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７１８．１６７０゜融点
（’Ｃ）：２４０−２４５ 収率（１）：５５ 実施例３１ ３ユ２−４−（４−フルオロベンゾ　ルー１−ピペｉジ
二ルエチルー５−メチル−２，４−ＩＨ３Ｈ−チェノ２
実施例１ａ）と同様にして目的物を収率７０％で得た。

融点：　１７９−１８１℃ 実施例３２ ａ）実施例１ｂ）と同様にして目的物を収率２６％で得
た。

融点：　２３３−２３５℃（分解） ｂ）実施例１ａ）と同様にして目的物を収率９５％で得
た。

実施例１ｂ）と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例３３ Ｒ１＝置換基１　、　Ｒ′！＝Ｒ”＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−
（ＣＨ：）ニーの化合物の塩酸塩 融点（℃）　：　２８５−２８７ 収率（％）：１００ 実施例３４ Ｒ１＝置換基１　、　Ｒ’＝Ｒ３＝Ｃ）Ｉ三、　Ｒ４＝
Ｈ，Ａ＝−（ＣＨＤニーの化合物の塩酸塩 融点（℃）　：　２７３−２７６ 収率（％）：８３ 実施例３５ Ｒ１＝置換基１　、　Ｒ”−＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ１，Ｒ４＝
Ｈ。

Ａ＝−（ＣＨ，）　、−の化合物の塩酸塩実施例３６ ３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−チェ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオン０．９２　ｇをメタ
ノール２Ｆ）　ｍｌに加え、水素化ホウ素ナトリウム０
．１２　ｇを追加し、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮
し、水を加え酢酸エチルで抽出し、シリカゲル力ラムグ
ロマトグラフイーに付し、タロロホルムーメタノール（
１９：１）で溶出して目的物０．５４　ｇ（収率５８％
）を得た。常法によりマレイン酸塩を合成した。

融点：　１１９−１２３℃（分解） 実施例３７ ３−２−４−４−フルオロ−ベンゾ　ルー１−ピペＴジ
二ルエチルー１−メチル−２４−ＩＨ，３Ｈ−チェノ３
ａ　）３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル］エチルコー２．４−（ＬＨ，３Ｈ）
−チェノ［３，２−ｄコビリミジンジオン１．０５　ｇ
を、ジメチルホルムアミド２０　ｍｌに５５％水素化ナ
トリウム０．１２ｇを加えた溶液に追加し、室温で２時
間撹拌した。ヨウ化メチル０．４２　ｇを溶解したジメ
チルホルムアミド２Ｔ５１溶液を加え、さらに室温で２
時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽
出して目的物０．３０　ｇ（収率２７％）を得た。常法
により塩酸塩を合成した。

融点：　２４３−２４６℃（分解） ｂ）２．３−ジヒドロ−９−メチル−５−オキソ−オキ
サゾロ［３，２−ａコチェノ［３，２−ｄ］ピリミジニ
ウム　テトラフルオロボレート０．２０　ｇと４〜フル
オロベンゾイルピペリジン０．３３　ｇとをジクロルメ
タン１５　ｍｌに加え、５分間加熱還流後溶媒を留去し
、残留物に水および酢酸エチルを加え、濾取して目的物
０゜１２ｇ（収率４３％）を得た。

融点：、１６９−１７１℃ 実施例３８ ３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−チェ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオン０．５１　ｇを無水
酢酸１０　ｍｌに加え１５時間加熱還流した。減圧濃縮
し、酢酸エチルで抽出し目的物０．２５　ｇ（収率４５
％）を得た。

融点：　１１２−１１７°Ｃ 実施例３９−４０ 実施例１ｂ）と同様にして下記の目的物を合成した。

Ｒ：二８４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ：）ニー実施例４１−４
４ 実施例１ａ）と同様にして下記の目的物を合成した。

Ｒ二＝Ｈ，Ｒ”＝Ｃ２Ｈｓ、　Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ
＝）ニー実施例４５ ３−２−４−ビス４−フルオロフ　ニルメ　キシ−１−
５Ｈ−チェノ３２−ｄ　ピ１ミジンジオン実施例１ａ）
と同様にして目的物を収率９３％で得た。

融点：　１６６−１６８°Ｃ 実施例４６〜４８ 実施例１ａ）と同様にして下記の目的物を合成した。

１］ Ｒ’＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ，）、−実施例４
９゜ メチル　３−イソチオシアナート−２−テオフニンカル
ボキシレート０．８　ｇと２−［４−［（４−フルオロ
フェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−
ピペラジニル］エチルアミン１．２ｇとをテトラヒドロ
フラン１５ｍ１中に加え、１時間加熱還流した。減圧上
濃縮し、残留物を１０％水酸化ナトリウムで希釈し、酸
性にして目的物１．８　ｇ（収率９７％）を得た。

融点：　２３７−２３９℃ 実施例５０ 実施例４９と同様にして合成した。

Ｒ：！＝ＣＨ３，Ｒ５＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ−り、
一実施例５１ ３−［２−［４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル］−１−ピペラジニル］エチル−２−
チオ−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−チエノーｒ３．２−ｄ
コピラミジンジオン０．８ｇをイソプロピルアルコール
２０　ｍｌとクロロホルム２０ｍ１の混合液中に加熱溶
解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液６　ｍｌを加え、５
時間還流した。冷却後、析出品を濾取し、目的物の塩酸
塩を０．７　ｇ（収率８９ｘ）を得た。

融点：　２３５−２３６℃（分解） 実施例５２ 実施例５１と同様にして合成した。

１］ Ｒ”＝ＣＨ３，Ｒ３＝Ｒ４：）（、Ａ＝−（ＣＨ：）＝
−以下の化合物を、実施例５１と同様にして合成した。

実施例５３ Ｒ１＝置換基１　、　Ｒ’＝Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−（ＣＨ，
、）、−である化合物の塩酸塩 融点（℃）　：　２３５−２３７゜収率ニア６％。

実施例５４ Ｒ１＝置換基１　、　Ｒ’＝Ｒ”＝ＣＨ３，Ａ＝−（Ｃ
Ｈ，）−！−である化合物の塩酸塩 融点（℃）　：２０７−２１０゜収率ニア１％。

実施例５５ Ｒ１：置換基１　、　Ｒ′ｌ＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａニ
ー（ＣＨ：）ｚ−である化合物の塩酸塩 融点（’Ｃ）　：　２３６−２３８゜収率：６７％。

参考例１゜ えド ａ）３−エトキシカルボニルアミノ−２−チオフェンカ
ルボン酸１．５ｇと２−［−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−１゜３−ジオキソラン−２−イルツー１−ピペ
リジニルコニチルアミン２．２７ｇとをジメチルホルム
アミド７　ｍｌに加え、シアノリン酸ジエチル１．４ｇ
とトリエチルアミン０．７７　ｇとを水冷却下で追加し
た。室温で１時間撹拌後、−夜装置した。氷水中にあけ
酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに
付し、タロロホルムーエタノール（３０：１）で溶出し
て油状物２．１　ｇ（収率６１％）を得た。

丁Ｒ（ＣＨＣＩ：、　　ｃｍ−’）　　　：　　１７２
５．　１７２０（ｓｈ）、　　１６２０゜ｂ）３−エト
キシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−クロルエチル）−２
−チオフェンカルボン酸アミドＬ３８　ｇと４−［（４
−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イ
ルコピペリジン１．５ｇをメチルイソブチルケトン５０
ｍ１に加え、無水炭酸ナトリウム２．０ｇとヨウ化カリ
ウム０．１　ｇとを追加して１２時間加熱還流した。

濾過後渡液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−エタノール（３０：１）で溶出し
、油状物０．８２　ｇ（収率３３％）を得た。

ＩＲ（ＣＨＣ１＝、　ｃｍ−１）　　：　１７２５．１
６２０゜参考例２〜４ 参考例１と同様にして下記の化合物を合成した。

７／ 参考例５〜６ 参考例１と同様にして下記の化合物を合成した。

参考例７ ３−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−Ｎ−（３
−クロルプロピル）−２−チオフェンカルボン酸アミド
１．５ｇと４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン
１．２２　ｇとをメチルイソブチルケトン５０ｍ１に加
え、無水炭酸ナトリウム１．５ｇとヨウ化カリウム０．
１　ｇを追加し１０時間加熱還流した。濾過し濃縮して
得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
ジクロルメタン−エタノール（２０：　１）で溶出して
目的物１．４７　ｇ（６３％）を得た。

融点：　８７−８９℃（ヘキサン−酢酸エチル再結晶）
参考例８ 参考例７と同様にして目的物を収率６６％で得た。

融点：　１４６−１４８℃ 参考例９ ３−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−２−チオ
フェンカルボン９２．２９　ｇと３−クロルプロピルア
ミン塩酸塩１．５０　ｇをジメチルホルムアミド１５ｍ
１中に加え、シアノリン酸ジエチル１．７６　ｇとトリ
エチルアミン］、、７６　ｇとを追加した。−夜放置後
氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：
１）で溶出して油状目的物１．６　ｇ（収率５３％）を
得た。

ｂｐ：　　１３０°Ｃ１０，ｌｍｍＨｇ参考例］０ 参考例９と同様にして目的物を収率４３％で得た。

融点：　８８−９０℃ 参考例１１ メチル　３−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−
２−チオフェンカルボン酸エステル１５　ｇをジメチル
ホルムアミド３２０　ｍｌに溶かし、１０％水酸化ナト
リウム７０ｍ１を加え７０℃で２時間撹拌した。氷水中
にあけ、析出品を除去し希塩酸でｐＨ３に調整した。析
出する結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再
結晶して目的物１０．８　ｇ（収率７６％）を得た。

融点：　１８４−１８６℃（分解） 参考例］２ メチル　２−エトキシカルボニルアミノ−５−クロル−
３−チオフェンカルボン酸エステル１ｇをエタノール２
０　ｍｌに溶解し４０％水酸化カリウム１　ｍｌを加え
、１時間加熱還流した。減圧濃縮し、水を加え１０％塩
酸で酸性にして析出品を濾取して目的物を０．３２ｇ（
収率３４％）得た。

融点：　１９８−２００℃ 参考例１３〜１４ 参考例１２と同様にして下記の化合物を合成した。

Ｒ二・ 参考例１５ ２．３−ジヒドロ−３（５Ｈ）−オキサゾロＥ３．２−
ａ］チェノ［３，２−ｄ］ピリミジン１．０６　ｇをジ
クロルメタン４０　ｍｌにトリメチルオキソニウム　テ
トラフルオロボレート０．９４　ｇを懸濁させた溶液中
に氷冷しながら窒素気流中で加え、室温で３時間撹拌し
た。

析出物を濾取して目的物を１．６０　ｇ（収率９９％）
得た。

融点：　１６７−１７０℃ 参考例１６〜１７ 文献ｒ：Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　Ａｃｔ
ａ、　６６、１４８−１５７（１９８３）］に従って下
記化合物を合成した。

Ｐ゛−。

試験例１ 王、　ＭＯｔａ　［Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、乙　６８１
−６９９　（１９６４）］の方法に従い、卵白アルブミ
ンに対するラットの抗血清（ＰＣＡ力価２５６倍）を作
成し、これを生理食塩水で４倍に希釈し、各群４匹の雄
性ＳＤラット（５周令）背部皮内に０．０５　ｍｌ注射
して感作した。４８時間後に本発明化合物を０．５％ト
ラガント水溶液に懸濁して経口投与し、投与６０分後に
０．４％卵白アルブミンと１．０％のエバンスブルーを
含む生理食塩水混合液５　ｍｌ／ｋｇ体重を尾静脈より
注射し、３０分後にラットを炭酸ガスを用いて致死に至
らしめ。

背部皮内に漏出したエバンスブルーを、Ｈａｒａｄａ等
の方法ＣＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ、、　２
３．２１８−２１９　（１９７１）］で測定した。

本発明化合物を含まない対照群の平均色素漏出量と比較
して抑制率を計算した。

抑制率は次の計算式により算出した。

抑制率（％）＝　（１−Ｂ／Ａ）　Ｘ　１．００Ａ：対
照群の漏出色素量 Ｂ：検体投与群の漏出色素量 試験例２ ＫＱｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ法［Ａｒｃｈ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａｋ。

、　１９５　７１−７４　（１９４０）］（７）変法に
より、ハートレイ系雄性モルモット（体重４００−８０
０　ｇ）のヒスタミン又はセロトニンによる気道収縮反
応を、気道内圧として測定した。モルモットをウレタン
（５００ｍｇ／ｋＬ　ＩＰ）フロラロース（５０ｍｇ／
ｋｇ、　ｉｐ）で麻酔し気管および頚静脈にカニユーレ
を挿入固定し、陽圧下に人工呼吸（６０回／分、毎回５
−８　ｍｌ）を施した。

気道内圧は気道カニユーレの側枝に設置したトランスジ
ューサー（Ｌ　Ｐ　Ｕ−０，１−３５０，日本光電）を
介して記録した。モルモットはあらかじめヒスタミン６
−８μｇ／ｋｇ又はセロトニン８−１２μｇ／ｋｇを静
脈注射して気道の収縮反応を調べ、次に被検薬物を静脈
注射して５分後、先と同量のヒスタミン又はセロトニン
を静脈注射し、気道収縮を測定した。

抑制率は次の計算式により算出した。

抑制率（％）＝　（１−Ｂ／Ａ）　Ｘ　１００Ａ：被検
薬物投与前のヒスタミン又はセロトニンによる気道内圧
（ｃｍ　Ｈ２Ｏ） Ｂ：被検薬物投与後のヒスタミン又はセロトニンによる
気道内圧（Ｃｍ　Ｈユ０） 金物番号　投与量　　抑制率　投与量　　抑制率（ｍｇ
／ｉｖ）　　　（％）　　　（ｍｇ／ｉｖ）　　　（％
）１　　　０．０１　　　４２　　０．００３３　　５
３０．０３３　　　８４　　０．０１　　　７９５　　
　０．０１　　　５０　　０．０１　　　１９０．０３
３　　　６２　　０．０３３　　　４６試験例３ エッ、５□７ヨｎよ２、口、の左゛首　　　に文・でし
くピ功」通Ｈ，Ｒ，阿ｏｒｒｉｓ［Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃ、、　６ＬＬ１７９−１８４（１９７９）］
の方法によりアレルギー性喘息モデルを作成した。ハー
トレイ系雄性モルモット（体重４００−５００　ｇ）の
皮下および腹腔内に、生理食塩水にとかした卵白アルブ
ミン（Ｓｉｇｍａ社、　ｇｒａｄｅ　５）５０　ｍｇ／
ｍｌ溶液を０．５　ｍｌづつ一群５匹に注射し、７日後
再び先と同量の卵白アルブミンで追加免疫を施し、更に
８日後に実験に用いた。能動的に感作したモルモットは
実験前日に絶食を行ない、抗原水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ
）を噴霧投与すると、６分以内に気道収縮による呼吸困
難の痙肇症状（喘息症状）が発現する。被検薬物を経口
投与し６０分後に抗原吸入し、６分間に喘息症状を発現
しないモルモットを有効と判定し、有効率を求め表示し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ［式中、Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか１つは硫黄原子を示し
   、他は炭素原子を示し、 Ｅ及びＧは同一又は異なって、酸素原子又は硫黄原子を
   示し、 Ｒ＾１は、置換されたピペリジノ基又は置換された１−
   ピペラジニル基（該置換基としては、アラルキル基、ア
   ラルキルオキシ基、アラルキルカルボニル基、芳香族ア
   シル基又はアラルキリデン基を示す。）を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一又は異なって、水素原子、低
   級アルキル基、アリール基又はハロゲン原子を示し、 Ｒ＾４は、水素原子、低級アルキル基又はアシル基を示
   し、 Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示す。 ］を有するチエノピリミジン−２，４−ジオン誘導体及
   びその塩。