JP5057402B2 - 内在性の抗分析物抗体を含有する試料中の分析物の免疫アッセイ - Google Patents
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本発明は、実施形態として、免疫アッセイ方法を提供し、この方法は、関心のある分析物について試験される生体試料を、(i)検出剤/分析物複合体を形成させるための、試料中に存在する関心のある分析物のいずれかへの検出剤の結合に十分な条件下において分析物に結合する検出剤(例えば抗体)および(ii)種特異的抗体(この種特異的抗体は、生体試料が得られた種に特異的であり、試料中に存在し、検出剤/分析物複合体に結合する内在性抗分析物抗体のいずれかへの種特異的抗体の特異的結合に十分な条件下において、内在性抗分析物抗体に特異的に結合して、種特異的抗体/内在性抗分析物抗体/分析物/検出剤複合体を形成する。)に接触させることを必要とする。分析物に結合している1つまたはそれ以上の複合体[この複合体は、検出剤(検出剤/分析物複合体)及び/又は内在性抗分析物抗体に結合している種特異的抗体(種特異的抗体/抗分析物抗体複合体)を含む。]の検出が行われる。1つまたはそれ以上の複合体の量は試料中に存在する分析物の濃度と正の相関がある。ある種の実施形態において、この内在性抗分析物抗体は抗分析物自己抗体である。
本発明の実施形態は、生体試料中の関心のある分析物の測定を妨害し得る内在性抗体(例えば自己抗体)の存在を場合により相殺するアッセイ法を含む。この方法は、全般的に、2つの成分、検出剤及び種特異的抗体の使用を必要とし、この場合、種特異的抗体は生体試料が得られた種に特異的である。試料分析物には、検出剤及び試料中に存在する何らかの内在性抗分析物抗体が結合する。種特異的抗体を介して内在性抗体が結合する分析物が検出される。
次のように別段の断りがない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語、科学用語及び他の用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
概略
多岐にわたる方式の何れかで本発明の免疫アッセイ法を行うことができる。免疫アッセイの全般的なまとめについては、Methods in Cell Biology、37巻「Antibodies in Cell Biology」Asai編、Academic Press Inc.New York(1993);Basic and Clinical Immunology 第7版、Stites及びTerr編(1991)(この全体が参照により組み込まれる。)を参照のこと。
分析物についての捕捉剤及び検出剤が得られる又は産生され得る何らかの分析物を検出するために、本発明の免疫アッセイ法を使用することができる。本発明の方法は、検出されるべき分析物と反応する内在性抗体(例えば自己抗体)を含有し得る試料中の分析物を検出するのに特に有用である。例えば、分析物は、病原体と関連する抗原であり得、ここで、この抗原は感染性疾患を診断及び/又は監視することにおいて検出される。内在性抗体が存在すると、このような検出が妨害され得る。しかし、本発明は、試料中に存在する内在性抗体への結合にかかわらず分析物の量の検出を可能にすることにより、この問題を克服している。
本発明の免疫アッセイ法は、一般に、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト由来の生体試料において行われる。
本発明の免疫アッセイ法において有用な捕捉剤には、好ましくは特異的に、関心のある分析物に結合するものが含まれ、この捕捉剤は固相に固定され得る。分析物がリガンドである場合、例えば、リガンドに対する受容体を捕捉剤として使用することができる(及びその逆)。しかし、1以上の抗体が通常は最も都合よく捕捉剤として使用される。
捕捉剤に対する支持体として固相を使用する本発明の実施形態について、この固相は、捕捉剤を結合させるために十分な表面親和性のある何らかの適切な材料であり得る。有用な個体支持体には、天然ポリマー性炭化水素及びこれらの合成修飾、架橋又は置換誘導体、例えば寒天、アガロース、架橋アルギン酸、置換及び架橋グアーガム、セルロースエステル、特に硝酸及びカルボン酸を有するもの、混合セルロースエステル及びセルロースエーテルなど;窒素を含有する天然ポリマー、例えば、タンパク質及び誘導体など(架橋又は修飾ゼラチンを含む。);天然炭化水素ポリマー、例えばラテックス及びゴムなど;合成ポリマー、例えば、ビニルポリマー(ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル及びその部分的加水分解誘導体を含む。)、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、上記のポリ縮合体のコポリマー及びターポリマー(例えばポリエステル、ポリアミド及び、ポリウレタン又はポリエポキシドなどのその他のポリマー);無機物質、例えば、アルカリ土類金属及びマグネシウムの硫酸塩又は炭酸塩(硫酸バリウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムを含む。)、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、アルミニウム及びマグネシウムのケイ酸塩;及び酸化アルミニウムもしくは酸化ケイ素又はアルミニウム水和物もしくはケイ素水和物、例えば、クレイ、アルミナ、タルク、カオリン、ゼオライト、シリカゲル又はガラス(これらの物質は、上記ポリマー性物質とともにフィルターとして使用され得る。);及び上記クラスの混合物又はコポリマー、例えば、前から存在する天然ポリマー上で合成ポリマーの重合を初期化することにより得られるグラフトコポリマーなどが含まれる。フィルム、シート、チューブ、微粒子又はプレートなどの適切な形態で、これらの物質全てを使用し得るか、又は、これらを、紙、ガラス、プラスチックフィルム、布などの適切な不活性担体に対して、被覆、接着又はラミネート加工し得る。
本発明の免疫アッセイ法で有用な抗体には、ポリクローナル及びモノクローナル抗体が含まれる。当技術分野で公知の何らかの手段により、このようなポリクローナル及びモノクローナル抗体を調製することができる。免疫原を適切な非ヒト哺乳動物(例えばマウス又はウサギ)に注射(例えば、皮下又は筋肉内注射)することによって、ポリクローナル抗体が得られる。一般に、免疫原は、標的抗原に対して比較的親和性が高い抗体の高タイターの産生を誘導するはずである。
本発明の検出剤での使用に適切な検出可能標識には、分光、光化学、生化学、免疫化学、電気的、光学的又は化学的手段により検出可能なあらゆる組成物が含まれる。本発明における有用な標識には、磁気ビーズ(例えばDynabeadsTM)、蛍光色素(例えば、フルオレセイン、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質など、例えば、Molecular Probes、Eugene、Oregon、USA参照)、化学発光化合物、例えばアクリジニウム(例えばアクリジニウム−9−カルボキサミド)、フェナンスリジニウム、ジオキセタン、ルミノールなど、放射性標識(例えば3H、125I、35S、14C又は32P)、酵素などの触媒(例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシシダーゼ及びその他のELISAにおいて一般的に使用されるもの)及び金コロイドなどの比色標識(例えば、40−80nm半径サイズ範囲の金粒子、高性能の散乱緑色光)又は着色ガラス又はプラスチック(例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど)ビーズが含まれる。このような標識の使用を教示する特許には、米国特許第3,817,837号;同第3,850,752号;同第3,939,350号;同第3,996,345号;同第4,277,437号;同第4,275,149号;及び同第4,366,241号が含まれる。
化学発光微粒子免疫アッセイ(CMIA)
典型的な実施形態において、本発明による発光微粒子アッセイ(CMIA)において化学発光標識を使用する。一般的に、化学発光微粒子アッセイ技術は、化学発光標識が、トリガー試薬を介して処理される場合、特徴的な波長で光を発するという原理に基づく(即ち化学発光)。
他の実施形態において、電気化学的検出を用いて本発明による免疫アッセイを行う。電気化学的検出のための基本的手順は、Heinemanらにより記載されている。これは、一次抗体(Ab、ラット抗マウスIgG)の固定とそれに続く抗原(Ag、マウスIgG)を含有する一連の溶液への曝露、酵素標識(AP−Ab、ラット抗マウスIgG及びアルカリホスファターゼ)へ結合された二次抗体及びp−アミノフェニルホスフェート(PAPP)を必要とした。APはPAPPをp−アミノフェノール(PAPR、この「R」は、還元型を酸化型のPAPO、キノンイミンから区別するものである。)へ変換するが、これは、pH9での酸素及び水の還元を妨害しない電位において(この場合、APは最適活性を示す。)、電気化学的に可逆的である。PAPRは、フェノール(その前駆体、フェニルホスフェートが酵素基質として使用されることが多い。)とは異なり、電極汚染を引き起こさない。PAPRが空気及び光酸化を被るにもかかわらず、小スケール及び短時間の枠でこれらは容易に防がれる。20μLから360μLの範囲のPAPP体積を用いたマイクロ電気化学的免疫アッセイにおいて達成されるPAPRに対するピコモル検出限界及びIgGに対するフェントグラム検出限界が既に報告されている。このようにして、電気化学的検出を用いたキャピラリー免疫アッセイにおいて、報告されている限りの最低検出限界は、70μLの体積及び30分又は25分間のアッセイ時間を用いて、マウスIgGの3000分子である。
例えばある生体試料において複数の分析物を同時にアッセイするのに有用な特定の実施形態において、固相には複数の異なる捕捉剤が含まれ得る。従って、例えば、固相に複数の抗分析物捕捉抗体が固定され得、各抗体は異なる分析物に特異的である。典型的な実施形態において、固相は、表面上の複数の異なる領域からなり得、ここで、各領域には特定の特異性の抗体が固定される。
本発明はまた、試験キットも提供する。本発明による試験キットには、本発明による1以上の免疫アッセイを実施するのに有用な1以上の試薬が含まれる。試験キットは、一般に、1以上の個別の組成物として、又は、場合によって、試薬の適合性が許す混合物として、試薬を保持する1以上の容器を伴うパッケージを含む。この試験キットはまた、試料処理、洗浄又はアッセイの何らかのその他の段階を行うことにおいて有用な、緩衝液、希釈液、標準物質及び/又は何らかの他の物質などの使用者の観点から必要とされ得る他の物質も含み得る。
抗心臓トロポニン自己抗体あり/なしでの心臓トロポニン−I検出での抗ヒト結合物添加の効果
米国特許出願11/588,073(同一事項に関するその教示について、この全体において本明細書中に組み込まれる。)に記載のようなcTnI−被覆マイクロプレート及びARCHITECT(R)STAT−Troponin−Iキット(Abbott Laboratories、Abbott Park、IL、カタログ番号2K41−30)からの試薬を用いて、抗心臓トロポニン−I−自己抗体についてスクリーニングされた正常な血液ドナーの集団から、2つの試料を選択した。アッセイにおいてある試料が低反応性(LR)であり、他方が高反応性(HR)であることが分かった。0.25及び1.5ng/mLの最終cTnI濃度を与えるために、2種類の濃度の心臓トロポニン−I(BioPacific、Emeryville、CA、カタログ番号J34170359)を各試料のアリコートに添加した。通常キットともに供給されるマウス抗トロポニンアクリジニウム−9−カルボキサミド化学発光検出結合物に抗ヒトIgGアクリジニウム−9−カルボキサミド結合物(25ng/mL)(米国特許出願第11/588073号に記載のような)を添加して、ARCHITECT(R)i2000SR機器(Abbott Laboratories、Abbott Park、IL)において、ARCHITECT(R)STAT−Troponin−Iキットを用いて、各試料を分析した。
Claims (45)
- (a)分析物について試験される生体試料を、固相に固定され及び分析物に結合する捕捉剤と、上記捕捉剤が分析物へ結合して固相に固定された捕捉剤/分析物複合体を形成するために十分な条件下において接触させ;及び
(i)上記分析物に結合する検出剤と、上記検出剤が捕捉剤/分析物複合体中に存在する分析物のいずれかへ結合して固相に固定された検出剤/分析物/捕捉剤複合体を形成するために十分な条件下において接触させ、及び
(ii)生体試料が得られた種に特異的であり及び内在性抗分析物抗体に特異的に結合する種特異的抗体と、上記種特異的抗体が試料中に存在し及び捕捉剤/分析物複合体に結合している内在性抗分析物抗体のいずれかへ特異的に結合して固相に固定された種特異的抗体/内在性抗分析物抗体/分析物/捕捉剤複合体を形成するために十分な条件下において接触させること;並びに
(b)(a)で述べられた固相に固定された複合体からのシグナルを検出することにより分析物を検出することを含み、
上記シグナルは、試料中に存在する分析物の濃度と正の相関がある、内在性抗分析物抗体を含有し得る生体試料中の関心のある分析物に対する免疫アッセイ法。 - 検出剤及び捕捉剤が分析物の異なる部位に結合する、請求項1に記載の免疫アッセイ法。
- 検出剤及び種特異的抗体が同じ標識で標識されている、請求項1に記載の免疫アッセイ法。
- 生体試料が検出剤及び種特異的抗体と同時に接触させられる、請求項1に記載の免疫アッセイ法。
- 生体試料が検出剤及び種特異的抗体と順次接触させられる、請求項1に記載の免疫アッセイ法。
- (a)(i)及び/又は(a)(ii)の接触が、生体試料の捕捉剤との接触と同時に行われる、請求項1に記載の免疫アッセイ法。
- (a)(i)及び/又は(a)(ii)の接触が、生体試料の捕捉剤との接触と順次行われる、請求項1に記載の免疫アッセイ法。
- (a)分析物について試験される生体試料を、固相に固定され及び分析物に結合する捕捉剤と、上記捕捉剤が分析物へ結合して固相に固定された捕捉剤/分析物複合体を形成するために十分な条件下において接触させること;
(b)上記生体試料を、
(i)上記分析物に結合する検出剤と、上記検出剤が捕捉剤/分析物複合体中に存在する分析物のいずれかへ結合して固相に固定された検出剤/分析物/捕捉剤複合体を形成するために十分な条件下において接触させ、及び
(ii)生体試料が得られた種に特異的であり及び抗分析物自己抗体に特異的に結合する種特異的抗体と、上記種特異的抗体が捕捉剤/分析物複合体に結合している抗分析物自己抗体のいずれかへ特異的に結合して固相に固定された種特異的抗体/抗分析物自己抗体/分析物/捕捉剤複合体を形成するために十分な条件下において接触させること;並びに
(c)(b)で述べられた固相に固定された複合体からのシグナルを検出することにより分析物を検出することを含み、
上記シグナルは、試料中に存在する分析物の濃度と正の相関がある、抗分析物自己抗体を含有し得る生体試料中の関心のある分析物に対する免疫アッセイ法。 - (a)分析物について試験される生体試料を、固相に固定され及び分析物に特異的に結合する抗分析物捕捉抗体と、上記捕捉抗体が分析物へ特異的に結合して固相に固定された捕捉抗体/分析物複合体を形成するために十分な条件下において接触させること;
(b)上記生体試料を、
(i)上記分析物に結合する抗分析物抗体と、上記抗分析物抗体が捕捉抗体/分析物複合体中に存在する分析物のいずれかへ特異的に結合して固相に固定された抗分析物抗体/分析物/捕捉抗体複合体を形成するために十分な条件下において接触させ、及び
(ii)生体試料が得られた種に特異的であり及び抗分析物自己抗体に特異的に結合する種特異的抗体と、上記種特異的抗体が捕捉抗体/分析物複合体に結合している抗分析物自己抗体のいずれかへ特異的に結合して固相に固定された種特異的抗体/抗分析物自己抗体/分析物/捕捉抗体複合体を形成するために十分な条件下において接触させること;並びに
(c)(b)で述べられた固相に固定された複合体からのシグナルを検出することにより分析物を検出することを含み、
上記シグナルは、試料中に存在する分析物の濃度と正の相関がある、抗分析物自己抗体を含有し得る生体試料中の関心のある分析物に対する免疫アッセイ法。 - 抗分析物抗体及び種特異的抗体が同じ標識で標識される、請求項9に記載の免疫アッセイ法。
- (a)の接触及び(b)(i)及び/又は(b)(ii)の接触が同時に行われる、請求項8又は9に記載の免疫アッセイ法。
- (a)の接触及び(b)(i)及び/又は(b)(ii)の接触が連続的に行われる、請求項8又は9に記載の免疫アッセイ法。
- 生体試料が抗分析物抗体及び種特異的抗体と同時に接触させられる、請求項9に記載の免疫アッセイ法。
- 生体試料が抗分析物抗体及び種特異的抗体と順次接触させられる、請求項9に記載の免疫アッセイ法。
- 生体試料がヒトから得られる、請求項1、8又は9の何れかに記載の免疫アッセイ法。
- 標識が直接的標識を含む、請求項3又は10に記載の免疫アッセイ法。
- 直接的標識がアクリジニウム−9−カルボキサミドを含む、請求項16に記載の免疫アッセイ法。
- 標識が間接的標識を含む、請求項3又は10に記載の免疫アッセイ法。
- (c)の検出が、指標試薬を使用することを含む、請求項1、8又は9の何れかに記載の免疫アッセイ法。
- 固相が微粒子を含む、請求項1、8又は9の何れかに記載の免疫アッセイ法。
- 微粒子が磁性又は常磁性である、請求項20に記載の免疫アッセイ法。
- 固相がマイクロプレートを含む、請求項1、8又は9の何れかに記載の免疫アッセイ法。
- 固相が電極を含む、請求項1、8又は9の何れかに記載の免疫アッセイ法。
- 固相が、複数の異なる分析物に特異的である複数の抗分析物捕捉抗体を含む、請求項9に記載の免疫アッセイ法。
- 生体試料が、前記複数の異なる分析物に特異的である複数の異なる抗分析物抗体と接触させられ、各異なる抗分析物抗体は別個の標識で標識されている、請求項24に記載の免疫アッセイ法。
- 固相が複数の電極を含み、各電極は異なる抗分析物捕捉抗体を有する、請求項24に記載の免疫アッセイ法。
- (a)分析物に特異的な検出剤、
(b)生体試料が得られるべき種に特異的であり、内在性抗分析物抗体に特異的に結合する種特異的抗体、並びに
(c)固相、及び固相に固定され及び分析物に結合する捕捉剤
を含む試験キット。 - 捕捉剤が抗分析物捕捉抗体を含む、請求項27に記載の試験キット。
- 検出剤及び種特異的抗体が標識されている、請求項27に記載の試験キット。
- 検出剤及び種特異的抗体が同じ標識で標識されている、請求項29に記載の試験キット。
- 検出剤が抗分析物抗体を含む、請求項29に記載の試験キット。
- 抗分析物抗体及び種特異的抗体が同じ容器中に存在する、請求項31に記載の試験キット。
- 抗分析物抗体及び種特異的抗体が異なる容器中に存在する、請求項31に記載の試験キット。
- 種特異的抗体がヒト特異的抗体を含む、請求項31に記載の試験キット。
- 少なくとも1つの標識が直接的標識を含む、請求項31に記載の試験キット。
- 直接的標識がアクリジニウム−9−カルボキサミドを含む、請求項35に記載の試験キット。
- 少なくとも1つの標識が間接的標識を含む、請求項31に記載の試験キット。
- 検出可能なシグナルを生じさせるために少なくとも1つの標識と相互作用する指標試薬をさらに含む、請求項31に記載の試験キット。
- 固相が微粒子を含む、請求項27に記載の試験キット。
- 微粒子が磁性又は常磁性である、請求項39に記載の試験キット。
- 固相がマイクロプレートを含む、請求項27に記載の試験キット。
- 固相が電極を含む、請求項27に記載の試験キット。
- 固相が、複数の異なる分析物に特異的である複数の抗分析物捕捉抗体を含む、請求項27に記載の試験キット。
- 試験キットが、前記複数の異なる分析物に特異的である複数の異なる抗分析物抗体を含み、各異なる抗分析物抗体が別個の標識で標識されている、請求項43に記載の試験キット。
- 固相が複数の電極を含み、各電極が異なる抗分析物捕捉抗体を有する、請求項43に記載の試験キット。
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