JP6517827B2 - イソインドリン組成物および神経変性疾患の治療方法 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、H、C1〜C6アルキルまたはCH2OR’からそれぞれ独立して選択され;R’=HまたはC1〜C6アルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル;または任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択で置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;R3とR4は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R4およびR5は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;R4とR5は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R7、R8、R9、R10およびR11は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、O(CO)R’、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)またはNH(C1〜4アルキル)2であるか;あるいは
R7およびR8は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;R7とR8は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R8およびR9は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;R8とR9は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し、
ここでは、O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立して、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換されており;
ただし、以下の化合物:
R3、R4、R5およびR6は、H、Cl、F、OH、CH3、C1〜6アルキル、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CO2R’、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2またはC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され、ここでは、n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル;または任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択で置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それが結合しているC原子とともに、6員アリールを形成するか;あるいはR3とR4は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいはR4およびR5は、それが結合しているC原子とともに、6員アリールを形成するか;あるいはR4とR5は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R8およびR9は、H、Cl、F、OH、CH3、C1〜6アルキル、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(CO)R’、OC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CO2R’、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、OC(O)N(R’)2またはC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択されるか;あるいは
R8およびR9は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR8とR9は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成する。
R1およびR2は、H、C1〜C6アルキルまたはCH2OR’からそれぞれ独立して選択され;R’=HまたはC1〜C6アルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)R’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル;または任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択で置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR3とR4は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R4およびR5は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR4とR5は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R7、R8、R9、R10およびR11は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)またはNH(C1〜4アルキル)2であるか;あるいは
R7およびR8は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR7とR8は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R8およびR9は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR8とR9は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
ここでは、O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立して、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換されており;
ただし、以下の化合物:
による化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含み、化合物またはその塩が、前記細胞のアミロイドベータオリゴマー結合を阻害するのに有効な量で組成物中に存在する、組成物が提供される。
による化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含み、化合物またはその塩が、前記細胞のアミロイドベータオリゴマー結合を阻害するのに有効な量で組成物中に存在する、組成物が提供される。
R1およびR2が、HまたはCH3からそれぞれ独立して選択され;
R3、R4、R5およびR6が、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、O(C1〜C6アルキル)、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、CF3、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、CO2R’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’が、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであるか;あるいは
R3およびR4が、それが結合しているC原子とともに、5員または6員のC3〜7シクロアルキルまたはアリールを形成するか;あるいはR4およびR5が、それが結合しているC原子とともに、C3〜7シクロアルキルまたは5員もしくは6員アリールを形成するか;あるいはR3とR4が、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいはR4とR5が、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R7、R8、R9、R10およびR11が、H、OH、CH3、CH2CH3、F、Cl、CF3、OCF3、C1〜C6ハロアルキル、OCH3、O(C1〜C6アルキル)、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、アルキルアリール、CO2R’、CONR’2、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’が、それぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アルキルアリールまたはC1〜6アルコキシである、
組成物が提供される。
R7、R10、R11がそれぞれHであり;R3およびR4が、H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’からそれぞれ独立して選択され、ここでは、n=2であり、R’が、CH3、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニルから選択され;R8が、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2またはOC(CH3)3から選択され;R9がOHである、
組成物が提供される。
R3、R4、R5およびR6は、H、Cl、F、OH、CH3、C1〜6アルキル、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CO2R’、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2またはC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され、ここでは、n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたは任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択で置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それが結合しているC原子とともに、6員アリールを形成するか;あるいはR3とR4は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいはR4およびR5は、それが結合しているC原子とともに、6員アリールを形成するか;あるいはR4とR5は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R8およびR9は、H、Cl、F、OH、CH3、C1〜6アルキル、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CO2R’、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、OC(O)N(R’)2またはC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択される]
による化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
R1およびR2は、H、C1〜C6アルキルまたはCH2OR’からそれぞれ独立して選択され;ここでは、R’=HまたはC1〜C6アルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)R’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;ここでは、n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル;または任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択で置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR3とR4は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R4およびR5は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR4とR5は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R7、R8、R9、R10およびR11は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;ここでは、n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル;または任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択で置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R7およびR8は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR7とR8は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R8およびR9は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR8とR9は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し、
ここでは、O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立して、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換されており;
ただし、以下の化合物:
による選択的シグマ−2受容体アンタゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の組成物を投与することを含み、化合物またはその薬学的に許容される塩が、前記細胞のアミロイドベータオリゴマー結合を阻害するのに有効な量である、方法/使用が提供される。
R1およびR2が、HまたはCH3からそれぞれ独立して選択され;
R3、R4、R5およびR6が、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、O(C1〜C6アルキル)、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、CF3、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、CO2R’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’が、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであるか;あるいは
R3およびR4が、それが結合しているC原子とともに、5員または6員のC3〜7シクロアルキルまたはアリールを形成するか;あるいはR4およびR5が、それが結合しているC原子とともに、C3〜7シクロアルキルまたは5員もしくは6員アリールを形成するか;あるいはR3とR4が、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいはR4とR5が、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R7、R8、R9、R10およびR11が、H、OH、CH3、CH2CH3、F、Cl、CF3、OCF3、C1〜C6ハロアルキル、OCH3、O(C1〜C6アルキル)、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、アルキルアリール、CO2R’、CONR’2、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;n=0、1または2であり;R’が、それぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アルキルアリールまたはC1〜6アルコキシである、
方法/使用が提供される。
R3、R4、R5およびR6は、H、Cl、F、OH、CH3、C1〜6アルキル、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CO2R’、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2またはC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され、ここでは、n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたは任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択で置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それが結合しているC原子とともに、6員アリールを形成するか;あるいはR3とR4は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいはR4およびR5は、それが結合しているC原子とともに、6員アリールを形成するか;あるいはR4とR5は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R8およびR9は、H、Cl、F、OH、CH3、C1〜6アルキル、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CO2R’、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、OC(O)N(R’)2またはC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択される]
による化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与することを含む、方法/使用が提供される。
化合物、組成物および方法について詳細に説明する前に、本開示は、説明される特定の工程、組成物および方法論のいずれにも限定されず、これらは様々なものであり得ることが理解されるべきである。ほかにも、説明に使用される用語は、単に特定の型または実施形態の説明を目的とするものであって、添付の「特許請求の範囲」によってのみ限定される本開示の範囲を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示の実施形態の実施または検証には、本明細書に記載されるものと同様または同等のものであればいかなる方法および材料も用いることができるが、好ましい方法、装置および材料について以下に説明する。
単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、複数形の指示対象を包含する。したがって、例えば、「細胞」と言う場合、1つまたは複数の細胞および当業者に公知のその等価物を指す。
log Pオクタノール/水=log([溶質]オクタノール/[溶質]非イオン化、水)
である。
アミロイドベータの産生過剰および蓄積はアルツハイマー病の病理学的特徴の1つである。ヒトアミロイドベータ(Aベータ)はアルツハイマー病患者の脳にみられる不溶性アミロイド斑沈着物の主要な成分である。この斑はAベータの線維性凝集物からなる。段階が進行したアルツハイマー病ではアミロイドベータ線維がみられることがわかっている。
シグマ受容体は多機能性アダプター/シャペロンタンパク質であり、組織内で状態に応じて複数の異なるタンパク質シグナル伝達複合体に関与する。シグマ−2受容体は脳および様々な末梢組織に低レベルで発現する(Walkerら,1990 Sigma receptors:biology and function.Pharmacol.Rev.42:355−402)。シグマ−2受容体はヒトの海馬および皮質に存在する。シグマ−2受容体はこのほか、腫瘍細胞増殖のバイオマーカーとなることがこれまでに確認されている(Machら,Sigma−2 receptors as potential biomarkers of proliferation in breast cancer.Cancer Res.57:156−161,1997)。
理論に束縛されるものではないが、ニューロンではシグマ−2受容体がAベータオリゴマーの受容体になるとする説を提唱する。文献では、可溶性Aベータオリゴマーの受容体としてプリオンタンパク質、インスリン受容体、ベータアドレナリン受容体およびRAGE(終末糖化産物受容体)を含めた様々な受容体が提唱されている。Lauren,J.ら,2009,Nature,457(7233):1128−1132;Townsend,M.ら,J.Biol.Chem.2007,282:33305−33312;Sturchler,E.ら,2008,J.Neurosci.28(20):5149−5158。実際、Aベータオリゴマーが2種類以上の受容体タンパク質と結合し得ると考える研究者は多い。理論に束縛されるものではないが、本明細書に示される証拠に基づき、本発明者らは、ニューロンには(ニューロンだけとは限らないが)別のAベータオリゴマーの受容体が局在するものと考える。
いくつかの実施形態では、本開示で使用するシグマ−2受容体アンタゴニストは、追加の選択基準も満たすシグマ−2受容体リガンド化合物の中から選択される。追加の基準を用いて、シグマ−2受容体リガンドの中から本開示に使用するシグマ−2受容体アンタゴニストを選択する。追加の選択基準としては、可溶性Aβオリゴマー誘導性シナプス消失を抑制し、膜輸送アッセイにおいて可溶性Aβオリゴマー誘導性不良を抑制するという点で、神経細胞において機能的アンタゴニストとして作用すること;1つまたは複数のシグマ受容体に対して他の非シグマ受容体よりも高い選択性を示すこと;シグマ−2受容体において高い親和性を示すこと;ならびに優れた脳透過性、優れた代謝安定性および優れた血漿中安定性を含めた薬物様特性を示すことが挙げられる。いくつかの実施形態では、シグマ−2受容体アンタゴニストは、以下の追加の特性を1つまたは複数示すことに基づいてさらに選択される:Aベータオリゴマーの非存在下で輸送にもシナプス数にも影響を及ぼさないこと;神経細胞にカスパーゼ−3活性を誘導しない;シグマ−2受容体アゴニストによるカスパーゼ−3活性の誘導を阻害すること;および/またはシグマ−2受容体アゴニストによって引き起こされる神経細胞の神経毒性を軽減するか、そのような神経毒性から保護すること。
R1およびR2は、H、C1〜C6アルキルまたはCH2OR’からそれぞれ独立して選択され;R’=HまたはC1〜C6アルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;ここでは、n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル;または任意選択で置換されたアリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)もしくはNH(C1〜4アルキル)2であり、ここでは、任意選択の置換された基は、C1〜C6アルキルまたはC2〜C7アシルから選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR3とR4は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R4およびR5は、それが結合しているC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し、R3とR4またはR4とR5は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR4とR5は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
R7、R8、R9、R10およびR11は、H、C1〜C6アルキル、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1〜C6アルキル)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1〜C6アルキル)OH、O(C1〜C6ハロアルキル)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、CO2R’、C(O)R’、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NH(C3〜7シクロアルキル)、NHC(O)(C1〜4アルキル)、CONR’2、NC(O)R’、NS(O)nR’、S(O)nNR’2、S(O)nR’、C(O)O(C1〜4アルキル)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1〜4アルキル)およびC(O)NH(C1〜4アルキル)からそれぞれ独立して選択され;ここでは、n=0、1または2であり;R’は、それぞれ独立してH、CH3、CH2CH3、C3〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、NH(C1〜4アルキル)またはNH(C1〜4アルキル)2であるか;あるいは
R7およびR8は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR7とR8は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成するか;あるいは
R8およびR9は、それが結合しているN原子またはC原子とともに、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換された4員、5員、6員、7員または8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、R9およびR10は、結合、C、N、SおよびOからそれぞれ独立して選択されるか;あるいはR8およびR9は、互いに結合して−O−C1〜2メチレン−O−基を形成し;
O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立して、OH、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基で任意選択で置換されており;
ただし、以下の化合物:
本開示は、上記のいずれかの式の化合物の塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグおよび活性代謝物をさらに包含する。
%ee=(R)−(S)/(R)+(S)
によって求められる。
光学純度=鏡像異性体major/(鏡像異性体major+鏡像異性体minor)
を用いて求めることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、シグマ−2受容体アンタゴニストの投与によって神経細胞のAベータ種への曝露によるシナプス数減少または膜輸送異常を抑制する方法を提供する。本開示はこのほか、患者の認知低下および/または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病または軽度認知障害(MCI)を治療する方法であって、本明細書に記載されるシグマ−2アンタゴニスト、例えば、本明細書に記載されるいずれかの式に包含される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、認知低下および/または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を抑制または治療する方法は、記憶喪失、錯乱、判断障害、人格変化、見当識障害および言語能力喪失からなる群より選択される1つまたは複数の認知低下の症状を抑制または治療することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、Aベータオリゴマーによって仲介されるか、Aベータオリゴマーを原因とする疾患、障害または状態を抑制または治療することを含む(段落002を参照されたい)。いくつかの実施形態では、認知低下および/または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を抑制または治療する方法は、(i)電気生理学的に測定される長期増強(LTP)、長期抑制(LTD)もしくはシナプス可塑性または上の用語の定義で言及した他の認知機能の負の変化のいずれかを回復させること;ならびに/あるいは(ii)神経変性を抑制または治療すること;ならびに/あるいは(iii)一般的なアミロイドーシスを抑制または治療すること;ならびに/あるいは(iv)アミロイド産生、アミロイド集合、アミロイド凝集、アミロイドオリゴマー結合およびアミロイド沈着のうちの1つまたは複数を抑制または治療すること;ならびに/あるいは(v)1つまたは複数のAベータオリゴマーのニューロン細胞に対する作用、特に非致死性作用を抑制、治療および/または軽減することのうちの1つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、認知低下および/または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を抑制、治療および/または軽減する方法は、アミロイド産生、アミロイド集合、1つまたは複数のAベータオリゴマーのニューロン細胞に対する活性/作用、アミロイド凝集、アミロイド結合およびアミロイド沈着のうちの1つまたは複数を抑制、治療および/または軽減することを含む。いくつかの実施形態では、認知低下および/または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を抑制、治療および/または軽減する方法は、1つまたは複数のAベータオリゴマーのニューロン細胞に対する1つまたは複数の活性/作用を抑制、治療および/または軽減することを含む。
いくつかの実施形態では、被験化合物を細胞または細胞膜と接触させて、被験化合物がシグマ−2受容体と結合するかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、被験化合物を担体または溶媒、例えば、特に限定されないがジメチルスルホキシドなどに溶かす。いくつかの実施形態では、細胞をコンフルエントになるまで培養する。いくつかの実施形態では、コンフルエントになったとき、細胞を穏やかに擦り取って剥離することができる。いくつかの実施形態では、トリプシン処理をはじめとする適切な剥離手段によって細胞を剥離する。
ヒトアミロイドβは、ニューロンのシナプスに集中してみられる内在性膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断産物である。アミロイドβは、自己会合して準安定性のオリゴマー集合体を形成する。Aベータは、濃度が高くなると重合して直線状の線維に集合し、この現象はpHが低くなると促進される。線維がオリゴマーから形成されるのかどうかは現時点で明らかにされていない。アミロイドβオリゴマーは、動物モデルでは、ニューロンシナプスの変化を誘導して学習および記憶を阻害することにより、アルツハイマー病を引き起こすことが示されており、アミロイドβ線維は長い間、動物およびヒトの進行期アルツハイマー病の原因であるとされてきた。実際、現在のアルツハイマー病に関する作業仮説で、多数の裏付けが得られているものは、Aベータ集合体、特にAベータオリゴマーが、アルツハイマー病に関連する初期病態ならびにMCIおよび軽度ADなどの重症度の低い認知症に関連する病態の中心であるとする仮説である。James P.ら,“Natural oligomers of the amyloid−β protein specifically disrupt cognitive function.” Nature Neuroscience Vol.8(2005):79−84;Klyubin,I.ら,Amyloid beta protein dimer−containing human CSF disrupts synaptic plasticity:prevention by systemic passive immunization.” J Neurosci.Vol.28(2008):4231−4237により明らかである。しかし、オリゴマーが形成される仕組みおよびオリゴマーの構造的状態に関してはほとんど知られていない。例えば、会合してオリゴマーを形成するアミロイドβサブユニットの数は現時点では明らかにされておらず、また、オリゴマーの構造形態も露出する残基も明らかにされていない。向神経活性を示すオリゴマーの構造状態が2つ以上あることを示唆する証拠が得られている(Reed,Jess D.ら,“MALDI−TOF mass spectrometry of oligomeric food polyphenols.” Phytochemistry 66:18(September 2005):2248−2263;Cleary,James P.ら,“Natural oligomers of the amyloid−β protein specifically disrupt cognitive function.” Nature Neuroscience Vol.8(2005):79−84)。
アルツハイマー病(AD)は、組織学的には、大脳皮質の細胞外β−アミロイド(Aβ)斑およびニューロン内神経原線維濃縮体の存在によって定義される。様々な診断および予後予測のためのバイオマーカー、例えば磁気共鳴画像法、単一光子放射断層撮影法,FDG PET,PiB PET,CSFタウおよびAベータ解析などが当該技術分野で公知であるほか、Alvesら,2012,Alzheimer’s disease:a clinical practice−oriented review,Frontiers in Neurology,April,2012,vol 3,Article 63,1−20(参照により本明細書に組み込まれる)では、その診断精度に関して得られているデータについて考察されている。
本明細書に提供されるシグマ−2受容体アンタゴニスト化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。このような組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することが可能であり、局所治療であるのか全身治療であるのかに応じて、また治療する領域に応じて、様々な経路により投与することができる。
本開示の組成物および方法では、上記のいずれかの式の化合物をはじめとする上記のようにシグマ−2受容体アンタゴニストとして記載される化合物と、他の治療剤および/または活性物質とを併用し得る。
投与(送達)経路としては、特に限定されないが、経口投与(例えば、錠剤、カプセルとして、または摂取可能な溶液として)、局所投与、粘膜投与(例えば、経鼻スプレーまたは吸入エアゾールとして)、非経口投与(例えば、注射可能な形態による)、胃腸管投与、脊髄内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与、脳室内投与またはその他のデポ投与などのうちの1つまたは複数が挙げられる。抗体またはフラグメントの投与は、非経口手段によるものが一般的である。
式IおよびIIの化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、N−オキシドおよび薬学的に許容される塩は、例えば国際公開第2013/029057号(参照により本明細書に組み込まれる)に概説されている、あるいは本明細書でのちに記載する一般的方法により調製され得るものであり、前記方法は本開示のさらなる態様を構成する。
実施例1および2では、本明細書に記載される実験などの実験に使用し得るAベータオリゴマー調製物について説明する。膜輸送アッセイおよびオリゴマー結合/シナプス減少アッセイのほか、のちに記載するin vivoアッセイに使用する特定の調製物については、それが関係する実施例でそれぞれ説明する。
ラット脳可溶性タンパク質と混合した1.5μMの単量体ヒトアミロイドβ1〜42Aの溶液を実施例1に記載した通りに4℃で24時間インキュベートした。次いで、この溶液をトリ−フルオロエタノール(TFE)で処理した後、スペクトルを取得した。TFE中では、集合したタンパク質構造および非共有結合タンパク質複合体が変性タンパク質に解離し、集合したオリゴマーによるピークが消失することが予想される。実施例1で観察されたタンパク質のピークの大部分が、上で確認された9822Da、14,731Da、31,950Daおよび49,291Daのピークを含め消失した。しかし、アミロイドβモノマーのピークを表す4518Daに大量のピークが観察される。4954.7にアミロイドβ1〜46とほぼ同じ長いaベータフラグメントを表していると思われるピークが明らかである。実施例1に記載した調製物中に存在しなかった別のピークが7086Daに観察され、これは2550Daの共有結合タンパク質と会合したアミロイドβモノマーを表すものと思われる。
TBS可溶性抽出物:組織病理学的分析によりブラークステージV/VIのアルツハイマー病(AD)であることが特徴付けられたヒト患者の死後脳組織の試料を病院の脳組織バンクから入手した。年齢と性別がマッチするAD組織および正常組織の標本を、1mM EDTAおよび1mg/ml完全プロテアーゼインヒビターカクテル(Sigma社、P8340)を含有する20mMトリス−HCl、137mM NaCl、pH7.6で0.15gm組織/mlに希釈し、ホモジナイズした。Beckman Optima XL−80K Ultracentrifugeで組織ホモジネートの超遠心分離を105,000gで1時間実施した。プロテインAおよびタンパク質−Gアガロースカラム(Pierce Chemical社)を用いて、得られたTBS可溶性画分を免疫枯渇させ、次いで、Amicon Ultra 3kDa、10kDaおよび100kDa NMWCOフィルター(Millipore社)でサイズ分画した。
特定の化合物について、そのアゴニストまたはアンタゴニストの結合または作用を遮断することにより、数種類の受容体との相互作用を試験する。一部の化合物については、既知の細胞受容体またはシグナル伝達タンパク質と直接相互作用するかどうかを確認するべく試験する。細胞系に過剰発現するか、組織から単離された所与のヒト受容体の既知のアゴニストまたはアンタゴニストの結合と置き換わる能力について化合物を試験することができる。このほか、所与のヒト受容体のアゴニストまたはアンタゴニストによって誘導される下流シグナル伝達を遮断する能力について化合物を試験することができる。100種類の既知の受容体における化合物の作用を試験することが可能であり、CNS関連受容体の小さいサブセットのみに特異的活性が起こるのが望ましい。他の受容体と比較してシグマ−2受容体と最も高い親和性で結合する化合物をシグマ−2受容体選択的リガンドと呼ぶ。
シグマ−1受容体およびシグマ−2受容体の放射性リガンド結合アッセイを商業的開発業務受託機関で実施した。シグマ−1結合には、100μM〜1nMの様々な濃度の被験化合物を用いて、Jurkat細胞膜上の内在性受容体から8nM[3H](+)ペンタゾシンに置き換えた(Ganapathy MEら,1991,J Pharmacol.Exp.Ther.289:251−260)。10μMハロペリドールを用いて非特異的結合を明らかにした。シグマ−2受容体には、100μM〜1nMの様々な濃度の被験化合物を用いて、シグマ−1受容体を覆う300nM(+)ペンタゾシンの存在下、ラット大脳皮質由来の膜上の内在性受容体から5nM[3H]1,3−Di−(2−トリル)グアニジンに置き換えた(Bowen WDら,1993,Mol.Neuropharmcol 3:117−126)。10μMハロペリドールを用いて非特異的結合を明らかにした。Brandel 12R細胞回収機を用いてWhatman GF/Cフィルターで急速ろ過することにより反応を停止させた後、氷冷緩衝液で2回洗浄した。液体シンチレーション分析器(Tri−Carb 2900TR;PerkinElmer Life and Analytical Sciences社)を用いて、乾燥させたフィルターディスクの放射活性を測定した。置換曲線をプロットし、GraphPad Prism(GraphPad Software社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて、受容体サブタイプに対する被験リガンドのKi値を求めた。全結合(壊変毎分)と非特異的結合(壊変毎分)の間の差を全結合(壊変毎分)で除することにより、パーセント特異的結合を求めた。
ほかにも、様々な既知の標識シグマ−2リガンドまたはシグマ−1リガンドの置き換えにより、シグマ−2リガンド候補化合物のシグマ−1受容体およびシグマ−2受容体における親和性を求めた。既に公開されている手順に従ってろ過アッセイを実施した(Xuら,2005)。被験化合物をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはエタノールに溶かした後、150mM NaClおよび100mM EDTAを含有する50mMトリス−HCl pH7.4緩衝液で希釈した。シグマ−1の結合アッセイにはモルモットの脳から、シグマ−2の結合アッセイにはラットの肝臓から膜ホモジネートを作製した。膜ホモジネートを50mMトリス−HCl緩衝液、pH8.0で希釈し、96ウェルプレート中、総体積150μLで0.1nM〜10μMの範囲の濃度の放射性リガンドおよび被験化合物と25℃でインキュベートした。インキュベーション終了後、96チャネルのトランスファーピペット(Fisher Scientific社、ピッツバーグ、ペンシルベニア州)を用いて氷冷洗浄緩衝液(10mMトリスHCl、150mM NaCl、pH7.4)150μLを加えることにより反応を停止させ、試料を回収し、50mMトリス−HCl緩衝液100μLで予浸した96ウェルガラス繊維フィルタープレート(Millipore社、ビレリカ、マサチューセッツ州)で急速にろ過した。各フィルターを氷冷洗浄緩衝液(10mMトリス−HCl、150mM NaCl、pH7.4)200μLで4回洗浄した。Wallac 1450 MicroBeta 液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer社、ボストン、マサチューセッツ州)を用いて結合放射活性を定量化した。
選択した化合物について、加齢とともにオリゴマーが蓄積した老齢のアルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにみられる記憶喪失を正常に戻すことができるかどうかを判定する試験を実施した。この試験には、マウスThy−1プロモーターの制御下でヒトAPP751のスウェーデン変異(670/671)およびロンドン変異(717)を発現するhAPPマウスを選択した。これらのマウスは、Aベータの量の加齢依存性の増大を示すものであり、3〜6か月齢で斑が発現しはじめ、8か月齢までに確立された認知障害を示す。この試験では、不良が起こるのを予防するのではなく、既に確立された不良を治療した。これらの試験は、事前に実験条件を知らされていない科学者による役務提供委託により実施した。8か月齢の雌マウスに被験化合物0.5mg/(kg・日)および0.1mg/(kg・日)を皮下ミニポンプで1か月間注入し、海馬による空間学習および記憶の試験であるモーリス水迷路で認知能力を試験する。このマウスモデルはニューロン消失を示さないため、記憶の回復はアポトーシスの回避に起因することは考えられない。
本明細書に提供されるシグマ−2リガンドが細胞に対するアミロイドベータ作用を阻害することができるかどうかを試験した。シグマ−2リガンドは全般的に、膜輸送/エキソサイトーシスアッセイ(MTTアッセイ)による測定でアミロイドベータ作用を阻害することが可能であった。その結果を表2に示す。このアッセイの理論的根拠は以下の通りである:
公開されている方法に従って作製した陽性対照のAベータ1〜42オリゴマー[例えば、Dahlgrenら,“Oligomeric and fibrillar species of amyloid−beta peptides differentially affect neuronal viability” J Biol Chem.2002 Aug 30;277(35):32046−53.Epub 2002 Jun 10.;LeVine H 3rd.“Alzheimer’s beta−peptide oligomer formation at physiologic concentrations” Anal Biochem.2004 Dec 1;335(1):81−90;Shresthaら,”Amyloid beta peptide adversely affects spine number and motility in hippocampal neurons” Mol Cell Neurosci.2006 Nov;33(3):274−82.Epub 2006 Sep 8;Puzzoら,“Amyloid−beta peptide inhibits activation of the nitric oxide/cGMP/cAMP−responsive element−binding protein pathway during hippocampal synaptic plasticity” J Neurosci.2005 Jul 20;25(29):6887−97;Barghornら,“Globular amyloid beta−peptide oligomer−a homogenous and stable neuropathological protein in Alzheimer’s disease” J Neurochem.2005 Nov;95(3):834−47.Epub 2005 Aug 31;Johanssonら,Physiochemical characterization of the Alzheimer’s disease−related peptides A beta 1−42 Arctic and A beta 1−42wt.FEBS J.2006 Jun;2 73(12):2618−30を参照されたい]および脳由来Aベータオリゴマー(例えば、Walshら,Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long−term potentiation in vivo.Nature(2002).416,535−539;Lesneら,A specific amyloid−beta protein assembly in the brain impairs memory.Nature.2006 Mar 16;440(7082):352−7;Shankarら,Amyloid−beta protein dimers isolated directly from Alzheimer’s brains impair synaptic plasticity and memory.Nat Med.2008 Aug;14(8):837−42.Epub 2008 Jun 22を参照されたい)を用いた。上に引用され全体が参照により組み込まれる特許文献に記載されている調製物を含めた任意のAベータオリゴマー調製物を、このアッセイに、または対照として使用し得ることに留意するべきである。
リードアウトのエキソサイトーシスアッセイおよび培養物中のニューロンに対するグリアの相対的割合の免疫組織化学的分析を用いて、Aベータオリゴマーに対する細胞応答に基づく最適な細胞密度を決定する。週1回、培養物のニューロンとグリア(グリア細胞)の割合をモニターするために免疫組織化学および画像処理による定量化により培養物をモニターする。in vitroでのスクリーニング21日目(21DIV)の時点でニューロン(1:5000(濃度可変)のMAP2に対する(ニワトリポリクローナル)抗体(Millipore社)で陽性に染色される)に対してグリア(GFAP陽性)を20%超含む培養物は除外する。
ヒトアミロイドペプチド1〜42をCalifornia Peptide社などの多数の業者から入手し、品質管理分析時のロット選択は偶然によるものとした。オリゴマー調製物の品質管理は、オリゴマーサイズの範囲および相対濃度を明らかにするウエスタンブロッティングおよび毒性を伴わないエキソサイトーシス促進を確認するMTTアッセイで構成される。各撮像ベースのアッセイでは、DNA結合青色色素のDAPI(Invitrogen社)で可視化した核の形態を定量化することにより毒性をモニターした。核の断片化があれば、末期アポトーシスにあるものとみなし(MajnoおよびJoris,1995)、その試験を除外する。このほか、ペプチドサイズの範囲が異常であるか、基準濃度の1.5μMでニューロンに対する有意な毒性が認められるペプチドのロットがあれば除外する。
Cellomics VTI画像解析ソフトウェアおよびSTORE自動データベースソフトウェアによりデータの処理および解析を実施した。培養3週間後でもダイナミックレンジおよびニューロンのウェル間の変動が小さいため、対でのテューキー・クレーマー解析により統計学的比較を実施して、化合物+AベータオリゴマーとAベータ単独との間および化合物単独と溶媒との間の開きの有意性を判定する。成熟初代ニューロンが成体脳の電気生理学的に仲介されるシグナル伝達ネットワークにさらに近づく能力がこのスクリーニング戦略の正当性を示す。偽陰性が最小限になる数の反復スクリーニングウェル(例えば、N=4)に検定力分析を設定した。本開示の被験化合物は、Aベータオリゴマーの膜輸送に対する作用を有意に正常に戻すが、ニューロンの代謝そのものには影響を及ぼさない。
商業的開発業務受託機関により、マウスのミクロソームであるマウス肝ミクロソーム(MLM)第一の薬物動態試験を実施した。この試験は、Obach,R.Sら,(1997)J.Pharmacol.Exp.Ther.,283:46−58(参照により本明細書に組み込まれる)に従って実施した。MLMアッセイでの化合物の半減期(t1/2)を表2に示し、その範囲は3〜617分であった。
各被験化合物の溶液を調製し、シリンジポンプによりTSQ Quantum分光計(Fisher Thermo Scientific社)源に一定速度で注入する。フルスキャンMS(質量分光測定法)分析を実施し、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードの両方で各化合物の全イオン電流クロマトグラムおよび対応する質量スペクトルを作成する。各イオン量に応じて、ポジティブ質量スペクトルまたはネガティブ質量スペクトルのいずれかからMS/MSの前駆体イオンを選択する。さらに、定量分析に用いるのに適した選択断片化反応を決定するため、生成イオンMS/MS分析を実施する。最終反応モニタリングパラメータは、複雑な成分混合物内に存在する場合の被験化合物を定量化する能力が最大になるよう選択する。各被験化合物に用いる特異的SRM遷移を特定した後、TSQ Quantum Optimizationワークスペースに自動化プロトコルを用いて検出パラメータを最適化する。最後に、適切なLCカラムに分析物を注入し分離することにより、LC−MS分析に用いるクロマトグラフィー条件を特定し、必要に応じて、勾配条件の調整を実施する。
最初に、被験化合物のリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4(PBS)への溶解性を肉眼検査により評価する。化合物が標的濃度で溶解すれば、PBSを溶媒として使用する。(化合物がPBSに完全には溶解しない場合、IV投与に適合性のある他の溶媒を評価し得る。このような溶媒としては、特にDMSO、ポリエチレングリコール(PEG400)、Solutol HS15およびCremophor ELが挙げられる。)ここに報告する実験では、単回ボーラスの10mg/kgの被験化合物をIV投与する。
血漿のアリコートに被験化合物を特定の濃度で添加する。アセトニトリル沈殿法を用いて添加済み試料を処理し、HPLC−MSまたはHPLC−MS/MSにより分析する。ピーク面積対濃度の検量曲線を作成する。アッセイの報告可能な線形範囲を定量下限値(LLQ)とともに決定する。
アセトニトリル沈殿法を用いて血漿試料を処理し、HPLC−MSまたはHPLC−MS/MSにより分析する。血漿の検量曲線を作成した。無薬物血漿のアリコートに被験化合物を特定の濃度で添加する。添加済み血漿試料を未知の血漿試料とともに同じ手順を用いて処理する。処理済み血漿試料(乾燥抽出物)は通常、HPLC−MSまたはHPLC−MS/MS分析まで凍結保存(−20℃)する。乾燥抽出物を適切な溶媒に溶かして復元し、遠心分離後、HPLC−MSまたはHPLC−MS/MSにより分析した。ピーク面積を記録し、未知の血漿試料中の被験化合物の濃度をそれぞれの検量曲線を用いて求める。アッセイの報告可能な線形範囲を定量下限値(LLQ)とともに決定する。
心臓穿刺(マウス)または頸静脈カテーテル(ラット)による血液採取のため、一般的な吸入麻酔下(3%イソフルラン)で動物を鎮静させる。血液アリコート(300〜400μL)をリチウムヘパリンでコートしたチューブに採取し、穏やかにかき混ぜ、氷上で保管し、採取から1時間以内に4℃、2,500×gで15分間遠心分離する。次いで、血漿を回収し、のちの処理まで−20℃で凍結保存する。
動物投与デザイン−In vivo PK−カニューレ処置も絶食もしていない動物
グループ1:SC、1時点当たりの個体数n=3(計24個体)またはIV、1時点当たりの個体数n=3(計24個体)
グループ2:PO、1時点当たりの個体数n=3(計24個体)
グループ3:対照動物(無薬物血液)、個体数n=5のマウス
各個体に1回の採血および1回の脳採取を実施する。
血液採取直後、動物を断頭し、脳全体を迅速に取り出し、冷生理食塩水(0.9%NaCl、g/mL)で洗浄し、表面の血管系を破壊し、ガーゼで吸い取って乾燥させ、体重を計測し、採取から1時間以内に実施するのちの処理まで氷上で保管する。各脳を1.5mLの冷リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4(マウス=1.5mL、ラット=)中、Power Gen125を用いて氷上で10秒間ホモジナイズする。次いで、各脳の脳ホモジネートをのちの処理まで−20℃で保管する。
脳ホモジネートのアリコートに被験化合物を特定の濃度で添加する。各脳アリコートに冷却した26%(g/mL)中性デキストラン(平均分子量65,000〜85,000、Sigma社製、カタログ番号D−1390)溶液を等体積加えて、最終デキストラン濃度を13%にする。ホモジネートを4℃、54000×gで15分間遠心分離する。次いで、アセトニトリル沈殿法を用いて上清を処理し、HPLC−MS/MSにより分析する。ピーク対濃度の検量曲線を作成する。アッセイの報告可能な線形範囲を定量下限値(LLQ)とともに決定する。
各脳ホモジネートのアリコートに冷却した26%(g/mL)中性デキストラン(平均分子量65,000〜85,000、Sigma社製、カタログ番号D−1390)溶液を等体積加えて、最終デキストラン濃度を13%にする。ホモジネートを4℃、54000×gで15分間遠心分離する。次いで、アセトニトリル沈殿法を用いて上清を処理し、HPLC−MS/MSにより分析する。脳検量曲線を作成する。無薬物脳ホモジネートのアリコートに被験化合物を特定の濃度で添加する。添加済み脳ホモジネート試料を同じ手順を用いて未知の脳ホモジネート試料とともに処理する。処理済み脳試料をLC−MS/MS分析まで−20℃で保管し、分析時にピーク面積を記録し、未知の脳試料中の被験化合物の濃度をそれぞれの検量曲線を用いて求めた。アッセイの報告可能な線形を定量下限値(LLQ)とともに求めた。
各時点における脳(ng/g組織)および血漿(ng/mL)中の被験化合物の濃度ならびに脳中濃度と血漿中濃度の比をLC−MS/MSにより求め、上記の通りに報告する。
化合物の血漿中濃度対時間のプロットを作成する。経口投与およびSC投与後、WinNonlin(Pharsight社)を用いて、血漿データの非コンパートメント解析(NCA)から化合物の基本的な薬物動態パラメータ(AUClast、AUCINF、T1/2、TmaxおよびCmax)を取得する。非コンパートメント解析では、薬物、代謝産物のいずれの特異的コンパートメントモデルも想定する必要がない。NCAにより、血漿中濃度−時間曲線下面積の測定に台形公式を適用することが可能となる(Gabrielsson,J.およびWeiner,D.Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis:Concepts and Applications.Swedish Pharmaceutical Press.1997)。
曲線下面積(AUC)−体循環に到達する未変化薬物の総量の尺度。曲線下面積は、濃度対時間をプロットし、各台形の増加面積を合計することにより算出された幾何学的測定値である。
このアッセイでは、Aベータオリゴマーと、培養した成熟初代ニューロンとを接触させ、その結合を免疫組織化学(抗Aベータ抗体)により判定し、画像処理により定量化した。神経炎で標識された点の数を数えることにより、ニューロン樹状突起内のAベータの量を評価する。Aベータオリゴマーは、初代培養物のかなりの割合(30〜50%)の海馬ニューロンに存在する一部のシナプス後ニューロンと飽和状態で(Kdが約400nM;Lauren 2009)高親和性に結合することが知られており(Lacorら,2004;Lambertら,2007)、このことは、アルツハイマー病患者の脳にAベータ結合が観察されたこと(Lambertら,2007)とよく相関する。この標識は、シナプス後足場タンパク質PSD−95と共局在するシナプスと関係がある(Lacorら,2004)。Aベータオリゴマーはほかにも、シナプス消失を仲介することが知られており、脳スライスのヒト海馬ニューロンでは18%が消失することが報告されている(Schefら,2007)ほか、長期増強(LTP)を阻害することが知られている。このアッセイではほかにも、免疫蛍光化学によりシナプスの数を定量化することができる。結合アッセイを実施するための同様の手順が文献中にみられる。例えば、Look GC.ら,Discovery of ADDL−−targeting small molecule drugs for Alzheimer’s disease.Curr Alzheimer Res.2007 Dec;4(5):562−7.Reviewを参照されたい。
ヒトアミロイドペプチド1〜42をCalifornia Peptide社から入手し、品質管理分析時のロット選択は偶然によるものとする。Aベータ1〜42オリゴマー[例えば、Dahlgrenら,“Oligomeric and fibrillar species of amyloid−beta peptides differentially affect neuronal viability” J Biol Chem.2002 Aug 30;277(35):32046−53.Epub 2002 Jun 10.;LeVine H 3rd.“Alzheimer’s beta−peptide oligomer formation at physiologic concentrations” Anal Biochem.2004 Dec 1;335(1):81−90;Shresthaら,”Amyloid beta peptide adversely affects spine number and motility in hippocampal neurons” Mol Cell Neurosci.2006 Nov;33(3):274−82.Epub 2006 Sep 8;Puzzoら,“Amyloid−beta peptide inhibits activation of the nitric oxide/cGMP/cAMP−responsive element−binding protein pathway during hippocampal synaptic plasticity” J Neurosci.2005 Jul 20;25(29):6887−97;Barghornら,“Globular amyloid beta−peptide oligomer−a homogenous and stable neuropathological protein in Alzheimer’s disease” J Neurochem.2005 Nov;95(3):834−47.Epub 2005 Aug 31;Johanssonら,Physiochemical characterization of the Alzheimer’s disease−related peptides A beta 1−42 Arctic and A beta 1−42wt.FEBS J.2006 Jun;2 73(12):2618−30を参照されたい]および脳由来Aベータオリゴマー(例えば、Walshら,Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long−term potentiation in vivo.Nature(2002).416,535−539;Lesneら,A specific amyloid−beta protein assembly in the brain impairs memory.Nature.2006 Mar 16;440(7082):352−7;Shankarら,Amyloid−beta protein dimers isolated directly from Alzheimer’s brains impair synaptic plasticity and memory.Nat Med.2008 Aug;14(8):837−42.Epub 2008 Jun 22を参照されたい)を上記のように公開されている方法に従って作製する。オリゴマー調製物の品質管理は、オリゴマーサイズの範囲および相対濃度を明らかにするウエスタンブロッティングおよび毒性を伴わないエキソサイトーシス促進を確認するMTTアッセイで構成される。各撮像ベースのアッセイでは、DNA結合青色色素のDAPI(Invitrogen社)で可視化した核の形態を定量化することにより毒性をモニターする。核の断片化があれば、末期アポトーシスにあるものとみなし、その試験を除外する。(MajnoおよびJoris,Apoptosis,oncosis,and necrosis.An overview of cell death.Am J Pathol 1995;146:3−16)。ペプチドサイズの範囲が異常であるか、基準濃度でニューロンに対する有意な毒性が認められるペプチドのロットがあれば除外する。
オリゴマー調製物を用いた抗Aベータ抗体6E10の前吸着は、シナプス結合を用量依存性に(7.84×10−6)で阻害し、これを陽性対照として用いる。抗体は1:1000(1マイクログラム/ml)で使用する。シナプス消失アッセイには、NMDAアンタゴニストのジゾシルピン(MK−801)を陽性対照として80μMで用いる。
Neuronal Profilingアルゴリズムを用いて、画像をCellomics VTI自動顕微鏡観察プラットフォームで捕捉し解析する。統計解析には、不等分散性のテューキー・クレーマーの対比較を用いる。
Aベータ1〜42を含有する試料を非還元性レーンマーカー試料緩衝液(Pierce社、番号1859594)で希釈する(1:5)。試料30マイクロリットル(μL)を18ウェルプレキャスト4〜15%トリス−HClゲル(BIORAD社、番号345−0028)に投入する。BIO−RAD Criterianプレキャストゲルシステムにトリス−グリシン緩衝液を用いて、電気泳動を125ボルト(V)で90分間実施する。ゲルをトリス−グリシン/10%メタノール緩衝液中、30Vで120分間、0.2μMニトロセルロース膜上にブロットする。膜をPBS溶液中で5分間煮沸し、4℃で一晩、TBS/5%ミルク溶液でブロックした。TBS/1%ミルク溶液で10μg/mLに希釈した6E10−HRP(Covance社、番号SIG−39345)により膜を室温で1時間プローブする。膜をTBS/0.05%tween−20の溶液で3回、それぞれ40分間洗浄し、ECL試薬(BIO−RAD社、番号162−0112)で5分間発光させる。Alpha Innotech FluorChem Q定量撮像システムで画像取得を実施し、AlphaView Qソフトウェアで解析する。
(画像処理アルゴリズムを用いた)結合アッセイにより、好ましい被験化合物がAベータオリゴマーリガンドとニューロンとの結合を約25%、部分的に阻止することが示されると予想される。
選択した被験化合物を恐怖条件付けとして知られる記憶に依存する行動課題の動物モデルで試験する。試験プロトコルは公開されているプロトコルに基づいてデザインしたものである(例えば、Puzzo D,Privitera L,Leznik E,Fa M,Staniszewski A,Palmeri A,Arancio O.Picomolar amyloid−beta positively modulates synaptic plasticity and memory in hippocampus.J Neurosci.2008 Dec 31;28(53):14537−45を参照されたい)。状況記憶の形成は海馬などの内側側頭葉構造の統合性に依存する。このアッセイでは、マウスに特定の顕著な状況(条件刺激;CS)が嫌悪事象、本試験の場合、軽度の足へのショック(無条件刺激、US)と結びついていることを訓練して覚えさせる。良好な学習能力を示す動物であれば、同じ状況に再び置いたとき、すくみ行動の増加がみられる。このすくみは新規な状況ではみられない。状況におけるすくみの増加は、動物に強力な海馬依存性の記憶が形成されたことを示す。恐怖条件付けで試験する記憶は可溶性Aβの増大に対する感度が高い。化合物IIは膜輸送に対するAベータオリゴマー仲介性作用の停止に有効であった。好ましい被験化合物であれば、Aベータオリゴマー投与前に動物に投与すると、記憶に対するオリゴマー作用を用量依存性に阻害することが予想される。
シグマ−2受容体リガンドおよびシグマ−1受容体リガンドの神経学的および薬理学的特徴を明らかにするため、Xuら,2010(Xu,J.,Hassanzadeh B,Chu W,Tu Z,Vangveravong S,.Tones LA,Leudtke RR,Perlmutter JS,Mintun MA,Mach RH.[3H]4−(Dimethylamino)−N−[4−(4−(2−methoxyphenyl)piperazin−1−yl)butyl]benzamide,a selective radioligand for dopamine D(3)receptors.II.Quantitative analysis of dopamine D3 and D2 receptor density ratio in the caudate−putamen.Synapse 64:449−459(2010))(参照により本明細書に組み込まれる)により既に報告されているプロトコルを改変することにより、オートラジオグラフィー撮像による試験を実施する。Xu J,Tu Z,Jones LA,Wheeler KT,Mach RHの方法([3H]N−[4−(3,4−dihydro−6,7−dimethoxyisoquinolin−2(1H)−yl)butyl]−2−methoxy−5−methylbenzamide:a Novel Sigma−2 Receptor Probe.Eur.J.Pharmacol.525:8−17(2005))(参照により本明細書に組み込まれる)により標識RHM−1を得た。
CellTiter96 Aqueous One Solution Assay(Promega社、マディソン、ウィスコンシン州)と用いて被験化合物の細胞毒性を判定する。簡潔に述べれば、シグマ−2受容体選択的リガンドで処置する前日、96ウェルプレートにMDA−MB−435細胞、MDA−MB231細胞またはSKOV−3細胞を2000細胞/ウェルの密度で播いた。24時間処置した後、各ウェルにCellTiter 96 AQueous One Solution Reagentを加え、プレートを37℃で2時間インキュベートする。Victor3プレートリーダー(PerkinElmer Life and Analytical Sciences社、シェルトン、コネチカット州)によりプレートを490nmで読み取る。各細胞系の用量反応曲線から、細胞生存能を未処置細胞に比して50%阻害するのに必要なシグマリガンドの濃度と定義されるEC50値を求める。シラメシンはアゴニストとして認められている。シグマ−2リガンドのアゴニストおよびアンタゴニストは以下のように定義される:シグマ−2リガンド被験化合物のEC50がシラメシンのEC50の2倍未満であれば、このシグマ−2リガンド被験化合物はアゴニストであるとする。シグマ−2リガンドのEC50がシラメシンのEC50の2〜10倍であれば、このシグマ−2リガンドは部分アゴニストであるとする。シグマ−2リガンドのEC50がシラメシンのEC50の10倍超であれば、このシグマ−2リガンドはアンタゴニストであるとする。試験に使用するシグマ−2リガンド標準化合物は、アゴニスト(シラメシンおよびSV119)、部分アゴニスト(WC26)およびアンタゴニスト(RHM−1)である。標準物質の結果を表3に示す。
本明細書に記載されるように、Xuらは、PGRMC1タンパク質複合体を推定シグマ−2受容体結合部位として同定した(Xuら,2011.Nature Commun.2,article number 380)(参照により本明細書に組み込まれる)。シグマ−2受容体アゴニストはカスパーゼ−3依存性細胞死を誘導し得る。Xuら(2011)は、PGRMC1がシグマ−2受容体アゴニストのWC−26によるカスパーゼ−3活性化を調節する能力を検討するための機能アッセイを開示している。
被験化合物の治療表現型は、in vitroアッセイプラットフォームにより決定され、行動学的効果の予測するものである。(1)シグマ−2受容体と高い親和性で選択的に結合し、(2)ニューロンにおいて機能的アンタゴニストとして作用する化合物は、Aβ誘導性膜輸送不良を阻止し;Aβ誘導性シナプス消失を阻止し、かつAベータオリゴマーの非存在下で輸送にもシナプス数にも影響を及ぼさなければ、行動学的効果を有するものと予測される。in vitroアッセイにおけるこの活性パターンを「治療表現型」と呼ぶ。シグマ−2受容体アンタゴニストが成熟ニューロンにおいて、Aベータオリゴマーの非存在下で正常機能に影響を及ぼさずにAベータオリゴマー作用を阻止することができるかどうかが治療表現型の1つの基準である。オリゴマーの非存在下で輸送またはシナプス数に影響を及ぼす化合物には行動学的効果はない。Aベータオリゴマー誘導性記憶喪失に予防および治療に行動学的効果があるのは、正常な輸送に影響を及ぼさず、シナプス数を変化させずにオリゴマーを選択的に阻止する化合物のみである。一実施形態では、in vitroアッセイプラットフォームにより行動学的効果を予測することができる。したがって、プラットフォームアッセイにおけるこの活性パターンが治療表現型である。
いくつかのシグマ−2リガンドは、3つの機能的ニューロン表現型:アンタゴニスト(Aベータシグナル伝達を阻止する);アゴニスト(U型の用量反応曲線でAベータシグナル伝達を阻止し、高用量で毒性を示す;および不活性(ニューロン培養物に何ら効果を示さない)に分けられる。既知の先行技術のシグマ−1受容体リガンドは2つの種類:アンタゴニスト(Aベータシグナル伝達を阻止する)および不活性(ニューロン培養物に何ら効果を示さない)に分けられる。先行技術の化合物のほとんどは、他の非シグマ受容体に対して有意な親和性を示すという点で、選択性が低いという欠点がある。いくつかの先行技術の化合物は、血液脳関門(BBB)を通過することができないほか、酸化的代謝の基質となる可能性があり、したがって、治療プロファイルには適合しないものと思われる。
代表的なシグマ−2アンタゴニスト被験化合物は、in vitroで急性に投与しても慢性に投与しても、ニューロン毒性もグリア毒性も誘発しない。シグマ−2受容体アンタゴニストは、膜輸送のAベータオリゴマー誘導性の変化を打ち消すか、減少させる。オリゴマーを加えずに投与すると、膜輸送に対する化合物の有意な作用はみられない。EC50濃度の10倍までの濃度で3日間試験しても、ニューロン数、グリア数、核の大きさ、核の形態、神経突起の長さ、細胞骨格の形態に対する毒性は全くみられない。例えば、国際公開第2013/029060号の表12(参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
いくつかの実施形態では、類似体のうちの1つの実質的に純粋な鏡像異性体または純粋な鏡像異性体を得るため、非対称的に合成を実施する。いくつかの場合には、当該技術分野で公知の任意の技術によりラセミ混合物からキラル化合物を分割する。
ADのTGモデルとして雄hAPP Swe/Ldnトランスジェニック(Tg)マウスを用いる。溶媒または10mg/(kg・日)もしくは30mg/(kg・日)の被験化合物で特定の期間経口治療したトランスジェニックマウスおよび溶媒で治療した非トランスジェニック同腹子を標準的は恐怖条件付けパラダイムに供する。溶媒で同じ期間の間経口治療した9か月齢の溶媒治療雄hAPP Swe/Ldnトランスジェニック(Tg)マウスは、状況的恐怖条件付けで溶媒治療非トランスジェニック同腹子に比して有意な記憶欠損を示した。
本明細書に提供される化合物は、任意の合成経路を介して合成され得るものであり、例えば、国際公開第2013/029060号および同第2013/029067号(それぞれ参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
化合物6bの調製(スキーム10):攪拌している6(4g、11.3mmol、1.0当量)のDCM(50mL)溶液にDMAP(0.2g、5mol%)、TEA(2.3g、22.6mmol、2.0当量)およびジメチルカルバミルクロリド5(1.5g、13.6mmol、1.2当量)を加えた。混合物を40℃で4時間攪拌し、氷水(20mL)で反応を停止させた。混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、表題化合物6b(2.8g、58%)を得た。
化合物2の調製(スキーム12):攪拌している1(0.7g、2mmol、1.0当量)のDMF(10mL)溶液にK2CO3(0.55g、4mmol、2.0当量)および2−ブロモエタノール(0.3g、2.4mmol、1.2当量)を加えた。混合物を80℃で8時間攪拌し、氷水(30mL)で反応を停止させ、EA(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、表題化合物2(0.66g、83%)を得た。
実施例20では、スキーム16に示される4−(3−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)−3−メチルブチル)−2−イソプロポキシフェノール塩酸塩、化合物例28の代表的な調製について説明する。
TLC:PE/EA=10/1;Rf(化合物1)=1;Rf(化合物2)=0.8
実施例21では、スキーム17に示される2−(Tert−ブトキシ)−4−(3−メチル−3−(5−(メチルスルホニル)イソインドリン−2−イル)ブチル)フェノール、化合物例62の代表的な調製について説明する。
実施例22では、スキーム18に示される(2−(4−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2−メチルブタン−2−イル)イソインドリン−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、化合物例76の代表的な調製について説明する。
1,1−ジメチルプロパルギルアミン(11.4g、0.14mol、1.0当量)のTHF(500mL)混合物に2,3−ビス(ブロモメチル)安息香酸メチル(40.0g、0.125mol、1.1当量)およびトリエチルアミン(50.5g、0.50mol、4.0当量)を加えた。反応物を60℃で12時間攪拌した。混合物をセライトのパッドでろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、オレンジ色の油を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA:10/1)により精製して、化合物3(19g、62%)を黄色の固体として得た。TLC:PE/EA=10/1;Rf(化合物2)=0.8;Rf(化合物3)=0.5。
実施例23では、上記の方法と類似した方法で調製した化合物の分析データを記載する。
Claims (7)
- 前記認知低下が、中枢ニューロンに対するアミロイドベータオリゴマー作用と関連している、請求項3に記載の組成物。
- アルツハイマー病における軽度の認知障害の治療方法に使用するための、請求項3に記載の組成物。
- 薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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