JP5238115B2 - Drug sustained-release polymer gel and ophthalmic lens comprising the same - Google Patents
Drug sustained-release polymer gel and ophthalmic lens comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- JP5238115B2 JP5238115B2 JP2002271734A JP2002271734A JP5238115B2 JP 5238115 B2 JP5238115 B2 JP 5238115B2 JP 2002271734 A JP2002271734 A JP 2002271734A JP 2002271734 A JP2002271734 A JP 2002271734A JP 5238115 B2 JP5238115 B2 JP 5238115B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- release
- ophthalmic lens
- sustained
- polymer gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coating Of Shaped Articles Made Of Macromolecular Substances (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
Description
本発明は薬物徐放性能を有する薬物徐放性高分子ゲル及びそれからなる眼用レンズに関するものである。詳しくは、高分子ゲルの表面に形成された疎水性高分子層の作用によって薬物放出を制御する薬物徐放性高分子ゲル及びそれからなる眼用レンズに関するものである。 The present invention relates to a drug sustained-release polymer gel having drug sustained-release performance and an ophthalmic lens comprising the same. Specifically, the present invention relates to a drug sustained-release polymer gel that controls drug release by the action of a hydrophobic polymer layer formed on the surface of the polymer gel and an ophthalmic lens comprising the same.
各種眼疾患の薬物治療において、点眼された薬物は良好に標的組織に吸収されて効果を発揮する必要がある。しかし、一般に点眼液は涙液により速やかに洗い流されてしまい薬効が短時間しか持続しない。したがって、眼球組織の薬物治療という観点からすると非常に効率が悪い。また、十分な有効濃度を維持しようとすると、頻回・大量の投与が必要となり、当然その副作用が問題となってくる。 In the drug treatment of various eye diseases, the instilled drug needs to be well absorbed by the target tissue to exert its effect. However, ophthalmic solution is generally washed away quickly by tears, and the medicinal effect lasts only for a short time. Therefore, it is very inefficient from the viewpoint of drug treatment of eyeball tissue. In addition, if a sufficient effective concentration is to be maintained, frequent and large doses are required, and naturally the side effects become a problem.
そこで、1970年頃より薬物を効率的に標的組織に到達させて作用させることを目的とするドラッグデリバリーシステムが検討されている。特に、高分子ゲルは薬物を水と共に包含することができるため、有用な薬物徐放性デバイスとして研究開発が進められている。 Accordingly, drug delivery systems aimed at efficiently allowing a drug to reach a target tissue and acting from around 1970 have been studied. In particular, since polymer gels can contain a drug together with water, research and development are being conducted as a useful drug sustained-release device.
一般に、高分子ゲル中の薬物は高分子網目中に存在する水に溶解あるいは分散しており、その水中を拡散して放出される。したがって、薬物放出量や放出挙動は高分子ゲルの含水量及びゲルの周囲の外部環境に影響を受ける。例えば、薬物飽和状態の高分子ゲルを水中に投入すると、高分子ゲル中の薬物は速やかに水中へと拡散し、薬物放出の制御は困難であった。 In general, a drug in a polymer gel is dissolved or dispersed in water present in the polymer network, and is released by diffusing in the water. Therefore, the drug release amount and release behavior are affected by the water content of the polymer gel and the external environment surrounding the gel. For example, when a polymer gel in a drug saturated state is poured into water, the drug in the polymer gel quickly diffuses into water, and it is difficult to control drug release.
ところで、高分子ゲルによる薬物徐放システムは以下のタイプに大別されている。 By the way, sustained drug release systems using polymer gels are roughly classified into the following types.
1.刺激応答型システム
2.モノリシック型システム
3.リザーバー型システム
刺激応答型システムでは化学物質・電場・磁場・超音波・熱などの外部刺激が必要であり、外部刺激によっては生体に何らかの影響を及ぼしかねず、好ましくない。1. 1. Stimulus response type system Monolithic system 2. Reservoir type system A stimulus response type system requires an external stimulus such as a chemical substance, an electric field, a magnetic field, an ultrasonic wave, and heat, and this may cause some influence on the living body, which is not preferable.
モノリシック型システムは高分子ゲル中に薬物を分散または溶解させて、薬物を徐放する方法であり、デバイス作成が容易で、デバイスが破損しても高濃度の薬物溶液流出がなく安全である。しかしながら、高分子ゲル中の約60%までの薬物放出量は時間の平方根に比例するため、経時的に、濃度勾配が小さくなり、放出速度が低下してしまう。したがって、薬物放出を制御するために、静電的相互作用などの各種分子間力で薬物を高分子ゲル中に強く保持し、濃度勾配を一定に保つ工夫が検討されている。 The monolithic system is a method in which a drug is dispersed or dissolved in a polymer gel to release the drug slowly, and it is easy to produce a device, and even if the device is broken, there is no outflow of a high concentration drug solution and it is safe. However, since the amount of drug release up to about 60% in the polymer gel is proportional to the square root of time, the concentration gradient decreases with time, and the release rate decreases. Therefore, in order to control the release of the drug, a device for keeping the drug strongly in the polymer gel by various intermolecular forces such as electrostatic interaction and keeping the concentration gradient constant has been studied.
例えば、特許文献1では、活性線照射処理により電解性基や極性基等の官能基を有するラジカル重合性モノマーをグラフト重合したポリビニルアルコール(PVA)含水ゲルに、薬物を含浸させて薬物放出を制御する技術を開示している。 For example, Patent Document 1 controls drug release by impregnating a polyvinyl alcohol (PVA) hydrogel obtained by graft polymerization with a radical polymerizable monomer having a functional group such as an electrolytic group or a polar group by actinic radiation treatment. The technology to do is disclosed.
しかしながら、この方法はPVA含水ゲル中に官能基を導入する手段としてガンマ線を用いるので、その照射量の制御が要求され、また設備も特殊なものになり実用化に至っていない。 However, since this method uses gamma rays as a means for introducing a functional group into the PVA water-containing gel, control of the amount of irradiation is required, and the equipment is special and has not been put into practical use.
また、特許文献2、特許文献3では側鎖に四級アンモニウム塩を有する高分子ゲル中にアニオン性基を有する薬物を保持させて、四級アンモニウム基とアニオン性基との静電的相互作用による結合を形成させて薬物放出を制御する技術を開示している。 In Patent Document 2 and Patent Document 3, a drug having an anionic group is held in a polymer gel having a quaternary ammonium salt in the side chain, and electrostatic interaction between the quaternary ammonium group and the anionic group is performed. Disclosed is a technique for controlling drug release by forming a bond.
しかしながら、カチオン性の高分子ゲルはアニオン性基を有する薬物とのみ静電的相互作用を発現するので、使用できる薬物の種類が限定される。 However, since the cationic polymer gel expresses an electrostatic interaction only with a drug having an anionic group, the types of drugs that can be used are limited.
リザーバー型システムは、基本的には薬物貯蔵部と放出制御膜からなり、放出制御膜によって薬物放出を制御する方法であるが、例えば放出制御膜内部にある薬物が飽和濃度以上で存在する場合には、ゲルの外部に放出された薬物減少分は、ゲル中に残存する薬物が溶解することで供給されるので放出制御膜内部の薬物濃度は一定に保たれる。したがって、外液濃度がゼロであれば、フィックの第1法則から放出速度は時間によらず一定となり、最も効果的な薬物徐放性デバイスとなりうる。 A reservoir type system basically consists of a drug reservoir and a controlled release membrane, and controls the release of the drug by the controlled release membrane. For example, when the drug inside the controlled release membrane is present at a saturation concentration or more, The reduced amount of drug released to the outside of the gel is supplied by dissolving the drug remaining in the gel, so that the drug concentration inside the release control film is kept constant. Therefore, if the concentration of the external liquid is zero, the release rate is constant regardless of time from Fick's first law, and it can be the most effective sustained drug release device.
例えば、特許文献4では、レンズ前面部と後面部とを接着剤にて接着してコンタクトレンズを製造し、その内部にチャンバーを有し、該チャンバー内に薬物が含有され、該薬物が装用時に眼に供給されるといったリザーバー型薬物徐放性コンタクトレンズが開示されている。しかしながら、接着剤の眼組織に対する安全性が懸念され、また眼への装用感に劣るという欠点を有する。 For example, in Patent Document 4, a contact lens is manufactured by adhering a lens front surface portion and a rear surface portion with an adhesive, and has a chamber therein, and a drug is contained in the chamber. A reservoir-type drug sustained-release contact lens that is supplied to the eye is disclosed. However, there are concerns about the safety of the adhesive with respect to the eye tissue, and there is a disadvantage that the feeling of wearing on the eye is poor.
また、リザーバー型システムの欠点として、放出制御膜が破損した場合、内部から高濃度の薬物溶液流出の危険性がある。 Further, as a disadvantage of the reservoir type system, there is a risk that a high concentration drug solution flows out from the inside when the release control membrane is broken.
本発明の目的は、高分子ゲル中に包含させる薬物の種類が限定されず、眼組織に対して安全かつ眼への装用感が良好で、その上薬物放出を制御して効果的な徐放性能を発現できる薬物徐放性高分子ゲル及びそれからなる眼用レンズを提供することである。 The object of the present invention is not limited to the type of drug to be included in the polymer gel, is safe for the eye tissue and has a good feeling on the eye, and controls the release of the drug for effective sustained release. The object is to provide a sustained-release polymer gel capable of exhibiting performance and an ophthalmic lens comprising the same.
【課題を解決するための手段】
本発明は、高分子ゲルの表面にグラフト重合法によりアクリル酸エステル系の疎水性高分子層が被覆されていることを特徴とする薬物徐放性高分子ゲルである。
[Means for Solving the Problems]
The present invention is a sustained-release drug gel characterized in that the surface of a polymer gel is coated with an acrylic ester-based hydrophobic polymer layer by a graft polymerization method .
また、本発明は、アクリル酸エステル系の疎水性高分子層が、下式一般式(1)で示される化合物の少なくとも1種を重合することにより形成されることを特徴とする上記薬物徐放性高分子ゲルである。 Further, the present invention provides the sustained-release drug as described above, wherein the acrylic ester-based hydrophobic polymer layer is formed by polymerizing at least one compound represented by the following general formula (1): Polymer gel.
更に、本発明は、上記薬物徐放性高分子ゲルからなり、眼用レンズ形状を有することを特徴とする薬物徐放性眼用レンズである。 Furthermore, the present invention is a drug sustained-release ophthalmic lens comprising the above-mentioned drug sustained-release polymer gel and having an ophthalmic lens shape.
本発明は、従来のモノリシック型とリザーバー型システムに関して検討した結果、水との親和性に乏しい疎水性の層を高分子ゲル表面に形成することで、水中で薬物を持続的に放出できるという知見によるものである。すなわち、本発明においては、薬物放出制御層として、薬物輸送媒体である水がほとんど存在しない疎水性高分子層を高分子ゲル表面に形成し、その作用で薬物の外部への拡散性を制御している。また、薬物貯蔵部として、それ自身で徐放能を有する高分子ゲルを用いるため、放出制御膜破損時の薬物溶液流出を回避することができる。 As a result of examining the conventional monolithic type and reservoir type system, the present invention has found that a hydrophobic layer having a poor affinity with water can be formed on the surface of the polymer gel to thereby continuously release the drug in water. Is due to. That is, in the present invention, as a drug release control layer, a hydrophobic polymer layer having almost no water as a drug transport medium is formed on the surface of the polymer gel, and its action controls the diffusion of the drug to the outside. ing. In addition, since the polymer gel having its own sustained release ability is used as the drug reservoir, it is possible to avoid outflow of the drug solution when the release control membrane is broken.
疎水性高分子層を形成する疎水性モノマーとしては、スチレン系モノマー、ビニル系モノマー、(メタ)アクリレート系モノマー等種々のモノマーがあるが、本発明では(メタ)アクリレート系モノマーを用いる。疎水性高分子層は薬物放出を制御できるが、眼用レンズとして使用する場合、高分子ゲル表面の過度な疎水化は、眼用レンズとしての装用感を劣悪なものにさせてしまう。装用感を劣悪としない目安は、眼用レンズ表面の濡れ性として、液滴法での水の接触角測定値で120度以内程度である。接触角120度以内のレンズ表面を得るには、R1が炭素数1〜10のアルキル基、ケイ素原子数が1〜10のシロキサン結合を有するアルキル基及びフッ素原子数が3〜18のフルオロアルキル基からなる群から選択される少なくとも1種の基、R2が水素原子またはメチル基の各種(メタ)アクリレートが好ましい。As the hydrophobic monomer forming the hydrophobic polymer layer, there are various monomers such as a styrene monomer, a vinyl monomer, and a (meth) acrylate monomer. In the present invention, a (meth) acrylate monomer is used. The hydrophobic polymer layer can control drug release, but when used as an ophthalmic lens, excessive hydrophobization of the surface of the polymer gel makes the wearing feeling as an ophthalmic lens poor. A guideline that does not make the wearing feeling inferior is about 120 degrees or less in terms of the water contact angle measured by the droplet method as the wettability of the ophthalmic lens surface. In order to obtain a lens surface with a contact angle of 120 degrees or less, R 1 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having a siloxane bond having 1 to 10 silicon atoms, and a fluoroalkyl having 3 to 18 fluorine atoms. At least one group selected from the group consisting of groups, and various (meth) acrylates in which R 2 is a hydrogen atom or a methyl group are preferred.
本発明における(メタ)アクリレート系モノマーとしては、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、n−ブチル(メタ)アクリレート、t−ブチル(メタ)アクリレート、ペンチル(メタ)アクリレート、ヘキシル(メタ)アクリレート、シクロヘキシル(メタ)アクリレート、オクチル(メタ)アクリレート、ノニル(メタ)アクリレート、トリメチルシリル(メタ)アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルメチル(メタ)アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピル(メタ)アクリレート、トリス(トリメチルシロキシ)シリルプロピル(メタ)アクリレート、メチルビス(トリメチルシロキシ)シリルプロピル(メタ)アクリレート、イソブチルヘキサメチルトリシロキサニルメチル(メタ)アクリレート、トリメチルシリルメチル(メタ)アクリレート、トリメチルシリルプロピル(メタ)アクリレート、トリス(トリメチルシロキシ)シリルプロピルグリセロール(メタ)アクリレート、メチルビス(トリメチルシロキシ)シリルプロピルグリセロール(メタ)アクリレート、トリフルオロエチル(メタ)アクリレート、テトラフルオロプロピル(メタ)アクリレート、テトラフルオロペンチル(メタ)アクリレート、ヘキサフルオロイソプロピル(メタ)アクリレート、ヘプタフルオロブチル(メタ)アクリレート、オクタフルオロオクチル(メタ)アクリレート、ノナフルオロペンチル(メタ)アクリレート、ドデカフルオロオクチル(メタ)アクリレート、トリデカフルオロオチクル(メタ)アクリレート、トリデカフルオロヘプチル(メタ)アクリレート、ヘプタデカフルオロデシル(メタ)アクリレート、オクタデカフルオロウンデシル(メタ)アクリレートなどが挙げられる。本発明におけるアクリル酸エステル系の疎水性高分子層は、これらの化合物のうちの少なくとも1種を重合することにより形成される。また、疎水性高分子層の機械的強度、耐油性を向上させるために多官能疎水性モノマーも併せて用いることもできる。多官能疎水性モノマーとしては、例えば、エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリレート、ペンタエリスリトールトリ(メタ)アクリレートなどが挙げられる。 As the (meth) acrylate monomer in the present invention, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, t-butyl (meth) acrylate, pentyl (meth) acrylate, hexyl (meth) Acrylate, cyclohexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, nonyl (meth) acrylate, trimethylsilyl (meth) acrylate, pentamethyldisiloxanylmethyl (meth) acrylate, pentamethyldisiloxanylpropyl (meth) acrylate, Tris (trimethylsiloxy) silylpropyl (meth) acrylate, methylbis (trimethylsiloxy) silylpropyl (meth) acrylate, isobutylhexamethyltrisiloxanylmethyl (meth) acrylate , Trimethylsilylmethyl (meth) acrylate, trimethylsilylpropyl (meth) acrylate, tris (trimethylsiloxy) silylpropylglycerol (meth) acrylate, methylbis (trimethylsiloxy) silylpropylglycerol (meth) acrylate, trifluoroethyl (meth) acrylate , Tetrafluoropropyl (meth) acrylate, tetrafluoropentyl (meth) acrylate, hexafluoroisopropyl (meth) acrylate, heptafluorobutyl (meth) acrylate, octafluorooctyl (meth) acrylate, nonafluoropentyl (meth) acrylate, dodeca Fluorooctyl (meth) acrylate, tridecafluorooctyl (meth) acrylate, tridecafluorohe Chill (meth) acrylate, heptadecafluorodecyl (meth) acrylate, octadecanol fluoro undecyl (meth) acrylate. The acrylic ester-based hydrophobic polymer layer in the present invention is formed by polymerizing at least one of these compounds. A polyfunctional hydrophobic monomer can also be used in order to improve the mechanical strength and oil resistance of the hydrophobic polymer layer. Examples of the polyfunctional hydrophobic monomer include ethylene glycol di (meth) acrylate, diethylene glycol di (meth) acrylate, trimethylolpropane tri (meth) acrylate, and pentaerythritol tri (meth) acrylate.
本発明の薬物徐放性高分子ゲルは、グラフト重合法によりゲル表面に疎水性高分子層を形成する。疎水性モノマー中あるいは各種溶媒で希釈した疎水性モノマー溶液中に高分子ゲルを浸漬し、紫外線を照射して行う方法である。紫外線照射により活性化された疎水性モノマーが高分子ゲル表面と結合し、疎水性高分子層を形成する。 The drug sustained-release polymer gel of the present invention forms a hydrophobic polymer layer on the gel surface by graft polymerization. In this method, the polymer gel is immersed in a hydrophobic monomer or a hydrophobic monomer solution diluted with various solvents and irradiated with ultraviolet rays. Hydrophobic monomers activated by ultraviolet irradiation are bonded to the polymer gel surface to form a hydrophobic polymer layer.
本発明における高分子ゲルは合成高分子であればいかなるものでも用いることができる。合成高分子としては、例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸などが挙げられ、高分子ゲルのイオン性、非イオン性に関わらず用いることができる。また、高分子ゲルの含水率は、薬物徐放性を良好に保持するためには、20〜80%程度が好ましい。 As the polymer gel in the present invention, any synthetic polymer can be used. Examples of the synthetic polymer include polyhydroxyethyl methacrylate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polymethacrylic acid, polyacrylic acid, and the like, which can be used regardless of the ionicity or nonionicity of the polymer gel. Further, the water content of the polymer gel is preferably about 20 to 80% in order to maintain good drug sustained release.
表面グラフト重合は各種溶媒中で行うことができ、ヘキサン、トルエンなどの非極性溶媒、アセトン、テトラヒドロフランなどの極性溶媒及びこれらを混合して用いることができる。 Surface graft polymerization can be carried out in various solvents, and nonpolar solvents such as hexane and toluene, polar solvents such as acetone and tetrahydrofuran, and mixtures thereof can be used.
紫外線照射時間としては、通常3分間〜90分間、光学的透明性及び高分子ゲルの劣化等を考慮すると5〜60分間が望ましい。3分間未満では表面に薬物制御放出可能な疎水性高分子層が形成されにくい。90分間より長く紫外線を照射すると高分子ゲルが白濁する傾向がある。 The ultraviolet irradiation time is usually 3 minutes to 90 minutes, and preferably 5 to 60 minutes in consideration of optical transparency and deterioration of the polymer gel. In less than 3 minutes, it is difficult to form a hydrophobic polymer layer capable of controlled drug release on the surface. When ultraviolet rays are irradiated for longer than 90 minutes, the polymer gel tends to become cloudy.
本発明の薬物徐放性高分子ゲルは、薬物放出を疎水性高分子層における薬物拡散を制御することにより行うため、薬物の種類は限定されない。本発明において使用できる薬物としては、例えば、炎症などの眼疾患や創傷などの予防剤や治癒剤、診断用剤、免疫抑制剤などの一般的な眼科用薬物で、点眼薬で用いることもできるし、その有効成分のみを用いることもできる。かかる薬物の具体例としては、例えば、涙液増加剤、細胞促進剤、角膜厚の増加抑制剤、散瞳剤、縮瞳剤、抗生物質製剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗コリン剤、抗緑内障化合物、抗ウィルス剤、炭酸脱水酵素制御、抗真菌剤、麻酔剤などが挙げられる。 Since the drug sustained-release polymer gel of the present invention performs drug release by controlling drug diffusion in the hydrophobic polymer layer, the type of drug is not limited. Examples of the drug that can be used in the present invention include general ophthalmic drugs such as prophylactic and healing agents for eye diseases such as inflammation and wounds, diagnostic agents, and immunosuppressants, and can also be used as eye drops. And only the active ingredient can also be used. Specific examples of such drugs include, for example, tear increasing agents, cell promoters, corneal thickness increase inhibitors, mydriatics, miotic agents, antibiotic preparations, antibacterial agents, antihistamines, anti-inflammatory agents, and anticholinergic agents. , Antiglaucoma compounds, antiviral agents, carbonic anhydrase control, antifungal agents, anesthetics and the like.
本発明の薬物徐放性高分子ゲルは、眼用レンズ以外の各種用途の薬物徐放性デバイスにも用いることができる。例えば殺菌シート、殺虫シート、湿布剤などが挙げられる。また、使用される薬物もそれぞれの用途に応じて適宜選択できる。 The drug sustained-release polymer gel of the present invention can also be used in drug-release devices for various uses other than ophthalmic lenses. For example, a sterilization sheet, an insecticidal sheet, a poultice, etc. are mentioned. Moreover, the drug to be used can also be suitably selected according to each use.
以下、本発明の好ましい実施例を眼用レンズを例にして説明する。しかし、この実施例は本発明の理解のために提供されるものであって、本発明の範囲が後述する実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, a preferred embodiment of the present invention will be described taking an ophthalmic lens as an example. However, this embodiment is provided for understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited to the embodiment described later.
本実施例では、薬物の疎水性高分子層による拡散制御を説明するために、硝酸ナファゾリン(分子量273、カチオン性)、クロモグリク酸ナトリウム(分子量512、アニオン性)及び塩化リゾチーム(分子量約一万、カチオン性)の分子量及び電荷の異なった3種の薬物を使用した。それぞれ、市販のアレルギー性結膜炎治療点眼薬に含まれている薬物である。 In this example, in order to explain the diffusion control of the drug by the hydrophobic polymer layer, naphazoline nitrate (molecular weight 273, cationic), cromoglycate sodium (molecular weight 512, anionic) and lysozyme chloride (molecular weight about 10,000, Three drugs with different (cationic) molecular weight and charge were used. Each of them is a drug contained in commercially available allergic conjunctivitis eye drops.
(疎水性高分子層処理が施される眼用レンズの調製)
疎水性高分子層処理が施される服用レンズは、表1に示す組成のモノマー溶液をコンタクトレンズ型中に流し込み、服用レンズ1〜5はアゾビスイソブチロニトリルを開始剤とした熱重合、眼用レンズ6は無触媒下で紫外線重合により得た。なお、服用レンズ6は重合後にアルカリ加水分解処理を行った。眼用レンズの含水率は重量法を用いて下式にて算出した。(Preparation of ophthalmic lens treated with hydrophobic polymer layer)
The taking lens subjected to the treatment with the hydrophobic polymer layer is prepared by pouring a monomer solution having the composition shown in Table 1 into a contact lens mold, and the taking lenses 1 to 5 are thermally polymerized using azobisisobutyronitrile as an initiator. The ophthalmic lens 6 was obtained by UV polymerization in the absence of a catalyst. The dosing lens 6 was subjected to alkali hydrolysis after polymerization. The water content of the ophthalmic lens was calculated by the following formula using a weight method.
(膨潤時の重量−乾燥時の重量)÷膨潤時の重量×100 (Weight at swelling−weight at drying) ÷ weight at swelling × 100
(薬物徐放性眼用レンズの調製方法及び薬物包含量の測定法)
疎水性高分子層処理を施した眼用レンズを薬物水溶液(0.3重量%)5mL中に入れ、25℃で48時間浸漬して薬物が包含された薬物徐放性眼用レンズを得た。48時間浸漬後の薬物水溶液の残液の薬物含有量をHPLCにより定量し、薬物水溶液5mL中の薬物量との差を計算して、薬物徐放性眼用レンズ中の薬物の包含量を求めた。なお、HPLCは日本分光(株)製を使用した。(Method for preparing drug sustained-release ophthalmic lens and method for measuring drug content)
The ophthalmic lens treated with the hydrophobic polymer layer was placed in 5 mL of an aqueous drug solution (0.3% by weight) and immersed at 25 ° C. for 48 hours to obtain a drug sustained-release ophthalmic lens containing the drug. . The amount of drug contained in the aqueous solution of the drug aqueous solution after 48 hours of immersion is quantified by HPLC, and the difference from the amount of drug in 5 mL of the drug aqueous solution is calculated to determine the amount of drug contained in the sustained-release ophthalmic lens. It was. The HPLC used was JASCO Corporation.
(薬物徐放性眼用レンズの薬物累積放出量の経時変化)
薬物徐放性眼用レンズを37℃の生理食塩水2mL中に浸漬した後、その浸漬液を経時的(1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後及び24時間後)に交換し、それらについて薬物濃度を測定し、薬物徐放性眼用レンズの薬物累積放出量を求めた。さらに、前記薬物包含量に対する百分率を薬物徐放性眼用レンズから放出される薬物放出率とした。(Change over time in the cumulative drug release amount of the sustained-release ophthalmic lens)
After immersing the drug sustained-release ophthalmic lens in 2 mL of physiological saline at 37 ° C., the immersion solution was changed over time (1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours). Then, after 7 hours, 8 hours, 9 hours, 10 hours, and 24 hours, the drug concentration was measured and the cumulative drug release amount of the sustained-release ophthalmic lens was determined. Furthermore, the percentage with respect to the drug inclusion amount was defined as the drug release rate released from the drug sustained-release ophthalmic lens.
(光線透過率測定法)
島津製作所製UV−2200を用いて光線透過率(380〜780nm)を測定した。(Light transmittance measurement method)
The light transmittance (380 to 780 nm) was measured using UV-2200 manufactured by Shimadzu Corporation.
(接触角測定法)
疎水性高分子層処理を施した眼用レンズを生理食塩水に浸漬する。平衡膨潤状態に達したことを確認した後、眼用レンズの表面にある水を布ですばやくふき取り、協和界面科学社製接触角計CA−D形を用いて液滴法にて測定した。(Contact angle measurement method)
The ophthalmic lens that has been subjected to the hydrophobic polymer layer treatment is immersed in physiological saline. After confirming that the equilibrium swelling state was reached, water on the surface of the ophthalmic lens was quickly wiped off with a cloth, and measurement was performed by a droplet method using a contact angle meter CA-D type manufactured by Kyowa Interface Science Co., Ltd.
(実施例1)
溶媒としてヘキサンを用いてメチルメタクリレート0.5重量%になるように調整し、サンプル瓶に入れ窒素ガス置換を行った。眼用レンズ1をかかるヘキサン溶液中に浸漬し、紫外線照射装置(三菱レイヨンエンジニアリング社製)を用い紫外線を15分間照射した。未反応物を除去後、前記薬物徐放性眼用レンズの調製方法に基づいて薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。Example 1
Hexane was used as a solvent, the methyl methacrylate was adjusted to 0.5% by weight, and the mixture was placed in a sample bottle to perform nitrogen gas replacement. The ophthalmic lens 1 was immersed in the hexane solution and irradiated with ultraviolet rays for 15 minutes using an ultraviolet irradiation device (manufactured by Mitsubishi Rayon Engineering Co., Ltd.). After removing unreacted substances, a drug sustained-release ophthalmic lens was produced based on the method for preparing a drug sustained-release ophthalmic lens. The above measurement was performed on the obtained drug sustained-release ophthalmic lens. The drug used was naphazoline nitrate.
(実施例2〜6)
疎水性モノマーとしてエチルメタクリレート、n−ブチルメタクリレート、トリス(トリメチルシロキシ)シリルプロピルメタクリレート、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、メチルメタクリレートとヘキサフルオロイソプロピルメタクリレートの1:1混合物のヘキサン溶液を用いて実施例1と同様の方法で薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して前記薬物包含量の測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。(Examples 2 to 6)
Similar to Example 1 using a hexane solution of ethyl methacrylate, n-butyl methacrylate, tris (trimethylsiloxy) silylpropyl methacrylate, hexafluoroisopropyl methacrylate, 1: 1 mixture of methyl methacrylate and hexafluoroisopropyl methacrylate as the hydrophobic monomer The drug sustained-release ophthalmic lens was prepared by the method. The drug inclusion amount was measured for the obtained drug sustained-release ophthalmic lens. The drug used was naphazoline nitrate.
(実施例7、8)
実施例1と同様の組成において紫外線照射時間を30分間、45分間と変えて薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。(Examples 7 and 8)
With the same composition as in Example 1, a UV-irradiation time was changed from 30 minutes to 45 minutes to produce a drug sustained-release ophthalmic lens. The above measurement was performed on the obtained drug sustained-release ophthalmic lens. The drug used was naphazoline nitrate.
(実施例9、10)
実施例1と同様にして得られた薬物徐放性眼用レンズに、薬物としてクロモグリク酸ナトリウム、塩化リゾチームを用いて、上記測定を行った。(Examples 9 and 10)
The above-mentioned measurement was performed on a drug sustained-release ophthalmic lens obtained in the same manner as in Example 1 using sodium cromoglycate and lysozyme chloride as drugs.
(実施例11、12)
眼用レンズ2及び3から実施例1と同様にして薬物徐放性眼用レンズを作製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。(Examples 11 and 12)
A drug sustained-release ophthalmic lens was produced from ophthalmic lenses 2 and 3 in the same manner as in Example 1. The above measurement was performed on the obtained drug sustained-release ophthalmic lens. The drug used was naphazoline nitrate.
(実施例13〜15)
眼用レンズ4、5及び6から実施例1と同様にして薬物徐放性眼用レンズを調製した。得られた薬物徐放性眼用レンズに対して上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。(Examples 13 to 15)
A drug sustained-release ophthalmic lens was prepared from ophthalmic lenses 4, 5 and 6 in the same manner as in Example 1. The above measurement was performed on the obtained drug sustained-release ophthalmic lens. The drug used was naphazoline nitrate.
(比較例1)
疎水性高分子層を形成しない眼用レンズ1について上記測定を行った。薬物は硝酸ナファゾリンを使用した。(Comparative Example 1)
The above measurement was performed on the ophthalmic lens 1 in which the hydrophobic polymer layer was not formed. The drug used was naphazoline nitrate.
以上、実施例1〜15と比較例1の処理条件及び物性を表2に示し、表3には各実施例と比較例の薬物放出結果を示す。実施例1〜15では可視光線透過率が90%以上で、接触角120度以下と良好であった。 The treatment conditions and physical properties of Examples 1 to 15 and Comparative Example 1 are shown in Table 2, and Table 3 shows the drug release results of Examples and Comparative Examples. In Examples 1 to 15, the visible light transmittance was 90% or more and the contact angle was 120 degrees or less.
図1より、比較例1の疎水性高分子層が形成されていない眼用レンズからは、硝酸ナファゾリンが2時間程度でほぼ90%放出され、実施例1では、24時間経過後でも硝酸ナファゾリンの放出率がおよそ70%であり、持続的な放出が確認できる。また、図2より、実施例1、7及び8を比較すれば、表面グラフト重合時間の増加に伴い疎水性高分子層の厚みが増加するため、薬物放出がより制御されることが確認できる。 From FIG. 1, almost 90% of naphazoline nitrate was released in about 2 hours from the ophthalmic lens of Comparative Example 1 in which the hydrophobic polymer layer was not formed. In Example 1, naphazoline nitrate was released even after 24 hours. The release rate is approximately 70%, and a sustained release can be confirmed. In addition, comparing Examples 1, 7 and 8 from FIG. 2, it can be confirmed that the drug release is more controlled because the thickness of the hydrophobic polymer layer increases as the surface graft polymerization time increases.
また、実施例1、9及び10で用いる薬物においては、硝酸ナファゾリン及び塩化リゾチームはカチオン性、クロモグリク酸ナトリウムはアニオン性を有するが、これらの電荷に影響を受けず、むしろ薬物の分子量の大きさに影響を受けている。また、実施例1、11、12では眼用レンズの含水率が異なり、疎水性高分子層による拡散制御に加えて、眼用レンズを形成する高分子ゲルの網目構造の間隙を小さくし含水率を下げた場合、薬物の拡散性が低下している。また、実施例12〜15から、用いる眼用レンズの種類に依存せず、薬物放出の制御が可能である。 In addition, in the drugs used in Examples 1, 9 and 10, naphazoline nitrate and lysozyme chloride are cationic, and cromoglycate sodium is anionic, but it is not affected by these charges, but rather has a large molecular weight. Is influenced by. In Examples 1, 11 and 12, the water content of the ophthalmic lens is different. In addition to the diffusion control by the hydrophobic polymer layer, the gap of the network structure of the polymer gel forming the ophthalmic lens is reduced to reduce the water content. When the drug is lowered, the diffusibility of the drug is lowered. Further, from Examples 12 to 15, drug release can be controlled without depending on the type of ophthalmic lens used.
本発明の薬物徐放性高分子ゲルはゲル表面上に形成した疎水性高分子層によりゲル内部の薬物の拡散放出を制御するものである。したがって、服用レンズに用いた場合、良好な眼への装用感と共に任意の薬物を持続的に放出することができる。 In the drug sustained-release polymer gel of the present invention, the diffusion and release of the drug inside the gel is controlled by the hydrophobic polymer layer formed on the gel surface. Therefore, when used in a taking lens, it is possible to continuously release any drug with a good eye feeling.
Claims (3)
A hydrophobic polymer layer is formed on the surface of a polymer gel excluding silk protein and animal-derived keratin, collagen and gelatin by graft polymerization of an acrylic ester-based hydrophobic polymer by graft polymerization in a solvent. Then, a polymer gel for sustained drug release, which is used by being immersed in an aqueous drug solution and including the drug.
【化1】
(R1は炭素数1〜10のアルキル基、ケイ素原子数が1〜10のシロキサン結合を有するアルキル基及びフッ素原子数が3〜18のフルオロアルキル基からなる群から選択される少なくとも1種の基であり、R2は水素原子またはメチル基である。)
2. The sustained-release drug according to claim 1, wherein the acrylic ester-based hydrophobic polymer is formed by polymerizing at least one compound represented by the following general formula (1). Polymer gel.
[Chemical 1]
(R 1 is at least one selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having a siloxane bond having 1 to 10 silicon atoms, and a fluoroalkyl group having 3 to 18 fluorine atoms. And R 2 is a hydrogen atom or a methyl group.)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002271734A JP5238115B2 (en) | 2002-09-18 | 2002-09-18 | Drug sustained-release polymer gel and ophthalmic lens comprising the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002271734A JP5238115B2 (en) | 2002-09-18 | 2002-09-18 | Drug sustained-release polymer gel and ophthalmic lens comprising the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004107253A JP2004107253A (en) | 2004-04-08 |
JP5238115B2 true JP5238115B2 (en) | 2013-07-17 |
Family
ID=32268961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002271734A Expired - Fee Related JP5238115B2 (en) | 2002-09-18 | 2002-09-18 | Drug sustained-release polymer gel and ophthalmic lens comprising the same |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5238115B2 (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8940318B2 (en) | 2009-02-20 | 2015-01-27 | Seed Co., Ltd. | Hydrogel contact lens for sustained drug release and drug release method using hydrogel contact lens for sustained drug release |
CN103282053B (en) * | 2011-03-18 | 2014-10-22 | 株式会社实瞳 | Medical device for controlled release of drug |
JP2017080303A (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-18 | 日油株式会社 | Medicine sustained release medical use contact lens |
CN111544649B (en) * | 2020-05-06 | 2021-11-19 | 厦门晶华视康医疗器械有限公司 | Method for manufacturing artificial lens and artificial lens manufactured by same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641237A (en) * | 1970-09-30 | 1972-02-08 | Nat Patent Dev Corp | Zero order release constant elution rate drug dosage |
US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
CA1295941C (en) * | 1985-08-16 | 1992-02-18 | Rajan Bawa | Sustained-release formulation comprising a hydrophobic polymer system |
US4968532A (en) * | 1989-01-13 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Process for graft copolymerization on surfaces of preformed substrates to modify surface properties |
JP2915932B2 (en) * | 1989-08-10 | 1999-07-05 | テルモ株式会社 | Composite functional porous membrane |
JP3101711B2 (en) * | 1997-11-20 | 2000-10-23 | 農林水産省蚕糸・昆虫農業技術研究所長 | Adsorbent / sustained-release body comprising biopolymer and method for producing the same |
-
2002
- 2002-09-18 JP JP2002271734A patent/JP5238115B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004107253A (en) | 2004-04-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10188604B2 (en) | Medical devices including medicaments and methods of making and using same | |
Bengani et al. | Extended delivery of an anionic drug by contact lens loaded with a cationic surfactant | |
US11173064B2 (en) | High-precision drug delivery by dual-domain ocular device | |
JP4379778B2 (en) | Drug sustained-release ophthalmic lens | |
MX2011000774A (en) | Ophthalmic device having therapeutic agent delivery capability and method of forming same. | |
WO2004090613A1 (en) | Ophthalmic lenses capable of sustained drug release and preservative solutions therefor | |
WO2008151019A1 (en) | Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels | |
CN106810640B (en) | Glue constituent and glue eyeglass | |
JP6510497B2 (en) | Anionic drug-containing medical device | |
WO2003090805A1 (en) | Process for production of hydrogel material enhanced in the intake of drugs and permitting sustained release of drugs | |
JP5238115B2 (en) | Drug sustained-release polymer gel and ophthalmic lens comprising the same | |
Chauhan | Ocular drug delivery role of contact lenses | |
JP4124610B2 (en) | Drug sustained-release contact lenses | |
JP2004307574A (en) | Cationic polymer gel, and polymer gel capable of sustained release of drug, using it | |
JP2004018472A (en) | Hydrogel material capable of slowly releasing agent | |
WO2020004362A1 (en) | Anionic drug-containing ophthalmic device | |
EP2650021B1 (en) | Medical device for controlled release of drug | |
JPH06306250A (en) | Polymer gel containing working substance | |
JP2007187897A (en) | Hydrogel ophthalmic lens for gene therapy of eye | |
KR20200107904A (en) | Coating composition for contact lens, method of manufacturing the same and method of coating using the same | |
ES2604196A1 (en) | Hydrogels for administration of aldose reductase inhibitor drugs (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090507 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090703 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100728 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100730 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100819 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101116 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101214 |
|
A912 | Removal of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20110506 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130305 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130401 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160405 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |