JP7021208B2 - ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）の阻害剤としての新規な［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－イル誘導体に関する。本発明は、この化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するためのプロセスならびに神経障害および精神障害など、ＰＤＥ２が関与する障害の予防および治療のためのこのような化合物および組成物の使用も対象とする。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１種の遺伝子によってコードされる酵素のファミリーであり、構造特性および機能特性に従って１１個の別々のファミリーに細分化される。これらの酵素は、広く存在する細胞内セカンドメッセンジャー、３’，５’－環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および３’，５’－環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。これらの２つのメッセンジャーは、炎症促進性メディエータの産生および作用、イオンチャネル機能、筋収縮、学習、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解および糖新生を含む多様な生物学的過程を調節する。これらのメッセンジャーは、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化することによってこれを行い、これは、したがって、無数の生理反応を調節する転写因子およびイオンチャネルを含む多様な基質をリン酸化する。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化ならびにシナプス伝達の急な調節ならびに神経分化および生存に関与するタンパク質の後続のリン酸化を含む。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度により、またＰＤＥによる分解の速度により厳密に調節される。ＰＤＥは、３’－エステル結合の触媒的加水分解によってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを不活性化する加水分解酵素であり、この不活性化により、不活性な５’－一リン酸が形成される（スキームＡ）。
Figure 0007021208000001
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つのグループに分類することができる：ｉ）ＰＤＥ４、７および８を含むｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ；ｉｉ）ｃＧＭＰ選択的酵素であるＰＤＥ５、６および９；ならびにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥであるＰＤＥ１、２および３ならびにＰＤＥ１０および１１。
さらに、ＰＤＥは、中枢神経系を含め、生物全体にわたって異なって発現される。したがって、異なるＰＤＥアイソザイムは、異なる生理的機能を有し得る。ＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害する化合物は、特定の治療活性、より少ない副作用またはその両方を示し得る。
ホスホジエステラーゼ２Ａ（ＰＤＥ２Ａ）は、それらの分解によって（生体関連の二次メッセンジャーｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを加水分解して、それぞれシグナル伝達しないＡＭＰおよびＧＭＰにすることにより）、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによって媒介される環状ヌクレオチドシグナル伝達に依存する細胞内シグナル伝達機構を不活性化する。このようなシグナル伝達経路は、シナプス可塑性の誘導に関与する遺伝子の調節において役割を果たすことが知られている。
したがって、ＰＤＥ２の薬理学的阻害は、シナプス可塑性（学習および記憶の根本的な関連要因）のレベルの増加を引き起こし、これは、ＰＤＥ２Ａ調節が、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病および認知機能障害に関連する他の中枢神経系障害などの障害に罹患した人に見られる認知障害を軽減するための対象であり得ることを示唆する。
ホスホジエステラーゼ２Ａ（ＰＤＥ２Ａ）は、末梢組織と比べて脳における発現が多い。大脳辺縁系（同皮質、海馬、扁桃体、手綱、基底核）においてＰＤＥ２の発現が高いことは、ＰＤＥ２が、感情、知覚、集中、学習および記憶に関与する神経シグナル伝達を調節する可能性を示唆する。さらに、ＰＤＥ２は、側坐核、嗅球、嗅結節および扁桃体でも発現され、これは、ＰＤＥ２が不安および鬱病にも関与する可能性があるという示唆を支持する。（例えば、Ｌａｋｉｃｓ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｍＲＮＡ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９，３６７－３７４を参照されたい）。
さらに、ＰＤＥ２阻害剤は、酸化的ストレス誘発性不安の軽減に有益であることが示されており、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症など、酸化的ストレスに関与する精神神経障害および神経変性障害における不安の治療へのＰＤＥ２阻害剤の使用を支持する。
ＰＤＥ２阻害剤は、ラットにおいてシナプス伝達の長期増強を促進し、対象認識および社会認識試験における記憶の獲得および固定を改善することが示されている。さらに、ＰＤＥ２阻害剤は、マウスにおいて、Ｔ迷路におけるＭＫ－８０１誘発性作業記憶障害を回復させることが示されている。ＰＤＥ２阻害剤は、強制水泳試験および明暗箱モデルにおいて活性を示し、高架式十字迷路、ホールボードおよびオープンフィールドテストにおいて抗不安薬様の効果を示し、アポトーシスおよび行動のストレス誘発性の変化を防ぐことも示されている。
したがって、ＰＤＥ２阻害剤は、記憶欠損、認知障害、不安、双極性障害および鬱病の治療に有用であり得る。
国際公開第２０１５／１６４５０８号パンフレット（Ｄａｒｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＬＬＣ）は、ＰＤＥ２阻害剤としての置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－イル化合物を開示している。
特性の有利なバランスを有するＰＤＥ２阻害剤化合物が依然として必要とされている。
本発明の目的は、ＰＤＥ２酵素活性に関連する疾患の治療に潜在的に有用であり得るＰＤＥ２の新規な阻害剤を提供することである。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007021208000002
（式中、
Ｒ１は、ＣＨＦ２またはＣＨ３であり；
Ａは、（ａ－１）および（ａ－２）
Figure 0007021208000003
から選択される基であり、式中、
Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルオキシ；および１－モルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される２－ピリジル、１－イソキノリニル、４－キナゾリニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルおよびフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルから選択される）
の化合物およびその立体異性体型ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
本発明の実例は、薬学的に許容される担体および本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される医薬組成物である。本発明の実例は、医薬組成物を作製するためのプロセスであって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを混合することを含むプロセスである。
本発明のさらなる実例は、神経可塑性を高めるための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の例示は、ＰＤＥ２酵素によって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明のさらなる例示は、ＰＤＥ２酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一例は、神経障害および精神障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一例は、精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；ならびに自閉症性障害から選択される神経障害および精神障害の群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一例は、神経障害および精神障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の一例は、精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；ならびに自閉症性障害から選択される神経障害および精神障害の群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
また、本発明の例示は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物である。
本発明のさらなる例示は、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ２の機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害のリスクの治療、予防、改善、制御または軽減に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物であり、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２の阻害によって影響または促進される。
本発明の一例は、精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；ならびに自閉症性障害から選択される様々な障害のリスクの治療、予防、改善、制御または軽減に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物である。
本発明の一例は、アルツハイマー病、軽度の認知機能障害、老化、認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、脳卒中に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症およびβ－アミロイドに関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本発明の別の例は、（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度の認知機能障害、（ｃ）老化、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体認知症、（ｆ）ダウン症候群、（ｇ）脳卒中に関連する認知症、（ｈ）パーキンソン病に関連する認知症、（ｉ）β－アミロイドに関連する認知症、（ｊ）抑鬱障害および（ｋ）不安障害の治療において、それを必要とする対象において使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
図１ａおよび１ｂは、苔状線維シナプスにおける長期増強（ＬＴＰ）の弱いＨＦＳ誘導に対する化合物１の効果を示す。この化合物は、溶解性に乏しいことが報告され、組織への浸透によりＬＴＰの誘導を促進しなかった。 （上記のとおり。）
定義
「Ｃ１～４アルキル」は、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、メチル、エチル、１－プロピル、１－メチル、ブチル、１－メチル－プロピル、２－メチル－１－プロピル、１，１－ジメチルエチルなど、１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基を定義する。「Ｃ１～４アルキルオキシ」は、エーテル基を示すものとし、ここで、Ｃ１～４アルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示すものとする。「Ｃ３～７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを示すものとする。
「置換された」という用語が本発明において使用される場合には常に、別段の断りがない限りまたは文脈から明らかでない限り、「置換された」を用いた表現において示される原子または基上の１つ以上の水素、好ましくは１～３つの水素または１～２つの水素または１つの水素が、指定の基から選択されるもので置き換えられることを示すものとし、ただし、通常の原子価を超えず、置換により、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療用薬剤への製剤に耐える十分に強固な化合物がもたらされるものとする。
本明細書で使用する「対象」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象であるか、または対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という用語は、本明細書中で使用する場合、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定量で含む生成物および特定の成分の特定量での組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
上記および下記では、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、本明細書中の上記または本明細書中の下記において交換可能に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体としてまたは２種以上の立体異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体を含む。
本発明に係る化合物において、平行線の楔型で示される結合
Figure 0007021208000004
は、図の平面の下方に突出した結合を示す一方、太い楔型で示される結合
Figure 0007021208000005
は、図の平面の上方に突出した結合を示す。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（－）で示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が実質的に他の異性体を含まず、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体のみを伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
さらに、本発明の化合物に対する結晶形態の一部は、多形体として存在し得、それ自体本発明中に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物の一部は、水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成する場合があり、このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。
医薬で使用される場合、本発明の化合物の塩は、毒性のない「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩が本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用となることがある。本化合物の好適な薬学的に許容される塩として、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩として、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げ得る。
薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下に限定されるものではないが、２，２－ジクロロ－酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、（＋）－カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、β－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な塩基として、以下に限定されるものではないが、アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレン－ジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられる。
本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日またはＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．５；ビルド４７８７７、２０１１年４月２０日）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により同意される命名規則に従い、またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により同意される命名規則に従い生成された。互変異性体型の場合、その構造の示される互変異性体型の名称が生成された。示されていない他の互変異性体型も本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される２－ピリジルおよび１－イソキノリニルから選択される）に係る化合物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換された１－イソキノリニルである）に係る化合物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、１つまたは２つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換された１－イソキノリニルである）に係る化合物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、非置換１－イソキノリニルまたはクロロもしくはブロモで置換された１－イソキノリニルである）に係る化合物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ａは、本明細書に記載される基（ａ－１）である）に係る化合物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）（式中、Ａは、式（ａ－１ａ）
Figure 0007021208000006
の基（ａ－１）である）に係る化合物に関する。
化合物の調製
実験手順１
Figure 0007021208000007
本明細書では、それぞれ式（Ｉ－Ａ）および式（Ｉ－Ｂ）（式中、ＲＢは、式（ａ）または（ｂ）の基である）の化合物と称される最終化合物は、好都合には、当技術分野で知られる手順に従ってハロゲン化物（ＩＩＩ）との反応によって作製され得る（反応工程Ａ）。前記変換は、好都合には、式（ＩＩ－ａ）または（ＩＩ－ｂ）の中間体におけるピペリジン型官能基を、１００～１６０℃に加熱するなどの熱的条件下、ＤＣＭまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒の存在下、ＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で（ＩＩＩ）と共に処理することによって行われ得る。式（ＩＩＩ）の試薬は、市販されているか、または当技術分野で知られる手順によって作製することができる。
実験手順２
Figure 0007021208000008
Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとの反応
Ｃ、Ｆ：１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン塩酸塩との反応
Ｄ：保護基切断
Ｅ：２，２，－ジフルオロ－酢酸エチルエステルとの反応
本明細書では、それぞれ式（ＩＩ－ａ１）および式（ＩＩ－ａ２）の中間体と称される式（ＩＩ－ａ）（式中、Ｒ１は、メチルまたはＣＨＦ２である）の中間体の構造は、式（ＩＶ－ａ）の中間体から作製することができ、式中、ＰＧは、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの好適なアミノ保護基である。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとの反応は、例えば、１００℃で加熱するなどの適切な熱的条件下で行うことができる。
２，２－ジフルオロ酢酸エチルエステルとの反応は、ＫＯｔＢｕなどの塩基の存在下、トルエンなどの反応不活性溶媒中において０～５℃に続いて室温などの適切な温度で実施することができる。
二環式コアは、例えば、ＤＭＦなどの反応不活性溶媒中における、例えば８０℃で加熱するなどの熱的条件下での中間体（Ｖ－ａ）または（Ｖ－ｂ）と１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン塩酸塩との反応により形成することができる。
中間体（ＶＩ－ａ）または（ＶＩ－ｂ）における保護基の切断は、当技術分野で知られる手順に従って実施することができ、例えば保護基がＢｏｃである場合、切断は、例えば、室温でのＭｅＯＨ中のＨＣｌまたはＤＣＭ中のＴＦＡなどの酸性条件下で実施することができる。
実験手順３
Figure 0007021208000009
Ｇ：シアノギ酸メチルとの反応
Ｈ：還元
Ｉ：脱水
Ｊ：水素化
Ｋ：カップリング
Ｌ：脱炭酸反応および保護基切断
式（ＩＩ－ｂ）の中間体の構造は、本明細書中に記載されるように作製することができ、あるいはＮ－Ｂｏｃ－ノルトロピノン［１８５０９９－６７－６］などの式（ＶＩＩ）の市販の出発物質から開始される一連の合成工程により作製することができる。
ｎＢｕＬｉおよびＮＨｉＰｒ２などの塩基の存在下、ＴＨＦなどの反応不活性溶媒中における－７８℃などの適切な温度でのシアノギ酸メチルとの反応により、ケト－エステル（ＶＩＩＩ）が得られ、続いて、これは、ＮａＢＨ４と共に当技術分野で知られる条件、例えば約０℃でＭｅＯＨ中において還元され得、次にトリエチルアミンおよびＤＭＡＰなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの反応不活性溶媒中において、温度を６０℃未満に保ちながら、例えばトリフルオロ酢酸無水物により脱水され得る。例えば、ＭｅＯＨ中のパラジウム炭素触媒存在下などの当技術分野で知られる条件下での水素化により、中間体（ＸＩ）が得られ、続いて、これは、例えば、ＬＤＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの反応不活性溶媒中において、－７８～－６０℃の温度で、市販されているかまたは当技術分野で知られる手順で作製される式（ＸＩＩ）の中間体と反応され得る。例えば、１５０℃で加熱するなどの熱的条件下での濃ＨＣｌとの反応により、酸に不安定である場合、例えばＢｏｃなどの保護基の切断を伴って中間体（ＩＩ－ｂ）が得られる。
実験手順４
Figure 0007021208000010
Ｍ：フッ素化
Ｎ：メチル化および／または鹸化
Ｏ：鈴木（アルキル化）および鹸化
Ｐ：水素化
Ｑ：鹸化
Ｒ：ワインレブアミド形成
Ｓ：アミドからケトンへの変換（例えば、グリニャール）
中間体（ＩＶ）の形成は、市販されているか、または例えば本明細書に記載のものなどの手順に従って作製することができる中間体（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）から出発する一連の官能基相互変換により実施することができる。
式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ２ａは、水素またはメチルであり、かつＰＧは、Ｂｏｃである）の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載のものなどの一連の既知の手順に従って作製される。それらを、ＬＤＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの反応不活性溶媒中でのＮ－フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応またはＬｉＨＭＤＳなどの塩基による処理後のヨウ化アルキルによるアルキル化などの当技術分野で知られる手順によってフッ素化またはアルキル化して、任意選択的に続いて当技術分野で知られる条件下で鹸化して（ＸＩ）を得ることができる。
式（ＸＶ）の化合物も当技術分野で知られており、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、１，４－ジオキサンなどの不活性溶媒中における加熱などの熱的条件下でのボロン酸／エステルの使用などの当業者に知られる条件を使用して、鈴木型手順によってアルキル化することができる。
その後、本明細書に記載のものと同様の条件下での鹸化および水素化により、式（ＸＶＩＩ）の中間体を得る。
その後、本明細書に記載のとおり、ワインレブアミド形成およびグリニャールを用いるアミドからケトンへの変換により、所望の中間体（ＩＶ）を得る。
薬理学
本発明による化合物は、ＰＤＥ２、特にＰＤＥ２Ａの酵素活性を阻害し、その結果、ＰＤＥ２を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。したがって、ＰＤＥ２の酵素活性の阻害は、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量が不足することにより引き起こされる疾患の治療に有用であり得る。ＰＤＥ２阻害剤は、正常レベルを超えてｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を上昇させることが治療効果をもたらす場合にも有益であり得る。ＰＤＥ２の阻害剤は、神経障害および精神障害を治療するために使用され得る。
したがって、本発明は、医薬品として使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物の使用に関する。本発明は、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に治療に使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物にも関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２酵素の阻害によって影響または促進される。本発明は、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に治療のための薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物の使用にも関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２酵素の阻害によって影響または促進される。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ２の機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害のリスクの治療、予防、改善、制御または軽減に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物にも関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２の阻害によって影響または促進される。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ２の機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害のリスクを治療、予防、改善、制御または軽減する薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物の使用に関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２の阻害によって影響または促進される。
本発明が、例えば対象、例えば哺乳動物の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る組成物の使用に関することが記載されている場合、このような使用は、例えば、対象の治療の方法であって、それ（例えば、治療）を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明に係る組成物を投与することを含む方法として、一定の管轄において解釈されるべきであることが理解される。
具体的には、ＰＤＥ２阻害剤を単独でまたは他の薬物と組み合わせて用いて治療され得る適応症としては、これらに限定されないが、基底核、前頭前野皮質および海馬により部分的に媒介されると考えられる疾患が挙げられる。
これらの適応症としては、精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；ならびに自閉症性障害または自閉症から選択される神経障害および精神障害が挙げられる。
特に、ＰＤＥ２の機能不全に関連する精神病性障害および病態としては、以下の病態または疾患の１つ以上が挙げられる：例えば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；妄想型または鬱病型などの統合失調性感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病などの物質誘発性精神病性障害；妄想性パーソナリティ障害；および統合失調型パーソナリティ障害。
特に、不安障害としては、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害が挙げられる。
特に、運動障害としては、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；むずむず脚症候群および本態性振戦が挙げられる。さらに、トゥーレット症候群および他のチック障害が含まれ得る。
特に、中枢神経系障害は、アルコール乱用；アルコール依存症；アルコール離脱症状；アルコール離脱性せん妄；アルコール誘発性精神病性障害；アンフェタミン依存症；アンフェタミン離脱症状；コカイン依存症；コカイン離脱症状；ニコチン依存症；ニコチン離脱症状；オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択される物質関連障害である。
特に、気分障害および気分エピソードとしては、鬱病、躁病および双極性障害が挙げられる。好ましくは、気分障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ型）；気分循環性障害；鬱病；気分変調性障害；大鬱病性障害；治療抵抗性鬱病；および物質誘発性気分障害の群から選択される。
特に、神経変性障害としては、パーキンソン病；ハンチントン病；例えばアルツハイマー病などの認知症；多発梗塞性認知症；エイズ関連認知症または前頭側頭型認知症が挙げられる。神経変性障害または病態は、線条体中型有棘ニューロン応答の機能不全を含む。
特に、症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態としては、アルツハイマー病などの認知症；多発梗塞性認知症；レビー小体病による認知症；アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症；ハンチントン病に関連する認知症；パーキンソン病に関連する認知症；エイズ関連認知症；ピック病による認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症が挙げられ、他の疾病としては、せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；脳卒中；進行性核上麻痺；精神遅滞；学習障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；軽度認知障害；アスペルガー症候群；加齢による認知機能障害；および知覚、集中、学習または記憶に関連する認知機能障害が挙げられる。
特に、記憶の獲得および固定に関連する障害としては、加齢による記憶喪失、記憶欠損などの記憶障害が挙げられる。
好ましくは、精神病性障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される。
好ましくは、中枢神経系障害は、強迫性パーソナリティ障害および統合失調症病質、統合失調症性障害の群から選択されるパーソナリティ障害である。
好ましくは、中枢神経系障害は、双極性（ＩおよびＩＩ型）障害、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害；治療抵抗性鬱病；および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
好ましくは、中枢神経系障害は、注意欠陥多動性障害である。
好ましくは、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度の認知機能障害の群から選択される認知障害である。
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によって治療される障害は、統合失調症；強迫性障害；全般性不安障害；ハンチントン病；ジスキネジア；パーキンソン病；鬱病；双極性障害；アルツハイマー病などの認知症；注意欠陥多動性障害；薬物乱用；脳卒中；および自閉症から選択される。
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によって治療される障害は、統合失調症（その陽性症状および陰性症状を含む）および注意障害または記憶障害などの認知障害である。
上記の疾患のうち、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度の認知機能障害の治療が特に重要である。
上記の疾患のうち、不安、強迫性障害、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害およびアルツハイマー病の治療が特に重要である。
他の中枢神経系障害としては、統合失調症性不安障害（ｓｃｈｉｚｏａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）ならびに併存する鬱病および不安、特に併存する全般性不安障害、社会不安障害またはパニック障害を伴う大鬱病性障害が挙げられ、併存する鬱病および不安は、不安抑鬱、混合性不安抑鬱、混合性不安抑鬱障害または不安症状を伴う大鬱病性障害という用語（これらは、本明細書において区別なく使用される）によっても示され得ることが理解される。
現在、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－ＩＶ）の第４版は、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールを記載している。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類および分類体系が存在し、これらが医学および科学の進歩と共に変化することは、当業者であれば分かるであろう。例えば、「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３」（ＤＳＭ－５（商標））は、抑鬱障害、特に大鬱病性障害、持続性抑鬱障害（気分変調症）、物質・医薬品誘発性抑鬱障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）、特にアルツハイマー病による神経認知障害、血管性ＮＣＤ（多発性梗塞を呈する血管性ＮＣＤなど）、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤおよび物質・医薬品誘発性ＮＣＤ；神経発達症、特に知的障害、限局性学習症、神経発達運動障害、コミュニケーション症および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；物質関連障害および嗜癖障害、特にアルコール使用障害、アンフェタミン使用障害、大麻使用障害、コカイン使用障害、他の幻覚剤使用障害、タバコ使用障害、オピオイド使用障害およびフェンシクリジン使用障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害、特に統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質・医薬品誘発性精神病性障害；および気分循環性障害（ＤＳＭ－５（商標）では、双極性障害および関連する障害のカテゴリーに入る）などの用語を用いる。このような用語は、本明細書で言及する疾患または病態のいくつかの代替の命名法として当業者により使用されることがある。さらなる神経発達症としては、自閉症スペクトラム症（ＡＳＤ）が挙げられ、これは、ＤＳＭ－５（商標）によれば、早期幼児自閉症、小児自閉症、カナー型自閉症、高機能自閉症、非定型自閉症、特定不能の広汎性発達障害、小児期崩壊性障害およびアスペルガー障害の用語で従来から知られている障害を包含する。
したがって、本発明は、上述される疾患のいずれか１つの治療に使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
本発明は、上述される疾患のいずれか１つを治療するのに使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
本発明は、上述される疾患のいずれか１つの治療または予防、特に治療のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。
本発明は、上述される病態のいずれか１つの治療または予防のための薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、上述される病態のいずれか１つの治療のための薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用にも関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、上述される疾患のいずれか１つの治療または予防のために哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物の有用性を考慮して、上述される障害または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、治療有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
したがって、本発明は、上述される疾患のいずれか１つの予防および／または治療のための方法であって、治療有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法にも関する。
本明細書に記載されるＰＤＥ２阻害剤は、単独で、組み合わせて、または統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認知機能障害および／または記憶喪失などの精神病の治療に使用される他の薬剤などの他の医薬品、例えばニコチン性α－７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（ロリプラム、ＧＥＢＲ－７ｂ、ＧＳＫ３５６２７８、ＧＳＫ２５６０６６、アプレミラスト、ＭＫ－０９５２、ロフルミラスト、ＡＮ２８９８、ＡＮ２７２８、アリフロ（シロミラスト）、ドトラベリン、ロノミラスト（エルビミラスト）、レバミラスト、テトミラスト、Ｅ６００５、ＧＤＰ－１１１６、ＨＴ０７１２、ＭＫ－０８７３）、ＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ダサンタフィル、ＰＦ－００４８９７９１）、ＰＤＥ９（ＰＦ－０４４４７９４３）、他のＰＤＥ２阻害剤（Ｂａｙ ６０－７５５０、ＰＦ－９９９、ＮＤ－７００１）、ＰＤＥ１０阻害剤（ＰＦ－０２５４５９２０、ＡＭＧ５７９）、ＰＤＥ２および１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２調節剤、アデノシン受容体調節剤、アンパカイン、ＮＭＤＡ－Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節剤、ドーパミン調節剤、セロトニン調節剤、カンナビノイド調節剤、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタットＳＡＨＡ、パノビノスタット、キシノスタット、バルプロ酸）およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）と組み合わせて使用され得る。このような組合せにおいて、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または病態のリスクの治療、予防、制御、改善または軽減において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて用いられ得、これらの薬剤を合わせた組合せは、いずれかの単独の薬剤より安全であるかまたは有効である。
当業者であれば、本発明のＰＤＥ２阻害剤の治療有効量がＰＤＥ２酵素を阻害するのに十分な量であることと、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度および患者の状態に応じてこの量が変動することとを認識するであろう。一般に、本明細書に記載の障害などのＰＤＥ２酵素の阻害が有益である疾患を治療するための治療用薬剤として投与されるＰＤＥ２阻害剤の量は、症例毎に主治医が決定することになる。
一般に、好適な用量は、治療部位におけるＰＤＥ２阻害剤の濃度が０．５ｎＭ～２００μＭ、より一般的には５ｎＭ～５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０１～１．５ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１ｍｇ／ｋｇ～０．５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与されることになるものと考えられる。治療効果を達成するのに必要である、本明細書で有効成分とも称される本発明の化合物の量は、当然のことながら、症例毎に変動し、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態ならびに治療される特定の障害または疾患によって変動することになる。治療方法は、１日に１～４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは、入院前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して既知の手順で調製される。
医薬組成物
本発明は、神経障害および精神障害などのＰＤＥ２の阻害が有益である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
有効成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野においてよく知られる任意の方法によって調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、有効成分として、塩基形態または付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造では、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然のことながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進する他の成分が含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製し得る。注射用懸濁剤を調製し得、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に大きい有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な水和剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、かつ／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン製剤としてまたは軟膏剤として投与することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量および大さじ量など、ならびにそれらを分割して複合したものがある。
投与方法に応じて、医薬組成物は、０．０５～９９重量％、好ましくは０．１～７０重量％、より好ましくは０．１～５０重量％の有効成分および１～９９．９５重量％、好ましくは３０～９９．９重量％、より好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むことになり、パーセンテージは、全て組成物の全重量に基づく。
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与のために使用することができる。本化合物は、経口投与されることが好ましい。
正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少または増加され得ることは明らかである。
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種および特定の投与方法に応じて変動することになる。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ～約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ～約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は、１ｍｇ～約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．００１～約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい用量は、１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．０１～約１．５ｍｇであり、そのような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたる可能性がある。しかし、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与時間および投与経路、排泄率；以前投与された他の薬物ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
典型的な投与量は、１日１回もしくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ～約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ～約３００ｍｇまたは１日１回服用され、比較的高含有量の有効成分を含有する１つの徐放性カプセル剤もしくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
当業者に明らかなことであろうように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または治療医が、個々の患者の応答に応じて治療を開始、中断、調整または終了する方法および時点を知っているであろうことにも留意されたい。
上記の組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれに使用するのに好ましい化合物が、本明細書に記載されている化合物であることが分かるであろう。
本明細書において使用される場合、用語「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味し、「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定を意味し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ａｑ．」は、水性を意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味し、「ＨＢＴＵ」は、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ，’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２－プロパノールを意味し、「ＲＭ」は、反応混合物を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＯＬ」は、有機層を意味し、「Ｒｔ」は、保持時間（分）を意味し、「ｑｕａｎｔ．」は、定量的を意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し、「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し、「ｑ．ｓ．」は、適量を意味する。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で試薬グレード溶媒を使用して行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術のもと、シリカゲル、メッシュ２３０～４００粒径および６０Åポアサイズ（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、破砕状シリカゲル、粒径１５～４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上において、Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステム上でＭｅｒｃｋのそのまま接続できるカートリッジを用いて行った。
立体中心が「ＲＳ」と共に示されるとき、別段の断りがない限り、これは、その示された中心でラセミ混合物が得られたことを意味する。一部の化合物での中心の立体化学的配置は、この混合物が分離された場合に「Ｒ」または「Ｓ」と指定され得、一部の化合物に関して、示した中心での立体化学的配置は、この化合物自体が単一の立体異性体として単離されており、かつ鏡像異性的に／ジアステレオ異性的に純粋ではあるが、絶対立体化学が決定されていない場合に「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と指定されている。
一部の化合物の絶対立体化学的配置は、振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。それらは、ＣＤ２Ｃｌ２を溶媒として用い、ＫＢｒ液体セルに入れて、ＰＭＡ ３７を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｅｑｕｉｎｏｘ ５５で測定した（ＰＥＭ：１３５０ｃｍ－１、ＬＩＡ：１ｍＶ、分解能：４ｃｍ－１）。絶対配置を決定するためのＶＣＤの使用に関する説明は、Ｄｙａｔｋｉｎ Ａ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１４：２１５－２１９（２００２）に見出すことができる。第一原理計算：徹底的な配座探索を、混合ねじれ／低モードサンプリングをＯＰＬＳ－２００５力場で行うＭａｃｒｏｍｏｄｅｌを使用して、分子力学レベルで行った。突き止めた最小値は、ＪａｇｕａｒをＢ３ＬＹＰ／６－３１Ｇ＊＊レベルで使用し、ジクロロメタン溶媒を模倣するポアソン－ボルツマン連続溶媒和モデルを用いて最適化した。１０ｋＪ／ｍｏｌ以内の間隔の全ての配座を使用して、ＶＣＤおよびＩＲスペクトルをシミュレートした。双極子強度および旋光強度を、同じＢ３ＬＹＰ／６－３１Ｇ＊＊レベルでＪａｇｕａｒを使用して計算した。０．９７倍だけ周波数をスケーリングし、ローレンツ型バンドに変換し、ボルツマンアンサンブルを取る各配座異性体の寄与を合計した後に生成された計算されたＶＣＤスペクトルを、正確な立体化学を割り当てるために実験スペクトルと視覚的に比較した。
当業者に理解されるように、示されたようなプロトコルを用いて合成された化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在し得、かつ／または残留溶媒もしくは微量の不純物を含有し得る。塩形態として単離される化合物は、化学量論的な整数、すなわち単塩もしくは複塩であり得、または中間の化学量論であり得る。
次の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。別段の断りがない限り、出発物質は、全て市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
Ａ．中間体の合成：
中間体１
Figure 0007021208000011
手順ａ：４－メチル－３－ピリジンカルボン酸塩酸塩（１：１）（４０ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ）を硫酸（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）の還流混合物に加えた。混合物を一晩還流させ、次にそれを蒸発させ、得られたスラリーを水（３６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６４ｇ）の冷溶液に加えた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１を得た（２８．７０ｇ、８３％）。
手順ｂ：金属製の反応器に３－ブロモ－４－メチル－ピリジン（２００ｇ、０．１１６ｍｏｌ）およびＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１Ｌ／１Ｌ）の混合物を充填した。これにＥｔ３Ｎ（４００ｇ、０．３９５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を加えた。反応器を閉め、ＣＯガス（３ＭＰａ）で加圧し、反応混合物を撹拌し、１４０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １／１～１／０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、所望の中間体１を得た（９０ｇ、５１％）。
中間体２
Figure 0007021208000012
手順ａ：水素化フラスコにＡｃＯＨ（５００ｍＬ）を充填し、次にＰｔＯ２（１５．０２ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を加えた。中間体１（５０ｇ、３３０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で７日間水素化した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を蒸発させて、中間体２（５２ｇ）を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
手順ｂ：酸化白金（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を中間体１（９０ｇ、０．５９５ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１Ｌ）の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、３．５ｋＰａの圧力下において５０℃で５日間水素化した。冷却された反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸塩としての中間体２を得た（１４０ｇ、９７％、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される９０％の純度）。
中間体３
Figure 0007021208000013
手順ａ：ＤＣＭ（８６９ｍＬ）中の中間体２（５２ｇ、３３０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８５．５ｇ、６６１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．０４ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７２．１９ｇ、３３０．８ｍｍｏｌ）を少しずつこの溶液に加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨ、２％、４％）により精製した。所望の画分を蒸発させて、中間体３を得た（６４．１ｇ、７５％）。
手順ｂ：ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の中間体２（１４０ｇ、０．５９５ｍｏｌ）の撹拌および冷却された（０℃）溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｇ、０．５９６ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２５ｇ、１．７４ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を連続して加え、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗中間体３（１５０ｇ、９０％、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される９０％の純度）を得て、それを次の工程にそのまま使用した。
中間体４
Figure 0007021208000014
手順ａ：中間体３（６４．１ｇ、２４９．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中において室温で撹拌した。ＮａＯＨ（２Ｍ、７４７．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として中間体４を得た（５９．７０ｇ）。
手順ｂ：ＭｅＯＨ（０．９Ｌ）中の中間体３（１５０ｇ、９０％純粋、０．５２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に２ＭのＮａＯＨ溶液（１．８ｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１４時間後、反応混合物をＭＴＢＥ（２×０．８Ｌ）で抽出した。水層を１０％のクエン酸で酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（４×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体４（１４２ｇ、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される９０％の純度、１００％）を得て、それを次の工程にそのまま使用した。
中間体５
Figure 0007021208000015
手順ａ：ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の中間体４（５９．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液にジ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル－メタノン（５４ｇ、０．３３ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中において、ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のＮ－メトキシ－メタンアミン塩酸塩（１：１）（３２．９３ｇ、０．３４ｍｏｌ）の懸濁液にトリメチルアミン（３５．７５ｇ、０．３５ｍｏｌ）を加えた。両方の混合物を合わせて、監視しながら５０℃で撹拌した。中間生成物が反応混合物から晶出し、これは、所望の生成物を形成するようにＮ－メトキシ－メタンアミンと反応しなかった。中間体が溶解されるまでＤＣＭを加えた。反応物を８０℃で１週間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水、２０％のＡｃＯＨ溶液および最後に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ、４％）により精製した。純粋な画分を蒸発させて、中間体５を得た（７０ｇ、定量的）。
手順ｂ：ＤＣＭ（２Ｌ）中の中間体４（１４０ｇ、０．５１８ｍｏｌ）の撹拌および氷冷された溶液にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１１３ｇ、１．１６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１３ｇ、１．７９ｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（２３５ｇ、０．６１８ｍｏｌ）を加え、撹拌を１４時間続けた。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３溶液（０．５Ｌ）を加え、次にＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１～１０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体５を得た（１５２ｇ、１００％）。
中間体６
Figure 0007021208000016
手順ａ：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体５（７０ｇ、２４４．４ｍｍｏｌ）をＮ２下でフラスコに充填し、－１５℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ ７５／２５中１．４Ｍ、２０６ｍＬ）を、温度が０℃を超えないように滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を２０ｍＬのＡｃＯＨと共に氷上に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体６を得た（５３．３５ｇ、９０％）。
手順ｂ：ＴＨＦ（２Ｌ）中の中間体５（１５０ｇ、０．５２４ｍｏｌ）の撹拌および冷却された溶液（０℃）にＴＨＦ（０．７５Ｌ、２．２５ｍｏｌ）中３Ｍのメチルマグネシウムブロミド溶液を滴下して加え、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１～５％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体６を得た（１２０ｇ、９５％）。
中間体７
Figure 0007021208000017
中間体６（５３．３５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、トルエン（１５００ｍＬ）中においてＮ２下０℃で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４．１４ｇ）を０～５℃で加え、２，２－ジフルオロ－酢酸エチルエステル（３３．０１ｇ、０．２７ｍｏｌ）を０～５℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水中１０％のＨ２ＳＯ４で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体７を得た（７０．５０ｇ、定量的）。
中間体８
Figure 0007021208000018
中間体７（７０．５ｇ、２２０．８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン塩酸塩（１：１）（５３．２２ｇ、４４１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５００ｍＬ）を８０℃で２４時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２０ｇ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、蒸発させ、次にＥｔＯＡｃに溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。４つの異性体が観察された。第１の画分がＥｔ２Ｏから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させて、中間体８を得た（２４．６０ｇ、３０％）。母液は、化合物の第２の画分を生じた。結晶を濾別し、乾燥させて、中間体８を得た（２．５３ｇ、３％）。
「ＲＳ」は、中間体がトランス相対配置の２つのエナンチオマーのラセミ混合物であることを意味することに注意されたい。
中間体９、９ａおよび９ｂ
Figure 0007021208000019
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の中間体８（２４．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ－ｉＰｒＯＨ（３５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物がＥｔＯＨから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させ、２０．３３ｇの粗製物を得て、それに水、Ｎａ２ＣＯ３およびＤＣＭを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１２．８０ｇの中間体９を得た。この遊離塩基を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、（０．４％のｉＰｒＮＨ２と共に（ＭｅＯＨ－ｉＰｒＯＨ ５０／５０））による精製によってエナンチオマー９ａおよび９ｂへ分離して、中間体９ａ（５ｇ、１９％、保持時間＝７．５７分）および中間体９ｂ（５．１３ｇ、１９％、保持時間＝９．３６分）を得た。
中間体９ａおよび９ｂを遊離塩基として単離するか、または代わりにそれらをＭｅＯＨに溶解させた後、ＨＣｌ／ｉ－ＰｒＯＨを加え、混合物を蒸発させた。塩酸塩（それぞれの場合に．ＨＣｌ）をＡＣＮから結晶化させ、濾別し、乾燥させた。
中間体１０
Figure 0007021208000020
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ、０．９１ｇ／ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）中のＩ－６（７．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させて、茶色の残渣としてＩ－７（９．４ｇ、収率１００．１％）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。
中間体１１（Ｉ－１１）
Figure 0007021208000021
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ、１．０５ｇ／ｍＬ、１．７５ｍｏｌ）中のＩ－１０（９．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物にＨＯＡｃ（５０ｍＬ、１．０５ｇ／ｍＬ、１．７５ｍｏｌ）中の３－アミノ－１，２，４－トリアゾール（２．６８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を加え、結果として生じる反応混合物をＤｒｙｓｙｎ（登録商標）金属製ヒーティングブロックにおいて１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（０．２Ｌ）で希釈し、１ ＮａＯＨによりｐＨ約８まで処理した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、暗褐色の油を得て、これを、ＤＣＭ中の０～３％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配で溶離するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）１２０ｇフラッシュカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、約１：４＝シス：トランス混合物の黄褐色の油として中間体１１を得た（２．１５ｇ、収率２１．４２％）。
中間体１２
Figure 0007021208000022
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、０．７９ｇ／ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）中のＩ－１１（２．１５ｇ、０．００６５ｍｏｌ）の撹拌混合物をＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ）（５０ｍＬ、６Ｍ、０．３ｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。これをＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＡＣＮ（３０ｍＬ）との混合物で１６時間トリチュレートした。この固体を濾過により回収し、乾燥させて、オフホワイト固体のシス／トランス混合物（１８％／８２％）として中間体１２を得た（１．７ｇ、収率９７．８７％）。
中間体１２Ａおよび中間体１２Ｂ
Figure 0007021208000023
ＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）中のＩ－１１（２３ｇ、０．０６９４ｍｏｌ）の撹拌混合物をＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ）（１６５ｍＬ、６Ｍ、０．９８６ｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。これを水およびＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、これをＳＣＦ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ－ｉＰｒＯＨ（５０－５０）＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）を用いて精製して、中間体１２ａおよび１２ｂを得た。これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ）（１００ｍＬ）で０℃において２時間処理した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ中において０℃で撹拌して、中間体１２ａ（９．２５ｇ、４３％）および中間体１２ｂ（８．８ｇ、４２％）を得た。これらをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ）（１００ｍＬ）で０℃において２時間処理した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ中において０℃で撹拌して、中間体１２ａ（９．２５ｇ、４３％、保持時間＝３．５４分、［α］２０ Ｄ＝－１７．４７°（ｃ ０．５４、ＤＭＦ））および中間体１２ｂ（８．８ｇ、４２％、保持時間＝３．２４分、［α］２０ Ｄ＝＋１６．５°（ｃ ０．５２、ＤＭＦ））を得た。
中間体１３
Figure 0007021208000024
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボン酸，８－（１，１－ジメチルエチル）２－メチルエステル［１０３３８２０－２８－８］（４．７７ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４１．６０８ｍＬ）中において室温で撹拌した。ＮａＯＨ（１０６ｍＬ、１Ｍ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１３を得た（４．５２ｇ、１００％）。
中間体１４
Figure 0007021208000025
中間体１３（４．５２ｇ、１７．７０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた。次に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４５４ｇ、３５．４０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．３７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（７．４１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体１４を得た（３．０３ｇ、５７％）。
中間体１５
Figure 0007021208000026
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１４（３．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＮ２下でフラスコに移し、－１５℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１２．７ｍＬ、１．４Ｍ、１７．８ｍｍｏｌ）を、温度が０℃を超えないように滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）と共に氷上に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ）上で精製した。純粋な画分を蒸発させて、中間体１５を得た（２．５７ｇ、１００％）。
中間体１６
Figure 0007021208000027
中間体１５（２．５７ｇ、０．０１０１ｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中においてＮ２下０℃で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ．－ブトキシド（１．５９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０～５℃で加え、ジフルオロ酢酸エチル（１．５２ｇ、０．０１２２ｍｏｌ）を０～５℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中１０％のＨ２ＳＯ４で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１６を得た（３．３４ｇ、９９％）。
中間体１７
Figure 0007021208000028
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体１６（３．３４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン塩酸塩（２．４３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭを加え、２ｇの（Ｂｏｃ）２ＯおよびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物（４種の異性体）をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）で精製した。その画分を蒸発させて、３．０７ｇの粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ－１０μｍ、２００ｇ、内径５ｃｍ、移動相：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）を介して精製して、中間体１７を得た（１．０７ｇ、２８％）。
中間体１８
Figure 0007021208000029
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１７（１．０７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ ３０ｍＬ、６Ｍ、１７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物がＥｔＯＨから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させて、塩酸塩として中間体１８を得た（１．１２ｇ、１１２％）。
中間体１９
Figure 0007021208000030
化合物１（２１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン［７３１８３－３４－３］（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ［１２７－０８－２］（１３２．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［９５４６４－０５－４］（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン［１２３－９１－１］（４ｍＬ、１．０３３ｇ／ｍＬ、４６．８９８ｍｍｏｌ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。次に、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して中間体１９（１３８ｍｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
Ｂ － 最終化合物の合成
化合物１
Figure 0007021208000031

ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（４．２６ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）および７－ブロモ－１－クロロイソキノリン［２１５４５３－５１－３］（２．４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール［７１－３６－３］（８ｍＬ）中の中間体９ｂ（１．５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。次に、得られた混合物を１６０℃のマイクロ波照射下で４時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、得られた残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）／ＤＣＭ、０／１００～５／９５の勾配を用いてシリカゲルで精製した。生成物画分を回収し、真空中で濃縮した。得られた残渣がヘプタンから結晶化され、化合物１を得た（１．０２ｇ、４３．６％）。
化合物１６ｘ
Figure 0007021208000032
 Ｋ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（５４６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ［６７－６８－５］（１００ｍＬ）中の中間体１２ａ（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－ヨードピリジン［２２２８２－７０－８］（７３４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。次に、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌し、続いてそれを室温まで冷まし、水で処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、続いて分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）／ＤＣＭ、０／１００～１／９９の勾配を用いてシリカゲルで精製して、化合物１６ｘを得た（０．７ｇ、４５．２％）。

化合物１８
Figure 0007021208000033
アセトン［６７－６４－１］（６．３ｍＬ、０．７８６ｇ／ｍＬ、８４．９３ｍｍｏｌ）中の中間体１９（１３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に水（１．２５５ｍＬ、０．９９８ｇ／ｍＬ、６９．５３ｍｍｏｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム［１００５８－２３－８］（３１８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）溶液を２分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、重硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、さらに２０分間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた水性残渣を濾過し、濾液のｐＨを５に調整した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてＤＣＭからＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲルにより精製して、化合物１８を得た（２４ｍｇ、収率２２％）。
化合物番号１（化合物１６および１８を除く）の調製と類似の手順を用いることにより、ピペリジン（中間体）９ａ、９ｂ、１２ａまたは１８および調製された対応する既知または市販のピリジンまたはキノリンから出発して、以下の実例を得た。
Figure 0007021208000034
Figure 0007021208000035
Figure 0007021208000036
Figure 0007021208000037
Figure 0007021208000038
Figure 0007021208000039
Figure 0007021208000040
Figure 0007021208000041
分析の部
融点
値は、ピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は、３００℃であった。
Figure 0007021208000042
ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを用いて行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データについての表で別に指定しない場合、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）について、報告される値は、最低同位体質量に関して得られた値とする。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
以下では、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味する。
Figure 0007021208000043
Figure 0007021208000044
Figure 0007021208000045
Figure 0007021208000046
Figure 0007021208000047
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
４００ＭＨｚで動作し、標準的なパルスシーケンスを有するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－４００分光計または３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－３６０のいずれかにおいて、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）を用いて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
化合物番号１ １Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．７２－１．９０（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）２．３４－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０１－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．８８－４．０５（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝５３．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．８３－７．８９（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）．
化合物番号３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（ｑｄ，Ｊ＝１２．４３，４．０７Ｈｚ，１Ｈ）２．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．２６－２．４６（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）３．０８－３．１３（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７－８．２３（ｍ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）．
化合物番号４ １Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）１．７３－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．９９－２．０７（ｍ，１Ｈ）２．３０－２．４６（ｍ，１Ｈ）３．００－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ）３．８８－４．０２（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝５２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）．
化合物番号７ １Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．７５－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．９７－２．０４（ｍ，１Ｈ）２．３１－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．１９（ｍ，１Ｈ）３．２０－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．８５－４．０１（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝５４．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１－７．７３（ｍ，２Ｈ）７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）．
薬理学的実施例
本発明で提供される化合物は、ＰＤＥ２、特にＰＤＥ２Ａの阻害剤である。いくつかの薬理学的アッセイにおいて、化合物の試験結果が以下に示される。
インビトロアッセイＰＤＥ２Ａ
組み換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を用いて、ヒト組み換えＰＤＥ２Ａ（ｈＰＤＥ２Ａ）をＳｆ９細胞中で発現させた。感染の４８時間後に細胞を採取し、ｈＰＤＥ２Ａタンパク質をＮｉ－セファロース６ＦＦにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の１００倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物（０．４μｌ）を３８４ウェルプレート中で２０μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ）に加えた。インキュベーション緩衝液中の１０μｌのｈＰＤＥ２Ａ酵素を加え、１０μＭのｃＧＭＰおよび０．０１μＣｉの３Ｈ－ｃＧＭＰの最終濃度まで１０μｌの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で４５分間インキュベートした。インキュベーション後、２００ｍＭのＺｎＣｌ２が補充された１７．８ｍｇ／ｍｌのＰＤＥ ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる２０μｌの停止液を用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに１％の最終濃度のＤＭＳＯを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の％のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を導き出す。
インビトロアッセイＰＤＥ３Ａ
ヒト組み換えＰＤＥ３Ａ（ｈＰＤＥ３Ａ）は、Ｓｃｏｔｔｉｓｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌによって部分的に精製された昆虫細胞溶解物として供給され、それをヒト脳からクローン化し、Ｓｆ９細胞中で発現させた。試験される化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の１００倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物（０．４μｌ）を３８４ウェルプレート中で２０μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ）に加えた。インキュベーション緩衝液中の１０μｌのｈＰＤＥ３Ａ酵素を加え、０．４μＭのｃＡＭＰおよび２．４μＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］－ｃＡＭＰの最終濃度まで１０μｌの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、２００ｍＭのＺｎＣｌ２が補充された１７．８ｍｇ／ｍｌのＰＤＥ ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる２０μｌの停止液を用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに１％の最終濃度のＤＭＳＯを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の％のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を導き出す。
インビトロアッセイＰＤＥ１０Ａ
組み換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を用いて、ラット組み換えＰＤＥ１０Ａ（ｒＰＤＥ１０Ａ２）をＳｆ９細胞中で発現させた。感染の４８時間後に細胞を採取し、ｒＰＤＥ１０Ａタンパク質をＮｉ－セファロース６ＦＦにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の１００倍の濃度に希釈した。自社内で作製され、増幅された組み換えｈＰＤＥ１０Ａバキュロウイルスを用いて、ヒト組み換えＰＤＥ１０Ａ（ｈＰＤＥ２Ａ）をＳｆ９細胞中で発現させた。感染の７２時間後に細胞を採取し、ｈＰＤＥ１０Ａタンパク質をＮｉ－セファロースにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。化合物の希釈物（０．４μｌ）を３８４ウェルプレート中で２０μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ）に加えた。インキュベーション緩衝液中の１０μｌのｈＰＤＥ１０ＡまたはｈＰＤＥ１０Ａ酵素を加え、６０ｎＭのｃＡＭＰおよび０．００８μＣｉ／ｍｌの３Ｈ－ｃＡＭＰの最終濃度まで１０μｌの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、１７．８ｍｇ／ｍｌのＰＤＥ ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる２０μｌの停止液を用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに１％の最終濃度のＤＭＳＯを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の％のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を導き出す。
Figure 0007021208000048
Figure 0007021208000049
試験化合物によるＰＤＥ２占有率
方法
放射性リガンド（Ｂｕｉｊｎｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｂｒａｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ＰＤＥ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ Ｔａｒｇｅｔ Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．５（９）：１０４９－５３における化合物１２）として［３Ｈ］Ｂ－１７ａ（国際公開第２０１３／０００９２４号パンフレットに記載される）を用いて、エクスビボオートラジオグラフィーにより、ＰＤＥ２Ａの占有率を評価した。雄ウィスターラット（２００～２５０ｇ）を溶媒または漸増用量の［３Ｈ］Ｂ－１７ａの経口投与によって処理し、１時間後に殺処分した。脳を頭蓋骨から即座に取り出し、ドライアイスで冷却した２－メチルブタン（－４０℃）中で急速に凍結させた。厚さ２０μｍの線条体切片を、Ｌｅｉｃａ ＣＭ ３０５０ ｃｒｙｏｓｔａｔ－ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ（ｖａｎ Ｈｏｐｐｌｙｎｕｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて切り出し、顕微鏡スライド（ＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔ Ｐｌｕｓ Ｓｌｉｄｅｓ、ＬａｂｏＮｏｒｄ、Ｆｒａｎｃｅ）に解凍して固定し、使用するまで－２０℃で保存した。
解凍後、切片を冷気流下で乾燥させ、０．３％のＢＳＡを含有するＴｒｉｓ－ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中の３０ｎＭの［３Ｈ］Ｂ－１７ａと共に１分間インキュベートした。薬剤投与動物および溶媒投与動物からの脳切片を並行してインキュベートした。非特異的な結合は、ＰＤＥ２Ａ酵素を含有しない脳領域である小脳切片において測定された。インキュベーション後、過剰な［３Ｈ］Ｂ－１７ａを氷冷緩衝液により１０分間で２回洗い落とした後、蒸留水中に迅速に浸漬させた。次に、切片を冷気流下で乾燥させた。
脳切片を４時間にわたってβ－ｉｍａｇｅｒ（Ｂｉｏｓｐａｃｅ、Ｐａｒｉｓ）に装填し、定められた脳領域から出る放射能を、Ｂｅｔａ ｖｉｓｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｂｉｏｓｐａｃｅ、Ｐａｒｉｓ）を用いて定量した。特異的な結合は、線条体における全体的な結合と、小脳における非特異的な結合との差として決定された。動物に投与された薬剤の受容体占有率のパーセンテージは、処理された動物において標識された受容体パーセンテージを１００％から差し引いた値に対応した。ＥＤ５０値の決定について、受容体占有率のパーセンテージを用量に対してプロットし、最もフィットするＳ字形の対数の用量効果曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｐｒｏｇｒａｍを用いて非線形回帰分析によって計算した。９５％の信頼限界を有するＥＤ５０（５０％の受容体占有率をもたらす薬剤用量）を用量反応曲線から計算した。
Figure 0007021208000050
シナプス伝達に対する試験化合物の効果
重要な試薬
スクロース解剖緩衝液は、（ｍＭ単位で）スクロース（１５０）、ＮａＣｌ（４０）、ＫＣｌ（４）、ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（０．３）、ＭｇＣｌ．６Ｈ２Ｏ（７）、ＮａＨＣＯ３（２６）、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．５）、Ｄ－グルコース（１０）を含有しており、これを９５％のＯ２および５％のＣＯ２ガス混合物で平衡化した。平衡化および記録中に使用される人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）は、（ｍＭ単位で）：ＮａＣｌ（１２４）、ＫＣｌ（２．７）、ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（１．２５）、ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（１．３）、ＮａＨＣＯ３（２６）、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２）、Ｄ－グルコース（１０）、アスコルビン酸（２）を含有しており、これを９５％のＯ２および５％のＣＯ２ガス混合物で平衡化した。ＣＮＱＸおよびキヌレン酸をそれぞれ５０μＭおよび１ｍＭの濃度においてＡＣＳＦ中で調製した。試験化合物を、ＡＣＳＦ中でおよび０．１％を超えない最終ＤＭＳＯ濃度を有する原液（ＤＭＳＯを含む）から新たに調製した。全ての試薬は、特に示されない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製であった。
動物（種、体重および性別）
使用した動物は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｇｅｒｍａｎｙによって提供される、１４５～２００ｇの体重範囲の雄スプラーグドーリーラットであった。
海馬切片の調製
標準的なプロトコルに従ってイソフルオランで麻酔した雄スプラーグドーリーラットの中間から腹側海馬から水平な脳切片（３００μｍ）を得た。０．１ｍｍ／秒の速度において、低温（４℃）スクロース解剖緩衝液中で振動組織スライサー（Ｌｅｉｃａ ＶＴ１２００Ｓ）を用いて切片を切断した。切断後、切片を３５℃で２０分間平衡化し、次に人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）中において室温で少なくとも１時間回復させた。３～４つの切片を１つの脳から調製した。
試験系
全てのデータは、６０チャネルＡ／Ｄカードに連結された４チャネル刺激発生器および６０チャネル増幅器ヘッドステージから構成されるＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＣＳ ＧｍｂＨ（Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されているＭＥＡ設備を用いて記録された。刺激、記録および分析のためのソフトウェアは、それぞれＭｕｌｔｉ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ：ＭＣ Ｓｔｉｍ（ＩＩ ２．０．０リリース）およびＭＣ Ｒａｃｋ（３．８．１．０リリース）から市販されているものである。全ての実験は、１００μｍ間隔を空けた６０の先端形状および６０μｍ高さの電極からなる３次元ＭＥＡ（Ａｙａｎｄａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓ．Ａ．、ＣＨ－１０１５ Ｌａｕｓａｎｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて行った。ＭＥＡ電極は、６００ｋΩ＜インピーダンス＜９００ｋΩを有する白金で作製されている。
実験計画
シナプス伝達に対する試験化合物の効果を、海馬切片における細胞外電場電位を記録することによって調べた。シナプス伝達が、記録電極を囲むニューロンの集団における同期されたシナプス活性を反映する細胞外電場電位の偏位を生じ得ることは十分に確立されている。
細胞外電場電位の記録。回復後、脳切片を顕微鏡下でＭＥＡチップに装着し、６０の記録電極を海馬の苔状線維シナプス（歯状回－ＣＡ３）領域に配置した。ＡＣＳＦ溶液を２ｍＬ／分の速度で間断なく灌流させた。ＭＥＡチャンバの温度を、ＭＥＡ増幅器ヘッドステージに配置されたペルチェ素子を用いて３２±０．１℃に維持した。全てのデータは、ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＣＳ ＧｍｂＨ（Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されているＭＥＡ設備を用いて記録した。チップの２つの隣接する電極を、歯状回の門部における苔状線維を刺激するように選択し、海馬のＣＡ３領域の末端領域部位におけるｆＥＰＳＰを記録した。電場細胞外シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を、３０ｍ秒の間隔を空けて、６０秒毎に繰り返される２つの連続する電気パルス（パルス幅１００μ秒および電流刺激強度（μＡ）４０％の相対最大振幅）を有する苔状線維入力の刺激によって誘起した。溶媒（ＤＭＳＯ）で処理されるように無作為に割り当てられた切片からの対照実験を同時に行った。Ｎは、切片の数を示し、１匹の動物につき通常３～４つの切片を使用した。シナプス後ニューロンレベル（ｆＥＰＳＰ）で誘起された反応は、それらが、正確な位置、安定したベースライン（連続１０分間で＋／－１０％以内の変動、１００μＶ超の振幅を含む一定の品質基準を満たす場合に記録される。選択された電極からのｆＥＰＳＰを５ｋＨｚでサンプリングし、オフライン分析のためにＰＣのハードディスクに記録した。並行して、選択された電極のｆＥＰＳＰ振幅を（ＭＣ Ｒａｃｋプログラムを用いて）オンラインでコンパイルして、実験の品質を監視し、追跡した。データは、オフライン分析のためにスプレッドシートファイルにおいてプロットされる。
弱い長期増強（ＬＴＰ）を単一の高周波刺激（ＨＦＳ）によって誘起して、ｆＥＰＳＰの最大未満の増強をもたらした。
この試験の結果は、化合物１の効果に関して図１に示される。この化合物は、溶解性に乏しいことが報告され、組織への浸透によりＬＴＰの誘導を促進しなかった。
妥当な変形形態は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。このように記載される本発明は、当業者によって多くの方法で変更され得ることが明らかであろう。
本発明は、以下の態様を提供しうる。
[１]
式（Ｉ）
Figure 0007021208000051

（式中、
Ｒ １ は、ＣＨＦ ２ またはＣＨ ３ であり；
Ａは、（ａ－１）および（ａ－２）
Figure 0007021208000052

から選択される基であり、式中、
Ｒ ２ は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ １～４ アルキル；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ １～４ アルキルオキシ；および１－モルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される２－ピリジル、１－イソキノリニル、４－キナゾリニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］－ピリジン－４－イルおよびフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルから選択される）
を有する化合物もしくはその立体異性体型またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[２]
Ｒ ２ は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ １～４ アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ １～４ アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される２－ピリジルおよび１－イソキノリニルから選択される、上記[１]に記載の化合物。
[３]
Ｒ ２ は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ １～４ アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ １～４ アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換された１－イソキノリニルである、上記[１]または[２]に記載の化合物。
[４]
Ｒ ２ は、１つまたは２つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換された１－イソキノリニルである、上記[１]～[３]のいずれかに記載の化合物。
[５]
Ａは、（ａ－１）である、上記[１]～[４]のいずれかに記載の化合物。
[６]
Ａは、式（ａ－１ａ）
Figure 0007021208000053

を有する基（ａ－１）である、上記[１]～[５]のいずれかに記載の化合物。
[７]
Ｒ １ は、ＣＨＦ ２ である、上記[１]～[６]のいずれかに記載の化合物。
[８]
治療有効量の上記[１]～[７]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[９]
薬剤としての使用のための、上記[８]に記載の医薬組成物の、上記[１]～[７]のいずれかに記載の化合物。
[１０]
精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；ならびに自閉症性障害の群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用するための、上記[１]～[７]のいずれかに記載の化合物または上記[８]に記載の医薬組成物。
[１１]
前記精神病性障害は、統合失調症；統合失調症様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；妄想性パーソナリティ障害；および統合失調症性パーソナリティ障害の群から選択され；
前記不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害の群から選択され；前記運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；むずむず脚症候群および本態性振戦；トゥーレット症候群ならびに他のチック障害の群から選択され；物質関連障害は、アルコール乱用；アルコール依存症；アルコール離脱症状；アルコール離脱性せん妄；アルコール誘発性精神病性障害；アンフェタミン依存症；アンフェタミン離脱症状；コカイン依存症；コカイン離脱症状；ニコチン依存症；ニコチン離脱症状；オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され；
前記気分障害は、鬱病；躁病；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害；気分循環性障害；気分変調性障害；大鬱病性障害；治療抵抗性鬱病；および物質誘発性気分障害から選択され；
前記神経変性障害は、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症；アルツハイマー病；多発梗塞性認知症；エイズ関連認知症または前頭側頭型認知症の群から選択され；
症状として注意および／または認知の不足を含む前記障害または病態は、アルツハイマー病に関連する認知症；多発梗塞性認知症；レビー小体病による認知症；アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症；ハンチントン病に関連する認知症；パーキンソン病に関連する認知症；エイズ関連認知症；ピック病による認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；脳卒中；進行性核上麻痺；精神遅滞；学習障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；軽度の認知機能障害；アスペルガー症候群；加齢による認知機能障害；および知覚、集中、学習または記憶に関連する認知機能障害の群から選択され；
記憶の獲得および固定に関連する前記障害は、記憶障害から選択される、上記[１０]に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
[１２]
上記[８]に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体は、治療有効量の上記[１]～[７]のいずれかに記載の化合物と均質に混合されることを特徴とするプロセス。
[１３]
上記[１０]または[１１]に記載の病態の治療または予防に使用するための、さらなる医薬品と組み合わされた上記[１]～[７]のいずれかに記載の化合物。
[１４]
（ａ）上記[１]～[７]のいずれかに記載の化合物と、
（ｂ）さらなる医薬品と
を含む、上記[１０]または[１１]に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての製品。
[１５]
精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；および自閉性障害の群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の上記[１]～[７]のいずれかに記載の化合物または治療量の上記[８]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007021208000054

    （式中、
    Ｒ１は、ＣＨＦ２またはＣＨ３であり；
    Ａは、（ａ－１）および（ａ－２）
    Figure 0007021208000055

    から選択される基であり、式中、
    Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルオキシ；および１－モルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される２－ピリジル、１－イソキノリニル、４－キナゾリニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］－ピリジン－４－イルおよびフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルから選択される）
    を有する化合物もしくはその立体異性体型またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される２－ピリジルおよび１－イソキノリニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、－ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換された１－イソキノリニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２は、１つまたは２つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換された１－イソキノリニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａは、（ａ－１）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａは、式（ａ－１ａ）
    Figure 0007021208000056

    を有する基（ａ－１）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１は、ＣＨＦ２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  9. 薬剤としての使用のための、請求項８に記載の医薬組成物または請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；ならびに自閉症性障害の群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 前記精神病性障害は、統合失調症；統合失調症様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；妄想性パーソナリティ障害；および統合失調症性パーソナリティ障害の群から選択され；
    前記不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害の群から選択され；
    前記運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；むずむず脚症候群および本態性振戦；トゥーレット症候群ならびに他のチック障害の群から選択され；
    物質関連障害は、アルコール乱用；アルコール依存症；アルコール離脱症状；アルコール離脱性せん妄；アルコール誘発性精神病性障害；アンフェタミン依存症；アンフェタミン離脱症状；コカイン依存症；コカイン離脱症状；ニコチン依存症；ニコチン離脱症状；オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され；
    前記気分障害は、鬱病；躁病；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害；気分循環性障害；気分変調性障害；大鬱病性障害；治療抵抗性鬱病；および物質誘発性気分障害から選択され；
    前記神経変性障害は、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症；アルツハイマー病；多発梗塞性認知症；エイズ関連認知症または前頭側頭型認知症の群から選択され；
    症状として注意および／または認知の不足を含む前記障害または病態は、アルツハイマー病に関連する認知症；多発梗塞性認知症；レビー小体病による認知症；アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症；ハンチントン病に関連する認知症；パーキンソン病に関連する認知症；エイズ関連認知症；ピック病による認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；脳卒中；進行性核上麻痺；精神遅滞；学習障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；軽度の認知機能障害；アスペルガー症候群；加齢による認知機能障害；および知覚、集中、学習または記憶に関連する認知機能障害の群から選択され；
    記憶の獲得および固定に関連する前記障害は、記憶障害から選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
  12. 請求項８に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体は、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と均質に混合されることを特徴とするプロセス。
  13. 請求項１０または１１に記載の病態の治療または予防に使用するための、さらなる医薬品と組み合わされた請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. （ａ）請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、
    （ｂ）さらなる医薬品と
    を含む、請求項１０または１１に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての製品。
  15. 精神病性障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／または認知の不足を含む障害または病態；記憶の獲得および固定に関連する障害；脳卒中；および自閉性障害の群から選択される障害を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、
    治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または治療量の請求項８に記載の医薬組成物を含み、
    前記方法が、それを必要とする対象に、治療有効量の前記化合物または治療量の前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
  16. 以下の化合物１～４２から選択される化合物もしくはその立体異性体型またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
    Figure 0007021208000057
    Figure 0007021208000058
    Figure 0007021208000059
    Figure 0007021208000060
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