JP5474831B2 - 生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置およびその作成方法 - Google Patents

Description

本発明は、管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置に関し、特に管腔内、例えば血管を介して体内に挿入されて、治療のために生物学的生理活性物質を局所的に放出する装置に関する。

薬剤溶出ステントは、血管狭窄等の治療に広く用いられている。薬剤溶出ステントは、血管の狭窄部を拡張するとともに、さらにまた再狭窄を予防する微量の薬剤を放出し、この目的のためにステントは薬剤により被覆された表面を有する。しかしながら、薬剤溶出ステントは遅発性血栓症を引き起こすことが知られており、このようなステントを埋め込まれた患者は、二剤を併用しての抗血小板療法を長期間にわたって受けなければならない。また、最近は、より軽度の非狭窄性血管に形成されるバルネラブルプラークが、突然死及び血管の完全閉塞の原因として注目を集めている。バルネラブルプラークは、狭窄性ではないため、ステントを用いる治療は適切ではなく、カテーテルによる局所的な治療薬の投与が研究されてきたが、薬剤放出期間が短いこと、薬剤が血流中に失われてしまうこと、カテーテルを患者の体内に導入していくときの外傷とにより、所望の効果が得られないという点で問題がある。この処理では薬剤を患者の体内に放出する際、その薬剤が血流中に失われてしまうことになる。

「生体分子及びナノ粒子の電気化学的計画性放出（Electrochemically Programmed Release of Biomolecules and Nanoparticles）」、ナノレターズ（Nano Letters）、ＡＣＳ、第６巻、第６号、ｐｐ．１２５０〜１２５２（２００６年）

本出願のひとつの実施形態によれば、管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置であって、管腔に挿入するために長尺化された挿入部材と；該挿入部材の遠位部分に形成されるとともに半径方向に拡張可能である拡張部材と；該拡張部材の外側表面の少なくとも一部分上の極度に薄い金（Ａｕ）からなる層とからなり、該外側表面の少なくとも一部分に、生物学的生理活性物質からなる物質がＳＨ基とＡｕ層との共有結合（Ａｕ−Ｓ−）を介して結合され、該層に電気的に接続される電極と、該電極に接続されて挿入部材の近位側に延在する電線とを更に有し、拡張部材が拡張され、かつ管腔内表面に密着した状態での電線への通電によるＡｕ−Ｓ共有結合の切断の結果として、共有結合により結合された物質が放出される管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供するものである。

１つの実施形態において、管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置であって、管腔に挿入するために長尺化された挿入部材と；該挿入部材の遠位側に形成されるとともに半径方向に拡張可能である拡張部材と；該拡張部材の外側表面の少なくとも一部分上の極度に薄い金（Ａｕ）からなる層と、該外側表面の少なくとも一部分にＳＨ基とＡｕ層との共有結合（Ａｕ−Ｓ−）を介して結合される生物学的生理活性物質からなる物質と；該層に電気的に接続される電極と；該電極に接続されて挿入部材の近位側に延在する電線とからなり、拡張部材が拡張され、かつ管腔内表面に密着した状態での電線への通電によるＡｕ−Ｓ共有結合の切断の結果として、共有結合により結合された物質が放出される管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供するものである。また他の実施形態において、生物学的生理活性物質は、薬剤と細胞と遺伝子とたんぱく質との少なくとも１つである、上記の実施形態に従った管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供する。１つの形態において、生物学的生理活性物質が、拡張部材の該表面上において生分解性材料と共にナノ粒子又は微粒子状態で存在する、上記に従った管腔局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供する。１つの形態においては、生物学的生理活性物質が、拡張部材の外側表面上において非生分解性材料と共に微粒子状態で存在する、上記に従った管腔局所生物学的生理活性物質輸送装置。また他の形態において、拡張部材がバルーンである、上記の実施形態に従った管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供する。また他の形態において、拡張部材は、形状記憶合金からなる、上記の実施形態に従った管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置。また他の形態において、拡張部材は、生物学的生理活性物質の放出後に収縮可能であり、かつ生物学的生理活性物質の放出後に収縮可能かつ体内から取り出されうる、上記の実施形態に従った管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置。

１つの実施形態において、生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置において、近位端及び遠位端と内側表面及び外側表面とを含む拡張部材であって、拡張部材の外側表面の一部分が金表面層を用いて被覆された拡張部材と；生理活性物質を含む生分解性基体であって、金表面層に金−硫黄（Ａｕ−Ｓ−）結合により共有結合される生分解性基体と；第１の端部と第２の端部とを有する導線であって、第１の端部は金表面層に接続され、金表面層に電流を通すように構成される導線とからなり；生理活性物質を含む基体の制御送達及び放出は、電流還元及びＡｕ−Ｓ結合の切断によって開始される管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供する。ある一定の形態において、基体は、非生分解性である。
また他の実施形態において、生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置において：近位端と遠位端とを有する長尺挿入部材と；近位端及び遠位端と内側表面及び外側表面とを含む拡張部材であって、長尺挿入部材の遠位端に取り付けられ、拡張部材の外側表面の一部分が金表面層を用いて被覆された拡張部材と；生理活性物質を含む生分解性基体であって、金表面層に金−硫黄（Ａｕ−Ｓ−）結合により共有結合された生分解性基体と；第１の端部と第２の端部とを有する導線であって、第１の端部は金表面層に接続され、金表面層に電流を通すように構成される導線とからなり；生理活性物質を含む基体の制御送達及び放出は、電流還元及びＡｕ−Ｓ結合の切断によって開始される管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供する。

また他の実施形態において、管腔内表面への生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置において：近位端と遠位端とを有する長尺挿入部材と；近位端及び遠位端と内側表面及び外側表面とを含む拡張部材であって、長尺挿入部材の遠位端に取り付けられ、拡張部材の外側表面の一部分が金表面層を用いて被覆された拡張部材と；生理活性物質を含む生分解性基体であって、金表面層に金−硫黄（Ａｕ−Ｓ−）結合により共有結合された生分解性基体と；第１の端部と第２の端部とを有する第１の導線であって、第１の端部は金表面層に接続され、金表面層に電流を通すように構成される第１の導線と；第１の端部と第２の端部とを有する第２の導線であって、第１の端部は対電極に接続され、対電極に電流を通すように構成される第２の導線と；生理活性物質を含む基体の制御送達及び放出は、拡張部材が管腔内表面に直接接触しているときに開始されるとともに、電流還元及びＡｕ−Ｓ結合の切断によって開始される管腔内表面への管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置を提供する。１つの形態において、金表面層は、拡張部材が拡張されているときに管腔内表面に直接接触する拡張部材部分上のみに配置され；対電極の少なくとも一部分は、拡張部材が拡張されているときに管腔内表面と直接接触しない部分上に配置され；第１の導線の第２の端部は近位側において陽極に接続され；第２の電極の第２の端部は近位側において陰極に接続され、生理活性物質を含む基体の制御送達及び放出は、拡張部材が管腔内表面に直接接触しているときに開始されるとともに、装置の近位側からの電流還元及びＡｕ−Ｓ結合の切断によって開始される。
上記の装置のまた他の形態において、拡張部材は、冠動脈スキャフォールド又はバルーンである。また他の形態において、冠動脈スキャフォールド又はバルーンの外側表面は、金表面層を用いて被覆される。また他の形態において、バルーン上の対電極本体は、バルーンが拡張されているときに管腔内表面に直接接触しないバルーンの近位側コーン部に配置される。また他の形態において、バルーン上の金表面層及び対電極に接続される導線の接合部は、長尺挿入部材の外側軸材料又は外側軸材料と混和性の材料により覆われる。また他の形態において、対電極は、長尺挿入部材の遠位部分に配置される。さらに他の形態において、少なくとも１つの絶縁層が、長尺挿入部材の近位側から遠位側まで形成されて、第１の導線を第２の導線から分離させる。上記の装置のまた他の形態において、拡張部材上の金表面層の表面積／対電極の全表面積の比は、１未満である。上記の装置の特定の形態において、拡張部材は、冠動脈スキャフォールド又はバルーンである。また他の形態において、冠動脈スキャフォールド又はバルーンの外側表面は、金表面層を用いて被覆される。さらに他の形態において、拡張部材はバルーンであり、金表面層のいかなる部分もバルーンの折畳み線上に存在しない。装置のまた他の形態において、金表面層の表面積は、管腔内表面に接触する拡張部材の表面積の少なくとも約２０％よりも大きい。上記の特定の形態において、生分解性基体の表面積は、金表面層の表面積の少なくとも約２０％よりも大きい。装置のさらに他の形態において、装置は、さらに、第１の端部と第２の端部とを有する第２の導線であって、第１の端部が対電極に接続される第２の導線を含む。さらに別の形態において、対電極の一部分は、体液に直接接触する。装置のさらに他の形態において、金表面層と対電極との間における最短距離は、０．０１ｍｍ〜１００ｍｍである。また他の形態において、第１及び第２の導線は、絶縁層により覆われる。特定の形態において、冠動脈スキャフォールドは、ステンレス鋼、プラチナ、チタン、タンタル、ニッケル−チタン、コバルト−クロム及びこれらの合金によって構成されるグループから選択される金属により製作されるか、又は銅−亜鉛−アルミ−ニッケル、銅−アルミ−マンガン、銅−アルミ−ニッケル及びニッケル−チタン合金によって構成されるグループから選択される形状記憶合金又は超弾性合金により製作される。さらに他の形態において、金表面層は、０．０５ミクロン〜０．５０ミクロンの厚さを有する。また他の形態において、金表面層は、約０．０５ミクロン又は約５０ミクロン又は０．１〜２０ミクロン又は０．１〜１０ミクロンである。

上記の装置のまた他の形態において、硫黄原子を含む生分解性基体は、疎水性フラグメント及び親水性フラグメントに共有結合され、疎水性フラグメントは、生理活性物質を含むか；又は、硫黄原子を含む生分解性基体は、親水性フラグメントに結合される疎水性フラグメントに共有結合され、親水性フラグメントはさらに生理活性物質を含む疎水性フラグメントに結合される。上記の１つの形態において、疎水性フラグメントは、−Ｃ_５−１８アルキレニル−であり、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ、−ＮＲ^１Ｃ（ＮＲ^１）Ｏ−及び−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−によって構成されるグループから選択され、各Ｒ^１は、独立してＨ又はＣ_１−３アルキルである。また他の形態において、親水性フラグメントは、ＰＡＥ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＨＢ、ＰＯＥ、ポリケタール、ポリアンヒドリド、ポリペプチド及びＰＡＥによって構成されるグループから選択される生分解性高分子を含み、末端基は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＳＨ及びビオチンとこれらのブロック共重合複合体とによって構成されるグループから選択される。１つの形態において、用いられうる特定の高分子は、ＰＡＥ（ポリアミドエステル）、ＰＣＬ（ポリ（ε−カプロラクトン））、ＰＬＬＡ（ポリ−（Ｌ−ラクチド））、ＰＧＡ（ポリグリコール酸又はポリグリコリド）、ＰＬＡ（ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）及びポリ乳酸）、ＰＨＢ（ポリヒドロキシ酪酸）、ＰＯＥ（ポリオルトエステル）、ポリケタール、ポリアンヒドリド、ポリペプチド及びＰＡＥ（ポリ（β−アミノエステル））とこれらの複合体とを含む。上記の１つの形態において、親水性フラグメントは、生理活性物質を封入するナノ粒子、ナノ顆粒状粒子、微粒子又は微顆粒状粒子を形成する生分解性高分子を含む。１つの形態において、生理活性物質は、高分子中に吸収、包埋及び／又は封入されうる。また他の形態において、生理活性物質は、共有結合、非共有結合、生分解性結合、水素結合、ファンデルワールス相互作用又は静電相互作用により、高分子に固定化される。

上記の特定の形態において、疎水性フラグメント及び親水性フラグメントは、−［−（Ｃ_５−１８アルキレニル）_ｍ−Ｌ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−］_ｐ−であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ^１Ｃ（ＮＲ^１）Ｏ−及び−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−によって構成されるグループから選択されるリンカーであり、各Ｒ^１は、独立してＨ又はＣ_１−３アルキルであり、ｍは、１、２又は３であり、ｎは、１〜９０であり、ｐは、１〜１０である。上記の装置の特定の形態において、生理活性物質は、制がん剤、免疫抑制剤、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー薬、抗酸化薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロテノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗血小板薬、血管平滑筋抗増殖薬、抗炎症薬、生物材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進剤によって構成されるグループから選択される。１つの形態において、生理活性物質は、実質的に水溶性物質又は水溶性薬物である。生理活性物質は、抗血栓薬、抗増殖薬、抗炎症剤、平滑筋細胞遊走抑制剤及び再狭窄抑制剤を含みうる。特定の生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス、シンバスタチン及びラパマイシンを含む。ある特定の形態において、生理活性物質の全負荷量は、１，０００μｇ、１〜２５０μｇ、１〜１００μｇ、１〜５０μｇ、１〜２５μｇ、１〜１０μｇ又は約５μｇであってよく、その投与量は、薬剤の性質と生理活性とによる。用量の計算は、当業者にはすでに周知である。上記の装置のまた他の形態において、拡張部材は、自己膨張可能なスキャフォールド又は形状記憶スキャフォールドである。１つの形態において、拡張部材は、連続的な金層を周方向に設けられる。また他の形態において、拡張部材は、連続的な金層を部分的に設けられる。上記の装置の特定の形態において、拡張部材は、バルーンであり、金表面層は、断続的な矩形状の金層からなる。さらに他の形態において、拡張部材は、バルーンであり、金表面層は、断続的な波形の金層からなる。

また他の実施形態において、生理活性物質を管腔内表面に薬剤送達装置を用いて制御送達する方法であって、装置は、近位端と遠位端とを有する長尺挿入部材と；近位端及び遠位端と内側表面及び外側表面とを含む拡張部材であって、拡張部材の近位端が長尺挿入部材の遠位端に取り付けられ、拡張部材の表面の一部分が金表面層を用いて被覆された拡張部材と；生理活性物質を含む生分解性基体であって、金表面層に金−硫黄（Ａｕ−Ｓ−）結合により共有結合された生分解性基体と；第１の端部と第２の端部とを有する導線であって、第１の端部は金表面層に接続され、金表面層に電流を通すように構成される導線とからなり、生理活性物質を含む基体の制御送達及び放出は、電流還元及びＡｕ−Ｓ結合の切断によって開始されるものであり、前記方法は、装置を管腔内に挿入するとともに、拡張部材が管腔内表面の所望の領域に位置するまで装置を前進させる工程と；拡張部材を膨張させて、拡張部材の外側表面を血管壁に接触させる工程と；Ａｕ−Ｓ結合の電流還元及び切断に十分な電流を導線に通すとともに、生理活性物質を含む生分解性基体を制御期間にわたって放出する工程とからなる方法を提供する。１つの形態において、制御期間は、０．１〜１２０秒又は５〜３０秒、１０〜２０秒又は１〜１０秒、１〜２０秒、１〜３０秒又は３０〜６０秒、４０〜６０秒又は５０〜６０秒である。１つの形態において、生理活性物質を含む基体の装置からの放出は、低電流で行なわれうる。電流は、生物学的に安全なレベルで生じうる。基体の放出は、所望のレベル、量で薬剤が放出されるように電気化学的にプログラムされた方法を用いて行なわれうる。基体の放出は、生理活性物質を所望の濃度で供給するようにプログラムされうる。金層からの基体の計画的放出は、所望の時間量にわたって約−１．５Ｖ（対Ａｇ／ＡｇＣｌ）のバイアスをかけられうる。その内容全体を本明細書に引用したものとする「生体分子及びナノ粒子の電気化学的計画性放出（Electrochemically Programmed Release of Biomolecules and Nanoparticles）」、ナノレターズ（Nano Letters）、ＡＣＳ、第６巻、第６号、ｐｐ．１２５０〜１２５２（２００６年）を参照されたい。上記の方法の特定の形態において、その方法は、さらに、拡張部材を収縮させるとともに、装置を管腔から抜去する工程を含む。１つの形態において、拡張部材は、冠動脈スキャフォールド又はバルーンである。また他の形態において、管腔の領域は、バルネラブルプラークからなる。また他の形態において、硫黄原子を含む生分解性基体は、疎水性フラグメント及び親水性フラグメントに共有結合され、疎水性フラグメントは、生理活性物質を含むか、又は、硫黄原子を含む生分解性基体は、親水性フラグメントに結合される疎水性フラグメントに共有結合され、親水性フラグメントは、さらに、生理活性物質を含む疎水性フラグメントに結合される。上記の方法の特定の形態において、疎水性フラグメントは、−Ｃ_５−１８アルキレニル−であり、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ^１Ｃ（ＮＲ^１）Ｏ−及び−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−によって構成されるグループから選択され、各Ｒ^１は、独立してＨ又はＣ_１−３アルキルである。また他の形態において、親水性フラグメントは、ＰＡＥ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＨＢ、ＰＯＥ、ポリケタール、ポリアンヒドリド、ポリペプチド及びＰＡＥによって構成されるグループから選択される生分解性高分子を含み、末端基は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＳＨ及びビオチンとこれらのブロック共重合複合体とによって構成されるグループから選択される。用いられうる特定の高分子は、ＰＡＥ（ポリアミドエステル）、ＰＣＬ（ポリ（ε−カプロラクトン））、ＰＬＬＡ（ポリ−（Ｌ−ラクチド））、ＰＧＡ（ポリグリコール酸又はポリグリコリド）、ＰＬＡ（ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）及びポリ乳酸）、ＰＨＢ（ポリヒドロキシ酪酸）、ＰＯＥ（ポリオルトエステル）、ポリケタール、ポリアンヒドリド、ポリペプチド及びＰＡＥ（ポリ（β−アミノエステル））とこれらの複合体とを含む。上記の方法のまた他の形態において、親水性フラグメントは、生理活性物質を封入するナノ粒子、ナノ顆粒状粒子、微粒子又は微顆粒状粒子を形成する生分解性高分子を含む。特定の形態において、疎水性フラグメント及び親水性フラグメントは、−［−（Ｃ_５−１８アルキレニル）_ｍ−Ｌ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−］_ｐ−であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ^１Ｃ（ＮＲ^１）Ｏ−及び−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−によって構成されるグループから選択されるリンカーであり、各Ｒ^１は、独立してＨ又はＣ_１−３アルキルであり、ｍは、１、２又は３であり、ｎは、１〜１００であり、ｐは、１〜１０である。ある特定の形態において、ｎは１〜１０か、１〜２０か、１０〜３０か、２０〜５０である。ある特定の形態において、ＰＥＧは、約Ｍｗ６０〜５，４００の分子量を有する。上記のまた他の形態において、生理活性物質は、制がん剤、免疫抑制剤、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー薬、抗酸化薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロテノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗血小板薬、血管平滑筋抗増殖薬、抗炎症薬、生物材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進剤によって構成されるグループから選択される。

また他の実施形態において、基体を有する拡張部材を含む薬剤送達装置の作成方法において、拡張状態にある拡張部材の外側表面を金の層を用いて被覆する工程と；金の層を官能基とチオール基とからなる疎水性化合物と十分な時間にわたって接触させて疎水性化合物と金の層との間において金−硫黄（Ａｕ−Ｓ）結合を形成させる工程と；疎水性化合物の官能基を活性化基と十分な時間にわたって接触させて活性化された疎水性化合物を形成させる工程と；活性化された疎水性化合物を生理活性物質とアミン基とからなる親水性高分子と接触させて基体を形成させる工程とからなる、基体を有する拡張部材を含む薬剤送達装置の作成方法を提供する。この方法の１つの形態において、拡張部材は、カテーテルに固定された冠動脈スキャフォールド又は冠動脈バルーンである。また他の形態において、拡張部材の外側表面の被覆は、塗布、ピペッティング、インクジェット成膜又は化学蒸着によって行なわれる。さらに他の形態において、生理活性物質を含む親水性高分子は、ナノ顆粒、微顆粒、ナノ粒子又は微粒子を形成する。上記の方法の特定の形態において、活性化された疎水性化合物と基体とは、自己組織化単分子層（ＳＡＭ）を形成する。

図１ａないし図１ｄは、第１の電極設計を有するバルーンカテーテルの実施形態の一例を示す図である。 図２ａないし図２ｄは、第２の電極設計を有するバルーンカテーテルの実施形態の一例を示す図である。 図３ａないし図３ｃは、第３の電極設計を有するバルーンカテーテルの一例を示す図である。 図４ａないし図４ｄは、第４の電極設計を有するバルーンカテーテルの一例を示す図である。 図５ａないし図５ｄは、第１のバルーン及び導線が外側軸内に埋設される外側軸構成に従ったバルーンカテーテルの実施形態の一例を示す図である。 図６ａないし図６ｄは、第１のバルーン及び導線が外側軸の外側に沿って延在する外側軸構成に従ったバルーンカテーテルの実施形態の一例を示す図である。 図７ａおよび図７ｂは、第２のバルーン及び導線が外側軸内に埋設される外側軸構成に従ったバルーンカテーテルの実施形態の一例を示す側面斜視断面図である。 図８ａおよび図８ｂは、第２のバルーン及び導線が内側軸の外側に沿って螺旋形態をとる外側軸構成に従ったバルーンカテーテルの実施形態の一例を示す側面斜視断面図である。 図９ａないし図９ｆは、バルーンカテーテルの実施形態のさまざまな例に従って導線を金及び対電極に融着させうる方法の例を示す図である。 図１０ａないし図１０ｄは、第１の自己膨張式スキャフォールド設計に従ったオーバー・ザ・ワイヤー式のステント送達カテーテルの一例を示す図である。 図１１ａないし図１１ｄは、第１の自己膨張式スキャフォールド設計に従ったラピッドエクスチェンジ式のステント送達カテーテルの一例を示す図である。 図１２ａないし図１２ｄは、第２の自己膨張式スキャフォールド設計に従ったオーバー・ザ・ワイヤー式のステント送達カテーテルの一例を示す図である。 図１３ａおよび図１３ｂは、ステント送達カテーテルの実施形態の一例を示す側面斜視図である。 図１４ａないし図１４ｃは、ステント送達カテーテルの実施形態に用いられうる形状記憶スキャフォールドの図である。

本明細書において用いられる場合、「生物学的生理活性物質」又は「生理活性物質」は、薬剤と細胞と遺伝子とたんぱく質とを含みうる。特に、非限定的な生理活性物質は、再狭窄を治療又は防止する治療薬を含みうるとともに、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗炎症剤、抗血栓剤及び抗増殖薬を含みうる。その他の非限定的な生理活性物質として、増殖因子、スタチン、毒素、抗菌剤、鎮痛剤、代謝拮抗剤、血管作用薬、血管拡張剤、プロスタグランジン、ホルモン、トロンビン抑制物質、酵素、オリゴヌクレオチド、核酸、アンチセンス、たんぱく質、抗体、抗原、ビタミン、免疫グロブリン、サイトカイン、心血管治療薬、内皮細胞、抗生剤、化学療法剤、抗酸化剤、リン脂質、コルチコステロイド、ヘパリン、ヘパリン類似物質、アルブミン、γグロブリン、パクリタキセル及びヒアルロン酸とこれらのあらゆる複合体、が挙げられる。

本明細書において用いられる場合、「リンカー」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ^１Ｃ（ＮＲ^１）Ｏ−及び−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−によって構成されるグループから選択されうるＬ基を指し、各Ｒ^１は、独立してＨ又はＣ_１−３アルキルであるか、又は本明細書に記載のとおりである。リンカーは、疎水性フラグメント又は疎水性フラグメントと親水性フラグメントとを連結又は接続するカルボニル系官能基（すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−等）である。従って、疎水基及び／又は親水基の末端にあるとともに、リンカーに接続する特定の原子（すなわちＯ、Ｎ又はＳ）によって、上記のリンカー基の一部分をなすものとして明確に示される酸素、窒素又は硫黄原子は、存在することも又は存在しないこともある。すなわち、リンカーは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−とも表されうる。

本明細書において用いられる場合、「ステント」又は「スキャフォールド」（本明細書において互換的に用いられる）は、拡張部材であってよく、スキャフォールドは、薬剤溶出型バルーンを用いるＰＴＣＡ術又はバルーン血管形成術と同様の形態で用いられうる。スキャフォールドを用いるＰＴＣＡ術は、バルーンが先端に設けられたカテーテル等の細管を鼠径部の動脈から心臓の動脈の所定の位置まで通すことによって行なわれる。次に、スキャフォールドが拡張又は膨張されて、プラークを圧迫するとともに、狭窄した冠動脈を拡張（拡幅）して、血液がより容易に流れうるようにする。本明細書に開示のように、生理活性物質の制御送達は、この手順を用いて行なわれうる。スキャフォールドは、形状記憶合金により製作されうる。一旦手順が完了すると、スキャフォールドは、カテーテルと一緒に動脈から抜去されうる。スキャフォールドは、部分的に金属材料により製作されうる。このような金属材料の非限定的な例は、ステンレス鋼、プラチナ、チタン、タンタル、ニッケル−チタン、コバルト−クロム及びこれらの合金を含む。

「基体」は、金表面に結合して硫黄−金（Ｓ−Ａｕ）結合を形成するチオール基からなる化合物を指す。基体は、さらに、ＰＥＧ基又はポリペプチド重合体等の親水性成分に連結又は結合されるＣ_５−１８アルキル基等の疎水性リンカー又は疎水鎖を含みうる。基体は、さらに、Ｓ−Ａｕ結合の切断時における金表面からの基体の制御放出中に送達されうる生理活性物質を含みうる。

（カテーテル装置）
本発明は、カテーテル及びステント又はその他の薬剤送達装置システムに適用されうる。これらの図の大部分に示されるカテーテルは、バルーン又はステント送達カテーテルである。しかし、カテーテルは、多数の異なる種類の血管内又は非血管内カテーテルのいずれか１つであってよいことが理解されうる。当業者は、多数の実施形態に適する異なる種類のカテーテルを熟知していよう。

本発明の実施形態において、バルーン１１０と、内側軸１３０と、外側軸１４０と、金電極導線１５６を有する金電極１５０と、対電極導線１６６を有する対電極１６０と、放射線不透過性マーカーバンド１６５とからなるバルーンカテーテル１００は、上記の薬剤送達システムと一緒に用いられる。

さまざまな電極設計がバルーンカテーテル１００において用いられうるが、４種類について説明する。図１〜４の以下の全ての電極設計において、バルーン１１０は、外側軸１４０の外側において広げられて示されている。バルーン１１０は、近位側テーパー部分と非テーパー中間部分と遠位側テーパー部分とを有する。電流は、カテーテルの近位端付近の電流源から対電極導線１６６を介して、一部分がバルーン１１０上に配置される対電極１６０へと流れる。好ましくは、対電極１６０が容易に血液又は体液に接触しうることが保証されるように対電極１６０は、バルーン１１０の近位側テーパー部分上に配置される。以下に示される電極設計では、２つの対電極１６０が、バルーン１１０の外側表面に向かい合った状態が示されるが、より多くの対電極１６０（又はただ一つの対電極１６０）が用いられてもよいことを理解されたい。次に、電流は、対電極１６０から血液又は体液を介してバルーン１１０上に配置される金電極１５０へと流れる。電流が人体内に流れ込むことを避けるために、対電極１６０は、対電極１６０と金電極１５０とを互いに実際に接触させることなく金電極１５０に可能な限り接近して配置されるべきである。好ましくは、対電極１６０と金電極１５０との互いに最も接近した部分間における距離は、０．０１ｍｍ〜１００ｍｍである。金電極１５０は、実質的に金により製作されるか、又は少なくとも金薄膜を積層された導電板からなる。金電極１５０は、バルーン１１０の外側面上に周方向に配置される。金電極１５０は、上記の生理活性物質を含む。対電極１６０は、金電極１５０に対して正の電荷を持つ。金電極導線１５６を用いて、カテーテルの近位端において回路が完成される。導線１５６及び１６６は、漏電を防ぐために、絶縁体により可能な限り十分に覆われるべきである。放射線不透過性マーカーバンド１６５は、バルーン１１０の遠位側の外側に配置されて示されている。

図１ａ及び１ｂに、第１の電極設計を有するバルーンカテーテル１００の遠位側の２つの平面斜視図が示されている。バルーンカテーテル１００の２つの平面斜視図は、垂直な角度から取られている。これらの平面斜視図の点線Ｉ−Ｉの右側の部分は、バルーンカテーテル１００の長手に延在する導線１５６及び１６６を示す、外側軸１４０の断面図である。図１ａは、バルーンカテーテル１００の金電極１５０の構成に重点を置いた平面斜視図である。金電極１５０は、バルーン１１０のまわりにおいて周方向に配置されるとともに、矩形の棒形状を有する。金電極１５０により覆われるバルーン１１０の外側の表面積が大きければ大きいほど、周囲の管腔内面への薬剤分布範囲は大きくなる。電極１５６は、概してバルーン１１０の全周のまわりにおいて断続的であるが均等に配置される。導線１５６は、これらの金電極１５０に、好ましくははんだにより接続されるとともに、外側軸１４０の中に埋設されて、バルーンカテーテル１００の近位及び遠位端間において延在する。図１ｂは、バルーン１１０の外側に沿って周方向に配置される金電極１５０を対電極１６０との関係で示す図である。対電極１６０は、バルーン１１０の近位端上にある。対電極導線１６６は、外側軸内に埋設されるとともに、対電極１６０からバルーンカテーテル１００の近位端の方へと延在して示されている。図１ｃは、図１ａ及び１ｂの点線Ｉ−Ｉに沿ったカテーテル全体の例証的な断面図である。金電極１５０は、バルーン１１０の外側に沿って配置されて示されている。導線１５６は、外側軸１４０内に埋設されて示されている。２つの対電極１６０は、バルーン１１０の外側表面の対向する側に配置されて示されている。バルーン１１０の外側の近位端上の対電極の部分は、バルーン１１０の外側の金電極の方へと延在するが、実際に金電極１５０に接触するわけではない。図１ｄは、バルーン１１０がバルーンカテーテル１１０の内側において折り畳まれるときのバルーン１１０の２つの選択可能な折り畳みパターンを示す断面図である。一方の図は、３つの部分に折り畳まれたバルーン１１０を示す。他方の図は、４つの部分に折り畳まれたバルーン１１０を示す。好ましくは、上記の薬剤送達システムを設けられる金電極１５０は、短絡を防ぐために、折り畳まれたバルーン１１０の折り目上には配置されない。

図２ａ〜２ｄは、本発明のバルーンカテーテル１００の実施形態の遠位端における電極設計のまた他の例を示す図である。図２ａ及び２ｂに、第２の電極設計を有するバルーンカテーテル１００の２つの平面斜視図が示されている。バルーンカテーテル１００のこれらの２つの平面斜視図は、垂直な角度から取られている。これらの平面斜視図の点線ＩＩ−ＩＩの右側の部分は、バルーンカテーテル１００の長手に延在する導線１５６及び１６６を示す、外側軸１４０の断面図である。バルーン１１０上において周方向に配置される全ての金電極１５０が外側軸１４０内に延在する部分を有する代わりに、１つの金電極１５０のみが、このような延在部分を有する。この部分は、金電極導線１５６に電気的に接続される。全ての金電極１５０は、互いに直列に接続される。図２ｃは、図２ａ及び２ｂの点線ＩＩ−ＩＩにおけるバルーンカテーテル１００全体の断面図である。図２ｄは、バルーン１１０がバルーンカテーテル１００の内側において折り畳まれるときのバルーン１１０の２つの選択可能な折り畳みパターンを示す断面図である。

図３ａ〜３ｃは、本発明のバルーンカテーテル１００の実施形態の近位端における電極設計のまた他の例を示す図である。図３ａ及び３ｂに、第３の電極設計を有するバルーンカテーテル１００の２つの平面斜視図が示されている。バルーンカテーテル１００のこれらの２つの平面斜視図は、垂直な角度から取られている。これらの平面斜視図の点線ＩＩＩ−ＩＩＩの右側の部分は、バルーンカテーテル１００の長手に延在する導線１５６及び１６６を示す、外側軸１４０の断面図である。本例の導線システムは、図１ａ〜１ｄの例と同様である。ただし、バルーン１１０の外側に沿って周方向に配置される金電極１５０の形状は異なる。矩形の棒形状の代わりに、金電極１５０は、波線形状を有する。これらの波線形状の電極は、バルーン表面がより高い可撓性を有することを可能にするとともに、バルーンがより滑らかに血管を介して移動することを可能にする。図３ｃは、バルーン１１０がバルーンカテーテル１００の内側において折り畳まれるときのバルーン１１０の２つの選択可能な折り畳みパターンを示す断面図である。

図４ａ〜４ｄは、本発明のバルーンカテーテル１００の実施形態の遠位端における電極設計のまた他の例を示す図である。図４ａ及び４ｂに、第４の電極設計を有するバルーンカテーテル１００の２つの平面斜視図が示されている。これらの平面斜視図の点線ＩＶ−ＩＶの右側の部分は、バルーンカテーテル１００の長手に延在する導線１５６及び１６６を示す、外側軸１４０の断面図である。バルーンカテーテル１００のこれらの２つの平面斜視図は、垂直な角度から取られている。本例の導線システムは、図１ａ〜１ｄの例と同様である。矩形の棒形状の金電極１５０は、図１において用いられたものより幅狭であり、それにより多数の金電極がバルーン１１０のまわりにおいて周方向に配置される。その結果として、より多数の導線が金電極１５０から外側軸１４０の壁を介して延在する。図４ｃは、図４ａ及び４ｂの点線ＩＶ−ＩＶにおけるカテーテル全体の断面図である。より多数の金電極１５０がはっきりと示されている。図４ｄは、バルーン１１０がバルーンカテーテル１００の内側において折り畳まれるときのバルーン１１０の２つの選択可能な折り畳みパターンを示す断面図である。

バルーンカテーテルの実施形態において、バルーン１１０と外側軸１４０とは、２つの選択可能な構成で互いに接続されうる。図５〜６に示される第１の構成において、外側軸１４０の遠位端は、バルーン１１０の近位端内に挿入される。この構成は、カテーテル１００がより小さい断面を有することを可能にするとともに、カテーテル１００の遠位端において、一般により滑らかな外側表面を創出する。図５ａ〜５ｂは、この第１の構成を示す、バルーンカテーテル１００の遠位端の断面側面図である。金電極１５０及び対電極１６０から延在する導線１５６及び１６６は、外側軸１４０内に埋設されて示されている。図５ｃは、図５ａ及び５ｂの点線Ｖ−Ｖにおける断面図である。外側軸１４０内に埋設された導線１５６及び１６６に加えて、対電極１６０と金電極１５０とが示されている。図５ｄは、外側軸１４０内に埋設される導線１５６及び１６６がどのように構成されうるかを示す２つの図である。導線１５６及び１６６は、直線に沿って平行に延在するか、又は、これに代わる１つの方法として、螺旋形態をとって延在して示されている。

図６ａ〜６ｂは、この第１の構成のまた他の例を示す、バルーンカテーテル１００の遠位端の断面図である。導線１５６及び１６６は、図５ａ〜５ｄに示されたように外側軸１４０内に埋設される代わりに、外側軸１４０の外側に配置される。図６ｃは、図６ａ及び６ｂの点線ＶＩ−ＶＩにおける断面図である。外側軸１４０の外側に配置される導線１５６及び１６６に加えて、対電極１６０と金電極１５０とが示されている。この第１の構成のいずれの例においても、導線１５６及び１６６は、カテーテルの近位側から操作可能である。

図７〜８に示される第２の構成において、バルーン１１０の近位端は、外側軸１４０の遠位端内に挿入される。この構成は、カテーテルの遠位端においてより大きい断面を創出するが、それぞれの電極への導線のはんだ付けはより容易になる（以下の図９ａ〜９ｆの説明参照）。図７ａ〜７ｂは、導線１５６及び１６６がどのように外側軸１４０内に埋設されうるかを示す、バルーンカテーテル１００の遠位端の断面側面図である。図７ａは、対電極１６０用の導線１６６を図示し、一方、図７ｂは、金電極１５０用の導線１５６を図示する。

図８ａ〜８ｂは、導線１５６及び１６６がどのように内側軸１３０のまわりにおいて螺旋形態に巻きつけられうるかを示す、バルーンカテーテル１００の遠位端の断面側面図である。図８ａは、バルーン１１０上の金電極１５０に接続される導線１５６を図示し、一方、図８ｂは、対電極１６０に接続される導線１６６を図示する。この第２の構成のいずれの例においても、導線１５６及び１６６は、カテーテルの近位側から操作可能である。

図９ａ〜９ｄは、導線１５６及び１６６がどのようにそれぞれ金電極１５０及び対電極１６０に融着及びはんだを用いて接続されるかの例を示す図である。本例では、バルーンカテーテルの実施形態の第１の電極設計が用いられる（図１ａ〜１ｄ参照）。図９ａ〜９ｂは、外側軸１４０の遠位端がバルーン１１０の近位端内に挿入される第１の構成に従ったバルーンカテーテル１００の図である。図９ｃ〜９ｄは、バルーン１１０の近位端が外側軸１４０の遠位端内に挿入される第２の構成に従ったバルーンカテーテル１００の図である。

図９ｅ〜９ｆは、導線１５６及び１６６が融着された後に金分給器１９５を用いることによりどのように金電極１５０及び対電極１６０に接続されるかの例を示す図である。本例では、外側軸１４０の遠位端がバルーン１１０の近位端内に挿入される第１の構成に従ったバルーンカテーテルの実施形態の第１の電極設計が用いられる（図１ａ〜１ｄ参照）。

図９ａは、バルーンカテーテル１００の遠位端の２つの断面側面図である。バルーンカテーテル１００のこれらの側面図は、垂直な角度から取られている。第１の側面図（１）において、対電極導線１６６の絶縁部分は、外側軸１４０内に埋設されて示されている。外側軸１４０の遠位端がバルーン１１０の近位端内に挿入される位置付近の点において、導線１６６は、外側軸１４０の上面を貫通して脱出するとともに、対電極１６０に融着される。はんだ薄膜１９０と、このはんだ薄膜１９０の加熱と溶融とを促す熱収縮チューブ１７０とが融着工程において用いられる。第２の側面図（２）には、同じ融着工程が、金電極導線１５６と金電極１５０とに関して示されている。図９ｂは、図９ａにおいて行なわれる融着及びはんだ付け工程を示す、カテーテル１００の遠位端の２つの別個の一連の平面図である。第１の平面図（１）は、対電極導線１６６と対電極１６０とに関するこれらの工程を示す図である一方で、第２の平面図（２）は、金電極導線１５６と金電極１５０とに関するこれらの工程を示す図である。

図９ｃ〜９ｄに示されるバルーンカテーテルの実施形態は、バルーン１１０の近位端が外側軸１４０の遠位端内に挿入される第２の構成に従っている。この第２の構成の利点は、導線１５６及び１６６と金電極１５０及び対電極１６０との結合がより容易になるところにある。その理由は、ひとつには導線１５６及び１６６を外側軸１４０からより容易に取り出すことができるためである。図９ｃは、バルーンカテーテル１００の遠位端の２つの断面側面図である。バルーンカテーテル１００のこれらの側面図は、垂直な角度から取られている。第１の側面図（１）は、対電極１６０に接続される対電極導線１６６を示す図であり、第２の側面図（２）は、金電極１５０に接続される金電極導線１５６を示す図である。図９ｄは、図９ｃにおいて行なわれる融着及びはんだ付け工程を示す、バルーンカテーテル１００の遠位端の２つの別個の一連の平面図である。第１の平面図（１）は対電極導線１６６と対電極１６０とに対するこれらの工程を示す図であり、第２の平面図（２）は金電極導線１５６と金電極１５０とに対するこれらの工程を示す図である。

図９ｅ〜９ｆにおいて、バルーンカテーテル１００は、金電極１５０及び対電極１６０に融着された後の導線１６６及び１５６を図示する。いかなるはんだ膜も用いられない。その代わりに、金分給器１９５が金を分給して、導線をそれぞれの電極に接続するのを補助する。図９ｅは、バルーンカテーテル１００の遠位端の２つの断面側面図である。バルーンカテーテル１００のこれらの側面図は、垂直な角度から取られている。第１の側面図（１）は、金分給器１９５から分給される金により対電極１６０に接続される対電極導線１６６を図示し、一方、第２の側面図（２）は、同様の形態で金電極１５０に接続される金電極導線１５６を図示する。図９ｆは、図９ｅにおいて行なわれる金分給工程を示す、カテーテル１００の遠位端の２つの別個の一連の平面図である。第１の平面図（１）は、対電極導線１６６を対電極１６０に接続する金分給工程を図示し、一方、第２の平面図（２）は、金電極導線１５６を金電極１５０に接続する金分給工程を図示する。

本発明の実施形態において、ステント送達システム２００は、上記の薬剤送達システムと一緒に用いられる。ステント送達システムは、自己拡張式ステントスキャフォールド２１０と、ステントスキャフォールド２１０上に設けられる金電極２５０と、対電極２６０と、シース２２０と、外側軸２４０と、ガイドワイヤー用管腔２３５を有する内側軸２３０と、ガイドワイヤー２３６と、放射線不透過性マーカーバンド２６５とからなる。

さまざまなステント送達システム設計が薬剤送達システムと共に用いられうるが、４種類を説明する。以下の図１０〜１３の全ての設計において、金電極２５０は、金からなるか、又は金薄膜層の導電板であって、スキャフォールド２１０の外側において周方向に配置される導電板からなる。電流は、システムの近位端付近の電流源から対電極導線２６６を介して対電極２６０へと流れる。対電極２６０のある部分は、外側軸２４０の遠位端の外面上に配置されて、対電極２６０が周囲の血液又は体液と容易に接触しうることが保証される。以下に示される電極設計では、２つの対電極２６０が外側軸２４０の遠位端の外面の対向する側に示されるが、より多くの対電極２６０（又はただ一つの対電極２６０）が用いられてよいことを理解されたい。対電極２６０は金電極２５０に対して正の電荷を持つ。電流は、対電極２６０から血液又は体液を介してスキャフォールド２１０上に配置される金電極２５０へと流れる。電流が人体内に流れ込むことを避けるために、対電極２６０は、対電極２６０と金電極２５０とを互いに実際に接触せずに金電極２５０の上記のある部分に可能な限り接近して配置されるべきである。好ましくは、対電極２６０と金電極２５０との互いに最も接近した部分間における距離は、０．０１ｍｍ〜１００ｍｍである。金電極２５０は、上記の生理活性物質を負荷される。放射線不透過性マーカーバンド２６５は、バルーン２１０の遠位端部より外側に配置されて示されている。導線２５６及び２６６は、漏電を防ぐために、絶縁体により可能な限り十分に覆われるべきである。

図１０ａ〜１０ｄにおいて、金電極２５０を有する自己拡張式ステントスキャフォールド２１０は、オーバー・ザ・ワイヤー式ステント送達システム２００ａにおいて用いられている。金電極２５０は、外側軸２４０の遠位端上及びスキャフォールド２１０の外側に配置される。金電極２５０は、スキャフォールド２１０の外側に沿って周方向に設けられるか、又は単に部分的に設けられるかのいずれであっても良い（図１０ｄ参照）。対電極２６０は、外側軸２４０の遠位端に配置されるとともに、外側軸２４０の遠位端の金電極２５０部分から絶縁材料により分離される。図１０ａは、スキャフォールド２１０を膨張させていないときの送達システム２００ａの遠位端の側面斜視図である。スキャフォールド２１０は、患部への送達中はシース２２０の内側において折り畳まれている。この図の点線Ｘ−Ｘの右側の部分は、ステント送達システム２００ａの長手に延在する導線２５６及び２６６を示す、外側及び内側軸の断面図である。導線２５６は、電極２５０に接続され、導線２６６は、対電極２６０に接続される。図１０ｂは、スキャフォールド２１０を膨張させているときのステント送達システム２００ａの側面斜視図である。金電極２５０により覆われるスキャフォールド２１０は、一旦シース２２０が引き戻されると、自己拡張する。対電極２６０から通じる導線２６６は、外側軸２４０内に埋設される一方で、金電極２５０からの導線２５６は、外側軸２４０と内側軸２３０との間の部分内において延在する。このため、対電極２６０及び金電極２５０からの導線２６６及び２５６は、互いに平行に延在する。図１０ｃは、図１０ａ及び１０ｂの点線Ｘ−Ｘにおけるステント送達システム２００ａの断面図である。金電極２５０は、ステントスキャフォールド２１０の外側を連続的に覆う。対電極２６０は図示されていない。導線２５６は、ステントスキャフォールド２１０の近位端において金電極２５０に接続されるとともに、外側軸２４０と内側軸２３０との間の部分内に埋設される。対電極２６０からの導線２６６は、外側軸２４０内に埋設される。ガイドワイヤー用管腔２３５が示されているが、ガイドワイヤーは図示されていない。図１０ｄは、スキャフォールド２１０の断面図である。ステントスキャフォールド２１０は、金電極２５０を周方向に設けられるか、又は、これに代わる方法として、部分的に設けられて示されている。

図１１ａ〜１１ｄにおいて、電極２５０を有する自己拡張式ステントスキャフォールド２１０は、ラピッドエクスチェンジ式ステント送達システム２００ｂにおいて用いられている。金電極２５０は、外側軸２４０の遠位端上及びスキャフォールド２１０の外側に配置される。金電極２５０は、スキャフォールド２１０の外側に沿って周方向に設けられて示されている（図１１ｄ参照）。図１１ａは、スキャフォールド２１０が拡張せず、まだシース２２０の内側にあるときのステント送達システム２００ｂの側面斜視図である。スキャフォールド２１０は、患部への送達中はシース２２０の内側において折り畳まれている。この図の点線ＸＩ−ＸＩの右側のシース部分は、ステント送達システム２００ｂの長手に延在する導線２５６及び２６６を示す、外側及び内側軸２４０及び２３０の断面図である。ガイドワイヤー２３６は、スキャフォールド２１０を超えて延在する。図１１ｂは、スキャフォールド２１０を膨張させたときのステント送達システム２００ｂを側面斜視図により示している。この図の点線ＸＩ−ＸＩの右側のシース部分は、ステント送達システム２００ｂの長手に延在する導線２６６及び２５６を示す、外側及び内側軸２４０及び２３０の断面図である。金電極２５０により覆われるスキャフォールド２１０は、一旦シースが引き戻されると、自己拡張する。図１１ｃは、図１１ａ及び１１ｂの点線ＸＩ−ＸＩにおけるステント送達システム２００ｂの縦断面図である。金電極２５０は、ステントスキャフォールド２１０の外側を連続的に覆う。対電極２６０は図示されていない。対電極導線２６６は、外側軸内に埋設される。絶縁層２５５は、外側軸２４０と内側軸２６０との間の部分内に用いられる。金電極導線２５６は、内側軸２３０内に埋設される。芯線２５３は、内側軸の内側の部分内において延在する。図１１ｄは、スキャフォールド２１０の断面図である。ステントスキャフォールド２１０は、周方向に負荷されて示されている。

図１２ａ〜１２ｄは、図１０ａ〜１０ｄのものと同様のオーバー・ザ・ワイヤー式ステント送達システム２００ａの図である。相違点は、ステントスキャフォールド設計がクロスメッシュ設計ではなく、かわりにスキャフォールド２１０の近位及び遠位端を除いてはスキャフォールド２１０の全長にわたって連結されない平行な矩形棒体を用いているところにある。図１２ａは、スキャフォールド２１０を膨張させていないときのステント送達システム２００ａの側面斜視図である。この図の点線ＸＩＩ−ＸＩＩの右側のシース部分は、ステント送達システム２００ａの長手に延在する導線２５６及び２６６を示す、外側及び内側軸２４０及び２３０の断面図である。図１２ｂは、スキャフォールドを膨張させているときのステント送達システム２００ａの側面斜視図である。この図の点線ＸＩＩ−ＸＩＩの右側のシース部分は、ステント送達システム２００ａの長手に延在する導線２５６及び２６６を示す、外側及び内側軸２４０及び２３０の断面図である。図１２ｃは、図１２ａ及び１２ｂの点線ＸＩＩ−ＸＩＩにおけるステント送達システムの断面図である。図１２ｄは、スキャフォールド２１０の断面図である。ステントスキャフォールド２１０は、金電極２５０を周方向に設けられるか、又は、これに代わる方法として、部分的に設けられて示されている。

図１３ａ〜１３ｂは、拡張可能スキャフォールドと電極とを有するステントスキャフォールド送達システム２００ｃの遠位端の側面斜視図である。芯線２５３は、放射線不透過性マーカーバンド２６５部分に固定される。ステントスキャフォールド２１０は、金電極２５０を周方向に設けられるか、又は、これに代わる方法として、部分的に設けられて示されている。金電極２５０は、上記の生理活性物質を搭載される。金電極導線２５６は、金電極２５０に取り付けられるとともに、ステントスキャフォールド送達システム２００ｃの近位端からステントスキャフォールド送達システム２００ｃの遠位端まで外側軸の内側において延在する。対電極２６０は、ステントスキャフォールド送達システム２００ｃの近位端付近に配置されるとともに、ステントスキャフォールド送達システム２００ｃの遠位端からステントスキャフォールド送達システム２００ｃの近位端まで延びる対電極導線（図示せず）を有する。図１３ａは、芯線２５３が抜去されていないときの送達中のステントスキャフォールド送達システムの図であり、図１３ｂは、芯線２５３が抜去された後のステントスキャフォールド送達システムの図である。図１３ｃは、図１３ａ及び１３ｂの点線ＸＩＩＩ−ＸＩＩＩにおけるステントスキャフォールド送達システムの断面図である。

図１４ａ〜１４ｃは、上記の例において自己拡張式スキャフォールドの代わりに用いられうる形状記憶スキャフォールド２１０の図である。図１４ａ〜１４ｂは、スキャフォールドの側面斜視図である。図１４ａに示されるように、形状記憶スキャフォールド２１０は、送達時には小型の幅狭コイルである。金電極２５０は、形状記憶スキャフォールド２１０の外側において周方向に配置される。図１４ｂにおいて、形状記憶スキャフォールドは、拡張されたバルーン（図示せず）により拡張され、より大きいコイル形状となる。放射線不透過性マーカーバンド２６５は、形状記憶スキャフォールド２１０の端部に配置される。図１４ｃは、形状記憶スキャフォールド２１０の略断面図である。スキャフォールド２１０は、金電極２５０を連続的に設けられて示されている。

（全般的な方法及び手順）
本出願の装置は、反応性末端基を用いた生分解性高分子の作成又は合成と；生理活性物質又は薬物を生分解性高分子と共に含むナノ粒子の作成とを含む多数の段階を踏んで製作されうる。ナノ粒子、微顆粒状粒子又は小球体からなる高分子を含む基体は、その後、装置上に固定化されうる。

（アミン末端生分解性高分子）
アミノ基を有する生分解性高分子（すなわちアミン末端生分解性高分子）は、商業的に入手可能な多数の異なる高分子とカルボン酸基とを出発物質として作成されうる。このような高分子は、ＰＣＬ、ＰＡＥ、ＰＬＬＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨを含みうる。カルボン酸は、商業的に入手可能なＮＨ_２−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２等のアミンと縮合させうる。例えば、ＰＬＧＡ−ＣＯＯＨ（１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）をＤＣＣ（４５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（２５．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で室温で約１２時間処理し、その結果として得られる活性化ＰＬＧＡ産物（ＰＬＧＡスクシンアミジル誘導体）をろ過し、その後、無水ジエチルエーテルで析出させた。その結果として固形物として得られる活性化ＰＬＧＡを真空下で乾燥させた。

第２段階において、活性化ＰＬＧＡ（１０ｇｍ）とヘキサメチレングリコールジアミン（７５０ｍｇ）とＤＭＳＯ（無水、１００ｍｌ）とを混合して室温で約１２時間攪拌した。その結果として得られる固形物をろ過した。溶液を低温エタノール溶液中に滴加し、析出物をろ過して低温エタノール（３Ｘ１Ｌ）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、ＰＬＧＡ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２を形成させた。基体の疎水性フラグメントは、ナノ粒子（小球体又は微顆粒状粒子）が放出されるときに基体上に再吸着されることを防ぎ、これによって粒子が組織内に浸透することを可能にする。

生分解性高分子は、さらにまた、アルギニン、リシン及びヒスチジン等の縮合又は結合反応のためのアミン基を有する異なるホモポリペプチドを基礎としうる。

生分解性高分子は、末端官能基修飾されるか、又はビオチン等の化合物で末端修飾されうる。このような化合物の作成は、商業的に入手可能なＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２等のＰＥＧアミノアルコールとＮＨＳ−ビオチン（同様に商業的に入手可能）とを反応させて対応するＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−ビオチン結合産物を形成させることを基礎とする。その後、ビオチン結合産物と、還流トルエン等の溶媒中のＰＬＧＡ−ＣＯＯＨ等の生分解性高分子とを反応させてＰＬＧＡ結合産物であるＰＬＧＡ−ＣＯＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−ビオチンを得る。

同様に、上記に類似した反応として、ＰＬＧＡ−ＣＯＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−アビジン等の生分解性高分子を形成することで、以下にさらに説明するように、結合産物に高い特異性と高い親和力とを与える。

（生分解性ナノ粒子の作成）
上記の工程を用いると、以下に示すようなＰＬＧＡ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−ＮＨ_２等のシェル化合物は、抗血栓薬、抗増殖薬、抗炎症剤、平滑筋細胞遊走抑制剤及び再狭窄抑制剤等の生理活性物質を有する生分解性ナノ粒子を形成しうる。このような物質は、例えば、パクリタキセル、シロリムス及びシンバスタチンを含みうる。

ナノ粒子１（ＮＰ−６−１）

ナノ粒子２（ＭＰ−３０００−１）

ナノ粒子２（ＮＰ−３０００−ビオ）

（ナノ粒子の作成手順）

例：パクリタキセル（ＰＴＸ）を包含させたＮＰ−６−１の作成

アセトン（１０ｍｌ）中にＰＬＧＡ（１００ｍｇ）とパクリタキセル（０．４又は１ｍｇ）とを含む有機溶液を室温で電磁攪拌下においてポロキサマー１８８水溶液（１０または２０ｍｌ、０．２５％ｗ／ｖ）に加えた。１５分間の電磁攪拌後に減圧下でアセトンを除去した。不溶薬物を除去するために、得られたナノ懸濁液をろ過（Ｓ＆Ｓ「円形ろ紙（Filter paper circles）」、孔径１μｍ）するとともに、６１７００Ｘｇ、４℃で１時間の超遠心分離（Ｔｉ−７０ロータ装備ベックマン（Beckman）Ｌ−８０超遠心分離機）を２回行なった。遊離薬物を含む上澄みを廃棄し、ペレットを２４時間凍結乾燥させた（ラブコンコ製凍結乾燥機−−フリーゾーン６リットル（Labconco Freeze Dry System -- Freezone 6 Liter）。米国ミズーリ州カンザスシティー）。
＊界面活性物質プルロニック（Pluronic）使用。

（ラパマイシン（Rapamycin）（「Rapa」）を包含させたＮＰ−３０００−１の作成）

毒性に関して薬学的に容認できることからアセトンを水混和性有機溶媒として選択した塩析法を用いてナノ粒子を作成した。一般に３重量％のＰＥＯ−ＰＬＧＡとさまざまな量（０〜１．２重量％）の薬物とを含有するアセトン溶液（３．５ｇ）を機械攪拌（２０，５００ｒｐｍ、４０秒：Ｓ２５分散器付きＴ２５ウルトラタラックス（Ultraturrax）、Ｉｋａラボテクニック（Ika-Labortechnik）、独国スタウフェン）下で６０重量％のＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏを塩析剤として含有する水相（８．７５ｇ）で乳化させた（直径３．５ｃｍ；高さ６．６ｃｍのガラス製ビーカー内）。機械攪拌（２０，５００ｒｐｍ）下で純水（７．５ｇ）を迅速に添加（５秒）してアセトンを水相中に拡散させて、ナノ粒子を形成させ、攪拌を継続した（２０，５００ｒｐｍ；２０秒）。ナノ粒子を水ですすぐことにより清浄化させた。最初に、ナノ粒子を超遠心分離（６５，０００ｘｇで３０分間；セントリコン（Centrikon）Ｔ−２１８０、コントロン・インストラメンツ（Kontron Instruments）、英国ウォトフォード）により分離し、上澄みを除去した。ナノ粒子を水中に再分散させて遠心分離し、上澄みを除去した。この手順を３回繰り返した。
＊界面活性物質使用せず

例、 ラパマイシンを包含させたＮＰ−３０００−バイオの作成

２５ｍｇ／ｍＬの高分子とさまざまな量の薬物とを含有するジクロロメタン溶液１０ｍＬを２５０ｍＬのＰＶＡ０．１％水溶液（ＰＶＡ８８％加水分解、ポリサイエンス社（PolyScience Inc.）、ペンシルヴェニア州ウォリントン）中に２分間均質化させる単分散エマルジョン技術を用いてナノ粒子を作成する。こうして得られた乳化物を４時間攪拌して、ジクロロメタンを蒸発させる。ナノ粒子を５，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により回収して蒸留水で３回洗浄し、その後、凍結乾燥させる。

（金（Ａｕ）表面層の固定化）
超薄金膜を自身上に形成又は蒸着された装置をＨＯＯＣ−ＰＥＧ−Ｃ_５−１８アルキレニル−ＳＨ（又はさらにまた１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオール）の１ｍＭエタノール溶液中に１８時間浸漬して、金表面上における自己組織化単分子層（ＳＡＭ）の形成を誘導する。金−硫黄結合（Ａｕ−Ｓ）がチオール基（−ＳＨ）と金表面との間に形成され、ＳＡＭの末尾は、カルボキシル基又はカルボン酸基で終端する。末端のカルボキシル基を２時間にわたって室温で０．２Ｍ ＥＤＣ／０．５Ｍ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、カルボキシル基がスクシンイミド化されるか、又はスクシンイミジル誘導体を形成するようにする。このスクシンイミジル誘導体をさらにまた２時間にわたって室温でパクリタキセル又はラパマイシン（下図参照）を含むナノ粒子と反応させ、パクリタキセル（又はラパマイシン）を含有する生分解性ナノ粒子をＡｕ基体に共有結合により結合させる。ナノ粒子は、以下に示すように、アミノ基で終端するポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）であってよい。

同様に、超薄金膜を自身上に形成又は蒸着された装置をＨＯＯＣ−ＰＥＧ−Ｃ_５−１８アルキレニル−ＳＨ（又はさらにまた１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオール）の１ｍＭエタノール溶液中に１８時間浸漬して、金表面上における自己組織化単分子層（ＳＡＭ）の形成を誘導する。金−硫黄結合（Ａｕ−Ｓ）がチオール基（−ＳＨ）と金表面との間に形成され、ＳＡＭの末尾は、カルボキシル基又はカルボン酸基で終端する。末端のカルボキシル基を２時間にわたって室温で０．２Ｍ ＥＤＣ／０．５Ｍ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、カルボキシル基がスクシンイミド化されるか、又はスクシンイミジル誘導体を形成するようにする。このスクシンイミジル誘導体をさらにまた２時間にわたって室温でアビジンと反応させて、金表面上に固定化されたアビジン基体を形成させる。上記の方法に従って作成される、ビオチンに結合されたラパマイシンを封入又は包含するナノ粒子を金表面層に結合された基体上に固定化されたアビジンに添加することができ、ビオチンは、以下に示すように、分子生体認識現象による周知の強い結合親和力によりアビジンと錯形成する。

（実験方法）

バルーンタイプ管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置の製造：

バルーンを拡張させた状態に保ったまま、超微細インクジェット技術により均一に、又は所定のパターンでバルーンの外側表面等の表面全体又はバルーンの表面の一部分のいずれかに金を塗布することにより、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）用バルーン上に電極導線として用いられうる超薄金膜を形成させるか、又は塗布する。金電極は、さらにまた、当該技術分野において周知のように、光リソグラフィを用いて製作されうる。超薄金膜が自身上に形成されたバルーンを、疎水性アルカン鎖を有する１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオールの１ｍＭエタノール溶液中に１８時間浸漬して、カルボキシル基で終端する自己組織化単分子層（ＳＡＭ）の形成を誘導し、この化合物のチオール末端に金被覆層上において硫黄−金（Ｓ−Ａｕ）結合を形成させる。１つの形態において、有効量の生理活性物質の送達を保証するために、金表面層を形成させる面積は、バルーン又はスキャフォールドが拡張又は展開し、生理活性物質を含む基体が所望の部位において送達されるときに管腔内面と接触するバルーン又はスキャフォールド等の装置の表面積の少なくとも約２０％とされる。ある一定の形態において、金表面層の形成は、管腔内面と接触するバルーン（又はスキャフォールド）の表面積の少なくとも約２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％以上とされる。加えて、金表面層上においてＳＡＭが形成される面積は、バルーン（又はスキャフォールド）が拡張又は展開し、生理活性物質を含む基体が所望の部位において送達されるときに管腔内面と接触する金表面層の表面積の少なくとも２０％とされる。ある一定の形態において、金表面層上におけるＳＡＭの形成は、管腔内面と接触する金表面層の表面積の少なくとも約２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％とされる。

次に、末端のカルボキシル基を０．２Ｍ ＥＤＣ／０．５Ｍ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと２時間反応させて、カルボキシル基がスクシンイミド化されるか、又はスクシンイミジル誘導体を形成するようにする。このスクシンイミド化された誘導体をさらにまた、平滑筋増殖抑制能を持つシロリムスを含む粒子と２時間反応させ、このシロリムスを含有する生分解性粒子を共有結合によりバルーン表面に固定化させる。

上記と同様の手順で、カルボキシ−ＰＥＧ−Ｃ_５−１８アルキル−チオール又はカルボキシ−ＰＥＧ−チオールのエタノール溶液を１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオールの代わりに用いて、対応するカルボキシル基末端化合物を形成させることができ、このカルボキシル基末端化合物を対応するスクシンイミジル誘導体に誘導して、上記のようなその後の結合反応を行なわせることができる。

さらにまた、上記と同様の手順で、生理活性物質を含むとともにアミノ基で終端するポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）を用いて、上記のスクシンイミジル誘導体と結合させて対応するアミドを形成させることができる。これらのＰＬＧＡ誘導体は、生理活性物質を封入する微粒子、微粒子状粒子又は小球体を形成する。

形状記憶合金を用いた管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置の製造：

形状記憶合金からなる冠動脈スキャフォールドの部分を加熱し、冠動脈スキャフォールドの部分を拡張された状態に保ったまま、冠動脈スキャフォールドの部分の表面全体に超微細インクジェット技術により均一に、又は所定のパターンで金を塗布することによって電極導線として作用する超薄金膜を冠動脈スキャフォールドの部分上に形成させる。この超薄金膜を自身上に形成された冠動脈スキャフォールドの部分を、疎水性アルカン鎖を有する１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオールの１ｍＭエタノール溶液中に１８時間浸漬して、カルボキシル基で終端する自己組織化単分子層（ＳＡＭ）の形成を誘導し、この化合物のチオール末端に金被覆層上において硫黄−金（Ｓ−Ａｕ）結合を形成させる。次に、末端のカルボキシル基を０．２Ｍ ＥＤＣ／０．５Ｍ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと２時間反応させて、カルボキシル基がスクシンイミド化されるか、又はスクシンイミジル誘導体を形成するようにする。このスクシンイミド化された誘導体をさらにまた、平滑筋増殖抑制能を持つシロリムスを含む粒子と２時間反応させ、このシロリムスを含有する生分解性粒子を共有結合により冠動脈スキャフォールド表面に固定化させる。

上記と同様の手順で、カルボキシ−ＰＥＧ−Ｃ_５−１８アルキル−チオール又はカルボキシ−ＰＥＧ−チオールのエタノール溶液を１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオールの代わりに用いて、対応するカルボキシル基末端化合物を形成させることができ、このカルボキシル基末端化合物を対応するスクシンイミジル誘導体に誘導して、上記のようなその後の結合反応を行なわせることができる。

さらにまた、上記と同様の手順で、生理活性物質を含むとともにアミノ基で終端するポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）を用いて、上記のスクシンイミジル誘導体と結合させて対応するアミドを形成させることができる。これらのＰＬＧＡ誘導体は、生理活性物質を封入する微粒子、微粒子状粒子又は小球体を形成する。

本明細書に記載の方法の特定の形態では、バルーン又はスキャフォールド上にある対電極の少なくとも一部分は、バルーン又はスキャフォールが展開したときに管腔内面と直接接触しない。

超弾性合金を用いた自己拡張式収縮可能式管腔内局所生物学的生理活性物質輸送装置の製造：

形状記憶合金からなる冠動脈スキャフォールドのメッシュ状部分と内側表面部分全体をマスクさせる。前述の工程を行なった後に冠動脈スキャフォールドのメッシュ状の部分を加熱するとともに、拡張された状態に保ったまま、冠動脈スキャフォールドの部分表面全体に均一に化学蒸着により金を塗布することによって、電極導線として作用する超薄金膜をこのメッシュ状の部分上に形成させる。この超薄金膜が自身上に形成された冠動脈スキャフォールドの部分を、疎水性アルカン鎖（例えばＣ_５−１８アルキニル基）を有する１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオールの１ｍＭエタノール溶液中に１８時間浸漬して、カルボキシル基で終端する自己組織化単分子層（ＳＡＭ）の形成を誘導し、この化合物のチオール末端に金被覆層上において硫黄−金（Ｓ−Ａｕ）結合を形成させる。次に、末端のカルボキシル基を０．２Ｍ ＥＤＣ／０．５Ｍ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと２時間反応させて、カルボキシル基がスクシンイミド化されるか、又はスクシンイミジル誘導体を形成するようにする。このスクシンイミド化された誘導体をさらにまた、バルネラブルプラークを安定させるシンバスタチンとＨＩＶ−ＴＡＴ配列を有するポリアルギニンとを含む粒子と２時間反応させ、これらのシンバスタチンを含有する生分解性粒子を共有結合により冠動脈スキャフォールドの外側表面部分に固定化させる。

上記と同様の手順で、カルボキシ−ＰＥＧ−Ｃ_５−１８アルキル−チオール又はカルボキシ−ＰＥＧ−チオールのエタノール溶液を１１−カルボキシル−１−ウンデカンチオールの代わりに用いて、対応するカルボキシル基末端化合物を形成させることができ、このカルボキシル基末端化合物を対応するスクシンイミジル誘導体に誘導して、上記のようなその後の結合反応を行なわせることができる。

さらにまた、上記と同様の手順で、生理活性物質を含むとともにアミノ基で終端するポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）を用いて、上記のスクシンイミジル誘導体と結合させて対応するアミドを形成させることができる。これらのＰＬＧＡ誘導体は、生理活性物質を封入する微粒子、微粒子状粒子又は小球体を形成する。

ナノ粒子の表面修飾：
ナノ粒子の形成：
ナノ粒子は、別の部分に記載の水中油型エマルジョン溶媒蒸発技術により調製される。簡単に言えば、ＰＬＧＡ（２００ｍｇ）と生理活性物質（４０ｍｇ）とを１０ｍＬの塩化メチレン中に共溶解させる。音波処理（１０分、５５Ｗ、ソニケータ（SONICATOR）（ＸＬ２０２０型、マイソニック社（Misonic, Inc.）、ニューヨーク州ファーミングデール）を用いて有機相をポリ（ビニルアルコール）水溶液（２％ｗ／ｗ、４０ｍＬ、第二リン酸ナトリウムによりｐＨ８．０に調整）中に乳化させて、油水エマルジョンを形成させる。このエマルジョンを一晩攪拌して、有機溶媒を蒸発させる。こうして形成されたナノ粒子をベックマン超遠心分離機（Beckman Ultracentrifuge）（ＬＥ８０型、イリノイ州シャンバーグ）を用いて１４００００ｇで超遠心分離することにより回収し、水で３回洗浄してＰＶＡと封入されていない生理活性物質とを除去し、４８時間凍結乾燥させる。より高い生理活性を有する物質を搭載するナノ粒子は、封入効率から計算される適正量の活性物質を用いることによって調製される。

ナノ粒子の表面修飾：
ナノ粒子の３つの異なる表面修飾法を以下に説明する：

化学的結合：この手順は、事前に調製されたナノ粒子をエポキシ化合物で活性化させた後に表面修飾剤と反応させるという２つの段階を必要とした。

（Ａ）表面活性化：本明細書に記載の方法に従って調製されたナノ粒子のサンプル（４０ｍｇ）を氷浴上において５５Ｗで３０秒間音波処理することにより、５ｍＬのホウ酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ５）中に懸濁させる。テトラフルオロホウ酸亜鉛水和物（１２ｍｇ、触媒として）をナノ粒子懸濁液に添加した後に、デナコール（Denacol）溶液（ホウ酸緩衝液２ｍＬ中１４ｍｇ）を加える。攪拌しながら３７°Ｃで３０分反応させた後に、ナノ粒子を超遠心分離によって分離させ、水で３回洗浄して未反応のデナコールを除去する。エポキシ活性化ナノ粒子を以下に説明するように表面修飾剤と結合させる。

（Ｂ）カップリング反応：上記のように表面活性化されたナノ粒子（４０ｍｇ）を２０ｍＬのホウ酸緩衝液中に懸濁させる。ヘパリン（１４ｍｇ、活性１６０ｕｎｉｔｓ／ｍｇ）を４ｍＬのホウ酸緩衝液に溶解させた溶液をナノ粒子懸濁液に３７°Ｃで攪拌しながら加える。低速攪拌しながら２時間反応させる。定量化のために、トリチウム標識ヘパリンを用いる。未反応ヘパリンを超遠心分離により除去した後に、２６時間にわたって、又はヘパリンの浸出がなくなるまで徹底的に水に対して透析した。ナノ粒子を４８時間凍結乾燥させた。

（ナノ粒子中への表面修飾剤の同時取込み）
この手順では、ナノ粒子の調製プロトコル時に表面修飾剤をナノ粒子マトリックス中に同時に取り込ませる。例えば、表面修飾剤のイソブチルシアノアクリレートを含有するナノ粒子を調製するためには、高分子（ＰＬＧＡ、１０８ｍｇ）と表面修飾剤（３６ｍｇ）（ＰＬＧＡとシアノアクリレートとの比は４：１）とを５ｍＬの塩化メチレン中に溶解させる。本明細書に開示の生理活性物質を前述の高分子溶液中に溶解させ、次に上記のような音波処理によりＰＶＡ（２５ｍＬ、２．５％、ｐＨ８．０）溶液中に乳化させて、油水エマルジョンを形成させる。このエマルジョンを一晩攪拌して有機溶媒を蒸発させ、ナノ粒子を上記のように超遠心分離により回収する。脂質（Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン）を表面修飾剤として含有するナノ粒子も同様のプロトコルにより作成される。脂質のクロロフォルム溶液（４ｍｇ／ｍＬ）を高分子の塩化メチレン溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）（脂質と高分子との比は１：３であった）と混合し、上記のようなＰＶＡ溶液中に乳化させて、油水エマルジョンを形成させる。上記のように有機溶媒を蒸発させた後にナノ粒子を回収する。

ＩＩＩ．表面吸着：この手順では、本質的に陽イオンである表面修飾剤が用いられる。ある一定の未修飾ナノ粒子は本質的に陰イオンであるため、こうした表面修飾剤をナノ粒子懸濁液と混合すると、ナノ粒子表面へのイオン結合が引き起こされうる。表面修飾剤、ジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＭＡＢ）（５％）、フェリチン（５％）、デキストラン（５％）又はリポフェクチン（２．５％）を１０ｍＬの水に溶解して溶液又はコロイド分散液を形成させる。所望の重さのナノ粒子をこうした各々の溶液に加えて、表面修飾剤がナノ粒子の重量に対して所望の百分率となるようにする。例えば、５％のＤＭＡＢを有するナノ粒子を得るためには、５ｍｇのＤＭＡＢを１０ｍＬの水に溶解し、氷浴上において５５Ｗのエネルギー出力で３０秒間音波処理することにより、この表面修飾剤を含有する溶液中に９５ｍｇのナノ粒子を懸濁させる。次に、ナノ粒子の懸濁液をドライアイスで凍結させて、４８時間凍結乾燥させる。

ナノ粒子の表面修飾に用いられるさまざまな修飾剤を表に示す：

^ａ被覆又はナノ粒子に吸収されうる、表面修飾に用いられうる細胞膜透過性ペプチド（ＣＰＰ）の例。Ｍ．ゾルコ（M. Zorko）ら、最新薬物送達評論（Advanced Drug Delivery Reviews）、５７（２００５）、５２９〜５４５参照。ＣＰＰにより表面修飾された粒子は、細胞膜を透過して細胞中に活性物質を輸送することができる。

この結果から、ナノ粒子の表面修飾は、本開示に従って作成される装置から放出されたときに、ナノ粒子の取込みを増強することにより生理活性物質の動脈血中レベルを高めることがわかった。ナノ粒子をＤＭＡＢ、ＤＥＡＥ−デキストラン及びリポフェクチン（Lipofectin）により表面修飾した場合に、取込みの増強が最大となった。ex-vivoイヌ大腿動脈、in-vivoイヌ大腿動脈及びブタ冠動脈実験において、ＤＭＡＢ表面修飾ナノ粒子は、未修飾ナノ粒子と比べて７〜１０倍高い動脈血中生理活性物質レベルを示した。Ｒ．Ｊ．レヴィ（R. J. Levy）ら、薬学ジャーナル（J. of Pharmaceutical Sciences）、Ｖｏｌ．８７，ＮＯ．１０、１９９８参照。この参照文献と本明細書において引用された全ての参照文献の内容全体をここに組み込むものとする。

１つの特定の方法において、この方法は、本明細書に記載の薬剤送達装置（薬剤溶出装置とも呼ぶ）を血管内に挿入する段階を含む。１つの実施形態において、装置は、バルーン又はスキャフォールド又は拡張式ステントである少なくとも１つの膨張可能部分を提供するように構成される。上記のように、バルーン又はスキャフォールドは、一般に、萎んだバルーンまたは収縮したスキャフォールドをタブ状に備える長尺の細い中空管を有する。装置は、所定の生理活性物質又は治療薬を必要とする閉塞、閉鎖部位まで心臓血管系を介して操作される。一旦バルーン又はスキャフォールドが適正な位置につくと、バルーンが膨らまされ（又はスキャフォールドが拡張され）、バルーン又はスキャフォールドの外側表面が血管の内壁及び／又は閉塞又は閉鎖部に接触する。Ａｕ−Ｓ結合の還元により、生理活性物質を含む基体が放出されて、生理活性物質が目標組織に迅速に送達されうる。ある形態では、装置が目標部位において展開されている間に薬剤を組織に可能な限り短時間で送達することが望まれる。バルーンが膨らまされ、又はスキャフォールドが拡張し、血管壁に押し付けられて接触している間に、生理活性物質は、所望の時間、通常的に約０．１〜２分又は約０．１〜１分で放出される。一旦所望の量の生理活性物質の所定の時間にわたる送達が完了すると、装置は、部位から抜去されうる。
当業者には理解されるように、本発明に従って例証された薬剤溶出スキャフォールド又は薬剤溶出バルーンは、いかなる種類のものであってもよい。本明細書に記載のあらゆる特定の薬剤溶出スキャフォールド又は薬剤溶出バルーンは、例示を目的とするものであり、本発明を制限することを意図するものではない。

本発明の生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置は、以下のものである。
（１） 生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置であって、前記薬剤送達装置は、近位端と、遠位端と、内側表面と、拡張時に前記管腔内面に接触する外側表面とを有し、かつ、前記外側表面の一部分が金表面層を用いて被覆された拡張部材と、前記生理活性物質を含みかつ、金−硫黄（Ａｕ−Ｓ−）結合により前記金表面層に共有結合された生分解性基体と、第１の端部と第２の端部とを有し、前記第１の端部が前記金表面層に接続された第１の導線と、前記拡張部材の拡張時に前記管腔内面に接触せず、前記管腔内の体液と接触するように設けられた対電極と、第１の端部と第２の端部とを有し、前記第１の端部が前記対電極に接続された第２の導線とを備え、さらに、前記生理活性物質を含む前記生分解性基体の放出は、前記対電極から前記体液を介して前記金表面層に電流が流れることによる電流還元及び前記Ａｕ−Ｓ結合の切断によって開始されるものである生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置。
そして、本発明の実施形態としては、以下のものであってもよい。
（２） 前記薬剤送達装置は、近位端と遠位端とを有する長尺挿入部材を備え、前記拡張部材は、前記長尺挿入部材の前記遠位端に取り付けられている上記（１）に記載の薬剤送達装置。
（３） 前記金表面層に共有結合された前記生理活性物質を含む前記生分解性基体の放出は、前記拡張部材が拡張し、前記管腔内面に直接接触しているときに開始されるものである上記（１）または（２）に記載の薬剤送達装置。
（４） 前記金表面層は、前記拡張部材が拡張しているときに前記管腔内面と直接接触する前記拡張部材の部分上にのみ配置され、前記対電極は、前記金表面層に接近しかつ接触しないように、さらに、前記拡張部材が拡張しているときに前記管腔内面と直接接触しない部分上に配置され、前記第１の導線の前記第２の端部は、近位側において陽極に接続され、前記第２の導線の前記第２の端部は、近位側において陰極に接続されている上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（５） 前記対電極は、前記長尺挿入部材の遠位部分に配置されている上記（２）ないし（４）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（６） 少なくとも１つの絶縁層が、前記長尺挿入部材の前記近位側から遠位側まで構成されて、前記第１の導線を前記第２の導線から分離させている上記（２）ないし（５）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（７） 前記拡張部材上の前記金表面層の表面積／対電極の全表面積の比は、１以上である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（８） 前記薬剤送達装置は、前記対電極を２つ備えている上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（９） 前記金表面層の表面積は、管腔内面に接触する前記拡張部材の表面積の少なくとも約２０％より大である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１０） 前記生分解性基体の表面積は、前記金表面層の前記表面積の少なくとも約２０％より大である上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１１） 前記金表面層と前記対電極との間の最短距離は、０．０１ｍｍ〜１００ｍｍである上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１２） 前記第１及び第２の導線は、絶縁層により覆われている上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１３） 前記金表面層は、０．０５ミクロン〜５０ミクロンの厚さを有する上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１４） 硫黄原子を含む前記生分解性基体は、疎水性フラグメント及び親水性フラグメントに共有結合され、前記疎水性フラグメントは生理活性物質を含むか、又は、硫黄原子を含む前記生分解性基体は、親水性フラグメントに結合される疎水性フラグメントに共有結合され、前記親水性フラグメントはさらに疎水性フラグメントに結合され、前記疎水性フラグメントは生理活性物質を含む上記（１）ないし（１３）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１５） 前記疎水性フラグメントは、−Ｃ _５−１８ アルキレニル−であり、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ、−ＮＲ ^１ Ｃ（ＮＲ ^１ ）Ｏ−及び−ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１ −によって構成されるグループから選択され、各Ｒ ^１ は、独立してＨ又はＣ _１−３ アルキルである上記（１４）に記載の薬剤送達装置。
（１６） 前記親水性フラグメントは、ＰＡＥ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＨＢ、ＰＯＥ、ポリケタール、ポリアンヒドリド、ポリペプチド及びＰＡＥによって構成されるグループから選択される生分解性高分子を含み、末端基は、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＳＨ及びビオチンとこれらのブロック共重合複合体とによって構成されるグループから選択される上記（１４）または（１５）に記載の薬剤送達装置。
（１７） 前記親水性フラグメントは、生理活性物質を封入するナノ粒子、ナノ粒子状粒子、微粒子又は微粒子状粒子を形成する生分解性高分子を含む上記（１４）ないし（１６）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１８） 前記疎水性フラグメント及び前記親水性フラグメントは、−［−（Ｃ _５−１８ アルキレニル） _ｍ −Ｌ−（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ −］ _ｐ −であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ ^１ Ｃ（ＮＲ ^１ ）Ｏ−及び−ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１ −によって構成されるグループから選択されるリンカーであり、各Ｒ ^１ は、独立してＨ又はＣ _１−３ アルキルであり、ｍは、１、２又は３であり、ｎは、１〜９０であり、ｐは、１〜１０である上記（１４）ないし（１７）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（１９） 前記生理活性物質は、制がん剤、免疫抑制剤、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー薬、抗酸化薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロテノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗血小板薬、血管平滑筋抗増殖薬、抗炎症薬、生物材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進剤によって構成されるグループから選択される上記（１）ないし（１８）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（２０） 前記拡張部材は、冠動脈スキャフォールド又はバルーンである上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（２１） 前記バルーン上の前記対電極の本体は、前記バルーンが拡張されているときに前記管腔内面に直接接触しない前記バルーンの近位側コーン部上に配置されている上記（２０）に記載の薬剤送達装置。
（２２） 前記バルーンの前記金表面層及び前記対電極に接続される前記導線の接合部は、前記長尺挿入部材の外側軸材料又は前記外側軸材料と混和性の材料により覆われている上記（２０）または（２１）に記載の薬剤送達装置。
（２３） 前記拡張部材は、バルーンであり、前記金表面層のいかなる部分も前記バルーンの折畳み線上には存在しない上記（２０）ないし（２２）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（２４） 前記拡張部材は、バルーンであり、前記金表面層は、断続的な矩形状の金層からなる上記（２０）ないし（２３）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（２５） 前記拡張部材は、バルーンであり、前記金表面層は、断続的な波形の金層からなる上記（２０）ないし（２４）のいずれかに記載の薬剤送達装置。
（２６） 前記冠動脈スキャフォールドは、ステンレス鋼、プラチナ、チタン、タンタル、ニッケル−チタン、コバルト−クロム及びこれらの合金によって構成されるグループから選択される金属により製作されるか、又は、銅−亜鉛−アルミ−ニッケル、銅−アルミ−マンガン、銅−アルミ−ニッケル及びニッケル−チタン合金によって構成されるグループから選択される形状記憶合金又は超弾性合金により製作される上記（２０）に記載の薬剤送達装置。
（２７） 前記拡張部材は、自己拡張式スキャフォールド又は形状記憶スキャフォールドである上記（２０）または（２６）に記載の薬剤送達装置。
（２８） 前記拡張部材には、連続的な金層が設けられている上記（２７）に記載の薬剤送達装置。
（２９） 前記拡張部材には、連続的な金層が部分的に設けられている上記（２７）に記載の薬剤送達装置。
また、本発明の生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置の作成方法は、以下のものである。
（３０） 上記（１）ないし（２９）のいずれかに記載の生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置の作成方法であって、前記作成方法は、拡張状態にある前記拡張部材の外側表面を金の層を用いて被覆する工程と、前記金の層を官能基及びチオール基からなる疎水性化合物と十分な時間にわたって接触させて前記疎水性化合物と前記金の層との間において金−硫黄（Ａｕ−Ｓ）結合を形成させる工程と、前記疎水性化合物の前記官能基を活性化基と十分な時間にわたって接触させて活性化された疎水性化合物を形成させる工程と、前記活性化された疎水性化合物を生理活性物質とアミン基とを含む親水性高分子と接触させて前記基体を形成させる工程とを行う生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置の作成方法。
（３１） 前記拡張部材の前記外側表面の前記被覆は、塗布、ピペッティング、インクジェット成膜又は化学蒸着によって行なわれる上記（３０）に記載の薬剤送達装置の作成方法。
（３２） 前記生理活性物質を含む前記親水性高分子は、ナノ粒子、微粒子、ナノ粒子又は微粒子を形成している上記（３０）または（３１）に記載の薬剤送達装置の作成方法。
（３３） 前記活性化された疎水性化合物と前記基体とは、自己組織化単分子層（ＳＡＭ）を形成する上記（３０）ないし（３２）のいずれかに記載の薬剤送達装置の作成方法。

Claims (33)

1. 生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置であって、
   前記薬剤送達装置は、
   近位端と、遠位端と、内側表面と、拡張時に前記管腔内面に接触する外側表面とを有し、かつ、前記外側表面の一部分が金表面層を用いて被覆された拡張部材と、
   前記生理活性物質を含みかつ、金−硫黄（Ａｕ−Ｓ−）結合により前記金表面層に共有結合された生分解性基体と、
   第１の端部と第２の端部とを有し、前記第１の端部が前記金表面層に接続された第１の導線と、
   前記拡張部材の拡張時に前記管腔内面に接触せず、前記管腔内の体液と接触するように設けられた対電極と、
   第１の端部と第２の端部とを有し、前記第１の端部が前記対電極に接続された第２の導線とを備え、さらに、
   前記生理活性物質を含む前記生分解性基体の放出は、前記対電極から前記体液を介して前記金表面層に電流が流れることによる電流還元及び前記Ａｕ−Ｓ結合の切断によって開始されるものであることを特徴とする生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置。
2. 前記薬剤送達装置は、近位端と遠位端とを有する長尺挿入部材を備え、前記拡張部材は、前記長尺挿入部材の前記遠位端に取り付けられている請求項１に記載の薬剤送達装置。
3. 前記生理活性物質を含む前記生分解性基体の放出は、前記拡張部材が拡張し、前記管腔内面に直接接触しているときに開始されるものである請求項１または２に記載の薬剤送達装置。
4. 前記金表面層は、前記拡張部材が拡張しているときに前記管腔内面と直接接触する前記拡張部材の部分上にのみ配置され、前記対電極は、前記金表面層に接近しかつ接触しないように、さらに、前記拡張部材が拡張しているときに前記管腔内面と直接接触しない部分上に配置され、前記第１の導線の前記第２の端部は、近位側において陽極に接続され、前記第２の導線の前記第２の端部は、近位側において陰極に接続されている請求項１ないし３のいずれかに記載の薬剤送達装置。
5. 前記対電極は、前記長尺挿入部材の遠位部分に配置されている請求項２ないし４のいずれかに記載の薬剤送達装置。
6. 少なくとも１つの絶縁層が、前記長尺挿入部材の前記近位側から遠位側まで構成されて、前記第１の導線を前記第２の導線から分離させている請求項２ないし５のいずれかに記載の薬剤送達装置。
7. 前記拡張部材上の前記金表面層の表面積／対電極の全表面積の比は、１以上である請求項１ないし６のいずれかに記載の薬剤送達装置。
8. 前記薬剤送達装置は、前記対電極を２つ備えている請求項１ないし７のいずれかに記載の薬剤送達装置。
9. 前記金表面層の表面積は、管腔内面に接触する前記拡張部材の表面積の少なくとも約２０％より大である請求項１ないし８のいずれかに記載の薬剤送達装置。
10. 前記生分解性基体の表面積は、前記金表面層の前記表面積の少なくとも約２０％より大である請求項１ないし９のいずれかに記載の薬剤送達装置。
11. 前記金表面層と前記対電極との間の最短距離は、０．０１ｍｍ〜１００ｍｍである請求項１ないし１０のいずれかに記載の薬剤送達装置。
12. 前記第１及び第２の導線は、絶縁層により覆われている請求項１ないし１１のいずれかに記載の薬剤送達装置。
13. 前記金表面層は、０．０５ミクロン〜５０ミクロンの厚さを有する請求項１ないし１２のいずれかに記載の薬剤送達装置。
14. 硫黄原子を含む前記生分解性基体は、疎水性フラグメント及び親水性フラグメントに共有結合され、前記疎水性フラグメントは生理活性物質を含むか、又は、硫黄原子を含む前記生分解性基体は、親水性フラグメントに結合される疎水性フラグメントに共有結合され、前記親水性フラグメントはさらに疎水性フラグメントに結合され、前記疎水性フラグメントは生理活性物質を含む請求項１ないし１３のいずれかに記載の薬剤送達装置。
15. 前記疎水性フラグメントは、−Ｃ_５−１８アルキレニル−であり、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ、−ＮＲ^１Ｃ（ＮＲ^１）Ｏ−及び−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−によって構成されるグループから選択され、各Ｒ^１は、独立してＨ又はＣ_１−３アルキルである請求項１４に記載の薬剤送達装置。
16. 前記親水性フラグメントは、ＰＡＥ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＨＢ、ＰＯＥ、ポリケタール、ポリアンヒドリド、ポリペプチド及びＰＡＥによって構成されるグループから選択される生分解性高分子を含み、末端基は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＳＨ及びビオチンとこれらのブロック共重合複合体とによって構成されるグループから選択される請求項１４または１５に記載の薬剤送達装置。
17. 前記親水性フラグメントは、生理活性物質を封入するナノ粒子、ナノ粒子状粒子、微粒子又は微粒子状粒子を形成する生分解性高分子を含む請求項１４ないし１６のいずれかに記載の薬剤送達装置。
18. 前記疎水性フラグメント及び前記親水性フラグメントは、−［−（Ｃ_５−１８アルキレニル）_ｍ−Ｌ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−］_ｐ−であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ^１Ｃ（ＮＲ^１）Ｏ−及び−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−によって構成されるグループから選択されるリンカーであり、各Ｒ^１は、独立してＨ又はＣ_１−３アルキルであり、ｍは、１、２又は３であり、ｎは、１〜９０であり、ｐは、１〜１０である請求項１４ないし１７のいずれかに記載の薬剤送達装置。
19. 前記生理活性物質は、制がん剤、免疫抑制剤、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー薬、抗酸化薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロテノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗血小板薬、血管平滑筋抗増殖薬、抗炎症薬、生物材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進剤によって構成されるグループから選択される請求項１ないし１８のいずれかに記載の薬剤送達装置。
20. 前記拡張部材は、冠動脈スキャフォールド又はバルーンである請求項１ないし１９のいずれかに記載の薬剤送達装置。
21. 前記バルーン上の前記対電極の本体は、前記バルーンが拡張されているときに前記管腔内面に直接接触しない前記バルーンの近位側コーン部上に配置されている請求項２０に記載の薬剤送達装置。
22. 前記バルーンの前記金表面層及び前記対電極に接続される前記導線の接合部は、前記長尺挿入部材の外側軸材料又は前記外側軸材料と混和性の材料により覆われている請求項２０または２１に記載の薬剤送達装置。
23. 前記拡張部材は、バルーンであり、前記金表面層のいかなる部分も前記バルーンの折畳み線上には存在しない請求項２０ないし２２のいずれかに記載の薬剤送達装置。
24. 前記拡張部材は、バルーンであり、前記金表面層は、断続的な矩形状の金層からなる請求項２０ないし２３のいずれかに記載の薬剤送達装置。
25. 前記拡張部材は、バルーンであり、前記金表面層は、断続的な波形の金層からなる請求項２０ないし２４のいずれかに記載の薬剤送達装置。
26. 前記冠動脈スキャフォールドは、ステンレス鋼、プラチナ、チタン、タンタル、ニッケル−チタン、コバルト−クロム及びこれらの合金によって構成されるグループから選択される金属により製作されるか、又は、銅−亜鉛−アルミ−ニッケル、銅−アルミ−マンガン、銅−アルミ−ニッケル及びニッケル−チタン合金によって構成されるグループから選択される形状記憶合金又は超弾性合金により製作される請求項２０に記載の薬剤送達装置。
27. 前記拡張部材は、自己拡張式スキャフォールド又は形状記憶スキャフォールドである請求項２０または２６に記載の薬剤送達装置。
28. 前記拡張部材には、連続的な金層が設けられている請求項２７に記載の薬剤送達装置。
29. 前記拡張部材には、連続的な金層が部分的に設けられている請求項２７に記載の薬剤送達装置。
30. 請求項１ないし２９のいずれかに記載の生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置の作成方法であって、
    前記作成方法は、拡張状態にある前記拡張部材の外側表面を金の層を用いて被覆する工程と、前記金の層を官能基及びチオール基からなる疎水性化合物と十分な時間にわたって接触させて前記疎水性化合物と前記金の層との間において金−硫黄（Ａｕ−Ｓ）結合を形成させる工程と、前記疎水性化合物の前記官能基を活性化基と十分な時間にわたって接触させて活性化された疎水性化合物を形成させる工程と、前記活性化された疎水性化合物を生理活性物質とアミン基とを含む親水性高分子と接触させて前記基体を形成させる工程とを行うことを特徴とする生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置の作成方法。
31. 前記拡張部材の前記外側表面の前記被覆は、塗布、ピペッティング、インクジェット成膜又は化学蒸着によって行なわれる請求項３０に記載の薬剤送達装置の作成方法。
32. 前記生理活性物質を含む前記親水性高分子は、ナノ粒子、微粒子、ナノ粒子又は微粒子を形成している請求項３０または３１に記載の薬剤送達装置の作成方法。
33. 前記活性化された疎水性化合物と前記基体とは、自己組織化単分子層（ＳＡＭ）を形成する請求項３０ないし３２のいずれかに記載の薬剤送達装置の作成方法。

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