JP6353530B2 - キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキサミド化合物 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互関係)
本出願は、米国特許出願第６１／８３９,１３０号(２０１３年６月２５日出願)の優先権の利益を主張し、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の詳細な説明)
本発明は、一般的に、キナーゼ阻害剤として有用な[例えば、ブルトンチロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)および他のＴｅｃファミリーキナーゼ(例えば、Ｉｔｋなど)の変調が挙げられる]、カルバゾールカルボキサミド化合物に関する。本明細書では、カルバゾールカルボキサミド化合物、そのような化合物を含む組成物、並びにそれらの使用方法が提供される。本発明はさらに、キナーゼ[例えばＢｔｋおよび他のＴｅｃファミリーキナーゼ(例えば、Ｉｔｋ)]の調節に関連する症状の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物、および哺乳類におけるキナーゼ[Ｂｔｋおよび他のＴｅｃファミリーキナーゼ(例えば、Ｉｔｋなど)が含まれる]の活性を阻害する方法に関連する。
ヒト酵素群の最大ファミリーであるプロテインキナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生、並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存の制御因子である。
Ｂ細胞受容体(ＢＣＲ)を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に依存する様々な生物学的アウトプットをもたらす。ＢＣＲシグナルの規模および持続時間は、正確に制御されなければならない。異常なＢＣＲ介在性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成を引き起こし、複数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患に至る可能性がある。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)をもたらす。この疾患は、ＢＣＲ刺激により、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全および持続性カルシウムシグナルの著しい減衰を伴う。
アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠乏マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の標準マウスの前臨床モデルでは、Ｂｔｋが欠損すると、疾患進行を著しく改善する結果がもたらされることが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠乏マウスは、コラーゲン誘導性関節炎の発症もしにくく、またブドウ球菌誘導性関節炎にもかかりにくい。
多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症における、Ｂ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるように開発されたタンパク質ベースの治療法[例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)]は、多くの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチを示す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のために、Ｂｔｋ阻害剤は、Ｂ細胞を介した病原性活性(例えば、自己抗体産生)の阻害剤として有用であり得る。
Ｂｔｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要な役割を果たすことが示されている。例えば、Ｂｔｋを欠くマウスは、ＩｇＥ介在性マスト細胞活性化の障害(ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインの放出の著しい減少)を伴い、またＢｔｋを欠くヒトでは活性化された単球による、ＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
従って、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患[ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害(例えば、ギランバレー症候群)、尋常性天疱瘡および喘息が含まれるが、これらに限定されない]の治療に有用であり得る。
さらに、Ｂｔｋは、特定のＢ細胞癌においてＢ細胞の生存を調節する役割を果たすことが報告されている。例えば、Ｂｔｋは、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示されている。したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の治療のために有用であり得る。
プロテインキナーゼの調節が係わる治療によって恩恵を得ると考えられる数多くの症状を考慮すれば、Ｂｔｋなどのプロテインキナーゼを調節し得る新規化合物ならびにこれらの化合物の使用方法が、多種多様な患者に対して多大な治療上の効用を提供することは自明である。
米国特許第８,０８４,６２０号およびＷＯ２０１１／１５９８５７は、キナーゼ阻害剤(Ｂｔｋおよび他のＴｅｃファミリーキナーゼの調節を含む)として有用な三環式カルボキサミド化合物を開示している。
Ｂｔｋ阻害剤として有用で、かつＪａｋ２チロシンキナーゼを超える選択性を有する化合物についての必要性が依然として存在している。さらに、Ｊａｋ２チロシンキナーゼを超える選択性を有し、かつ全血ＢＣＲ刺激性のＣＤ６９発現アッセイにおいて改善された効力を有するＢｔｋ阻害剤として有用な化合物が依然として必要である。
出願人らは、強力なＢｔｋ阻害剤としての活性を有する化合物を見出した。また更に、出願人らは、これらの化合物が、Ｂｔｋ阻害剤として活性を有し、かつＪａｋ２チロシンキナーゼよりも選択的であることを見出した。またさらに、出願人らは、Ｂｔｋ阻害剤として活性を有する化合物が、Ｊａｋ２チロシンキナーゼよりも選択であり、かつ全血ＢＣＲ刺激性のＣＤ６９発現アッセイにおいて改善された効力を示したことを見出した。これらの化合物は、医薬可能性にとって重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティー、治療インデックスおよび毒性値を有する医薬としての価値を提供する。
本発明は、Ｂｔｋの阻害剤として有用であり、かつ増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用であるカルバゾール化合物(その塩ならびにそのプロドラッグを含む)を提供する。
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、Ｂｔｋ活性を阻害する方法も提供する。
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、治療の必要のある哺乳類に投与することを特徴とする、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療方法もまた提供する。
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、治療の必要のある哺乳類に投与することを特徴とする、増殖性疾患、例えば癌の治療方法もまた提供する。
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療の必要のある哺乳類に投与することを特徴とする、Ｂｔｋ活性に関連のある疾患または障害の治療方法を提供する。
本発明は、式(Ｉ)の化合物および／またはその塩を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、治療における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩も提供する。
本発明は、Ｂｔｋ関連症状、例えば増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用も提供する。
本発明は、癌を治療するための医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用も提供する。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、様々なＢｔｋ関連症状を治療、予防または治癒する際に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、種々の治療領域、例えば、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患における疾患または障害の進行を治療、予防または遅延させる際に有用である。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、以下の本開示においてその広い形態で記載される。
本発明は、以下に記述される添付の図面を参照して説明される。
図１は、中間体１５の絶対立体化学を示す。 図２は、実施例３の２つの相互変換するジアステレオマーの絶対立体化学を示す。 図３は、実施例３の一水和物,結晶形態Ｈ１−６の実測およびシュミレーションＰＸＲＤパターン(ＣｕＫα線 λ＝１.５４１８Å)を示す。
本発明の第１態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)：
Figure 0006353530
[式中、
Ｑは、
Figure 0006353530
 であり；
Ｒ１は、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｎ(ＣＨ３)２または−ＣＨ２Ｒｄであり；
Ｒ２は、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒａは、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、ＨまたはＦであり；および
Ｒｄは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３または
Figure 0006353530
 である]
の化合物、またはその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｑ、Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３であり；Ｑ、Ｒ２およびＲ３が、第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｎ(ＣＨ３)２であり；Ｑ、Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｒｄであり；Ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲｄが第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒ２がＣｌであり；Ｑ、Ｒ１およびＲ３が第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｑ、Ｒ１およびＲ３が第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ２がＣｌであり；ＱおよびＲ３が第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ２がＣｌであり；Ｒ３がＨであり；Ｑが第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；ＱおよびＲ３が第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨであり；Ｑが第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３が−ＣＨ３であり；Ｑが第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、Ｑが、
Figure 0006353530
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが、第１態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(ＩＩ)：
Figure 0006353530
の構造を有する。
この実施形態に含まれるものは、Ｑが
Figure 0006353530
である、式(ＩＩ)の化合物である。
一実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３、ＲａおよびＲｂが第１態様に規定される、式(ＩＩ)の化合物を提供する。この実施形態の化合物は、式(ＩＩＡ)：
Figure 0006353530
の構造を有する。
この実施形態に含まれるものは、Ｒ２がＣｌまたは−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨであり；ＲａがＨまたは−ＣＨ３(−ＣＤ３を含む)であり；ＲｂがＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３である、式(ＩＩＡ)の化合物である。さらに、この実施形態に含まれるものは、Ｑが、
Figure 0006353530
である、式(ＩＩＡ)の化合物である。
一実施形態は、化合物が、４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１および２)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４)；４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(５)；４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(６)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(７)；４−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(８)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２４)；４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２５)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２６)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２７)；ならびに、８−フルオロ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３３)、
から選択される式(ＩＩ)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、Ｑが、
Figure 0006353530
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲｂおよびＲｃが、第１態様に規定される、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(ＩＩＩ)：
Figure 0006353530
の構造を有する。
この実施形態に含まれるものは、Ｑが、
Figure 0006353530
である、式(ＩＩＩ)の化合物である。
一実施形態は、Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ３、ＲｂおよびＲｃが第１態様に規定されている、式(ＩＩＩ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(ＩＩＩＡ)：
Figure 0006353530
 の構造を有する。
この実施形態に含まれるものは、Ｒ１が、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｎ(ＣＨ３)２または−ＣＨ２Ｒｄであり；Ｒ３がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒｃが、ＨまたはＦであり；Ｒｄが−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３または
Figure 0006353530
である、式(ＩＩＩＡ)の化合物である。またこの実施形態にも含まれるものは、Ｒ３がＨである化合物である。
一実施形態は、化合物が、７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１０)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(６−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１１)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１２)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１３)；４−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１４)；４−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１５)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−ピバルアミド−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１６)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１７)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１８)；４−(３−(４−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１９)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２１)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２２および２３)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(ヒドロキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２８)；７−(ジメチルアミノ)−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２９)；７−(アセトアミドメチル)−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３０)；ならびに、４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３１)、
から選択される式(ＩＩＩ)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、Ｑが、
Figure 0006353530
であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定される、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(ＩＶ)の構造：
Figure 0006353530
を有する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定される、式(ＩＶ)の化合物を提供する。この実施形態の化合物は、式(ＩＶＡ)：
Figure 0006353530
の構造を有する。
この実施形態に含まれるものは、Ｒ２が−ＣＨ３である式(ＩＶＡ)の化合物である。また、この実施形態に含まれるものは、Ｒ３がＨである式(ＩＶＡ)の化合物である。
一実施形態は、Ｑが、
Figure 0006353530
である、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
この実施形態の化合物は、式(Ｖ)の構造：
Figure 0006353530
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、第１態様に規定されている)
を有する。
一実施形態は、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである、式(Ｖ)の化合物を提供する。この実施形態の化合物は、式(Ｖａ)：
Figure 0006353530
(式中、Ｒ２およびＲ３は、第１態様に規定されている)
の構造を有する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ２が−ＣＨ３である式(Ｖａ)の化合物である。この実施形態に含まれるものは、Ｒ３がＨである式(Ｖａ)の化合物である。
一実施形態は、Ｒ３が−ＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２およびＱが、第１態様に規定されている式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、式(ＩＡ)：
Figure 0006353530
 の構造を有する化合物である。
またこの実施形態に含まれるものは、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(Ｉ)の化合物および式(ＶＩ)の化合物である。
一実施形態は、化合物が、４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１および２)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４)；４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(５)；４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(６)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(７)；４−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(８)；４−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１０)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(６−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１１)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１２)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１３)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１４および１５)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−ピバルアミド−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１６)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−ピバルアミド−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１７)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１８)；４−(３−(４−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１９)；４−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２０)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２１)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２２および２３)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２４)；４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２５)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２６)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２７)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(ヒドロキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２８)；７−(ジメチルアミノ)−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２９)；７−(アセトアミドメチル)−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３０)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３１)；ならびに、４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３２)、
から選択される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
アトロプ異性体は、個々の回転異性体を単離することができる程度に回転障壁が十分に大きい単結合軸の周りの束縛回転により生じる立体異性体である(LaPlante et al.，J. Med. Chem.，54：7005-7022(2011).)。
式(Ｉ)：
Figure 0006353530
の化合物は、２つの立体配置の軸：三環式カルバゾール基およびフェニル基の間の結合(ａ)；ならびに対称的な複素環ジオン基Ｑおよびフェニル基の間の結合(ｂ)を有する。表示したａおよびｂの単結合により連結された環上の置換基の非対称的性質のため、および立体障害により生じるこれらの結合の周りの制約された回転のために、式(Ｉ)の化合物は回転異性体を形成することができる。回転障壁エネルギーが十分に高いならば、結合(ａ)および／または結合(ｂ)についての束縛回転は、異なる化合物として分離されるアトロプ異性体を単離し得る程度に十分遅い速度で起こる。このため、式(Ｉ)の化合物は、４つの回転異性体を形成することが可能であり、これを特定の条件下で、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより、個々のアトロプ異性体へと分離することができる。溶液中では、式(Ｉ)の化合物は、４つのジアステレオマー混合物、または２対のジアステレオマー混合物あるいは単一のアトロプ異性体として提供され得る。
式(Ｉ)の化合物について、立体配置の軸(ａ)周りの束縛回転により形成された１対の回転異性体は、式(Ｉ)の化合物および下記構造：
Figure 0006353530
により示され、分離できることが判った。しかし、周囲温度およびそれ以上では、個々の回転異性体の１つを含有する溶液は、立体配置の軸(ａ)の周りにラセミ化を受けて、アトロプ異性体の混合物を、例えば数時間かけて、形成することが判った。立体配置の軸(ｂ)周りの束縛回転により形成した安定な回転異性体は単離され、周囲温度および生理学的温度で溶液中において安定であることが判った。
立体配置の軸(ｂ)について束縛回転により形成した式(ＩＩ)の化合物に関する２つの回転異性体は、以下のとおりに示され得る：
Figure 0006353530
 。
立体配置の軸(ｂ)について束縛回転により形成した式(ＩＩＩ)の化合物の２つの回転異性体は、以下のとおりに示され得る：
Figure 0006353530
 。
立体配置の軸(ｂ)周りの束縛回転により形成した式(ＩＶ)の化合物の２つの回転異性体は、以下のとおりに示され得る：
Figure 0006353530
 。
立体配置の軸(ｂ)周りの束縛回転により形成した式(Ｖ)の化合物の２つの回転異性体は、以下のとおりに示され得る：
Figure 0006353530
 。
アトロプ異性体の絶対空間配置は、単結晶Ｘ線結晶解析により決定され得る。
こうして、式(Ｉ)の化合物は、個々のアトロプ異性体として、２つのアトロプ異性体を含む混合物として、または安定な対のジアステレオマーとして単離され得る；ここで、一対は、結合(ｂ)に関して(Ｒ)配置を有するが、結合(ａ)に関しては(Ｒ)および(Ｓ)配置の混合物であり、もう一方の対は、結合(ｂ)に関して(Ｓ)配置であるが、結合(ａ)に関して(Ｒ)および(Ｓ)配置の混合物である。
式(Ｉ)の化合物は、結合(ｂ)に関して単一の絶対配置を有する一組のジアステレオマーに分離できるが、結合(ａ)に関して２つの相互変換する絶対配置の混合物である；あるいは、結合(ａ)に関して単一の絶対配置を有するジアステレオマーであるが、結合(ｂ)に関して２つの相互変換する絶対配置の混合物である。かかる分離は、当分野において既知の方法、例えばキラル固定相上の分取クロマトグラフィーを用いて達成され得る。
本発明の化合物は、好ましくは様々な技術(超臨海液体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)を含めた)により分離され得る４つのアトロプ異性体の混合物として存在しており、個々のアトロプ異性体または２つのアトロプ異性体の混合物を得ることができる。順相ＨＰＬＣの１つの形態であるＳＦＣは、移動相として超臨界/臨界未満の流体ＣＯ２および極性の有機補助溶媒(modifier)(例えばアルコール)を用いる分離技術である(White et al., J. Chromatography A 1074：175-185(2005))。
一実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、ＲａおよびＲｂが、第１態様に規定されている式(ＩＩ−１)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ２が、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；Ｒ３が、Ｈ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒａが、Ｈまたは−ＣＨ３(−ＣＤ３を含む)であり；Ｒｂが、Ｈ、Ｆまたは−ＯＣＨ３である、式(ＩＩ−１)の化合物である。
一実施形態は、Ｒ１、Ｒ３、ＲｂおよびＲｃが、第１態様に規定されている式(ＩＩＩ−２)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ１が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｎ(ＣＨ３)２または−ＣＨ２Ｒｄであり；Ｒ３が、Ｈ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒｃが、ＨまたはＦであり；Ｒｄが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３または
Figure 0006353530
である、式(ＩＩＩ−２)の化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、Ｒ３がＨである化合物である。
一実施形態は、第１態様の範囲内にある例示の実施形態から選択される化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、第１態様の範囲内にあるか、または上記実施態様のいずれかの範囲内の化合物またはその塩のサブセットリストのいずれかから選択される化合物を提供する。
一実施形態において、式(ＩＩ)の化合物またはその塩を含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、任意の比率の(ｉ)式(ＩＩ−１)の化合物および(ｉｉ)式(ＩＩ−２)の化合物またはその塩の混合物を含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
一実施形態において、式(ＩＩ−１)の化合物および式(ＩＩ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、式(ＩＩ−１)の化合物および式(ＩＩ−２)の化合物から選択される化合物を、少なくとも９８当量重量％にて含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、式(ＩＩ−１)の化合物および式(ＩＩ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、選択された化合物を、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
一実施形態において、式(ＩＩＩ)の化合物またはその塩を含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、任意の比率の(ｉ)式(ＩＩＩ−１)の化合物および(ｉｉ)式(ＩＩＩ−２)の化合物またはその塩の混合物を含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
一実施形態において、式(ＩＩＩ−１)および式(ＩＩＩ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、式(ＩＩＩ−１)の化合物および式(ＩＩＩ−２)の化合物から選択される化合物を少なくとも９８当量重量％にて含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、式(ＩＩＩ−１)および式(ＩＩＩ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、選択された化合物を、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
一実施形態において、式(ＩＶ)の化合物またはその塩を含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、任意の比率の(ｉ)式(ＩＶ−１)の化合物および(ｉｉ)式(ＩＶ−２)の化合物またはその塩の混合物を含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
一実施形態において、式(ＩＶ−１)および式(ＩＶ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、式(ＩＶ−１)の化合物および式(ＩＶ−２)の化合物から選択される化合物を、少なくとも９８当量重量％にて含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、式(ＩＶ−１)および式(ＩＶ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、選択された化合物を、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
一実施形態において、式(Ｖ)の化合物またはその塩を含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、任意の比率の(ｉ)式(Ｖ−１)の化合物および(ｉｉ)式(Ｖ−２)の化合物またはその塩の混合物を含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
一実施形態において、式(Ｖ−１)および式(Ｖ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、式(Ｖ−１)の化合物および式(Ｖ−２)の化合物から選択される化合物を、少なくとも９８当量重量％にて含む組成物が提供される。この実施形態に含まれるものは、式(Ｖ−１)および式(Ｖ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、選択された化合物を、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて含む組成物である。この実施形態の組成物は、医薬組成物を包含する。
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかの実施態様またはあらゆる実施態様は、その他の実施態様(複数含む)を組み合わせて、別の実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わされてさらなる実施態様を説明するものであることも理解される。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様または好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１か、または１以上のいずれかを示しうる。
本明細書において、フレーズ「化合物またはその塩」は、少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの化合物の塩、またはその組合せをいう。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその塩とは、式(Ｉ)の化合物；２つの式(Ｉ)の化合物；式(Ｉ)の化合物の塩；１以上の式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の塩；ならびに、２以上の式(Ｉ)の化合物の塩を包含する。
別段の記載がない限り、原子価が満たされていないあらゆるヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
当分野で用いられる慣習に従って、
Figure 0006353530
 は、本明細書において、コアまたは骨格構造への反応基または置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。
フレーズ「医薬的に許容され得る」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するように用いられる。
式(Ｉ)の化合物は、塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内にある。別段の記載がなければ、本発明の化合物についての言及には、１以上のその塩についての言及が含まれると理解される。医薬的に許容され得る(即ち、無毒であり、生理的に許容される)塩が好ましく、この塩のアニオンは該塩の毒性活性または生物学的活性に有意に寄与しないものである。しかしながら、他の塩も、例えば、製造中の単離または精製段階において有用であり得るため、本発明の範囲に包含されると意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物を適量、例えば等量の酸または塩基と、塩が沈殿するような溶媒中で反応させることによるか、または水性溶媒中で反応させて、次いで凍結乾燥させることにより、形成させることができる。
酸付加塩の例は、例えば、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成される塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(本明細書中で言及されるものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えば、トシル酸塩など)、ウンデカン酸塩などである。
式(Ｉ)の化合物は、非晶質の固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を行ない、固形物として式(Ｉ)の化合物を提供することができる。
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内であることもまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(Ｉ)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。溶媒和物の例示には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
b)Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH(2003)
に記載されている。
加えて、式(Ｉ)の化合物は、製造後に単離および精製されて、重量で９９％以上の式(Ｉ)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでこれを本明細書に記載のとおりに用いるか、または製剤化されるのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(Ｉ)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことが意図される。本発明は、安定な化合物を具体化するものと意図される。
「治療上有効な量」とは、Ｂｔｋに対して阻害剤として作用するのに有効であるか、または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の症状、例えば、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症およびリウマチ関節炎を治療または予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物を組み合わせた量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することが意図される。
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに：(ａ)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物で疾患状態が生じるのを予防すること；(ｂ)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；および／または(ｃ)疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体にはジュウテリウム(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて、製造することができる。例えば、メチル(−ＣＨ３)には、ジュウテリウムを含むメチル基(例えば、−ＣＤ３)も挙げられる。
式(Ｉ)および/またはその医薬的に許容され得る塩で示される化合物は、治療する症状に適切ないずれの方法によっても投与されることができ、これは部位特異的治療の必要性、または送達される式(Ｉ)の化合物の量に依存し得る。
本発明に含まれるものは、式(Ｉ)の化合物および／またはその医薬的に許容され得る塩；ならびに１以上の非毒性の医薬的に許容され得る担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、必要に応じて、他の活性成分を含む医薬組成物のクラスである。式(Ｉ)の化合物は、あらゆる適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の治療に対して有効な量にて投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容され得る担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、別の成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与されてもよい。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇ、およびさらに好ましくは約０.５〜１００ｍｇの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な１日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、任意の許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者には公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤または保存剤から選択される少なくとも１つの剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および/またはその少なくとも１つの塩と錠剤の製造に適した少なくとも１つの無毒の医薬的に許容され得る賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、およびアラビアガム(acacia)など；ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするかまたは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされ得る。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および／またはその少なくとも１つの塩と少なくとも１つの不活性固形物希釈剤(例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および/またはその少なくとも１つの医薬的に許容され得る塩を、少なくとも１つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど)；および少なくとも１つの油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、およびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および／またはその少なくとも１つの医薬的に許容され得る塩を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも１つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど)；崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)など)；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど)；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など)；エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)；および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど)；少なくとも1つの着色剤；少なくとも1つの香味剤；および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む)を含むことができる。
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および／またはその少なくとも１つの医薬的に許容され得る塩を、植物油(例えば、ラッカセイ油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油など)；または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ；固形パラフィン；およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも１つ、および／または少なくとも１つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤は、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤をさらに含むことができる。
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および/またはその少なくとも１つの医薬的に許容され得る塩と、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；ならびに／あるいは少なくとも１つの保存剤とを混合させることによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、分散性散剤および顆粒剤はまた、少なくとも１つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤；香味剤；および着色剤を含む)を含むことができる。
少なくとも１つのその式(Ｉ)の化合物および／またはその少なくとも１つの医薬的に許容され得る塩の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(Ｉ)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など)；鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)；およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン)；脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られたエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど)；および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤は、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独かまたはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
式(Ｉ)の化合物および/またはその少なくとも１つの医薬的に許容され得る塩はまた、例えば、静脈内、皮下、および／または筋肉内に、いずれの医薬的に許容され得る適切な注射可能な形態によっても投与され得る。注射可能な形態の例としては、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液；無菌の水中油型マイクロエマルション；および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられるが、これらに限定するものではない。
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの１つ以上を用いるか、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野において周知である。また、活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液)であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えばオレイン酸など)が注射剤の製造において用いられる。
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、１)少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること；２)式(Ｉ)を含有する油性相を水とグリセロールの混合液と合わせること；ならびに、３)この合わせた混合液を処理してマイクロエマルションを形成させることによって、製造され得る。
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、１,３-ブタンジオールなど)を用いて製造され得る；ならびに無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容され得る溶媒または懸濁化媒質[例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド)；および脂肪酸(例えばオレイン酸)など]を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(ＳＥＤＤＳ)(例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシヒマシ油(polyethoxylated castor oil)、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載した式の化合物の送達を高めるために有利に用いられうる。
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工され得る。医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
投与する化合物の量ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。１日用量は、約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重が適切でありうる。１日用量を、１日あたり１〜４回で投与することができる。その他の投与計画は、１週あたり１回および２日あたり１回の投与のサイクルをふくむ。
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容され得る塩、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルから選択される別の物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに医薬的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
(有用性)
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節する(Ｂｔｋの調節も含まれる)。本発明の化合物によって調節され得るキナーゼ活性の他の種類には、Ｔｅｃファミリー化合物(例えば、ＢＭＸ、Ｂｔｋ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴｅｃ、並びにそれの変異体)が含まれるが、これに限定されるものではない。
したがって、式(Ｉ)の化合物は、キナーゼ活性の調節、特に、選択的なＢｔｋ活性の阻害に関連した症状を治療するのに有用である。そのような症状には、サイトカイン量が細胞内シグナル伝達の結果として調節されるＢ細胞介在性疾患が含まれる。
本明細書で用いるように、用語「治療すること」または「治療」は、反応性の処置および予防的処置の一方または両方を包含し、例えば、疾患または障害の開始を阻害または遅らせること、症候または病状の全部または一部を軽減させることを意図している処置、並びに／あるいは、疾患もしくは障害および／またはその症候を軽減、寛解、減少、または治癒することを意図している処置である。
選択的なＢｔｋ阻害剤としての活性を考慮して、式(Ｉ)の化合物は、サイトカイン関連症状を治療するのに有用であり、サイトカイン関連症状には、炎症性疾患(例えば、結腸クローン病および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、慢性閉塞性肺疾患)；自己免疫疾患、例えばグレーブス病、関節リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；破壊性骨障害、例えば骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性の骨髄腫関連骨障害；増殖性疾患、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管形成障害、例えば血管形成障害、例えば固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)および乳児血管種が含まれる；感染症、例えば敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患、腫瘍性およびウイルス性疾患(例えば、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、並びにＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ)が各々含まれるが、これらに限定されるものではない。
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって引き起こされる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；巨大好中球浸潤の特徴を有する疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎の症状、川崎病、慢性炎症脱髄性多発神経炎(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、ぶどう膜炎、抗ＶＩＩＩ因子疾患、強直性脊椎炎、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、皮膚筋炎／多発性筋炎、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続く悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患；血管形成障害(固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、および乳児血管種が含まれる)；ウイルス性疾患、例えば急性肝炎感染(肝炎Ａ、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃを含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍ならびに疱疹；脳卒中、心筋虚血、卒中発作(stroke heart attacks)における虚血、組織低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心臓の肥大化、トロンビン誘導の血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２に関連する症状ならびに尋常性天疱瘡が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい治療方法は、症状が、クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎ならびに尋常性天疱瘡から選択される症状である。好ましい別の治療方法は、症状が虚血再灌流傷害(脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞から生じる心臓の虚血再灌流傷害が含まれる)から選択される治療である。好ましい別の治療方法は、症状が多発性骨髄腫である治療である。
また、本発明のＢｔｋ阻害剤は、誘導性の炎症促進性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２(ＰＧＨＳ−２)、これはシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)ともいわれる)の発現を阻害する。したがって、さらなるＢｔｋ関連症状には、浮腫、鎮痛、発熱および疼痛(例えば、神経痛、頭痛、癌により生じる疼痛、歯痛および関節炎痛)が挙げられる。本発明の化合物は、獣医学的ウイルスの感染、例えば、レンチウイルス感染(ウマ伝染性貧血ウイルスが含まれるが、これに限定されない)；またはレトロウイルス感染(ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスおよびイヌ免疫不全ウイルスが含まれる)を治療するのにも用いることができる。
用語「Ｂｔｋ関連症状」または「Ｂｔｋ関連疾患または障害」が本明細書で用いられる場合、この用語各々は、詳細に前記したような全ての症状ならびにＢｔｋキナーゼ活性の影響を受けるその他のあらゆる症状を包含することが意図される。
「治療上の有効量」は、単独または併用投与した場合、Ｂｔｋ阻害に有効な量である本発明の化合物の一定量を含むことが意図される。
一実施態様は、それが必要な対象に少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、前記Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法を提供する。かかる症状を治療するための治療上の有効量が投与され得る。本実施態様の方法は、Ｂｔｋキナーゼ関連症状、例えばアレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患(例えば、ＳＬＥ、リウマチ関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺症、寒冷および温式凝集疾患、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シューグレン病、末梢神経症(例えば、ギランバレー症候群)、尋常性天疱瘡および喘息を治療するために用いることができる。
Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法には、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を単独または各々を併用して、および／またはそのような症状を治療するのに有用である他の適した治療薬を併用して投与することが含まれ得る。治療上の有効量の少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および前記症状を治療するために適切な他の治療剤が投与されてもよい。したがって、「治療上の有効量」には、Ｂｔｋを阻害するのに効果的である特許請求の範囲に記載の化合物を併用した量を含むことも意図される。化合物の併用は、相乗的な併用が好ましい。相乗効果とは、例えば、Chou and Talalay，Adv. Enzyme Regul. 22:27-55(1984)に記載されているように、併用投与したときの化合物の効果(ここでは、Ｂｔｋの阻害)が、単剤として単独投与したときの化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗効果は、化合物が最適濃度に及ばない濃度で最も明確に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗Ｂｔｋ効果の増加または個々の成分と比べて併用によってもたらされる他の多くの有益な効果という観点であり得る。
そのような他の治療薬の例示として、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、４−置換イミダゾ［１,２−Ａ]キノキサリン(米国特許第４,２００,７５０号に記載されている)；インターロイキン１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤(例えば、デオキシスパガリン(ＤＳＧ))；非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)；ステロイド薬(例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン)；抗ウイルス薬(例えば、アバカビル)；抗増殖剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、プログラフ(登録商標)))；細胞毒性薬(例えば、アザチプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド)；ＴＮＦ−α阻害剤(例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体)、およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン(登録商標))あるいはそれらの誘導体が含まれる。
上記した他の治療薬は、本発明の化合物と併用して用いる場合に使用してもよく、例えば、医師用卓上教科書(ＰＤＲ)に示されている量または特に断りがなければ当業者によって決定される量で用いる。本発明の方法において、そのような他の治療薬を、本発明の化合物の投与前に、同時または投与後に投与できる。本発明は、Ｂｔｋキナーゼ関連症状(例えば、上記のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよびＴＮＦα−介在性症状が含まれる)を治療できる医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、上記の他の治療薬を適宜含むことができ、医薬製剤の分野で公知の技術により、例えば、通常の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに望ましい投与形態に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など)を用いることにより製剤できる。
別の実施態様は、治療において使用するための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。本実施態様において、治療における使用は、治療上の有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の投与を含み得る。
本発明は、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のための医薬製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用も提供する。本実施態様において、医薬製造のための使用は、アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のために、治療上の有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の投与を特徴とする。
本発明は、癌を治療するための医薬製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用も提供する。本実施態様には、医薬製造のための使用が含まれ、これはアレルギー性疾患および／または自己免疫性疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のための治療上の有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の投与を特徴とする。
従って、本発明は、１以上の式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容され得る担体を含む組成物をさらに含む。
「医薬的に許容され得る担体」とは、一般的に、動物(特に哺乳類)に生理活性物質を送達するにあたり、当該技術分野で許容されている媒体を指す。医薬的に許容され得る担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらには、製剤される活性薬剤の種類および性質、薬剤を含む組成物が投与される患者、意図されている組成物の投与経路、並びに標的とされている治療指標が含まれるが、これに限定するものではない。医薬的に許容され得る担体には、水性および非水性液体媒体の両方が含まれ、並びに様々な固形および半固形の剤形も含まれる。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる別の成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容され得る担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な出版物(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，17th Edition(1985))に見出され、引用によりその全てを本明細書に組み込む。
式(Ｉ)の化合物は、治療する症状に適切ないずれの方法(部位特異的治療の必要性、または送達される式(Ｉ)の化合物の量に依存し得る)によっても投与されることができる。他の送達の様式も考慮されるが、局所投与が一般的に皮膚関連疾患にとって好ましく、また組織的処置は癌性または前癌性の症状にとって好ましい。例えば、化合物は経口的に(例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤(例えば、シロップ剤が含まれる)の形で)；局所的に(例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤、または軟膏剤の形で)；舌下で；頬内に；非経口的に(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の技術による(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤))；経鼻的に(例えば、吸入スプレーによる)；局所的に(例えば、クリーム剤または軟膏剤の形で)；直腸的に(例えば、坐剤の形で)；または、リポソームにて送達することができる。非毒性の医薬的に許容され得るビヒクルまたは希釈剤が含まれる用量単位製剤を投与してもよい。化合物は、即時放出または持続放出に適当な形態で投与してもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物、あるいは特に持続放出の場合に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成することができる。
局所投与のための代表的な組成物には、局所用担体(例えば、プラスチベース(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油))が含まれる。
経口投与のための代表的な組成物には、懸濁剤(これには、例えばバルクを分けるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび甘味剤または香料、例えば当技術分野で公知のものが含まれ得る)；および即時放出錠剤(これには、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤(例えば、当該技術分野で公知のもの)が含まれ得る)が含まれる。本発明の化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与(例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥した錠剤を用いる)によって経口的に送達してもよい。代表的な組成物には、速く溶解するための希釈剤(例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリン)が含まれ得る。また、そのような製剤には、高分子賦形剤(例えば、セルロース(アビセル(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ))；粘膜接着を助けるための賦形剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＳＣＭＣ)、および／または無水マレイン酸共重合体(例えば、ガントレツ)；および、放出を制御するための薬剤(例えば、ポリアクリル酸共重合体(例えば、カルボポール９３４)も含まれ得る。滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤および安定化剤もまた、製造および使用を容易にするために加えることができる。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための代表的な組成物には、液剤が挙げられ、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤(例えば、当技術分野で公知のもの)が含まれ得る。
非経口投与のための代表的な組成物には、注射可能な液剤または懸濁剤が挙げられ、例えば、適当な非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒(例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液)、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤(例えば、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリド)および脂肪酸(例えば、オレイン酸)が含まれ得る。
直腸投与のための代表的な組成物には、坐剤が挙げられ、例えば適当な非刺激性の賦形剤(例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含んでおり、それらは通常の温度では固体であるが、直腸腔中では液化および／または溶解して、薬物を放出する)が含まれ得る。
本発明の化合物の治療上の有効量は、当業者によって決定されてもよく、哺乳類の代表的な投与量として、１日当たり［単回投与または個別の分割投与(例えば、１日当たり１〜４回)の形で投与され得る]の活性化合物が約０.０５〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇ；１〜５０ｍｇ／体重Ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇが含まれる。いずれの特定の被験者においても、具体的な用量レベルおよび投与の頻度を変えてもよく、また様々な要素(例えば、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに特定の症状の激しさが含まれる)に依存することが、理解される。治療にとって好ましい被験者には動物が含まれ、哺乳動物(例えば、ヒト)および家畜(例えば、イヌ、ネコ、ウマなど)が最も好ましい。したがって用語「被験者」が本明細書で用いられる場合、この用語は、Ｂｔｋ酵素レベルの媒介によって影響を受けるあらゆる被験者(最も好ましいのは哺乳類種)を含むことが意図される。
以下の「実施例」の項において特定されたような式(Ｉ)の化合物の例は、以下に記載した１以上のアッセイにて試験されている。
一実施態様において、式(Ｉ)の好ましい化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイにより決定されたとおり、６ｎＭ以下、例えば０.００１〜６ｎＭのＩＣ５０値にてＢｔｋ酵素を阻害する。より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、２ｎＭ以下、例えば０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値にてＢｔｋ酵素を阻害する。他の好ましい化合物は、Ｂｔｋ酵素を、１.０ｎＭ以下、例えば０.００１〜１.０ｎＭのＩＣ５０値にて阻害する。
式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｊａｋ２キナーゼの阻害を低下させ、Ｊａｋ２チロシンキナーゼアッセイにより決定された場合に、５０ｎＭを超える、例えば２５０ｎＭを超えるＩＣ５０値を有する。より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、４００ｎＭを超えるＩＣ５０値、例えば７００ｎＭを超えるＩＣ５０値にてＪａｋ２酵素を阻害する。
式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｊａｋ２阻害活性を上回るＢｔｋ阻害活性のキナーゼ選択度を有しており、Ｊａｋ２チロシンキナーゼアッセイにより決定した場合のＪａｋ２ ＩＣ５０阻害値と、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイにより決定した場合のＢｔｋＩＣ５０阻害値との比が、１５０以上、例えば３００以上の比を有する。より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｊａｋ２ ＩＣ５０阻害値とＢｔｋ ＩＣ５０阻害値との比が４００以上、例えば５００以上の比を有する。
式(Ｉ)の好ましい化合物は、ＢＣＲにより刺激されたＣＤ６９発現の全血アッセイにおいて、効力が改善されており、２５０ｎＭ以下、例えば０.１〜２５０ｎＭのＩＣ５０値を有する。より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、ＢＣＲにより刺激されたＣＤ６９発現の全血アッセイにおいて、１６０ｎＭ以下、例えば０.１〜１６０ｎＭのＩＣ５０値；および１００ｎＭ以下、例えば０.１〜１００ｎＭのＩＣ５０値の効力を有する。
製造方法
式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に示される方法を用いて製造され得る。置換されたカルバゾールカルボキサミド１(ここで、Ｙは適切な基、例えばＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ；好ましくはＢｒである)は、化学文献において公知の方法を用いて、対応するボロネートエステル２(Ｒ'＝アルキル、または双方Ｒ'基は一緒になって環、例えば４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランまたは５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナンを形成する)に変換され得る(例えば、Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57：9813(2001)およびその中の引用文献を参照されたい)。かかる方法の例は、適切な溶媒中で、塩基(例えば、酢酸カリウム)および適切な触媒(例えば、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド)の存在下において、１と４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)または５,５,５',５'−テトラメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボリナン)との反応である。
化合物２は、適切な化合物３(ここで、Ｙ'は、適切な基、例えばＢｒまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、好ましくはＢｒである)との反応により、式(Ｉ)の化合物４(ここで、Ｚは置換された単環式または縮合二環式複素環式環(式(Ｉ)の化合物中の置換基Ｑ)に変換され得る。この変換は、適切な溶媒中(例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)において、適宜、適切な共溶媒(例えば、水)と共に、好適な塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはカリウム三リン酸塩)および適切な触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリドまたは１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド)を用いて達成され得る。このようなカップリング反応は、鈴木−宮浦カップリング反応として公知であり、化学文献(例えば、Heravi, M.M., Tetrahedron, 68：9145(2012)およびそこで引用された文献を参照されたい)においてよく知られている。
スキーム１
Figure 0006353530
スキーム１に示されたａおよびｂの単結合により連結された芳香環の非対称的性質を理由に、また立体障害を原因とするこれらの結合について制限された回転を理由に、式(Ｉ)の化合物は、アトロプ異性体の特性として知られるキラリティーを提示する。こうして、特定の条件下、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにおいて、４つのジアステレオマー(２つのキラル結合のため)は、クロマトグラムにて４つの異なるピークとして観察され得る。結合ｂについての束縛回転は、通常の室温で安定である別々のアトロプ異性体を異なる化合物として単離できる程度に十分遅い速度で起こる。しかし、結合に関する束縛回転は、分離された場合に、これらのアトロプ異性体が室温にて迅速に相互転換して、結合に関して分離されたアトロプ異性体が、別々の安定な化合物として貯蔵できないような速度で起こり得る可能性がある。従って、式(Ｉ)の化合物は、４つのジアステレオマー混合物または安定な対のジアステレオマーとして単離され得る；ここで、一対は、結合ｂについて(Ｒ)配置を有するが、結合ａについて(Ｒ)および(Ｓ)配置の混合物であり、もう一方の対は、結合ｂについて(Ｓ)配置を有するが、結合ａについて(Ｒ)および(Ｓ)配置の混合物である。
式(Ｉ)の化合物４は、結合ｂについては単一の絶対配置(提示のものか、または反対の絶対配置のいずれか)を有するが、結合ａについては２つの相互変換する絶対配置の混合物を有するジアステレオマー４ａの複数対へと分離され得る。このような分離は、当分野では既知の方法を用いて、例えば、キラル固定相上の分取クロマトグラフィーを用いて達成され得る。別法として、上記ジアステレオマーの安定な対である式(Ｉ)の化合物４ａは、上記した同じ鈴木−宮浦カップリング反応を介するが、３ａまたは４ａのラセミ体化が起こらないような条件である限り、単一のエナンチオマー３ａ(提示される絶対配置のもの、または反対の絶対配置のもの)を用いて、化合物２から製造され得る。
式(Ｉ)の化合物４は、スキーム２に示した方法を用いても製造され得る。置換されたボロン酸エステル５(ここで、Ｚは、置換された単環式または縮合二環式複素環式環(式(Ｉ)の化合物中の置換基Ｑ)は、上記したとおりの鈴木−宮浦カップリング反応の条件下において、置換されたカルバゾールカルボキサミド１(Ｙは、適切な基、例えばＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、好ましくはＢｒである)と反応させて、式(Ｉ)の化合物４を、４つのジアステレオマー混合物として提供され得る。適宜、上記したとおり、かかる化合物は、結合ｂについての単一の絶対配置(提示のものか、または反対の絶対配置のいずれか)ならびに結合ａについての絶対配置の混合物を有する、相互変換するジアステレオマー４ａの複数対に分離され得る。別法として、化合物５は、単一エナンチオマー５ａに分離されて、５ａのラセミ化をもたらさない条件下において、鈴木−宮浦カップリング反応において化合物１と反応して、式(Ｉ)の化合物４ａを得ることができる。
スキーム２
Figure 0006353530
式(Ｉ)の特定化合物７の合成のための別法は、スキーム３に示される。適切に置換された４−アリールイミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ]［１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン６は、上記したとおりの鈴木−宮浦カップリング反応の条件下において、ボロン酸エステル２と反応して、式(Ｉ)の化合物７を４つのジアステレオマーの混合物として提供され得る。反応中に、６に存在する４−アリールイミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ]［１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オンの化学基は、反応生成物７に存在する３−アリールキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンの化学基を示す。
スキーム３
Figure 0006353530
式(Ｉ)の特定の化合物９の合成のための別法は、スキーム４に示される。４つのジアステレオマー混合物または２つの相互変換するジアステレオマー混合物のいずれかとして、式(Ｉ)の化合物８を、適切な溶媒中で(例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ)、好適な塩基(例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下にて、アルキル化剤(例えば、ヨードメタンまたは三重水素ヨードメタン)で処理して、式(Ｉ)の化合物９(式中、Ｒａは、使用したアルキル化剤から得られるアルキル基である)を得ることができる。
スキーム４
Figure 0006353530
式(Ｉ)の化合物の製造において使用された中間化合物１は、化学文献、例えば米国特許第８,０８４,６２０号にて既知の方法およびスキーム５に示される方法を用いて製造され得る。化学文献にて公知の方法により容易に製造される適切に置換されたシクロヘキサノン１０および２−ヒドラジニル安息香酸１１または適切な塩１１、例えば塩酸塩(式中、Ｙは適切な基、例えばＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、好ましくはＢｒである)の双方は、適切な触媒と共に適切な溶媒中で、例えば塩酸と共にエタノール、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸と共にトルエン、または酢酸(この場合、この溶媒は触媒としても働き得る)中で、適切な温度にて反応させて、対応するテトラヒドロカルバゾール誘導体１２を得ることができる。この反応は、一般的にはFischerインドール合成として知られており、化学文献において十分知られている(例えば、Kamata, J. et al., Chem. Pharm. Bull., 52:1071 (2004)を参照されたい)。別法として、Fischerインドール合成は、２つの連続的な工程にて実施され得る：１０を、適切な条件下に(例えば、適切な溶媒中、例えば、エタノールまたはトルエン、適宜、適切な触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸と共に)、１１と反応させて、中間体ヒドラゾンを形成させることができ、これを単離して、その後適切な条件下にて(例えば、塩酸と共にエタノール、塩化亜鉛と共に酢酸またはトリフルオロ酢酸と共にトルエンを用いて)、更に反応させて、１２を形成させ得る。
スキーム５
Figure 0006353530
カルボン酸１２は、化学文献において公知の方法を用いて、カルボキサミド１３に変換され得る；例えば、１２を、塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理して、その後アンモニアで処理することにより酸塩化物に変換し得るか、または１２を、アンモニアの存在下でカップリング試薬、例えば、カルボジイミドまたはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールと反応させて処理することにより酸塩化物に変換し得る。テトラヒドロカルバゾール１３を、カルバゾール１４に変換することは、化学文献において公知の方法を用いて、例えば１３を、適切な溶媒中で、酸化剤、例えば２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノンを用いて処理することにより実施され得る。
１４のエトキシカルボニル基を化合物１の置換基Ｒ１に変換することは、化学文献において公知の方法を用いて実施され得る。例えば、１４を、試薬、例えばメチルリチウムまたはメチル塩化マグネシウムにより処理することにより、化合物１(式中、Ｒ１は２−ヒドロキシ−２−メチルエチル基である)を得ることができる。別法として、１４を、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、化合物１(式中、Ｒ１はヒドロキシメチルである)を得ることができる。これらのＲ１基および他のＲ１基も、さらなる操作を行ない、更に別のＲ１基を得ることができる。例えば、Ｒ１がヒドロキシメチルである化合物１を、塩化チオニルで処理して、その後Ｒ１がクロロメチルである中間化合物１をメタノールで処理することにより、Ｒ１がメトキシメチルである化合物１に変換できる。更なる例は、化学文献(例えば、米国特許第８,０８４,６２０号に報告されたとおり)において知られている。
式(Ｉ)の化合物４の製造において使用される中間化合物３および５は、様々な方法により製造され得る。幾つかのこれらの方法は、スキーム６に示される。イサト酸無水物１５は、置換されたアニリン１６と反応させて、アミド１７を得ることができる。かかる反応は、様々な条件下において、例えば適切な溶媒中で加熱することによるか、または助剤、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で加熱することにより実施され得る。化合物１７は、例えば、適切な溶媒中でホスゲンまたはトリホスゲンを用いる処理により、置換されたキナゾリンジオン１８(これは、スキーム１の化合物３の例である)に変換され得る。適宜、１を２に変換するために前記した方法を用いて(上記スキーム１に関する説明を参照されたい)、化合物１８は、対応するボロネートエステル１９(これは、スキーム２の化合物５の例である)に変換され得る。別法として、化学文献において公知の方法により、例えば、好適な塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下において、アルキル化剤(例えば、ヨードメタン)で処理することにより、化合物１８を、化合物２０(式中、Ｒａはアルキル基である)(スキーム１の化合物３の例)に変換してもよい。
スキーム６
Figure 0006353530
化合物２０は、適宜、上記と同じ方法を用いて、対応するボロネートエステル２１へと変換され得る(これは、スキーム２の化合物５の例である)。また化合物１９も、適宜、１８を２０に変換するために記述した方法と類似した方法により、対応する化合物２１に変換され得る。
上記に説明したとおり、キナゾリンジオン中間体１８、１９、２０および２１は、表記した結合ｂについての束縛回転という理由よりキラリティーを示す。必要であれば、これらの中間体は、別々のエナンチオマーアトロプ異性体へと、例えば、キラル固定相でのクロマトグラフィーにより分割され得る。次いで、分離されたエナンチオマーを、適宜、上記変換に付して(１８を１９に、１８を２０に、１９を２１に、または２０を２１に)、スキーム１の３ａまたはスキーム２の５ａの化合物の特定の例を得ることができる。
スキーム３の中間化合物６は、スキーム７に示される方法を用いて製造され得る。Ｎ−置換されたイサト酸無水物２２(式中、Ｒａはアルキル基である)を、置換されたアニリン１６と反応させて、アミド２３を提供することができる。かかる反応は、種々の条件下にて、例えば適切な溶媒中で加熱することによるか、または助剤、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で加熱することにより、実施され得る。化合物２３は、例えば、適切な溶媒中で、ホスゲンまたはトリホスゲンと処理することにより、置換されたアリールイミノベンゾキサジノン６へと変換され得る。
スキーム７
Figure 0006353530
 本発明の化合物４の製造において使用される化合物３および５を製造するために使用され得る幾つかの追加の方法は、スキーム８に示される。置換ピリジル−２−酢酸２４または置換ピリジル−２−酢酸の塩、例えばナトリウム塩(購入し得るか、または文献において公知の方法)を、化学文献において公知の種々の方法の下で、アニリン１６と反応させて、アミド２５を得ることができる。例えば、この反応は、カップリング試薬、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(ＨＡＴＵ)あるいは１−［３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)の混合物の存在下で行われ得る。アミド２５は、適切な溶媒(例えば、トルエン)中で、試薬(例えば、カルボニルジイミダゾール)と共に加熱することにより、対応する置換１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン２６(これは、スキーム１の中間体化合物３の例である)へと変換され得る。
スキーム８
Figure 0006353530
中間体２６は、１を２に変換するために前記した方法を用いて(上記スキーム１の説明を参照されたい)、対応するボロネートエステル２７(これは、スキーム２の中間体化合物５の例である)へと適宜変換され得る。別法として、化合物２５は、前記方法を用いて対応するボロネートエステル２８へと変換され、その後試薬(例えば、カルボニルジイミダゾール)と共に加熱することにより、２８を２７に変換され得る。
スキーム８において、提示される構造中のピリジル環は、別の窒素複素環、例えばチアゾールで置換され得る。この場合において、構造２６および２８の対応する化合物は、提示される１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオンの化学基の代わりに、５Ｈ−チアゾール［３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオンの化学基を含有する。
上記したとおり、１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン化合物２６および２７は、ｂと示された結合について束縛回転のためにキラリティを示す。必要な場合、これらの中間体は、別々のエナンチオマーへと、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより分割されて、スキーム１の中間体化合物３ａまたはスキーム２の中間体化合物５ａの特定の例が提供され得る。
スキーム９
Figure 0006353530
スキーム９は、スキーム２の特定の中間体化合物５を製造するための別の方法を図示する。スキーム８に示されたように製造したアミド２５を、適切な溶媒中において、フッ化剤、例えば１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)［SELECTFLUOR(登録商標)]を用いて処理して、フルオロ−置換アミド２９を製造できる。次いで、この化合物は、スキーム８に記載した方法を用いて、フッ素化ボロネートエステル３０に、その後中間体３１(スキーム２の中間体化合物５の例である)に変換され得る。
スキーム１０
Figure 0006353530
スキーム１の化合物３(式中、Ｚは、置換ピリミジン−１,３−ジオン部分を示す)の製造は、Cao, J. et al.(Synthetic Commun., 39：205(2009))により報告された一般方法に従って、スキーム１０に示した方法を用いて達成され得る。化合物３２は、ｐ−メトキシベンジルアミン、メチルアクリレートおよびフェニル 過ブロモセレノイトを混合して、製造され得る。この物質を、アニリン１６(スキーム６を参照されたい)から得られる適切なアリールイソシアネート３３(これは、化学文献に公知の方法を用いて調製され得る)と反応させて、置換ジヒドロピリミジン−１,３−ジオン３４を得ることができる。この化合物を、酸化剤(例えば、過酸化水素)で処理することにより、置換ピリミジン−１,３−ジオンの３４を得ることができる。ｐ−メトキシベンジル基の除去は、化学文献に報告された多くの方法を用いて、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸(Wu, F. et al., J. Org. Chem., 69：9307(2004)により報告された)の混合物で処理することにより達成され得る。得られるピリミジン−１,３−ジオン３５を、Jacobsen, M.F. et al.(J. Org. Chem., 71：9183(2006))に記述された条件を用いて、アリールボロン酸と反応させて、スキーム１の中間体化合物３である３６を得ることもできる。
(実施例)
本発明の化合物、および本発明の化合物の製造において使用される中間体の製造は、以下の実施例および関連方法に示された方法を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例において製造された実在の化合物は、本発明の化合物がいかにして製造され得るかを示すことを意図するものであり、これらに限定することを意味しない。これらの実施例において使用される開始物質および試薬は、本明細書に記述された方法により製造されない場合、一般的には、購入されるか、あるいは化学文献に報告されるか、または化学文献に記述された方法を用いて製造され得る。本発明は、以下の実施例においてさらに明確にされる。実施例は例示のみを目的として提供されるということが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
記載の実施例において、フレーズ「乾燥させて、濃縮して」とは、一般的には、有機溶媒中の溶液を、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかの上で乾燥させ、その後の濾過および濾液から溶媒を(一般的には、減圧下にて、かつ製造される物質の安定性にとって適切な温度で)除去することをいう。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、提示された溶媒または溶媒混合液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー技術(Still，W.C. et al.，J. Org. Chem.，43：2923(1978))を用いて行なうか、またはプレパックシリカゲルカートリッジと共にIsco 中圧液体クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を用いて行った。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、一般的には、カラムサイズおよび達成するべき分離に適切な溶出速度にて、メタノールまたはアセトニトリル／水(また０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸、あるいは１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する)の濃度を漸増させるグラジエントにより溶出して、分離される物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters SunFire C18，Waters XBridge C18，PHENOMENEX(登録商標) Axia C18，YMC S5 ODSなど)を用いて行なった。エナンチオマーまたはジアステレオマーの対のキラル超臨界液体クロマトグラフィー分離は、個別ケースについて記述された条件を用いて行なわれた。質量スペクトルのデータを、エレクトロスプレーイオン化法を用いる液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析法により得た。
Bruker-AXS APEX2 CCDシステムにおいて、ＣｕＫα線(λ＝１.５４１８Å)を用いて、単結晶Ｘ線解析データを集めた。測定した強度データの指標化および処理を、ＡＰＥＸ２ソフトウェア パッケージ／プログラム一式を用いて行った(APEX2 User Manual，v1.27；Bruker AXS，Inc.，WI 53711 USAを参照されたい)。必要であれば、データ収集の間に、Oxford cryo systeam クーラー(Cosier，J.et al.，J.Appl.Cryst.，19:105(1986))の冷気流中で結晶を冷却した。構造を直接法によって解析し、SHELXTL(APEX2 User Mannual，vl.27;Bruker AXS，Inc.，WI53711 USA)を用いて、実測の反射に基づいて精密化した。得られた原子パラメーター(座標および温度因子)を、フルマトリックス最小二乗によって精密化した。精密化において最小化された関数は、Σｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２であった。ＲはΣ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜と定義され、一方でＲｗ＝[Σｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２／Σｗ｜Ｆｏ｜２]１／２(式中、ｗは実測強度における誤差に基づく適切な重み関数である)である。精密化のあらゆる段階にて、相違マップを試験した。水素を、等方性の温度ファクターを有する理想的な位置に導入したが、水素パラメーターは変化しなかった。単位格子パラメーターを、Stout et al.，X-Ray Strucure etermination：A Practical Guide，MacMillan(1968)に記述された方法に従って得た。
化合物名を、CHEMDRAW(登録商標) Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を用いて決定した。以下の略語を使用した：
Figure 0006353530
中間体１：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体１Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミド
Figure 0006353530
密封した反応バイアル内でジオキサン中(２０ｍＬ)の８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ]［１,３]オキサジン−２,４−ジオン(２.００ｇ，１１.０ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メチルアニリン(４.１１ｇ，２２.１ｍｍｏｌ)の溶液を、１１０℃で４日間加熱した。冷却混合物を、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理して、室温にて３０分間攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで３回抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、エーテルで磨砕して、灰色固体(２.５０ｇ)を得た。母液を濃縮して、残留物を、再度エーテルで磨砕して、灰色固体(２３０ｍｇ)を得た。２つの固体を合わせて、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミド(２.７３ｇ，７８％収率)を灰色固体として得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+.
別法：
キシレン(５０ｍＬ)中の８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ]［１,３]オキサジン−２,４−ジオン(３.００ｇ，１６.６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、３−ブロモ−２−メチルアニリン(３.０８ｇ，１６.６ｍｍｏｌ)で処理して、還流加熱した。６時間後に、混合溶液を、終夜室温に冷却した。得られる懸濁液を、ヘキサンで希釈して、沈殿物を濾取して、ヘキサンで濯ぎ、風乾させて、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミド(４.５０ｇ，８４％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.69(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.32(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.73-6.64(m, 1H), 5.69(br. s., 2H), 2.44(s, 3H).
中間体１：
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミド(５.７０ｇ，１７.６ｍｍｏｌ)の溶液を、室温にてビス(トリクロロメチル)カーボネート(トリホスゲン)(６.２８ｇ，２１.２ｍｍｏｌ)で処理して、１５分間攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く処理して、ガスの発生が止むまで室温にて攪拌した。有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、エーテルで磨砕して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(６ｇ，９７％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 349, 351(M+H)+.
中間体２
８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体２Ａ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ＤＭＦ(２５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４.８０ｇ，１３.８ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(１３.４４ｇ，４１.２ｍｍｏｌ)で処理した。懸濁液を、室温にて攪拌して、ヨードメタン(４.３０ｍＬ，６８.７ｍｍｏｌ)を滴加して(迅速に)、すばやく室温にて１時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水(２００ｍＬ)で希釈した。有機相を分離して、水およびブラインで順に洗い、次いで乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４.８０ｇ，９６％収率)を、褐色ガラス状の固体として得た。質量スペクトル m/z 363, 365(M+H)+.
中間体２：
ジオキサン(６５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４.８ｇ，１３.２ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４.３６ｇ，１７.２ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(３.８９ｇ，３９.６ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.５４０ｇ，０.６６１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、２時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合溶液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗った。濾液をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜５０％のグラジエント)で溶出して、８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４.６１ｇ，８５％収率)を、白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+．1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.14-8.08(m, 1H), 7.93(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=14.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 3.88(d, J=7.9 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
中間体３および３Ａ
８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン、および
８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ラセミ体８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン［中間体２]の試料を、下記のとおりキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：(R,R)-WHELK-O(登録商標)1(5 x 50 cm, 10 μm)；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ(７６：２４)，１００バール，４０℃で２９０ｍＬ／分；試料調整：ＤＣＭ−ＩＰＡ(６：４)中で１００ｍｇ／ｍＬ；注入量：１０.０ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、(Ｓ)異性体の８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン［中間体３]を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.14-8.08(m, 1H), 7.93(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=14.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 3.88(d, J=7.9 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
このカラムから溶出する第２のピークにより、(Ｒ)異性体の８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン［中間体３Ａ]を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.13-8.08(m, 1H), 7.93(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 3.88(d, J=7.9 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
中間体４
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 0006353530
 ジオキサン(３０ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した](３.００ｇ，８.６４ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２.１９ｇ，８.６４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(２.１２ｇ，２１.６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間、窒素によりバブリングした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.３５３ｇ，０.４３２ｍｍｏｌ)を加えて、この混合溶液を、さらに５分間窒素によりバブリングした。反応容器を密封して、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＤＣＭで希釈して、水で２回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(４０ｇ＋１２ｇ充填済カラム)により精製して、７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２.７９ｇ，８２％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 377(M+H-H2O)+.
中間体５
３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ＤＭＦ(２.２５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン［中間体１](２０３ｍｇ，０.５８１ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(３７９ｍｇ，１.１６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、ヨードメタン−ｄ３(０.０５４ｍＬ，０.８７２ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液を、室温にて１.５時間攪拌した。混合溶液を、水(約２０ｍＬ)で希釈して、得られる物質を磨砕して、室温にて攪拌して、懸濁した固体を形成させた。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、真空下にて乾燥させて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１８９.５ｍｇ，９０％収率)を、オフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 366, 368(M+H)+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d3)δ 7.93(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.79-7.69(m, 2H), 7.39-7.25(m, 3H), 2.12(s, 3H).
中間体６
３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体６Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メトキシベンズアミド
Figure 0006353530
 トルエン(２０ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(４８２ｍｇ，２.５９ｍｍｏｌ)および８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(５００ｍｇ，２.５９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、０℃で２Ｍ トリメチルアルミニウム／トルエン(３.２４ｍＬ，６.４７ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、室温で１０分間攪拌して、次いで７０℃で終夜加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃｔで３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出し、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メトキシベンズアミド(３０２ｍｇ，３５％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 335, 337(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.72(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46(dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.90(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.72-6.66(m, 1H), 5.88(br. s., 2H), 3.92(s, 3H), 2.43(s, 3H).
中間体６Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メトキシベンズアミド(３０２ｍｇ，０.９０１ｍｍｏｌ)およびトリホスゲン(３２１ｍｇ，１.０８ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて注意深く処理して、ガスの発生が止むまで攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで２回抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３３９ｍｇ)を得た。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
中間体６：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５３５ｍｇ，１.４８ｍｍｏｌ)、ヨードメタン(０.１８５ｍＬ，２.９６ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(９６５ｍｇ，２.９６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４４２ｍｇ)を得た。質量スペクトル m/z 375, 377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.90(dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.22(m, 2H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.89(s, 3H), 2.23(s, 3H).
中間体７
３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体７Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−フルオロベンズアミド
Figure 0006353530
トルエン(４０ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(１.５０ｇ，８.０６ｍｍｏｌ)および６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ]［１,３]オキサジン−２,４−ジオン(１.４６ｇ，８.０６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、氷水浴にて冷却して、２Ｍ トリメチルアルミニウム／トルエン(１０.１ｍＬ，２０.２ｍｍｏｌ)を用いて数回に分けて処理した。混合溶液を、室温で３０分間攪拌して、次いで７０℃で終夜加熱した。混合溶液を、０℃に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く処理して、ＥｔＯＡｃｔで３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて連続的に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５〜４０％のグラジエント)で溶出して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−フルオロベンズアミド(０.８９３ｇ，８７％純度，３０％収率)を得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+．1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 7.54(1 H, dd, J=8.03, 0.99 Hz), 7.48(1 H, dd, J=9.68, 3.08 Hz), 7.33(1 H, d, J=7.26 Hz), 7.16(1 H, t, J=7.92 Hz), 7.04-7.12(1 H, m), 6.83(1 H, dd, J=9.02, 4.62 Hz), 2.39(3 H, s).
中間体７Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−フルオロベンズアミド(０.８９３ｇ，２.７６ｍｍｏｌ)およびトリホスゲン(０.９８４ｇ，３.３２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて慎重に処理して、ガスの発生が止むまで攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＤＣＭで磨砕して、白色固体を得て、濾過により単離した。濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０ｇ)に供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜８０％のグラジエント)を用いて溶出して、更なる固体を得た。２つの固体を合わせて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(８４５ｍｇ，８７％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 349, 351(M+H)+.
中間体７：
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７４２ｍｇ，２.１３ｍｍｏｌ)、ヨードメタン(０.１５９ｍＬ，２.５５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１.０４ｇ，３.１９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて連続的に洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７４２ｍｇ，９６％収率)を得た。質量スペクトル m/z 363, 365(M+H)+.
中間体８
(Ｚ)−４−((３−ブロモ−２−クロロフェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ]［１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン
Figure 0006353530
中間体８Ａ：Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−２−(メチルアミノ)ベンズアミド
Figure 0006353530
０℃で、３−ブロモ−２−クロロアニリン［米国特許第８,２４２,２６０号に記述した方法に従って製造した](２４０ｍｇ，１.１６ｍｍｏｌ)およびトルエン(１０ｍＬ)の混合溶液を、２Ｍ トリメチルアルミニウム／トルエン(０.９９ｍＬ，１.９８ｍｍｏｌ)中でゆっくりと滴加した。混合溶液を、室温まで昇温させて、１５分攪拌した。トルエン(４ｍＬ)中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ]［１,３]オキサジン−２,４−ジオン(３００ｍｇ，１.５２ｍｍｏｌ)の部分的懸濁液を、ゆっくりと加えた。得られる混合溶液を、５０℃で４時間加熱して、０℃に冷却して、ガスの発生がもはや観察されなくなるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴加して処理した。混合溶液を、室温へ温めながら２時間攪拌して、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜３０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−２−(メチルアミノ)ベンズアミドを黄色の固体(１１０ｍｇ，２８％収率)として得た。質量スペクトル m/z 339(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.00(s, 1H), 7.78(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.38(ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68-6.61(m, 1H), 2.79(d, J=5.1 Hz, 3H).
中間体８：(Ｚ)−４−((３−ブロモ−２−クロロフェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−２−(メチルアミノ)ベンズアミド(１５０ｍｇ，０.４４２ｍｍｏｌ)の溶液を、０℃に冷却して、トリホスゲン(１９７ｍｇ，０.６６３ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、室温にて１時間攪拌して、次いで０℃に冷却して、ガスの発生が止むまで水で処理した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｚ)−４−((３−ブロモ−２−クロロフェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン(１３０ｍｇ，８１％収率)を肌色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.33(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.61(m, 1H), 7.41(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.28(m, 1H), 7.16-7.08(m, 2H), 7.07-7.01(m, 1H), 3.55(s, 3H).
中間体９
３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体９Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−３−フルオロベンズアミド
Figure 0006353530
 ３−ブロモ−２−クロロアニリン[米国特許第８,２４２,２６０号に記述した方法に従って製造した](６００ｍｇ，２.９１ｍｍｏｌ)およびトルエン(１０ｍＬ)の混合溶液を、０℃に冷却して、トルエン(２.４７ｍＬ，４.９４ｍｍｏｌ)中の２Ｍ トリメチルアルミニウムを用いてゆっくりと処理した。混合溶液を、室温まで昇温させて、１５分攪拌した。次いで、８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(６８４ｍｇ，３.７８ｍｍｏｌ)を、一度に加えて、混合溶液を、１６時間５０℃に加熱した。混合溶液を、０℃に冷却して、ガスの発生が止むまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴加して、室温まで昇温させながら２時間攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜３０％のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−３−フルオロベンズアミド(３５０ｍｇ，３５％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 343(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.46(dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.42(br. s., 1H), 7.43(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22(t, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(ddd, J=11.0, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.69(td, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 5.72(br. s., 2H).
中間体９Ｂ：３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
トリホスゲン(４５３ｍｇ，１.５３ｍｍｏｌ)を、アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−３−フルオロベンズアミド(３５０ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)の溶液に、０℃で一度に加えた。混合溶液を、室温にて１時間攪拌して、次いで０℃に冷却して、ガスの発生が観察されなくなるまで水で処理した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３２０ｍｇ，８５％収率)を黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 369(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.54(br. s., 1H), 7.97(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46(ddd, J=9.8, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.24(td, J=8.0, 4.8 Hz, 1H).
中間体９：
ヨードメタン(０.１０２ｍＬ，１.６２３ｍｍｏｌ)を、３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３００ｍｇ，０.８１２ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(５ｍＬ)およびＣｓ２ＣＯ３(５２９ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ)の混合溶液にゆっくりと加えた。混合溶液を、２時間室温にて攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜３０％のグラジエント)により溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２８０ｍｇ，９０％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトルm/z 383(M+H)＋．1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.09(dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79-7.71(m, 1H), 7.49(ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.29-7.22(m, 2H), 3.88(s, 1.5 H), 3.86(s, 1.5H).
中間体１０
２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体１０Ａ：エチル ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(０.３８５ｍＬ，２.７０ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、０℃で、１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン(１.６９ｍＬ，２.７０ｍｍｏｌ)を用いて処理した。混合溶液を、１５分間攪拌して、次いで−７８℃にてシリンジを介して、ＴＨＦ(５ｍＬ)中の３−メトキシ−２−ピコリン(０.１３３ｇ，１.０８ｍｍｏｌ)および炭酸ジエチル(０.２６２ｍＬ，２.１６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を５分かけて加えた。４５分以上攪拌した後に、冷却浴を外して、室温にて終夜、攪拌し続けた。混合溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、分離して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート(０.１７ｇ，８１％収率)を油状物として得た。質量スペクトル m/z 196(M+H)+.
中間体１０Ｂ：ナトリウム ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２.５ｍＬ)中のエチル ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート(０.１７ｇ，０.８７１ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液を、室温にて、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.５８１ｍＬ，１.７４ｍｍｏｌ)で処理した。７時間後に、混合溶液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、水性残留物を、ドライアイスで凍結させて、凍結乾燥して、ナトリウム ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテートを白色固体として得た。定量的収量が考えられ、この物質を更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 168(M+H)+.
中間体１０Ｃ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中のナトリウム ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート(０.１６６ｇ，０.８７１ｍｍｏｌ)、３−ブロモ−２−メチルアニリン(０.１１８ｍＬ，０.９５８ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.６０８ｍＬ，３.４８ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.３９７ｇ，１.０４５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて攪拌した。１時間後に、混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ ＬｉＣｌ水溶液、次いでブラインを用いて２回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセトアミド(０.２１３ｇ，７３％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 335, 337(M+H)+.
中間体１０：
トルエン(２ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセトアミド(０.１３６ｇ，０.４０６ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(０.２６３ｇ，１.６２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で加熱した。４時間後に、混合溶液を、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.０７２９ｇ，５０％収率)を、黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
中間体１１
２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
この中間体を、中間体１０について記述した一般的な合成経路に従って４−メトキシ−２−メチルピリジンから製造した。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
中間体１２
２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
この中間体を、中間体１０について記述した一般的な合成経路に従って３−メトキシ−６−ピコリンから合成した。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
中間体１３
５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(ラセミ体)
Figure 0006353530
中間体１３Ａ：ジエチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)マロネート
Figure 0006353530
ＤＭＳＯ(４２ｍＬ)中の３−クロロ−２−フルオロピリジン(５.００ｇ，３８.０ｍｍｏｌ)、ジエチルマロネート(１４.６１ｇ，９１ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２９.７ｇ，９１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１００℃で７時間加熱した。終夜室温にて攪拌した後に、混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水の後にブラインで２回洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、さらなる精製をせずに粗製ジエチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)マロネートを無色油状物として得た。質量スペクトル m/z 272(M+H)+.
中間体１３Ｂ：エチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート
Figure 0006353530
ＤＭＳＯ(４０ｍＬ)中のジエチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)マロネート(１０.３２ｇ，３８ｍｍｏｌ)、塩化ナトリウム(５.５５ｇ，９５ｍｍｏｌ)および水(３.４ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１４５℃で８時間加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水の後に２回洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、粗エチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテートを得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 200(M+H)+.
中間体１３Ｃ：ナトリウム ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート
Figure 0006353530
ＴＨＦ(７６ｍＬ)中のエチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート(７.５９ｇ，３８ｍｍｏｌ)の溶液を、室温にて、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２５.３ｍＬ，７６ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性残留物を、ドライアイスで凍結させて、凍結乾燥させて、ナトリウム ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテートをオフホワイトの固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 172,(M+H)+.
中間体１３Ｄ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
ＤＭＦ(１２７ｍＬ)中のナトリウム ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート(７.３９ｇ，３８ｍｍｏｌ)、３−ブロモ−２−メチルアニリン(４.７ｍＬ，３８.４ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(１３.３ｍＬ，７６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１４.５９ｇ，３８.４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて攪拌した。９０分後に、混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ ＬｉＣｌ、次いでブラインで２回洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、少量へと濃縮した。溶液を、先のバッチ由来の結晶を種晶として用い、終夜静置させて、沈殿物を得て、これを濾取して、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて洗い、白色固体を得た。濾液を濃縮して、同じように３回再結晶化して、更なる固体を得る。固体を合わせて、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド(１１.４３ｇ，８９％収率)を、白色固体として得た。質量スペクトル m/z 339, 341(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 9.76(br. s., 1H), 8.52(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.92(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.06(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 2.39(s, 3H).
中間体１３Ｅ：２−(３−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド
Figure 0006353530
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)およびジオキサン(２５ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド(４.０ｇ，１１.８ｍｍｏｌ)および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.２９ｇ，１３.０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、７分間アルゴンでバブリングして、その後酢酸カリウム(２.８９ｇ，２９.４ｍｍｏｌ)を加えた。アルゴンによるバブリングを、７分間続けて、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.４８１ｇ，０.５８９ｍｍｏｌ)を加えた。混合溶液を、９０℃で７時間加熱した。冷却した混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色固体を得た。母液を濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化した。２つの固体を合わせて、２−(３−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(３.８８ｇ，８５％収率)を、白色固体として得た。質量スペクトル m/z 387, 389(M+H)+.
中間体１３：
トルエン(２ｍＬ)中の２−(３−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(０.１９２ｇ，０.４９７ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(０.３２２ｇ，１.９９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で加熱した。５時間後に、冷却した混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.１３３ｇ，６５％収率)を、黄褐色固体として得た。質量スペクトル m/z 413(M+H)+.
中間体１４および１５
５−クロロ−２−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(Ｉ−１４)、および
５−クロロ−２−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(Ｉ−１５)
Figure 0006353530
ラセミ体５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１３]の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：WHELK-O(登録商標)RR(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：２００ｍＬ／分，１００バール，３５℃にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(５５：４５)；試料調整：ＭｅＣＮ−ＤＣＭ(１：４)中で９６ｍｇ／ｍＬ；注入量：５ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、５−クロロ−２−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１４]を得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、５−クロロ−２−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１５]を得た。エナンチオマー双方についての質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、中間体１３に関するものと同じであった。
中間体１５の絶対配置を、化合物を過剰アセトン中に溶解して、室温にて溶媒をゆっくりと蒸発させて製造した結晶の単結晶Ｘ線解析により確認した。単位格子定数：ａ＝１９.６１６１(８)Å、ｂ＝９.１４１１(４)Å、ｃ＝１２.７５４１(６)Å、α＝９０°、β＝１１３.１６５(２)°、γ＝９０°；空間群：Ｃ２；中間体３５の分子数／非対称ユニット(Ｚ')：１；密度，ｃａｌｃｇ−ｃｍ−３：１.３０４。室温での分率原子座標を表１に示し、構造図を図１に示す。
表1：中間体15についての室温での分率原子座標
Figure 0006353530
別法として、ラセミ体５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１３]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：WHELK-O(登録商標)RR(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：２００ｍＬ／分，１００バール，３５℃でＣＯ２−ＣＨ３ＣＮ(５５：４５)；試料調整：ＭｅＣＮ−ＤＣＭ(１：４)中で９６ｍｇ／ｍＬ；注入量：５ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１５]の１つのアトロプ異性体を得た。ＴＨＦ／ヘキサンに溶解して、得られる黄色の固体を回収することにより、この物質を更に精製することができる。
中間体１６
４−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体１６Ａ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
１,２−ジクロロエタン(７０ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(２.３６ｍＬ，１９.１ｍｍｏｌ)、ピリジン−２−イル−酢酸 塩酸塩(３.３２ｇ，１９.１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(５.５０ｇ，２８.７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(０.１４６ｇ，０.９５６ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１３.４ｍＬ，７６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて３時間攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、水で２回洗った。水層を合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、体積を低下させて、その後ヘキサンで希釈した。沈殿した結晶を、濾過により回収した。濾液を濃縮して、ＤＣＭ−ヘキサンから再結晶化して、追加の固体を得た。２つのバッチの固体を合わせて、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド(４.７８ｇ,８２％収率)を褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 305, 307(M+H)+.
中間体１６Ｂ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−フルオロ−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
１,２−ジクロロエタン(８.０ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド(０.５ｇ，１.６４ｍｍｏｌ)および１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス−(テトラフルオロボーレート)[SELECTFLUOR（登録商標）](０.８７１ｇ，２.４６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９０℃で終夜加熱した。追加のSELECTFLUOR(登録商標)(３００ｍｇ)を加えて、混合溶液を終夜６０℃で加熱した。１／３量のSELECTFLUOR(登録商標)(１５０ｍｇ)を加えて、加熱をさらに３時間継続させた。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水との相間に分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する(３５％、次いで５０％)シリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−フルオロ−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド(０.１７７ｇ，３３％収率)を、淡褐色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.84(br. s., 1H), 8.67(dt, J=4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91-7.79(m, 2H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.35(m, 2H), 7.08(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.08-5.93(m, 1H), 2.41(s, 3H).
中間体１６Ｃ：２−フルオロ−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
ＤＭＳＯ(０.６ｍＬ)およびジオキサン(３.０ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−フルオロ−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド(０.１２２ｇ，０.３７８ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.１０５ｇ，０.４１５ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.０９３ｇ，０.９４４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間窒素によりバブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０１５ｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)を加えた。更に５分間窒素でバブリングした後に、混合溶液を、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で２回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(３０％、次いで５０％)で溶出して、２−フルオロ−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド(０.１１ｇ，７９％収率)を、淡く色づいた油状物として得た。質量スペクトル m/z 371(M+H)+.
中間体１６：
トルエン(３.０ｍＬ)中の２−フルオロ−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(ピリジン−２−イル)アセトアミド(０.１５５ｇ，０.４１９ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(０.２７２ｇ，１.６７５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で６時間攪拌した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水の層間に分配して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(４３.１ｍｇ，２６％収率)を黄色の固体として得る。質量スペクトル m/z 397(M+H)+.
中間体１７
６−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体１７Ａ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
ＤＭＦ(１５ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(０.７６４ｍＬ，６.２０ｍｍｏｌ)、１,３−チアゾール−２−イル酢酸(０.７４ｇ，５.１７ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１.６３ｍＬ，９.３０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、ＨＡＴＵ(２.３６ｇ，６.２０ｍｍｏｌ)で処理した。終夜攪拌した後に、混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ ＬｉＣｌ水溶液に続いてブラインで２回洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.６８１ｇ，４２％収率)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 9.84-9.65(m, 1H), 7.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 2.38(s, 3H).
中間体１７Ｂ：Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
ＤＭＳＯ(１.６ｍＬ)およびジオキサン(８ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.５３ｇ，１.７０ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.４７６ｇ，１.８７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.４１８ｇ，４.２６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間窒素によりバブリングして、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０７０ｇ，０.０８５ｍｍｏｌ)を加えた。更に５分間窒素を用いてバブリングした後に、混合溶液を、９０℃で７時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.４５ｇ，７４％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 359(M+H)＋.
中間体１７：
トルエン(６.５ｍＬ)中のＮ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.４５ｇ，１.２６ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(０.８１５ｇ，５.０２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で２時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して、６−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオンを、褐色の固体(３４％収率)として得た。質量スペクトル m/z 385(M+H)+.
中間体１８
５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(ラセミ体)
Figure 0006353530
中間体１８Ａ：ジエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)マロネート
Figure 0006353530
ＤＭＳＯ(１９ｍＬ)中の２,３−ジフルオロピリジン(２.００ｇ，１７.４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１３.５９ｇ，４１.７ｍｍｏｌ)およびジエチルマロネート(６.６８ｇ，４１.７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１００℃で４.５時間加熱した。混合溶液を、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機相を分離して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に１０％、２０％および３０％)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)マロネート(２.６８ｇ，６０％収率)を淡く色づいた油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.42(dt, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.43(ddd, J=9.4, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.30(dt, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 5.09(d, J=1.1 Hz, 1H), 4.30(q, J=7.0 Hz, 4H), 1.33-1.26(m, 6H).
中間体１８Ｂ：エチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート
Figure 0006353530
ＤＭＳＯ(１５ｍＬ)中のジエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)マロネート(２.６８ｇ，１０.５ｍｍｏｌ)、塩化ナトリウム(０.６７５ｇ，１１.６ｍｍｏｌ)および水(０.３７８ｍＬ，２１.０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１４５℃で４.５時間加熱した。混合溶液を、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、エチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート(１.９ｇ，９９％収率)を、淡く色づいた油状物として得た。質量スペクトル m/z 184(M+H)+.
中間体１８Ｃ：ナトリウム ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２６ｍＬ)中のエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート(１.９０ｇ，１０.４ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液を、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液(６.９ｍＬ，２０.７ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、残留する水溶液を凍結させて、凍結乾燥して、ナトリウム ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテートを白色固体として得て、更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 156(M+H)＋.
中間体１８Ｄ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセトアミド
Figure 0006353530
ＤＭＦ(３０ｍＬ)中のナトリウム ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート(１.８５ｇ，１０.４ｍｍｏｌ)、３−ブロモ−２−メチルアニリン(１.４ｍＬ，１１.４ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(５.４ｍＬ，３１.１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(４.７３ｇ，１２.４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて１.２５時間攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％のＬｉＣｌ水溶液、次いでブラインを用いて２回洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、熱ＥｔＯＡｃで溶解して、冷却して、得られる白色固体を濾取して、６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、同じ方法を用いて２回再結晶化した。最終の濾液濃縮物由来の残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得て、これを再結晶化したバッチと合わせて、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセトアミド(２.０２９ｇ，６１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+.
中間体１８Ｅ：２−(３−フルオロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド
Figure 0006353530
ジオキサン(４０ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセトアミド(４.２ｇ，１３.６ｍｍｏｌ)および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.８０ｇ，１４.９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素を用いて１０分間バブリングした。酢酸カリウム(３.３３ｇ，３４.０ｍｍｏｌ)を、混合溶液に加えて、更に５分間バブリングを続けて、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.５５５ｇ，０.６７９ｍｍｏｌ)を加えた。混合溶液を、終夜１００℃で加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ−メチルｔ−ブチルエーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−(３−フルオロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(３.８０ｇ，７６％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 370(M+H)+.
中間体１８：
トルエン(９７ｍＬ)中の２−(３−フルオロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(９.０１ｇ，２４.３ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(１５.７８ｇ，９７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１２０℃で７時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(６.２６ｇ，６５％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.11(dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.35(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.85-6.76(m, 1H), 6.35(td, J=7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
中間体１９および２０
５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(単一のエナンチオマー)
Figure 0006353530
ラセミ体の５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１８](７.５０ｇ)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD-H(5 x 25 cm, 5 μm)；移動相：２８０ｍＬ／分，１００バール，４０℃にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７６：２４)；試料調整：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(１：１)中で６２.５ｍｇ／ｍＬ；注入量：０.８３ｍＬ.
カラムから溶出する第１のピークより、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１９](３.２０ｇ，キラル純度９９.３％)の１つのエナンチオマーを黄色の固体として得た。
このカラムから溶出する第２のピークにより、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体２０](２.９８ｇ，キラル純度９８.６％)の別のエナンチオマーを黄色の固体として得た。
双方のエナンチオマーについての質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、中間体１８と同じ方法であった。
中間体２１
３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
中間体２１Ａ：メチル ３−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−(フェニルセラニル)プロパノエート
Figure 0006353530
ＤＣＭ(１１６ｍＬ)中のフェニル過ブロモセレノイト(５.５４ｇ，２３.５ｍｍｏｌ)および亜鉛(ＩＩ)クロリド(１.２７ｇ，９.２９ｍｍｏｌ)の懸濁液を、メチルアクリレート(２.１ｍＬ，２３.２ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、室温で３０分間攪拌して、(４−メトキシフェニル)メタンアミン(６.４ｍＬ，４８.８ｍｍｏｌ)で処理して、粘性懸濁液を形成させる。１６時間攪拌した後に、沈殿物を、濾去して、ＥｔＯＡｃで洗い、濾液を合わせて濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル ３−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−(フェニルセラニル)プロパノエート(３.６８ｇ，４２％収率)を淡褐色油として得た。質量スペクトル m/z 380(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.53-7.49(m, 2H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88-6.82(m, 2H), 3.89(dd, J=8.8, 5.9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.55(s, 3H), 2.93-2.78(m, 2H).
中間体２１Ｂ：１−ブロモ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン
Figure 0006353530
氷水浴中で冷却したトルエン(２７ｍＬ)中のトリホスゲン(２.２５ｇ，７.５８ｍｍｏｌ)の溶液を、トルエン(５.４ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(３.００ｇ，１６.１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(５.６ｍＬ，３２.２ｍｍｏｌ)の溶液を用いてゆっくりと処理した。得られる懸濁液を、室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾去して、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を合わせて、ＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、１−ブロモ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン(３.６８ｇ，９８％)を褐色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.49(dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.31(dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.15(td, J=8.0, 0.7 Hz, 1H), 2.38(s, 3H).
中間体２１Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ＤＭＦ(４９ｍＬ)中のメチル ３−((４−メトキシベンジル)アミノ)−２−(フェニルセラニル)プロパノエート(３.６８ｇ，９.７３ｍｍｏｌ)、１−ブロモ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン(２.２７ｇ，１０.７ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.６７２ｇ，４.８６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、６５℃で５時間加熱した。混合溶液を冷却して、水とＥｔＯＡｃとの層間に分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５.４３ｇ)を、淡褐色固体として得た。質量スペクトル m/z 557, 559, 561(M+H)+.
中間体２１Ｄ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ＴＨＦ(９７ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５.４３ｇ，９.７３ｍｍｏｌ)の溶液を、３０％過酸化水素水溶液(５.０ｍＬ，４８.６ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液を３０分間室温にて攪拌した。水を加えて、混合溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(２２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２５〜７０％のグラジエント)で溶出して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２.１０ｇ，５４％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 401, 403(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.22(m, 2H), 6.96-6.91(m, 2H), 5.86(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.89(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.02(s, 3H).
中間体２１Ｅ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ＴＦＡ(５.５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.８７ｇ，２.１７ｍｍｏｌ)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸(０.５５ｍＬ)で処理して、混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、ゆっくりと氷上に注ぎ入れて、室温へ温めながら攪拌した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６２ｇ，９６％収率)を紫色の固体として得た。質量スペクトル m/z 281, 283(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.36(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.67(dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 7.60(dd, J=7.7, 5.9 Hz, 1H), 7.27-7.21(m, 2H), 5.72(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 2.07(s, 3H).
中間体２１：
乾燥ＤＣＭ(２５ｍＬ)中の銅(ＩＩ)アセテート(０.５４３ｇ，２.９９ｍｍｏｌ)、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.４２ｇ，１.４９ｍｍｏｌ)、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(０.４１８ｇ，２.９９ｍｍｏｌ)および活性化したモレキュラー・シーブ(７５０ｍｇ)の攪拌した懸濁液を、ピリジン(０.３６３ｍＬ，４.４８ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体を、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗った。濾液を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜４０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.３６ｇ，４３％収率)を黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 375, 377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.51(m, 2H), 7.40-7.22(m, 4H), 5.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 2.21-2.12(m, 3H).
中間体２２
４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 0006353530
中間体２２Ａ：エチル ３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート
Figure 0006353530
ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)中の３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸(Turner et al., J. Org. Chem., 24:1952(1959)の方法に従って製造した；２.５０ｇ，１６.４ｍｍｏｌ)の溶液を、硫酸(５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ)で処理して、加熱して、油状浴で還流した。１８時間後に、溶液を、室温に冷却した。溶液を濃縮して、体積を減少させて(２０〜３０ｍＬ)、水(１００〜１５０ｍＬ)で希釈した。攪拌および磨砕時に固体となったガム状物が沈殿した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、真空乾燥させて、エチル ３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート(２.６３ｇ，８９％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 181(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.46(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.39(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.41(t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体２２Ｂ：エチル ３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006353530
ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)中のエチル ３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート(２.６３ｇ，１４.６ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｐａｒｒ圧力ビン内で５％ ロジウム／アルミニウム(０.５ｇ)と合わせて、水素雰囲気下にて(６０ ｐｓｉｇ)、室温で攪拌した。２１.５時間後に、容器を空にして、窒素により充填した。混合溶液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を合わせて、真空濃縮して、エチル ３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(２.６４ｇ，９７％収率)を無色油状液体物として得た。質量スペクトル m/z 187(M+H)+, 169(M+H-H2O)+．
中間体２２Ｃ：エチル ３−メチル−５−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006353530
アセトン(４５ｍＬ)中のエチル ３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(２.６４ｇ，１４.２ｍｍｏｌ)の溶液を、氷水浴上で攪拌し、３０分以上黄色の呈色が持続するまでジョーンズ試薬(４.２５ｍＬ，１４.９ｍｍｏｌ)を用いて滴加処理した。混合溶液を、次いでイソプロパノール(約２ｍＬ)で処理して、黄色が消失するまで氷上で攪拌すると、混合溶液は青緑色のスラリーとなった。上清を、CELITE(登録商標)を通してデキャンタした。スラッジを、ほぼ粉状の固体となるまで新しいアセトンで数回磨砕して、このアセトン洗液を用いて、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を合わせて、洗液を濃縮した。残留物を、エーテルに溶解して、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、エチル ３−メチル−５−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(２.２７５ｇ，８７％収率；ジアステレオマーの混合物，約９５：５の比率)を、ほぼ無色の油状液体として得た。1H NMR(主要な異性体)(400 MHz, クロロホルム-d)δ 4.18(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.72(tt, J=12.7, 4.0 Hz, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.50(dd, J=13.1, 1.0 Hz, 1H), 2.45-2.36(m, 1H), 2.16(dtt, J=13.3, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.07-1.97(m, 1H), 1.97-1.82(m, 1H), 1.57-1.42(m, 1H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4 Hz, 3H).
中間体２２Ｄ：５−ブロモ−２−エトキシカルボニル−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
Figure 0006353530
酢酸(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−ヒドラジン安息香酸塩酸塩[米国特許第８,０８４,６２０号, 中間体４６−１に記述した方法に従って製造した](６０５ｍｇ，２.２６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、エチル ３−メチル−５−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(５００ｍｇ，２.７１ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液を、１００〜１０５℃で加熱した。６時間後に、温度を９５℃に低下させて、攪拌を終夜継続させた。２２時間後に、全量の混合溶液を、室温に冷却して、大部分の溶媒を真空除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中で攪拌して、混合溶液を濾過して、少量の沈殿物を除去した。濾液を、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗製５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(ジアステレオマー混合物)(８６０ｍｇ)を暗褐色ガムとして得た。質量スペクトル m/z 380, 382(M+H)+.
中間体２２Ｅ：エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
Figure 0006353530
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の粗製５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(８６０ｍｇ)の溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(３６９ｍｇ，２.７１ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(５２０ｍｇ，２.７１ｍｍｏｌ)で処理して、懸濁液を室温にて攪拌した。２時間後に、混合溶液を、約２分間無水アンモニアでバブリングして、粘性橙色のスラリーを形成させた。２.５時間後に、さらに混合溶液を、水およびＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離した。水相を、再度ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２５〜１００％のグラジエント)で溶出して、純粋ではないエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)(２６５ｍｇ，３１％収率)を黄褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 379, 381(M+H)+.
中間体２２Ｆ：エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−４−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
Figure 0006353530
ＴＨＦ(７ｍＬ)中の純粋でないエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(２５０ｍｇ，０.６５９ｍｍｏｌ)の溶液を、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベン超音波処理ゾキノン(３２９ｍｇ，１.４５ｍｍｏｌ)で処理して、６０℃の油浴上で加熱した。２.４時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合溶液を濾過して、沈殿物をＥｔＯＡｃで濯いで、真空下にて乾燥させて、非常に微細な白色固体(７１.６ｍｇ)を得た。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで４回洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合液中で超音波処理した。沈殿物を、濾過取して、ＥｔＯＡｃで洗い、乾燥させて、淡黄色固体(５０.５ｍｇ)を得た。この濾液を、シリカゲル(１２ｇ)のカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２５〜１００％のグラジエント)で溶出して、固体を得て、これを最少量のＥｔＯＡｃ中で超音波処理した。沈殿物を、濾過により回収して、最少量のＥｔＯＡｃで濯ぎ、乾燥させて、淡黄色固体(５.２ｍｇ)を得た。３つの単離した固体を合わせて、エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−４−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１２７ｍｇ，５１％収率)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 375, 377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.17(s, 1H), 8.42(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.25(br. s., 1H), 7.88(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62(br. s., 1H), 7.59(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.36(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.20(s, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H).
中間体２２：エチル ４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
ＴＨＦ(２.５ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−４−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１２０ｍｇ，０.３２０ｍｍｏｌ)の懸濁液を、−７８℃で攪拌して、約２.５分間かけて１.６ Ｍ メチルリチウム／エーテル(０.８００ｍＬ，１.２８ｍｍｏｌ)を用いて滴加処理した。０.５時間以内に、混合溶液は黄色の固形塊となった。添加が完了してから４５分後に、ＴＨＦ(１ｍＬ)を加えて、混合溶液を十分に温めて(０℃以下のまま)、部分的に混合して、次いで−７８℃に再度冷却した。添加が完了してから９０分後に、混合溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２ｍＬ)および少量の水で処理して、しっかりと攪拌しながら室温に昇温させた。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(４０〜１００％のグラジエント)で溶出して、４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９６.３ｍｇ，８３％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 343, 345(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.73(s, 1H), 8.19(br. s., 1H), 7.82-7.73(m, 2H), 7.54(br. s., 1H), 7.45(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=0.9 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 3.14(s, 3H), 1.50(s, 6H).
中間体２３
４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 0006353530
中間体２２を製造するために使用した方法の後に、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を、４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドに変換した。質量スペクトル m/z 343, 345(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.86(s, 1H), 8.38-8.26(m, 2H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67(br. s., 1H), 7.44(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.09(s, 1H), 2.81(s, 3H), 1.63(s, 6H).
中間体２４および２４Ａ
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(Ｉ−２４)、および
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(Ｉ−２４Ａ)
Figure 0006353530
中間体２４Ｂ：８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ジオキサン(４０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体５](３.００ｇ，８.１９ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２.７０ｇ，１０.７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(２.４１ｇ，２４.６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、約２分間超音波処理しながらアルゴンにてバブリングし、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.３３５ｇ，０.４１０ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、９０℃で１５.７５時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜４０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３.２３ｇ，９５％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 414(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.14-8.07(m, 1H), 7.93(dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.27-7.19(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
中間体２４および２４Ａ：
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２４Ｂ]の試料を、下記に従って超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：WHELK-O(登録商標)R,R(3 x 25 cm, 5μm)；移動相：２００ｍＬ／分，１００バール，３０℃にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)；試料調整：ＭｅＯＨ中で３.７ｍｇ／ｍＬ；注入量：４.１７ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、Ｓ−エナンチオマーの８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２４]を白色固体として得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、Ｒエナンチオマーの８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２４Ａ]を白色固体として得た。エナンチオマー双方についての質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、中間体２４Ｂと同じものであった。
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２４]の別の合成方法：
中間体２４Ｃ：８−フルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
ジオキサン(２０ｍＬ)およびＤＭＳＯ(４ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１](０.３４９ｇ，１.００ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.３０５ｇ，１.２０ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０４１ｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.２４５ｇ，２.５０ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液を、５分間窒素によりバブリングして、次いで９０℃で終夜加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.３２６ｇ，８２％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.78(s, 1H), 7.80(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.72(dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.56(m, 1H), 7.45-7.35(m, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.29-7.16(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.33(s, 12H).
中間体２４Ｄ：８−フルオロ−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
Figure 0006353530
８−フルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２４Ｃ]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD-H(5 x 25 cm, 5 μm)；移動相：３００ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)，１００バール，４０℃；試料調整：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(４４：５６)中で１０３ｍｇ／ｍＬ；注入量：５.０ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークにより、Ｓエナンチオマーの８−フルオロ−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンを白色固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.19(s, 1H), 7.99(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95(dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46(ddd, J=9.8, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.36(s, 12H).
中間体２４：
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の８−フルオロ−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２４Ｄ](５.４２ｇ，１３.７ｍｍｏｌ)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、Ｃｓ２ＣＯ３(６.２４ｇ，１９.２ｍｍｏｌ)、次いでヨードメタン−ｄ３(１.０２ｍＬ，１６.４ｍｍｏｌ)を用いて処理し、混合溶液を室温にて１６.２５時間攪拌した。混合溶液を濾過して、固体をＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮して、８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５.５３８ｇ，９８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 414(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.11(dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.93(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
中間体２５
４−ブロモ−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 0006353530
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(ヒドロキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，実施例３０−０２に記述した方法に従って製造した](０.５ｇ，１.５７ｍｍｏｌ)の懸濁液を攪拌して、塩化チオニル(０.２５２ｍＬ，３.４５ｍｍｏｌ)を用いて滴加処理して、混合溶液を室温にて１時間攪拌した。この混合溶液を、ＭｅＯＨ(０.２ｍＬ)で処理して、溶媒および過剰な塩化チオニルを、真空下にて除去した。残留物を、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解して、ナトリウムメトキシド(０.４２３ｇ，７.８３ｍｍｏｌ)を加えた。混合溶液を室温にて終夜攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１１９ｍｇ，２３％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 333, 335(M+H)+.
実施例１および２
４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
製造物１Ａ：４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４３.４ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)[中間体４]、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３２ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)[中間体１]、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(５.３ｍｇ，４.５８μｍｏｌ)および炭酸カリウム(３８.０ｍｇ，０.２７５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、バイアル内で密封して、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ(９０：９：１〜９７：２.７：０.３のグラジエント)により溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(６ｍｇ，１３％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 519(M+H-H2O)＋.
1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d/ MeOH-d4)δ 7.70(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.55-7.47(m, 2H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.38(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28-7.19(m, 3H), 7.14(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.10(dd, J=10.9, 7.9 Hz, 1H), 1.89(s, 3H), 1.61(dd, J=10.2, 3.2 Hz, 6H).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.85(s, 0.5H), 11.79(s, 0.5H), 11.39(s, 1H), 8.16(br. s., 1H), 7.99(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90-7.79(m, 2H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.35(dt, J=6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.11-7.06(m, 1H), 7.03(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.98(s, 0.5H), 4.96(s, 0.5H), 1.76(s, 3H), 1.48-1.42(m, 6H).
19F NMR(376 MHz, DMSO-d6)δ -129.97(s, 1F), -130.02(s, 1F).
実施例１および２：
４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(１.２ｇ)の試料を、下記に従うキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD-H(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：１４５ｍＬ／分，１００バール，４０℃にてＣＯ２−(１：１ＭｅＯＨ−アセトニトリル)(４５：５５)；試料調整：ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ(１：１)中で５０ｍｇ／ｍＬ；注入量：３.５ｍＬ。
カラムから溶出する第１のピークにより、一対の相互変換するジアステレオマーの４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例１](６０３ｍｇ)を白色固体として得た。
このカラムから溶出する第２のピークにより、一対の相互変換するジアステレオマーの４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２](５８４ｍｇ)を白色固体として得た。
両化合物についての質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、上記した４つのジアステレオマーの混合物についてのものと同じであった。実施例１および２の絶対立体化学は割り当てられていない。
実施例３
４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
製造物３Ａ：４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
トルエン(２７ｍＬ)およびＥｔＯＨ(９ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って製造した](８２７ｍｇ，２.３８ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２](８５０ｍｇ，２.０７ｍｍｏｌ)、２Ｍ リン酸三カリウム水溶液(３.１１ｍＬ，６.２２ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１２０ｍｇ，０.１０４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素下にて終夜還流加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ(９０：９：１〜９７：２.７：０.３のグラジエント)で溶出して、４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(８６０ｍｇ，７４％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 533(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.56(s, 1H), 8.15(dd, J=9.8, 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.64(m, 2H), 7.54-7.42(m, 3H), 7.36(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 3H), 7.18-7.11(m, 1H), 6.02(br. s., 2H), 3.91(dd, J=7.9, 2.9 Hz, 3H), 1.90(s, 3H), 1.85(d, J=4.0 Hz, 1H), 1.67(d, J=1.3 Hz, 6H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.17(br. s., 1H), 8.04-7.93(m, 2H), 7.84(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74(ddd, J=14.4, 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.54-7.42(m, 3H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.12-7.05(m, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.99(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.75(t, J=8.4 Hz, 3H), 1.76(s, 3H), 1.50-1.45(m, 6H).
別の製造物３Ａ：
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)[製造物１Ａ](２０ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)、ヨードメタン(ＤＭＦ中の３５ｍｇ／ｍＬ溶液(０.１５ｍＬ)；５.２９ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１２.１ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて１７時間攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、有機性物質を、水および１０％ＬｉＣｌ水溶液で順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ(９０：９：１〜９７：２.７：０.３のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(１９ｍｇ，９３％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 533(M+H-H2O)＋. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.56(s, 1H), 8.14(dd, J=9.6, 8.5 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.54-7.41(m, 3H), 7.35(dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.22(m, 3H), 7.14(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 3.90(dd, J=7.9, 2.9 Hz, 3H), 1.90(s, 3H), 1.66(d, J=1.3 Hz, 6H).
実施例３：
４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(５３２ｍｇ，０.９６６ｍｍｏｌ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：Lux Cel-4(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ−アセトン(９：１)中で６.７ｍｇ／ｍＬ；注入量：３ｍＬ。
カラムから溶出するピーク３および４を、一緒に合わせて濃縮して、４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)(２３０ｍｇ)を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル m/z 533(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.16(br. s., 1H), 8.04-7.93(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.78-7.69(m, 1H), 7.55-7.43(m, 3H), 7.39-7.30(m, 2H), 7.13-6.98(m, 3H), 4.99(d, J=1.1 Hz, 1H), 3.75(t, J=8.4 Hz, 3H), 1.75(s, 3H), 1.47(d, J=4.4 Hz, 6H).
実施例３の別の合成法：
８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体３](１３.００ｇ，３１.７ｍｍｏｌ)、４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号の中間体７３−２に記述された方法に従って製造し、またＭｅＯＨから再結晶化](１０.００ｇ，２８.８ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１８.７７ｇ，５７.６ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(１２０ｍＬ)および水(３０ｍＬ)の懸濁液を、５分間窒素によりバブリングして、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１.１１ｇ，１.４４ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、４０℃で２４時間加熱して、次いで室温へ冷却した。混合溶液を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗った。濾液を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＤＣＭとＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出するシリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。アセトンからの再結晶により、４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)(６.８０ｇ，８６％収率)を、結晶性固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.17(br. s., 1H), 8.00(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.95(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.72(dd, J=14.3, 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 4.99(s, 1H), 3.74(dd, J=11.9, 8.1 Hz, 3H), 1.75(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H)．
実施例３の２つの相互変換するジアステレオマーの絶対立体化学を、図２に示した。実施例３の立体化学を、微小単結晶ｘ線解析により確認した。幾つかの結晶形態を得た。
結晶形態ＳＡ−１を、室温にてメタノール水溶液をゆっくりと蒸発させて製造した。結晶形態ＳＡ−１は、実施例３の各分子について、メタノール１分子および水１分子の化学量比を有する混合溶媒和物結晶である。
結晶形態ＳＢ−２を、ＥｔＯＨ／ラセミ体プロピレングリコール溶液から製造した。結晶形態ＳＢ−２は、実施例３の各分子につき１−(Ｓ)−プロピレングリコール１分子および水０.５分子という化学量比を有する混合溶媒和物結晶である。
結晶形態ＳＣ−３を、室温にてアセトン溶液をゆっくりと蒸発させて製造した。結晶形態ＳＣ−３は、実施例３の各分子につきアセトン１分子および水１分子という化学量比を有する混合した溶媒和物結晶である。
結晶形態ＳＤ−３は、ＴＨＦスラリーから製造した。結晶形態ＳＤ−３は、実施例３の各分子につきＴＨＦ１.５分子および水１分子の化学量比を有する混合溶媒和物結晶である。
結晶形態ＳＥ−２は、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ溶液を室温でゆっくりと蒸発させて製造した。結晶形態ＳＥ−２は、実施例３の各分子につきエタノール１分子および水０.５分子を有する混合溶媒和物結晶である。
結晶形態Ｍ２−４を、室温にてメタノール溶液をゆっくりと蒸発させて製造した。結晶形態Ｍ２−４は、ジメタノレートの結晶である。
結晶形態ＡＮ−５を、室温にてアセトニトリル溶液をゆっくりと蒸発させて製造した。結晶形態ＡＮ−５は、アセトニトリルを含有する。
結晶形態Ｈ１−６を、ｎ−ＢｕＯＡｃスラリーから製造した。結晶形態Ｈ１−６は、一水和物の結晶である。
結晶形態Ｅ−７を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ溶液をゆっくりと蒸発させて製造した。結晶形態Ｅ−７は、エタノールを含有する。
結晶形態ＳＥ−８を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ溶液をゆっくりと蒸発させて製造した。結晶形態ＳＥ−８は、混合溶媒和物結晶である。
これらの結晶形態の単位格子パラメーターを表４に示し、これらの結晶形態の分率原子座標を表５〜１４に示す。
実施例４
４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
製造物４Ａ：４−(３−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
トルエン(１.２ｍＬ)およびＥｔＯＨ(０.４ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](５３.８ｍｇ，０.１３７ｍｍｏｌ)、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体５](５０ｍｇ，０.１３７ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(５６.６ｍｇ，０.４１０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、約５分間アルゴンでバブリングした(超音波処理しながら１分間)。この混合溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７.９ｍｇ，６.８３μｍｏｌ)で処理して、１６.２５時間９０℃で加熱して、室温へ冷却した。混合溶液を、濃縮して、残留物をＭｅＯＨ中で超音波処理して、濾過して、５つの注入物にて分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Axia C18 30 x 100 mm，１０〜１００％アセトニトリル−水(０.１％ トリフルオロ酢酸を含有する)，１０分，３０ｍＬ／分，２５４ｎｍ)により精製した。適切な画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、懸濁水溶液へと真空濃縮した。沈殿物を、濾取して、水で洗い、真空乾燥させて、４−(３−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(２４.３ｍｇ，３１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 536(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.17(br. s., 1H), 8.04-7.92(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.79-7.67(m, 1H), 7.55-7.42(m, 3H), 7.40-7.29(m, 2H), 7.13-6.97(m, 3H), 4.99(s, 1H), 1.76(s, 3H), 1.53-1.42(2s, 6H)．
実施例４：
４−(３−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(８６ｍｇ)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：Lux Cel-4(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ中で１.３ｍｇ／ｍＬ；注入量：３ｍＬ。カラムから溶出するピーク３および４を、一緒に合わせて、濃縮して、４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)(２７ｍｇ)を白色固体として得た。質量スペクトルおよびＮＭＲは、４つのジアステレオマー混合物のものと同じであった。
実施例５
４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](５０ｍｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)、３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体９](４８.６ｍｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１ｍＬ)、トルエン(１ｍＬ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.２１ｍＬ，０.４１８ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間窒素によりバブリングして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１１.７ｍｇ，１０.２μｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、９０℃で１６時間加熱して、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、１％トリエチルアミンを含有するＭｅＯＨ−ＤＣＭ(０〜５％のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる物質を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Axia C18 30 x 100 mm)を用いて更に精製して、ＭｅＣＮ−水(０.１％トリフルオロ酢酸を含有する)(２０〜１００％のグラジエント，１０分，３０ｍＬ／分)で処理した。適切な画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮して、４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(６ｍｇ，８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 571(M+H)＋. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 0.55(s, 1H), 8.13(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.78-7.38(m, 6H), 7.20-7.08(m, 1H), 3.90(s, 1.5H), 3.88(s, 1.5H), 1.65(s, 6H). 19F NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 121.34 ppm.
実施例６
４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](１４０ｍｇ，０.３５６ｍｍｏｌ)、(Ｚ)−４−((３−ブロモ−２−クロロフェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン[中間体８](１００ｍｇ，０.２７４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１５１ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ)、トルエン(３ｍＬ)およびＥｔＯＨ(３ｍＬ)の混合溶液を、５分間窒素によりバブリングして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(３２ｍｇ，０.０２７ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、９０℃で加熱して、次いで室温に冷却して、濃縮した。残留物を、水とＥｔＯＡｃとの層間に分配して、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(０.５％ＮＨ４ＯＨを含有する)(０〜１０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。これを、ＭｅＣＮ−水(ＴＦＡを含有)で溶出する分取ＨＰＬＣ(３０〜１００％のグラジエント)により更に精製した。生成物を含む画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮した。水性残留物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して、４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(５０ｍｇ，３２％収率)を、オフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 535, 537(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.20-8.16(m, 1H), 8.16(d, J=1.3 Hz, 0.5H), 8.12-8.08(m, 0.5H), 7.98(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90-7.86(m, 0.5H), 7.85-7.82(m, 1.5H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.48(br. s., 1H), 7.41-7.34(m, 1H), 7.13-6.99(m, 3H), 4.99(s, 0.5H), 4.99(s, 0.5H), 3.61(s, 1.5H), 3.59(s, 1.5H), 1.47(m, 6H).
実施例７
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](４２ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体６](４０ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(８.７ｍｇ，１０.７μｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(７０ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、圧力用反応バイアル内で７０℃にて加熱した。２時間後に、別の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２０ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)を加えて、加熱を６時間以上継続した。混合溶液を、室温に冷却して、濾過して、濾液の有機相を、分離して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(５４ｍｇ，８５％収率)を得た。質量スペクトル m/z 545(M-H2O+H)+, 585(M+Na)＋. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.55(s, 1H), 7.95(ddd, J=10.2, 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.63(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.38(dd, J=17.4, 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 4H), 7.10(dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 3.96(d, J=0.9 Hz, 3H), 3.92(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.88(s, 3H), 1.66(d, J=1.8 Hz, 6H).
実施例８
４−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](４０ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ)、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体７](３７ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(５.９ｍｇ，５.０７μｍｏｌ)および２Ｍ リン酸三カリウム水溶液(０.１０１ｍＬ，０.２０３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で１０時間加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、有機相を分離して、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ−水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有)(５〜９５％のグラジエント，２０ｍＬ／分)で溶出する分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、ＭｅＣＮ−水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有)(５〜９５％のグラジエント，２０ｍＬ／分)で溶出する分取ＨＰＬＣにより更に精製した(Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5μm)。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、４−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(１５ｍｇ，２７％収率)を得た。質量スペクトル m/z 533(M-H2O+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.42(1 H, s), 8.19(1 H, br. s.), 8.00(1 H, d, J=7.43 Hz), 7.74-7.90(3 H, m), 7.62(1 H, dd, J=9.41, 4.46 Hz), 7.43-7.53(3 H, m), 7.36(1 H, d, J=5.95 Hz), 6.98-7.11(3 H, m), 3.57-3.64(3 H, m), 1.74(3 H, s), 1.43-1.51(6 H, m)．
実施例９
４−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(５.０ｍＬ)および水(１.３ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](１００ｍｇ，０.２５４ｍｍｏｌ)，３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２１](１００ｍｇ，０.２６６ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１６５ｍｇ，０.５０７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(２０.７ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、４５℃で１７時間加熱した。加熱を、８０℃に２時間、次いで８５℃に１８時間、加熱時間を延ばした。混合溶液を、冷却して、濃縮して、ＤＭＦ−ＭｅＯＨに溶解して、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画物を合わせて、固体ＮａＨＣＯ３で処理して、懸濁水溶液へと濃縮した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させた。濾液を濃縮して、更なる沈殿物を得て、これを濾取し、水で洗い、乾燥させた。２つの沈殿物を合わせて、４−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(５９ｍｇ，４１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 545(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.16(br. s., 1H), 7.98(dd, J=7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.91(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=10.1 Hz, 1H), 7.58(ddd, J=9.1, 4.9, 2.3 Hz, 2H), 7.51-7.40(m, 3H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.04(s, 1H), 6.99(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.92-6.82(m, 1H), 5.98(dd, J=16.1, 7.9 Hz, 1H), 4.98-4.90(m, 1H), 1.79(d, J=4.0 Hz, 3H), 1.49-1.36(m, 6H).
実施例１０
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](２６.４ｍｇ，０.０６７ｍｍｏｌ)、２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１２](２２ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０７６ｍＬ，０.１５２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて５分間バブリングして、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(２.５ｍｇ，３.０５μｍｏｌ)で処理した。３０秒以上アルゴンによるバブリング後に、バイアルを密封して、混合溶液を９０℃で４時間攪拌した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機層をブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に８５％、９５％および１００％)で溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(１１.６ｍｇ，３４％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 531(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.53(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.45-7.33(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.15(dd, J=13.4, 7.9 Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 1H), 6.91-6.87(m, 1H), 5.84(d, J=2.2 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.55(s, 6H).
実施例１１
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(６−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(１.５ｍＬ)および水(０.３７５ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](４８ｍｇ，０.１２２ｍｍｏｌ)、２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１１](４０ｍｇ，０.１１１ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(７２ｍｇ，０.２２１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて３分間バブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(４.５ｍｇ，５.５４μｍｏｌ)で処理した。アルゴンによるバブリングを１分間継続させて、次いで混合溶液を４５℃で加熱した。３.５時間の後に、混合溶液を、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、順に水およびブラインで洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃで溶出して、純粋でない物質を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣにより更に精製した。適切な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(６−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(１７.７ｍｇ，２８％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル 549(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.53(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.28(dd, J=19.4, 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.41(dd, J=3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.13(dd, J=10.3, 7.7 Hz, 1H), 6.19(ddd, J=8.0, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.06(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.67(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.90-3.89(m, 3H), 1.89-1.88(m, 3H), 1.65-1.62(m, 6H).
実施例１２
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体４](８８ｍｇ，０.２２２ｍｍｏｌ)、２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−メトキシ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１０](７３ｍｇ，０.２０２ｍｍｏｌ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.２５２ｍＬ，０.５０５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温でアルゴンにて５分間バブリングした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(８.２ｍｇ，１０.１μｍｏｌ)を加えて、窒素でのバブリングを、更に３０秒間継続して、混合溶液を９０℃で加熱した。４時間後に、冷却した混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色味を帯びた固体を得た。これを、超音波処理に付しながらＭｅＯＨで磨砕して、濾取して、乾燥させて、７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)を、淡黄褐色の固体(２９.７ｍｇ，２５％収率)を得た。質量スペクトル 549(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(s, 1H), 8.15(br. s., 1H), 7.98(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.34(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-6.98(m, 3H), 6.71(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60-6.54(m, 1H), 5.93(s, 1H), 4.97(s, 1H), 3.91(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.48-1.43(m, 6H).
実施例１３
４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(１.５ｍＬ)および水(０.３７５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した](２３.１ｍｇ，０.０６７ｍｍｏｌ)、５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(２５ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)[中間体１３]およびＣｓ２ＣＯ３(３９.５ｍｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて３分間バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(２.５ｍｇ，３.０３μｍｏｌ)で処理して、１分間バブリングを継続した。混合溶液を、４５℃で３.５時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、ＭｅＣＮ−水(０.１％ ＴＦＡを含有する)(３０〜９０％のグラジエント，３０ｍＬ／分)を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して(Luna Axia C18 30x100mm, 5 μm)、４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(１４ｍｇ，３９％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル 553(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.54(d, J=5.9 Hz, 1H), 8.30(ddt, J=19.6, 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.13(dd, J=12.1, 7.7 Hz, 1H), 6.37(td, J=7.3, 5.1 Hz, 1H), 6.32(d, J=3.1 Hz, 1H), 1.89(s, 3H), 1.65-1.63(m, 6H).
実施例１４および１５
４−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１４)および
４−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１５)
Figure 0006353530
４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)[実施例１３]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：第１の通過：カラム：Lux Cellulose-3(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：１４０ｍＬ／分，１００バール，３５℃にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)；試料調整：ＭｅＯＨ中で１３ｍｇ／ｍＬ；注入量：４.５ｍＬ；第２の通過：カラム：CHIRALCEL(登録商標) AS(2 x 50 cm, 10 μm)；移動相：１２０ｍＬ／分，１００バール，３５℃にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(５５：４５)。
カラムから溶出する第１および第３ピークを合わせて、４−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例１４]の２つの相互変換するジアステレオマー混合物を得た。質量スペクトル m/z 553(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.39(d, J=3.7 Hz, 1H), 8.34-8.21(m, 1H), 8.16(br. s., 1H), 7.99(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.60(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.53-7.41(m, 3H), 7.35(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.09-6.94(m, 3H), 6.57(td, J=7.3, 3.6 Hz, 1H), 6.00(d, J=18.9 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 1.75(m, 3H), 1.46(m, 6H).
カラムから溶出する第２および第４ピークを合わせて、４−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例１５]の、２つの別の相互変換するジアステレオマー混合物を得た。質量スペクトル m/z 553(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.39(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.36-8.21(m, 1H), 8.16(br. s., 1H), 7.99(dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.60(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.54-7.41(m, 3H), 7.35(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08-6.94(m, 3H), 6.57(td, J=7.3, 3.6 Hz, 1H), 6.00(d, J=18.7 Hz, 1H), 4.97(d, J=0.9 Hz, 1H), 1.75(m, 3H), 1.46(m, 6H).
実施例１５の別の合成法
４−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(３.０ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した](０.１６ｇ，０.４６１ｍｍｏｌ)、５−クロロ−２−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(単一のエナンチオマー)[中間体１５](０.２０９ｇ，０.５０７ｍｍｏｌ)および３Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.３８４ｍＬ，１.１５ｍｍｏｌ)溶液を、アルゴンにて５分間バブリングした。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(１５ｍｇ，２３μｍｏｌ)で処理して、バブリングを３０秒継続した。反応容器を密封して、アルゴンによる排気と充填を３サイクル行なった。混合溶液を室温にて終夜攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、１／４のスケールで行なった同一の反応由来のものと合わせて、クロマトグラフィーにより精製して、４−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)(１５４ｍｇ，４８％収率)を黄色の固体として得た。
実施例１６
４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−ピバルアミド−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２.５ｍＬ)および水(０.６２５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−ピバルアミド−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，実施例５７−５１に記述された方法に従って合成した](０.０６２ｇ，０.１６０ｍｍｏｌ)、５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１３](０.０５５ｇ，０.１３３ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.０８７ｇ，０.２６７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素で２分間バブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(５.４ｍｇ，６.６６μｍｏｌ)で処理した。バブリングを３０秒間続けて、次いで混合溶液を、６０℃で５時間加熱して、終夜室温にて攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−ピバルアミド−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(３８ｍｇ，４２％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 594(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.42(d, J=9.0 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 8.29-8.22(m, 1H), 8.15(br. s., 1H), 8.09(dd, J=15.5, 1.7 Hz, 1H), 7.96(dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.54-7.36(m, 4H), 7.02(s, 3H), 6.57(dt, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 5.99(d, J=6.2 Hz, 1H), 1.73(d, J=3.1 Hz, 3H), 1.24(d, J=1.1 Hz, 9H).
実施例１７
４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(１.５ｍＬ)および水(０.３７５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２５](３１.１ｍｇ，０.０９３ｍｍｏｌ)、５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１３](３５ｍｇ，０.０８５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(５５.３ｍｇ，０.１７０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて３分間バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(３.５ｍｇ，４.２４μｍｏｌ)で処理して、バブリングを１分間継続した。混合溶液を、４５℃で５時間加熱して、室温へ冷却した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機層を、ブラインで洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル(２４ｇ，その後１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(９.７ｍｇ，２０％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 539(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.53-11.51(m, 1H), 8.33-8.28(m, 1H), 8.19(br. s., 1H), 8.05-8.00(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.54-7.42(m, 5H), 7.38(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 6.85(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.61-6.53(m, 2H), 5.97(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.29(s, 3H).
実施例１８
４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ジオキサン(２.０ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２５](０.０５ｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１８](０.０６５ｇ，０.１６５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.０９８ｇ，０.３００ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて２分間バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(６.１ｍｇ，７.５０μｍｏｌ)で処理して、３０秒以上アルゴンにてバブリングして、次いで６時間５０℃で加熱した。冷却混合溶液を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨで希釈して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(８０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(０.０４８１ｇ，５７％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 523(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.51(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.19(br. s., 1H), 8.16-8.06(m, 2H), 8.02(dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.67(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.55-7.42(m, 5H), 7.38(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.7 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85(ddd, J=8.2, 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.60-6.52(m, 1H), 5.86(d, J=15.0 Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 3.29(d, J=1.1 Hz, 3H).
実施例１９
４−(３−(４−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(１.５ｍＬ)および水(０.３７５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した](０.０３４ｇ，０.０９７ｍｍｏｌ)、４−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１６](０.０３５ｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.０５８ｇ，０.１７７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて３分間バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(３.６ｍｇ，４.４２μｍｏｌ)で処理して、１分間以上アルゴンでバブリングして、４５℃で加熱した。５時間後に、冷却した混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、合わせて、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との層間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、４−(３−(４−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(０.０１０９ｇ，２２％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 537(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.39(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27-8.13(m, 2H), 7.99(dd, J=7.8, 2.3 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.55-7.43(m, 3H), 7.40-7.26(m, 2H), 7.07-6.94(m, 3H), 6.64-6.55(m, 1H), 4.97(d, J=4.8 Hz, 1H), 1.75(d, J=1.3 Hz, 3H), 1.48-1.43(m, 6H).
実施例２０
４−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２.０ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した](０.０４０ｇ，０.１１５ｍｍｏｌ)、６−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオン[中間体１７](０.０４ｇ，０.１０４ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.０６８ｇ，０.２０８ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて３分間バブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(４.３ｍｇ，５.２０μｍｏｌ)で処理した。バブリングを３０秒以上続けて、次いで混合溶液を５０℃で５時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機層をブラインで洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(０.０３２ｇ，５６％収率)を、赤味を帯びた固体として得た。質量スペクトル m/z 525(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.16(br. s., 1H), 7.98(dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75-7.64(m, 1H), 7.51-7.39(m, 3H), 7.33(dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.07-6.92(m, 4H), 6.29(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 1.75-1.73(m, 3H), 1.47-1.43(m, 6H).
実施例２１
４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
ＴＨＦ(２.０ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した](０.０４８ｇ，０.１３９ｍｍｏｌ)、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体１８](０.０５０ｇ，０.１２６ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.０８２ｇ，０.２５２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素で２分間バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(５.２ｍｇ，６.３１μｍｏｌ)で処理して、バブリングを３０秒間続けて、バイアルを密封した。混合溶液を、５０℃で５時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)(０.０３７５ｇ，５４％収率)を、黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 537(M+H)＋. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(d, J=4.6 Hz, 1H), 8.21-8.03(m, 2H), 7.98(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.86-7.78(m, 1H), 7.54-7.39(m, 3H), 7.35(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.9 Hz, 1H), 7.09-6.92(m, 3H), 6.61-6.50(m, 1H), 5.86(d, J=19.4 Hz, 1H), 4.96(d, J=1.8 Hz, 1H), 1.74(d, J=2.6 Hz, 3H), 1.45(d, J=4.6 Hz, 6H).
実施例２２および２３
４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのジアステレオマー混合物)[実施例２１]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：第１の通過：カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：１５０ｍＬ／分，１００バール，４０℃でＣＯ２−ＭｅＯＨ(５０：５０)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(１：１)中で７ｍｇ／ｍＬ(ＤＭＳＯを加えて)；注入量：２ｍＬ；第２の通過：カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD-H(3 x 25 cm, 5 μm)；移動相：１２０ｍＬ／分，１００バール，３５℃でＣＯ２−ＭｅＯＨ(５０：５０)；試料調整：ＭｅＯＨ−クロロホルム(３：１)中の３.７ｍｇ／ｍＬ；注入量：４ｍＬ．
カラムから溶出する第１および第２のピークを合わせて、４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２２]の２つの相互変換するジアステレオマー混合物を得た。
質量スペクトル m/z 519(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.42-11.36(m, 1H), 8.20-8.06(m, 2H), 7.99(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.54-7.41(m, 3H), 7.35(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.7 Hz, 1H), 7.09-6.94(m, 3H), 6.61-6.51(m, 1H), 5.87(d, J=19.6 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 1.75(s, 3H), 1.48-1.42(m, 6H).
カラムから溶出する第３および第４のピークを合わせて、４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２３]の２つの相互変換するジアステレオマーの別の混合物を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 519(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.41-11.37(m, 1H), 8.21-8.06(m, 2H), 8.02-7.96(m, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.54-7.41(m, 3H), 7.35(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.6 Hz, 1H), 7.08-6.95(m, 3H), 6.60-6.52(m, 1H), 5.87(d, J=19.6 Hz, 1H), 4.99-4.95(m, 1H), 1.78-1.73(m, 3H), 1.48-1.43(m, 6H).
実施例２２の別の合成法：
実施例１５の別の合成方法を用いて、４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した]および５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(単一のエナンチオマー)[中間体１９]を、黄色の固体として４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)に変換した。
実施例２３の別の合成法：
実施例１５の別の合成法を用いて、４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体７３−２に記述された方法に従って合成した]および５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(単一のエナンチオマー)[中間体２０]を、黄色の固体として４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)に変換した。
実施例２４
４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
バイアル内のＴＨＦ(１.２５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２２](４５ｍｇ，０.１２５ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体３](６１ｍｇ，０.１４９ｍｍｏｌ)および２.０Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.１８７ｍＬ，０.３７４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、超音波水浴内で回転させながらアルゴンにて１分間バブリングした。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(５.１ｍｇ，６.２３μｍｏｌ)で処理して、バイアルを密封し、４５℃で加熱した。１５.２５時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、アセトニトリル内で超音波処理して、上清を濾過して、ＭｅＣＮ−水(０.１％ＴＦＡを含有する(１０〜１００％のグラジエント)で溶出する分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia C18)により精製した。生成物を含む画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮して、懸濁水溶液を得た。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させて、４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのジアステレオマーの混合物)(４９.４ｍｇ，６７％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+．1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.05(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(ddd, J=14.3, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.02(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 2H), 3.85(2d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.92(2s, 3H), 1.76(2s, 3H), 1.61(s, 6H).
実施例２５
４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のジアステレオマー)
Figure 0006353530
４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのジアステレオマーの混合物)[実施例２４](４２.７ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分割した：カラム：Regis WHELK-O(登録商標) R,R(3 x 25, 5μm)；移動相：８５ｍＬ／分，１００バールにてＣＯ２−ＭｅＯＨ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ(９：１)中で１０.７ｍｇ／ｍＬ；注入量：０.５０ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークを濃縮して、単一のジアステレオマー[４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドであると考えられる](１３.０ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。キラル純度が８９％であることが分かった。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.04(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.90(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.05-6.97(m, 2H), 3.85(d, J=7.9 Hz, 3H), 1.91(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.61(s, 6H).
実施例２６
４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
バイアル内のＴＨＦ(１ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２３](３０ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体３](４０.９ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)および２.０Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(１２５μＬ，０.２４９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、超音波処理しながらアルゴンにて１分間バブリングした。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(３.４ｍｇ，４.１５μｍｏｌ)で処理して、管を密封して、４５℃で加熱した。１５.２５時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ中で超音波処理して、上清を濾過して、ＭｅＣＮ−水(０.１％ ＴＦＡを含有する(１０〜１００％のグラジエント))で溶出する分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia C18 30 x 100 mm)により精製した。適切な画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮して、懸濁水溶液を得る。沈殿物を、濾取して、水で洗い、真空下にて乾燥させて、４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つの相互変換するジアステレオマー混合物)(３３ｍｇ，７０％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.08(dd, J=17.3, 7.6 Hz, 1H), 7.98(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62(dd, J=14.1, 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.50(m, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.23(dd, J=12.5, 8.6 Hz, 1H), 7.11(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.88(dd, J=10.5, 7.8 Hz, 3H), 2.85(s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.71(d, J=2.0 Hz, 6H).
実施例２７
４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのジアステレオマー混合物)
Figure 0006353530
バイアル内でＴＨＦ(１.２５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２２](４５ｍｇ，０.１２５ｍｍｏｌ)，８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２４](６２ｍｇ，０.１４９ｍｍｏｌ)および２.０Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.１８７ｍＬ，０.３７４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、超音波処理しながらアルゴンで１分間バブリングした。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(５.１ｍｇ，６.２３μｍｏｌ)で処理して、管を密封して、４５℃で加熱した。１６.５時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ中で超音波処理に付して、濾過し、ＭｅＣＮ−水(０.１％ ＴＦＡを含有する)(１０〜１００％のグラジエント)で溶出する分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia C18 30 x 100 mm)により精製した。生成物を含む画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、懸濁水溶液へと濃縮した。沈殿物を、濾過により回収して、水で濯ぎ、真空乾燥して、４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのジアステレオマー混合物)(４１.０ｍｇ，５７％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 550(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.05(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(ddd, J=14.3, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.02(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 2H), 1.92(2s, 3H), 1.76(2s, 3H), 1.61(s, 6H).
表２の化合物を、記載の中間体を用いて上記した方法と同様の方法により製造するか、あるいは記載の方法と類似した方法または当業者が利用可能な方法により製造した。
表２
Figure 0006353530
Figure 0006353530
比較例３４
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(２−メチル−３−(４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
Figure 0006353530
比較例３４は、米国特許第８,０８４,６２０号に実施例７６〜１５として開示されており、そこに記載の方法に従って製造された。
比較例３５
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−４−(２−メチル−３−(４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−カルボキサミド
Figure 0006353530
比較例３５は、ＷＯ２０１１／１５９８５７に実施例３８として開示されており、そこに記載の方法に従って製造された。
生物学的アッセイ
ヒト組み換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ底３８４ウェルプレートに、試験化合物、ヒト組み換えＢｔｋ(１ｎＭ、ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標）株式会社)、蛍光標識ペプチド(１.５μＭ)、ＡＴＰ(２０μＭ)、およびアッセイ緩衝液[２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０１５％ Brij 35界面活性剤および４ｍＭ ＤＴＴ／１.６％ ＤＭＳＯ溶液]を加えて、最終体積を３０μＬとした。室温で６０分間インキュベートした後、各サンプルにＥＤＴＡ(４５μｌ、３５ｍＭ)を加えて反応を終了させた。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化産物の電気泳動分離によって、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper，Hopkinton，MA)で分析した。阻害データを、１００％阻害として酵素を欠く対照反応および０％阻害として阻害剤を欠く対照反応と比較して算出した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度(ＩＣ５０)を算出した。化合物を、ＤＭＳＯ溶液に１０ｍＭにて溶解し、１１種の濃度で評価した。
ラモスＦＬＩＰＲアッセイ
ＲＰＭＩ(フェノールレッドを欠く)(インビトロゲン１１８３５−０３０)および５０ｍＭのＨＥＰＥＳ(インビトロゲン１５６３０−１３０)[０.１％ ＢＳＡ(シグマＡ８５７７)を含有する]中で２×１０６細胞／ｍｌ密度のラモスＲＡ１Ｂ細胞(ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９６)を、１.５容量のカルシウムローディングバッファー(プロベネシド高感度アッセイのためのＢＤバルクキット、＃６４０１７７)に加えて、暗所にて室温で１時間インキュベートした。色素染色した(Dye−loaded)細胞を、ペレットとして沈降させ(ベックマンＧＳ−ＣＫＲ、１２００ｒｐｍ、室温、５分)、室温で、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０％ＦＢＳとともに、ＲＰＭＩ(フェノールレッドを欠く)中に再懸濁して、密度を１×１０６細胞／ｍｌとした。１５０μｌ アリコート(１５０,０００／ウェル)を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルのアッセイプレート(ＢＤ３５４６４０)に播種し、遠心分離を短時間行なった(ベックマンＧＳ−ＣＫＲ８００ｒｐｍ、止めることなく５分間)。次いで、０.４％ ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ(フェノールレッドを欠く)、ＨＥＰＥＳ(５０ｍＭ)、１０％ ＦＢＳ中に希釈した化合物希釈物(５０μl)をウェルに加えて、プレートを、暗所にて室温で１時間インキュベートした。上記と同様にアッセイプレートを、遠心分離を短時間行なった後に、カルシウムレベルを測定した。
ＦＬＩＰＲ１(Molecular Devices)を用いて、ヤギ抗−ヒトＩｇＭ(Invitrogen AHI0601)を２.５μｇ／ｍＬまで加えることにより細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を１８０秒間測定し、阻害パーセント率を、刺激単独の存在下で観測される最大カルシウムレベルと比較して決定した。
Ｊａｋ２チロシンキナーゼアッセイ
Ｊａｋ２チロシンキナーゼに対して活性を有する化合物は、臨床試験においてヒト患者の血小板減少症、貧血および好中球減少症の病因となることが観察されている(例えば、Pardanani，A.，Leukemia，26：1449-1451(2012)を参照されたい)。Ｊａｋ２シグナル伝達は、ＥＰＯおよびＴＰＯを介しておこり、各々赤血球および血小板増殖を制御している。従って、Ｊａｋ２チロシンキナーゼを阻害することにより、臨床における副作用へと至る可能性がある。Ｊａｋ２チロシンキナーゼの阻害に関連があるオフターゲットの副作用を最小とするために、Ｊａｋ２チロシンキナーゼよりも改善された選択性を有するＢｔｋ阻害剤が望まれている。
アッセイを、Ｖ底３８４ウェルプレート中で行った。最終アッセイ体積は３０μｌであり、これは１５μｌの酵素および基質(蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ)ならびに試験化合物/アッセイ緩衝液[１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，２５ｍＭ β−グリセロールリン酸塩，０.０１５％ Brij 35界面活性剤および４ｍＭ ＤＴＴ]の添加により調製された。この反応を、Ｊａｋ２チロシンキナーゼを基質および試験化合物と合わせることにより開始した。反応混合物を、室温で６０分間インキュベーションして、３５ｍＭのＥＤＴＡ(４５μｌ)を各試料に加えることにより停止させた。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化生成物を電気泳動的に分離することにより、Caliper LABCHIP(登録商標) 3000で分析した。１００％阻害としての酵素不含対照反応と、０％阻害としてのビヒクルのみの反応とを比較することにより阻害データを算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが３０μＭ；Ｊａｋ２蛍光ペプチドが１.５μＭ；Ｊａｋ２が１ｎＭ；およびＤＭＳＯが１.６％であった。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度(ＩＣ50)を決定した。化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に１０ｍＭにて溶かし、１１種類の濃度でそれぞれ２回評価した。ＩＣ50値を非線形回帰分析により導き出した。
Ｂ細胞上でのＢＣＲ刺激性のＣＤ６９発現の全血アッセイ
全血アッセイにおける、ヒトＢ細胞上のＣＤ６９発現を抑制するＢｔｋ阻害化合物の効力は、臨床において有効用量を予測するため、かつ副作用の可能性を最小とするために有用である。全血ＣＤ６９発現アッセイにおいて活性が高いＢｔｋ阻害化合物は、活性が低い化合物よりも、必要な用量は少なく、望ましくない副作用を起こしにくいと考えられる(Uetrecht，Chem. Res. Toxicol.，12：387-395(1999)；Nakayama，Drug Metabolism and Disposition，37(9)：1970-1977(2009)；Sakatis，Chem. Res. Toxicol.(2012))。
ＢＣＲにより刺激されたＢ細胞を測定するために、ＡＣＤ−Ａのヒト全血を、種々の濃度の試験化合物で処理して、３７℃で１８時間攪拌しながらAffiniPure Ｆ(ａｂ')２フラグメントのヤギ抗ヒトＩｇＭ(Jackson 109-006-1299−内毒素不含)(３０μｇ／ｍＬ)およびヒトＩＬ−４(PeproTech 200-04)(１０ｎｇ／ｍＬ)で刺激した。この細胞を、ヒトγグロブリン(Jackson 009-000-002)にてブロッキングして、ＦＩＴＣ−コンジュゲートマウス抗ヒトＣＤ２０(BD Pharmingen 555622)およびＰＥ−コンジュゲートマウス抗ヒトＣＤ６９ モノクローナル抗体(BD Pharmingen 555531)を用いて染色して、分解し、固定して洗った。ＦＡＣＳ分析により測定したように、ＣＤ２０−ポジティブＢ細胞集団のゲーティング後に、ＣＤ６９発現の量を平均蛍光強度(ＭＦＩ)により定量した。
Ｂ細胞上でのＢＣＲ刺激性のＣＤ６９発現の全血アッセイにおいて、Ｂｔｋ阻害化合物の高い効力は、低いＣＤ６９ ＩＣ５０値により表される。
Figure 0006353530
実施例１〜３３により例示されたような本発明の化合物は、米国特許第８，０８４，６２０号およびＷＯ２０１１／１５９８５７各々に開示された比較例３４および３５と比較して、有利であることを見出した。本発明の化合物は、Ｊａｋ２阻害活性よりも高いＢｔｋ阻害活性およびＢｔｋ阻害活性の改善されたキナーゼ選択性を併せ持つ驚くべき利点を有している。表３に示したように、報告した試験において、実施例１〜３３は、Ｊａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比により特徴づけられるとおり、Ｊａｋ２阻害活性を超えるＢｔｋ阻害活性およびＢｔｋ阻害活性の改善されたキナーゼ選択性を併せ持つ驚くべき利点を示す。Ｊａｋ２キナーゼよりもＢｔｋキナーゼに対する高い選択性は、Ｊａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比としてより大きな値によって示される。実施例１〜３３は、６ｎＭ未満のＢｔｋ ＩＣ５０値を有し、かつ１５０以上のＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比を有する。これに対し、比較例３４および３５は、２.６〜６.９ｎＭのＢｔｋ ＩＣ５０値を有し、また各々９２および２９というＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比を有した。
さらに、実施例１〜３３に例示されるような、本発明の化合物は、比較例３４と比べて、全血ＢＣＲにより刺激されるＣＤ６９発現アッセイにおける効力も改善した。表３に示したとおり、報告した試験において、実施例１〜３３は、Ｂｔｋ阻害活性の効力、Ｊａｋ２阻害活性よりも高いＢｔｋ阻害活性の改善されたキナーゼ選択性および全血ＢＣＲにより刺激されたＣＤ６９発現アッセイにおいて改善された効力を併せ持つ驚くべき利点を示す。実施例１〜３３は、６ｎＭ未満のＢｔｋ ＩＣ５０値、１５０以上のＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比ならびに２５０ｎＭ以下のＣＤ６９ ＩＣ５０値を有した。これに対して、比較例３４は、２.６ｎＭのＢｔｋ ＩＣ５０値、９２のＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比ならびに６５０ｎＭのＣＤ６９ ＩＣ５０値を有した。
Figure 0006353530
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Figure 0006353530

Claims (10)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0006353530
    ［式中、Ｑは、
    Figure 0006353530
     であり；
    Ｒ１は、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｎ(ＣＨ３)２または−ＣＨ２Ｒｄであり；
    Ｒ２は、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒａは、Ｈ、−ＣＨ３ または−ＣＤ ３ であり；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
    Ｒｃは、ＨまたはＦであり；および
    Ｒｄは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３または
    Figure 0006353530
     である］
    の化合物またはその塩。
  2. Ｑが、
    Figure 0006353530
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒａが−ＣＨ３ または−ＣＤ ３ であり；
    ＲｂがＦ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；および
    ＲｃがＦである、
    請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｑが、
    Figure 0006353530
     であり；および
    Ｒ１がＣ(ＣＨ３)２ＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｑが、
    Figure 0006353530
     であり；
    Ｒ２が−ＣＨ３であり；および
    Ｒ３がＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  7. ４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１および２)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４)；４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(５)；４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(６)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(７)；４−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(８)；４−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１０)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(６−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１１)；７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１２)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１３)；４−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１４)；４−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１５)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−ピバルアミド−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１６)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１７)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１８)；４−(３−(４−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１９)；４−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾール［３,２−ｃ］ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２０)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２１)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２２および２３)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２４)；４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２５)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２６)；４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２７)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(ヒドロキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２８)；７−(ジメチルアミノ)−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２９)；７−(アセトアミドメチル)−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３０)；４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(ピロリジン−１−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３１)；４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド［１,２−ｃ］ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(メトキシメチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３２)；８−フルオロ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３３)；およびその塩、
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、および医薬的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
  9. 自己免疫疾患または慢性の炎症性疾患を治療するための、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 自己免疫疾患または慢性の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20171239A1 (es) 2014-10-24 2017-08-24 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol
BR112017007563A2 (pt) 2014-10-24 2017-12-19 Bristol Myers Squibb Co compostos atropisômeros tricíclicos
CN110511209B (zh) 2014-10-24 2022-07-05 百时美施贵宝公司 可用作激酶抑制剂的吲哚甲酰胺化合物
CN105802100A (zh) * 2016-04-22 2016-07-27 宁波硫华聚合物有限公司 橡胶促进剂粘合剂六甲氧基甲基蜜胺预分散母胶粒及其制备方法
CN105694150A (zh) * 2016-04-25 2016-06-22 无锡智谷锐拓技术服务有限公司 一种耐油橡胶
CN105670057A (zh) * 2016-04-25 2016-06-15 无锡智谷锐拓技术服务有限公司 一种耐油橡胶的制备方法
CN106084903A (zh) * 2016-06-02 2016-11-09 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电缆外部涂覆的水性防火涂料的制备方法
CN105907150A (zh) * 2016-06-02 2016-08-31 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电缆涂料用阻燃剂
CN106045972B (zh) * 2016-06-03 2018-11-16 中山大学 咔唑-利凡斯的明二联体及其药物组合物和应用
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN115232061B (zh) * 2021-09-18 2024-01-30 山西紫罗蓝新材料科技有限公司 一种3-硝基-9-乙基咔唑粗产物的提取工艺

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
MX2007005643A (es) 2004-11-10 2008-03-13 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.
NZ555809A (en) 2004-12-17 2010-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
MX2007011041A (es) 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
AU2006316322B2 (en) 2005-11-22 2011-08-25 Merck Canada Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
EP2068849A2 (en) 2006-09-11 2009-06-17 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US8263648B2 (en) 2006-09-11 2012-09-11 Mylan Laboratories Ltd. Diebenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
JP5489296B2 (ja) 2007-12-13 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
DK2247558T4 (da) 2008-02-14 2024-07-29 Lilly Co Eli Nye billeddannelsesmidler til detektering af neurologisk dysfunktion
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
AU2009272838B2 (en) * 2008-07-18 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylimidazopyrazines
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
KR20110098827A (ko) * 2008-12-19 2011-09-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
JP5902704B2 (ja) 2010-11-15 2016-04-13 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド Ｈｉｖ複製の阻害剤
SG194728A1 (en) 2011-05-17 2013-12-30 Hoffmann La Roche Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
UY35625A (es) 2013-06-25 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos como inhibidores de quinasa

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