JP6921101B2

JP6921101B2 - プロテインキナーゼ阻害剤及びその調製方法と医薬用途

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Publication number: JP6921101B2
Application number: JP2018546737A
Authority: JP
Inventors: 磊尹; 文剣劉; 恒李; 殿璽朱
Original assignee: Gan and Lee Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Gan and Lee Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2015-11-30
Filing date: 2016-11-28
Publication date: 2021-08-18
Anticipated expiration: 2036-11-28
Also published as: WO2017092635A1; EP3385262B1; CN108290864A; CN113956238B; CN106810536A; HUE060152T2; AU2016365366A1; ES2928169T3; US11787801B2; MA42341B2; BR112018010879A2; JP2019500413A; RU2749437C2; EP3385262A4; RU2018122864A; ZA201803531B; AU2016365366B2; CN108290864B; DK3385262T3; IL259711B

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１５年１１月３０日に出願された中国発明特許第ＣＮ２０１５１０８５６６４１．１号の優先権を主張し、引用により前記出願全体を本明細書に援用する。

本発明は医薬分野に属すものであり、具体的には、プロテインキナーゼ阻害作用を有する一連の置換２−（ピリジン−２−イル）アミノピリミジン系化合物、及びその調製方法と医薬用途に関するものである。

細胞周期は、細胞生命活動の重要な部分であり、正常な細胞生長過程において、細胞周期の進行の実現は、細胞周期に対する各レベル制御因子の正確且つ厳密な制御に依存するものである。これらの制御因子の核心は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣｙｃｌｉｎＤｅｐｅｎｄｅｎｔＫｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）、及びその正、負の制御因子---サイクリン（Ｃｙｃｌｉｎ）とサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＩ）である。サイクリン依存性キナーゼとサイクリンから形成されるＣＤＫ−サイクリン複合体は、細胞の生長、増殖、休眠またはアポトーシスに入ることに関与するものである。細胞周期の過程において、サイクリンは周期的且つ連続的に発見や分解し、そして、それらが瞬間的に活性化させたＣＤＫにそれぞれ結合し、ＣＤＫ活性により、異なる基質のリン酸化が促進され、細胞周期の異なる段階に対する促進および形質転換が実現される。

現在、ＣＤＫファミリーでは１３個のメンバーが発見され、それぞれがＣＤＫ１〜ＣＤＫ１３である。そのうち、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６が、細胞増殖の調節に関するものであり、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３が、転写の制御に関与するものである。

サイクリンはＡ−Ｌに分けられ、異なるＣＤＫはそれぞれ、異なるサブタイプのサイクリンと結合する。その中で、サイクリンＤファミリー（サイクリンＤ１、Ｄ２、Ｄ３）はＧ１期で発見し始め、ＣＤＫ４とＣＤＫ６と結合してそれらを活性化させ、ＣＤＫ４／６−サイクリンＤ複合体を形成し、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａｐｒｏｔｅｉｎ、Ｒｂ）を含む一連の基質をリン酸化させる。Ｒｂはリン酸化された後、それと結合して阻害されたタンパク質、主に転写因子Ｅ２Ｆ等を放出し、Ｅ２Ｆは、Ｓ期に入るのに必要となるいくつかの遺伝子を活性化させ、転写させる（馬珂、ＣＤＫ４／６阻害剤の抗腫瘍効果の研究進展、「外国医薬品・抗生物質分冊」２０１３、３４（５）：１９７〜２０２）。様々な原因によりバランスが崩れると、細胞増殖を促進するシグナルが増強されても、あるいは細胞増殖を阻害するシグナルがある程度まで減少されても、細胞増殖はいずれも制御不能となり、その結果、腫瘍が生じる。研究により、約８０％のヒト腫瘍にはサイクリンＤ−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常があることが見出されている（１．ＭａｌｕｍｂｒｅｓＭ，ＢａｒｂａｃｉｄＭ．，Ｔｏｃｙｃｌｅｏｒｎｏｔｔｏｃｙｃｌｅ：ａｃｒｉｔｉｃａｌｄｅｃｉｓｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２００１，１（３）：２２２；２．ＳｈａｐｉｒｏＧＩ．，Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｓａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２００６，２（１１）：１７７０）。この経路の変化により、Ｇ１期の進行が加速され、腫瘍細胞の増殖が速められ、生存の優勢が得られる。したがって、それに対する介入は一種の治療策となっており、ＣＤＫ４／６は潜在的な抗腫瘍標的の１つになっている。

ＣＤＫ４／６の抗腫瘍標的としての利点は以下のとおりである。（１）ほとんどの増殖細胞は、ＣＤＫ２またはＣＤＫ４／６によって増殖するが、ＣＤＫ４／６阻害剤は「ｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤」の細胞毒性、例えば骨髄抑制および腸応答を示さない。（２）前臨床試験により、細胞のサイクリンＤのレベルが上昇し、またはｐ１６ＩＮＫ４ａが活性を失うと、細胞の薬物感受性を増加できることが証明されている。正常細胞と比較して、腫瘍細胞には上記の現象が存在するため、薬物のターゲティングをある程度増加させている。

ＣＤｋｓ阻害剤は、腫瘍の成長を阻害することに加えて、他の疾患の治療に使用されることもある。例えば、心血管障害アテローム性動脈硬化症、血管ステント植え込み後の再狭窄および異常な細胞増殖による他の心血管障害を含む心血管障害の治療に使用される。また、例えば、真菌、原生動物寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫）、及びＤＮＡとＲＮＡウイルス感染に起因する、マラリア、ＡＩＤＳなどを含む疾患の治療に使用される。そのほか、研究により、ＣＤＫ阻害剤が自己免疫疾患（例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎およびエリテマトーデスなど）にも使用でき、炎症細胞の増殖を阻害することも見出されている。

ＷＯ９８１１０９５で細胞キナーゼ阻害活性を有する一連の２−ピリミジンアミン類化合物が開示されてから、このような母核構造に基づいて、従来技術では、ＣＤＫ４／６阻害活性を有する多くの化合物が次々と発見され、その中のいくつかは有望な候補薬となり、さらに臨床第ＩＩＩ相試験の段階に入ったものもある。例えば、ＷＯ２００３０６２２３６で開示された、別称がＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂである化合物ＰＤ０３３２９９１は、ファイザーにより開発されたものであり、その構造式が１に示すとおりである。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を阻害するＰＤ０３３２９９１のＩＣ５０は、それぞれ１１ｎｍｏｌ／Ｌと１５ｎｍｏｌ／Ｌである。ＣＤＫ２、ＣＤＫ１及びＣＤＫ５を阻害するＩＣ５０は１０μｍｏｌ／Ｌより大きい（ＦｒｙＤＷ，ＨａｒｖｅｙＰＪ，ＫｅｌｌｅｒＰＲ，ｅｔａｌ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ４／６ｂｙＰＤ０３３２９９１ａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，３（１１）：１４２７）。ＮｏｖａｒｔｉｓＡＧが研究している化合物ＬＥＥ０１１（ＷＯ２０１１１０１４０９によって公開）の構造式は２に示すとおりである。別称がＢｅｍａｃｉｃｌｉｂである化合物ＬＹ２８３５２１９（ＷＯ２０１００７５０７４によって公開）の構造式は３に示すとおりである。報告によると、それのＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害するＩＣ５０がそれぞれ２ｎｍｏｌ／Ｌと９．９ｎｍｏｌ／Ｌである（ＬａｗｒｅｎｃｅＭ．Ｇ．，Ｓ．Ｆ．Ｃａｉ，Ｘ．Ｌｉｎｅｔａｌ．ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＣＤＫ４／６ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＬＹ２８３５２１９：ｉｎ−ｖｉｖｏｃｅｌｌｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ／ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｌｏｎｅ／ｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＮｅｗＤｒｕｇｓ，（２０１４），３２：８２５）ことがわかる。現在、ＬＹ２８３５２１９の第ＩＩＩ相臨床試験は、ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏｍｐａｎｙによって行われている。

これらの化合物の出現により、ＣＤＫ４／６は明らかな抗腫瘍標的となっている。出願人は、一連の新しい置換２−（ピリジン−２−イル）アミノピリミジン類化合物についても特許出願（出願番号：２０１５１０７０８４８７．３、出願日：２０１５年１０月２７日）を提出し、これらの化合物は、ＣＤＫ４／６の活性に対する選択的な阻害を示している。

悪性腫瘍は依然として、ヒトの健康を深刻に脅かしている。活性、選択性及びバイオアベイラビリティがより良いＣＤＫ４／６阻害剤を開発し、癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患の治療に対するより多くの新しい選択を臨床に提供するのは、非常に必要かつ緊急なことである。

上記問題について、本発明の目的の一つは、新しい置換２−（ピリジン−２−イル）アミノピリミジン類化合物を提供することである。本発明が提供する化合物は、選択的にサイクリンキナーゼＣＤＫ４／６を阻害でき、細胞をＧ１期に停止させるため、細胞増殖障害性疾患の治療に用いられる。

上記の技術効果を達成するため、本発明は以下のような技術方案を採用する。

一方では、本発明は、構造式Ｉの化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、またはＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−ＮＲ₈Ｒ₉、

から選択される一個または複数の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基から選択され；
あるいは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のいずれか２つは、それぞれが結合する炭素原子とともに飽和または不飽和の３〜７員環を形成し；
Ｒ₄とＲ₅は、それぞれ独立に水素、ハロゲンから選択され、且つ、Ｒ₄とＲ₅の少なくとも１つはハロゲンであり；
Ｒ₆は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシル基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択され；
Ｒ₇は

であり、そのうち、Zはカルボニル基、Ｏ、Ｓ、イミノ基、スルホニル基または

であり、ｎは０〜４の整数であり；ＷとＹは、それぞれ独立にＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ＷとＹが同時にＣであってはならず、そして、ZがＯまたはＳである場合、ＷはＣであり；Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂とＲ₁₃は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−ＮＲ₈Ｒ₉、

から選択され、そして、Ｙ＝Ｎの時、Ｒ₁₀がＮＨ₂、−ＮＨＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉、

であってはならなく；
あるいは、Ｒ₆とＲ₇は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個または複数を含む５〜７員複素環を形成し、そして、前記５〜７員複素環は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉、

から選択される一個または複数の置換基で置換され；
そのうち、Ｒ₈とＲ₉は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基から選択される。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、またはＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される一個または複数の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基から選択されることが好ましい。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、またはＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される一個または複数の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基から選択されることがより好ましい。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖アルキル基、無置換のＣ₂〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルケニル基から選択されることが更に好ましい。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルキル基から選択されることが最も好ましい。

別の好ましい態様として、Ｒ₂とＲ₃は、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和または不飽和の３〜７員環を形成する。

Ｒ₂とＲ₃が、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和の３〜７員環を形成することがより好ましい。

Ｒ₄とＲ₅が、それぞれ独立に、水素、フッ素または塩素であり、且つＲ₄とＲ₅の少なくとも１つがフッ素または塩素であることが好ましい。

Ｒ₄とＲ₅が、それぞれ独立に、水素またはフッ素であり、且つＲ₄とＲ₅の少なくとも１つがフッ素であることがより好ましい。

Ｒ₄が水素またはフッ素であり、Ｒ₅がフッ素であることが最も好ましい。

Ｒ₆が水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基から選択されることが好ましい。

Zがカルボニル基、Ｏまたは

であり、ｎが０〜４の整数であることが好ましい。

Zが

であり、ｎが０〜２の整数であることがより好ましく、ｎが０または１であることが更に好ましい。

ＷとＹが、それぞれ独立にＣまたはＮから選択されるが、ＷとＹが同時にＣであってはならないことが好ましい。

Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂とＲ₁₃が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択され、そして、Ｙ＝Ｎの時、Ｒ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₉であってはならなず、Ｒ₈とＲ₉が、それぞれ独立に、水素原子とＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基から選択されることが好ましい。

Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂とＲ₁₃が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択され、Ｒ₈とＲ₉が、それぞれ独立に、水素原子とＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基から選択されることがより好ましい。

Ｒ₇が以下のような構造の置換基から選択されるのが更に好ましく；

そのうち、Ｒ₁₄とＲ₁₅は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基またはヒドロキシ基から選択され、Ｒ₁₆は、水素原子、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択され、Ｒ₈とＲ₉は、それぞれ独立に、水素原子とＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基から選択される。

Ｒ₁₄とＲ₁₅が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基から選択され、Ｒ₁₆が、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択され、Ｒ₈とＲ₉が、それぞれ独立に、水素原子とＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基から選択されることがより好ましい。

別の好ましい態様として、Ｒ₆とＲ₇は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個または複数を含む６員複素環を形成する。

Ｒ₆とＲ₇が、それらが結合する炭素原子とともに一個のＮを含む６員複素環を形成することがより好ましい。

Ｒ₆とＲ₇が、それらが結合する炭素原子とともに以下のような化学構造を形成することが更に好ましい：

そのうち、Ｒ₁₇はヒドロキシ基またはＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシル基から選択され、ヒドロキシ基であるのが更に好ましい。

好ましい実施態様として、本発明はまた、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶたはＶの化合物、それぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

式中、Z、Ｗ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁とＲ₁₇の定義は前記のとおりであり、Ａ環は飽和の３〜７員環である。

Ａ環が飽和３〜６員環であることが好ましい。

本発明が、構造式ＶＩＩＩの化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＶＩＩＩの化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供することが更に好ましい。

式中、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、それぞれ独立に、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基から選択され、あるいは、Ｒ₂₀はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であり、Ｒ₂₁とＲ₂₂は、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、５〜６員飽和環を形成する；Ｒ₂₃は水素またはフッ素から選択される；ｎは０または１である；Ｒ₂₄は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のヒドロキシアルキル基から選択される；ＱはＣまたはＮである。

より好ましい実施の態様として、本発明は、以下のような構造の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

本発明に記載の化合物は同位体標識された上記のすべての化合物をも含む。

もう一方では、本発明はまた、構造式ＶＩの化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＶＩの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄とＲ₅の定義は前記のとおりであり、Ｘは脱離基またはアミノ基である。

Ｘがハロゲンまたはアミノ基であることが好ましく、フッ素、臭素、塩素またはアミノ基であることがより好ましい。

もう一方では、本発明は、構造式ＶＩと構造式ＶＩＩの化合物が溶媒において、パラジウム触媒カップリング反応を経て構造式Ｉの化合物を得ることを含む、構造式Ｉの化合物の調製方法を提供する。

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆とＲ₇の定義は前記のとおりであり、ＸとＭは、それぞれ独立に、脱離基またはアミノ基であり、ＸとＭのうちの一つだけがアミノ基であり、かつ１つが必ずアミノ基であり；
前記脱離基がハロゲンであることが好ましく；
前記脱離基がフッ素、臭素または塩素であることがより好ましい。

ただし、上記調製方法は保護基の脱保護を含んでも良い。

ただし、上記調製方法は生成物の分離、精製を含んでも良く、前記分離及び／または精製は、一般的に有機合成に用いられる方法を採用してもよく、例えば、ろ過、抽出、洗浄、濃縮、クロマトグラフィー等を適切に組み合わせて行うことができる。

もう一方では、本発明は、構造式Ｉ〜ＶとＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式Ｉ〜ＶとＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物の、細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤の調製における用途を提供する。

前記医薬品製剤が、薬学的に許容される補助剤(adjuvant)を含むことが好ましい。

前記細胞増殖障害性疾患が、哺乳動物またはヒトの癌を意味するのが好ましく、悪性固形腫瘍と悪性非固形腫瘍を含むヒトの癌を意味するのがより好ましく、具体的には、乳癌、肺癌、前立腺癌、白血病、脳癌、胃癌、神経膠腫などを含むが、それらに限定されない。

前記細胞増殖障害性疾患が、ＡＩＤＳ、アテローム性動脈硬化症、血管ステント植え込み後の再狭窄であってもよいことが好ましい。

上記用途が、前記構造式Ｉ〜ＶとＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式Ｉ〜ＶとＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物が、唯一の活性成分としてまたは生物活性を有する他の物質と併用して、細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤の調製における用途を意味するのが好ましい。

前記生物活性を有する他の物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤等を含むが、それらに限定されない。そのうち、前記抗癌剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イソホスファミド、チオテパ、セムスチン、塩酸メクロレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、フェニルアラニンマスタード、ニトロカファン（ｎｉｔｒｏｃａｐｈａｎｅ）、ホルミルメルファラン（Ｆｏｒｍｙｌｍｅｌｐｈａｌａｎ）、カルムスチン、ロムスチン、アルトレタミン、ジブロモマンニトール、テモゾロミド等）、代謝拮抗類抗がん薬（シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、テガフール、メイソインジゴ、メルカプトプリン等）、白金錯体剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等）、抗生物質類抗がん薬（アクチノマイシンＤ、マイトマイシン、アドリアマイシン、ピンヤンマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン等）、天然由来の抗がん薬（ホモハリングトニンおよびその誘導体、ビンクリスチンおよびその誘導体、ヒドロキシカンプトテシンおよびその誘導体、エトポシドおよびその誘導体、ビンデシンおよびその誘導体、ビンブラスチンおよびその誘導体、ビノレルビン酒石酸塩（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｔａｒｔｒａｔｅ）、パクリタキセルおよびその誘導体、コルヒチンおよびその誘導体、エレメンおよびその誘導体等）、ホルモン類抗がん薬（例えば、アミノグルテチミド、タモキシフェン、デキサメタゾン、デュタステリド、フルタミド、ゴナドレリン、酢酸リュープロレリン、レトロゾール等）、ＶＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、アファチニブ、ムブリチニブ（Ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ、ネラチニブ等）、抗体抗がん薬（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ等）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムス等）、脳腫瘍類治療用薬テモゾロミド等から選択される。

もう一方では、本発明は、構造式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、構造式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される一種または複数種を含む、細胞増殖障害性疾患を治療するための組み合わせ製品を提供する。

前記組み合わせ製品がさらに薬学的に許容される補助剤を含むこと、及び／または
前記組み合わせ製品がキットであることが好ましい。

もう一方では、本発明はまた、経口または非経口の経路によって、前記細胞増殖障害性疾患に罹っている患者に、有効用量の本発明に記載の化合物または上記組み合わせ製品を投与することを含む、細胞増殖障害性疾患の治療方法を提供する。

上記細胞増殖障害性疾患の治療方法が、経口または非経口の経路によって、前記患者に有効用量の本発明の前記化合物と前記生物活性を有する他の物質を投与することを含むのが好ましい。前記生物活性を有する他の物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウイルスなどを含むが、それらに限定されない。そのうち、前記抗癌剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イソホスファミド、チオテパ、セムスチン、塩酸メクロレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、フェニルアラニンマスタード、ニトロカファン（ｎｉｔｒｏｃａｐｈａｎｅ）、ホルミルメルファラン、カルムスチン、ロムスチン、アルトレタミン、ジブロモマンニトール、テモゾロミド等）、代謝拮抗類抗がん薬（シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、テガフール、メイソインジゴ、メルカプトプリン等）、白金錯体剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等）、抗生物質類抗がん薬（アクチノマイシンＤ、マイトマイシン、アドリアマイシン、ピンヤンマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン等）、天然由来の抗がん薬（ホモハリングトニンおよびその誘導体、ビンクリスチンおよびその誘導体、ヒドロキシカンプトテシンおよびその誘導体、エトポシドおよびその誘導体、ビンデシンおよびその誘導体、ビンブラスチンおよびその誘導体、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセルおよびその誘導体、コルヒチンおよびその誘導体、エレメンおよびその誘導体等）、ホルモン類抗がん薬（例えば、アミノグルテチミド、タモキシフェン、デキサメタゾン、デュタステリド、フルタミド、ゴナドレリン、酢酸リュープロレリン、レトロゾール等）、ＶＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、アファチニブ、ムブリチニブ、ダサチニブ、ネラチニブ等）、抗体抗がん薬（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ等）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムス等）、脳腫瘍類治療用薬テモゾロミド等から選択される。

前記経口または非経口の経路は、経口、注射、パッチ、スプレー及びその他の公知のものの一種または複数種によって前記患者に投与する経路であってもよい。前記有效用量は、一種または複数種の症状を治療、低下、緩和、軽減、排除するのに有效な用量を含んでも良く、前記状况が治療されることが求められ、または選択的に、前記状况が避けられることが求められ、あるいは他に、前記状况またはその効果において、臨床的に確認できる有益な変化が発生することが求められる。

もう一方では、本発明は、細胞増殖障害性疾患を治療するための化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはそれらの混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、前記化合物の構造式は、構造式Ｉ〜ＶとＶＩＩＩから選択される一種または複数種である。

前記細胞増殖障害性疾患が、哺乳動物またはヒトの癌を意味するのが好ましく、悪性固形腫瘍と悪性非固形腫瘍を含むヒトの癌を意味するのがより好ましく、具体的には、乳癌、肺癌、前立腺癌、白血病、脳癌、神経膠腫と胃癌を含むが、それらに限定されず、及び／または
前記細胞増殖障害性疾患は、ＡＩＤＳ、アテローム性動脈硬化症と血管ステント植え込み後の再狭窄から選択される一種または複数種である。

本発明の明細書において、特別な説明がない限り、前記「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基」とは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖アルキル基であり；「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基」とは、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。前記「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシル基」とは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖アルコキシル基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルコキシル基、さらに好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−メチルエトキシである。前記「Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基」とは、無置換またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシル基で置換されたＣ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、好ましくは無置換またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシル基で置換されたＣ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。前記「ハロゲン」とは、臭素、塩素またはフッ素である。前記「Ｃ₁〜Ｃ₆ハロゲン化アルキル基」とは、臭素置換、塩素置換またはフッ素置換のＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは塩素置換またはフッ素置換のＣ₁〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルキル基、さらに好ましくはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロプロピル、１−クロロエチル、１−クロロプロピルである。

既存の研究では、ＣＤＫｓ阻害剤の毒性は主に、それのＣＤＫ１及び他のプロテインキナーゼ、例えば、同名のプロトオンコジーンによってコードされるスレオニン／セリンキナーゼＰｉｍ−１に対する阻害に関するものであるとされている。したがって、ＣＤＫｓ阻害剤類化合物として、それのＣＤＫ４／ＣＤＫ６とＣＤＫ１、及びその他のキナーゼに対する作用の差は顕著であればあるほど望ましく、即ち、選択的にＣＤＫ４／ＣＤＫ６を阻害することが望ましい。本発明が提供する化合物の活性は、現在第ＩＩＩ相臨床試験における候補薬ＬＹ２８３５２１９より優れるか、またはそれに相当するものであり、一部の化合物はより良いキナーゼ選択性を示している。さらに、好ましい化合物（実施例１７で調製したもの）の経口吸收が良好で、血漿・脳への分布が良い。上記結果は、本発明の化合物が、細胞増殖に関連する疾患、特に悪性腫瘍（特に脳腫瘍）を治療する新薬として開発されるのが有望であることを示唆している。

以下、具体的な実施例を参照して本発明を説明する。当業者は、これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、いかなる態様でも本発明の範囲が制限されないと理解することができる。

本発明に記載の構造式ＶＩの化合物は、構造式Ｉの化合物を合成するための重要な中間体であり、溶媒において、構造式ＶＩＩの化合物とともに、パラジウム触媒カップリング反応を経て、構造式Ｉの化合物を得る。

構造式ＶＩの化合物は、以下のような反応経路によって合成できる。

そのうち、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇の定義は前記の通りであり、Ｘは脱離基またはアミノ基である。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、またはＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される一個または複数の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基から選択されることが好ましい。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖アルキル基、無置換のＣ₂〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルケニル基から選択されることがより好ましい。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立に、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルキル基から選択されることが更に好ましい。

また、別の好ましい態様として、Ｒ₁は前記のとおりであって、Ｒ₂とＲ₃はそれらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和または不飽和の３〜７員環を形成し；Ｒ₂とＲ₃がそれらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和の３〜７員環を形成することがより好ましい。

Ｒ₄とＲ₅が、それぞれ独立に、水素まはフッ素であり、且つＲ₄とＲ₅の少なくとも１つがフッ素であることが好ましい。

Ｒ₆が水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であることが好ましい。

Ｒ₇が以下のような構造の置換基であることが好ましい。

そのうち、Ｒ₁₄とＲ₁₅は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のヒドロキシアルキル基から選択される。

あるいは、別の好ましい実施態様として、Ｒ₆とＲ₇は、それらが結合する炭素原子とともに、以下のような化学構造を形成する。

そのうち、Ｒ₁₇はヒドロキシ基またはＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシル基から選択され；ヒドロキシ基であるのが更に好ましい。

下記の実施例における実験方法は、特別な説明がない限り、いずれも常法である。下記の実施例で用いる化学原料、試薬等は、特別な説明がない限り、いずれも市販品である。

本発明の実施例における略語及びその意味は以下の通りである。

ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂：［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄：：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）₃：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＡＰＩ：ＤＡＰＩ蛍光染料

実施例１５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

ステップ１４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

反応フラスコに、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）と、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０４ｇ、２７．０９ｍｏｌ）と、アセトニトリル（３０ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７７ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ）とを加え、還流反応を２時間行い、溶媒をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１まで）で分離し、標題化合物（黄色固体）を３．８ｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₄ ３０８．１，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

反応フラスコに、ステップ１で調製した４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）と、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）とを加え、水素ガスを導入し、室温で２時間反応し、ろ過、濃縮し、標題化合物（白っぽい固体）を７９２ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂ ２７８．２，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ３５−ブロモ−７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドールの合成

反応フラスコに、（４−ブロモ−２−フルオロベンゼン）ヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と、酢酸（１０ｍｌ）と、３−メチル−２−ブタノン（０．３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）とを加え、その後、還流反応を５時間行い、溶媒をスピン乾燥し、水２０ｍｌを加え、酢酸エチルで毎回２０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。その後、飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２５：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）を４２０ｍｇ得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ４７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−インドールの合成

反応フラスコに、ステップ３で調製した５−ブロモ−７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール（４００．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（４３６．５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（３０６．３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１０ｍｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２２８．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、９０℃まで加熱し、一晩反応させた。混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで毎回２０ｍｌにして抽出を３回行った。酢酸エチル有機相を合わせ、飽和食塩水２５ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）で分離し、標題化合物（黄色油状物質）を３０６．５ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ５５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドールの合成

マイクロ波反応フラスコに、ステップ４で調製した７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１８１．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（４１９．８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１１４．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、１３０℃でマイクロ波反応を１時間行った。室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回１５ｍｌにして抽出を３回行った。ジクロロメタン有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで一回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）を３０１．２ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＦ₂Ｎ₃ ３０７．１，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ６４−（６−（（５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

反応フラスコに、ステップ５で調製した５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール（１５０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、ステップ２で調製した４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３７１．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（３ｍｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（４４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、１５０℃まで加熱し、マイクロ波反応を１時間行ってから、室温まで冷却させた。ろ過し、水１０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回１０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌで一回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）を５３．４ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₇Ｏ₂ ５４９．３，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ５５０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ７５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノトリフルオロ酢酸塩の合成

反応フラスコに、ステップ６で調製した４−（６−（（５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（４ｍｌ）と、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）とを加え、室温で攪拌し、２時間反応させた。溶媒をスピン乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、ジクロロメタンで毎回５ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで一回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）を１０．５ｍｇ得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．０２−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０９−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₇ ４４９．５０，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２−アミノ

ステップ１１−（（６−ブロモピリジン−３−イルｙｌ）メチル）−４−エチルピペラジン

反応フラスコに、２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（１．５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）と、１−エチルピペラジン（０．９３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）とを加え、その後、バッチ方式でＮａＨＢ（ＯＡｃ）₃（２．５８ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩反応させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で分離し、標題生成物（黄色油状物質）を１．６４ｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₂Ｈ₁₈ＢｒＮ₃ ２８５．１，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミノ

反応フラスコに、ステップ１で調製した１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−エチルピペラジン（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（９１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、トルエン（３０ｍＬ）とを加え、窒素の保護下、ＬＨＭＤＳ（１Ｎ）（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を８０℃まで加熱し、一晩反応させてから、室温まで冷却し、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で分離し、標題生成物（褐色固体）を１．５２ｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₃Ｈ₂₁Ｎ₃ ２２０．２，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ２２１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

反応フラスコに、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（９００．０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と、酢酸（５ｍＬ）と、３−メチルブチル−２−オン（３５３．３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）とを加え、還流反応を５時間行った。溶媒をスピン乾燥し、水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで毎回２０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０〜１：２５）で分離し、標題化合物（黄色固体）を９１０ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

反応フラスコに、ステップ３に記載の方法に従って調製した５−ブロモ−７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）と、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（７７０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１０ｍｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、９０℃まで昇温して一晩反応させた。その後、室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌを加えて希釈し、酢酸エチルで毎回２０ｍｌにして抽出を３回行った。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水２５ｍｌで一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１００〜１：２０）で分離し、標題化合物（黄色油状物質）を１．０２ｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

マイクロ波反応フラスコに、ステップ４で調製した７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（６１０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１．３９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）と、ジオキサン／水（８ｍＬ／２ｍＬ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、１３０℃でマイクロ波反応を１時間行った。室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回１５ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水２０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０〜１：１０）で分離し、標題化合物（黄色固体）を２９０．０ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ６Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２−アミノの合成

反応フラスコに、ステップ５で調製した５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール（２９０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、ステップ２で調製した５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミノ（２２８．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（４００．５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、ジオキサン１０ｍｌと、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（８６．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０９．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、１５０℃まで昇温してマイクロ波反応を１時間行った。混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌを加えて希釈し、ジクロロメタンで毎回１０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水３０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）を１４０．３ｍｇ得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．４１（ｍ，１０Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３８−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．３９（ｍ，１０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロブタン−１，３'−インドール］−５'−イル）アミノピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３６−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８４−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．３８（ｍ，１１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，１０Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），３．１２−３．０６（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），３．１０−３．０３（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．４７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．４１（ｍ，１０Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５００．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例９Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．３７（ｍ，１０Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５００．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１０４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，１０Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．４６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１１４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

ステップ１６−ニトロ−３'，６'−ジヒドロ−［３，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

反応フラスコに、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０．３ｇ、０．１ｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロナート−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｇ、０．１ｍｏｌ）と、ジオキサン／水（２５０ｍＬ／３０ｍＬ）と、炭酸セシウム（６６ｇ、０．２ｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７．３３ｇ、０．０１ｍｏｌ）とを加え、窒素で保護した。当該混合物を８５℃まで加熱して１２時間反応させ、室温まで冷却させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離し、標題生成物（黄色固体）を１１ｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄ ３０５．１，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

反応フラスコに、ステップ１で調製した６−ニトロ−３'，６'−ジヒドロ−［３，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）と、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）とを加え、水素ガスを導入し、室温で２時間反応させ、ろ過、濃縮し、標題生成物（白っぽい固体）を７９０ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂ ２７７．２，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

その他のステップについて、実施例１の３〜７と類似するステップに従い、本実施例の標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｆｏｕｎｄ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１２Ｎ−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１１と類似するステップに従い、当該中間体を得た。

Ｎ−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

反応フラスコに、上記のステップで調製した５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）と、アセトアルデヒド２６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン５ｍｌとを加え、室温で０．５時間反応させてから、水素化トリエチルホウ素ナトリウム６０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えてから、ジクロロメタンで毎回１０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で分離し、標題化合物が１１ｍｇ得られ、収率は２２％であった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ），３．１４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１３５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１１と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１４５−フルオロ−４−（２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１６−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），３．０８−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，７Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１５５−フルオロ−４−（２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，７Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１６４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

ステップ１５−ブロモ−３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドールの合成

反応フラスコに、酢酸１０ｍｌと、（４−ブロモ−２−フルオロベンゼン）ヒドラジン塩酸塩５．０ｇ（２０．７５ｍｍｏｌ）と、３−エチルペンタン−２−オン２．３５ｇ（２０．７５ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を５時間還流反応させ、溶媒をスピン乾燥し、水５０ｍｌを加えてから、酢酸エチルで毎回５０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機層を食塩水５０ｍｌで一回洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１００〜１：１０）で分離し、標題化合物（黄色油状物質）が２．５ｇ得られ、収率は８７．１％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−インドールの合成

反応フラスコに、ステップ１で調製した５−ブロモ−３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール２．０ｇ（７．０７ｍｏｌ）と、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）１．９７ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム１．３８ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン１０ｍｌと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂ １．０３ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、混合物を９０℃まで加熱し、一晩反応させた。混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで毎回１０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を食塩水１５ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０〜１：１０）で分離し、標題化合物（黄色油状物質）が２．０ｇ得られ、収率は８６．９６％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ３５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール

反応フラスコに、ステップ２で調製した３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−インドール２．０ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン１．１０ｇ（６．６５ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム２．５６ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン／水２０ｍＬ／５ｍｌと、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄０．６９ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、混合物を１２０℃まで加熱し、２時間反応させた。混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせた。有機相を食塩水２０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１００〜１：１０）で分離し、標題化合物（黄色固体）が１．２ｇ得られ、収率は５９．４％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ４４−（６−（（４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

反応フラスコに、ステップ３で調製した５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール４００．０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）と、実施例１のステップ１〜２に従い調製した４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３１．９ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム７７６．２ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン１０ｍｌと、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃１０９．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン６９．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、混合物を１３０℃で、マイクロ波反応を１時間行った。混合物を室温まで冷却させ、ろ過して水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせた。有機相を食塩水３０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、ＴＬＣで分離し、標題化合物（黄色固体）が２５３．１ｍｇ得られ、収率は３６．７４％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ５４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

反応フラスコに、ステップ４で調製した４−（６−（（４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５０．０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン４ｍＬと、ＴＦＡ１ｍｌとを加えた。混合物を室温で２時間回転攪拌させてから、溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌでｐＨを８に調整し、ジクロロメタンで毎回５ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水１０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、真空濃縮し、ＴＬＣで分離精製し、標題化合物（黄色固体）が２０１．２ｍｇ得られ、収率は９７．６％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ６４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

反応フラスコに、４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ５０．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド３０．８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２ｍｌと、水素化トリエチルホウ素ナトリウム６５．３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）とを加え、一晩反応させた。メタノール２ｍｌを加えてクエンチし、ジクロロメタンで毎回５ｍｌにして抽出を３回行った。有機相を飽和食塩水１０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、ＴＬＣで分離し、標題化合物（黄色固体）が２０．３ｍｇ得られ、収率は３９．４％であった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１６−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，７Ｈ），０．４３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例１７５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１と類似するステップに従い、中間体である５'−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］を得た。

ステップ１１'−メチル−６−ニトロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−３，４'−ビピリジン

反応フラスコに、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０．３ｇ、０．１ｍｏｌ）と、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロナート−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２２．３ｇ、０．１ｍｏｌ）と、ジオキサン／水（２５０ｍＬ／３０ｍＬ）と、炭酸セシウム（６６ｇ、０．２ｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７．３３ｇ、０．０１ｍｏｌ）とを加え、窒素で保護した。当該混合物を８５℃で１２時間攪拌反応させ、室温まで冷却させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離し、標題生成物（白色固体）を５．７ｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₁Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂２１９．１，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミノ

反応フラスコに、ステップ１で調製した１'−メチル−６−ニトロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−３，４'−ビピリジン（６５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）と、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）とを加えた。当該混合物に水素ガスを導入し、２時間攪拌反応させ、ろ過、濃縮し、標題生成物（白色固体）を５５０ｍｇ得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₃１９１．１，ｍ／ｚｆｏｕｎｄ１９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ３５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

反応フラスコに、中間体である５'−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］（１５０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ステップ２で調製した５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミノ（８６．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２９３．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（３ｍｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（４４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とを加え、窒素で保護し、１５０℃まで加熱し、マイクロ波反応を１時間行った。室温まで冷却させ、ろ過し、水１０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回１０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）を５１．１ｍｇ得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３４−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），３．０１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１８４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１６と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１７−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１９４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミノ

ステップ１１−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンの合成

５−ブロモ−２−ニトロピリジン４．００ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）と、１−エチルピペラジン３．４０ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム４．１０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド０．４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ４０ｍＬとを順に反応フラスコに加え、８０℃で１６時間反応させた。その後、反応液を氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンで毎回２０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で分離し、黄色固体が３．５９ｇ得られ、収率は５６．１％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミノの合成

ステップ１で調製した１−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン６５０ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ、ｃａｔ）を加え、水素ガス置換を３回行い、３気圧下、水素ガス雰囲気にて室温で１２時間反応させた。反応を停止させ、少量の珪藻土でろ過し、ケーキをジクロロメタンとメタノール（Ｖ／Ｖ＝１０：１）との混合溶媒２０ｍｌで一回洗浄し、ろ液を集め、減圧濃縮し、標題化合物の粗生成物（透明の粘り気がある物質）が５５９ｍｇ得られ、これを精製せず、そのまま後続の反応に用いた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ３５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドールの合成

当該中間体を実施例１６のステップ１〜３と同様の方法に従い調製した。

ステップ４４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミノの合成

反応フラスコに、ステップ３で調製した５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール３２１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と、ステップ２で調製した５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミノ２０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン２ｍｌと、Ｃｓ₂ＣＯ₃６５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃９１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスフィン５８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、マイクロ波反応を１時間行った。室温まで冷却させ、水１０ｍｌを加えてから、酢酸エチルで毎回４０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水４０ｍｌで一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）が４９ｍｇ得られ、収率は１０％であった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），３．２０−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５１（q，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２０５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０２−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），３．１３−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２１Ｎ−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２８−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．００−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２２Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１９と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１３−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），３．１９−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５３（q，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０６（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２３Ｎ−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１７と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），３．００−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２４４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３５−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２４−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２５５−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），３．１６−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２６４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２７Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），３．２１−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５１（q，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２８２−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン −３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール

反応フラスコに、５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、実施例６と同様にして調製したもの）と、２−ブロモ−エタノール１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ２ｍｌと、炭酸セシウム１７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃まで加熱し、１時間反応させてから室温までに冷却させ、水１０ｍｌを加えた。その後、酢酸エチルで毎回４０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水４０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）が１０ｍｇ得られ、収率は５５％であった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２９４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），３．１３−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．４６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３０２−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール

反応フラスコに、実施例１３と同様な方法で調製した５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエタノール１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ２ｍＬと、炭酸セシウム１７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃まで加熱し、１時間反応させた。その後、室温まで冷却させ、水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで毎回４０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水４０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離し、標題化合物（黄色固体）が１０ｍｇ得られ、収率は５５％であった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３１５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ₄）δ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３２４−（３−エチル−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例６と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．０５−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３３４−（３−エチル−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１３と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ₄）δ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３４４−（３−エチル−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ₄）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３５４−（３−エチル−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例１７と類似するステップに従い，標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），３．０１−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３６４−（３−エチル−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１９−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３７５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，３，３−トリメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３８４−（３，３−ジエチル−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．３４（ｍ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３９１−（２−（（４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ− １，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド

ステップ１２−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−アセトキシアセトアミド

反応フラスコに、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン１．０ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン１．２１ｇ（１１．９０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン５ｍｌとを加え、その後、２−クロロ−２−アセトキシアセチルクロライド１．２２ｇ（８．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。当該混合物を室温で１時間反応させ、水５ｍｌを加えてクエンチ反応を行い、溶媒を除去し、ジクロロメタンで毎回１５ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水１０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、真空濃縮し、標題化合物である灰白色の粗生成物が１．０９ｇ得られ、収率は６８．２１％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２１−（２−（（４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド

反応フラスコに、実施例１のステップ１〜３と類似する方法で調製した４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミノ１０１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）と、ステップ１で調製した２−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ− １，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−アセトキシアセトアミド８５．２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン１０ｍＬと、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５．３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃３１．２ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン１９．７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）とを加えた。当該混合物を１２０℃まで加熱し、マイクロ波反応を１時間行ってから、室温まで冷却させ、水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで毎回５０ｍｌにして抽出を３回行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水５０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離し、標題化合物（白色固体）が２０ｍｇ得られ、収率は１２％であった。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４０１−（２−（（５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド

実施例３９と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４１Ｎ−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例６と類似するステップに従い、中間体である５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノを得た。

反応フラスコに、上記中間体である５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、ブロモメチルシクロプロパンと、アセトニトリル（５ｍｌ）と、炭酸カリウム（１３０．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃まで加熱し、４時間反応させた。室温まで冷却させ、水５０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回１０ｍｌにして抽出を３回行い、有機層を合わせた。飽和食塩水１５ｍｇで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離し、本実施例の標題生成物（白色固体）を４２．１ｍｇ得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４７（ｍ，２Ｈ）

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４２４−（３−エチル−７−フルオロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４３５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）−Ｎ−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミノ

実施例２と類似するステップに従い、標題化合物を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４４Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−（６−メチルピリジン）−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．８５（ｄ，１Ｈ），２．８７−２．９０（ｄ，２Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．６９−１．７５（ｍ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４５Ｎ−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノ

ステップ１４−メチルベンゼンスルホン酸１−メチルピペリジン−４−イル

反応フラスコに、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１０００ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）と、塩化パラトルエンスルホニル（３３１０ｍｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と、トリエチルアミン（１ｍＬ）とを加え、室温で２時間反応させ、水５０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回３０ｍｌにして抽出を３回行い、有機層を合わせた。飽和食塩水５０ｍｇで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で分離し、中間体（淡黄色固体）が１．８７ｇ得られ、収率は８０．０％であった。

ステップ２２−ブロモ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン

反応フラスコに、中間体である４−メチルベンゼンスルホン酸１−メチルピペリジン−４−イル（１０００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（６３７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５０ｍｌ）とを加え、９０℃まで加熱し、２時間反応させ、水５０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回３０ｍｌにして抽出を３回行い、有機層を合わせた。飽和食塩水５０ｍｇで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で分離し、中間体（淡黄色固体）が０．４９ｇ得られ、収率は５０．１％であった。

ステップ３５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン

反応フラスコに、中間体である２−ブロモ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（１０００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６１８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とを加え、６５℃まで加熱し、１２時間反応させ、水５０ｍｌを加え、ジクロロメタンで毎回３０ｍｌにして抽出を３回行い、有機層を合わせた。飽和食塩水５０ｍｇで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離し、中間体が０．３７ｇ得られ、収率は４９．３％（黄色固体）であった。

ステップ４実施例１のステップ６の試験方法に従い、Ｎ−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（７'−フルオロ−２'−メチルスピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−５'−イル）ピリミジン−２−アミノの合成を完成させた。

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７６−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，１３Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．９９（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の実験例で用いられる番号がＬＹ２８３５２１９である対照品は、特許ＷＯ２０１００７５０７４の製造方法を参照して調製されるもので、その構造式は背景技術の構造式３に示したとおりである。

実験例１本発明の化合物のＣＤＫｓキナーゼ阻害活性の測定
以下の方法により、生体外における本発明に記載の化合物の、ＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）キナーゼ活性に対する阻害作用を測定した。

１．２実験準備：
１．２．１キナーゼ反応緩衝液Ｉの調製：キットにより提供された５×ＲｅａｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｖ３０７Ａ−Ｃ）を、ＭｉｌｌｉＱＨ₂Ｏと０．１ＭＤＴＴ（ジチオスレイトール）とで混合して希釈し、４ｘキナーゼ緩衝液とした。次に、割合に従ってＭｉｌｌｉＱＨ₂Ｏを添加し、最終的に１ｘキナーゼ緩衝液を調製した。

キナーゼ反応緩衝液ＩＩの調製：１ｘキナーゼ反応緩衝液に、０．５％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添加して均一にすれば良い。

１．２．２キナーゼ溶液の調製：１ｘキナーゼ反応緩衝液で、１００ｎｇ／μｌキナーゼ貯蔵液を、各反応系の必要な濃度のキナーゼ溶液に調製した。

１．２．３試験化合物と対照品であるＬＹ２８３５２１９溶液の調製：
（１）対照品であるＬＹ２８３５２１９溶液の調製
ａ．１μｌの１０ｍＭ標準品貯蔵液をそれぞれ取り、９μｌのキナーゼ反応緩衝液Ｉに添加し、均一に混ぜた。更に、９０μｌのキナーゼ反応緩衝液Ｉを添加し、均一に混ぜた。更に、１００μｌのキナーゼ反応緩衝液Ｉを添加し、均一に混ぜた。得られた最終濃度が５０μＭであった。

ｂ．９６ウェルプレートのＢ２−Ｂ１０に、４０μｌのキナーゼ反応緩衝液ＩＩを添加した。Ｂ１に５０μｌの上記溶液を添加した。

ｃ．ウェルＢ１から１０μｌを取ってＢ２に添加し、均一に混ぜた後、１０μｌを取ってＢ３に添加し、順にＢ９まで希釈した。順に５倍ずつ希釈された対照品溶液を得た。

（２）試験化合物溶液の準備：
ａ．一定濃度の試験化合物溶液をそれぞれに取り、キナーゼ反応緩衝液Ｉで化合物溶液の最終濃度が５０μＭとなるように希釈した；
ｂ．９６ウェルプレートのＨ２−Ｈ１０に、４０μｌのキナーゼ反応緩衝液ＩＩを添加した。Ｈ１に５０μｌの上記溶液を添加した。

ｃ．ウェルＨ１から１０μｌを取ってＨ２に添加し、均一に混ぜた後、１０μｌを取ってＨ３に添加し、順にＨ９まで希釈した。順に５倍ずつ希釈された試験化合物溶液を得た。

１．２．４反応基質とＡＴＰとの混合溶液の準備：
ａ．ＡＴＰ溶液の準備：
２００μｌの０．１ｍＭＡＴＰ溶液：２μｌの１０ｍＭＡＴＰを１９８μｌのキナーゼ反応緩衝液Ｉに添加した。

３００μｌの５０μＭＡＴＰ溶液：１５０μｌのキナーゼ反応緩衝液Ｉを１５０μｌの上記０．１ｍＭＡＴＰ溶液に添加した。

ｂ．３００μｌの反応基質溶液の準備：
１μｇ／μｌの反応基質貯蔵液１５０μｌを、１５０μｌのキナーゼ反応緩衝液Ｉに添加し、均一に混ぜた。

ｃ．上記ａ／ｂ二種類の溶液を混合し、混合溶液をそれぞれ得た。

１．３実験プロセス：１．３．１各濃度の化合物溶液を２μｌ取って、３８４ウェルプレートに添加し、３分間遠心した。

１．３．２各ウェルにキナーゼ溶液４μｌを添加し、１８℃、５０００ｒｐｍで１０分間遠心させ、マイクロプレートシェーカーで１０分間シェイクし、均一にした。

１．３．３各ウェルに基質とＡＴＰとの混合溶液４μｌを添加し、１８℃、５０００ｒｐｍで１０分間遠心させ、３７℃でマイクロプレートシェーカーにて９０分間シェイクし、均一にした。

１．３．４３８４ウェルプレートを取り出し、室温になるまで放置した。

１．３．５各ウェルにＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬１０μｌを添加し、１８℃、５０００ｒｐｍで１０分間遠心させ、２５℃でマイクロプレートシェーカーにて４０分間シェイクして均一にし、反応を終了した。

１．３．６各ウェルにキナーゼ検出試薬２０μｌを添加し、１８℃、５０００ｒｐｍで１０分間遠心させ、２５℃でマイクロプレートシェーカーにて３０分間シェイクし、均一にした。

１．３．７Ｍ１０００ｐｒｏマイクロプレートリーダーで蛍光値を読み取った。

１．４データ処理：
以下の式によって各化合物の各濃度点における阻害率を計算し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５でカーブフィッティングを行い、ＩＣ₅₀値を得た。

１．５検出結果：
ＷＯ２０１００７５０７４で開示されたＬＹ２８３５２１９及び実施例１〜４３の化合物の、ＣＤＫ１／サイクリンＡ２とＣＤＫ６／サイクリンＤ３に対する阻害作用をＩＣ₅₀で表し、具体的な結果を表１に示す。

本発明の一部の代表的な化合物の、ＣＤＫ９／サイクリンＤ３、Ｐｉｍ−１とＣＤＫ２／サイクリンＥ１及びＣＤＫ４／サイクリンＥ１に対する阻害作用をそれぞれ表２、表３と表４に示す。

１．６試験の結論：
１）本発明の化合物は、ＣＤＫ６とＣＤＫ４に対して顕著な阻害作用を有する。

２）ＣＤＫ１／ＣＤＫ６、ＣＤＫ９／ＣＫＤ６とＰｉｍ−１／ＣＤＫ６は、化合物のプロテインキナーゼに対する選択性を示すことができ、数値が大きければ大きいほど、化合物のＣＤＫ６に対する選択性はより良いものとなり、これは化合物のユビキチンキナーゼ阻害の毒性がより小さくなる可能性があることを意味する。対照化合物（ＬＹ２８３５２１９）について、ＣＤＫ１／ＣＤＫ６＝８３．８３、ＣＤＫ９／ＣＤＫ６＝１．３３、Ｐｉｍ−１／ＣＤＫ６＝１．０３である。本発明の一部の化合物はＬＹ２８３５２１９より良い選択性を示し、特に、実施例１７で調製した化合物は、ＣＤＫ６に対してより高い酵素的活性を示し、ＣＤＫ１、ＣＤＫ９及びＰｉｍ１に対してより良い選択性を有する。

実験例２本発明の代表的な化合物の、ヒト乳癌細胞ＭＤＢ−ＭＡ−２３１に対する増殖阻害の測定
２．１実験材料：北京協和細胞資源センターから購入したヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＤＡＰＩ（５ｍｇ／ｍＬ、Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、ｃ１００２）、４％パラホルムアルデヒド（ｄｉｎｇｇｕｏｂｉｏｌｏｇｙ、ＡＲ−０２１１）、黒色透明底９６ウェルプレート（ＰＥ、６００５１８２）、ＩｎＣｅｌｌＡｎａｌｙｚｅｒ２２００（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）

２．２実験準備：
２．２．１ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１培養培地の調製：ＲＰＩＭ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン

２．２．２試験化合物と標準品ＬＹ２８３５２１９溶液の調製：
（１）標準品ＬＹ２８３５２１９溶液の調製
ａ．３．６μｌの１０ｍＭ標準品貯蔵液をそれぞれ取り、６．４ｕｌの培養培地に添加し、均一に混ぜた。更に、９０μｌの培養培地を添加し、均一に混ぜた。更に、２００μｌの培養培地を添加し、均一に混ぜた。初期濃度が２０ｕＭとなるように調製した。

ｂ．９６ウェルプレートのＢ２−Ｂ１０に、２００μｌの０．２％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を含む培養培地を添加した。Ｂ１に３００μｌの上記溶液を添加した。

ｃ．ウェルＢ１から１００μｌを取ってＢ２に添加し、均一に混ぜた後、１００μｌを取ってＢ３に添加し、順にＢ９まで希釈した。順に３倍ずつ希釈された標準品溶液を得た。

（２）試験化合物溶液の準備：
ａ．一定濃度の試験化合物溶液をそれぞれ取り、培養培地で化合物溶液の最終濃度が２０μＭとなるように希釈した。

ｂ．９６ウェルプレートのＨ２−Ｈ１０に、２００μｌの０．２％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を含む培養培地を添加した。Ｈ１に３００μｌの上記溶液を添加した。

ｃ．ウェルＨ１から１００μｌを取ってＨ２に添加し、均一に混ぜた後、１００μｌを取ってＨ３に添加し、順にＨ９まで希釈した。順に３倍ずつ希釈された試験化合物溶液を得た。

２．３実験プロセス：
２．３．１ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をそれぞれ４０００ｃｅｌｌｓ／１００μｌ／ｗｅｌｌで、９６ウェルの黒色透明底細胞培養プレートに接種し、３７℃で一晩培養した。

２．３．２上記サンプルをそれぞれ１００μｌ／ウェルで、細胞が接種された培養プレートに添加し、軽くパットして均一に混ぜ、３７℃で７２時間インキュベートした。

２．３．３固定：細胞プレートを取り出し、培養培地を除去し、各ウェルに４％パラホルムアルデヒド５０μｌを添加して１０分間固定した。

２．３．４５０μｌの０．１Ｍグリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）を添加して１０分間中和した。

２．３．５１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液ＰＨ７．２）で二回洗浄した。

２．３．６透過：各ウェルに５０μｌの０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（トリトン）を添加して室温で１０分間透過した。

２．３．７１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液ＰＨ７．２）で二回洗浄した。

２．３．８５ｍｇ／ｍＬのＤＡＰＩ貯蔵液を１：５０００に希釈し（最終濃度１μｇ／ｍｌ）、室温で２０分間染色した。

２．３．９１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液ＰＨ７．２）で三回洗浄した。

２．３．１０Ｉｎｃｅｌｌａｎａｌｙｓｅｒでスキャンし分析した。

２．４データ処理：
以下の式によって各化合物の各濃度点における阻害率を計算し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５でカーブフィッティングを行い、ＩＣ₅₀値を得た。

２．５測定結果：
ＷＯ２０１００７５０７４で開示されたＬＹ２８３５２１９及び実施例１２と１７の化合物の細胞学的活性の測定結果をＩＣ₅₀で表し、具体的な結果を表５に示す。

２．６実験結論：
実施例１２と１７の化合物は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞系に対して顕著な増殖阻害活性を有し、対照化合物ＬＹ２８３５２１９と比較して、本発明の代表的な化合物はより高い増殖阻害活性を有する。

実験例３本発明の代表的な化合物のラットにおける薬物動態学的測定
３．１実験の要約
ＳＤラットを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により、代表的な化合物をラットに静脈注射投与と胃内投与した後、異なる時間での血漿中の薬物濃度を測定することで、本発明の化合物のラット体内における薬物動態学的振舞を研究し、その薬物動態学的特徴を評価する。

３．２実験の方案
３．２．１被験薬：
本発明の実施例１７で調製した化合物；
対照薬ＬＹ２８３５２１９、自製。

３．２．２被験動物：
健康な成年ＳＤラット１２匹、オス、６〜８週齢、体重２００〜２５０ｇ、ＪＯＩＮＮＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｕｚｈｏｕ）から購入し、動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（蘇）２０１３−０００３。

３．２．３被験薬の調製
胃内投与：適量のサンプルを秤り、０．１％ヒドロキシエチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０を最終体積になるまで添加し、１ｍｇ／ｍｌ溶液に調製した。

静脉注射：適量のサンプルを秤り、１０％のＮ−メチル−２−ピロリドンと９０％の１８％スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを最終体積になるまで添加し、０．４ｍｇ／ｍｌ溶液に調製して、静脈注射投与に供した。

３．２．４被験薬の投与
静脈注射投与：各試験化合物はそれぞれ、一晩絶食した３匹のオスＳＤラットに静脈注射投与され、投与量が２ｍｇ／ｋｇであり、投与体積が１ｍｌ／ｋｇであった。

胃内投与：各試験化合物はそれぞれ、一晩絶食した３匹のオスＳＤラットに胃内投与され、投与量が５ｍｇ／ｋｇであり、投与体積が５ｍｌ／ｋｇであった。

３．３実験の操作
投与前、及び投与した０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間後に、頸動脈挿管により採血した。全血についてＥＤＴＡ−Ｋ２で凝固を阻害し、遠心で上清を除去し、サンプルの分析を行うまで−２０℃で冷凍保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで血漿サンプル分析を行い、タンパク質沈殿法でサンプルを前処理し、サンプル分析の直線範囲が１〜２０００ｎｇ／ｍｌであった。最低定量限界が１ｎｇ／ｍｌであった．

３．４薬物動態学的データの結果
本発明の化合物の薬物動態学的パラメーターを表６と表７に示す。

３．５実験の結論：本発明の代表的な化合物（実施例１７で調製したもの）は、化合物ＬＹ２８３５２１９と比較して、ラットにおいて、より高いバイオアベイラビリティと良好な経口吸収効果を有する。

実験例４本発明の代表的な化合物のマウスにおける薬物動態学的測定
４．１実験の要約
ＩＣＲマウスを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により、本発明の代表的な化合物をマウスに胃内投与、静脈注射投与した後、異なる時間での血漿中の薬物濃度を測定することで、本発明の化合物のマウス体内における薬物動態学的振舞を研究し、その薬物動態学的特徴を評価する。

４．２実験の方案
４．２．１被験薬：
本発明の実施例１７で調製した化合物；
対照薬ＬＹ２８３５２１９、自製。

４．２．２被験動物：
健康な成年ＩＣＲマウス、１２匹、オス、６〜８週齢、体重２０〜２５ｇ、ＪＯＩＮＮＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｕｚｈｏｕ）から購入し、動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（蘇）２０１３−０００３。

４．２．３被験薬の調製
適量のサンプルを秤り、０．１％ヒドロキシエチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０を最終体積になるまで添加し、０．５ｍｇ／ｍｌ溶液に調製して、胃内投与に供した。

適量のサンプルを秤り、１０％のＮ−メチル−２−ピロリドンと９０％の１８％スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを最終体積になるまで添加し、０．２ｍｇ／ｍｌ溶液に調製して、静脈注射投与に供した。

４．２．４被験薬の投与
各被験薬はそれぞれ、一晩絶食した３匹のオスＩＣＲマウスに胃内投与され、投与量が５ｍｇ／ｋｇであり、投与体積が１０ｍｌ／ｋｇであった。

各被験薬はそれぞれ、一晩絶食した３匹のオスＩＣＲマウスに静脈注射投与され、投与量が２ｍｇ／ｋｇであり、投与体積が１０ｍｌ／ｋｇであった。

４．３実験の操作
胃内投与のグループでは、投与前及び投与した０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間後に、頸動脈挿管により採血した。全血についてＥＤＴＡ−Ｋ２で凝固を阻害し、遠心で上清を除去し、サンプルの分析を行うまで−２０℃で冷凍保存した。静脈注射投与のグループでは、投与前及び投与した０．０８３ｈ、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間後に、頸動脈挿管により採血した。血漿サンプルの処理は胃内投与と同様にして行なった。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで血漿サンプル分析を行い、タンパク質沈殿法でサンプルを前処理し、サンプル分析の直線範囲が１〜２０００ｎｇ／ｍｌであった。最低定量限界が１ｎｇ／ｍｌであった。

４．４薬物動態学的データ結果を表８と表９に示す。

４．５実験の結論：本発明の代表的な化合物１７は、化合物ＬＹ２８３５２１９と比較して、マウスにおいて、より高いバイオアベイラビリティとより長い半減期を有し、良好な経口吸収効果を有する。

実験例５本発明の代表的な化合物１７の血漿中曝露量と脳中曝露量の測定
５．１実験要約
ＣＤ−１マウスを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により、本発明の代表的な化合物をマウスに単回胃内投与した後、異なる時間での血漿と脳組織中の薬物濃度を測定することで、本発明の化合物のマウス体内における血漿中曝露量と脳中曝露量を研究する。

５．２実験の方案
５．２．１被験薬：
本発明の実施例１７で調製した化合物；
対照薬ＬＹ２８３５２１９、自製。

５．２．２被験動物：
健康な成年ＣＤ−１マウス、２４匹、オス、６〜８週齢、体重２０〜２５ｇ、上海西普爾ー必凱実験動物有限公司から購入し、動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（滬）２０１３−００１６。

５．２．３被験薬の調製
適量のサンプルを秤り、０．１％ヒドロキシエチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０を最終体積になるまで添加し、１．０ｍｇ／ｍｌ溶液に調製した。

５．２．４被験薬の投与
各被験薬はそれぞれ、一晩絶食した１２匹のオスＣＤ−１マウスに胃内投与され、投与量が１０ｍｇ／ｋｇであり、投与体積が１０ｍｌ／ｋｇであった。

５．３実験の操作
ＬＹ２８３５２１９：投与前及び投与した０．２５、１．５、６時間後に、頸動脈挿管により採血し、同時に３匹のマウスをサクリファイスして、全脳を収集し、粉砕して液体窒素中で冷凍保存した。投与した１０時間後、残りの動物をサクリファイスして、心臓穿刺により全血を採取し、全脳を収集して粉砕し、液体窒素中で冷凍保存した。

実施例１７：投与前及び投与した２、４、２４時間後に、頸動脈挿管により採血し、同時に３匹のマウスをサクリファイスして、全脳を収集し、粉砕して液体窒素中で冷凍保存した。投与した４８時間後、残りの動物をサクリファイスして、心臓穿刺により全血を採取し、全脳を収集して粉砕し、液体窒素中で冷凍保存した。

全血サンプル処理：採取した全血についてＥＤＴＡ−Ｋ２で凝固を阻害し、遠心で上清を除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳでサンプルの分析を行うまで−２０℃で冷凍保存した。

脳ホモジネートのサンプリング：脳ホモジネートを体積が脳ホモジネート溶液の５倍であるＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）：ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ、２：１）溶液で分散し、１００μＬを取り、６００μＬのＩＳでその中の蛋白質を沈殿させた。混合物を２０〜２５℃、１３０００ｒｐｍで１５分間遠心させ、上清５０μＬを取り、０．３％ＦＡを含む水１５０μＬで混合し、４℃で遠心させ、サンプル５μＬを取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析を行った。

サンプル分析の直線範囲は１〜２０００ｎｇ／ｍｌであって、最低定量限界は１ｎｇ／ｍｌであった。
５．４血漿中曝露量と脳中曝露量の測定結果を表１０に示す。

５．５実験の結論：本発明の代表的な化合物（実施例１７で調製したもの）は、化合物ＬＹ２８３５２１９と比較して、より良い血漿・脳への分布と、より高いＡＵＣ_0-last比率（脳／血漿）と、より高いＣ_max比率（脳／血漿）とを有する。また、脳部Ｔ_maxと血漿中のＴ_maxとが相等することは、薬物が脳と血漿中で類似するＰＫ挙動を有することを示している。本発明の化合物が、血液脳関門を通ることで、脳腫瘍（脳癌）の成長を阻止し、脳腫瘍を治療できることを示唆している。

実験例６本発明の代表的な化合物１７の、Ｕ８７ＭＧ細胞系の増殖に対する阻害の測定
６．１実験材料：上海中国科学院細胞バンクから購入したヒト神経膠腫細胞系（ｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ）Ｕ８７ＭＧ、ＤＡＰＩ（５ｍｇ／ｍＬ、Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、ｃ１００２）、４％パラホルムアルデヒド（ｄｉｎｇｇｕｏｂｉｏｌｏｇｙ、ＡＲ−０２１１）、黒色透明底９６ウェルプレート（ＰＥ、６００５１８２）、ＩｎＣｅｌｌＡｎａｌｙｚｅｒ２２００（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）。

６．２実験の準備：
６．２．１Ｕ８７ＭＧ培養培地の調製：ＲＰＩＭ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン

６．２．２試験化合物と標準品ＬＹ２８３５２１９溶液の調製：
（１）標準品ＬＹ２８３５２１９溶液の調製
ａ．３．６μｌの１０ｍＭ標準品貯蔵液をそれぞれ取り、６．４μｌの培養培地に添加し、均一に混ぜた。更に、９０μｌの培養培地を添加し、均一に混ぜた。更に、２００μｌの培養培地を添加し、均一に混ぜた。初期濃度が２０μＭとなるように調製した。

６．３実験のプロセス：
６．３．１Ｕ８７ＭＧ細胞をそれぞれ４０００ｃｅｌｌｓ／１００μｌ／ｗｅｌｌで、９６ウェルの黒色透明底細胞培養プレートに接種し、３７℃で一晩培養した。

６．３．２上記サンプルをそれぞれ１００μｌ／ウェルで、細胞が接種された培養プレートに添加し、軽くパットして均一に混ぜ、３７℃で７２時間インキュベートした。

６．３．３固定：細胞プレートを取り出し、培養培地を除去し、各ウェルに４％パラホルムアルデヒド５０μｌを添加して１０分間固定した。

６．３．４５０μｌの０．１Ｍグリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）を添加して１０分間中和した。

６．３．５１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液ＰＨ７．２）で二回洗浄した。

６．３．６透過：各ウェルに５０μｌの０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（トリトン）を添加して室温で１０分間透過した。

６．３．７１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液ＰＨ７．２）で二回洗浄した。

６．３．８５ｍｇ／ｍＬのＤＡＰＩ貯蔵液を１：５０００に希釈し（最終濃度１μｇ／ｍｌ）、室温で２０分間染色した。

６．３．９１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液ＰＨ７．２）で三回洗浄した。

６．３．１０Ｉｎｃｅｌｌａｎａｌｙｓｅｒでスキャンし分析した。

６．４データの処理：
以下の式によって各化合物の各濃度点における阻害率を計算し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５でカーブフィッティングを行い、ＩＣ₅₀値を得た。

６．５測定の結果：
ＷＯ２０１００７５０７４で開示されたＬＹ２８３５２１９及び実施例１７の化合物の細胞学的活性の測定結果をＩＣ₅₀で表し、具体的な結果を表１１に示す。

６．６実験の結論：
実施例１７の化合物は、Ｕ８７ＭＧ細胞系に対して顕著な増殖阻害活性を有し、対照化合物ＬＹ２８３５２１９と比較して、本発明の代表的な化合物はより高い増殖阻害活性を有する。

実験例７本発明の化合物１７、及びテモゾロミドとの併用薬のＵ８７−ｌｕｃ同所性脳異種移植モデルにおける薬力学的研究
７．１実験の要約
成年メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを被験動物として、同所性脳異種移植モデルを応用し、胃内投与することで、本発明の代表的な化合物１７のメスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの生存期間中央値に対する影響を研究する。

７．２実験の方案
７．２．１被験薬：
本発明の実施例１７で調製した化合物；
対照薬ＬＹ２８３５２１９、自製。

ｓｅｌｌｅｃｋから購入したテモゾロミド。

７．２．２被験動物：
健康な成年メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、８匹／グループ、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇ、上海西普爾ー必凱実験動物有限公司から購入し、動物生産ライセンス番号：２００８００１６５８２６１；２００８００１６５８２６３。

７．２．３被験化合物の調製
適量の化合物１７を秤り、０．３１２５ｍｇ／ｍｌになるまで０．１％ヒドロキシエチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０の溶媒を添加した。

適量のテモゾロミドサンプルを秤り、０．３ｍｇ／ｍｌになるまで１％ＣＭＣ−Ｎａ＋０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０の溶媒を添加した。

７．３同所性脳異種移植モデル
成年メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、８０ｍｇ／ｋｇの投与量でネンブタールを腹腔内注射して麻酔を行った。痛みを軽減するため、手術前の３０分間及び手術後の６時間に、動物に投与量が０．１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを皮下注射した。麻醉の後に、すべての動物が目を覚ますまで動物を観察した。

麻醉後の動物は適切に固定され、動物の頭部皮膚は７０％のエタノールで消毒され、正中線の右側に、額から両外耳道を結ぶ線までの間に、長さが約１０ｍｍの切り口を実施した。各動物の前泉門右側から２ｍｍ及び冠状縫合前側から１ｍｍのところに位置する右前頭葉に、３×１０⁵Ｕ８７−ｌｕｃ細胞（３μｌ、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌを４：１で混合したもの）を接種した。切り口をＮｏ．６の糸で縫合し、ポリビニルピロリドンヨードで消毒した。回復するまでに、動物を暖かいところに放置した。腫瘍細胞が移植された６日後に、蛍光シグナル強度値によって、層別無作為化法で担癌動物を組み分け、組み分けして投与する場合、平均生物発光は２．８１２Ｅ＋０７ｐｈｏｔｏｎｓ／ｓｅｃに達した。異なる動物のグループでは、異なる投与量で投与し始め、投与時間が合計で３５日であった。

７．４本発明の化合物１７、及びテモゾロミドとの併用薬の、Ｕ８７−ｌｕｃ同所性脳異種移植モデルにおける生存期間中央値（日）

ａ生存時間の範囲。

ｂ各グループと溶媒グループとを対照する際のｐ値。

ｃ各グループとテモゾロミド単投与量グループとを対照する際のｐ値。

７．５実験の結論：本発明の代表的な化合物１７は、Ｕ８７−ｌｕｃ同所性脳異種移植モデルにおいて、動物の中間生存期間を顕著に延長でき、そして投与量依存関係を有する。テモゾロミドとの併用薬の研究において、テモゾロミドの単独投与に比べて、併用投与の方が動物の中間生存期間をより延長させた。

とりわけ、本発明は、選択的ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害活性を有する一連の新しい化合物を提供し、その活性は、現在第ＩＩＩ相臨床試験における候補薬ＬＹ２８３５２１９の活性よりも優れ、またはそれに相等するものであり、一部の化合物はより良好な選択性を示している。また、好ましい化合物の経口吸收が良好で、血漿・脳への分布がよく、Ｕ８７−ｌｕｃ同所性脳異種移植モデルに対して顕著な薬効を有する。本発明の化合物が、細胞増殖に関連する疾患、特に悪性腫瘍（特に脳腫瘍）の治療のための新薬として開発されるのが有望であることを示唆し、臨床医と患者に新しい選択を提供できる。

キット
本発明はまた、構造式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩＩで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩＩで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の、薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むキットを提供する。

また、前記キットには使用明細書が含まれてもよい。

薬物組成物
本発明はまた細胞増殖障害性疾患を治療するための組み合わせ製品に関するものであり、当該製品は薬学的に許容される担体、及び構造式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。前記化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式Ｉ〜ＶとＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物は、当該薬物組成物において、有效量または治療有效量であっても良い。

例えば、本明細書で使用する「有效量」とは、ヒト及び／または動物に対して機能できまたは活性的で、且つヒト及び／または動物が受け入れられる量である。

例えば、本明細書で使用する「薬学的に許容される」成分とは、ヒト及び／または動物（例えば、哺乳動物または禽類）に適用され、過度の不良な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応など）がない、即ち、合理的な利益／リスクの比率を有する物質である。「薬学的に許容される担体」とは投与用担体であり、各種の賦形剤と希釈剤等を含んでも良い。このような担体は水、生理食塩水、リポソーム、脂質、タンパク、タンパク−抗体複合体、ペプチド、セルロース、ナノゲル、緩衝液、デキストロース、グリセロール、エタノール、およびそれらの組み合わせを含んでも良いが、それらに限定されるものではない。担体の選択は、当業者が熟知しているように、一般的に投与方式とマッチングすべきである。

本発明に記載の有効用量は、投与方式／モードおよび治療待ちの疾患の重篤度等につれて、変化し得るものである。好ましい有効用量は、様々な要因（例えば、臨床試験を通じて）に基づいて当業者が決定できるものである。前記の要因は、例えば生物学的利用能、代謝、半減期などの前記の有効成分の薬物動態学的パラメーター、及び治療しようとする患者の疾患の重篤度、患者の体重、患者の免疫状態、投与経路等を含んでも良いが、それらに限定されるものではない。

治療方法
本発明はまた、前記患者に、経口または非経口の経路によって有効用量の構造式Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式、あるいは、構造式Ｉ〜ＶとＶＩＩＩの化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、プロドラッグまたはその混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物、あるいは上記薬物組成物を投与することを含む、細胞増殖障害性疾患の治療方法を提供する。

前記経口または非経口の経路は、消化管、鼻腔、気管、肺、非病変部位の静脈または表皮、皮内、皮下、心臓内、筋肉、骨髄、腹腔、硬膜外、口腔、舌下、眼、直腸、膣、尿道、耳道等の経路で投与するものであってもよい。好ましい使用方式または投与方式は、経口、呼吸管、注射、経皮、粘膜または腔内投与を含む。

その中、前記経口投与は、嚥下、口腔内崩壊等を含む。前記呼吸管投与方式は吸入方式、例えば超音波噴霧吸入、酸素噴霧吸入、手圧式噴霧吸入等を含む。前記注射投与方式は、動脈注射、静脈注射、筋肉注射、心臓内注射、皮内注射等を含む。前記透皮投与または経皮投与方式は、イオントフォレシス、エレクトロポレーション経皮法等を含む。前記粘膜投与方式は、経鼻粘膜投与、口腔粘膜投与、眼粘膜投与、直腸粘膜投与、子宮投与、および膣粘膜投与等を含む。前記腔道投与方式は、直腸投与、膣投与、尿道投与、鼻腔投与、および耳道投与等を含む。

本発明で言及される全ての文献（特許文献または非特許文献を含む）は、各々の文献が参考として単独で引用されるように、参照として本発明によって引用される。

本発明は一定程度の説明を行ったが、本発明の趣旨および範囲から逸脱しない限り、各条件の適切な変形を行ってもよいことは明らかである。本発明は前記実施形態に限定されるものではなく、請求の範囲の属するものであり、前記各要素の等価的な代替も含むものである。

Claims

構造式Ｉで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。

（式中、Ｒ ₁ は、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、またはＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−ＮＲ₈Ｒ₉、

から選択される一個または複数の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基から選択され；
Ｒ _２及びＲ _３は、それぞれ独立にＣ _１〜Ｃ _６アルキル基；
あるいは、Ｒ ₂ 、及びＲ ₃ は、それぞれが結合する炭素原子とともに飽和または不飽和の３〜７員環を形成し；
Ｒ₄とＲ₅は、それぞれ独立に水素、ハロゲンから選択され、且つ、Ｒ₄とＲ₅の少なくとも１つはハロゲンであり；
Ｒ₆は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシル基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択され；
Ｒ₇は

であり、そのうち、Zはカルボニル基、Ｏ、Ｓ、イミノ基、スルホニル基または

であり、ｎは０〜４の整数であり；ＷとＹは、それぞれ独立にＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＷとＹが同時にＣであってはならず、そして、ZがＯまたはＳである場合、ＷはＣであり；Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−ＮＲ₈Ｒ₉、

から選択され、そして、Ｙ＝Ｎの時、Ｒ₁₀がＮＨ₂、−ＮＨＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉、

であってはならなく；
あるいは、Ｒ₆とＲ₇は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個または複数を含む５〜７員複素環を形成し、そして、前記５〜７員複素環は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉、

から選択される一個または複数の置換基で置換され；
そのうち、Ｒ₈とＲ₉は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基から選択される。）
Ｒ ₁ は、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、またはＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される一個または複数の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ ₁ は、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、またはＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基、ヒドロキシ基またはハロゲンから選択される一個または複数の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ ₁ は、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖アルキル基、無置換のＣ₂〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルケニル基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ ₁ は、水素原子、無置換のＣ₁〜Ｃ₄の直鎖または分岐鎖アルキル基から選択され、；
Ｒ _２及びＲ _３は、それぞれ独立に無置換のＣ _１〜Ｃ _４の直鎖または分岐鎖アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₂とＲ₃が、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和または不飽和の３〜７員環を形成する
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₂とＲ₃が、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、飽和の３〜７員環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₄とＲ₅が、それぞれ独立に、水素、フッ素または塩素であり、且つＲ₄とＲ₅の少なくとも１つがフッ素または塩素である
ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₄とＲ₅が、それぞれ独立に、水素またはフッ素であり、且つＲ₄とＲ₅の少なくとも１つがフッ素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₄が水素またはフッ素であり、Ｒ₅がフッ素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₆が、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Zがカルボニル基、Ｏまたは

であり、ｎが０〜４の整数であり；
ＷとＹがそれぞれ独立にＣまたはＮから選択され、；
ことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Zが

であり、ｎが０〜２の整数である、請求項１２に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Zが

であり、ｎが０又は１である、請求項１２に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
ＷとＹがそれぞれ独立にＣまたはＮから選択され、ただしＷとＹは同時にＣではない、請求項１２〜１４の何れか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂とＲ₁₃が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択され、そして、Ｙ＝Ｎの時、Ｒ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₉ではない、請求項１２〜１５の何れか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂とＲ₁₃が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択される、請求項１２〜１５の何れか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₇が以下のような構造の置換基から選択され、

そのうち、Ｒ₁₄とＲ₁₅が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基またはヒドロキシ基から選択され、Ｒ₁₆が、水素原子、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシル基、ヒドロキシ基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択される
ことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₁₄とＲ₁₅が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基から選択され、Ｒ₁₆が、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のヒドロキシアルキル基または−ＮＲ₈Ｒ₉から選択される、請求項１８に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₈とＲ₉が、それぞれ独立に、水素原子とＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基から選択される、請求項１８又は１９に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₆とＲ₇が、それらが結合する炭素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個または複数を含む６員複素環を形成する
ことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₆とＲ₇が、それらが結合する炭素原子とともに一個のＮを含む６員複素環を形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ₆とＲ₇が、それらが結合する炭素原子とともに以下のような化学構造を形成し、

そのうち、Ｒ₁₇はヒドロキシ基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで表される化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで表される化合物、それぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂とＲ₃の定義は請求項１に記載のとおりであり、Ｒ₄とＲ₅の定義は請求項１に記載のとおりであり；Ｒ₆の定義は請求項１に記載のとおりであり；Ｒ₁₀とＲ₁₁の定義は請求項１に記載のとおりであり；Ｒ₁₇の定義は請求項２３に記載のとおりであり；Z、ＷとＹの定義は請求項１に記載のとおりであり；
Ａ環は飽和の３〜７員環である。）
Ａ環は飽和３〜６員環である、請求項２４に記載の化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで表される化合物、それぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
構造式ＶＩＩＩで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＶＩＩＩの化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。

（式中、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、それぞれ独立に、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基から選択され、あるいは、Ｒ₂₀はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であり、Ｒ₂₁とＲ₂₂は、それらが一緒に結合する炭素原子とともに、５〜６員飽和環を形成し；Ｒ₂₃は水素またはフッ素から選択され；ｎは０または１であり；Ｒ₂₄は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のヒドロキシアルキル基から選択され、ＱはＣまたはＮである。）
以下の構造の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物、またはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物、またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
前記同位体標識化合物が重水素化化合物であることを特徴とする、請求項１〜２７の何れか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
構造式ＶＩで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＶＩの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂とＲ₃の定義は請求項１に記載のとおりであり；Ｒ₄とＲ₅の定義は請求項１に記載のとおりであり；Ｘは脱離基またはアミノ基である。）
Ｘがハロゲンまたはアミノ基である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式ＶＩの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
Ｘがフッ素、臭素、塩素又はアミノ基である、請求項２９又は３０に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式ＶＩの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
前記同位体標識化合物が重水素化化合物であることを特徴とする、請求項２９〜３１の何れか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、前記構造式ＶＩの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物。
構造式ＶＩと構造式ＶＩＩで表される化合物が溶媒において、パラジウム触媒カップリング反応を経て構造式Ｉで表される化合物を得ることを含む、構造式Ｉで表される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、構造式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物の調製方法。

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂とＲ₃の定義は請求項１に記載のとおりであり、Ｒ₄とＲ₅の定義は請求項１に記載のとおりであり；Ｒ₆の定義は請求項１に記載のとおりであり；Ｒ₇の定義は請求項１に記載のとおりであり；ＸとＭは、それぞれ独立に、脱離基またはアミノ基であり、ＸとＭのうちの一つだけがアミノ基であり、かつ１つが必ずアミノ基である。）
前記脱離基がハロゲンである、請求項３３に記載の方法。
前記脱離基がフッ素、臭素または塩素である、請求項３３又は３４に記載の方法。
前記同位体標識化合物が重水素化化合物であることを特徴とする請求項３３〜３５の何れか一項に記載の方法。
請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式、あるいは、前記化合物またはそれぞれの互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体標識化合物またはそれらの混合物形式の薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む、細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤。
前記細胞増殖障害性疾患が、哺乳動物の癌、ヒトの癌、ＡＩＤＳ、アテローム性動脈硬化症及び血管ステント植え込み後の再狭窄から選択される少なくとも一種である、請求項３７に記載の細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤。
前記ヒトの癌は、悪性固形腫瘍及び悪性非固形腫瘍からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項３８に記載の細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤。
前記ヒトの癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、白血病、脳癌、神経膠腫、及び胃癌からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項３９に記載の細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤。
前記治療は、前記医薬品性剤を唯一の活性成分として、又は、生物活性を有する他の活性物質と併用する、請求項３７〜４０の何れか１項に記載の細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤。
前記生物活性を有する他の活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、及び抗ウイルス剤からなる群より選択される少なくとも一種であり、
前記抗癌剤は、シクロホスファミド、イソホスファミド、チオテパ、セムスチン、塩酸メクロレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、フェニルアラニンマスタード、ニトロカファン、ホルミルメルファラン、カルムスチン、ロムスチン、アルトレタミン、ジブロモマンニトール、テモゾロミド、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、テガフール、メイソインジゴ、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシン、アドリアマイシン、ピンヤンマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ホモハリングトニンおよびその誘導体、ビンクリスチンおよびその誘導体、ヒドロキシカンプトテシンおよびその誘導体、ビンブラスチンおよびその誘導体、エトポシドおよびその誘導体、ビンデシンおよびその誘導体、ビンブラスチンおよびその誘導体、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセルおよびその誘導体、コルヒチンおよびその誘導体、エレメンおよびその誘導体、アミノグルテチミド、タモキシフェン、デキサメタゾン、デュタステリド、フルタミド、ゴナドレリン、酢酸リュープロレリン、レトロゾール、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、アファチニブ、ムブリチニブ、ダサチニブ、ネラチニブ、テモゾロミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、エベロリムス、シロリムス、およびゾタロリムスからなる群より選択される少なくとも一種である、請求項４１に記載の細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤。
前記同位体標識化合物が重水素化化合物である、請求項３７〜４２の何れか１項に記載の細胞増殖障害性疾患を治療するための医薬品製剤。