JP4917712B2

JP4917712B2 - Concomitant medication

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Publication number: JP4917712B2
Application number: JP2001047695A
Authority: JP
Inventors: 泰雄杉山; 裕之小高; 寛 ▲さき▼山; 真人岩崎; 雅美舟津
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2021-02-23
Also published as: JP2001316293A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性成分としてα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを組み合わせてなり、糖尿病などの予防・治療剤として有用な医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
α−グルコシダーゼ阻害薬は、例えばスルホニルウレア系インスリン分泌促進薬と併用することが知られており、このような併用は、例えば下記文献に記載されている。
１）武田研究所報、１９９５年、５４巻、２１−３３頁には、α−グルコシダーゼ阻害薬であるボグリボースと、スルホニルウレアとを併用することが記載されている。
２）薬理と治療、１９９４年、２２巻、９号、３７５９−３７７０頁には、ボグリボースと、スルホニルウレアであるグリベンクラミドまたはグリクラジドとを併用することが記載されている。
３）Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年、２４巻、５号、４３３−４３７頁には、α−グルコシダーゼ阻害薬と、スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬であるトルブタミドとを併用することが記載されている。
４）Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、１９９６年、３０巻、１１号、１２５５−１２６２頁には、α−グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースと、スルホニルウレアとを併用することが記載されている。
５）総合臨床、１９９６年、４５巻、１２号、２７６０−２７６４頁には、アカルボースやボグリボース等のα−グルコシダーゼ阻害薬と、スルホニルウレアとを併用することが記載されている。
一方、ＷＯ９９／０３４７８には、α−グルコシダーゼ阻害薬を、インスリン感受性増強薬およびインスリン分泌促進薬と併用することが記載されている。
しかしながら、上記のいずれの文献にも、活性成分としてα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを併用することは記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病などの予防・治療効果が優れ、かつ副作用が見られないなど、医薬として十分に優れた性質を有する併用医薬が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）活性成分としてα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを組み合わせてなる医薬；
（２）α―グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースである前記（１）記載の医薬；
（３）α―グルコシダーゼ阻害薬がアカルボースである前記（１）記載の医薬；
（４）α―グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである前記（１）記載の医薬；
（５）α―グルコシダーゼ阻害薬がエミグリテートである前記（１）記載の医薬；
（６）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬が、レパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニドである前記（１）記載の医薬；
（７）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がレパグリニドである前記（１）記載の医薬；
（８）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がナテグリニドである前記（１）記載の医薬；
（９）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がミチグリニドである前記（１）記載の医薬；
（１０）α−グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースであり、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がレパグリニドである前記（１）記載の医薬；
（１１）糖尿病の予防・治療剤である前記（１）記載の医薬；
（１２）糖尿病合併症の予防・治療剤である前記（１）記載の医薬；
（１３）耐糖能異常の予防・治療剤である前記（１）記載の医薬；
（１４）哺乳動物に、活性成分として、有効量のα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする糖尿病の治療方法；
（１５）活性成分として、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみと組み合わせて用いられる糖尿病の予防・治療剤製造のためのα−グルコシダーゼ阻害薬の使用；
（１６）糖尿病患者に、活性成分として、有効量のα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする、該活性成分の副作用を低減する方法；
（１７）糖尿病患者に、活性成分として、有効量のα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする、該活性成分の投与量を低減する方法；などに関する。
【０００５】
本発明に用いられる「α−グルコシダーゼ阻害薬」は、アミラーゼ、マルターゼ、α―デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であればよい。該「α−グルコシダーゼ阻害薬」としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。なかでも、ボグリボースが好ましい。
本発明において、α−グルコシダーゼ阻害薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
【０００６】
本発明に用いられる「非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬」は、膵Ｂ細胞からのインスリン分泌促進作用を有する薬剤のうち、スルホニルウレア骨格を有しない薬剤であればよい。該「非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬」としては、例えばレパグリニド（Repaglinide）、ナテグリニド（Nateglinide）、ミチグリニド（Mitiglinide；KAD-1229）、ＧＬＰ（Glucagon-like peptide）−１、ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、Ｖ８−ＧＬＰ−１（LY-307161）、プラクムリンタイド（Praqmlintide；AC-137）、エクセンジン（Exendin）−４（AC-2993）、ＤＰＰ−７２８−Ａ、グリミジン（Glymidine）、グリブゾール（Glybuzole）、Ｖ−４１１、ＪＴ−６０８などが挙げられる。「非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬」は、好ましくは、レパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニドである。とりわけレパグリニドが好ましい。これら非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬は、速放型または超速放型の薬剤、すなわち投与後短時間内に、膵Ｂ細胞からのインスリン分泌促進作用を有する薬剤である。
本発明において、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
【０００７】
本発明の医薬において、好ましい組み合わせの例としては、例えば
１）ボグリボースとレパグリニドとの組み合わせ；
２）ボグリボースとナテグリニドとの組み合わせ；
３）ボグリボースとミチグリニドとの組み合わせ；
４）アカルボースとレパグリニドとの組み合わせ；
５）アカルボースとナテグリニドとの組み合わせ；
６）アカルボースとミチグリニドとの組み合わせ；
７）ミグリトールとレパグリニドとの組み合わせ；
８）ミグリトールとナテグリニドとの組み合わせ；
９）ミグリトールとミチグリニドとの組み合わせ；などが挙げられる。
なかでも、１）ボグリボースとレパグリニドとの組み合わせ；２）ボグリボースとナテグリニドとの組み合わせ；３）ボグリボースとミチグリニドとの組み合わせが好ましく、とりわけボグリボースとレパグリニドとの組み合わせが好ましい。
【０００８】
本発明の医薬は、活性成分であるα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを組み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容される担体と自体公知の手段［製剤技術分野において慣用の手段、例えば日本薬局方（例えば第１３改正）に記載の手段等］にしたがって混合することによって製剤化されていてもよい。
本発明の医薬またはその各活性成分の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤等）、外用剤（例、経鼻投与製剤，経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル等）等の非経口剤が挙げられる。
【０００９】
以下に、経口剤および非経口剤の製造法について具体的に説明する。
経口剤は、活性成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトール，キシリトール，ソルビトール，エリスリトール，結晶セルロース，軽質無水ケイ酸など）、崩壊剤（例、炭酸カルシウム，デンプン，カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，軽質無水ケイ酸など）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，結晶セルロース，メチルセルロース，白糖，Ｄ−マンニトール，トレハロース，デキストリンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，コロイドシリカ，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形することにより製造される。また、経口剤には、活性成分の溶解促進を目的として、塩酸，リン酸，マロン酸，コハク酸，ＤＬ−リンゴ酸，酒石酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸等の酸類または炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸ナトリウム，酒石酸ナトリウム等の塩基を添加してもよい。
【００１０】
さらに、味のマスキング，腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤にコーティングを行ってもよい。コーティング剤としては、例えば腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等）、胃溶性ポリマー（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水不溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックスなどが用いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化チタン，三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。
【００１１】
注射剤は、活性成分を分散剤（例、ツイーン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，キシリトール，ブドウ糖，果糖等）などと共に、水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，コーン油などの植物油；プロピレングリコール，マクロゴール，トリカプリリン等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。
この際、所望により、溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，Ｄ−マンニトール，トレハロース，安息香酸ベンジル，エタノール，トリスアミノメタン，コレステロール，トリエタノールアミン，炭酸ナトリウム，クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例、ステアリルトリエタノールアミン，ラウリル硫酸ナトリウム，ラウリルアミノプロピオン酸，レシチン，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子等）、緩衝化剤（例、リン酸塩，酢酸塩，炭酸塩，クエン酸塩などの緩衝液等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、プロピレングリコール，塩酸リドカイン，ベンジルアルコール等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，ベンジルアルコール，フェネチルアルコール，デヒドロ酢酸，ソルビン酸等）等の添加物を用いてもよい。
【００１２】
外用剤は、活性成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形剤（例、乳糖，Ｄ−マンニトール，デンプン，結晶セルロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれもｐＨ調節剤（例、リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，ベンジルアルコール，フェネチルアルコール，デヒドロ酢酸，ソルビン酸など）などを含んでいてもよい。
【００１３】
坐剤は、活性成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。該組成物の製造の際に用いられる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂，ウイテプゾル類（ヒュルスアクチエンゲゼルシャフト社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸トリグリセライド〔例、ミグリオール類（ヒュルスアクチエンゲゼルシャフト社製、ドイツ）など〕、植物油（例、ゴマ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類，プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニール重合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００１４】
本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時にα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、α−グルコシダーゼ阻害薬，非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。なかでも、上記２）または３）が好ましい。
さらに具体的には、α−グルコシダーゼ阻害薬および非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬を別々に錠剤などの経口剤とし、該経口剤を同時に、または時間差をおいて投与することが好ましい。
本発明の医薬において、α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを食前（例えば食事の５ないし６０分前、好ましくは食事の１５ないし３０分前）に、同時に、または時間差をおいて投与することが好ましい。
【００１５】
本発明の医薬は、毒性も低く、哺乳動物（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウシ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、経口的または非経口的に安全に用いられる。
本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤の投与量に準ずればよく、投与対象，投与対象の年齢および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
α−グルコシダーゼ阻害薬および非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することもできる。
例えばα−グルコシダーゼ阻害薬を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜１０００mg、好ましくは０．１〜５００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
とりわけα−グルコシダーゼ阻害薬としてボグリボースを用いる場合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜２ｍｇ、好ましくは０．５〜１ｍｇである。とりわけ、ボグリボースは、０．２ないし０．３ｍｇ、好ましくは０．２ｍｇを、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
【００１６】
非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬を、成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜１０００mg、好ましくは０．１〜５００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
以下に、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合の投与量について詳述する。
レパグリニドの１日あたりの投与量は、通常０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇである。とりわけ、レパグリニドは、０．５〜４ｍｇ、好ましくは２ｍｇを、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
ナテグリニドの１日あたりの投与量は、通常１０〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜６００ｍｇである。とりわけ、ナテグリニドは、５０〜２００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇを、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
ミチグリニドの１日あたりの投与量は、通常０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇである。とりわけ、ミチグリニドは、１〜１０ｍｇ、好ましくは５ｍｇを、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１（７−３６）−アミドの１日あたりの投与量は、通常０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇである。とりわけ、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１（７−３６）−アミドは、０．１〜１ｍｇ、好ましくは０．４ｍｇを、１日３回、食前にバッカル剤として経口投与することが好ましい。
Ｖ８−ＧＬＰ−１の１日あたりの投与量は、通常０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．２〜２０ｍｇである。とりわけ、Ｖ８−ＧＬＰ−１は、バッカル剤、経口剤、徐放性製剤を含む皮下あるいは筋肉内投与製剤として投与することが好ましい。
プラクムリンタイドの１日あたりの投与量は、通常１０〜１０００μｇ、好ましくは５０〜５００μｇである。とりわけ、プラクムリンタイドは、３０〜１００μｇを１日２ないし３回、皮下あるいは静脈内投与することが好ましい。
エクセンジンの１日あたりの投与量は、通常０．１〜５００μｇ、好ましくは０．２〜１００μｇである。とりわけ、エクセンジン−４は、０．５〜５０μｇを皮下投与することが好ましい。
ＤＰＰ−７２８−Ａの１日あたりの投与量は、通常１〜２０００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇである。とりわけ、ＤＰＰ−７２８−Ａは、１０〜５００ｍｇを経口投与することが好ましい。
グリミジンの１日あたりの投与量は、通常０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇである。とりわけ、グリミジンは、１〜５０ｍｇを経口投与することが好ましい。
グリブゾールの１日あたりの投与量は、通常０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇである。とりわけ、グリブゾールは、１〜５０ｍｇを経口投与することが好ましい。
Ｖ−４１１の１日あたりの投与量は、通常１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは５ｍｇ〜５ｇである。とりわけ、Ｖ−４１１は、２０ｍｇ〜１ｇを経口投与することが好ましい。
【００１７】
本発明の医薬において、α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬との配合比は、投与対象，投与対象の年齢および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばα−グルコシダーゼ阻害薬１重量部に対し、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬を通常０．０００１〜１００重量部程度、好ましくは０．００１〜１０重量部程度用いればよい。
【００１８】
本発明の医薬および各活性成分は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；耐糖能不全（ＩＧＴ）の予防・治療剤；耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤；高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ低血症など）の予防・治療剤；高インスリン血症の予防・治療剤；糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）の予防・治療剤；冠動脈および脳血管障害の予防・治療剤；高アンモニウム血症の予防・治療剤；肥満の予防・治療剤；シンドロームＸをもたらす高血圧、内臓肥満、インスリン抵抗性の予防・治療剤；骨減少症や骨粗しょう症などの骨代謝障害の予防・治療剤；食欲調節剤；脂肪肝、肝炎、便秘、下痢、腸炎などの消化器系疾患の予防・治療剤；ダンピング症候群の予防・治療剤；糖原病の予防・治療剤；乳酸菌増加作用に基づく腸内細菌叢の正常化剤などとして用いることができる。
【００１９】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満および７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満の両方を満たす状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００２０】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告においても、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上か、あるいは７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態のみＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明の医薬は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の医薬は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００２１】
本発明の医薬が有する糖尿病治療効果（例、血糖低下作用など）は、例えば該医薬の投与前後に、投与対象の静脈血血漿中のグルコースまたはＨｂ（ヘモグロビン）Ａ１ｃの濃度を測定し、得られる濃度を投与前後で比較することにより評価できる。ここで、ＨｂＡ１ｃとは、糖化ヘモグロビン（glycosylated hemoglobin）を意味し、血中グルコース濃度に対応して徐々に生成される。よって、ＨｂＡ１ｃは、糖尿病患者における急激な血糖変化に影響されにくい血糖コントロール指標として重視されている。本発明の医薬は、優れたＨｂＡ１ｃ低下効果を有する。
【００２２】
本発明の医薬および各活性成分と食物繊維とを組み合わせて用いることによって、本発明の各活性成分またはその組み合わせ投与により二次的作用（例、下痢等の消化器障害など）が生じた場合、その作用を軽減することができる。
また、本発明の医薬および各活性成分は、投与量を通常より低い用量から高い用量へ徐々に増加することによって、各活性成分の有する二次的作用（例、下痢等の消化器障害、インスリン過剰分泌など）を軽減することができる。
さらに、本発明の医薬および各活性成分は、食事に混入して投与することにより、通常より低い用量でも十分な効果が得られる。
【００２３】
本発明の医薬は、各活性成分の単独使用する場合と比較して、優れた医薬的性質［例、増強された血糖低下作用、活性成分の使用量の低減、二次的作用（例、下痢等の消化器障害、インスリン過剰分泌など）の軽減、安定性の向上、バイオアベイラビリティーの向上、体内吸収性の向上など］を有する。
とりわけ、本発明の医薬においては、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬によってもたらされるインスリン過剰分泌が、α−グルコシダーゼ阻害薬によって抑制される。したがって、本発明の医薬は、インスリン過剰分泌に起因する各種疾患（例、血管合併症、低血糖、動脈硬化、肥満など）の危険性の低い糖尿病予防・治療剤として極めて有用である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下に、参考例および実施例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
参考例１
常法にしたがい、以下の組成を有する錠剤を製造する。
（錠剤１錠あたりの組成）

参考例２
常法にしたがい、以下の組成を有する錠剤を製造する。

【００２５】
実施例１
同一の糖尿病患者に対し、以下のような実験を行うことにより、本発明の医薬の血糖低下効果を評価できる。
１）糖尿病患者に、ボグリボース０．２ｍｇ錠とレパグリニド２ｍｇ錠を、朝食前に投与し、食後１時間経過後の血糖値を測定する。
２）ボグリボース０．２ｍｇ錠のかわりにプラセボ錠を用いる以外は、上記１）と同様にして、糖尿病患者の食後１時間経過後の血糖値を測定する。
３）レパグリニド２ｍｇ錠のかわりにプラセボ錠を用いる以外は、上記１）と同様にして、糖尿病患者の食後１時間経過後の血糖値を測定する。
上記１）で測定した血糖値は、上記２）または３）で測定した血糖値と比較して、有意に低下している。
【００２６】
参考例３
スプラグー・ドーリーラット（Sprague−Dawley: SD rat）の経口蔗糖負荷試験におけるα‐グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース）と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬（ナテグリニド）の併用効果を検討した。
まず、SDラット（７週齢、雄性）を6群（各６匹）に分け、１）対照群（蒸留水投与）、２）ボグリボース0.1 mg/kg投与群、３）ナテグリニド10あるいは30mg/kg投与群、４）ボグリボース0.1 mg/kgおよびナテグリニド10あるいは30 mg/kg併用投与群とした。すべてのラットは一晩絶食後上記薬剤を単独あるいは併用経口投与し、引き続き2.5 g/kgの蔗糖溶液を経口投与した。蔗糖溶液投与前と投与後15、30、60および120分後に、ラット尾静脈から採血し、血漿グルコース値を測定した。血漿グルコース値は、LタイプワコーGlu2（和光純薬）を用いて酵素法により測定した。
各時間帯における血漿グルコース値を用いて、台形法（小高ら、ジャーナル・オブ・ニュートリショナル・サイエンス・アンド・ビタミノロジー（J. Nutr. Sci. Vitaminol.） 38巻、37頁、1992年）により、血漿グルコース増加面積を算出した。結果を［表１］に示す。
［表１］

［表１］に示されるように、ボグリボースとナテグリニドとを併用することにより、各薬剤単独投与時よりも血漿グルコース増加面積が有意に低下した。すなわち、両薬剤の併用によって、優れた血糖低下効果が得られた。
【００２７】
実施例３
スプラグー・ドーリーラット（Sprague−Dawley: SD rat）の経口蔗糖負荷試験におけるα‐グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース）と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬（レパグリニド）の併用効果を検討した。
まず、SDラット（10週齢、雄性）を4群（各６匹）に分け、１）対照群（蒸留水投与）、２）レパグリニド0.05 mg/kg投与群、３）ボグリボース0.1 mg/kgおよびレパグリニド0.05mg/kg併用投与群とした。すべてのラットは一晩絶食後上記薬剤を単独あるいは併用経口投与し、引き続き2.5 g/kgの蔗糖溶液を経口投与した。蔗糖溶液投与前と投与後15、30および60分後に、ラット尾静脈から採血し、血漿グルコース値を測定した。血漿グルコース値は、LタイプワコーGlu2（和光純薬）を用いて酵素法により測定し、血漿インスリン値は、インスロテックモチダ（持田製薬）を用いてラジオイムノアッセイにより測定した。
各時間帯における血漿グルコースおよび血漿インスリン値を用いて、台形法（小高ら、ジャーナル・オブ・ニュートリショナル・サイエンス・アンド・ビタミノロジー（J. Nutr. Sci. Vitaminol.） 38巻、37頁、1992年）により、血漿グルコースおよび血漿インスリン増加面積を算出した。結果を［表２］に示す。

［表２］に示されるように、ボグリボースとレパグリニドの併用投与は、レパグリニドの単独投与時に見られるインスリンの過分泌を軽減しながら、血糖値を有意に低下させた。すなわち、両薬剤の併用によって、優れた血糖低下効果が得られた。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の医薬は、各活性成分の単独使用する場合と比較して、優れた医薬的性質［例、増強された血糖低下作用、活性成分の使用量の低減、二次的作用（例、下痢等の消化器障害、インスリン過剰分泌、低血糖など）の軽減、安定性の向上、バイオアベイラビリティーの向上、体内吸収性の向上など］を有する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a medicament useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and the like, which comprises only an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue as active ingredients in combination.
[0002]
[Prior art]
It is known that an α-glucosidase inhibitor is used in combination with, for example, a sulfonylurea insulin secretagogue, and such a combination is described in, for example, the following documents.
1) Takeda Laboratory Report, 1995, 54, 21-33, describes that voglibose, which is an α-glucosidase inhibitor, is used in combination with sulfonylurea.
2) Pharmacology and treatment, 1994, Vol. 22, No. 9, pages 3759-3770, describes that voglibose is used in combination with sulfonylurea glibenclamide or gliclazide.
3) J. et al. Int. Med. Res. 1996, Vol. 24, No. 5, pp. 433-437, describes that an α-glucosidase inhibitor and tolbutamide which is a sulfonylurea insulin secretagogue are used in combination.
4) Ann. Pharmacother. 1996, Vol. 30, No. 11, pages 1255-1262, it is described that acarbose, which is an α-glucosidase inhibitor, and sulfonylurea are used in combination.
5) General Clinic, 1996, Vol. 45, No. 12, pp. 2760-2764 describes that an α-glucosidase inhibitor such as acarbose and voglibose is used in combination with a sulfonylurea.
On the other hand, WO99 / 03478 describes that an α-glucosidase inhibitor is used in combination with an insulin sensitivity enhancer and an insulin secretagogue.
However, none of the above-mentioned documents describes the combined use of an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue as active ingredients.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
There is an urgent need for a concomitant drug having sufficiently excellent properties as a drug, such as being effective in preventing and treating diabetes and the like and having no side effects.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(1) A pharmaceutical comprising only an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue as active ingredients in combination;
(2) The medicament according to (1) above, wherein the α-glucosidase inhibitor is voglibose;
(3) The medicament according to (1) above, wherein the α-glucosidase inhibitor is acarbose;
(4) The medicament according to (1) above, wherein the α-glucosidase inhibitor is miglitol;
(5) The medicament according to the above (1), wherein the α-glucosidase inhibitor is emiglitate;
(6) The medicament according to the above (1), wherein the non-sulfonylurea insulin secretagogue is repaglinide, nateglinide or mitiglinide;
(7) The medicament according to the above (1), wherein the non-sulfonylurea insulin secretagogue is repaglinide;
(8) The medicament according to the above (1), wherein the non-sulfonylurea insulin secretagogue is nateglinide;
(9) The medicament according to the above (1), wherein the non-sulfonylurea insulin secretagogue is mitiglinide;
(10) The medicament according to (1) above, wherein the α-glucosidase inhibitor is voglibose and the non-sulfonylurea insulin secretagogue is repaglinide;
(11) The medicament according to (1) above, which is a preventive / therapeutic agent for diabetes;
(12) The medicament according to (1) above, which is a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications;
(13) The medicament according to the above (1), which is a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance;
(14) A method for treating diabetes, comprising administering to a mammal only effective amounts of an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue as active ingredients;
(15) Use of an α-glucosidase inhibitor for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for diabetes used as an active ingredient in combination with only a non-sulfonylurea insulin secretagogue;
(16) A method for reducing side effects of an active ingredient, comprising administering to a diabetic patient only an effective amount of an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue as active ingredients;
(17) A method for reducing the dose of an active ingredient, which comprises administering to a diabetic patient only an effective amount of an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue as active ingredients; .
[0005]
The “α-glucosidase inhibitor” used in the present invention may be any drug that has an action of inhibiting digestive enzymes such as amylase, maltase, α-dextrinase, sucrase, and delaying digestion of starch and sucrose. . Examples of the “α-glucosidase inhibitor” include voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate and the like. Of these, voglibose is preferable.
In the present invention, two or more α-glucosidase inhibitors may be used in combination at an appropriate ratio.
[0006]
The “non-sulfonylurea insulin secretagogue” used in the present invention may be any drug that does not have a sulfonylurea skeleton among drugs having an action of promoting insulin secretion from pancreatic B cells. Examples of the “non-sulfonylurea insulin secretagogue” include repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), GLP (Glucagon-like peptide) -1, GLP-1 (7-36). ) -Amide, V8-GLP-1 (LY-307161), Praqmlintide (AC-137), Exendin-4 (AC-2993), DPP-728-A, Glymidine, Glybazole (Glybuzole), V-411, JT-608 and the like. The “non-sulfonylurea insulin secretagogue” is preferably repaglinide, nateglinide or mitiglinide. In particular, repaglinide is preferred. These non-sulfonylurea insulin secretagogues are fast-release or ultra-fast-release drugs, that is, drugs that have an action of promoting insulin secretion from pancreatic B cells within a short time after administration.
In the present invention, two or more non-sulfonylurea insulin secretagogues may be used in combination at an appropriate ratio.
[0007]
Examples of preferable combinations in the medicament of the present invention include, for example,
1) A combination of voglibose and repaglinide;
2) A combination of voglibose and nateglinide;
3) A combination of voglibose and mitiglinide;
4) Combination of acarbose and repaglinide;
5) Combination of acarbose and nateglinide;
6) Combination of acarbose and mitiglinide;
7) A combination of miglitol and repaglinide;
8) A combination of miglitol and nateglinide;
9) A combination of miglitol and mitiglinide;
Among them, 1) a combination of voglibose and repaglinide; 2) a combination of voglibose and nateglinide; 3) a combination of voglibose and mitiglinide is preferable, and a combination of voglibose and repaglinide is particularly preferable.
[0008]
The medicament of the present invention can be obtained by combining an active ingredient α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue. These active ingredients are separately or simultaneously added to a pharmacologically acceptable carrier and a means known per se [a means commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the means described in Japanese Pharmacopoeia (for example, the 13th revision)]. Therefore, it may be formulated by mixing.
Examples of the dosage form of the medicament of the present invention or each active ingredient thereof include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules and syrups; and injections (eg, subcutaneous injections) , Intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, etc.), external preparation (eg, nasal preparation, transdermal preparation, ointment, etc.), suppository (eg, rectal suppository, vaginal suppository, etc.) ), Pellets, drops, sustained release preparations (eg, sustained release microcapsules, etc.) and the like.
[0009]
Below, the manufacturing method of an oral preparation and a parenteral preparation is demonstrated concretely.
Oral preparations contain active ingredients such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, etc.), disintegrating agents (eg, calcium carbonate, starch). , Carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, etc.), binder (eg pregelatinized starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose) , Hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, methylcellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, etc.) or lubricants (eg, talc, Magnesium stearic acid, calcium stearate, colloidal silica, is produced by compression molding by adding polyethylene glycol 6000, etc.). For oral preparations, acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, malonic acid, succinic acid, DL-malic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, or sodium carbonate, Bases such as sodium hydrogen, sodium citrate, sodium tartrate may be added.
[0010]
Furthermore, for the purpose of taste masking, enteric dissolution or sustained release, the oral preparation may be coated by a method known per se. Examples of the coating agent include enteric polymers (eg, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose). Gastric soluble polymer (eg, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E), water-soluble polymer (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), water-insoluble polymer (eg, ethylcellulose, aminoalkylmeta) Acrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, etc.), wax, etc. . When coating is performed, a plasticizer such as polyethylene glycol, and a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used together with the coating agent.
[0011]
The injection comprises an active ingredient as a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative (eg, Methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-sorbitol, D-mannitol, xylitol, glucose, fructose, etc.) and the like, and aqueous solvents (eg, By dissolving, suspending or emulsifying in distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents (eg, vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil; propylene glycol, macrogol, tricaprylin, etc.) Manufactured.
At this time, if desired, a solubilizer (eg, sodium salicylate, sodium acetate, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, citric acid) Surfactants such as sodium stearate triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinyl Parents such as pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc. Polymer, etc.), buffering agents (eg, buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, etc.), soothing agents (eg, propylene) Glycol, lidocaine hydrochloride, benzyl alcohol, etc.) and preservatives (eg, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, etc.) Good.
[0012]
External preparations are produced by making an active ingredient into a solid, semi-solid or liquid composition. For example, the solid composition is prepared by using the active ingredient as it is, or an excipient (eg, lactose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, sucrose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, Acrylic acid polymer etc.) etc. are added and mixed to form a powder. The liquid composition is produced in substantially the same manner as in the case of an injection. The semi-solid composition is preferably an aqueous or oily gel or ointment. In addition, these compositions are all pH adjusters (eg, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzyl). Alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like).
[0013]
Suppositories are produced by making an active ingredient into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition. Examples of the oily base used in the production of the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, Witepsol (manufactured by Huls Aktiengesellschaft), intermediate fatty acid triglycerides (eg, miglycols). (Huels Aktiengesellschaft), vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
[0014]
The administration mode of the medicament of the present invention is not particularly limited, and it is sufficient that an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue, and 2) an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea. Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating insulin-based insulin secretagogues by the same route of administration 3) Obtained by separately formulating an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue Administration of two kinds of preparations with a time difference in the same administration route 4) Different administration routes of two kinds of preparations obtained by separately formulating an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue 5) obtained by separately formulating an α-glucosidase inhibitor and a non-sulfonylurea insulin secretagogue separately. Administration of two types of preparations at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of α-glucosidase inhibitor and non-sulfonylurea insulin secretagogue, or administration in the reverse order) It is done. Of these, the above 2) or 3) is preferable.
More specifically, it is preferable that the α-glucosidase inhibitor and the non-sulfonylurea insulin secretagogue are separately used as oral preparations such as tablets, and the oral preparations are administered simultaneously or at a time interval.
In the medicament of the present invention, the α-glucosidase inhibitor and the non-sulfonylurea insulin secretagogue are administered before meal (for example, 5 to 60 minutes before meal, preferably 15 to 30 minutes before meal), at the same time, or at a time difference. And preferably administered.
[0015]
The medicament of the present invention has low toxicity and can be safely used orally or parenterally for mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.). .
The dosage of the medicament of the present invention may be in accordance with the dosage of each individual drug, and is appropriately selected depending on the subject to be administered, age and weight of the subject to be administered, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. can do.
The doses of the α-glucosidase inhibitor and the non-sulfonylurea insulin secretagogue can be appropriately selected based on the clinically used dose.
For example, when an α-glucosidase inhibitor is administered to an adult diabetic patient (body weight 50 kg), the daily dose is usually 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 500 mg. It can be administered in 1 to several divided doses.
In particular, when voglibose is used as the α-glucosidase inhibitor, the daily dose is usually 0.1 to 2 mg, preferably 0.5 to 1 mg. In particular, voglibose is preferably administered orally in an amount of 0.2 to 0.3 mg, preferably 0.2 mg, three times a day before meals.
[0016]
When a non-sulfonylurea insulin secretagogue is administered to an adult diabetic patient (body weight 50 kg), the daily dose is usually 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 500 mg. The administration can be divided into 1 to several times a day.
Hereinafter, the dosage in the case of administering a non-sulfonylurea insulin secretagogue to an adult diabetic patient (body weight 50 kg) will be described in detail.
The daily dose of repaglinide is usually 0.1 to 20 mg, preferably 0.5 to 15 mg. In particular, repaglinide is preferably administered orally in an amount of 0.5 to 4 mg, preferably 2 mg, three times a day before meals.
The daily dose of nateglinide is usually 10 to 1000 mg, preferably 50 to 600 mg. In particular, nateglinide is preferably administered orally in an amount of 50 to 200 mg, preferably 90 mg, three times a day before meals.
The daily dose of mitiglinide is usually 0.5-100 mg, preferably 1-50 mg. In particular, mitiglinide is preferably administered orally in an amount of 1 to 10 mg, preferably 5 mg, 3 times a day before meals.
The daily dose of GLP-1 or GLP-1 (7-36) -amide is usually 0.1 to 10 mg, preferably 0.5 to 5 mg. In particular, GLP-1 or GLP-1 (7-36) -amide is preferably administered orally as a buccal agent 0.1 to 1 mg, preferably 0.4 mg, three times a day before meals.
The daily dose of V8-GLP-1 is usually 0.1 to 50 mg, preferably 0.2 to 20 mg. In particular, V8-GLP-1 is preferably administered as a subcutaneous or intramuscular preparation including buccal agents, oral preparations and sustained release preparations.
The daily dose of placcumlintide is usually 10 to 1000 μg, preferably 50 to 500 μg. In particular, it is preferable to administer 30-100 μg of praccumulintide subcutaneously or intravenously 2 to 3 times a day.
The daily dose of exendin is usually 0.1 to 500 μg, preferably 0.2 to 100 μg. In particular, exendin-4 is preferably administered at a dose of 0.5 to 50 μg subcutaneously.
The daily dose of DPP-728-A is usually 1 to 2000 mg, preferably 5 to 1000 mg. In particular, it is preferable that 10 to 500 mg of DPP-728-A is orally administered.
The daily dose of grimidine is usually 0.1 to 500 mg, preferably 0.5 to 100 mg. In particular, it is preferable to administer 1-50 mg of grimidine orally.
The daily dose of gribzole is usually 0.1 to 500 mg, preferably 0.5 to 100 mg. In particular, it is preferable to administer 1 to 50 mg of glybsol orally.
The daily dose of V-411 is usually 1 mg to 10 g, preferably 5 mg to 5 g. In particular, it is preferable to administer 20 mg to 1 g of V-411 orally.
[0017]
In the pharmaceutical of the present invention, the compounding ratio of the α-glucosidase inhibitor and the non-sulfonylurea insulin secretagogue is the subject of administration, age and weight of the subject of administration, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. Can be selected as appropriate. For example, the non-sulfonylurea insulin secretagogue is usually about 0.0001 to 100 parts by weight, preferably about 0.001 to 10 parts by weight per 1 part by weight of the α-glucosidase inhibitor.
[0018]
The medicament of the present invention and each active ingredient include, for example, a preventive / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); a prophylactic / therapeutic agent for glucose intolerance (IGT); Antihypertensive agent; Preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL hypotension, etc.); Preventive / therapeutic agent for hyperinsulinemia; Diabetic complication Prophylactic / therapeutic agent (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorder, etc.); prophylactic / therapeutic agent for coronary artery and cerebrovascular disorder; prophylactic / therapeutic agent for hyperammonemia; prophylactic / therapeutic agent for obesity Preventive and therapeutic agents for hypertension, visceral obesity and insulin resistance that cause syndrome X; preventive and therapeutic agents for bone metabolism disorders such as osteopenia and osteoporosis; appetite regulators; fatty liver, hepatitis, constipation, diarrhea, Prevention of digestive system diseases such as enteritis It can be used as such as normalizing agents of the intestinal flora which is based on lactic acid bacteria increasing effect; therapeutic agent; an agent for the prophylaxis or treatment of dumping syndrome; of glycogen storage disease prophylactic or therapeutic agent.
[0019]
Regarding the criteria for determining diabetes, a new criterion was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, it does not fall under the above-mentioned diabetes, and “the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl and the 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state satisfying both less than dl” (normal type) is called a “boundary type”.
[0020]
As for the criteria for determining diabetes, new criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
In these reports, diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or more. This is the state shown.
Further, according to the above report, abnormal glucose tolerance is a state in which the 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) only when the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl. Call.
The medicament of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the medicament of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
[0021]
The therapeutic effect of diabetes (eg, blood glucose lowering action) possessed by the medicament of the present invention can be obtained, for example, by measuring the concentration of glucose or Hb (hemoglobin) A1c in venous blood plasma of the administration subject before and after the administration of the medicament. The concentration can be evaluated by comparing before and after administration. Here, HbA1c means glycated hemoglobin, which is gradually generated corresponding to the blood glucose concentration. Therefore, HbA1c is regarded as important as a blood glucose control index that is not easily affected by rapid blood glucose changes in diabetic patients. The medicament of the present invention has an excellent HbA1c lowering effect.
[0022]
When the pharmaceutical of the present invention and each active ingredient and dietary fiber are used in combination, secondary effects (eg, digestive disorders such as diarrhea) occur by administration of each active ingredient of the present invention or a combination thereof, The action can be reduced.
In addition, the medicament of the present invention and each active ingredient gradually increase the dose from a lower dose than usual to a higher dose, thereby causing secondary effects of each active ingredient (eg, digestive disorders such as diarrhea, insulin, etc. Excess secretion etc.) can be reduced.
Furthermore, the medicament of the present invention and each active ingredient can be sufficiently mixed even when administered at a dose lower than usual by being mixed with a meal.
[0023]
Compared with the case where each active ingredient is used alone, the medicament of the present invention has superior pharmaceutical properties [eg, enhanced hypoglycemic action, reduced use of active ingredient, secondary action (eg, diarrhea). Gastrointestinal disorders such as excessive secretion of insulin, etc.), improved stability, improved bioavailability, improved absorption in the body, etc.].
In particular, in the medicament of the present invention, excessive insulin secretion caused by a non-sulfonylurea insulin secretagogue is suppressed by an α-glucosidase inhibitor. Therefore, the medicament of the present invention is extremely useful as an agent for preventing or treating diabetes with a low risk of various diseases (eg, vascular complications, hypoglycemia, arteriosclerosis, obesity, etc.) caused by excessive insulin secretion.
[0024]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and examples, but these do not limit the present invention.
【Example】
Reference example 1
According to a conventional method, a tablet having the following composition is produced.
(Composition per tablet)

Reference example 2
According to a conventional method, a tablet having the following composition is produced.

[0025]
Example 1
The blood glucose lowering effect of the medicament of the present invention can be evaluated by conducting the following experiment on the same diabetic patient.
1) Administer voglibose 0.2 mg tablet and repaglinide 2 mg tablet to diabetic patients before breakfast, and measure blood glucose level after 1 hour after meal.
2) In the same manner as in 1) above except that a placebo tablet is used in place of the voglibose 0.2 mg tablet, the blood glucose level of a diabetic patient after 1 hour has been measured.
3) In the same manner as in 1) above except that a placebo tablet is used in place of the repaglinide 2 mg tablet, the blood glucose level of a diabetic patient after 1 hour has been measured.
The blood glucose level measured in 1) is significantly lower than the blood glucose level measured in 2) or 3) above.
[0026]
Reference example 3
  The effect of combined use of an α-glucosidase inhibitor (voglibose) and a non-sulfonylurea insulin secretagogue (nateglinide) in an oral sucrose tolerance test in Sprague-Dawley (SD rat) was examined.
  First, SD rats (7 weeks old, male) were divided into 6 groups (6 rats each) 1) Control group (distilled water administration) 2) Voglibose 0.1 mg / kg administration group 3) Nateglinide 10 or 30 mg / kg Administration group 4) Voglibose 0.1 mg / kg and nateglinide 10 or 30 mg / kg combined administration group. All rats were orally administered with the above drugs alone or in combination after an overnight fast, followed by oral administration of a 2.5 g / kg sucrose solution. Blood was collected from the rat tail vein before administration of the sucrose solution and 15, 30, 60 and 120 minutes after administration, and the plasma glucose level was measured. The plasma glucose level was measured by an enzymatic method using L type Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Industries).
  Using the plasma glucose level in each time zone, the trapezoidal method (Odaka et al., Journal of Nutritional Science and Vitaminology (Volume 38, 37, 1992)) Then, the plasma glucose increase area was calculated. The results are shown in [Table 1].
[Table 1]

As shown in [Table 1], the combined use of voglibose and nateglinide significantly reduced the area of increased plasma glucose compared with the administration of each drug alone. That is, an excellent blood glucose lowering effect was obtained by the combined use of both drugs.
[0027]
Example 3
We investigated the combined effects of an α-glucosidase inhibitor (voglibose) and a non-sulfonylurea insulin secretagogue (repaglinide) in an oral sucrose tolerance test in Sprague-Dawley (SD rat).
First, SD rats (10 weeks old, male) were divided into 4 groups (6 animals each), 1) control group (distilled water administration), 2) repaglinide 0.05 mg / kg administration group, 3) voglibose 0.1 mg / kg and Repaglinide 0.05 mg / kg combined administration group. All rats were orally administered with the above drugs alone or in combination after an overnight fast, followed by oral administration of a 2.5 g / kg sucrose solution. Blood was collected from the rat tail vein before administration of the sucrose solution and 15, 30, and 60 minutes after administration, and the plasma glucose level was measured. Plasma glucose level was measured by enzymatic method using L-type Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Industries), and plasma insulin level was measured by radioimmunoassay using Inslotech Mochida (Mochida Pharmaceutical).
Using the plasma glucose and plasma insulin values in each time zone, the trapezoidal method (Odaka et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol.) 38, 37, 1992 By year), the plasma glucose and plasma insulin increase areas were calculated. The results are shown in [Table 2].

As shown in [Table 2], the combined administration of voglibose and repaglinide significantly reduced the blood glucose level while reducing the hypersecretion of insulin observed when repaglinide was administered alone. That is, an excellent blood glucose lowering effect was obtained by the combined use of both drugs.
[0028]
【The invention's effect】
Compared with the case where each active ingredient is used alone, the medicament of the present invention has superior pharmaceutical properties [eg, enhanced hypoglycemic action, reduced use of active ingredient, secondary action (eg, diarrhea). Gastrointestinal disorders such as excessive secretion of insulin, hypoglycemia, etc.), improved stability, improved bioavailability, improved absorption in the body, etc.].

Claims

A pharmaceutical for preventing / treating diabetes, diabetic complications, or impaired glucose tolerance, comprising only voglibose as an active ingredient and a non-sulfonylurea insulin secretagogue selected from repaglinide and mitiglinide.

The medicament according to claim 1, wherein the daily dose of voglibose is 0.1 to 2 mg.

The medicament according to claim 1, wherein the non-sulfonylurea insulin secretagogue is repaglinide.

The medicine according to claim 3, wherein the daily dose of repaglinide is 0.5 to 15 mg.

The medicament according to claim 1, wherein the non-sulfonylurea insulin secretagogue is mitiglinide.

The medicament according to claim 5, wherein the daily dose of mitiglinide is 1 to 50 mg.

The medicament according to claim 1, which is an oral preparation.

The medicament according to claim 1, which is a tablet.

Use of voglibose for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for diabetes used as an active ingredient in combination with only a non-sulfonylurea insulin secretagogue selected from repaglinide and mitiglinide.